Glucovance mite Filmtabletten

Schweiz - Deutsch - Swissmedic (Swiss Agency for Therapeutic Products)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

05-02-2018

Fachinformation Fachinformation (SPC)

05-02-2018

Wirkstoff:
metformini hydrochloridum, glibenclamidum
Verfügbar ab:
Merck (Schweiz) AG
ATC-Code:
A10BD02
INN (Internationale Bezeichnung):
metformini hydrochloridum, glibenclamidum
Darreichungsform:
Filmtabletten
Zusammensetzung:
metformini hydrochloridum 250 mg, glibenclamidum 1.25 mg, excipiens pro compresso Dunst.
Therapiegruppe:
Synthetik menschlichen
Therapiebereich:
andere orale Kontrazeptiva Antidiabetikum
Zulassungsnummer:
55731
Berechtigungsdatum:
2001-09-27

Dokumente in anderen Sprachen

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Französisch

06-02-2018

Fachinformation Fachinformation - Französisch

06-02-2018

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Italienisch

05-02-2018

Patienteninformation

Information für Patientinnen und Patienten

Lesen Sie diese Packungsbeilage sorgfältig, bevor Sie das Arzneimittel einnehmen bzw. anwenden.

Dieses Arzneimittel ist Ihnen persönlich verschrieben worden, und Sie dürfen es nicht an andere

Personen weitergeben. Auch wenn diese die gleichen Krankheitssymptome haben wie Sie, könnte

ihnen das Arzneimittel schaden.

Bewahren Sie die Packungsbeilage auf, Sie wollen sie vielleicht später nochmals lesen.

Glucovance®/- mite

Was ist Glucovance/-mite und wann wird es angewendet?

Glucovance/-mite ist ein oral einzunehmendes Mittel zur Behandlung des Typ 2-Diabetes (nicht-

insulinabhängiger Diabetes mellitus) bei Erwachsenen, das unter Berücksichtigung einer strengen

Diät angewendet wird. Glucovance/-mite ist eine Kombination von zwei sich ergänzenden oralen

blutzuckersenkenden Mitteln (dem Metformin, einem Biguanid und dem Glibenclamid, einem

Sulfonylharnstoff). Es senkt den Zuckergehalt des Blutes, indem es die Bildung von Glucose in der

Leber hemmt, die Aufnahme von Glucose in die Muskelzellen und den Glucoseverbrauch verbessert,

die Glucoseaufnahme im Darm verzögert sowie die Insulinfreisetzung in der Bauchspeicheldrüse im

Anschluss an eine Mahlzeit steigert. Glucovance/-mite trägt ausserdem dazu bei, den Gehalt des

Blutes an Cholesterin und Triglyceriden (Blutfetten) zu senken.

Das Arzneimittel darf nur auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin und unter dessen bzw. deren

sorgfältiger Aufsicht verwendet werden.

Was sollte dazu beachtet werden?

Auch wenn Sie Glucovance/-mite einnehmen, ist es unerlässlich, dass Sie die Diätvorschriften

befolgen und die vom Arzt oder der Ärztin verordneten Kontrolltests konsequent durchführen. Diät

ist die wichtigste Massnahme gegen Zuckerkrankheit. Wenn Sie übergewichtig sind, sollten Sie Ihre

Kalorienzufuhr vermindern und Ihr Körpergewicht reduzieren. Es wäre ein Irrtum zu glauben, dass

Sie die Diät weniger streng befolgen müssten, weil Sie ein blutzuckersenkendes Mittel einnehmen.

Wann darf Glucovance/-mite nicht eingenommen werden?

Glucovance/-mite darf nicht eingenommen werden bei:

·Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen Metformin und Glibenclamid oder anderen

Sulfonylharnstoffen oder Sulfonamiden oder einem der Hilfsstoffe,

·insulinabhängigem Diabetes (Typ 1-Diabetes),

·Diabetes mit Stoffwechselentgleisungen (metabolische Azidose, diabetisches Präkoma oder Koma),

·mittelschweren oder schweren Nierenfunktionsstörungen,

·Entwässerung des Körpers infolge von anhaltendem Durchfall, wiederholtem Erbrechen, hohem

Fieber, schweren Infektionskrankheiten (z.B. der Harnwege),

·Röntgenuntersuchungen mit iodhaltigen Kontrastmitteln (z.B. Urographie, Angiographie): Ihr Arzt

bzw. Ihre Ärztin wird Ihnen eine vorübergehende Einnahmepause verordnen; bei einer Angiographie

der Netzhaut unter Verwendung von Fluorescein ist kein Behandlungsunterbruch notwendig,

·Störungen der Herz-Kreislauffunktion (Herzschwäche) und der Atmung,

·geplante grössere chirurgische Eingriffe,

·Leberfunktionsstörungen,

·Alkoholvergiftung, akutem, übermässigem Alkoholkonsum oder Alkoholismus,

·Entzündung der Bauchspeicheldrüse (Pankreatitis),

·Stoffwechselstörung mit Pigmentansammlung (Porphyrine) im Organismus (Porphyrie),

·während Schwangerschaft und Stillzeit (vgl. Darf Glucovance/-mite während einer Schwangerschaft

oder in der Stillzeit eingenommen werden?).

Wann ist bei der Einnahme von Glucovance/-mite Vorsicht geboten?

Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin über die Einnahme dieses Arzneimittels, wenn Sie sich

im Spital einer Untersuchung, einer Operation oder der Behandlung einer zusätzlichen Erkrankung

(z.B. Herzkrankheit, Infektionskrankheit) unterziehen müssen.

Laktatazidose

In sehr seltenen Fällen kann es während der Behandlung zu einer sogenannten Laktatazidose, einer

schweren Stoffwechselentgleisung, kommen, die tödlich ausgehen kann, wenn sie nicht unverzüglich

behandelt wird. Beim Auftreten von Symptomen wie Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen,

Muskelkrämpfen, allgemeinem Unwohlsein mit ausgeprägtem Schwächezustand oder starker

Beschleunigung der Atmung, müssen Sie das Arzneimittel sofort absetzen und unverzüglich Ihren

Arzt bzw. Ihre Ärztin konsultieren.

Die meisten Patienten, bei denen eine Laktatazidose aufgetreten ist, litten an einem schweren

Nierenversagen oder hatten eine sich rasch verschlechternde Nierenfunktion. Das Risiko dafür

nimmt z.B. mit zunehmendem Alter oder mit der Einnahme von gewissen Arzneimitteln gegen einen

zu hohen Blutdruck (Antihypertensiva), zur Wasserausschwemmung (Diuretika) oder gegen

Schmerzen und Rheuma (sogenannte nicht-steroidale Entzündungshemmer) zu. Weitere

Risikofaktoren für das Auftreten einer Laktatazidose sind: komplizierte oder schlecht eingestellte

Zuckerkrankheit, längeres Fasten, Alkoholismus, eingeschränkte Leberfunktion und

Sauerstoffmangel im Gewebe (z.B. bei Störungen der Blutzirkulation, Herzinfarkt oder anderen

Herz-Kreislauf-Erkrankungen).

Unterzuckerung (Hypoglykämie)

Während der Behandlung können Episoden von Unterzuckerung auftreten. In schwerwiegenden

Fällen kann eine Hospitalisierung zur Wiedereinstellung des Blutzuckers nötig sein. Nach einer

Unterzuckerung ist es möglich, dass Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin Ihren Zustand während mindestens 24

Stunden überwacht.

Durch Beachtung der folgenden Punkte kann eine Unterzuckerung vermieden werden:

·Es ist wichtig, die Mahlzeiten, einschliesslich des Frühstücks, in regelmässigen Abständen

einzunehmen, da das Risiko für eine Unterzuckerung beim Auslassen einer Mahlzeit, bei mangelnder

resp. unausgewogener Ernährung oder unzureichendem Zucker- bzw. Kohlehydratgehalt steigt. Falls

Sie wiederholt unter schwerer Unterzuckerung leiden, müssen Sie Ihren Arzt resp. Ihre Ärztin

unbedingt informieren.

·Höheres Alter, schlechter Ernährungs- oder Allgemeinzustand, Nieren- und

Leberfunktionsstörungen sowie gewisse Störungen der Nebenniere, der Schilddrüse oder der

Hypophyse können eine Unterzuckerung fördern.

