Golpimec 0,5 mg Hartkapseln

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

14-06-2021

Fachinformation Fachinformation (SPC)

14-06-2021

Wirkstoff:
Fingolimodhydrochlorid
Verfügbar ab:
neuraxpharm Arzneimittel GmbH (8174461)
Darreichungsform:
Hartkapsel
Zusammensetzung:
Fingolimodhydrochlorid (30117) 0,56 Milligramm
Verabreichungsweg:
zum Einnehmen
Berechtigungsstatus:
Verkehrsfähigkeit: Ja
Zulassungsnummer:
2205339.00.00
Berechtigungsdatum:
2021-04-01

Lesen Sie das vollständige Dokument

Anlage 3

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 2205339.00.00

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Wortlaut der für die Packungsbeilage vorgesehenen Angaben

Gebrauchsinformation: Information für Patienten

Golpimec 0,5 mg Hartkapseln

Fingolimod

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.

Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt

auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Golpimec und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Einnahme von Golpimec beachten?

Wie ist Golpimec einzunehmen?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Golpimec aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist Golpimec und wofür wird es angewendet?

Was ist Golpimec?

Golpimec enthält den Wirkstoff Fingolimod.

Wofür wird Golpimec angewendet?

Golpimec wird zur Behandlung der schubförmig-remittierenden Multiplen Sklerose (MS) bei

Erwachsenen und bei Kindern und Jugendlichen (ab einem Alter von 10 Jahren) angewendet, und

zwar bei:

Patienten, die auf andere MS-Behandlungen nicht ansprechen

oder

Patienten, die an einer schnell fortschreitenden schweren Form der MS leiden.

Golpimec kann MS nicht heilen, es hilft jedoch, die Anzahl der Schübe zu verringern und die

Verschlechterung der durch MS hervorgerufenen körperlichen Behinderung zu verzögern.

Was ist Multiple Sklerose?

MS ist eine chronische Erkrankung, die das Zentralnervensystem (ZNS), bestehend aus dem Gehirn

und dem Rückenmark, beeinträchtigt. Bei MS zerstört eine Entzündung die schützende Hülle (das

sogenannte Myelin) der Nervenfasern im ZNS, wodurch die Nerven nicht mehr richtig

funktionieren. Dieser Vorgang wird als Demyelinisierung bezeichnet.

Die schubförmig-remittierend verlaufende MS ist durch wiederholt auftretende Schübe von

neurologischen Symptomen gekennzeichnet, die Anzeichen einer Entzündung innerhalb des ZNS

sind. Die Symptome sind von Patient zu Patient verschieden, typisch sind jedoch Probleme beim

Gehen, Taubheitsgefühl, Seh- oder Gleichgewichtsstörungen. Die bei einem Schub auftretenden

Beschwerden können vollständig verschwinden, sobald der Schub vorüber ist, einige Beschwerden

können jedoch bestehen bleiben.

Wie wirkt Golpimec?

Golpimec hilft, das ZNS gegen Angriffe des Immunsystems zu schützen, indem es bestimmte

weiße Blutkörperchen (Lymphozyten) daran hindert, sich frei im Körper zu bewegen, und diese

vom Gehirn und vom Rückenmark fernhält. Auf diese Weise wird die durch MS verursachte

Nervenschädigung begrenzt. Golpimec reduziert auch einige der Immunreaktionen im Körper.

2.

Was sollten Sie vor der Einnahme von Golpimec beachten?

Golpimec darf nicht eingenommen werden,

wenn Ihre Immunabwehr geschwächt ist (durch ein Immunschwächesyndrom, eine

Erkrankung oder durch Arzneimittel, die das Immunsystem unterdrücken).

wenn Sie eine schwere aktive Infektion oder aktive chronische Infektion wie Hepatitis oder

Tuberkulose haben.

wenn Sie eine aktive Krebserkrankung haben.

wenn Sie schwerwiegende Leberprobleme haben.

wenn Sie in den letzten 6 Monaten einen Herzinfarkt, Engegefühl in der Brust,

Schlaganfall oder Warnung vor einem Schlaganfall oder bestimmte Arten von

Herzinsuffizienz gehabt haben.

wenn Sie bestimmte Arten von unregelmäßigem oder anormalem Herzrhythmus

(Arrhythmie) haben, einschließlich Patienten, bei denen vor Beginn mit Golpimec das

Elektrokardiogramm (EKG) ein verlängertes QT-Intervall zeigt.

wenn Sie Arzneimittel gegen Herzrhythmusstörungen einnehmen oder kürzlich

eingenommen haben, z. B. Chinidin, Disopyramid, Amiodaron oder Sotalol.

wenn Sie schwanger sind oder eine Frau im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige

Verhütungsmethode anwendet.

wenn Sie allergisch gegen Fingolimod oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen

Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

Wenn einer dieser Punkte auf Sie zutrifft, sprechen Sie mit Ihrem Arzt bevor Sie Golpimec

einnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie Golpimec einnehmen,

-

wenn Sie schwere Atemprobleme während des Schlafes haben (schwere Schlafapnoe).

-

wenn Ihnen gesagt wurde, dass Sie ein auffälliges EKG (Elektrokardiogramm) haben.

-

wenn Sie an Symptomen eines verlangsamten Herzschlages leiden (wie z. B. Schwindel,

Übelkeit oder Herzklopfen).

wenn Sie Arzneimittel einnehmen oder kürzlich eingenommen haben, die Ihre

Herzfrequenz verlangsamen (Beta-Blocker, Verapamil, Diltiazem oder Ivabradin, Digoxin,

Cholinesterasehemmer oder Pilocarpin).

wenn Sie an plötzlicher Bewusstlosigkeit oder Ohnmachtsanfällen (Synkopen) leiden oder

gelitten haben.

wenn Sie sich impfen lassen wollen.

wenn Sie noch nicht an Windpocken erkrankt waren.

wenn Sie an Sehstörungen oder anderen Anzeichen einer Schwellung im zentralen Sehbereich

(Makula) am Augenhintergrund (eine als Makulaödem bezeichnete Erkrankung, siehe unten),

an Augenentzündungen oder -infektionen (Uveitis) leiden oder gelitten haben oder wenn Sie

Diabetes (was Probleme mit den Augen verursachen kann) haben.

wenn Sie Leberprobleme haben.

wenn Sie hohen Blutdruck haben, der nicht mit Arzneimitteln kontrolliert werden kann.

wenn Sie schwerwiegende Lungenprobleme oder Raucherhusten haben.

Wenn irgendeiner dieser Punkte auf Sie zutrifft, sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie

Golpimec einnehmen.

Niedrige Herzfrequenz (Bradykardie) und unregelmäßiger Herzschlag

Zu Behandlungsbeginn oder nach Einnahme der ersten Dosis von 0,5 mg beim Wechsel von einer

Tagesdosis von 0,25 mg verlangsamt Fingolimod die Herzfrequenz. Als Folge können Sie sich

schwindlig oder müde fühlen oder Ihren Herzschlag bewusster wahrnehmen. Auch Ihr Blutdruck

kann absinken. Wenn diese Wirkungen ausgeprägt sind, sprechen Sie mit Ihrem Arzt, weil

möglicherweise eine sofortige Behandlung erforderlich ist. Fingolimod kann auch einen

unregelmäßigen Herzschlag verursachen, insbesondere nach Einnahme der ersten Dosis. Ein

unregelmäßiger Herzschlag normalisiert sich für gewöhnlich innerhalb eines Tages. Eine niedrige

Herzfrequenz normalisiert sich in der Regel innerhalb eines Monats.

Ihr Arzt wird Sie darum bitten, nach der ersten Einnahme von Golpimec oder nach Einnahme der

ersten Dosis von 0,5 mg beim Wechsel von einer Tagesdosis von 0,25 mg für mindestens 6

Stunden in der Praxis oder Klinik zu bleiben, damit stündlich Puls und Blutdruck gemessen

werden, um im Falle einer Nebenwirkung, die zu Beginn der Behandlung auftreten kann,

erforderliche Maßnahmen einleiten zu können. Es sollte ein EKG vor der Erstgabe von Fingolimod

und nach der sechsstündigen Überwachung durchgeführt werden. Es kann sein, dass Ihr Arzt

während der 6 Stunden Ihr Herz mittels EKG kontinuierlich überwacht. Wenn Sie nach der

sechsstündigen Überwachung eine sehr langsame oder verringerte Herzfrequenz haben oder wenn

Ihr EKG Auffälligkeiten zeigt, kann es sein, dass Sie für einen längeren Zeitraum überwacht

werden müssen (mindestens für 2 weitere Stunden und möglicherweise über Nacht), bis sich diese

zurückgebildet haben. Das Gleiche kann gelten, wenn Sie die Behandlung mit Golpimec nach einer

Unterbrechung wieder aufnehmen, in Abhängigkeit von der Dauer der Unterbrechung und der

Dauer der vorhergehenden Golpimec Einnahme.

Wenn Sie einen unregelmäßigen oder anormalen Herzschlag oder ein Risiko dafür haben, wenn Ihr

EKG Auffälligkeiten zeigt oder wenn Sie Herzerkrankungen oder Herzversagen haben, könnte

Golpimec für Sie nicht geeignet sein.

Wenn Sie in der Vergangenheit an plötzlichen Ohnmachtsanfällen oder verringerter Herzfrequenz

gelitten haben, könnte Golpimec für Sie nicht geeignet sein. Ein Kardiologe (Herzspezialist) wird

Sie untersuchen und festlegen, wie Sie die Behandlung mit Golpimec beginnen sollen,

einschließlich einer Überwachung über Nacht.

Wenn Sie Arzneimittel einnehmen, die die Herzfrequenz verlangsamen können, dann könnte

Golpimec nicht geeignet für Sie sein. Ein Kardiologe (Herzspezialist) wird Sie untersuchen und

überprüfen, ob Sie stattdessen andere Arzneimittel einnehmen können, die Ihre Herzfrequenz nicht

verlangsamen, um eine Behandlung mit Golpimec zu ermöglichen. Wenn ein Wechsel auf ein

anderes Arzneimittel nicht möglich ist, wird der Kardiologe Ihnen empfehlen, wie Sie die

Behandlung mit Golpimec beginnen sollen, einschließlich einer Überwachung über Nacht.

Wenn Sie noch nicht an Windpocken erkrankt waren

Wenn Sie noch nicht an Windpocken erkrankt waren, wird Ihr Arzt Ihren Immunstatus gegen das

verursachende Virus (Varicella-Zoster-Virus) prüfen. Wenn Sie nicht gegen das Virus geschützt

sind, müssen Sie unter Umständen eine Impfung erhalten, bevor Sie mit der Golpimec Therapie

beginnen. In diesem Fall wird Ihr Arzt den Beginn der Behandlung mit Golpimec bis einen Monat

nach Abschluss des vollständigen Impfzyklus verschieben.

Infektionen

Fingolimod senkt die Anzahl der weißen Blutkörperchen (insbesondere die Lymphozytenzahl).

Weiße Blutkörperchen bekämpfen Infektionen. Während Sie Golpimec einnehmen (und bis zu 2

Monate nach Beendigung der Einnahme), können Sie anfälliger für Infektionen sein. Eine bereits

bestehende Infektion kann sich verschlechtern. Infektionen könnten schwer und lebensbedrohend

verlaufen. Wenn Sie glauben, an einer Infektion zu leiden, Fieber haben, sich fühlen, als ob Sie

Grippe hätten oder Kopfschmerzen haben, die mit einem steifen Nacken, Lichtempfindlichkeit,

Übelkeit und/oder Verwirrtheit einhergehen (dies könnte durch eine Pilzinfektion verursacht sein

und können Symptome einer Meningitis sein), benachrichtigen Sie sofort Ihren Arzt, weil es

schwerwiegend und lebensbedrohlich sein könnte. Wenn Sie vermuten, dass sich Ihre MS-

Erkrankung verschlechtert (z. B. Schwäche oder visuelle Veränderungen), oder wenn Sie

irgendwelche neuen Symptome bemerken, sprechen Sie sofort mit Ihrem Arzt, da dies Symptome

einer seltenen Erkrankung des Gehirns sein können, die durch eine Infektion verursacht wird und

Progressive Multifokale Leukenzephalopathie (PML) genannt wird. PML ist ein ernstzunehmender

Zustand, der zu schwerer Behinderung oder zum Tod führen kann.

Bei Patienten unter Behandlung mit Fingolimod wurden Infektionen mit humanem Papillomavirus

(HPV), einschließlich Papillom, Dysplasie, Warzen und HPV-bedingte Krebserkrankungen,

berichtet. Ihr Arzt kann Ihnen daher vor Beginn der Behandlung eine Impfung gegen humanes

Papillomavirus empfehlen. Wenn Sie eine Frau sind, wird Ihr Arzt Ihnen auch ein HPV-Vorsorge-

Screening empfehlen.

Makulaödem

Wenn Sie an Sehstörungen oder anderen Anzeichen einer Schwellung im zentralen Sehbereich

(Makula) am Augenhintergrund, an Augenentzündungen oder Infektionen (Uveitis-) leiden oder

gelitten haben oder wenn Sie Diabetes haben, bittet Ihr Arzt Sie vielleicht, vor dem Beginn der

Behandlung mit Golpimec eine Augenuntersuchung vornehmen zu lassen.

Möglicherweise wird Sie Ihr Arzt drei bis vier Monate nach Beginn der Golpimec Therapie bitten,

eine Augenuntersuchung vornehmen zu lassen.

Die Makula ist ein kleiner Bereich der Netzhaut am Augenhintergrund, mit dem Sie Umrisse,

Farben und Details klar und scharf sehen können. Golpimec könnte eine Schwellung in der

Makula, ein so genanntes Makulaödem, verursachen. Die Schwellung tritt für gewöhnlich in den

ersten vier Monaten nach Beginn der Behandlung mit Golpimec auf.

Die Wahrscheinlichkeit, dass sich ein Makulaödem entwickelt, ist höher, wenn Sie Diabetes haben

oder bereits an einer als Uveitis bezeichneten Augenentzündung erkrankt waren. In diesen Fällen

wird Ihr Arzt Sie zu regelmäßigen Augenuntersuchungen auffordern, um ein eventuelles

Makulaödem zu erkennen.

Wenn Sie bereits ein Makulaödem hatten, sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie wieder mit der

Einnahme von Golpimec beginnen.

Ein Makulaödem kann die gleichen Sehstörungen verursachen wie ein MS-Schub

(Optikusneuritis). Im Frühstadium sind manchmal keine Symptome vorhanden. Informieren Sie

Ihren Arzt unbedingt über alle Veränderungen Ihrer Sehkraft. Ihr Arzt bittet Sie vielleicht, eine

Augenuntersuchung vornehmen zu lassen, insbesondere wenn

das Zentrum Ihres Blickfeldes verschwommen ist oder Schatten aufweist;

sich ein „blinder Fleck“ im Zentrum Ihres Blickfeldes entwickelt;

Sie Probleme mit der Wahrnehmung von Farben oder feinen Details haben.

Leberfunktionstests

Wenn Sie schwere Leberprobleme haben, sollten Sie Golpimec nicht einnehmen. Fingolimod

könnte Ihre Leberfunktion beeinflussen. Sie werden vermutlich keine Symptome bemerken, wenn

sich jedoch Ihre Haut oder das Weiße in Ihren Augen gelb verfärbt, der Urin ungewöhnlich dunkel

ist oder unerklärliche Übelkeit und Erbrechen auftreten, benachrichtigen Sie sofort Ihren Arzt.

Wenn eines dieser Symptome nach Beginn der Behandlung mit Golpimec bei Ihnen auftritt,

benachrichtigen Sie sofort Ihren Arzt.

Während der ersten zwölf Behandlungsmonate wird Ihr Arzt Bluttests zur Kontrolle Ihrer

Leberfunktion anordnen. Falls diese Testergebnisse ein Leberproblem aufzeigen, sollte die

Behandlung mit Golpimec unterbrochen werden.

Bluthochdruck

Da Fingolimod eine leichte Erhöhung des Blutdrucks verursachen kann, wird Ihr Arzt

möglicherweise regelmäßig Ihren Blutdruck kontrollieren.

Lungenprobleme

Fingolimod wirkt sich geringfügig auf die Lungenfunktion aus. Bei Patienten mit einer schweren

Lungenerkrankung oder mit Raucherhusten ist möglicherweise die Wahrscheinlichkeit von

Nebenwirkungen erhöht.

Blutbild

Die gewünschte Wirkung der Golpimec Behandlung ist eine Verringerung der Anzahl weißer

Blutkörperchen in Ihrem Blut. Der Normalwert wird üblicherweise innerhalb von 2 Monaten nach

Beendigung der Therapie wieder erreicht. Wenn bei Ihnen eine Blutuntersuchung durchgeführt

werden soll, informieren Sie bitte den Arzt, dass Sie Golpimec einnehmen. Andernfalls könnte der

Arzt vielleicht die Testergebnisse nicht richtig interpretieren. Darüber hinaus müsste für bestimmte

Blutuntersuchungen eventuell mehr Blut als üblich entnommen werden.

Bevor Sie mit der Einnahme von Golpimec beginnen, wird Ihr Arzt überprüfen, ob Sie genügend

weiße Blutkörperchen im Blut haben, und er wird dies möglicherweise regelmäßig kontrollieren.

Falls Sie nicht genügend weiße Blutkörperchen haben, müssen Sie die Behandlung mit Golpimec

unter Umständen unterbrechen.

Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES)

Selten wurde bei mit Fingolimod behandelten Multiple-Sklerose-Patienten von Beschwerden, dem

sogenannten posterioren reversiblen Enzephalopathiesyndrom (PRES) berichtet. Die Symptome

können plötzliches Auftreten von starken Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Anfälle und Sehstörungen

einschließen. Wenn eines dieser Symptome während der Behandlung mit Golpimec bei Ihnen

auftritt, benachrichtigen Sie Ihren Arzt sofort, da es schwerwiegend sein könnte.

