Gemcitabin Profusio 200 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

Kaufe es jetzt

Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Gemcitabinhydrochlorid
Verfügbar ab:
ZytoService Deutschland GmbH Leipzig
INN (Internationale Bezeichnung):
Gemcitabine hydrochloride
Darreichungsform:
Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
Zusammensetzung:
Gemcitabinhydrochlorid 228.mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
79587.00.00

WortlautderfürdiePackungsbeilagevorgesehenenAngaben

Gebrauchsinformation:InformationfürdenAnwender

Gemsachs200mg

PulverzurHerstellungeinerInfusionslösung

Wirkstoff:Gemcitabin

LesenSiediegesamtePackungsbeilagesorgfältigdurch,bevorSie

mitderAnwendungdiesesArzneimittelsbeginnen.

HebenSiediePackungsbeilageauf.VielleichtmöchtenSiediese

späternochmalslesen.

WennSieweitereFragenhaben,wendenSiesichanIhrenArzt

oderApotheker.

DiesesArzneimittelwurdeIhnenpersönlichverschrieben.Geben

SieesnichtanDritteweiter.EskannanderenMenschenschaden,

auchwenndiesedieselbenSymptomehabenwieSie.

WenneinederaufgeführtenNebenwirkungenSieerheblich

beeinträchtigtoderSieNebenwirkungenbemerken,dienichtin

dieserGebrauchsinformationangegebensind,informierenSiebitte

IhrenArztoderApotheker.

DiesePackungsbeilagebeinhaltet:

1.WasistGemsachsundwofürwirdesangewendet?

2.WasmüssenSievorderAnwendungvonGemsachsbeachten?

3.WieistGemsachsanzuwenden?

4.WelcheNebenwirkungensindmöglich?

5.WieistGemsachsaufzubewahren?

6.WeitereInformationen

1. WASISTGEMSACHSUNDWOFÜRWIRDESANGEWENDET?

GemsachsgehörtzueinerGruppevonArzneimitteln,die„Zytostatika“

genanntwerden.DieseArzneimittelzerstörensichteilendeZellen,

einschließlichKrebszellen.

Gemsachskann,abhängigvonderKrebsart,alleineoderinKombination

mitanderenZytostatikagegebenwerden.

GemsachswirdzurBehandlungvonfolgendenKrebsartenangewendet:

·Lungenkrebsvom„nichtkleinzelligen“Typ(NSCLC),alleineoderin

KombinationmitCisplatin

·Bauchspeicheldrüsenkrebs

·Brustkrebs,zusammenmitPaclitaxel

·Ovarialkarzinom,zusammenmitCarboplatin

·Harnblasenkarzinom,zusammenmitCisplatin

2. WASMÜSSENSIEVORDERANWENDUNGVONGEMSACHS

BEACHTEN?

Gemsachsdarfnichtangewendetwerden,

-wennSieallergisch(überempfindlich)gegenüberGemcitabinoder

einemdersonstigenBestandteilevonGemsachssind

-wennSiestillen

BesondereVorsichtbeiderAnwendungvonGemsachsist

erforderlich,

BeiIhnenwerdenvordererstenInfusionBlutuntersuchungen

durchgeführt,umzuüberprüfen,obIhreNieren-undLeberfunktion

ausreichendsind.VorjederInfusionwerdenBlutuntersuchungen

durchgeführt,umzuüberprüfen,obSiegenügendBlutzellenhaben,um

Gemsachszuerhalten.IhrArztwirdmöglicherweisedieDosisändern

oderdieBehandlungunterbrechen,sofernesIhrAllgemeinzustand

erfordertundwennIhreBlutzellwertezuniedrigsind.Periodischwerden

Blutuntersuchungendurchgeführt,umIhreNieren-undLeberfunktionzu

überprüfen.

BitteteilenSieIhremArztmit,wenn:

·SieeineLebererkrankung,Herz-oderGefässerkrankunghabenoder

zuvorhatten.

·SiekürzlicheineStrahlentherapiehattenodereinesolcheTherapie

Ihnengeplantist.

·Siekürzlichgeimpftwurden.