·Eine zu strenge oder zu einseitige Diät, eine zu starke oder zu lange andauernde körperliche

Anstrengung, Alkohol oder die Einnahme anderer blutzuckersenkender Arzneimittel (vgl.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln) können eine Unterzuckerung hervorrufen.

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird Ihnen und Ihren Angehörigen erklären, wie Sie eine Unterzuckerung

vermeiden und wie Sie die ersten Symptome erkennen und behandeln können. Es ist zu beachten,

dass gewisse blutdrucksenkende Arzneimittel wie Betablocker die Warnzeichen einer

Unterzuckerung verschleiern können.

Unausgeglichener, unstabiler Blutzucker

Gewisse Krankheiten oder die Einnahme von bestimmten Arzneimitteln können den Blutzucker

mehr oder weniger stark aus dem Gleichgewicht bringen, so dass eine vorübergehende Anwendung

von Insulin notwendig sein kann. Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin über jede

Begleitbehandlung sowie über Infektionskrankheiten wie z.B. Grippe, Infektionen der Lunge und

Harnwege.

Besondere Vorsicht ist in Situationen geboten, in denen eine Einschränkung der Nierenfunktion

auftreten kann, z.B. bei älteren Patienten, zu Beginn einer Behandlung gegen Bluthochdruck, einer

Behandlung mit wasserausschwemmenden Mitteln (Diuretika) oder mit gewissen Schmerz- und

Rheumamitteln, z.B. nicht-steroidalen Entzündungshemmern.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Das Pilzmittel Miconazol (systemisch sowie Anwendung auf Mundschleimhaut) soll in Kombination

mit Glucovance/-mite aufgrund einer möglichen Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung

nicht angewendet werden.

Zahlreiche andere Arzneimittel und Alkohol können bei gleichzeitiger Einnahme mit Glucovance/-

mite die blutzuckersenkende Wirkung verstärken oder abschwächen bzw. unerwünschte Wirkungen

auslösen oder verstärken:

·Arzneimittel, welche die Wirkung von Glucovance/-mite verstärken oder abschwächen:

Dies sind beispielsweise bestimmte Präparate gegen Infektionskrankheiten wie Antibiotika und

Pilzmittel, verschiedene Schmerz- und Rheumamittel, gewisse Substanzen mit Hormonwirkung wie

Danazol, hormonale Empfängnisverhütungsmittel (z.B. Pille), Präparate gegen

Wechseljahrbeschwerden, gewisse Anabolika, männliche Geschlechtshormone,

Schilddrüsenhormone, gewisse wasserausschwemmende Arzneimittel, Arzneimittel zur Behandlung

von Herz- und/oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen, gewisse Arzneimittel gegen

Durchblutungsstörungen, Arzneimittel gegen psychische Erkrankungen und Depressionen,

Arzneimittel gegen Epilepsie, Asthmamittel, Arzneimittel zur Regulierung der Blutfettwerte,

Azetazolamid zur Behandlung des erhöhten Augendrucks (grüner Star), andere blutzuckersenkende

Arzneimittel (Insulin, andere orale Antidiabetika), Glucagon, gewisse Arzneimittel zur Behandlung

von Blutgerinnungsstörungen, gewisse Arzneimittel gegen allergische Reaktionen, gewisse

Gichtmittel, Arzneimittel gegen übermässige Säureproduktion im Magen, Krebsmittel, Arzneimittel

zur Behandlung von Viruserkrankungen (z.B. HIV, Hepatitis C). Falls Sie eines oder mehrere solcher

Arzneimittel einnehmen müssen, wird Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin möglicherweise die Dosis von

Glucovance/-mite anpassen oder eine Umstellung auf Insulin vornehmen. Auf jeden Fall muss der

Blutzucker häufig kontrolliert werden.

Vermeiden Sie den Konsum alkoholischer Getränke. Alkohol kann die blutzuckersenkende Wirkung

von Glucovance/-mite verstärken oder abschwächen; übermässiger Alkoholkonsum kann die Gefahr

einer Laktatazidose erhöhen.

·Wechselwirkungen mit folgenden Arzneimitteln können die Nebenwirkungshäufigkeit von

Glucovance/-mite erhöhen:

Dies sind zum Beispiel gewisse wasserausschwemmende Arzneimittel (Diuretika), iodhaltige

Kontrastmittel (vgl. Wann darf Glucovance/-mite nicht eingenommen werden?), Bosentan (ein

Mittel zur Behandlung des Lungenbluthochdrucks) sowie Alkohol.

·Arzneimittel, welche durch Glucovance/-mite in ihrer Wirkung beeinflusst werden:

Dies sind zum Beispiel gewisse wasserausschwemmende Arzneimittel, Arzneimittel zur Behandlung

von Blutgerinnungsstörungen und gewisse Substanzen mit Hormonwirkung.

·Andere Wechselwirkungen:

Gewisse blutdrucksenkende Arzneimittel können die Wahrnehmung der Warnzeichen einer

Unterzuckerung beeinträchtigen.

Glucovance/- mite sollte mindestens 4 Stunden vor einem gallensäurebindenden Arzneimittel

eingenommen werden, damit die Wirkung von Glucovance/- mite nicht vermindert wird.

Lenken von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen:

Wegen des durch die Behandlung bedingten Risikos einer Unterzuckerung ist beim Lenken von

Fahrzeugen und bei der Bedienung von Maschinen Vorsicht geboten.

Da Glucovance/-mite Laktose enthält, ist bei bestimmten Stoffwechselstörungen wie z.B.

Laktasemangel Vorsicht geboten.

Informieren Sie Ihren Arzt, Apotheker bzw. Ihre Ärztin, Apothekerin, wenn Sie an anderen

Krankheiten leiden, Allergien haben oder andere Arzneimittel (auch selbstgekaufte!) einnehmen oder

äusserlich anwenden.

Darf Glucovance/-mite während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen werden?

Glucovance/-mite darf während einer Schwangerschaft nicht eingenommen werden. Während der

Schwangerschaft wird zur Behandlung des Diabetes Insulin verordnet. Falls Sie während der

Behandlung mit diesem Arzneimittel schwanger werden, ist auf Insulin umzustellen. Wenden Sie

sich an Ihren Arzt bzw. an Ihre Ärztin, wenn Sie schwanger sind oder schwanger werden möchten.

Er bzw. sie wird Sie zur weiteren Behandlung des Diabetes beraten.

In der Stillzeit darf Glucovance/-mite nicht angewendet werden.

Wie verwenden Sie Glucovance/-mite?

Allgemeine Dosierungshinweise

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird die Dosierung von Glucovance/-mite angepasst an den Schweregrad

Ihrer Zuckerkrankheit und die Ergebnisse der Stoffwechseluntersuchungen festlegen. Üblicherweise

wird die Behandlung mit einer niedrigen Dosis begonnen und die Dosis schrittweise erhöht. Die

maximale Dosis beträgt 4 Filmtabletten Glucovance pro Tag.

Die Filmtabletten sind zu Beginn der Mahlzeit ganz und mit etwas Wasser einzunehmen. Höhere

Tagesdosen sollen auf 2-3 Einzeldosen aufgeteilt werden.

Es ist wichtig, die Mahlzeiten, einschliesslich des Frühstücks, in regelmässigen Abständen

einzunehmen, da das Risiko für eine Unterzuckerung beim Auslassen einer Mahlzeit, bei mangelnder

resp. unausgewogener Ernährung oder unzureichendem Zucker- bzw. Kohlehydratgehalt steigt.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten muss die Dosis vorsichtig unter Berücksichtigung der Nierenfunktion festgelegt

werden.

Kinder und Jugendliche

Glucovance/-mite ist für Kinder und Jugendliche nicht empfohlen.

Behandlungsdauer

Wenn von Ihrem Arzt bzw. von Ihrer Ärztin nicht anders verordnet, muss dieses Arzneimittel täglich

ohne Unterbruch eingenommen werden.

Vorgehen bei vergessenen Filmtabletten

Falls Sie die Einnahme von Glucovance/-mite vergessen haben, so dürfen Sie diesen Einnahmefehler

nicht durch Einnahme der doppelten Menge Filmtabletten ausgleichen. Nehmen Sie die nächste

Dosis zur gewohnten Zeit ein.