Krebserkrankungen

Hautkrebs ist bei Multiple-Sklerose-Patienten, die mit Fingolimod behandelt wurden, berichtet

worden. Sprechen Sie sofort mit Ihrem Arzt, wenn Sie Haut-Knötchen (z. B. glänzende Knötchen),

Flecken oder offene Stellen bemerken, die nicht innerhalb einiger Wochen abheilen. Hautkrebs-

Symptome können anormales Wachstum oder Veränderungen von Hautgewebe sein (z.B.

ungewöhnliche Leberflecken), mit einer Änderung von Farbe, Form oder Größe im Verlauf. Bevor

Sie mit der Einnahme von Golpimec beginnen, ist eine Untersuchung Ihrer Haut erforderlich, um

zu prüfen, ob Haut-Knötchen vorhanden sind. Ihr Arzt wird auch während Ihrer Behandlung mit

Golpimec regelmäßige Hautuntersuchungen durchführen. Wenn Sie Probleme mit Ihrer Haut

entwickeln, kann Ihr Arzt Sie an einen Dermatologen überweisen, der nach Rücksprache

entscheiden kann, dass eine regelmäßige dermatologische Untersuchung für Sie wichtig ist.

Bei mit Fingolimod behandelten MS-Patienten wurde über eine Krebsart des Lymphsystems

(Lymphom) berichtet.

Exposition gegenüber der Sonne und Schutz vor der Sonne

Fingolimod schwächt Ihr Immunsystem. Dies erhöht Ihr Risiko für die Entwicklung von Krebs,

insbesondere Hautkrebs. Sie sollten Ihre Exposition gegenüber der Sonne und UV-Strahlen

reduzieren durch:

das Tragen von angemessener Schutzkleidung.

das regelmäßige Auftragen von Sonnencreme mit einem hohen UV-Schutz.

Ungewöhnliche Gehirnläsionen in Verbindung mit einem MS-Schub

Bei mit Fingolimod behandelten Patienten wurden in seltenen Fällen ungewöhnlich große

Gehirnläsionen in Verbindung mit einem MS-Schub berichtet. Bei einem schweren Schub wird Ihr

Arzt erwägen, ein MRT durchzuführen, um den Zustand zu beurteilen und er wird entscheiden, ob

es notwendig ist, dass Sie Golpimec absetzen.

Umstellung von anderen Behandlungen auf Golpimec

Ihr Arzt wird Sie möglicherweise direkt von Beta-Interferon, Glatirameracetat oder

Dimethylfumarat auf Fingolimod umstellen, sofern keine Hinweise auf Auffälligkeiten aufgrund

Ihrer vorhergehenden Behandlung bestehen. Ihr Arzt wird möglicherweise eine Blutuntersuchung

durchführen, um solche Auffälligkeiten auszuschließen. Nach der Behandlung mit Natalizumab

müssen Sie eventuell 2 bis 3 Monate warten, bevor Sie mit der Behandlung mit Golpimec beginnen

können. Um von Teriflunomid umzustellen, wird Ihr Arzt Ihnen möglicherweise empfehlen, eine

gewisse Zeit zu warten oder ein Verfahren zur beschleunigten Elimination durchzuführen. Wenn

Sie mit Alemtuzumab behandelt wurden, ist eine sorgfältige Beurteilung und Diskussion mit Ihrem

Arzt notwendig, um zu entscheiden, ob Golpimec für Sie geeignet ist.

Frauen im gebärfähigen Alter

Wenn Fingolimod während der Schwangerschaft eingenommen wird, kann es das ungeborene

Baby schädigen. Bevor Sie mit der Einnahme von Golpimec beginnen, wird Ihr Arzt Sie über das

Risiko aufklären und Sie bitten, einen Schwangerschaftstest durchzuführen, um sicherzustellen,

dass Sie nicht schwanger sind. Ihr Arzt wird Ihnen eine Karte geben, die Ihnen erklärt, weshalb Sie

während der Behandlung mit Golpimec nicht schwanger werden sollten. Die Karte erklärt

außerdem, was Sie tun sollten, um eine Schwangerschaft während der Behandlung mit Golpimec

zu vermeiden. Sie müssen während der Behandlung und für 2 Monate nach Beendigung der

Einnahme eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt „Schwangerschaft und

Stillzeit“).

Verschlechterung der MS nach Beendigung der Behandlung mit Golpimec

Beenden Sie nicht die Einnahme von Golpimec oder ändern Sie nicht die Dosis, ohne zuvor mit

Ihrem Arzt gesprochen zu haben.

Benachrichtigen Sie sofort Ihren Arzt, wenn Sie glauben, dass sich Ihre MS verschlechtert hat,

nachdem Sie die Behandlung mit Golpimec beendet haben. Die Verschlechterung Ihrer MS kann

schwerwiegend sein (siehe „Wenn Sie die Einnahme von Golpimec abbrechen“ in Abschnitt 3 und

auch Abschnitt 4 „Mögliche Nebenwirkungen“).

Ältere Patienten

Die Erfahrungen mit Fingolimod bei älteren Patienten (über 65 Jahre) sind begrenzt. Wenn Sie

irgendwelche Bedenken haben, sprechen Sie bitte mit Ihrem Arzt.

Kinder und Jugendliche

Golpimec ist nicht zur Anwendung bei Kindern unter 10 Jahren bestimmt, da es bei MS-Patienten

dieser Altersgruppe nicht untersucht wurde.

Die oben aufgeführten Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen gelten auch für Kinder und

Jugendliche. Die folgenden Informationen sind besonders wichtig für Kinder und Jugendliche

sowie ihre Betreuungspersonen:

Bevor Sie mit der Einnahme von Golpimec beginnen, überprüft Ihr Arzt Ihren Impfstatus. Wenn

Sie bestimmte Impfungen noch nicht hatten, kann es notwendig sein, dass Sie diese Impfungen

erhalten, bevor die Therapie mit Golpimec begonnen werden kann.

Wenn Sie Golpimec das erste Mal einnehmen oder wenn Sie von einer Tagesdosis von 0,25 mg

zu einer Tagesdosis von 0,5 mg wechseln, überwacht Ihr Arzt Ihre Herzfrequenz und Ihren

Herzschlag (siehe „Niedrige Herzfrequenz (Bradykardie) und unregelmäßiger Herzschlag“

oben).

Wenn vor oder während der Einnahme von Golpimec Krampfanfälle bei Ihnen auftreten,

informieren Sie bitte Ihren Arzt.

Wenn Sie an Depressionen oder Angstzuständen leiden oder wenn Sie während der Einnahme

von Golpimec depressiv oder ängstlich werden, informieren Sie bitte Ihren Arzt. Sie müssen

dann eventuell engmaschiger überwacht werden.

Einnahme von Golpimec zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich

andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen.

Bitte informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie eines der folgenden Arzneimittel einnehmen:

Arzneimittel, die das Immunsystem unterdrücken oder modulieren, darunter andere

Arzneimittel zur Behandlung von MS, wie z. B. Interferon beta, Glatirameracetat,

Natalizumab, Mitoxantron, Teriflunomid, Dimethylfumarat oder Alemtuzumab. Sie dürfen

Golpimec nicht zusammen mit solchen Arzneimitteln einnehmen, da dies den Effekt auf das

Immunsystem verstärken könnte (siehe auch „Golpimec darf nicht eingenommen werden“).

Kortikosteroide, wegen einer möglichen zusätzlichen Wirkung auf das Immunsystem.

Impfstoffe. Sollten Sie eine Impfung benötigen, fragen Sie erst Ihren Arzt um Rat. Während

und bis zu 2 Monate nach der Behandlung mit Golpimec dürfen Sie nicht mit bestimmten

Impfstoffen (abgeschwächten Lebendimpfstoffen) geimpft werden, da diese die Infektion

auslösen könnten, die sie eigentlich verhindern sollen. Andere Impfstoffe wirken

möglicherweise nicht so gut wie sonst, wenn sie während dieser Phase verabreicht werden.

Arzneimittel, die die Herzfrequenz verlangsamen (z. B. Beta-Blocker, wie Atenolol). Durch

Einnahme von Golpimec zusammen mit solchen Arzneimitteln könnte der Effekt auf den

Herzschlag in den ersten Tagen nach Beginn der Behandlung mit Golpimec verstärkt werden.

Arzneimittel gegen Herzrhythmusstörungen, wie Chinidin, Disopyramid, Amiodaron oder

Sotalol. Sie dürfen Golpimec nicht anwenden, wenn Sie ein derartiges Arzneimittel einnehmen,

da es die Wirkung auf den unregelmäßigen Herzschlag verstärken könnte (siehe auch

„Golpimec darf nicht eingenommen werden“).

Andere Arzneimittel:

Proteaseinhibitoren, Antiinfektiva wie Ketoconazol, Azol-Antimykotika, Clarithromycin

oder Telithromycin.

Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital, Phenytoin, Efavirenz oder echtes Johanniskraut

(mögliches Risiko der herabgesetzten Wirksamkeit von Golpimec).

Schwangerschaft und Stillzeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein, oder

beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt

um Rat.

Schwangerschaft

Während der Schwangerschaft, wenn Sie beabsichtigen schwanger zu werden oder wenn Sie

schwanger werden könnten und keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, dürfen Sie

Golpimec nicht einnehmen. Wenn Golpimec während der Schwangerschaft eingenommen wird,

besteht das Risiko, dass das ungeborene Baby geschädigt wird. Die Rate der angeborenen

Missbildungen, die bei Babys beobachtet wurden, die während der Schwangerschaft Fingolimod

ausgesetzt waren, ist etwa doppelt so hoch wie die Rate in der Allgemeinbevölkerung (in der die

Rate angeborener Missbildungen etwa 2 % bis 3 % beträgt). Die am häufigsten gemeldeten

Missbildungen sind Fehlbildungen des Herzens, der Nieren und des Muskel-Skelett-Systems.

Daher, wenn Sie im gebärfähigen Alter sind:

wird Ihr Arzt Sie vor Behandlungsbeginn mit Golpimec über das Risiko für das ungeborene

Baby aufklären und Sie bitten, einen Schwangerschaftstest durchzuführen, um sicherzustellen,

dass Sie nicht schwanger sind

Sie müssen während der Behandlung mit Golpimec und zwei Monate nach Beendigung der

Einnahme eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, um eine Schwangerschaft zu

vermeiden. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt über zuverlässige Verhütungsmethoden.

Ihr Arzt wird Ihnen eine Karte geben, die erklärt, warum Sie, während Sie mit Golpimec behandelt

werden, nicht schwanger werden sollten.

Wenn Sie während der Behandlung mit Golpimec schwanger werden, benachrichtigen Sie

sofort Ihren Arzt. Ihr Arzt wird entscheiden, die Behandlung abzubrechen (siehe „Wenn Sie die

Einnahme von Golpimec abbrechen“ im Abschnitt 3 und auch Abschnitt 4 „Mögliche

Nebenwirkungen“). Es werden spezielle vorgeburtliche Untersuchungen durchgeführt.

Stillzeit

Während der Behandlung mit Golpimec dürfen Sie nicht stillen. Fingolimod kann in die

Muttermilch übertreten, und es besteht das Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen für das Baby.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Ihr Arzt wird Ihnen sagen, ob Ihre Erkrankung das sichere Führen von Fahrzeugen, auch eines

Fahrrades, und das Bedienen von Maschinen erlaubt. Es ist nicht zu erwarten, dass Fingolimod Ihre

Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflusst.

Allerdings werden Sie zu Beginn der Therapie für 6 Stunden in der Arztpraxis bzw. im

Krankenhaus bleiben müssen, nachdem Sie die erste Dosis Golpimec eingenommen haben. Ihre

Fähigkeit, aktiv am Straßenverkehr teilzunehmen und Maschinen zu bedienen, ist während und

eventuell nach diesem Zeitraum möglicherweise beeinträchtigt.

3.

Wie ist Golpimec einzunehmen?

Die Behandlung mit Golpimec wird von einem Arzt überwacht, der Erfahrung mit der Behandlung

von Multipler Sklerose hat.

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Fragen Sie bei

Ihrem Arzt nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Die empfohlene Dosis beträgt:

Erwachsene

Die Dosis beträgt eine 0,5 mg Kapsel pro Tag.

Kinder und Jugendliche (ab dem Alter von 10 Jahren)

Die Dosis hängt vom Körpergewicht ab:

Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht bis zu 40 kg: 0,25 mg pro Tag.

Golpimec 0,5 mg Hartkapseln sind nicht für Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht

von 40 kg oder darunter geeignet. Andere Arzneimittel mit dem Wirkstoff Fingolimod sind in

einer geringeren Stärke (als 0,25 mg Kapseln) erhältlich.

Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht über 40 kg: eine 0,5 mg Kapsel pro Tag.

Kinder und Jugendliche, die mit 0,25 mg pro Tag beginnen und später ein stabiles Körpergewicht

von über 40 kg erreichen, werden von Ihrem Arzt angewiesen, auf eine 0,5 mg Kapsel pro Tag zu

wechseln. In diesem Fall wird empfohlen, die Beobachtungsphase wie bei der ersten Dosis zu

wiederholen.

Sie dürfen die empfohlene Dosis nicht überschreiten.

Golpimec ist zum Einnehmen bestimmt.

Nehmen Sie Golpimec einmal täglich mit einem Glas Wasser ein. Die Kapseln sollten immer im

Ganzen geschluckt werden, ohne sie zu öffnen. Golpimec kann mit oder ohne Nahrung

eingenommen werden. Wenn Sie Golpimec jeden Tag zur gleichen Zeit einnehmen, wird Ihnen das

helfen, sich an die Einnahme zu erinnern.

Wenn Sie wissen möchten, wie lange Golpimec eingenommen werden soll, fragen Sie Ihren Arzt

oder Apotheker.

Wenn Sie eine größere Menge von Golpimec eingenommen haben, als Sie sollten

Wenn Sie zu viel Golpimec eingenommen haben, verständigen Sie unverzüglich Ihren Arzt.

Wenn Sie die Einnahme von Golpimec vergessen haben

Wenn Sie Golpimec weniger als einen Monat eingenommen haben und Sie die Einnahme einer

Dosis einen ganzen Tag lang vergessen haben, rufen Sie Ihren Arzt an, bevor Sie die nächste Dosis

einnehmen. Ihr Arzt kann entscheiden, Sie unter ärztliche Beobachtung zu stellen, wenn Sie die

nächste Dosis einnehmen.

Wenn Sie Golpimec mindestens einen Monat eingenommen haben und Sie die Einnahme Ihrer

Behandlung mehr als zwei Wochen vergessen haben, rufen Sie Ihren Arzt an, bevor Sie die nächste

Dosis einnehmen. Ihr Arzt kann entscheiden, Sie unter ärztliche Beobachtung zu stellen, wenn Sie

die nächste Dosis einnehmen.

Wenn Sie jedoch die Einnahme Ihrer Behandlung bis zu zwei Wochen vergessen haben, nehmen

Sie die nächste Dosis wie geplant ein.

Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.

Wenn Sie die Einnahme von Golpimec abbrechen

Beenden Sie nicht die Einnahme von Golpimec oder ändern Sie nicht die Dosis, ohne zuvor mit

Ihrem Arzt gesprochen zu haben.

Nach Beendigung der Einnahme kann Fingolimod noch bis zu zwei Monate in Ihrem Körper

nachgewiesen werden. Die Anzahl Ihrer weißen Blutkörperchen (Lymphozytenzahl) kann während

dieser Zeit ebenfalls niedrig bleiben, und die in dieser Packungsbeilage beschriebenen

Nebenwirkungen können weiterhin auftreten. Nach der Beendigung der Golpimec Therapie werden

Sie eventuell 6 bis 8 Wochen warten müssen, bevor Sie eine andere MS-Therapie beginnen

können.

Wenn Sie die Einnahme von Golpimec nach einer Pause von mehr als zwei Wochen wieder

fortsetzen wollen, kann die Auswirkung auf die Herzfrequenz, die normalerweise beim ersten

Behandlungsbeginn beobachtet wird, wieder auftreten und Sie müssen dann für die

Wiederaufnahme der Therapie in der Praxis oder Klinik überwacht werden. Beginnen Sie die

Behandlung mit Golpimec nach einer Pause von mehr als zwei Wochen nicht wieder, ohne mit

Ihrem Arzt gesprochen zu haben.

Ihr Arzt wird entscheiden, ob und wie Sie nach Absetzen von Golpimec überwacht werden müssen.

Benachrichtigen Sie sofort Ihren Arzt, wenn Sie glauben, dass sich Ihre MS verschlechtert hat,

nachdem Sie die Behandlung mit Golpimec abgesetzt haben. Die Verschlechterung Ihrer MS kann

schwerwiegend sein.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren

Arzt oder Apotheker.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei

jedem auftreten müssen.

Einige Nebenwirkungen können schwerwiegend sein oder werden

Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)

Husten mit Schleimauswurf, Beschwerden in der Brust, Fieber (Anzeichen einer

Lungenerkrankung)

Herpesvirus-Infektion (Herpes simplex oder Herpes zoster) mit Symptomen wie

Bläschenbildung, Brennen, Juckreiz oder Schmerzen der Haut, typischerweise am Oberkörper

oder im Gesicht. Andere Symptome können Fieber und Schwächegefühl in den frühen Stadien

der Infektion sein, gefolgt von Taubheitsgefühl, Juckreiz oder roten Flecken mit starken

Schmerzen

Verlangsamter Herzschlag (Bradykardie), unregelmäßiger Herzrhythmus

Ein bestimmter Hautkrebs-Typ, Basalzellkarzinom (BCC) genannt, der oft in Form von

glänzenden Knötchen in Erscheinung tritt, aber auch andere Formen annehmen kann.