·SieAtemproblemebekommen,sichsehrschwachfühlenundsehr

blasssind(kanneinZeichenvonNierenversagensein).

Männernwirdempfohlen,währendundbiszu6Monatenachder

BehandlungmitGemsachskeinKindzuzeugen.WennSiewährendder

Behandlungoderbiszu6MonatedanacheinKindzeugenwollen,

lassenSiesichvonIhremArztoderApothekerberaten.Siekönnenvor

BehandlungsbeginneineBeratungübereineSpermakonservierungin

Anspruchnehmen.

BeiAnwendungvonGemsachsmitanderenArzneimitteln:

BitteinformierenSieIhrenArztoderApotheker,wennSieandere

Arzneimittelanwendenbzw.vorkurzemangewendethaben,

einschließlichImpfungenundnichtverschreibungspflichtigerArzneimittel.

SchwangerschaftundStillzeit

SprechenSiemitIhremArzt,wennSieschwangersindodereine

Schwangerschaftplanen.DieAnwendungvonGemsachssolltewährend

derSchwangerschaftvermiedenwerden.IhrArztwirdmitIhnendas

möglicheRisikoeinerAnwendungvonGemsachswährendder

Schwangerschaftbesprechen.

SprechenSiemitIhremArzt,wennSiestillen.

WennSiemitGemsachsbehandeltwerden,müssenSieabstillen.

VerkehrstüchtigkeitunddasBedienenvonMaschinen:

Gemsachskanndazuführen,dassSiesichmüdefühlen,insbesondere

imZusammenwirkenmitAlkohol.FahrenSiekeinFahrzeugoder

bedienenSiekeineMaschinen,bisSiesichersind,dassdieBehandlung

mitGemsachsSienichtmüdemacht.

WichtigeInformationenüberbestimmtesonstigeBestandteilevon

Gemsachs

GemsachsenthältNatrium,aberwenigerals1mmol(23mg)Natriumpro

Infusionslösung,d.h.,esistnahezu„natriumfrei“.

3. WIEISTGEMSACHSANZUWENDEN?

DieüblicheDosisvonGemsachsbeträgt1000-1250mgpro

QuadratmeterIhrerKörperoberfläche.IhreKörpergrößeundGewicht

werdengemessen,umIhreKörperoberflächezuberechnen.IhrArztwird

dieKörperoberflächeverwenden,umdierichtigeDosisfürSiezu

berechnen.DieDosiswirdmöglicherweiseinAbhängigkeitvonIhren

BlutzellzahlenundIhremAllgemeinzustandangepasstoderdie

Behandlungverschoben.

WiehäufigSieIhreInfusionenmitGemsachserhalten,hängtvonder

Krebsartab,fürdiesiebehandeltwerden.

EinKrankenhausapothekerodereinArztwirddasGemsachsPulver

auflösen,bevoresbeiIhnenangewendetwird.

SiewerdenGemsachsimmeralsInfusionineineIhrerVenenerhalten.

DieInfusiondauertetwa30Minuten.

WennSieweitereFragenzurAnwendungdesArzneimittelshaben,

fragenSieIhrenArztoderApotheker.

4. WELCHENEBENWIRKUNGENSINDMÖGLICH?

WiealleArzneimittelkannGemsachsNebenwirkungenhaben,die

abernichtbeijedemauftretenmüssen.

DieHäufigkeitenderbeobachtetenNebenwirkungensinddefiniertals:

Sehrhäufig:betreffenmehrals1Behandeltenvon10

Häufig: betreffen1bis10Behandeltevon100

Gelegentlich:betreffen1bis10Behandelte1000

Selten: betreffen1bis10Behandeltevon10000

Sehrselten:betreffenwenigerals1Behandeltenvon10000

Unbekannt:DieHäufigkeitkannausdenverfügbarenDatennichtabgeschätzt

werden

SiemüssenIhrenArztsofortinformieren,wennSiefolgendesbei

sichbemerken:

-FieberoderInfektion(häufig):wennSieeineKörpertemperaturvon38°C

oderdarüberhaben,schwitzenoderandereAnzeicheneinerInfektion

haben(weilSiedannmöglicherweisewenigerweißeBlutzellenals

normalhaben,wassehrhäufigist)