Vorgehen bei Überdosierung

Beim Auftreten von Symptomen einer Unterzuckerung wie Schwäche, Schwitzen, Heisshunger,

Zittern, Schläfrigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Sehstörungen, sollten Sie sofort Zucker (z.B.

Würfelzucker, Traubenzucker, süsse Fruchtsäfte oder gezuckerten Tee) einnehmen sowie

unverzüglich Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin benachrichtigen.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel

wirke zu schwach oder zu stark, sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer Ärztin

oder Apothekerin.

Welche Nebenwirkungen kann Glucovance/-mite haben?

Sehr häufig: Beschwerden des Magen-Darm-Traktes wie Übelkeit, Erbrechen, Durchfall,

Bauchschmerzen, Appetitverlust.

Diese Symptome treten meist zu Beginn der Behandlung auf und verschwinden dann von alleine,

ohne dass die Behandlung abgebrochen werden muss. Um solche unerwünschte Wirkungen auf ein

Minimum zu beschränken, wird empfohlen, Glucovance/-mite zu Beginn der Mahlzeiten

einzunehmen. Falls diese Nebenwirkungen nicht verschwinden, sollten Sie Ihren Arzt bzw. Ihre

Ärztin benachrichtigen. Er bzw. sie wird darüber entscheiden, ob und wie die Behandlung fortgesetzt

werden soll.

Häufig: Veränderung des Geschmacksinns (metallischer Geschmack).

Gelegentlich: Porphyrie Schübe (eine Stoffwechselstörung mit Pigmentansammlung im

Organismus), Veränderungen von Blutwerten.

Selten: Abnahme der weissen Blutkörperchen sowie der Blutplättchen, allergische

Hautveränderungen (wie Nesselfieber, Juckreiz, Hautausschlag, Lichtempfindlichkeit),

Gefässentzündungen.

Sehr selten: Abnahme der roten Blutkörperchen, Blutarmut, Leberfunktionsstörungen (Gelbsucht,

Hepatitis), Alkohol-Unverträglichkeit, sehr schwere allergische Reaktionen, Senkung des Vitamin

B12- und Natriumspiegels im Blut, Laktatazidose. Das Risiko einer Laktatazidose soll durch strikte

Beachtung der Vorsichtsmassnahmen reduziert werden (vgl. Wann ist bei der Einnahme von

Glucovance/-mite Vorsicht geboten?).

Falls Sie über längere Zeit mit Glucovance/-mite behandelt werden, wird Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin

regelmässig Ihr Blut untersuchen, da es sehr selten zu einer Verminderung von Vitamin B12

kommen kann.

Weitere Nebenwirkungen: Unterzuckerung (Hypoglykämie, vgl. Wann ist bei der Einnahme von

Glucovance/-mite Vorsicht geboten?), vorübergehende Sehstörungen zu Beginn der Therapie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die hier nicht beschrieben sind, sollten Sie Ihren Arzt oder

Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin informieren.

Was ist ferner zu beachten?

Stoffwechselkontrollen

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird in regelmässigen Abständen die Nierenfunktion, den Blutzucker und

andere Blutwerte überprüfen. Die Nierenfunktion muss ausreichend sein, weil die Ausscheidung der

Wirkstoffe von Glucovance/-mite zum grössten Teil über die Nieren erfolgt.

Sonstiges

Glucovance/-mite soll bei Temperaturen nicht über 30°C und ausserhalb der Reichweite von Kindern

aufbewahrt werden. Die Filmtabletten dürfen nur bis zu dem auf der Verpackung mit 'EXP'

bezeichneten Datum verwendet werden.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese

Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in Glucovance/-mite enthalten?

Eine Filmtablette enthält:

Glucovance: 500 mg Metforminhydrochlorid und 2.5 mg Glibenclamid, Laktose sowie weitere

Hilfsstoffe.

Glucovance mite: 250 mg Metforminhydrochlorid und 1.25 mg Glibenclamid, Laktose sowie weitere

Hilfsstoffe.

Zulassungsnummer

55731 (Swissmedic)

Wo erhalten Sie Glucovance/-mite? Welche Packungen sind erhältlich?

Glucovance/-mite erhalten Sie in Apotheken nur gegen ärztliche Verschreibung.

Es sind jeweils Packungen mit 60 oder 120 Filmtabletten erhältlich.

Zulassungsinhaberin

Merck (Schweiz) AG, Zug

Diese Packungsbeilage wurde im Mai 2017 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic)

geprüft.

Fachinformation

Glucovance®/- mite

Merck (Schweiz) AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Metformini hydrochloridum, Glibenclamidum.

Hilfsstoffe: Lactosum, Excipiens pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Glucovance: Filmtabletten à 500 mg Metformin-HCl und 2.5 mg Glibenclamid.

Glucovance mite: Filmtabletten à 250 mg Metformin-HCl und 1.25 mg Glibenclamid.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Therapie des Typ 2-Diabetes, wenn der Blutzuckerspiegel durch Diät und körperliche Aktivität nur

unzureichend eingestellt werden kann, wenn diese Massnahmen in Verbindung mit einer

Monotherapie (Sulfonylharnstoffe, Metformin) nicht zu einer ausreichenden Blutzuckerkontrolle

führen, oder als Ersatz einer Kombination von einem Sulfonylharnstoff mit Metformin.

Dosierung/Anwendung

Zu Beginn der Behandlung sollte der Blutzuckerspiegel sorgfältig kontrolliert werden. Die Dosis

wird für jeden Patienten individuell entsprechend den Stoffwechselparametern (Blutzucker, HbA1c)

angepasst. Es wird empfohlen, mit einer niedrigen Dosis zu beginnen und die Dosis schrittweise in

Abhängigkeit vom Blutzucker zu erhöhen.

Um Magen-Darm-Störungen vorzubeugen oder sie zu mildern, sollten die Filmtabletten unmittelbar

zu Beginn der Mahlzeit mit etwas Wasser eingenommen werden und höhere Tagesdosen auf 2-3

Einzeldosen aufgeteilt werden. Eine schrittweise Erhöhung der Dosis zu Beginn der Therapie kann

die gastrointestinale Verträglichkeit verbessern.

Es liegen keine Erfahrungen über die zusätzliche Anwendung von Insulin am Abend vor.

Durch Verwendung dieses Arzneimittels kann nicht auf kalorien- und zuckerarme Diät sowie

körperliche Aktivität verzichtet werden.

1. Behandlungsbeginn

·Versagen von Diät und körperlicher Aktivität zur Kontrolle des Blutzuckers:

1 Filmtablette Glucovance mite (250 mg/1.25 mg) pro Tag.

·Wechsel von einer anderen antidiabetischen Behandlung:

Der Wechsel auf Glucovance kann ohne Übergangsperiode erfolgen. Falls zur vorgängigen

antidiabetischen Therapie ein Sulfonylharnstoff mit langer Eliminationshalbwertszeit verwendet

wurde, sollten die Patienten sorgfältig überwacht werden, um zu vermeiden, dass durch sich

überlagernde therapeutische Effekte eine Hypoglykämie auftritt.

·Wechsel von einer Monotherapie mit Sulfonylharnstoffen oder Metformin:

1 Filmtablette Glucovance (500 mg/2.5 mg) pro Tag.

·Wechsel von einer Kombinationstherapie (Metformin und Sulfonylharnstoff):

1-2 Filmtabletten Glucovance (500 mg/2.5 mg) pro Tag. Eine Tagesdosis von 2 Filmtabletten soll als

2 Einzeldosen eingenommen werden.

2. Dosisanpassung

In Abhängigkeit der Blutzuckerwerte kann die Dosis alle 1-2 Wochen um 1 Filmtablette erhöht

werden. Die maximale Tagesdosis beträgt 4 Filmtabletten Glucovance (500 mg/2.5 mg), aufgeteilt in

2-3 Einzeldosen.

Während der initialen Dosisanpassung sollten die Nüchternblutzuckerwerte zur Bestimmung des

Ansprechens verwendet werden. Das therapeutische Ziel ist die Reduktion des Nüchternblutzuckers

und des glykosylierten Hämoglobins (HbA1c) auf den Normalwert. Letzteres sollte alle 3 Monate

kontrolliert werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Nierenfunktionsstörungen

Glucovance/- mite darf nur bei einer Kreatinin-Clearance >60 ml/min, resp. geschätzte (estimated)

glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) >60 ml/min/1.73 m2 verwendet werden (vgl.