Es ist bekannt, dass Depressionen und Angstzustände bei Patienten mit Multipler Sklerose

vermehrt auftreten. Bei Kindern und Jugendlichen, die Fingolimod erhielten, wurden ebenfalls

Depressionen und Angstzustände berichtet.

Gewichtsverlust

Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen)

Lungenentzündung mit Symptomen wie Fieber, Husten, Schwierigkeiten beim Atmen

Makulaödem (Schwellung im zentralen Sehbereich der Netzhaut am Augenhintergrund) mit

Symptomen wie Schattenbildung oder einem „blinden Fleck“ im zentralen Sehbereich,

verschwommenem Sehen, Problemen bei der Erkennung von Farben oder Details

Abnahme der Blutplättchen, welche das Risiko von Blutungen oder blauen Flecken erhöht

Malignes Melanom (eine Art von Hautkrebs, der sich gewöhnlich aus einem ungewöhnlichen

Leberfleck entwickelt). Mögliche Anzeichen von Melanomen sind Leberflecken, deren Größe,

Form, Erhebung oder Farbe sich über die Zeit ändern oder neue Leberflecken. Die Leberflecken

können jucken, bluten oder ulzerieren.

Krampfanfälle (bei Kindern und Jugendlichen häufiger als bei Erwachsenen)

Selten (kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen)

Das sogenannte posteriore reversible enzephalopathische Syndrom (PRES). Symptome können

plötzliches Auftreten von starken Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Anfälle und/oder Sehstörungen

umfassen.

Lymphom (ein Krebs-Typ, der das Lymphsystem betrifft)

Plattenepithelkarzinom: eine Art von Hautkrebs, die als festes rotes Knötchen, Wunde mit

Kruste oder neue Wunde auf einer bestehenden Narbe auftreten kann.

Sehr selten (kann bis zu 1 von 10.000 Behandelten betreffen)

Auffälligkeiten im Elektrokardiogramm (T-Wellen-Inversion)

Tumor im Zusammenhang mit einer Infektion mit dem humanen Herpes-Virus 8 (Kaposi-

Sarkom)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Allergische Reaktionen, einschließlich Symptome von Hautausschlag oder Nesselsucht,

Schwellung der Lippen, der Zunge oder des Gesichts, deren Auftreten am Tag des

Behandlungsbeginns mit Fingolimod am wahrscheinlichsten sind

Risiko einer seltenen Infektion des Gehirns, die Progressive Multifokale Leukenzephalopathie

(PML) genannt wird. Die Symptome einer PML können einem MS-Schub ähnlich sein. Es

können auch Symptome auftreten, die Sie selbst nicht bewusst wahrnehmen, wie

Veränderungen der Stimmung oder des Verhaltens, Gedächtnislücken, Schwierigkeiten bei der

Sprache und Kommunikation, die Ihr Arzt weiter untersuchen muss, um die PML

auszuschließen. Daher ist es sehr wichtig, dass Sie sobald wie möglich mit Ihrem Arzt sprechen,

wenn Sie vermuten, dass sich Ihre MS verschlechtert hat, oder Sie oder Ihnen nahe stehende

Personen irgendwelche neuen oder ungewöhnlichen Symptome bemerken.

Kryptokokkeninfektionen (eine bestimmte Pilzinfektion), einschließlich

Kryptokokkenmeningitis mit Symptomen wie Kopfschmerzen, die mit einem steifen Nacken,

Lichtempfindlichkeit, Übelkeit und/oder Verwirrtheit einhergehen

Merkelzellkarzinom (eine Art von Hautkrebs). Mögliche Anzeichen eines Merkelzellkarzinoms

sind fleischfarbene oder bläulich-rote, schmerzlose Knötchen, oft im Gesicht, auf dem Kopf

oder Hals. Ein Merkelzellkarzinom kann auch als festes schmerzloses Knötchen oder

Wucherung auftreten. Langzeit-Exposition gegenüber der Sonne und ein schwaches

Immunsystem können das Risiko der Entwicklung eines Merkelzellkarzinom beeinflussen.

Nach Beendigung der Behandlung mit Fingolimod können die MS-Symptome zurückkehren

und sie können schlimmer werden, als sie vor oder während der Behandlung waren.

Autoimmune Form der Anämie (verminderte Menge an roten Blutkörperchen), bei der rote

Blutkörperchen zerstört werden (autoimmunhämolytische Anämie).

Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn eines dieser Symptome bei Ihnen auftritt.

Andere Nebenwirkungen

Sehr häufig (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen)

Influenzavirus-Infektionen mit Symptomen wie Müdigkeit, Schüttelfrost, Halsentzündung,

Gelenk- oder Muskelschmerzen, Fieber

Gefühl von Druck oder Schmerzen in Wangen oder der Stirn (Sinusitis)

Kopfschmerzen

Durchfall

Rückenschmerzen

Bluttests zeigen erhöhte Leberenzymwerte

Husten

Häufig (kann bis 1 von 10 Behandelten betreffen)

Ringelflechte, eine Pilzinfektion der Haut (Tinea versicolor)

Schwindelanfälle

Starke Kopfschmerzen, oftmals mit Übelkeit, Erbrechen und Lichtempfindlichkeit (Migräne)

Niedrige Werte der weißen Blutkörperchen (Lymphozyten, Leukozyten)

Schwächegefühl

Juckender, roter, brennender Hautausschlag (Ekzem)

Juckreiz

Erhöhung bestimmter Blutfette (Triglyzeride)

Haarausfall

Atemnot

Depressionen

Verschwommenes Sehen (siehe auch Absatz zum Makulaödem unter „Einige Nebenwirkungen

können schwerwiegend sein oder werden“)

Hypertonie (Fingolimod kann einen leichten Blutdruckanstieg verursachen)

Muskelschmerzen

Gelenkschmerzen

Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen)

Niedrige Werte bestimmter weißer Blutkörperchen (Neutrophile)

Depressive Stimmung

Übelkeit

Selten (kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen)

Krebserkrankung des lymphatischen Systems (Lymphome)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Periphere Schwellungen

Wenn eines dieser Symptome Sie erheblich beeinträchtigt, informieren Sie Ihren Arzt.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt

auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Sie können Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut für Arzneimittel und

Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website:

www.bfarm.de anzeigen.

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die

Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

Wie ist Golpimec aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf der Blisterpackung und dem Umkarton angegebenen

Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des

angegebenen Monats.

Nicht über 25 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

Entsorgen Sie Arzneimittel niemals über das Abwasser (z.B. nicht über die Toilette oder das

Waschbecken). Fragen Sie in Ihrer Apotheke, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es

nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei. Weitere Informationen finden

sie unter www.bfarm.de/arzneimittelentsorgung.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Golpimec enthält

Der Wirkstoff ist Fingolimod.

Jede Kapsel enthält 0,5 mg Fingolimod (als Hydrochlorid).

Die sonstigen Bestandteile sind:

Kapselinhalt: Mikrokristalline Cellulose, niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose,

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Kapselhülle: Gelatine, Titandioxid (E 171)

Drucktinte: Schellack, Propylenglycol (E 1520), Kaliumhydroxid, Eisen(II,III)-oxid (E 172)

Wie Golpimec aussieht und Inhalt der Packung

Golpimec 0,5 mg Hartkapseln haben ein weiß-opakes Kapselunterteil und ein in schwarzer Tinte

mit „FIN0.5“ bedrucktes weiß-opakes Kapseloberteil.

Golpimec ist erhältlich in Packungen mit 28 Hartkapseln.

Pharmazeutischer Unternehmer

neuraxpharm Arzneimittel GmbH

Elisabeth-Selbert-Straße 23

40764 Langenfeld

Tel. 02173 / 1060 - 0

Fax 02173 / 1060 - 333

Hersteller

neuraxpharm Arzneimittel GmbH

Elisabeth-Selbert-Straße 23

40764 Langenfeld

<oder>

Prasfarma S.L.

C/Sant Joan no 11-15

08560 Manlleu (Barcelona)

Spanien

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im

Anlage 4

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 2205339.00.00

_______________________________________________________________________________

Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

FACHINFORMATION

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Golpimec 0,5 mg Hartkapseln

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Kapsel enthält 0,5 mg Fingolimod (als Hydrochlorid).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel

Hartkapsel (Größe 3) mit einem in schwarzer Tinte mit „FIN0.5“ bedruckten weiß-opaken

Kapseloberteil und einem weiß-opaken Kapselunterteil

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Golpimec ist als krankheitsmodifizierende Monotherapie von hochaktiver schubförmig-

remittierend verlaufender Multipler Sklerose bei folgenden Gruppen erwachsener Patienten und

Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von 10 Jahren angezeigt:

Patienten mit hochaktiver Erkrankung trotz Behandlung mit einem vollständigen und

angemessenen Zyklus mit mindestens einer krankheitsmodifizierenden Therapie (Ausnahmen

und Informationen zu Auswaschphasen siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

oder

Patienten mit rasch fortschreitender schwerer schubförmig-remittierend verlaufender Multipler

Sklerose, definiert durch zwei oder mehr Schübe mit Behinderungsprogression in einem Jahr

und mit einer oder mehr Gadolinium anreichernden Läsionen im MRT des Gehirns oder mit

einer signifikanten Erhöhung der T2-Läsionen im Vergleich zu einer kürzlich durchgeführten

MRT.

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Der Beginn und die Überwachung der Therapie ist durch einen Arzt vorzunehmen, der Erfahrung

in der Behandlung der Multiplen Sklerose besitzt.

Dosierung

Bei Erwachsenen ist die empfohlene Dosierung von Golpimec die einmal tägliche Einnahme einer

Kapsel zu 0,5 mg.

Bei Kindern und Jugendlichen (ab dem Alter von 10 Jahren) hängt die empfohlene Dosierung vom

Körpergewicht ab:

Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht ≤ 40 kg: 0,25 mg einmal täglich.

Golpimec 0,5 mg Hartkapseln sind für Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht ≤

40 kg nicht geeignet. Andere Arzneimittel mit dem Wirkstoff Fingolimod sind in einer

geringeren Stärke (als 0,25 mg Kapseln) erhältlich.

Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht > 40 kg: 0,5 mg einmal täglich.

Kinder und Jugendliche, die mit 0,25 mg beginnen und später ein stabiles Körpergewicht über

40 kg erreichen, sollten auf 0,5 mg umgestellt werden.

Bei der Umstellung von der 0,25 mg Tagesdosis auf eine 0,5 mg Tagesdosis wird bei Gabe der

ersten Dosis dieselbe Überwachung wie bei Therapiebeginn empfohlen.

Golpimec kann entweder zu den oder außerhalb der Mahlzeiten eingenommen werden.

Genau wie bei Therapiebeginn wird eine Überwachung wie bei Erstgabe empfohlen, wenn die

Therapie unterbrochen wird für:

einen Tag oder mehrere Tage während der ersten zwei Behandlungswochen.

mehr als sieben Tage während der dritten und vierten Behandlungswoche.

mehr als zwei Wochen nach einem Behandlungsmonat.

Falls die Unterbrechung der Behandlung kürzer ist als oben dargestellt, ist die Behandlung mit der

nächsten Dosis wie geplant fortzusetzen (siehe Abschnitt 4.4).

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei Patienten ab 65 Jahren sollte Golpimec mit Vorsicht angewendet werden, da keine

ausreichenden Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vorliegen (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktionsstörungen

Die Anwendung von Fingolimod bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen wurde in den

Zulassungsstudien zur Multiplen Sklerose nicht untersucht. Basierend auf Studien zur klinischen

Pharmakologie ist bei Patienten mit leichten bis schweren Nierenfunktionsstörungen keine

Dosisanpassung erforderlich.

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C) darf Golpimec nicht

angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Obwohl bei leichten bis mäßigen

Leberfunktionsstörungen keine Dosisanpassung erforderlich ist, sollte die Therapie bei diesen

Patienten mit Vorsicht eingeleitet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fingolimod bei Kindern im Alter unter 10 Jahren ist bisher

noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen zur Anwendung bei Kindern im Alter von 10 bis 12

Jahren vor (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.1).

Art der Anwendung

Dieses Arzneimittel ist zum Einnehmen bestimmt.

Die Kapseln sollten immer im Ganzen geschluckt werden, ohne sie zu öffnen.

4.3

Gegenanzeigen

Immundefizienzsyndrom.

Patienten mit einem erhöhten Risiko für opportunistische Infektionen, einschließlich

immungeschwächte Patienten (einschließlich derer, die derzeit eine immunsuppressive Therapie

erhalten oder durch eine vorhergehende Therapie immungeschwächt sind).

Schwere aktive Infektionen, aktive chronische Infektionen (Hepatitis, Tuberkulose).

Aktive maligne Erkrankungen.

Schwere Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse C).

Patienten, die in den letzten 6 Monaten einen Myokardinfarkt (MI), instabile Angina pectoris,

einen Schlaganfall oder eine transitorische ischämische Attacke (TIA), eine dekompensierte

Herzinsuffizienz (stationäre Behandlung erforderlich) oder eine Herzinsuffizienz der New York

Heart Association (NYHA) Klasse III/IV hatten (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit schweren Herzrhythmusstörungen, die eine anti-arrhythmische Behandlung mit

Antiarrhythmika der Klasse Ia oder Klasse III erfordern (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit einem AV-Block 2. Grades Mobitz Typ II oder einem AV-Block 3. Grades oder

Sick-Sinus-Syndrom, wenn sie keinen Herzschrittmacher tragen (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit einem bestehenden QTc-Intervall ≥ 500 ms (siehe Abschnitt 4.4).

Während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige

Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bradyarrhythmie

Der Therapiebeginn mit Fingolimod resultiert in einer vorübergehenden Abnahme der

Herzfrequenz und könnte zudem mit einer Verzögerung der atrioventrikulären Überleitung,

einschließlich einzelner Berichte über vorübergehende, sich spontan zurückbildende komplette

AV-Blocks, assoziiert sein (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Nach der ersten Einnahme von Golpimec setzt die Senkung der Herzfrequenz innerhalb einer

Stunde ein und erreicht die niedrigsten Werte innerhalb der ersten 6 Stunden. Dieser Effekt nach

der Einnahme tritt weiterhin auf in den folgenden Tagen, wenn auch normalerweise in geringerer

Ausprägung, und klingt meistens innerhalb der darauffolgenden Wochen ab. Bei kontinuierlicher

Einnahme kehrt die durchschnittliche Herzfrequenz innerhalb eines Monats auf den Ausgangswert

zurück. Dennoch kann bei einzelnen Patienten die Herzfrequenz am Ende des ersten Monats nicht

auf den Ausgangswert zurückgekehrt sein. Die Überleitungsstörungen waren üblicherweise

vorübergehend und asymptomatisch. Sie erforderten in der Regel keine Behandlung und waren

innerhalb der ersten 24 Stunden nach Behandlungsbeginn abgeklungen. Falls notwendig, kann die

durch Fingolimod induzierte Abnahme der Herzfrequenz durch parenterale Gabe von Atropin oder

Isoprenalin rückgängig gemacht werden.

Alle Patienten müssen vor der Erstgabe und 6 Stunden nach der ersten Dosis mit einem EKG und

Blutdruckmessungen überwacht werden. Alle Patienten müssen für den Zeitraum von 6 Stunden

mit stündlichen Messungen von Puls und Blutdruck auf Zeichen und Symptome einer Bradykardie

überwacht werden. Es wird eine kontinuierliche (Echtzeit-)EKG-Überwachung während dieser

ersten 6 Stunden empfohlen.

Dieselben Vorsichtsmaßnahmen wie bei der ersten Einnahme werden auch empfohlen, wenn

Patienten von der 0,25 mg Tagesdosis auf die 0,5 mg Tagesdosis umgestellt werden.

Falls nach Einnahme von Fingolimod Symptome ähnlich denen einer Bradyarrhythmie auftreten

sollten, sind gegebenenfalls entsprechende Maßnahmen einzuleiten und der Patient sollte bis zum

Rückgang der Symptome überwacht werden. Sollte der Patient eine pharmakologische Behandlung

während der Überwachungsphase der Erstgabe benötigen, dann sollte die Überwachung über Nacht

in einer Klinik erfolgen und die Überwachung wie bei der Erstdosis sollte auch nach der zweiten

Dosis von Fingolimod wiederholt werden.

Wenn die Herzfrequenz 6 Stunden nach der ersten Gabe am niedrigsten ist (und vermutet wird,

dass sich der maximale pharmakodynamische Effekt am Herzen noch nicht manifestiert hat), sollte

die Überwachung für mindestens 2 weitere Stunden fortgeführt werden, bis die Herzfrequenz

wieder steigt. Wenn 6 Stunden nach der ersten Gabe die Herzfrequenz bei Erwachsenen < 45

Schläge pro Minute, bei Kindern und Jugendlichen ab dem Alter von 12 Jahren < 55 Schläge pro

Minute oder bei Kindern im Alter von 10 bis unter 12 Jahren < 60 Schläge pro Minute ist oder

wenn das EKG neu aufgetretene AV-Blocks 2. Grades oder höhergradige AV-Blockierungen zeigt

oder wenn ein QTc-Intervall ≥ 500 ms auftritt, ist zusätzlich eine Fortführung der Überwachung

(mindestens über Nacht) und bis zur Rückbildung erforderlich. Eine verlängerte Überwachung

(mindestens über Nacht) sollte auch erfolgen, wenn ein AV-Block 3. Grades zu jeglichem

Zeitpunkt während der Überwachungsphase nach der ersten Dosis auftritt.

Die Auswirkungen auf die Herzfrequenz und die AV-Überleitung können abhängig von der Dauer

der Unterbrechung und der Zeit seit Beginn der Behandlung bei einer Wiederaufnahme der

Behandlung mit Fingolimod erneut auftreten. Genau wie bei Therapiebeginn wird eine

Überwachung wie bei Erstgabe empfohlen, wenn die Therapie unterbrochen wird für:

einen Tag oder mehrere Tage während der ersten zwei Behandlungswochen.

mehr als sieben Tage während der dritten und vierten Behandlungswoche.

mehr als zwei Wochen nach einem Behandlungsmonat.