-UnregelmäßigenPuls(Arrhythmie)(Häufigkeitunbekannt)

-Schmerzen,Rötung,SchwellungoderWundseinimMundverspüren

(häufig)

-AllergischeReaktionen:wennSieeinenHautausschlag(sehrhäufig)/

Juckreiz(häufig)oderFieber(sehrhäufig)entwickeln

-Müdigkeit,sichschwachfühlen,raschinAtemnotgeratenoderblass

aussehen(weilSiedannmöglicherweisewenigerHämoglobinalsnormal

haben,wassehrhäufigist)

-BlutendesZahnfleisches,ausderNaseoderdesMundesodereine

andereBlutung,dienichtzumStillstandkommt,einenrötlichenoder

rosafarbenenUrinoderunerwarteteBlutergüsse(weilSiedann

möglicherweisewenigerBlutplättchenhabenalsnormal,wassehrhäufig

ist)

-Atemnot(eineleichteAtemnotunmittelbarnachderInfusionmit

Gembarisistsehrhäufig,dieaberraschabklingt,allerdingskönnen

gelegentlichoderseltenschwerereLungenproblemeauftreten)

NebenwirkungenmitGemsachskönnensein:

SehrhäufigeNebenwirkungen

-niedrigeHämoglobinwerte(Anämie)

-niedrigeAnzahlweißerBlutzellen

-niedrigeAnzahlvonBlutplättchen

-Atemnot

-Erbrechen

-Übelkeit

-Hautausschlag-allergischerHautauschlag,häufigjuckend

-Haarausfall

-VeränderungvonLeberwerten:Blutwerteaußerhalbdes

Normbereichs

-BlutimUrin

-vonderNormabweichenderUrintest:ProteinimUrin

-GrippeähnlicheSymptomeeinschließlichFieber

-Ödeme(SchwellungderKnöchel,Finger,Füße,Gesicht)

HäufigeNebenwirkungen

-FieberverbundenmiteinerniedrigenAnzahlweißerBlutzellen(febrile

Neutropenie)

-Anorexie(verminderterAppetit)

-Kopfschmerzen

-Schlaflosigkeit

-Schläfrigkeit

-Husten

-LaufendeNase

-Verstopfung

-Durchfall

-Schmerzen,Rötung,SchwellungoderWundseinimMund

-Juckreiz

-Schwitzen

-Muskelschmerzen

-Rückenschmerzen

-Fieber

-Schwäche

-Schüttelfrost

GelegentlicheNebenwirkungen

-interstitiellePneumonitis(VernarbungderLungenbläschen)

-KrämpfeindenAtemwegen(Keuchen)

-vonderNormabweichendeRöntgenaufnahme/Computertomographie

derBrust(VernarbungderLunge)

SelteneNebenwirkungen

-Herzattacke(Herzinfarkt)

-niedrigerBlutdruck

-AbschuppungderHaut;GeschwüroderBlasenbildung

-ReaktionenanderInjektionsstelle

SehrselteneNebenwirkungen

-erhöhteAnzahlvonBlutplättchen

-anaphylaktischeReaktion(schwereÜberempfindlichkeit/allergische

Reaktion)

-AbschälenderHautundschwereBlasenbildungderHaut

NebenwirkungenmitunbekannterHäufigkeit

-unregelmäßigerHerzschlag(Arrhythmie)

-akutesAtemnotsyndrombeimErwachsenen(schwere

Lungenentzündung,dieeinLungenversagenverursacht)

-„RadiationRecall“-(einHautausschlagähnlicheinemschweren

Sonnenbrand),kannaufderHautauftreten,dievorhereiner

Strahlentherapieausgesetztwar

-FlüssigkeitinderLunge

-Strahlentoxizität-VernarbungderLungenbläschenverbundenmit

einer Strahlentherapie

-IschämischeKolitis(EntzündungderinnerenAuskleidungdes

Dickdarms, verursachtdurcheineverminderteBlutversorgung)

-Herzversagen

-Nierenversagen

-GangränderFingeroderZehen

-schwererLeberschaden,einschließlichLeberversagen

-Schlaganfall

SiekönneneinigedieserSymptomeund/oderBegleitumständehaben.