«Kontraindikationen»). Bei eingeschränkter Nierenfunktion besteht ein erhöhtes Laktatazidoserisiko.

Leberfunktionsstörungen

Glucovance/- mite darf bei Leberinsuffizienz nicht eingenommen werden (vgl.

«Kontraindikationen»).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten soll die Behandlung mit 1 Filmtablette Glucovance mite (250 mg/1.25 mg)

täglich begonnen werden. Da bei älteren Patienten die Nierenfunktion eingeschränkt sein kann, sollte

die Dosis von Glucovance vorsichtig und möglichst nicht bis zur maximalen Dosis unter

Berücksichtigung der Nierenfunktionsparameter angepasst werden um das Hypoglykämierisiko zu

reduzieren. Eine regelmässige Überprüfung der Nierenfunktion ist notwendig (vgl. «Warnhinweise

und Vorsichtsmassnahmen»).

Kinder und Jugendliche

Glucovance ist für Kinder und Jugendliche nicht empfohlen (vgl. «Eigenschaften/Wirkungen»).

Anwendung mit gallensäurebindenden Arzneimitteln

Um das Risiko einer verminderten Absorption zu minimieren, wird bei gleichzeitiger Anwendung

mit Gallensäurebindern empfohlen, Glucovance/- mite mindestens 4 Stunden vorher einzunehmen

(vgl. «Interaktionen»).

Kontraindikationen

·Überempfindlichkeit gegenüber Metformin, Glibenclamid (oder anderen Sulfonylharnstoffen oder

Sulfonamiden) oder einem der Hilfsstoffe.

·Typ 1-Diabetes.

·Metabolische Azidose (z.B. Laktatazidose oder diabetische Ketoazidose).

·diabetisches Koma und Präkoma.

·Niereninsuffizienz oder Nierenfunktionsstörungen mit Kreatinin-Clearance <60 ml/min, resp. eGFR

<60 ml/min/1.73 m2 (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

·Akute Zustände, die die Nierenfunktion beeinträchtigen können, wie Dehydratation (Diarrhöe,

wiederholtes Erbrechen), schwere Infektionen (z.B. der Harnwege), hohes Fieber, schwere

hypoxische Zustände (Schock, Septikämie, Pneumopathien).

·Untersuchungen mittels intravaskulärer Anwendung iodhaltiger Kontrastmittel (i.v.-Urographie,

Angiographie usw.); diese sollen generell beim Diabetiker vermieden werden. Wenn dennoch eine

solche Untersuchung erforderlich ist, muss die Behandlung mit Glucovance/- mite unterbrochen

werden (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Eine Angiographie mittels Fluorescein

bedingt keinen Behandlungsunterbruch.

·Akute oder chronische Leiden wie kardiale oder respiratorische Insuffizienz, kürzlich

zurückliegender Myokardinfarkt, Schock. Diese können eine Gewebshypoxie verursachen.

·Geplante grössere chirurgische Eingriffe (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

·Leberinsuffizienz.

·akute Alkoholintoxikation, Alkoholismus.

·Pankreatitis.

·Porphyrie.

·Schwangerschaft und Stillzeit (vgl. «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Laktatazidose

Laktatazidose ist eine sehr seltene aber ernste metabolische Komplikation. Risikofaktoren sind unter

anderem schlecht kontrollierter Diabetes, Ketose, längeres Fasten, exzessiver Alkoholkonsum,

schwere Infektionen, Leberinsuffizienz und alle Situationen, die mit Hypoxie einhergehen, z.B. bei

dekompensierter Herzinsuffizienz oder bei akutem Herzinfarkt. Vorsicht ist auch erforderlich bei der

Kombination mit Arzneimitteln, die eine Laktatazidose verursachen können, wie z.B. Nukleosidische

Reverse-Transkriptase-Inhibitoren.

Eine Laktatazidose kann als Folge einer Metforminakkumulation auftreten. In den meisten der bisher

bekannten Fälle von Laktatazidose unter Metformin litten die betroffenen Patienten an einem akuten

Nierenversagen oder an einer akuten Verschlechterung der Nierenfunktion. Besondere Vorsicht ist

daher in Situationen geboten, in denen sich die Nierenfunktion akut verschlechtern kann, wie z.B. bei

Dehydratation (schwerer Durchfall oder wiederholtes Erbrechen), Beginn einer Behandlung mit

Antihypertensiva, Diuretika oder nicht-steroidalen Antirheumatika, welche zu einer akuten

Verschlechterung der renalen Funktion führen können. Im Falle der oben beschriebenen akuten

Beschwerden muss die Behandlung mit Metformin sofort unterbrochen werden.

Folgende unspezifische Symptome können ein Zeichen einer Laktatazidose sein: Muskelkrämpfe,

gastrointestinale Störungen wie Bauchschmerzen und schwere Asthenie.

Diagnose

Laktatazidose ist durch azidotische Dyspnoe, Abdominalschmerzen, Hypothermie gefolgt von Koma

charakterisiert. Folgende Laborparameter können für die Diagnose verwendet werden: erniedrigter

Blut-pH-Wert ( <7.35), Plasmalaktatspiegel >5 mmol/l, vergrösserte Anionenlücke sowie ein

erhöhtes Laktat/Pyruvat-Verhältnis.

Bei Verdacht auf eine Laktatazidose muss der Patient unverzüglich hospitalisiert werden. Am

effektivsten werden sowohl Laktat als auch Metformin durch Hämodialyse eliminiert (vgl.

«Überdosierung»).

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, exzessiven Alkoholkonsum, akut oder chronisch,

zu vermeiden, da Alkohol den Effekt von Metformin auf den Laktatmetabolismus potenziert.

Der Arzt muss den Patienten über das Risiko und die Symptome einer Laktatazidose informieren.

Zudem sollten die Patienten angewiesen werden, Metformin sofort abzusetzen und unverzüglich

ärztliche Hilfe zu suchen. Bis zur Klärung der Situation bleibt die Metformin Behandlung

unterbrochen. Bevor eine Wiederaufnahme der Metformin Behandlung in Betracht gezogen wird,

sollten das individuelle Nutzen-Risiko-Verhältnis sowie die renale Funktion abgeklärt werden.

Nierenfunktion (vgl. «Kontraindikationen»)

Weil Metformin unverändert über die Nieren ausgeschieden wird, sollte die Kreatinin-Clearance vor

Behandlungsbeginn und danach in regelmässigen Abständen kontrolliert werden:

·mindestens einmal jährlich bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.

·nach ärztlichem Ermessen bei Patienten mit Nierenfunktionswerten an der unteren Limite des

Normalbereichs oder bei älteren Patienten, da bei diesen oft eine asymptomatische Reduktion der

Nierenfunktion vorliegt.

Intensive Kontrollen und besondere Vorsicht sind in klinischen Situationen angezeigt, in denen sich

die Nierenfunktion akut verschlechtern kann, z.B. bei älteren Patienten, beim Vorliegen

prädisponierender Faktoren wie Dehydrierung (schwerer Durchfall oder lang anhaltendes Erbrechen)

oder bei allfällig verwendeter Begleitmedikation (z.B. Beginn einer Therapie mit Diuretika,

Antihypertensiva oder nicht-steroidalen Antirheumatika). Im Falle der oben beschriebenen akuten

Beschwerden muss die Behandlung mit Metformin sofort vorübergehend unterbrochen werden.

Iodhaltige Kontrastmittel

Die intravaskuläre Applikation von iodhaltigen Kontrastmitteln für Röntgenuntersuchungen (i.v.-

Urographie, Angiographie usw.) kann zu einem Nierenversagen führen. In Abhängigkeit von der

Nierenfunktion muss Glucovance/- mite 48 Stunden vor oder zum Zeitpunkt der Untersuchung

abgesetzt werden und darf frühestens 48 Stunden nach der Kontrastmitteluntersuchung und nur nach

Überprüfung der Nierenfunktion und beim Vorliegen normaler Werte wiederverwendet werden.

Hypoglykämie

Während der Behandlung können plötzlich Hypoglykämie Episoden auftreten. Diese können

schwerwiegend sein und sich über eine längere Zeit erstrecken. Eine Normalisierung des Blutzuckers

kann sich über mehrere Tage hinziehen und es kann notwendig sein, den Patienten zu hospitalisieren.