Falls die Unterbrechung der Behandlung kürzer ist als oben dargestellt, ist die Behandlung mit der

nächsten Dosis wie geplant fortzusetzen.

Es wurden sehr seltene Fälle von T-Wellen-Inversion bei erwachsenen Patienten berichtet, die mit

Fingolimod behandelt wurden. Im Falle einer T-Wellen-Inversion sollte der behandelnde Arzt

sicherstellen, dass keine damit in Zusammenhang stehenden Anzeichen oder Symptome einer

myokardialen Ischämie vorliegen. Bei Verdacht auf myokardiale Ischämie wird empfohlen, einen

Kardiologen zu konsultieren.

Aufgrund des Risikos von schwerwiegenden Herzrhythmusstörungen oder einer erheblichen

Bradykardie sollte Fingolimod nicht bei Patienten mit sinusatrialen Blockierungen, mit

anamnestisch bekannter symptomatischer Bradykardie, wiederkehrenden Synkopen oder

Herzstillstand, Patienten mit signifikanter QT-Verlängerung (QTc > 470 ms [erwachsene Frauen],

QTc > 460 ms [Mädchen] oder > 450 ms [Männer und Jungen]) oder Patienten mit unkontrollierter

Hypertonie oder schwerer Schlafapnoe angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Bei diesen

Patienten sollte eine Behandlung mit Fingolimod nur dann in Betracht gezogen werden, wenn der

zu erwartende Nutzen die möglichen Risiken überwiegt und vor Behandlungsbeginn ein

Kardiologe konsultiert wurde, um die am besten geeignete Überwachung festzulegen. Hierbei wird

eine verlängerte Überwachung, mindestens über Nacht, für den Therapiebeginn empfohlen (siehe

auch Abschnitt 4.5).

Fingolimod wurde nicht untersucht bei Patienten mit Arrhythmien, die eine Behandlung mit

Antiarrhythmika der Klasse Ia (z. B. Chinidin, Disopyramid) oder Klasse III (z. B. Amiodaron,

Sotalol) erfordern. Antiarrhythmika der Klasse Ia und der Klasse III wurden bei Patienten mit

Bradykardie in Zusammenhang mit Fällen von Torsades de pointes gebracht (siehe Abschnitt 4.3).

Die Erfahrungen bei der Anwendung von Fingolimod sind begrenzt bei Patienten, die gleichzeitig

mit Beta-Blockern, Kalziumkanal-Blockern, die eine Abnahme der Herzfrequenz herbeiführen (z.

B. Verapamil oder Diltiazem), oder anderen Wirkstoffen, die die Herzfrequenz verlangsamen

können (z. B. Ivabradin, Digoxin, Cholinesterasehemmern oder Pilocarpin), behandelt werden. Da

die Therapieinitiierung mit Fingolimod auch mit einer Verlangsamung der Herzfrequenz assoziiert

ist (siehe auch Abschnitt 4.8 Bradyarrhythmie), kann die gleichzeitige Gabe dieser Wirkstoffe

während des Therapiebeginns mit schweren Bradykardien und Herzblockaden assoziiert sein.

Aufgrund des potenziell additiven Effekts auf die Herzfrequenz sollte die Therapie mit Fingolimod

nicht bei Patienten initiiert werden, die gleichzeitig mit diesen Wirkstoffen behandelt werden (siehe

auch Abschnitt 4.5). Bei diesen Patienten sollte eine Behandlung mit Fingolimod nur dann in

Betracht gezogen werden, wenn der zu erwartende Nutzen die möglichen Risiken überwiegt. Wird

bei diesen Patienten die Behandlung mit Fingolimod in Betracht gezogen, sollte vor

Behandlungsbeginn die Konsultation eines Kardiologen erfolgen, um auf ein Arzneimittel zu

wechseln, das keine Abnahme der Herzfrequenz herbeiführt. Wenn die Medikation zur Abnahme

der Herzfrequenz nicht abgesetzt werden kann, sollte ein Kardiologe konsultiert werden, um eine

geeignete Überwachung während des Therapiebeginns zu gewährleisten. Hierbei wird eine

verlängerte Überwachung, mindestens über Nacht, empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.5).

QT-Intervall

In einer ausführlichen QT-Intervall-Studie führten Dosierungen von 1,25 mg bzw. 2,5 mg

Fingolimod im Steady State, wenn noch ein negativ-chronotroper Effekt durch Fingolimod

vorhanden war, zu einer Verlängerung des QTcI mit einem oberen Grenzwert des 90 %-

Konfidenzintervalls ≤ 13,0 ms. Es existiert keine Dosis- oder Expositions-Wirkungsbeziehung

zwischen Fingolimod und der QTcI-Verlängerung. In Zusammenhang mit der Fingolimod-

Therapie gibt es keine einheitlichen Anzeichen für eine erhöhte Inzidenz von QTcI-Ausreißern,

weder hinsichtlich des Absolutwerts noch hinsichtlich einer Veränderung gegenüber dem

Ausgangswert.

Die klinische Relevanz dieses Ergebnisses ist nicht bekannt. In Studien zur Multiplen Sklerose trat

keine klinisch relevante Verlängerung des QTc-Intervalls auf, allerdings waren Risikopatienten für

QT-Verlängerung in die klinischen Studien nicht eingeschlossen.

Arzneimittel, die das QTc-Intervall verlängern können, sollten bei Patienten mit relevanten

Risikofaktoren, z. B. Hypokaliämie oder angeborene QT-Verlängerung, vermieden werden.

Immunsuppressive Wirkung

Fingolimod hat eine immunsupressive Wirkung, die bei Patienten ein Infektionsrisiko begünstigt,

einschließlich opportunistischer Infektionen, die tödlich sein können, und erhöht das Risiko zur

Entwicklung von Lymphomen und anderer Malignitäten, insbesondere der Haut. Ärzte sollten

Patienten sorgfältig überwachen, insbesondere solche mit Begleiterscheinungen oder bekannten

Risikofaktoren wie einer vorhergehenden immunsupressiven Therapie. Wenn dieses Risiko

vermutet wird, sollte die Beendigung der Therapie durch den Arzt im Einzelfall in Erwägung

gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4 „Infektionen“ und „Kutane Neoplasien“ und Abschnitt 4.8

„Lymphome“).

Infektionen

Ein zentraler pharmakodynamischer Effekt von Fingolimod ist die dosisabhängige Reduktion der

peripheren Lymphozytenzahl bis auf 20 % bis 30 % vom Ausgangswert. Dies ist auf das reversible

Zurückhalten (Sequestrierung) von Lymphozyten im Lymphgewebe zurückzuführen (siehe

Abschnitt 5.1).

Vor Therapiebeginn mit Fingolimod sollte ein aktuelles (d. h. nicht älter als 6 Monate oder nach

Absetzen der vorherigen Therapie erstelltes) großes Blutbild (CBC) vorliegen. Zusätzlich wird

empfohlen, Untersuchungen des CBC regelmäßig während der Behandlung, bei Monat 3 und

danach mindestens jährlich, und bei Anzeichen einer Infektion durchzuführen. Bei einer bestätigten

Gesamtlymphozytenzahl von < 0,2x109/l sollte die Behandlung bis zur Besserung pausiert werden,

da in klinischen Studien eine Gesamtlymphozytenzahl von < 0,2x109/l zu einer Unterbrechung der

Fingolimod-Behandlung führte.

Bei Patienten mit schweren aktiven Infektionen sollte der Behandlungsbeginn mit Fingolimod

verschoben werden, bis die Infektion abgeklungen ist.

Vor Therapiebeginn mit Fingolimod müssen Patienten auf ihre Immunität gegen Varizellen

(Windpocken) überprüft werden. Es wird empfohlen, dass Patienten ohne eine ärztlich bestätigte

anamnestische Windpockenerkrankung oder ohne Dokumentation einer vollständigen Impfung mit

einem Varizellen-Impfstoff vor dem Beginn einer Therapie mit Fingolimod einen Antikörper-Test

auf Varizella-Zoster-Virus (VZV) durchführen lassen. Bei Patienten mit negativem Antikörpertest

sollte vor Beginn einer Therapie mit Fingolimod ein vollständiger Impfdurchlauf mit einem

Varizellen-Impfstoff erfolgen (siehe Abschnitt 4.8). Der Behandlungsbeginn mit Fingolimod sollte

danach um einen Monat aufgeschoben werden, damit die Impfung ihre volle Wirkung entfalten

kann.

Die Wirkung von Fingolimod auf das Immunsystem kann das Risiko von Infektionen,

einschließlich opportunistischer Infektionen, erhöhen (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit

Symptomen einer Infektion während der Therapie sind effektive diagnostische und therapeutische

Maßnahmen anzuwenden. Bei der Bewertung eines Patienten mit einer vermuteten Infektion, die

schwerwiegend sein könnte, sollte die Überweisung an einen in der Behandlung von Infektionen

erfahrenen Arzt in Betracht gezogen werden. Patienten, die mit Fingolimod behandelt werden,

sollten angewiesen werden, ihrem Arzt während der Behandlung Symptome einer Infektion sofort

zu melden.

Falls bei einem Patienten eine schwere Infektion auftritt, sollte ein Absetzen von Fingolimod in

Betracht gezogen werden und vor Wiederaufnahme der Behandlung eine Nutzen-Risiko-

Abwägung vorgenommen werden.

Fälle von Kryptokokkenmeningitis (eine Pilzinfektion), manche mit tödlichem Ausgang, wurden in

der Postmarketing-Phase nach etwa 2 bis 3 Jahren Behandlung berichtet, obwohl ein genauer

Zusammenhang mit der Behandlungsdauer nicht bekannt ist (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten,

die Symptome und Anzeichen aufweisen, die auf eine Kryptokokkenmeningitis hindeuten (z. B.

Kopfschmerzen, die mit psychischen Veränderungen wie Verwirrtheit, Halluzinationen und/oder

Veränderungen der Persönlichkeit einhergehen), sollten umgehend diagnostische Maßnahmen

eingeleitet werden. Wenn eine Kryptokokkenmeningitis diagnostiziert wird, sollte Fingolimod

abgesetzt und eine entsprechende Behandlung eingeleitet werden. Eine multidisziplinäre

Konsultation (z. B. mit Spezialisten für Infektionskrankheiten) sollte, bei begründeter

Wiederaufnahme der Behandlung mit Fingolimod, einberufen werden.

Nach Markteinführung wurde unter Fingolimod-Therapie Progressive Multifokale

Leukenzephalopathie (PML) berichtet (siehe Abschnitt 4.8). PML ist eine opportunistische

Infektion, die durch das John-Cunningham-Virus (JCV) verursacht wird und tödlich verlaufen oder

zu schweren Behinderungen führen kann. Fälle von PML ohne vorherige Natalizumab-Exposition

sind nach etwa 2 bis 3 Jahren Monotherapie aufgetreten, obwohl ein genauer Zusammenhang mit

der Behandlungsdauer nicht bekannt ist. Weitere PML-Fälle sind bei Patienten aufgetreten, die mit

Natalizumab vorbehandelt wurden, welches einen bekannten Zusammenhang mit PML aufweist.

PML kann nur bei einer vorliegenden JCV-Infektion auftreten. Wird ein JCV-Test durchgeführt,

sollte berücksichtigt werden, dass der Einfluss einer Lymphopenie auf die Genauigkeit der anti-

JCV-Antikörper-Tests bei Fingolimod-behandelten Patienten nicht untersucht wurde. Es sollte auch

darauf hingewiesen werden, dass ein negativer anti-JCV-Antikörper-Test die Möglichkeit einer

anschließenden JCV-Infektion nicht ausschließt. Vor Beginn einer Fingolimod-Behandlung sollte

eine MRT-Aufnahme (in der Regel innerhalb von 3 Monaten vor Behandlungsbeginn) als Referenz

vorliegen. Bei Routine-MRT-Untersuchungen (gemäß den nationalen und lokalen Empfehlungen)

sollten Ärzte auf Läsionen achten, die auf eine PML hindeuten könnten. Die MRT-Bildgebung

sollte als Teil einer engen Überwachung von Patienten mit einem erhöhten PML-Risiko erwogen

werden. Wird eine PML-Infektion vermutet, sollte zu diagnostischen Zwecken sofort eine MRT-

Untersuchung durchgeführt und die Behandlung mit Fingolimod ausgesetzt werden, bis eine PML-

Infektion ausgeschlossen werden konnte.

Infektionen mit humanem Papillomavirus (HPV), einschließlich Papillom, Dysplasie, Warzen und

HPV-bedingte Krebserkrankungen, wurden unter der Behandlung mit Fingolimod nach der

Markteinführung berichtet. Aufgrund der immunsuppressiven Eigenschaften von Fingolimod sollte

vor Therapiebeginn mit Fingolimod eine Impfung gegen HPV unter Berücksichtigung der

Impfempfehlungen in Betracht gezogen werden. Eine Krebsvorsorge, einschließlich Pap-Test, wird

gemäß Versorgungsstandard empfohlen.

Das Auswaschen von Fingolimod kann nach Beendigung der Therapie bis zu zwei Monate dauern

und die Überwachung auf Infektionen sollte demzufolge über diesen Zeitraum fortgesetzt werden.

Die Patienten sollten angewiesen werden, bis zu 2 Monate nach Absetzen von Fingolimod

Anzeichen einer Infektion zu melden.

Makulaödem

Bei 0,5 % der mit Fingolimod 0,5 mg behandelten Patienten wurde über Makulaödeme mit oder

ohne visuelle Symptome berichtet, die vorwiegend in den ersten 3 bis 4 Behandlungsmonaten

auftraten (siehe Abschnitt 4.8). Aus diesem Grund wird 3 bis 4 Monate nach Behandlungsbeginn

eine ophthalmologische Beurteilung empfohlen. Falls Patienten im Laufe der Behandlung über

Sehstörungen berichten, sollte eine Funduskopie unter Einbeziehung der Makula durchgeführt

werden.

Bei Patienten mit anamnestisch bekannter Uveitis oder Diabetes mellitus besteht ein erhöhtes

Risiko von Makulaödemen (siehe Abschnitt 4.8). Zur Anwendung von Fingolimod bei Multiple-

Sklerose-Patienten mit Diabetes mellitus liegen keine Untersuchungen vor. Es wird empfohlen, bei

Multiple-Sklerose-Patienten mit Diabetes mellitus oder anamnestisch bekannter Uveitis vor

Behandlungsbeginn eine ophthalmologische Untersuchung durchzuführen und diese im Laufe der

Behandlung zu wiederholen.

Die Weiterbehandlung mit Fingolimod bei Patienten mit Makulaödem wurde nicht untersucht. Es

wird empfohlen, dass Fingolimod nach dem Auftreten eines Makulaödems abgesetzt wird. Die

Entscheidung für oder gegen die Wiederaufnahme der Behandlung mit Fingolimod nach dem

Abklingen des Makulaödems muss unter Abwägung des potenziellen Nutzens und der Risiken für

den einzelnen Patienten erfolgen.

Leberfunktion

Erhöhte Leberenzyme, insbesondere Alanin-Aminotransaminase (ALT) aber auch Gamma-

Glutamyltransferase (GGT) und Aspartat-Transaminase (AST) wurden bei Patienten mit Multipler

Sklerose, die mit Fingolimod behandelt wurden, berichtet. Im Rahmen klinischer Studien kam es

bei 8,0 % der erwachsenen Patienten unter Fingolimod 0,5 mg gegenüber 1,9 % der Placebo-

Patienten zu einem Anstieg der ALT auf das 3-Fache der Obergrenze des Normalwerts (ULN) und

darüber. Ein Anstieg auf mehr als das 5-Fache der ULN trat bei 1,8 % der Fingolimod- und 0,9 %

der Placebo-Patienten auf. In klinischen Studien wurde Fingolimod abgesetzt, falls der Anstieg das

5-Fache des ULN überstieg. Bei erneuter Exposition gegenüber Fingolimod traten bei einigen

Patienten erneut erhöhte Lebertransaminasen-Werte auf, was auf einen Zusammenhang mit

Fingolimod hindeutet. Im Rahmen klinischer Studien kam es zu allen Zeitpunkten während der

Behandlung zu erhöhten Transaminase-Werten, wenngleich die meisten Fälle während der ersten

12 Monate auftraten. Die Serumtransaminase-Werte normalisierten sich innerhalb von rund 2

Monaten nach Absetzen von Fingolimod.

Fingolimod wurde bei Patienten mit bestehenden schweren Leberschäden (Child-Pugh-Klasse C)

nicht untersucht und darf daher bei diesen Patienten nicht angewendet werden (siehe Abschnitt

4.3).

Aufgrund der immunsuppressiven Eigenschaften von Fingolimod ist mit dem Beginn der

Behandlung bei Patienten mit aktiver viraler Hepatitis abzuwarten, bis diese abgeklungen ist.

Vor Beginn der Behandlung sollten aktuelle (d. h. aus den letzten 6 Monaten) Transaminasen- und

Bilirubin-Werte verfügbar sein. Die Lebertransaminasen-Spiegel sollten, in Abwesenheit klinischer

Symptome, in den Monaten 1, 3, 6, 9 und 12 der Therapie und regelmäßig danach überprüft

werden. Falls die Werte der Lebertransaminasen das 5-Fache des ULN übersteigen, sollte eine

häufigere Überwachung, einschließlich Messungen von Serumbilirubin und alkalischer

Phosphatase (AP), durchgeführt werden. Bei wiederholter Bestätigung des Lebertransaminasen-

Spiegels über dem 5-Fachen des ULN, sollte die Fingolimod-Behandlung unterbrochen und erst bei

Normalisierung der Lebertransaminasen-Werte wieder aufgenommen werden.