SiemüssenIhrenArztunverzüglichinformieren,wennSieAnzeichenfür

dieseNebenwirkungenbemerken.

WennSiesichwegenmöglicherNebenwirkungensorgen,sprechenSie

bittemitIhremArztdarüber.

InformierenSiebitteIhrenArzt,wenneinederaufgeführten

NebenwirkungenSieerheblichbeeinträchtigtoderSieNebenwirkungen

bemerken,dienichtindieserGebrauchsinformationangegebensind.

5. WIEISTGEMSACHSAUFZUBEWAHREN?

ArzneimittelfürKinderunzugänglichaufbewahren.

SiedürfendasArzneimittelnachdemaufdemUmkartonundEtikett

nach<Verwendbarbis/Verw.bis>angegebenenVerfalldatumnichtmehr

verwenden.DasVerfalldatumbeziehtsichaufdenletztenTagdes

angegebenenMonats.

Aufbewahrungsbedingungen:

NichtangebrocheneDurchstechflasche

NichtimKühlschranklagernodereinfrieren!

HinweisaufHaltbarkeitnachAnbruchoderZubereitung

AngebrocheneDurchstechflasche

NachÖffnenderDurchstechflaschesolltederInhaltzubereitetund,falls

zutreffend,weiterverdünntwerden.

ZubereiteteLösungensolltenunverzüglichverwendetwerden;siedürfen

nichtgekühltaufbewahrtwerden,daeszuAusfällungenkommenkann.

Gemsachsdarfnichtverwendetwerden,wennZeichenvon

Partikelbildungauftreten.

6. WEITEREINFORMATIONEN

WasGemsachsenthält:

DerWirkstoffist:Gemcitabin(alsHydrochlorid).

EineDurchstechflascheGemsachsenthält200mgGemcitabin.

1MilliliterderzubereitetenLösungenthält38mgGemcitabin.

DiesonstigenBestandteilesind:Mannitol(Ph.Eur.),

Natriumacetat-TrihydratundNatriumhydroxid-Lösung(4%)(zur

pH-Einstellung).

WieGemsachsaussiehtundInhaltderPackung:

GemsachsPulverzurHerstellungeinerInfusionslösung,isteinweißes

bisweißliches,kompaktesPulver.

Diein0,9%NatriumchloridlösungzubereiteteLösungistklarbisleicht

opaleszentundfarblosbisschwachgelblich.

GemsachsistinfarbloseGlasflaschenmitBromobutylgummistopfen

abgefüllt.JedeDurchstechflaschewirdmitoderohnePlastikschutzhülle

verpackt.

Packungsgrößen

EineDurchstechflaschemit200mgGemcitabin.

PharmazeutischerUnternehmerundHersteller

OncosachsPharmaGmbH

Mommsenstraße4

04329Leipzig

DieseGebrauchsinformationwurdezuletztgeändertimApril2010.

DiefolgendenInformationensindnurfürÄrztebzw.medizinisches

Fachpersonalbestimmt:

Handhabungshinweise

Zytotoxisch

Handhabung

BeiderZubereitungundEntsorgungderInfusionslösungmüssendie

üblichenVorsichtsmaßnahmenfürZytostatikabeachtetwerden.Die

HandhabungderInfusionslösungsollteineinerSicherheitsbox

geschehen.EssollteneinSchutzkittelundHandschuhegetragen

werden.StehtkeineSicherheitsboxzurVerfügung,sollteneineMaske

undSicherheitsgläsergetragenwerden.

BeiKontaktderZubereitungmitdenAugenkanneszu

schwerwiegendenReizungenkommen.

DieAugensolltensofortundgründlichausgewaschenwerden.Kommt

eszueinerbleibendenReizung,sollteeinArztaufgesuchtwerden.

WennLösungaufdieHautgerät,solltenSiegründlichmitWasser

spülen.