Nach einer Hypoglykämie Episode sollten die Patienten mindestens 24 Stunden überwacht werden.

Eine sorgfältige Auswahl der Patienten und eine schrittweise Erhöhung der Dosis sowie die adäquate

Information des Patienten - und falls möglich seiner Familie - über die Symptome einer

Hypoglykämie sowie die einzuleitenden Massnahmen sind notwendig, um das Risiko für

Hypoglykämie Episoden zu verringern. Falls wiederholt schwere oder vom Patienten nicht bemerkte

Hypoglykämien auftreten, sollten andere Diabetes Behandlungsmöglichkeiten in Betracht gezogen

werden.

Ältere Patienten, Patienten mit schlechtem Ernährungs- oder Allgemeinzustand, mit

Niereninsuffizienz oder schwerer Leberinsuffizienz, wie auch Patienten mit Funktionsstörungen der

Nebennierenrinde, der Schilddrüse oder des Hypophysenvorderlappens sind besonders empfindlich

auf die blutzuckersenkende Wirkung von Antidiabetika und haben somit ein erhöhtes

Hypoglykämierisiko. Die Hypoglykämie-Wahrscheinlichkeit ist ebenfalls erhöht während einer

kalorienarmen Diät, nach intensiver oder längerer körperlicher Belastung, nach Einnahme von

Alkohol oder während einer Kombinationsbehandlung mit verschiedenen Antidiabetika.

Die Symptome einer Hypoglykämie können maskiert sein bei älteren Patienten und bei Patienten, die

(insbesondere nicht β1-selektive) Betablocker oder andere sympatholytisch wirksame Arzneimittel

(z.B. Clonidin, Guanethidin und Reserpin) erhalten.

Das Risiko eine Hypoglykämie zu entwickeln ist ab einem Alter von 65 Jahren erhöht. In dieser

Patientengruppe kann es schwierig sein eine Hypoglykämie zu diagnostizieren. Deshalb müssen

Start- und Erhaltungsdosis sorgfältig angepasst werden.

Dieses Arzneimittel sollte nur Patienten verschrieben werden, die die Mahlzeiten (einschliesslich des

Frühstücks) in regelmässigen Abständen zu sich nehmen, da das Risiko für eine Hypoglykämie beim

Auslassen einer Mahlzeit, mangelnder resp. unausgewogener Ernährung oder unzureichendem

Zuckergehalt steigt.

Funktionsstörungen von Leber und Nieren können die Verteilung bzw. Verfügbarkeit des

Arzneimittels verändern und eine Leberinsuffizienz kann ausserdem die Gluconeogenesekapazität

der Leber reduzieren, was das Risiko schwere hypoglykämische Zustände zu entwickeln, erhöht.

Massnahmen:

Mässige hypoglykämische Zustände, die ohne Bewusstseinsverlust und neurologische Symptome

einhergehen, können mittels Zuckeraufnahme, Dosisanpassung und/oder Änderung der Diät

korrigiert werden. Durch den Arzt sollte eine engmaschige Überwachung erfolgen, bis sicher ist,

dass der Patient ausser Gefahr ist.

Bei schweren hypoglykämischen Zuständen mit Koma, Krämpfen oder anderen neurologischen

Störungen, ist eine notfallmässige Behandlung sofort nach Diagnose bzw. Verdachtsdiagnose und

noch vor der Hospitalisation notwendig.

Bei diagnostiziertem oder vermutetem hypoglykämischen Koma ist dem Patienten unverzüglich eine

i.v.-Injektion einer konzentrierten Glukoselösung (30-50%) zu applizieren. Anschliessend sollte eine

weniger konzentrierte Glukoselösung (10%) mit einer Geschwindigkeit infundiert werden, die einen

Blutzuckerspiegel unter 100 mg/dl gewährleistet. Die Patienten sind je nach Zustand während

mindestens 48 Stunden durch den Arzt engmaschig zu überwachen.

Glukagon soll nicht zur Behandlung einer Hypoglykämie verwendet werden, da durch die sekundär

verstärkte Insulinsekretion ein Rückfall verursacht werden kann.

Chirurgische Eingriffe

Glucovance/- mite muss 48 Stunden vor einer geplanten Operation abgesetzt und darf frühestens 48

Stunden danach und nur bei Vorliegen einer normalen Nierenfunktion fortgeführt werden.

Sonstige Vorsichtsmassnahmen

·Alle Patienten sollten die Diät mit regelmässiger Kohlenhydrateinnahme über den Tag verteilt

weiterführen. Übergewichtige Patienten sollten eine kalorienarme Diät einhalten.

·Die üblicherweise zur Diabetesüberwachung durchgeführten Labortests sollten regelmässig gemacht

werden. Gegebenenfalls ist eine Dosisanpassung notwendig.

·Eine Abnahme der Vitamin B12 Absorption sowie eine Abnahme der Vitamin B12 Blutspiegel

wurde unter Langzeitbehandlung mit Metformin beobachtet (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).

·Bei geplanten chirurgischen Eingriffen oder anderen Ursachen für eine Dekompensation des

Diabetes sollte die Anwendung von Insulin in Erwägung gezogen werden.

·Vorsicht ist bei Patienten mit nachgewiesener Allergie gegen Sulfonamide geboten.

·Da das Arzneimittel Laktose enthält, ist Vorsicht geboten bei kongenitaler Galaktosämie, Glukose-

und Galaktosemalabsorptionssyndrom oder bei Laktase-Mangel.

·Eine Sulfonylharnstoffbehandlung von Patienten mit G6PD-Mangel kann zu einer hämolytischen

Anämie führen. Da Glibenclamid zu den Sulfonylharnstoffen gehört, ist Vorsicht geboten bei der

Anwendung von Glucovance bei Patienten mit G6PD-Mangel und es sollte eine Sulfonylharnstoff-

freie Behandlung in Betracht gezogen werden.

Interaktionen

Bei gleichzeitiger Verabreichung sowie beim Absetzen der im Folgenden aufgeführten Arzneimittel

sollte der Blutzuckerspiegel engmaschig kontrolliert werden. Die Patienten sollten über mögliche

Interaktionen informiert werden. Falls nötig, ist die Dosierung der antidiabetischen Behandlung

während der Dauer der Begleitbehandlung anzupassen.

Folgende Arzneimittel können die blutzuckersenkende Wirkung von Glucovance/- mite

abschwächen

Acetazolamid, Barbiturate, Diazoxid, Epinephrin (Adrenalin), Glucagon, Nikotinate (hochdosiert),

Östrogene, östrogenhaltige Kontrazeptiva und Gestagene, Neuroleptika (z.B. Chlorpromazin),

Phenytoin, Rifampicin, Saluretika, Schilddrüsenhormone, Glukokortikoide (systemisch und lokal),

Danazol, Calciumkanalblocker, Isoniazid, Tetracosactid und β2-Sympathomimetica (z.B. Ritodrin,

Salbutamol, Terbutalin-Injektionen).

Folgende Arzneimittel können die blutzuckersenkende Wirkung von Glucovance/- mite verstärken

Azol-Antimykotika wie Miconazol (systemisch sowie als oromucosales Gel) sollen aufgrund einer

möglichen Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung bis hin zum hypoglykämischen Koma

nicht in Kombination mit Glucovance/- mite angewendet werden.

Furosemid erhöht die Plasmakonzentration von Metformin (Cmax um 22%, AUC um 15%) ohne

signifikante Veränderung der renalen Clearance.

Nifedipin erhöht die Plasmakonzentration von Metformin (Cmax um 20%, AUC um 9-20%) durch

Erhöhung der Metformin-Absorption.

Cimetidin erhöht die Cmax von Metformin um 60% und die AUC um 40%. Die

Eliminationshalbwertszeit von Metformin wird nicht beeinflusst. Andere Wirkstoffe (Amilorid,

Digoxin, Morphin, Procainamid, Chinidin, Chinin, Ranitidin, Triamteren, Trimethoprim oder

Vancomycin), welche über aktive renale tubuläre Sekretion eliminiert werden, können mit

Metformin interagieren. Deshalb sollten Patienten, die solche Arzneimittel anwenden, während einer

Metformin-Behandlung sorgfältig überwacht werden.