Bei Patienten mit Anzeichen einer Leberfunktionsstörung, z. B. ungeklärte Übelkeit, Erbrechen,

Bauchschmerzen, Müdigkeit, Appetitlosigkeit oder Gelbsucht und/oder dunkel verfärbter Urin,

sollten die Leberenzymwerte getestet werden, und Fingolimod sollte abgesetzt werden, wenn sich

eine signifikante Schädigung der Leber bestätigt (z. B. Lebertransaminasen >5× ULN und/oder

Serumbilirubin erhöht). Die Wiederaufnahme der Therapie wird davon abhängen, ob eine andere

Ursache der Leberschädigung festgestellt wird und welcher Nutzen für den Patienten von der

Wiederaufnahme der Therapie im Verhältnis zu den Risiken eines erneuten Auftretens von

Leberfunktionsstörungen erwartet wird.

Obwohl keine Daten vorliegen, die belegen, dass Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung

einem erhöhten Risiko für den Anstieg der Leberfunktionswerte unter Einnahme von Fingolimod

unterliegen, sollte Fingolimod bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung in der Vorgeschichte

mit besonderer Vorsicht angewendet werden.

Beeinträchtigung serologischer Untersuchungen

Da Fingolimod die Lymphozytenzahl im Blut über die Umverteilung in sekundäre Lymphorgane

reduziert, kann bei Patienten unter Behandlung mit Fingolimod die Lymphozytenzahl im

peripheren Blut nicht zur Statusbeurteilung der Lymphozyten-Untergruppen herangezogen werden.

Da die Anzahl der zirkulierenden Lymphozyten reduziert ist, erfordern Laboruntersuchungen der

zirkulierenden mononukleären Zellen größere Blutmengen.

Auswirkungen auf den Blutdruck

Patienten mit nicht medikamentös eingestellter Hypertonie waren von der Teilnahme an klinischen

Studien vor der Zulassung ausgeschlossen. Fingolimod ist bei Patienten mit unkontrolliertem

Bluthochdruck nur mit besonderer Vorsicht anzuwenden.

In klinischen Studien zu MS zeigten Patienten, die mit Fingolimod 0,5 mg behandelt wurden, einen

durchschnittlichen Anstieg des systolischen Blutdrucks um etwa 3 mmHg und um etwa 1 mmHg

des diastolischen Drucks, der erstmals ca. einen Monat nach Behandlungsbeginn festzustellen war

und während der Behandlung anhielt. In der zweijährigen placebokontrollierten Studie wurde

Hypertonie als Nebenwirkung bei 6,5 % der mit Fingolimod 0,5 mg und 3,3 % der mit Placebo

behandelten Patienten beobachtet. Aus diesem Grund sollte der Blutdruck während der Behandlung

mit Fingolimod regelmäßig kontrolliert werden.

Auswirkungen auf die Atemwege

Geringfügige, dosisabhängige Reduktionen der Werte für die Einsekundenkapazität (FEV1) und

Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid (DLCO) traten nach einmonatiger Behandlung mit

Fingolimod auf und blieben im weiteren Verlauf stabil. Bei Patienten mit schwerer

Atemwegserkrankung, Lungenfibrose oder chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung sollte

Fingolimod nur mit besonderer Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom

Es wurde in klinischen Studien und nach Markteinführung über seltene Fälle eines posterioren

reversiblen Enzephalopathiesyndroms (PRES) bei einer Dosis von 0,5 mg berichtet (siehe

Abschnitt 4.8). Die berichteten Symptome umfassten plötzliches Auftreten von starken

Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, veränderter mentaler Status, Sehstörungen und Anfälle. Die

Symptome von PRES sind üblicherweise reversibel, können sich aber auch zu einem ischämischen

Schlaganfall oder einer zerebralen Hämorrhagie entwickeln. Verzögerung bei Diagnose und

Therapie kann zu fortdauernden neurologischen Folgeerscheinungen führen. Bei Verdacht auf

PRES sollte Fingolimod abgesetzt werden.

Vorherige Behandlung mit Immunsuppressiva oder immunmodulatorischen Therapien

Es wurden keine Studien durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Fingolimod bei

Patienten zu untersuchen, die von Teriflunomid, Dimethylfumarat oder Alemtuzumab auf

Fingolimod umgestellt wurden. Bei der Umstellung von Patienten von einer anderen

krankheitsmodifizierenden Therapie auf Fingolimod müssen die Halbwertszeit und Wirkungsweise

der anderen Therapie berücksichtigt werden, um einen additiven Immuneffekt zu vermeiden und

gleichzeitig das Risiko einer Krankheitsreaktivierung zu minimieren. Ein großes Blutbild wird vor

der Initiierung mit Fingolimod empfohlen, um sicher zu gehen, dass Immuneffekte der vorherigen

Therapie (z. B. Zytopenie) abgeklungen sind.

Mit Fingolimod kann generell sofort nach Absetzen von Interferon oder Glatirameracetat begonnen

werden.

Für Dimethylfumarat sollte die Auswaschphase ausreichend bemessen werden, damit das große

Blutbild wiederhergestellt wird, bevor die Behandlung mit Fingolimod begonnen wird.

Wegen der langen Halbwertszeit von Natalizumab dauert die Elimination normalerweise bis zu 2

bis 3 Monate nach Absetzen. Teriflunomid wird ebenfalls langsam aus dem Plasma eliminiert.

Ohne ein Verfahren zur beschleunigten Elimination kann die Clearance von Teriflunomid aus dem

Plasma einige Monate bis 2 Jahre dauern. Ein Verfahren zur beschleunigten Eliminierung, wie es in

der Fachinformation von Teriflunomid definiert ist, wird empfohlen oder alternativ sollte die

Auswaschphase nicht kürzer als 3,5 Monate sein. Deshalb ist bei der Umstellung von Natalizumab

oder Teriflunomid auf Fingolimod besondere Vorsicht aufgrund der potenziellen gleichzeitigen

Immuneffekte geboten.

Alemtuzumab hat schwere und anhaltende immunsuppressive Effekte. Da die tatsächliche Dauer

dieser Effekte unbekannt ist, wird der Beginn einer Behandlung mit Fingolimod nach

Alemtuzumab nicht empfohlen, es sei denn, der Nutzen dieser Behandlung überwiegt eindeutig die

Risiken für den individuellen Patienten.

Eine Entscheidung für eine längere gleichzeitige Behandlung mit Kortikosteroiden sollte nach

sorgfältiger Abwägung erfolgen.

Anwendung zusammen mit potenten CYP450-Induktoren

Die Kombination von Fingolimod mit potenten CYP450-Induktoren sollte mit Vorsicht

angewendet werden. Die gleichzeitige Anwendung mit echtem Johanniskraut wird nicht empfohlen

(siehe Abschnitt 4.5).

Maligne Erkrankungen

Kutane maligne Erkrankungen

Bei Patienten, die Fingolimod einnehmen, wurden Basalzellkarzinome (BCC) und andere kutane

Neoplasien berichtet (siehe Abschnitt 4.8), einschließlich malignem Melanom,

Plattenepithelkarzinom, Kaposi-Sarkom und Merkelzellkarzinom. Eine Überwachung von

Hautläsionen muss gewährleistet sein und eine medizinische Beurteilung der Haut wird bei

Behandlungsbeginn und danach alle 6 bis 12 Monate empfohlen, unter Berücksichtigung einer

klinischen Bewertung. Der Patient sollte an einen Dermatologen überwiesen werden, wenn

verdächtige Läsionen entdeckt werden.

Da es ein potentielles Risiko für maligne Hautveränderungen gibt, sollten Patienten, die mit

Fingolimod behandelt werden, vor ungeschützter Exposition gegenüber Sonnenstrahlung gewarnt

werden. Diese Patienten sollten keine gleichzeitige Phototherapie mit UV-B-Strahlung oder

PUVA-Photochemotherapie erhalten.

Lymphome

In klinischen Studien und nach Markteinführung wurden Fälle von Lymphomen beobachtet (siehe

Abschnitt 4.8). Die gemeldeten Fälle waren heterogener Natur, hauptsächlich Non-Hodgkin-

Lymphome, einschließlich B-Zell- und T-Zell-Lymphomen. Fälle von kutanem T-Zell-Lymphom

(Mycosis fungoides) wurden beobachtet. Es wurde auch ein tödlicher Fall eines Epstein-Barr-Virus

(EBV)-positiven B-Zell-Lymphoms beobachtet. Bei Verdacht auf ein Lymphom sollte Fingolimod

abgesetzt werden.

Frauen im gebärfähigen Alter

Aufgrund des Risikos für den Fötus ist Fingolimod während der Schwangerschaft und bei Frauen

im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, kontraindiziert. Vor

Beginn der Behandlung müssen Frauen im gebärfähigen Alter über dieses Risiko für den Fötus

aufgeklärt werden, einen negativen Schwangerschaftstest vorweisen und während der Behandlung

und für 2 Monate nach Absetzen der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden

(siehe Abschnitte 4.3 und 4.6 und die Ärzteinformation (RMP-Schulungsmaterial)).

Tumefactive Läsionen

In der Postmarketing-Phase wurden in seltenen Fällen tumefactive Läsionen im Zusammenhang

mit einem MS-Schub berichtet. Bei schweren Schüben sollte ein MRT durchgeführt werden, um

tumefactive Läsionen ausschließen zu können. Der Abbruch der Behandlung sollte vom Arzt von

Fall zu Fall unter Berücksichtigung des individuellen Nutzens und Risikos erwogen werden.

Rückkehr von Krankheitsaktivität nach Absetzen von Fingolimod

Nach Beendigung von Fingolimod wurde bei einigen Patienten in seltenen Fällen eine

schwerwiegende Krankheitsverschlimmerung in der Postmarketing-Phase beobachtet. Im

Allgemeinen wurde dies innerhalb von 12 Wochen nach Absetzen von Fingolimod beobachtet,

aber auch bis zu 24 Wochen nach Absetzen von Fingolimod berichtet. Beim Absetzen einer

Fingolimod-Therapie ist daher Vorsicht geboten. Wenn das Absetzen von Fingolimod als

notwendig erachtet wird, sollte die Möglichkeit des Wiederauftretens einer außergewöhnlich hohen

Krankheitsaktivität berücksichtigt werden und die Patienten sollten auf relevante Anzeichen und

Symptome überwacht und bei Bedarf eine geeignete Behandlung eingeleitet werden (siehe unten

„Beendigung der Behandlung“).

Beendigung der Behandlung

Wenn entschieden wurde, die Behandlung mit Fingolimod zu beenden, ist, basierend auf der

Halbwertszeit, ein 6-wöchiges Intervall ohne Behandlung nötig, um Fingolimod aus dem

Blutkreislauf zu entfernen (siehe Abschnitt 5.2). Nach Abbruch der Behandlung kehrt die

Lymphozytenzahl innerhalb von 1 bis 2 Monaten bei den meisten Patienten wieder in den

Normbereich zurück (siehe Abschnitt 5.1), obwohl eine vollständige Wiederherstellung bei

manchen Patienten deutlich länger dauern kann. Die Einleitung anderer Arzneimitteltherapien in

diesem Zeitraum führt zu einer gleichzeitigen Exposition mit Fingolimod. Die Gabe von

Immunsuppressiva kurz nach Absetzen von Fingolimod kann einen additiven Effekt auf das

Immunsystem haben und Vorsicht ist dementsprechend angebracht.

Auch aufgrund eines möglichen Risikos der Rückkehr von Krankheitsaktivität (siehe oben

„Rückkehr von Krankheitsaktivität nach Absetzen von Fingolimod“) ist bei der Beendigung der

Fingolimodtherapie Vorsicht geboten. Wenn das Absetzen von Fingolimod erforderlich ist, sollten

Patienten während dieser Zeit auf maßgebliche Anzeichen einer möglichen Rückkehr von

Krankheitsaktivität überwacht werden.

Kinder und Jugendliche

Das Sicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen ist mit dem bei Erwachsenen vergleichbar,

weshalb die Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für Erwachsene auch für Kinder und

Jugendliche gelten.

Bei Verordnung von Golpimec an Kinder und Jugendliche sollte insbesondere Folgendes beachtet

werden:

Bei der Gabe der ersten Dosis sind Vorsichtsmaßnahmen zu befolgen (siehe „Bradyarrhythmie“

oben). Dieselben Vorsichtsmaßnahmen wie bei der ersten Einnahme werden auch empfohlen,

wenn Patienten von der 0,25 mg Tagesdosis auf die 0,5 mg Tagesdosis umgestellt werden.

In der kontrollierten pädiatrischen Studie D2311 wurden Krampfanfälle, Angstzustände,

depressive Verstimmung und Depressionen bei den mit Fingolimod behandelten Patienten

häufiger berichtet als bei den mit Interferon beta-1a behandelten Patienten. Daher ist in dieser

Untergruppe von Patienten besondere Vorsicht geboten (siehe „Kinder und Jugendliche“ in

Abschnitt 4.8).

Bei Kindern und Jugendlichen unter Fingolimod wurden leichte isolierte Anstiege der

Bilirubinwerte festgestellt.

Es wird empfohlen, dass Kinder und Jugendliche vor Therapiebeginn mit Fingolimod alle

Impfungen gemäß den geltenden Impfempfehlungen erhalten sollten (siehe „Infektionen“ oben).

Es liegen nur sehr begrenzte Daten zur Anwendung bei Kindern im Alter von 10 bis 12 Jahren,

Kindern mit weniger als 40 kg oder Kindern im Tanner-Stadium < 2 vor (siehe Abschnitte 4.8

und 5.1). Aufgrund der sehr begrenzten Erkenntnisse aus der klinischen Studie ist bei diesen

Untergruppen von Kindern und Jugendlichen besondere Vorsicht geboten.

Langzeitsicherheitsdaten bei Kindern und Jugendlichen liegen nicht vor.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Antineoplastische, immunmodulatorische oder immunsuppressive Therapien

Die gleichzeitige Anwendung antineoplastischer, immunmodulatorischer oder immunsuppressiver

Therapien sollte nicht erfolgen, da ein Risiko von additiven Effekten auf das Immunsystem besteht

(siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Vorsicht ist auch geboten, wenn Patienten von lang wirksamen Substanzen umgestellt werden, die

das Immunsystem beeinflussen, wie z. B. Natalizumab, Teriflunomid oder Mitoxantron (siehe

Abschnitt 4.4). In klinischen Studien zur Multiplen Sklerose war die gleichzeitige Anwendung

einer kurzfristigen Kortikosteroidtherapie zur Schubbehandlung nicht mit einer erhöhten

Infektionsrate assoziiert.

Impfungen

Während und bis zu zwei Monate nach einer Behandlung mit Fingolimod kann die Wirksamkeit

von Impfungen beeinträchtigt sein. Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen kann ein

Infektionsrisiko beinhalten und sollte daher vermieden werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Bradykardie-induzierende Substanzen

Fingolimod ist in Kombination mit Atenolol und Diltiazem untersucht worden. Wenn Fingolimod

in einer Interaktionsstudie an gesunden Probanden zusammen mit Atenolol angewendet wurde,

kam es bei Beginn der Fingolimod-Behandlung zu einer zusätzlichen Reduktion der Herzfrequenz

um 15 %. Bei der Kombination mit Diltiazem wurde dieser Effekt nicht beobachtet. Die

Behandlung mit Fingolimod sollte nicht bei Patienten initiiert werden, die mit Beta-Blockern oder

anderen Substanzen, die die Herzfrequenz verringern können, wie Antiarrhythmika der Klassen Ia

und III, Kalziumkanal-Blockern (wie z. B. Verapamil oder Diltiazem), Ivabradin, Digoxin,

Cholinesterasehemmern oder Pilocarpin, behandelt werden, aufgrund des potenziell additiven

Effekts auf die Herzfrequenz (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Wird bei diesen Patienten die Behandlung mit Fingolimod in Betracht gezogen, sollte vor

Behandlungsbeginn die Konsultation eines Kardiologen erfolgen, um auf ein Arzneimittel zu

wechseln, das keine Abnahme der Herzfrequenz herbeiführt, oder um eine geeignete Überwachung

während des Therapiebeginns zu gewährleisten. Hierbei wird mindestens die Überwachung über

Nacht empfohlen, wenn die Medikation zur Verlangsamung der Herzfrequenz nicht abgesetzt

werden kann.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen von anderen Wirkstoffen auf Fingolimod

Fingolimod wird vorwiegend durch CYP4F2 metabolisiert. Andere Enzyme wie CYP3A4 tragen

möglicherweise ebenfalls zu seiner Metabolisierung bei, insbesondere im Falle einer starken

Induktion von CYP3A4. Es ist nicht zu erwarten, dass potente Inhibitoren von

Transporterproteinen die Disposition von Fingolimod beeinflussen. Die gleichzeitige Gabe von

Fingolimod und Ketoconazol resultierte in einer 1,7-fachen Erhöhung der Exposition (AUC) von

Fingolimod und Fingolimod-Phosphat durch die Inhibition von CYP4F2. Besondere Vorsicht ist

angebracht bei Wirkstoffen, die CYP3A4 hemmen können (Proteaseinhibitoren, Azol-

Antimykotika, einige Makrolide wie Clarithromycin oder Telithromycin).

Die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin 600 mg zweimal täglich bei Steady-State und

einer Einzeldosis von Fingolimod 2 mg reduzierte die AUC von Fingolimod und seinem

Metaboliten um ca. 40 %. Andere starke CYP3A4 Enzyminduktoren, z. B. Rifampicin,

Phenobarbital, Phenytoin, Efavirenz und echtes Johanniskraut, können die AUC von Fingolimod

und seinem Metaboliten mindestens in diesem Ausmaß reduzieren. Aufgrund der potenziellen

Beeinträchtigung der Wirksamkeit sollte ihre gleichzeitige Anwendung mit Vorsicht erfolgen. Die

gleichzeitige Gabe von echtem Johanniskraut wird jedoch nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Pharmakokinetische Wechselwirkungen von Fingolimod auf andere Wirkstoffe

Es ist unwahrscheinlich, dass Fingolimod mit Wirkstoffen interagiert, die hauptsächlich durch die

CYP450-Enzyme oder durch Substrate der wichtigsten Transportproteine eliminiert werden.