AnleitungfürdieZubereitung(undfürdenFalleinerweiteren

Verdünnung)

DaseinzigezugelasseneLösungsmittelzurZubereitungvonsterilem

Gemcitabin-PulveristNatriumchlorid9mg/ml(0,9%)–Lösungzur

Injektion(ohneKonservierungsmittel).AufgrundderLöslichkeit,beträgt

diemaximaleGemcitabinKonzentrationnachAuflösung40mg/ml.

ZubereitungenmithöherenKonzentrationenals40mg/mlkönnenzu

einerunvollständigenAuflösungführenundsolltendahervermieden

werden.

1.VerwendenSiewährendderZubereitungundweiteren

VerdünnungenvonGemcitabinzurintravenösenAnwendungeine

aseptischeTechnik.

2.FürdieZubereitungwerdenzuder200mgDurchstechflasche5ml

sterileKochsalzlösung9mg/ml(0,9%)zurInjektion(ohne

Konservierungsmittel)oderzuder1000mgDurchstechflasche25ml

sterileKochsalzlösung9mg/ml(0,9%)zurInjektion(ohne

Konservierungsmittel)hinzugefügt.DasGesamtvolumennachder

Auflösungbeträgt5,26ml(200mgDurchstechflasche)bzw.26,3ml

(1000mgDurchstechflasche).Diesesergibteine

Gemcitabin-Konzentrationvon38mg/ml,diedas

VerdrängungsvolumendurchdaslyophilisiertePulvermit

einberechnet.ZurvollständigenAuflösunggutschütteln.Eine

weitereVerdünnungmitsterilerKochsalzlösung9mg/ml(0,9%)zur

InjektionohneKonservierungsmittelistmöglich.Diezubereitete

LösungisteineklarefarblosebisleichtstrohfarbeneLösung.

3.ParenteraleArzneimittelsindvorderAnwendungvisuellaufPartikel

undVerfärbungenzuüberprüfen.WerdenPartikelgefunden,darf

dieLösungnichtverabreichtwerden.

NichtverwendetesArzneimitteloderAbfallmaterialistentsprechendden

nationalenAnforderungenzuentsorgen.

WortlautderfürdieFachinformationvorgesehenenAngaben

Fachinformation

1. BEZEICHNUNGDESARZNEIMITTELS

Gemsachs200mgPulverzurHerstellungeinerInfusionslösung

Gemsachs1gPulverzurHerstellungeinerInfusionslösung

2. QUALITATIVEUNDQUANTITATIVEZUSAMMENSETZUNG

Gemsachs200mg:

Wirkstoff:

1Durchstechflascheenthält200mgGemcitabin(alsHydrochlorid)

SonstigerBestandteil:

Eine1gDurchstechflascheenthältca.0,15mmol(3,56mg)Natrium.

Gemsachs1g:

Wirkstoff:

1Durchstechflascheenthält1gGemcitabin(alsHydrochlorid)

SonstigerBestandteil:

Eine1gDurchstechflascheenthältca.0,77mmol(17,81mg)Natrium.

1mlderzubereitetenInfusionslösung(sieheAbschnitt6.6)enthält38mg

GemcitabinalsHydrochlorid.

DievollständigeAuflistungdersonstigenBestandteilesieheAbschnitt6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

PulverzurHerstellungeinerInfusionslösung

Weißesbisweißliches,kompaktesPulver.NachRekonstitutionmit0,9%

NatriumchloridlösungistdieLösungklarbisleichtopaleszentundfarblosbis

schwachgelblich.

DerpHderin0,9%NatriumchloridlösungrekonstituiertenLösungist3,0±0,3.

DieOsmolaritätderin0,9%NatriumchloridlösungrekonstituiertenLösung

(38mg/mlGemcitabinhydrochlorid)beträgt775mOsm/l.

-2-

4. KLINISCHEANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

GemcitabinistinKombinationmitCisplatinzurBehandlungdeslokal

fortgeschrittenenodermetastasiertenHarnblasenkarzinomsangezeigt.

GemcitabinistzurBehandlungvonPatientenmitlokalfortgeschrittenemoder

metastasiertemAdenokarzinomdesPankreasangezeigt.