Der Blutzucker kann ausserdem reduziert werden durch anabole Steroide und männliche

Sexualhormone, Beza- und Clofibrat, Chloramphenicol, Cumarin-Derivate, Disopyramid,

Fenfluramin, Fluconazol, Fluoxetin, Insuline und andere (orale) Antidiabetika, MAO-Hemmer,

Oxyphen- und Phenylbutazon (Anwendung eines anti-inflammatorischen Arzneimittels mit weniger

Interaktionen empfohlen), Paraaminosalicylsäure, Pentoxifyllin (parenteral, hochdosiert),

Probenecid, Salizylate, Sulfinpyrazon, Sulfonamide, Tetrazykline, Tritoqualin, Sympatholytika (wie

z.B. β-Rezeptorenblocker - v.a. nicht β1-selektive - und Guanethidin), Zytostatika vom Typ des

Cyclo- und Ifosfamids sowie ACE-Hemmer.

Folgende Arzneimittel können die blutzuckersenkende Wirkung von Glucovance/- mite verstärken

oder abschwächen

H2-Antagonisten, Clonidin und Reserpin können sowohl zu einer Verstärkung als auch zu einer

Abschwächung der Blutzuckersenkung führen.

Bei gleichzeitiger Gabe von Chinolonen können Störungen der Blutzuckerkontrolle (einschliesslich

Hyper- oder Hypoglykämie) auftreten.

Metformin fungiert als Substrat der organischen Kationentransporter (organic cation transporters)

OCT1 und OCT2. Eine gleichzeitige Anwendung von Metformin mit:

·Substraten/Inhibitoren der OCT1 wie z.B. Verapamil kann die Wirksamkeit reduzieren.

·Induktoren der OCT1 wie z.B. Rifampicin können die gastrointestinale Absorption sowie die

Wirksamkeit erhöhen.

·Substrate/Inhibitoren der OCT2 wie Cimetidin, Dolutegravir, Crizotinib, Olaparib, Daclatasvir,

Vandetanib kann die renale Elimination erniedrigen und so zu einer erhöhten Plasmakonzentration

führen.

Daher ist Vorsicht geboten, wenn diese Arzneimittel mit Metformin zusammen angewendet werden

und gegebenenfalls muss eine entsprechende Anpassung der Metformin-Dosis in Betracht gezogen

werden, speziell bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.

Sowohl die akute als auch die chronische Alkoholzufuhr kann die blutzuckersenkende Wirkung von

Glibenclamid verstärken oder abschwächen.

Interaktionen mit folgenden Arzneimitteln können die Nebenwirkungshäufigkeit von Glucovance/-

mite erhöhen

·Diuretika: Infolge einer durch Diuretika (insbesondere Schleifendiuretika) bedingten

Nierenfunktionsstörung kann eine Laktatazidose auftreten. Des Weiteren haben Diuretika einen

blutzuckersteigernden Effekt.

·Iodhaltige Kontrastmittel: Zu Wechselwirkungen mit iodhaltigen Röntgenkontrastmitteln und der

Gefahr einer hierdurch ausgelösten Laktatazidose vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

·Alkohol: Unter Metformin besteht bei akuter Alkoholintoxikation, insbesondere nach Fasten oder

beim Vorliegen von Mangelernährung oder Leberinsuffizienz ein erhöhtes Laktatazidoserisiko. Der

Konsum von Alkohol oder alkoholhaltigen Arzneimitteln ist zu vermeiden.

·Bosentan: Eine gleichzeitige Anwendung mit Glibenclamid ist zu vermeiden, da ein erhöhtes

Hepatotoxizitätsrisiko besteht. Ausserdem kann die hypoglykämische Wirkung von Glibenclamid

reduziert sein, da Bosentan die Glibenclamid Plasmakonzentration erniedrigt.

Einfluss von Glucovance auf andere Arzneimittel

·Desmopressin: Glibenclamid vermindert dessen antidiuretische Wirkung.

·Phenprocoumon: Metformin beschleunigt die Ausscheidung von Phenprocoumon, was zu einer

Wirkungsverminderung führen kann.

·Furosemid: Metformin erniedrigt die Plasmakonzentration von Furosemid (Cmax um 33%, AUC

um 12%) und reduziert dessen terminale Halbwertzeit um 32%, ohne die renale Clearance zu

verändern.

Weitere Interaktionen

·Sympatholytisch wirkende Arzneimittel: Sympatholytisch wirkende Arzneimittel wie z.B.

Betablocker (insbesondere nicht β1-selektive), Clonidin, Guanethidin und Reserpin können die

Wahrnehmung der Warnzeichen einer Hypoglykämie beeinträchtigen.

·Insulin: Es liegen keine Erfahrungen zur Kombination mit Insulin vor.

·Gallensäurebindende Arzneimittel: Eine gleichzeitige Anwendung senkt die Plasmakonzentration

von Glibenclamid, was zu einer verminderten hypoglykämischen Wirkung führen kann. Da dieser

Effekt bei einer zeitlich verschobenen Anwendung von Glibenclamid nicht beobachtet wurde, wird

empfohlen, Glucovance/- mite mindestens 4 Stunden vor einem gallensäurebindenden Arzneimittel

einzunehmen (vgl. «Dosierung/Anwendung»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Risiko bedingt durch Metformin

Metformin darf in der Schwangerschaft nicht angewendet werden. In Tierstudien wurden keine

schädlichen Wirkungen von Metformin in Bezug auf die Schwangerschaft, embryonale oder fetale

Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung festgestellt. Bei geringen Fallzahlen wurden

bisher beim Menschen keine Missbildungen beobachtet. Es sind aber keine epidemiologischen Daten

verfügbar. Es ist nicht bekannt, ob Metformin die Plazentaschranke passiert.

Risiko bedingt durch Glibenclamid

In Tierstudien konnte kein teratogener Effekt nachgewiesen werden. In der Klinik liegen keine

ausreichenden Patientenzahlen vor, um eventuelle Missbildungen oder eine fötotoxische Wirkung

von Glibenclamid bei Anwendung während der Schwangerschaft aufzuzeigen. Glibenclamid passiert

die Plazentaschranke.

Empfehlung

Bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, und während der Schwangerschaft darf der Diabetes

nicht mit Glucovance/- mite behandelt werden, sondern die Blutzuckerspiegel sollten mittels Insulin

so nahe wie möglich auf die physiologischen Werte gesenkt werden.

Stillzeit

Es ist nicht auszuschliessen, dass Glibenclamid (wie einige Sulfonylharnstoffe) in die Muttermilch

übergeht. Es ist nicht bekannt, ob Metformin beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Es gelangt

bei Ratten in geringen Mengen in die Muttermilch. Glucovance/- mite ist in der Stillzeit

kontraindiziert.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die Patienten sollten auf die Symptome eines Blutzuckerabfalls und dessen Auswirkungen auf die

Konzentrationsfähigkeit aufmerksam gemacht werden, wenn sie Fahrzeuge lenken oder Maschinen

bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Die am häufigsten unter Glucovance/- mite beobachteten unerwünschten Wirkungen sind

gastrointestinale Störungen (s. unten).

Die Häufigkeiten der nachfolgend aufgeführten Nebenwirkungen sind folgendermassen definiert:

sehr häufig: ≥10%; häufig: ≥1%, <10%; gelegentlich: ≥0.1%, <1%; selten: ≥0.01%, <0.1%; sehr

selten: <0.01%.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Selten: Leukopenie, Thrombozytopenie (z.B. als Purpura).

Sehr selten: Agranulozytose, Erythrozytopenie, hämolytische Anämie, Panzytopenie (z.B. durch

Myelosuppression), erniedrigter Vitamin B12 Blutspiegel auf Grund verminderter Absorption.

Die hämatologischen Nebenwirkungen sind bei Therapieabbruch grundsätzlich reversibel.

Störungen des Immunsystems

Selten: Allergische Vaskulitis.

Sehr selten: Urtikaria, schwere Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich anaphylaktischem

Schock.

Eine Kreuzallergie zu Sulfonamiden und Sulfonamid-Derivaten ist möglich.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Hepatische und kutane Porphyrie Schübe.

Sehr selten: Laktatazidose (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Antabus-Effekt nach

Alkoholgenuss.