Die gleichzeitige Gabe von Fingolimod und Ciclosporin führte zu keiner Veränderung der

Ciclosporin- oder Fingolimod-Exposition. Es ist daher nicht zu erwarten, dass Fingolimod die

Pharmakokinetik von Arzneimitteln verändert, die CYP3A4-Substrate sind.

Die gleichzeitige Gabe von Fingolimod und oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und

Levonorgestrel) hatte keinen Einfluss auf die Exposition der oralen Kontrazeptiva. Es wurden

keine Wechselwirkungsstudien mit oralen Kontrazeptiva, die andere Gestagene enthalten,

durchgeführt, eine Beeinflussung der Exposition durch Fingolimod ist jedoch nicht zu erwarten.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption bei Frauen

Bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, ist

Fingolimod kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Deshalb müssen Frauen im gebärfähigen Alter

vor Therapiebeginn einen negativen Schwangerschaftstest vorweisen und über das schwerwiegende

Risiko für das ungeborene Kind aufgeklärt werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine

zuverlässige Verhütungsmethode während und für zwei Monate nach Absetzen der Behandlung mit

Fingolimod anwenden, da Fingolimod etwa zwei Monate braucht, um nach Absetzen der

Behandlung aus dem Körper eliminiert zu werden (siehe Abschnitt 4.4).

Besondere Maßnahmen sind in der Ärzteinformation (RMP-Schulungsmaterial) zu finden. Diese

Maßnahmen müssen vor der Verordnung von Fingolimod an weibliche Patienten und während der

Behandlung durchgeführt werden.

Wird die Fingolimod-Therapie zum Zweck der Schwangerschaftsplanung abgesetzt, sollte die

mögliche Rückkehr von Krankheitsaktivität in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Schwangerschaft

Erfahrungen an Patienten nach Markteinführung deuten darauf hin, dass die Anwendung von

Fingolimod bei Anwendung während der Schwangerschaft mit einem 2-fach erhöhten Risiko für

schwere angeborene Fehlbildungen im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung (2 % bis 3 %;

EUROCAT) assoziiert ist.

Die folgenden schweren Fehlbildungen wurden am häufigsten berichtet:

Angeborene Herzkrankheiten wie atriale und ventrikuläre Septumdefekte, Fallot-Tetralogie

Fehlbildungen der Nieren

Fehlbildungen des Muskel-Skelett-Systems

Zur Auswirkung von Fingolimod auf Wehentätigkeit und Geburtsvorgang liegen keine Daten vor.

Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität gezeigt, darunter Fehlgeburten und

Organdefekte, insbesondere persistierender Truncus arteriosus und ventrikulärer Septumdefekt

(siehe Abschnitt 5.3). Darüber hinaus ist bekannt, dass der durch Fingolimod modulierte Rezeptor

(Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor) während der Embryogenese an der Gefäßbildung beteiligt ist.

Demzufolge ist Fingolimod während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fingolimod sollte 2 Monate vor der Planung einer Schwangerschaft abgesetzt werden (siehe

Abschnitt 4.4). Wenn eine Frau während der Behandlung schwanger wird, muss Fingolimod

abgesetzt werden. Es sollte eine medizinische Beratung über das Risiko von schädlichen

Auswirkungen auf den Fötus als Folge der Behandlung stattfinden und es sollten

Ultraschalluntersuchungen durchgeführt werden.

Stillzeit

Fingolimod wird bei säugenden Muttertieren in die Muttermilch ausgeschieden (siehe Abschnitt

5.3). Aufgrund des potenziellen Risikos von schwerwiegenden Nebenwirkungen bei Säuglingen

durch Fingolimod sollten Frauen unter Behandlung mit Golpimec nicht stillen.

Fertilität

Daten aus präklinischen Studien liefern keine Hinweise darauf, dass Fingolimod mit einem

erhöhten Risiko einer reduzierten Fertilität verbunden sein könnte (siehe Abschnitt 5.3).

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Golpimec hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und

die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Nach Einleitung der Behandlung mit Golpimec können jedoch bisweilen Schwindel oder

Müdigkeit auftreten. Bei Einleitung einer Fingolimod-Therapie wird daher empfohlen, die

Patienten für einen Zeitraum von 6 Stunden zu beobachten (siehe Abschnitt 4.4, Bradyarrhythmie).

4.8

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Nebenwirkungen von Fingolimod 0,5 mg, die in Studie D2301 (FREEDOMS) und Studie D2309

(FREEDOMS II) auftraten, sind nachstehend angeführt. Nebenwirkungen aus Spontanberichten

und Literatur, die aus der Post-Marketing Erfahrung mit Fingolimod stammen, werden ebenfalls

berichtet. Die Häufigkeiten wurden entsprechend der folgenden Konvention definiert: sehr häufig

(≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1.000, <1/100); selten (≥1/10.000, <1/1.000);

sehr selten (<1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht

abschätzbar).

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig

Influenza

Sinusitis

Häufig

Herpesvirus-Infektionen

Bronchitis

Tinea versicolor

Gelegentlich

Pneumonie

Nicht bekannt

Progressive Multifokale Leukenzephalopathie (PML)**

Kryptokokkeninfektionen**

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Häufig

Basalzellkarzinom

Gelegentlich

Malignes Melanom****

Selten

Lymphom***

Plattenepithelkarzinom****

Sehr selten

Kaposi-Sarkom****

Nicht bekannt

Merkelzellkarzinom***

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig

Lymphopenie

Leukopenie

Gelegentlich

Thrombozytopenie

Nicht bekannt

Autoimmunhämolytische Anämie***

Periphere Ödeme***

Erkrankungen des Immunsystems

Nicht bekannt

Hypersensitivitätsreaktionen, einschließlich Hautausschlag, Nesselsucht und

Angioödemen nach Behandlungsbeginn***

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig

Depressionen

Gelegentlich

Depressive Verstimmungen

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig

Kopfschmerzen

Häufig

Schwindel

Migräne

Gelegentlich

Krampfanfälle

Selten

Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES)*

Nicht bekannt

Schwerwiegende Krankheitsverschlimmerung nach Absetzen von

Fingolimod***

Augenerkrankungen

Häufig

Verschwommenes Sehen

Gelegentlich

Makulaödem

Herzerkrankungen

Häufig

Bradykardie

Atrioventrikulärer Block

Sehr selten

T-Wellen-Inversion***

Gefäßerkrankungen

Häufig

Hypertonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig

Husten

Häufig

Dyspnoe

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig

Diarrhö

Gelegentlich

Übelkeit***

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig

Ekzem

Alopezie

Pruritus

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig

Rückenschmerzen

Häufig

Myalgie

Arthralgie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig

Asthenie

Untersuchungen

Sehr häufig

Erhöhte Leberenzyme (erhöhte ALT, Gammaglutamyltransferase,

Aspartattransaminase)

Häufig

Gewichtsabnahme***

Erhöhte Triglycerid-Spiegel im Blut

Gelegentlich

Abnahme der Neutrophilenzahl

Keine Fälle in den Studien FREEDOMS, FREEDOMS II und TRANSFORMS. Die

Häufigkeitskategorie basiert auf einer geschätzten Exposition von etwa 10.000 Patienten

gegenüber Fingolimod in allen klinischen Studien.

PML und Kryptokokkeninfektionen (einschließlich Fälle von Kryptokokkenmeningitis)

wurden im Rahmen der Postmarketing-Phase berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus Spontanberichten und Literatur.

****

Die Häufigkeitskategorie und die Risikobewertung basieren auf einer geschätzten

Exposition von mehr als 24.000 Patienten gegenüber Fingolimod 0,5 mg in allen

klinischen Studien.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Infektionen

In klinischen Studien zur Multiplen Sklerose war die Gesamtrate von Infektionen (65,1 %) unter

der 0,5-mg-Dosierung ähnlich wie unter Placebo. Infektionen der unteren Atemwege, vor allem

Bronchitis und zu einem geringeren Ausmaß Herpesinfektionen und Pneumonien, traten jedoch

häufiger bei den mit Fingolimod behandelten Patienten auf.

Einige Fälle von disseminierten Herpesinfektionen, einschließlich tödlicher Fälle, wurden noch bei

einer Dosierung von 0,5 mg berichtet.

Nach der Markteinführung sind Fälle von Infektionen mit opportunistischen Pathogenen, wie virale

(z. B. Varizella Zoster Virus [VZV], John Cunningham Virus [JCV], das Progressive Multifokale

Leukenzephalopathie auslöst, Herpes Simplex Virus [HSV]), mykotische (z. B. Kryptokokken,

einschließlich Kryptokokken-Meningitis) oder bakterielle Keime (z. B. atypische Mykobakterien)

berichtet worden (siehe Abschnitt 4.4), manche mit tödlichem Ausgang.

Infektionen mit humanem Papillomavirus (HPV), einschließlich Papillom, Dysplasie, Warzen und

HPV-bedingte Krebserkrankungen, wurden unter der Behandlung mit Fingolimod nach der

Markteinführung berichtet. Aufgrund der immunsuppressiven Eigenschaften von Fingolimod sollte

vor Therapiebeginn mit Fingolimod eine Impfung gegen HPV unter Berücksichtigung der

Impfempfehlungen in Betracht gezogen werden. Eine Krebsvorsorge, einschließlich Pap-Test, wird

gemäß Versorgungsstandard empfohlen.

Makulaödeme

In klinischen Studien zur Multiplen Sklerose traten Makulaödeme bei 0,5 % der Patienten auf, die

mit der empfohlenen Dosis von 0,5 mg behandelt wurden, und bei 1,1 % der Patienten, die die

höhere Dosis von 1,25 mg erhielten. Die meisten Fälle traten in den ersten 3 bis 4 Monaten nach

Behandlungsbeginn auf. Einige Patienten zeigten verschwommenes Sehen oder eine Abnahme der

Sehschärfe, andere hingegen waren asymptomatisch und wurden bei einer routinemäßigen

ophthalmologischen Untersuchung diagnostiziert. Nach Absetzen von Fingolimod trat im

Allgemeinen eine Besserung oder spontane Rückbildung ein. Das Rezidivrisiko bei erneuter

Exposition wurde nicht untersucht.

Die Inzidenz von Makulaödemen ist bei Multiple-Sklerose-Patienten mit Uveitis in der Anamnese

erhöht (17 % mit anamnestisch bekannter Uveitis vs. 0,6 % ohne Uveitis in der Vorgeschichte). Zur

Anwendung von Fingolimod bei Multiple-Sklerose-Patienten mit Diabetes mellitus, einer

Erkrankung, die mit einem erhöhten Risiko für Makulaödeme assoziiert ist (siehe Abschnitt 4.4),

liegen keine Untersuchungen vor. In klinischen Nierentransplantationsstudien, in welchen

Patienten mit Diabetes mellitus eingeschlossen wurden, führte die Behandlung mit Fingolimod

2,5 mg bzw. 5 mg zu einer doppelt so hohen Inzidenz von Makulaödemen.

Bradyarrhythmie

Der Therapiebeginn mit Fingolimod führt zu einer vorübergehenden Abnahme der Herzfrequenz

und könnte zudem mit einer Verzögerung der atrioventrikulären Überleitung assoziiert sein. In

klinischen Studien zur Multiplen Sklerose wurde die maximale Abnahme der Herzfrequenz

innerhalb von 6 Stunden nach Therapiebeginn beobachtet, wobei die mittlere Herzfrequenz unter

Fingolimod 0,5 mg um 12 bis 13 Schläge pro Minute abnahm. Eine Herzfrequenz unter 40

Schlägen pro Minute wurde bei erwachsenen Patienten und unter 50 Schlägen pro Minute bei

Kindern und Jugendlichen unter Fingolimod 0,5 mg selten beobachtet. Bei kontinuierlicher

Einnahme ging die durchschnittliche Herzfrequenz innerhalb eines Monats auf den Ausgangswert

zurück. Die Bradykardie war in der Regel asymptomatisch; einige Patienten zeigten allerdings

leichte bis moderate Symptome, darunter Hypotonie, Schwindel, Müdigkeit und/oder Palpitationen,

die innerhalb der ersten 24 Stunden unter Behandlung wieder abgeklungen waren (siehe auch

Abschnitte 4.4 und 5.1).

In klinischen Studien zur Multiplen Sklerose wurde nach Therapiebeginn bei erwachsenen und

pädiatrischen Patienten ein atrioventrikulärer Block 1. Grades (verlängertes PR-Intervall im EKG)

festgestellt. In den klinischen Studien mit Erwachsenen trat dieser bei 4,7 % der Patienten unter

Fingolimod 0,5 mg, bei 2,8 % der Patienten unter Interferon beta-1a (intramuskulär appliziert) und

bei 1,6 % der Patienten unter Placebo auf. Ein atrioventrikulärer Block 2. Grades trat bei weniger

als 0,2 % der erwachsenen Patienten auf, die mit Fingolimod 0,5 mg behandelt wurden. Nach

Markteinführung wurden einzelne Berichte über vorübergehende, sich spontan zurückbildende

komplette AV-Blocks während der sechsstündigen Überwachung nach der ersten Gabe von

Fingolimod beobachtet. Die Patienten erholten sich spontan.

Die Überleitungsstörungen, die in klinischen Studien und nach Markteinführung beobachtet

wurden, waren typischerweise vorübergehend, asymptomatisch und bildeten sich innerhalb von 24

Stunden nach Therapiebeginn wieder zurück. Bei den meisten Patienten war keine medizinische

Intervention erforderlich, ein Patient unter Fingolimod 0,5 mg erhielt jedoch Isoprenalin gegen

einen asymptomatischen atrioventrikulären Block 2. Grades Typ Mobitz I.

Nach Markteinführung traten vereinzelt Ereignisse mit verzögertem Beginn innerhalb von 24

Stunden nach der ersten Dosis auf, inklusive einer vorübergehenden Asystolie und eines

ungeklärten Todesfalls. Bei diesen Fällen ist die Zuordnung eines Kausalzusammenhangs durch die

gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln und/oder durch Vorerkrankungen erschwert. Ein

Zusammenhang zwischen diesen Ereignissen und Fingolimod ist nicht erwiesen.

Blutdruck

In klinischen Studien zur Multiplen Sklerose war Fingolimod 0,5 mg mit einer durchschnittlichen

Erhöhung des mittleren systolischen Blutdrucks um 3 mmHg und um rund 1 mmHg des

diastolischen Blutdrucks assoziiert, die sich ungefähr einen Monat nach Therapiebeginn

manifestierte. Diese Erhöhung blieb über den Verlauf der Behandlung bestehen. Hypertonie wurde

bei 6,5 % der Patienten unter Fingolimod 0,5 mg und bei 3,3 % der Patienten unter Placebo

berichtet. Nach Markteinführung wurde über Fälle von Hypertonie innerhalb des ersten Monats

nach Therapiebeginn und am ersten Behandlungstag berichtet, die eine Behandlung mit

Antihypertonika oder einen Abbruch der Therapie mit Fingolimod erforderlich machen könnten

(siehe auch Abschnitt 4.4, Auswirkungen auf den Blutdruck).

Leberfunktion

Erhöhte Leberenzymwerte wurden bei mit Fingolimod behandelten erwachsenen und pädiatrischen

Multiple-Sklerose-Patienten berichtet. In klinischen Studien zur Multiplen Sklerose kam es bei den

mit Fingolimod 0,5 mg behandelten erwachsenen Patienten bei 8,0 % zu einem asymptomatischen

Anstieg der Serumspiegel von ALT auf ≥3x ULN (ULN: Obergrenze des Normalwerts) bzw. bei

1,8 % auf ≥5x ULN. Nach erneuter Exposition wurde bei einigen Patienten wiederholt eine

Erhöhung der Lebertransaminasen-Spiegel beobachtet, was auf einen Zusammenhang mit dem

Arzneimittel schließen lässt. Im Rahmen klinischer Studien kam es zu allen Zeitpunkten während

der Behandlung zu erhöhten Transaminase-Werten, obwohl die meisten Fälle während der ersten

12 Monate auftraten. Etwa 2 Monate nach Absetzen von Fingolimod normalisierten sich die ALT-

Spiegel wieder. Bei einer kleinen Anzahl von Patienten (N=10 unter 1,25 mg, N=2 unter 0,5 mg),

die einen Anstieg der ALT auf ≥5x ULN aufwiesen und bei welchen die Fingolimod-Therapie

fortgesetzt wurde, normalisierten sich die ALT-Werte innerhalb von ca. 5 Monaten (siehe auch

Abschnitt 4.4, Leberfunktion).

Erkrankungen des Nervensystems

In klinischen Studien traten bei einer Fingolimod-Behandlung mit höheren Dosen (1,25 mg oder

5,0 mg) seltene Ereignisse von Erkrankungen des Nervensystems auf, die ischämische und

hämorrhagische Schlaganfälle und atypische neurologische Erkrankungen, wie Ereignisse ähnlich

einer akuten disseminierten Enzephalomyelitis (ADEM), umfassen.

Krampfanfälle, einschließlich Status epilepticus, wurden bei der Anwendung von Fingolimod in

klinischen Studien und nach der Markteinführung berichtet.

Gefäßerkrankungen

Bei Patienten, die mit höheren Dosen Fingolimod (1,25 mg) behandelt wurden, traten seltene Fälle

von peripherer arterieller Verschlusskrankheit auf.

Respiratorisches System

Unter Fingolimod wurde eine geringfügige, dosisabhängige Reduktion der Werte für die

Einsekundenkapazität (FEV1) und die Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid (DLCO)

beobachtet, die in Monat 1 begann und danach stabil blieb. Nach 24 Monaten betrug die Reduktion

im Vergleich zum Ausgangswert (ausgedrückt als Prozentsatz des Sollwertes für FEV1) 2,7 %

unter Fingolimod 0,5 mg und 1,2 % unter Placebo; dieser Unterschied war nach dem Absetzen des

Arzneimittels nicht mehr vorhanden. Die Reduktion der DLCO in Monat 24 betrug 3,3 % unter

Fingolimod 0,5 mg und 2,7 % unter Placebo.

Lymphome

Sowohl in klinischen Studien als auch nach Markteinführung gab es Fälle von Lymphomen

verschiedener Typen, einschließlich eines tödlichen Falles des Epstein-Barr-Virus (EBV)-positiven

BZell-Lymphoms. Die Inzidenz von Fällen von Non-Hodgkin’s Lymphomen (B-Zellen und T-

Zellen) war in den klinischen Studien höher als in der Allgemeinbevölkerung erwartet. Es wurden

auch einige Fälle von T-Zell-Lymphomen, darunter Fälle von kutanen T-Zell-Lymphomen

(Mycosis fungoides), nach Markteinführung berichtet.

Hämophagozytisches Syndrom

Sehr selten wurden Fälle eines Hämophagozytischen Syndroms (HPS) mit tödlichem Ausgang bei

Patienten, die mit Fingolimod behandelt wurden, im Kontext einer Infektion berichtet. HPS ist eine

seltene Erkrankung, die im Zusammenhang mit Infektionen, Immunsuppression und einer Reihe

von Autoimmunerkrankungen beschrieben wurde.

Kinder und Jugendliche

In der kontrollierten pädiatrischen Studie D2311 (siehe Abschnitt 5.1) war das Sicherheitsprofil bei

pädiatrischen Patienten (10 bis unter 18 Jahre alt), die einmal täglich Fingolimod 0,25 mg oder

0,5 mg erhielten, insgesamt vergleichbar mit dem bei erwachsenen Patienten. In der Studie wurden

jedoch mehr neurologische und psychiatrische Erkrankungen beobachtet. Aufgrund der sehr

begrenzten Erkenntnisse aus der klinischen Studie ist bei dieser Untergruppe von Patienten

besondere Vorsicht geboten.

In der pädiatrischen Studie wurden Krampfanfälle bei 5,6 % der mit Fingolimod behandelten

Patienten und 0,9 % der mit Interferon beta-1a behandelten Patienten berichtet.

Es ist bekannt, dass Depressionen und Angstzustände bei Patienten mit Multipler Sklerose

vermehrt auftreten. Bei pädiatrischen Patienten, die Fingolimod erhielten, wurden ebenfalls

Depressionen und Angstzustände berichtet.

Leichte isolierte Anstiege der Bilirubinwerte wurden bei pädiatrischen Patienten unter Fingolimod

festgestellt.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.

Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des

Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung

dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-

Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

Einzeldosen bis zum 80-Fachen der empfohlenen Dosis (0,5 mg) wurden von gesunden

erwachsenen Freiwilligen gut vertragen. Bei einer Dosis von 40 mg berichteten 5 von 6 Probanden

über leichtes Engegefühl in der Brust bzw. Beschwerden, die klinisch mit einer Reaktivität der

kleinen Atemwege konsistent waren.

Fingolimod kann nach Therapiebeginn eine Bradykardie auslösen. Nach der ersten Einnahme von

Fingolimod setzt die Abnahme der Herzfrequenz innerhalb einer Stunde ein und erreicht innerhalb

der ersten 6 Stunden den niedrigsten Wert. Die negativ chronotrope Wirkung von Fingolimod hält

über 6 Stunden hinaus an und wird an den darauffolgenden Behandlungstagen zunehmend

abgeschwächt (siehe Abschnitt 4.4 für Details). Es gibt Berichte über verzögerte atrioventrikuläre

Überleitungen mit vereinzelten Berichten über vorübergehende, sich spontan zurückbildende

komplette AV-Blocks (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Wenn bei Erstgabe von Fingolimod eine Überdosierung stattfindet, ist es wichtig, diese Patienten

mindestens während der ersten 6 Stunden mit einem kontinuierlichen (Echtzeit-)EKG und

stündlichen Messungen von Puls und Blutdruck zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn außerdem 6 Stunden nach der ersten Gabe die Herzfrequenz bei Erwachsenen < 45 Schläge

pro Minute, bei Kindern und Jugendlichen ab dem Alter von 12 Jahren < 55 Schläge pro Minute

oder bei Kindern im Alter von 10 bis unter 12 Jahren < 60 Schläge pro Minute ist oder wenn das

EKG 6 Stunden nach der ersten Gabe neu aufgetretene AV-Blocks 2. Grades oder höhergradige

AV-Blockierungen zeigt oder wenn ein QTc-Intervall ≥ 500 ms auftritt, ist zusätzlich eine

Fortführung der Überwachung bis zur Rückbildung, mindestens über Nacht, erforderlich. Wenn ein

AV-Block 3. Grades zu jeglichem Zeitpunkt während der Überwachungsphase nach der ersten

Dosis auftritt, sollte eine verlängerte Überwachung, einschließlich über Nacht, erfolgen.

Weder Dialyse noch Plasmaaustausch führen zu einer Elimination von Fingolimod aus dem

Körper.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

1.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, selektive Immunsuppressiva

ATC-Code: L04AA27

Wirkmechanismus

Fingolimod ist ein Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor-Modulator und wird durch Sphingosin-Kinase

zum aktiven Metaboliten Fingolimod-Phosphat metabolisiert. Fingolimod-Phosphat bindet in

geringen nanomolaren Konzentrationen an den Sphingosin-1-Phosphat (S1P)-Rezeptor 1 auf den

Lymphozyten und überwindet leicht die Blut-Hirn-Schranke, wo es an den S1P-Rezeptor 1 auf den

Nervenzellen im Zentralnervensystem (ZNS) bindet. Fingolimod-Phosphat wirkt als funktioneller

Antagonist auf die S1P-Rezeptoren der Lymphozyten und blockiert so die Migration von

Lymphozyten aus den Lymphknoten. Dadurch wird eher eine Umverteilung als eine Depletion der

Lymphozyten bewirkt.

Tierexperimentelle Studien zeigten, dass durch diese Umverteilung die Infiltration pathogener

Lymphozyten, einschließlich pro-inflammatorischer Th17-Zellen, in das ZNS reduziert wird, wo

sie an neuronaler Entzündung und der Zerstörung von Nervengewebe beteiligt wären.

Tierexperimentelle Studien und In-vitro-Untersuchungen deuten darauf hin, dass Fingolimod auch

über die Interaktion mit S1P-Rezeptoren einen Einfluss auf Nervenzellen hat.

Pharmakodynamische Wirkungen

Innerhalb von 4 bis 6 Stunden nach der ersten Gabe von 0,5 mg Fingolimod sinkt die

Lymphozytenzahl auf etwa 75 % des Ausgangswerts im peripheren Blut. Bei andauernder täglicher

Dosierung nimmt die Lymphozytenzahl über einen Zeitraum von zwei Wochen kontinuierlich ab

und erreicht einen Minimalwert von ungefähr 500 Zellen/Mikroliter bzw. von ca. 30 % des

Ausgangswerts. 18 % der Patienten erreichten bei mindestens einer Messung einen Minimalwert

von unter 200 Zellen/Mikroliter. Die niedrige Lymphozytenzahl bleibt bei einer kontinuierlichen,

täglichen Gabe bestehen. Die Mehrheit der T- und B-Lymphozyten zirkuliert regelmäßig durch

Lymphorgane. Hauptsächlich diese Zellen werden durch Fingolimod beeinflusst. Etwa 15 % bis

20 % der T-Lymphozyten sind Zellen mit Effektor-Memory-Phänotyp, welche für die

Immunüberwachung im peripheren Gewebe von Bedeutung sind. Da diese Untergruppe der

Lymphozyten normalerweise nicht zu den Lymphorganen wandert, wird sie durch Fingolimod

nicht beeinflusst. Innerhalb einiger Tage nach dem Absetzen von Fingolimod ist eine Erhöhung der

peripheren Lymphozytenzahl feststellbar; eine Anzahl innerhalb der Normwerte wird

typischerweise innerhalb von einem bis zwei Monaten erreicht. Eine Langzeitdosierung von

Fingolimod führt zu einem leichten Absinken der Neutrophilenzahl auf etwa 80 % des

Ausgangswertes. Monozyten werden durch Fingolimod nicht beeinflusst.

Fingolimod führt bei Therapiebeginn zu einer vorübergehenden Reduktion der Herzfrequenz und

Abnahme der atrioventrikulären Überleitung (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Die maximale

Abnahme der Herzfrequenz erfolgt innerhalb von 6 Stunden nach Anwendung, wobei 70 % des

negativchronotropen Effekts am ersten Tag erreicht werden. Bei kontinuierlicher Gabe steigt die

Herzfrequenz innerhalb eines Monats wieder auf den Ausgangswert. Die durch Fingolimod

induzierte Abnahme der Herzfrequenz ist durch parenterale Anwendung von Atropin oder

Isoprenalin reversibel. Auch für inhaliertes Salmeterol ist eine mäßige positiv-chronotrope

Wirkung nachgewiesen. Mit dem Beginn der Fingolimod-Behandlung geht eine Erhöhung der

vorzeitigen atrialen Kontraktionen einher, es kommt jedoch nicht zu einem häufigeren Auftreten

von Vorhofflimmern/-flattern, ventrikulären Arrhythmien oder Ektopie. Die Gabe von Fingolimod

ist nicht mit einer Abnahme des Herzzeitvolumens assoziiert. Die autonomen Funktionen des

Herzens, z. B. die zirkadiane Rhythmik der Herzfrequenz und das Ansprechen auf Belastung,

werden durch eine Fingolimod-Behandlung nicht beeinträchtigt.

S1P4 könnte partiell zur Wirkung beitragen, war jedoch nicht der Hauptrezeptor, der für die

lymphoide Depletion verantwortlich ist. Die Wirkmechanismen der Bradykardie und

Vasokonstriktion wurden auch in vitro bei Meerschweinchen sowie an isolierter Kaninchenaorta

und -koronararterie untersucht. Demnach könnte die Bradykardie primär durch eine Aktivierung

des einwärts gleichrichtenden Kaliumkanals oder G-Protein-aktivierten einwärts gleichrichtenden

K+-Kanals (IKACh/GIRK) vermittelt werden, und die Vasokonstriktion scheint durch eine Rho-

Kinase und einen kalziumabhängigen Mechanismus vermittelt zu werden.

Eine Einzel- oder Mehrfachgabe von 0,5 mg und 1,25 mg Fingolimod über zwei Wochen ist nicht

mit einer nachweisbaren Erhöhung des respiratorischen Widerstands, gemessen mittels FEV1 und

FEF25-75 (FEF: forcierter expiratorischer Fluss), verbunden. Einzelgaben von Fingolimod-Dosen

≥ 5 mg (dem 10-Fachen der empfohlenen Dosis) waren hingegen mit einer dosisabhängigen

Erhöhung des respiratorischen Widerstands assoziiert. Mehrfachgaben von Fingolimod in einer

Dosierung von 0,5 mg, 1,25 mg oder 5 mg sind nicht mit einer Beeinträchtigung der

Sauerstoffsättigung oder -entsättigung unter Belastung oder einer erhöhten Reaktivität der

Atemwege auf Methacholin verbunden. Patienten unter Fingolimod-Behandlung zeigen eine

normale bronchodilatatorische Reaktion auf inhalative Beta-Agonisten.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit von Fingolimod wurde in zwei Studien nachgewiesen, welche die einmal tägliche

Gabe von Fingolimod in Dosierungen von 0,5 mg und 1,25 mg an erwachsenen Patienten mit

schubförmig-remittierender Multipler Sklerose (RRMS) untersuchten. In beiden Studien wurden

erwachsene Patienten eingeschlossen, die in den letzten zwei Jahren zwei oder mehr Schübe oder

im letzten Jahr einen oder mehr Schübe erlitten hatten. Der Expanded Disability Status Score

(EDSS) lag zwischen 0 und 5,5. Eine dritte Studie mit der gleichen erwachsenen

Patientenpopulation als Zielgruppe wurde nach der Zulassung von Fingolimod abgeschlossen.

Die Studie D2301 (FREEDOMS) war eine zweijährige, randomisierte, doppelblinde,

placebokontrollierte Phase-III-Studie an 1.272 Patienten (n = 425 unter 0,5 mg, 429 unter 1,25 mg,

418 unter Placebo). Die medianen Werte der Ausgangscharakteristika waren: Alter 37 Jahre, Dauer

der Erkrankung 6,7 Jahre und EDSS-Wert 2,0. Die Ergebnisse der Studie sind in Tabelle 1

dargestellt. Zwischen der 0,5 mg und der 1,25 mg Dosis wurden bei keinem Endpunkt signifikante

Unterschiede festgestellt.

Tabelle 1 Studie D2301 (FREEDOMS): Wichtigste Ergebnisse

Fingolimod

0,5 mg

Placebo

Klinische Endpunkte

Jährliche Schubrate (primärer Endpunkt)

0,18**

0,40

Prozentsatz schubfreier Patienten nach 24 Monaten

70 %**

46 %

Anteil Patienten mit nach 3 Monaten bestätigter

Behinderungsprogression†

Hazard Ratio (95 %-KI)

17 %

0,70 (0,52; 0,96)*

24 %

MRT-Endpunkte

Mediane (mittlere) Anzahl neuer oder vergrößerter T2-

Läsionen über 24 Monate

0,0 (2,5)**

5,0 (9,8)

Mediane (mittlere) Anzahl der Gd-anreichernden

Läsionen nach 24 Monaten

0,0 (0,2)**

0,0 (1,1)

Mediane (mittlere) prozentuale Veränderung des

Gehirnvolumens über 24 Monate

-0,7 (-0,8)**

-1,0 (-1,3)

Behinderungsprogression definiert als Zunahme des EDSS um 1 Punkt bestätigt nach 3

Monaten

p < 0,001, * p < 0,05 im Vergleich zu Placebo

Alle Analysen klinischer Endpunkte beziehen sich auf die Intent-to-Treat-Population. Die MRT-

Analysen umfassen alle auswertbaren Daten.

Patienten, die die 24-monatige FREEDOMS-Hauptstudie beendet hatten, konnten in einer Dosis-

verblindeten Verlängerungsstudie (D2301E1) eingeschlossen werden und Fingolimod erhalten.

Insgesamt wurden 920 Patienten eingeschlossen (n = 331 weiterhin unter 0,5 mg, 289 Patienten

weiterhin unter 1,25 mg, 155 Patienten wechselten von Placebo auf 0,5 mg und 145 Patienten

wechselten von Placebo auf 1,25 mg). Nach 12 Monaten (Monat 36) waren noch 856 Patienten

(93 %) eingeschlossen. Zwischen den Monaten 24 und 36 betrug die jährliche Schubrate (ARR)

0,17 für Patienten unter 0,5 mg Fingolimod in der Hauptstudie, die weiterhin 0,5 mg einnahmen

(0,21 in der Hauptstudie). Bei Patienten, die von Placebo auf 0,5 mg Fingolimod wechselten,

betrug die ARR 0,22 (0,42 in der Hauptstudie). Vergleichbare Ergebnisse konnten in einer

replizierten zweijährigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie

unter Fingolimod mit 1.083 Patienten (n = 358 unter 0,5 mg, 370 unter 1,25 mg, 355 unter Placebo)

mit RRMS (D2309; FREEDOMS 2) gezeigt werden. Die medianen Werte der

Ausgangscharakteristika waren: Alter 41 Jahre, Dauer der Erkrankung 8,9 Jahre und EDSS-Wert

2,5.

Tabelle 2 Studie D2309 (FREEDOMS 2): Wichtigste Ergebnisse

Fingolimod

0,5 mg

Placebo

Klinische Endpunkte

Jährliche Schubrate (primärer Endpunkt)

0,21**

0,40

Prozentsatz schubfreier Patienten nach 24 Monaten

71,5 %**

52,7 %

Anteil Patienten mit nach 3 Monaten bestätigter

Behinderungsprogression†

Hazard Ratio (95 %-KI)

25 %

0,83 (0,61; 1,12)

29 %

MRT-Endpunkte

Mediane (mittlere) Anzahl neuer oder vergrößerter T2-

Läsionen über 24 Monate

0,0 (2,3)**

4,0 (8,9)

Mediane (mittlere) Anzahl der Gd-anreichernden

Läsionen nach 24 Monaten

0,0 (0,4)**

0,0 (1,2)

Mediane (mittlere) prozentuale Veränderung des

Gehirnvolumens über 24 Monate

-0,71 (-0,86)**

-1,02 (-1,28)

Behinderungsprogression definiert als Zunahme des EDSS um 1 Punkt bestätigt nach 3

Monaten

p < 0,001 im Vergleich zu Placebo

Alle Analysen klinischer Endpunkte beziehen sich auf die Intent-to-Treat-Population. Die

MRT-Analysen umfassen alle auswertbaren Daten.

Die Studie D2302 (TRANSFORMS) war eine einjährige, randomisierte, doppelblinde,

wirkstoffkontrollierte (Interferon beta-1a) Phase-III-Studie im Double-Dummy-Design an 1.280

Patienten (n = 429 unter 0,5 mg, 420 unter 1,25 mg, 431 unter Interferon beta-1a, 30 μg als

intramuskuläre Injektion einmal wöchentlich). Die medianen Werte der Ausgangscharakteristika

waren: Alter 36 Jahre, Dauer der Erkrankung 5,9 Jahre und EDSS-Wert 2,0. Die Studienergebnisse

sind in Tabelle 3 aufgelistet. Für keinen Endpunkt gab es signifikante Unterschiede zwischen der

0,5-mg- und der 1,25-mg-Dosierung von Fingolimod.