Hypoglykämie kann unter Therapie mit Glibenclamid auftreten. Diese kann unter Umständen

verlängert sein und kann - unter bestimmten Umständen - von vorübergehenden neurologischen

Ausfallserscheinungen (z.B. Sprech- und Sehstörungen, Lähmungserscheinungen oder

Empfindungsstörungen) begleitet sein (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Augenleiden

Insbesondere zu Beginn der Behandlung können vorübergehende Sehstörungen auftreten.

Störungen des Nervensystems

Häufig: Veränderung des Geschmacksinns (metallischer Geschmack).

Gastrointestinale Beschwerden

Sehr häufig: Gastrointestinale Störungen (5-15%) wie z.B. Nausea, Erbrechen, Diarrhoe,

Abdominalschmerzen und Appetitverlust.

Diese Symptome treten meist zu Beginn der Therapie auf und gehen in der Regel spontan zurück.

Funktionsstörungen der Leber und Galle

Sehr selten: Cholestase, Ikterus und Hepatitis.

Diese Nebenwirkungen können zu einem lebensbedrohlichen Leberversagen führen und einen

Abbruch der Therapie erfordern.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Pruritus, maculo-papulöse Eruptionen, Urtikaria,

Photosensibilität, Erythema multiforme, exfoliative Dermatitis).

Untersuchungen

Gelegentlich: Erhöhung von Serum-Harnstoff und -Kreatinin.

Sehr selten: abnorme Werte in Leberfunktionstests, z.B. erhöhte Transaminasen, Hyponatriämie.

Überdosierung

Bei massiver Überdosierung ist das Auftreten einer Laktatazidose durch Metforminakkumulation

möglich. Laktatazidose ist ein medizinischer Notfall und bedingt die Hospitalisation des Patienten

(vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Sowohl Metformin als auch Laktat sind

dialysierbar.

Die Überdosierung kann eine Hypoglykämie, ausgelöst durch Glibenclamid, hervorrufen (vgl.

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Glibenclamid ist nicht dialysierbar. Die

Plasmaclearance für Glibenclamid kann bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen vermindert sein.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A10BD02

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Glucovance/- mite ist ein kombiniertes orales Antidiabetikum, das Metformin, ein Biguanid, und

Glibenclamid, einen Sulfonylharnstoff, enthält.

Metformin

Die blutzuckersenkende Wirkung von Metformin beruht primär auf einem, die Insulinresistenz

durchbrechenden Effekt in Leber und Muskel. Es senkt in Gegenwart von Insulin sowohl den basalen

als auch den postprandialen Plasma-Glukosespiegel. Metformin hat keine stimulierende Wirkung auf

die Insulinsekretion und löst bei alleiniger Anwendung keine Hypoglykämie aus.

Die blutzuckersenkende Wirkung beruht auf drei Mechanismen:

·In der Leber:

Im nüchternen Zustand ist die hepatische Glukoseproduktion zum grossen Teil für Hyperglykämien

verantwortlich. Metformin reduziert die durch Insulinresistenz aktivierte hepatische

Glukoseproduktion, in dem es die Glukoneogenese und Glykogenolyse inhibiert, was gleichzeitig der

blutzuckersteigernden Wirkung von Glucagon entgegenwirkt. Durch diesen Mechanismus reduziert

Metformin die Nüchtern-Hyperglykämie.

·Im Muskel:

Störungen der peripheren Glukoseaufnahme und -speicherung sind für die postprandiale

Hyperglykämie hauptverantwortlich. Metformin erhöht die zelluläre Sensibilität für Insulin durch

Stimulierung der Tyrosinkinase-Aktivität des Insulinrezeptors und begünstigt so die zelluläre

Glukoseaufnahme. Metformin erhöht die Kapazität aller Glukosetransport-Mechanismen der

Zellmembran. Dieser Effekt von Metformin ist bei hyperglykämischen Zuständen besonders

deutlich. Durch Stimulation des Schlüsselenzyms Glykogensynthetase wird die intrazelluläre

Glykogensynthese erhöht. Durch diese Mechanismen reduziert Metformin die postprandiale

Hyperglykämie.

·Im Darm:

Metformin verzögert die intestinale Glukoseaufnahme, was die postprandiale Glukosebelastung

reduziert.

Wirkungen auf den Lipidstoffwechsel und die Fibrinolyse

Ausserdem hat Metformin beim Menschen, unabhängig von seiner Wirkung auf den Blutzucker,

einen positiven Effekt auf den Lipidstoffwechsel. In kontrollierten klinischen Mittel- und

Langzeitstudien konnte nachgewiesen werden, dass Metformin in therapeutischer Dosierung die

Spiegel für Gesamt- und LDL-Cholesterin sowie Triglyceride senkt. Zudem konnte in einigen

Studien gezeigt werden, dass Metformin den HDL-Cholesterin-Spiegel erhöhen kann.

Zusätzlich besitzt Metformin fibrinolytische Eigenschaften.

Glibenclamid

Glibenclamid, ein Sulfonylharnstoff der zweiten Generation, reduziert den Blutzucker durch

Stimulation der Insulinfreisetzung im Pankreas im Anschluss an eine Mahlzeit. Dieser Effekt ist vom

Vorhandensein von aktiven Betazellen in den Inselzellen des Pankreas abhängig. Die Verabreichung

von Glibenclamid beim Diabetiker provoziert eine Erhöhung der insulinotropen postprandialen

Antwort. In klinischen Studien konnte gezeigt werden, dass die postprandiale Antwort der Sekretion

von Insulin und von Peptid-C von Monat zu Monat stetig erhöht wird.

Kombination von Metformin und Glibenclamid

Metformin und Glibenclamid wirken über unterschiedliche, aber komplementäre Mechanismen an

verschiedenen Wirkorten. In kontrollierten klinischen Doppelblindstudien zur Therapie des Diabetes

Typ 2 wurde gezeigt, dass Glucovance/- mite einen synergistischen Effekt auf die Glukosekontrolle

hat. Diese synergistische Wirkung wird bereits bei tiefen Dosierungen nach Scheitern von Diät und

körperlicher Aktivität sowie nach Scheitern einer Monotherapie (Metformin oder Glibenclamid)

beobachtet.

Die häufigsten Nebenwirkungen (gastrointestinal für Metformin, Hypoglykämie für Glibenclamid)

sind dosisabhängig.

Im Vergleich zu der jeweiligen Monotherapie ergibt die Kombination der beiden Wirkstoffe in

geringeren Dosen eine bessere Wirkung.

Die Kombination erlaubt eine Verminderung der Anzahl einzunehmender Filmtabletten pro Dosis,

was die Compliance der Patienten fördert.

Klinische Wirksamkeit der fixen Kombination Glucovance/- mite

Es liegen Daten aus drei klinischen Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit mit insgesamt 1856

Patienten vor: Daten zu 806 Patienten aus einer «first-line» Therapie-Studie sowie Resultate von

insgesamt 1050 Patienten aus den «second-line» Therapie-Studien.

Sowohl in der «first-line» Therapie (nach Fehlschlagen von diätetischen Massnahmen und

körperlicher Bewegung) als auch in der «second-line» Therapie (nach Fehlschlagen einer

Monotherapie) erwies sich die Wirksamkeit der Behandlung mittels fixer Metformin/Glibenclamid-

Kombination im Vergleich zur Monotherapie oder zu Placebo bei einem guten Sicherheits- und

Verträglichkeitsprofil überlegen, wenn die Dosis bis zum Erreichen einer optimalen

Blutzuckerkontrolle auftitriert wurde. Diese Resultate belegen anhand der gemessenen spezifischen

Parameter HbA1c, Nüchternblutzucker, postprandialer Blutzucker und Fructosamin die unter der

fixen Metformin/Glibenclamid-Kombination klinisch relevante Verbesserung der

Blutzuckerkontrolle.

Kinder und Jugendliche

An einer 26-wöchigen, kontrollierten, doppelblinden klinischen Studie nahmen 167 pädiatrische

Patienten im Alter von 9-16 Jahren mit nicht ausreichend durch Diät und körperliche Aktivität

kontrolliertem Typ 2-Diabetes teil. Die Patienten erhielten entweder Metformin allein, Glibenclamid

allein oder die Kombination von Metformin plus Glibenclamid (Glucovance). Im Vergleich zu den

Ausgangswerten bei Studienbeginn wurden die HbA1c-Werte durch eine Therapie mit einer fixen

Kombination von 250 mg Metformin mit 1.25 mg Glibenclamid nicht stärker gesenkt als durch

Metformin oder Glibenclamid allein.

Pharmakokinetik

Kombination Metformin und Glibenclamid

Die Bioverfügbarkeit von Glucovance/- mite ist vergleichbar mit derjenigen von Metformin und

Glibenclamid bei gleichzeitiger Einnahme. Nahrung verändert die Bioverfügbarkeit von Metformin

in der Kombination nicht erkennbar, im Unterschied zur Anwendung als Einzelkomponente. Die

Bioverfügbarkeit von Glibenclamid wird durch Nahrung nicht beeinflusst, jedoch wird die

Absorptionsgeschwindigkeit erhöht (Reduktion von Tmax von 7.5 Std. auf 2.75 Std.).

Metformin

Absorption

Nach oraler Applikation beträgt Tmax 2.5 Std., die Absorption ist nach 6 Std. abgeschlossen. Es wird

angenommen, dass die Absorption primär im oberen Gastrointestinaltrakt stattfindet. Die absolute

Bioverfügbarkeit von 500 oder 850 mg Metformin beträgt beim Gesunden ca. 50-60%.

Nach oraler Einnahme einer Einzeldosis von 500-2500 mg wurde ein unterproportionaler Anstieg der

Cmax beobachtet, was möglicherweise auf einem sättigbaren Mechanismus beruht. Bei Verwendung

üblicher Metformin-Dosen werden im Plasma innerhalb von 24-48 Std. steady-state-Spiegel erreicht.

Diese sind i.d.R. geringer als 1 µg/ml. In kontrollierten klinischen Studien wurde festgestellt, dass

Cmax, auch bei Verwendung von Maximaldosen, 4 µg/ml nicht überstieg.

Nahrung verringert und verlangsamt die Absorption von Metformin. Bei einer Dosis von 850 mg mit

Nahrung wurde eine um 40% tiefere Cmax, eine um 25% verminderte AUC und eine um 35 Min.

verlängerte Tmax beobachtet. Die klinische Relevanz dieser Veränderung ist bislang noch

unbekannt.

Distribution

Die Plasmaproteinbindung von Metformin ist vernachlässigbar. Metformin diffundiert zum Teil in

die Erythrozyten. Die maximale Blutkonzentration ist geringer als die maximale

Plasmakonzentration und wird ungefähr gleichzeitig erreicht. Die Erythrozyten repräsentieren

wahrscheinlich ein sekundäres Verteilungskompartiment. Das durchschnittliche Verteilungsvolumen

beträgt 63-276 l.

Es ist nicht bekannt, ob Metformin beim Menschen die Plazentaschranke passiert und ob es in die

Muttermilch gelangt. Bei der Ratte gelangen geringe Mengen in die Muttermilch.

Metabolismus

Metformin wird beim Menschen nicht metabolisiert.

Elimination

Metformin wird unverändert im Urin ausgeschieden. Die renale Clearance beträgt >400 ml/min und

ist somit etwa 3.5-fach höher als die Kreatinin-Clearance, resp. eGFR. Überwiegend wird es also

durch aktive tubuläre Sekretion eliminiert.

Die Plasmaeliminationshalbwertszeit nach oraler Verabreichung beträgt annähernd 6.5 Std.

Gemessen im Vollblut beträgt die Halbwertzeit etwa 17.6 Stunden.

Bei normaler Nierenfunktion akkumuliert Metformin bei üblicher Dosierung (1500-2000 mg) nicht

im Organismus.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die renale Clearance proportional zur Kreatinin-

Clearance, resp. eGFR vermindert bzw. die Eliminationshalbwertszeit verlängert und es besteht ein

Akkumulationsrisiko.

Kinder und Jugendliche

Pharmakokinetische Daten bei Kindern und Jugendlichen liegen nicht vor.

Glibenclamid

Absorption

Nach oraler Einnahme wird Glibenclamid fast vollständig absorbiert (>95%). Die Cmax wird nach 4

Std. erreicht. Resorptionsrate und -ausmass wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme wenig

beeinflusst.

Distribution

Glibenclamid ist stark an Albumin (99%) gebunden, wobei medikamentöse Interaktionen beachtet

werden müssen. Das Verteilungsvolumen beträgt 30-40 l.

Metabolismus

Glibenclamid wird in der Leber vollständig durch Hydroxylierung der Cyclohexylgruppe (in 4-trans-

resp. 3-cis-Stellung) zu 2 Metaboliten metabolisiert, wodurch die blutzuckersenkende Wirkung

praktisch vollständig verloren geht. Die Metabolisierung erfolgt hauptsächlich über CYP3A4.

Elimination

Die Elimination erfolgt in Form von Metaboliten zu 60% biliär und zu 40% renal. Innerhalb 45-72

Stunden erfolgt eine komplette Ausscheidung. Die terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt 4-11

Std.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Bei niereninsuffizienten Patienten ist die renale Elimination der Metaboliten in Abhängigkeit von der

Schwere der Erkrankung deutlich vermindert und die biliäre Ausscheidung kompensatorisch erhöht.

Solange die Kreatinin-Clearance über 30 ml/min, resp. die eGFR über 30 ml/min/1.73 m2 beträgt,

wird die Ausscheidung von Glibenclamid durch die Niereninsuffizienz nicht beeinflusst.

Leberinsuffizienz

Bei Leberinsuffizienz ist die Metabolisierung von Glibenclamid reduziert und die Elimination

deutlich verzögert.

Kinder und Jugendliche

Indirekte Vergleiche der Pharmakokinetik Daten von Kindern und Jugendlichen mit Typ 2-Diabetes

im Alter von 11 bis 16 Jahren mit den Daten von erwachsenen Typ 2-Diabetikern gleichen

Geschlechts und gleichen Körpergewichts zeigten ähnliche pharmakokinetische Werte für Metformin

und Glibenclamid.

Präklinische Daten

Reproduktionstoxizität

Metformin: Metformin hat keinen Einfluss auf die Fertilität, zeigt keine teratogene Wirkung und

beeinflusst die Entwicklung des Neugeborenen nicht.

Glibenclamid: Bei der Ratte zeigten orale Dosen von 100 und 300 mg/kg/Tag keine Auswirkungen

auf die weibliche oder männliche Fertilität. Andauernde Verabreichung während Trächtigkeit,

Niederkunft und Laktation bewirkte keine Schädigung der Jungtiere. Es gab keine Hinweise für eine

teratogene Wirkung bei Mäusen, Ratten und Kaninchen.

Mutagenität

Metformin: Alle Untersuchungsergebnisse (Ames-Test, Genmutationstest,

Chromosomenaberrationstest, Mikronucleustest) zeigten, dass Metformin keine mutagene oder

clastogene Wirkung zeigt.

Glibenclamid: Der Ames-Test sowie der DNA-Schädigungs-Assay waren negativ.

Karzinogenität

Metformin: Metformin ist bei Nagern in Dosierungen von bis zu 900 mg/kg/Tag (Ratte) bzw. 1'500

mg/kg/Tag (Maus) nicht karzinogen.

Glibenclamid: Glibenclamid zeigte bei Ratten in Dosen bis zu 300 mg/kg/Tag (78 Wochen) keine

karzinogene Wirkung.

Kombination von Metformin und Glibenclamid

Es gibt keine Hinweise, dass die Verabreichung einer Kombination von Metformin und

Glibenclamid die Toxizität einer der beiden Substanzen verstärkt. Unter Berücksichtigung der

klinischen Erfahrung mit der Komedikation mit diesen Arzneistoffen ist keine spezifische Toxizität

für die Kombination zu erwarten. Aufgrund der synergistischen Wirkung kann das Hypoglykämie-

Risiko erhöht sein, was bei Beginn der Therapie mit Glucovance/- mite berücksichtigt werden muss.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Glucovance/- mite darf nur bis zu dem mit EXP auf der Packung bezeichneten Datum verwendet

werden.

Besondere Lagerungshinweise

Arzneimittel ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Nicht über 30 °C lagern.

Zulassungsnummer

55731 (Swissmedic).

Packungen

Glucovance (500 mg/2.5 mg): Packungen zu 60 und 120 Filmtabletten. (B)

Glucovance mite (250 mg/1.25 mg): Packungen zu 60 und 120 Filmtabletten. (B)

Zulassungsinhaberin

Merck (Schweiz) AG, Zug.

Stand der Information

Mai 2017.

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