Tabelle 3 Studie D2302 (TRANSFORMS): Wichtigste Ergebnisse

Fingolimod

0,5 mg

Interferon beta-

1a, 30 μg

Klinische Endpunkte

Jährliche Schubrate (primärer Endpunkt)

0,16**

0,33

Prozentsatz schubfreier Patienten nach 12 Monaten

83 %**

71 %

Anteil Patienten mit nach 3 Monaten bestätigter

Behinderungsprogression†

Hazard Ratio (95 %-KI)

0,71 (0,42; 1,21)

MRT-Endpunkte

Mediane (mittlere) Anzahl neuer oder vergrößerter T2-

Läsionen über 12 Monate

0,0 (1,7)*

1,0 (2,6)

Mediane (mittlere) Anzahl der Gd-anreichernden

Läsionen nach 12 Monaten

0,0 (0,2)**

0,0 (0,5)

Mediane (mittlere) prozentuale Veränderung des

Gehirnvolumens über 12 Monate

-0,2 (-0,3)**

-0,4 (-0,5)

Behinderungsprogression definiert als Zunahme des EDSS um 1 Punkt bestätigt nach 3

Monaten

p < 0,01, ** p < 0,001 im Vergleich zu Interferon beta-1a

Alle Analysen klinischer Endpunkte beziehen sich auf die Intent-to-Treat-Population. Die MRT-

Analysen umfassen alle auswertbaren Daten.

Patienten, die die 12-monatige TRANSFORMS-Hauptstudie beendet hatten, konnten in einer

Dosis-verblindeten Verlängerungsstudie (D2302E1) eingeschlossen werden und Fingolimod

erhalten. Insgesamt wurden 1.030 Patienten eingeschlossen, von diesen Patienten erhielten jedoch 3

Patienten keine Behandlung (n = 356 weiterhin unter 0,5 mg, 330 Patienten weiterhin unter

1,25 mg, 167 Patienten wechselten von Interferon beta-1a auf 0,5 mg und 174 Patienten wechselten

von Interferon beta-1a auf 1,25 mg). Nach 12 Monaten (Monat 24) waren noch 882 Patienten

(86 %) eingeschlossen. Zwischen den Monaten 12 und 24 betrug die ARR für Patienten unter

0,5 mg Fingolimod in der Hauptstudie, die weiterhin 0,5 mg einnahmen, 0,20 (0,19 in der

Hauptstudie). Bei Patienten, die von Interferon beta-1a auf 0,5 mg Fingolimod wechselten, betrug

die ARR 0,33 (0,48 in der Hauptstudie).

Die zusammengefassten Ergebnisse der Studien D2301 und D2302 zeigten eine konsistente und

statistisch signifikante Reduktion der jährlichen Schubrate gegenüber der Vergleichssubstanz in

Subgruppen, die durch Geschlecht, Alter, vorherige MS-Therapie, Krankheitsaktivität oder

Behinderungsgrad zu Therapiebeginn definiert waren.

Weitere Auswertungen der Daten aus den klinischen Studien zeigen konsistente

Behandlungseffekte bei hochaktiven Subgruppen der schubförmig-remittierend verlaufenden

Multiplen Sklerose.

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit und Sicherheit von einmal täglichen Dosen von Fingolimod 0,25 mg oder 0,5 mg

(Wahl der Dosis auf Basis des Körpergewichts und von Messungen der Exposition) wurden bei

pädiatrischen Patienten im Alter von 10 bis < 18 Jahren mit schubförmig-remittierender Multipler

Sklerose untersucht.

Die Studie D2311 (PARADIGMS) war eine doppelblinde, wirkstoffkontrollierte Studie im Double-

Dummy-Design mit flexibler Dauer von bis zu 24 Monaten an 215 Patienten im Alter von 10 bis

< 18 Jahren (n = 107 unter Fingolimod, 108 unter Interferon beta-1a 30 μg durch intramuskuläre

Injektion einmal wöchentlich).

Die Medianwerte der Ausgangsmerkmale waren: Alter 16 Jahre, mediane Krankheitsdauer 1,5

Jahre und EDSS-Score 1,5. Die Mehrzahl der Patienten waren im Tanner-Stadium 2 oder höher

(94,4 %) und hatten ein Körpergewicht von > 40 kg (95,3 %). Insgesamt 180 Patienten (84 %)

beendeten die Hauptphase unter dem Studienmedikament (n = 99 [92,5 %] unter Fingolimod, 81

[75 %] unter Interferon beta-1a). Die Studienergebnisse sind in Tabelle 4 dargestellt.

Tabelle 4 Studie D2311 (PARADIGMS): Wichtigste Ergebnisse

Fingolimod

0,25 mg oder

0,5 mg

Interferon beta-

1a 30 μg

Klinische Endpunkte

n = 107

n = 107*

Jährliche Schubrate (primärer Endpunkt)

0,122**

0,675

Anteil schubfreier Patienten nach 24 Monaten in Prozent

85,7 %**

38,8 %

MRT-Endpunkte

Jährliche Rate der Anzahl neuer oder vergrößerter T2-

Läsionen

n = 106

n = 102

Adjustierter Mittelwert

4,393**

9,269

Anzahl der Gd-anreichernden T1-Läsionen pro Scan

nach 24 Monaten

n = 105

n = 95

Adjustierter Mittelwert

0,436**

1,282

Jährliche Rate der Hirnatrophie vom Ausgangswert bis

nach 24 Monaten

n = 96

n = 89

Least Square Mean

-0,48*

-0,80

Ein Patient, der für Interferon beta-1a durch intramuskuläre Injektion randomisiert wurde,

konnte die Double-Dummy-Medikation nicht schlucken und brach die Studie ab. Dieser

Patient wurde aus dem vollständigen Analyse- und Sicherheitsdatensatz ausgeschlossen.

p < 0,05 **

p < 0,001 im Vergleich zu Interferon beta-1a

Alle Analysen der klinischen Endpunkte erfolgten mit dem vollständigen Analysedatensatz.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Pharmakokinetische Daten liegen für gesunde erwachsene Probanden, erwachsene

Nierentransplantationspatienten und erwachsene Multiple-Sklerose-Patienten vor.

Der pharmakologisch aktive Metabolit Fingolimod-Phosphat ist für die Wirksamkeit

verantwortlich.

Resorption

Fingolimod wird langsam (tmax: 12-16 Stunden) und umfassend (≥ 85 %) resorbiert. Die absolute

orale Bioverfügbarkeit beträgt 93 % (95 %-Konfidenzintervall: 79 % - 111 %). Steady-State-

Blutkonzentrationen werden bei einmal täglicher Gabe innerhalb von ein bis zwei Monaten erreicht

und sind etwa 10-mal so hoch wie die Werte nach der Initialdosis.

Die C

bzw. Exposition (AUC) von Fingolimod wurde durch Nahrungsaufnahme nicht verändert.

Die C

von Fingolimod-Phosphat war mit 34 % leicht erniedrigt, während die AUC unverändert

war. Fingolimod kann daher unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe

Abschnitt 4.2).

Verteilung

Fingolimod reichert sich mit einem Anteil von 86 % in den Erythrozyten an. Fingolimod-Phosphat

wird in geringerem Maße (< 17 %) von den Blutzellen aufgenommen. Fingolimod und

Fingolimod-Phosphat liegen in hohem Maß proteingebunden (> 99 %) vor.

Fingolimod verteilt sich extensiv im Körpergewebe, wobei das Distributionsvolumen ca. 1.200 ±

260 Liter beträgt. Eine Studie an vier gesunden Probanden, die eine einzelne intravenöse Dosis

eines Radiojod-markierten Analogons von Fingolimod erhielten, zeigte, dass Fingolimod in das

Gehirn übertritt. In einer Studie an 13 männlichen Multiple-Sklerose-Patienten, die 0,5 mg

Fingolimod pro Tag erhielten, war die durchschnittliche Menge an Fingolimod (und Fingolimod-

Phosphat) im Ejakulat unter Steady-State-Bedingungen ungefähr 10.000-mal niedriger als die oral

verabreichte Dosis (0,5 mg).

Biotransformation

Fingolimod wird beim Menschen durch reversible, stereoselektive Phosphorylierung in das

pharmakologisch aktive (S)-Enantiomer Fingolimod-Phosphat transformiert. Fingolimod wird

durch oxidative Biotransformation katalysiert, vorwiegend über CYP4F2 und möglicherweise über

andere Isoenzyme, und anschließenden fettsäureähnlichen Abbau zu inaktiven Metaboliten. Die

Bildung von pharmakologisch inaktiven nicht-polaren Ceramidanaloga von Fingolimod konnte

ebenfalls beobachtet werden. Das Hauptenzym, welches an der Metabolisierung von Fingolimod

beteiligt ist, ist teilweise identifiziert, es handelt sich entweder um CYP4F2 oder CYP3A4.

Nach oraler Einzelgabe von [14C]-Fingolimod waren die wichtigsten Fingolimod-Komponenten

im Blut (eingestuft anhand ihres Anteils an der AUC aller radioaktiv markierten Komponenten bis

zu 34 Tage nach Anwendung) Fingolimod selbst (23 %), Fingolimod-Phosphat (10 %) sowie

inaktive Metaboliten (M3 Carboxylsäuremetabolit (8 %), M29 Ceramidmetabolit (9 %) und M30

Ceramidmetabolit (7 %)).

Elimination

Die Fingolimod-Clearance aus dem Blut beträgt 6,3 ± 2,3 l/h, die durchschnittliche scheinbare

terminale Halbwertszeit (t1/2) liegt bei 6 bis 9 Tagen. Die Blutspiegel von Fingolimod und

Fingolimod-Phosphat sinken in der terminalen Phase parallel ab, wodurch sich für beide eine

ähnliche Halbwertszeit ergibt.

Nach oraler Gabe werden ungefähr 81 % der verabreichten Dosis als inaktive Metaboliten langsam

in den Urin ausgeschieden. Fingolimod und Fingolimod-Phosphat werden nicht unverändert in den

Urin ausgeschieden, sind jedoch die Hauptkomponenten in Fäzes, mit einem Anteil von jeweils

weniger als 2,5 % der Dosis. Nach 34 Tagen werden 89 % der verabreichten Dosis

wiedergefunden.

Linearität

Nach mehrfacher einmal täglicher Anwendung von 0,5 mg oder 1,25 mg steigen die

Konzentrationen von Fingolimod und Fingolimod-Phosphat dosisproportional an.

Charakteristika spezieller Patientengruppen

Die Pharmakokinetik von Fingolimod und Fingolimod-Phosphat zeigt keine Unterschiede bei

Männern und Frauen, Patienten verschiedener ethnischer Zugehörigkeit oder Patienten mit leichten

bis schweren Nierenfunktionsstörungen.

Bei Patienten mit gering-, mittel- oder hochgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A,

B oder C) war keine Veränderung der Cmax von Fingolimod zu beobachten, jedoch war die AUC

von Fingolimod jeweils um 12 %, 44 % bzw. 103 % erhöht. Bei Patienten mit hochgradiger

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) war die Cmax von Fingolimod-Phosphat um 22 %

verringert und die AUC nicht wesentlich verändert. Bei Patienten mit gering- bis mittelgradiger

Einschränkung der Leberfunktion wurde die Pharmakokinetik von Fingolimod-Phosphat nicht

untersucht.

Die scheinbare Eliminationshalbwertszeit von Fingolimod ist bei Patienten mit geringgradiger

Einschränkung der Leberfunktion unverändert, bei Patienten mit mittel- oder hochgradiger

Leberfunktionsstörung jedoch um etwa 50 % verlängert.

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) darf Fingolimod daher

nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit gering- bis mittelgradiger

Einschränkung der Leberfunktion ist bei Behandlungsbeginn mit Fingolimod besondere Vorsicht

angebracht (siehe Abschnitt 4.2).

Die klinischen Erfahrungen und pharmakokinetischen Daten bei Patienten über 65 Jahren sind

begrenzt. Bei Patienten ab 65 Jahren sollte Fingolimod mit Vorsicht angewendet werden (siehe

Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern und Jugendlichen (im Alter ab 10 Jahren) steigt die Konzentration von Fingolimod-

Phosphat zwischen 0,25 mg und 0,5 mg scheinbar dosisproportional an.

Die Konzentration von Fingolimod-Phosphat im Steady State ist bei Kindern und Jugendlichen (im

Alter ab 10 Jahren) nach täglicher Anwendung von 0,25 mg oder 0,5 mg Fingolimod etwa 25 %

niedriger als die Konzentration bei erwachsenen Patienten, die einmal täglich mit Fingolimod

0,5 mg behandelt werden.

Es liegen keine Daten für Kinder im Alter von unter 10 Jahren vor.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Das präklinische Sicherheitsprofil von Fingolimod wurde bei Mäusen, Ratten, Hunden und Affen

untersucht. Die Hauptzielorgane waren bei mehreren Spezies das Lymphsystem (Lymphopenie und

lymphoide Atrophie), die Lunge (Gewichtszunahme, Hypertrophie der glatten Muskulatur an der

bronchoalveolären Verbindung) und das Herz (negativ-chronotroper Effekt, Blutdruckanstieg,

perivaskuläre Veränderungen und Myokarddegeneration); sowie nur bei Ratten, die Blutgefäße

(Vaskulopathie), bei einer Dosierung von 0,15 mg/kg oder höher in einer zweijährigen Studie; dies

entspricht etwa einer vierfachen Spanne im Vergleich zur humantherapeutischen systemischen

Exposition (AUC) bei einer täglichen Dosis von 0,5 mg.

In einem zweijährigen Bioassay an Ratten, die mit oralen Dosen von Fingolimod bis zur maximal

tolerierten Dosis von 2,5 mg/kg behandelt wurden, was in etwa dem 50-fachen Wert bezogen auf

die humane systemische Exposition (AUC) bei einer Dosis von 0,5 mg entspricht, wurden keine

Anzeichen für ein kanzerogenes Potenzial beobachtet. In einer zweijährigen Studie an Mäusen

zeigte sich jedoch eine erhöhte Inzidenz von malignen Lymphomen bei Dosen ab 0,25 mg/kg, was

in etwa dem 6-fachen Wert bezogen auf die humane systemische Exposition (AUC) bei einer

Tagesdosis von 0,5 mg entspricht.

In tierexperimentellen Studien zeigte Fingolimod weder mutagene noch klastogene Wirkungen.

Bei männlichen und weiblichen Ratten zeigte Fingolimod bis zur höchsten getesteten Dosis

(10 mg/kg), die in etwa dem 150-fachen Wert bezogen auf die humane systemische Exposition

(AUC) bei einer Tagesdosis von 0,5 mg entspricht, keine Auswirkungen auf Anzahl und

Beweglichkeit der Spermien bzw. auf die Fertilität.

Fingolimod hatte bei Ratten in einer Dosierung von 0,1 mg/kg oder höher teratogene Effekte. Bei

dieser Dosis war die Arzneimittelexposition bei Ratten ähnlich der von Patienten in der

therapeutischen Dosierung (0,5 mg). Die häufigsten viszeralen Missbildungen beim Fetus waren

ein persistierender Truncus arteriosus und ein Ventrikelseptumdefekt. Das teratogene Potenzial bei

Kaninchen konnte nicht vollständig geprüft werden, jedoch war bei Dosen ab 1,5 mg/kg eine

Zunahme der embryofetalen Mortalität zu beobachten und bei 5 mg/kg eine Verringerung der

lebensfähigen Feten sowie fetale Wachstumsverzögerungen. Bei Kaninchen war die

Arzneimittelexposition bei diesen Dosen ähnlich der von Patienten.

Bei Ratten war das Überleben der F1-Generation in der frühen postpartalen Phase unter

Dosierungen, die keine maternale Toxizität hervorriefen, reduziert. Körpergewicht, Entwicklung,

Verhalten und Fertilität der F1-Generation waren hingegen durch die Behandlung mit Fingolimod

nicht beeinträchtigt.

Fingolimod wurde bei säugenden Muttertieren in die Muttermilch ausgeschieden. Die

Konzentrationen sind 2-fach bis 3-fach höher als die im mütterlichen Plasma nachgewiesenen. Bei

trächtigen Kaninchen passierten Fingolimod und seine Metaboliten die Plazentaschranke.

Studien an juvenilen Tieren

Die Ergebnisse von zwei Toxizitätsstudien an juvenilen Ratten zeigten geringe Wirkungen in

neurologischen Verhaltenstests, eine verzögerte Geschlechtsreifung und eine verminderte

Immunreaktion auf wiederholte Stimulationen mit Schlüssellochschnecken-Hämocyanin (KLH),

die nicht als schädlich betrachtet wurden. Insgesamt waren die behandlungsbedingten Wirkungen

von Fingolimod bei juvenilen Tieren vergleichbar mit den Wirkungen bei erwachsenen Ratten in

ähnlichen Dosen, mit Ausnahme von Veränderungen der Knochenmineraldichte und einer

neurologischen Verhaltensstörung (reduzierte akustische Schreckreaktion) bei juvenilen Tieren

unter Dosen von 1,5 mg/kg und höher sowie des Fehlens einer Hypertrophie der glatten Muskulatur

in den Lungen der juvenilen Ratten.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

1.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt

Mikrokristalline Cellulose

Niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Kapselhülle

Gelatine

Titandioxid (E 171)

Drucktinte

Schellack

Propylenglycol (E 1520)

Kaliumhydroxid

Eisen(II,III)-oxid (E 172)

1.2

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

1.3

Dauer der Haltbarkeit

1 Jahr

1.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

1.5

Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC//Al-Blisterpackungen mit 28 Hartkapseln

1.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen

Anforderungen zu beseitigen.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

neuraxpharm Arzneimittel GmbH

Elisabeth-Selbert-Straße 23

40764 Langenfeld

Tel.

02173 / 1060 - 0

Fax 02173 / 1060 - 333

8.

ZULASSUNGSNUMMER

2205339.00.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

(siehe Unterschrift)

10.

STAND DER INFORMATION

11.

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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