GemcitabinistinKombinationmitCisplatinalsErstlinientherapievonPatientenmit

lokalfortgeschrittenemodermetastasiertemnichtkleinzelligenBronchialkarzinom

(NSCLC)angezeigt.EineGemcitabin-MonotherapiekannbeiälterenPatienten

odersolchenmiteinemPerformanceStatus2inBetrachtgezogenwerden.

GemcitabinistinKombinationmitCarboplatinzurBehandlungvonPatientinnen

mitlokalfortgeschrittenemodermetastasiertemepithelialenOvarialkarzinom,bei

PatientinnenmiteinemRezidivnacheinerrezidivfreienZeitvonmindestens6

MonatennacheinerplatinbasiertenErstlinientherapieangezeigt.

GemcitabinistangezeigtinKombinationmitPaclitaxelfürdieBehandlungvon

Patientinnenmitnichtoperablem,lokalrezidiviertemodermetastasiertem

Brustkrebs,beidenenesnacheineradjuvanten/neoadjuvantenChemotherapiezu

einemRezidivkam.DievorausgegangeneChemotherapiesollteeinAnthracyclin

enthaltenhaben,soferndiesesnichtklinischkontraindiziertwar.

4.2 Dosierung,ArtundDauerderAnwendung

DieBehandlungmitGemcitabinsolltenurdurcheinenArztmit

ChemotherapieerfahrungbeiKrebserkrankungenerfolgen.

EmpfohleneDosierung

HarnblasenkarzinomKombinationstherapie

DieempfohleneDosisfürGemcitabinbeträgt1000mg/m²Körperoberfläche

(KOF),übereinenZeitraumvon30Minutenintravenösinfundiert.DieDosissollte

andenTagen1,8und15jedes28-tägigenBehandlungszyklusinKombinationmit

Cisplatingegebenwerden.CisplatinwirdineinerDosisvon70mg/m²KOFamTag

1nachGemcitabinoderamTag2jedes28-tägigenBehandlungszyklusgegeben.

DieservierwöchigeZykluswirdanschließendwiederholt.EineDosisreduktion,

abhängigvondembeimPatientenauftretendenToxizitätsgrad,kannentweder

währendeineslaufendenBehandlungszyklusoderbeimnächsten

Behandlungszykluserfolgen.

Pankreaskarzinom

DieempfohleneDosisfürGemcitabinbeträgt1000mg/m²KOFübereinen

Zeitraumvon30Minutenintravenösinfundiert.Diessolltewährendeines

ZeitraumsvonbiszusiebenWocheneinmalwöchentlichwiederholtwerden.

DanachfolgteineWochePause.IndenanschließendenBehandlungszyklensollte

dieInfusionübereinenZeitraumvon3Wocheneinmalwöchentlichgegeben

werden,gefolgtvoneinerWochePause.EineDosisreduktion,abhängigvom

Toxizitätsgrad,kannentwederwährendeineslaufendenBehandlungszyklusoder

-3-

beimnächstenBehandlungszykluserfolgen.

NichtkleinzelligesBronchialkarzinomMonotherapie

DieempfohleneDosisfürGemcitabinbeträgt1000mg/m²KOFals30-minütige

intravenöseInfusion.DiesewirdeinmalwöchentlichfüreinenZeitraumvon3

Wochenwiederholt,gefolgtvoneinerWochePause.Dieser4-Wochen-Zykluswird

anschließendwiederholt.EineDosisreduktion,abhängigvonGradderToxizität

beimPatienten,kannentwederwährendeineslaufendenBehandlungszyklusoder

beimnächstenBehandlungszykluserfolgen.

Kombinationstherapie

DieempfohleneDosisfürGemcitabinbeträgt1250mg/m²KOFandenTagen1

und8desBehandlungszyklus(21Tage)als30-minütigeintravenöseInfusion.Eine

Dosisreduktion,abhängigvomGradderToxizitätbeimPatienten,kannentweder

währendeineslaufendenBehandlungszyklusoderbeimnächsten

Behandlungszykluserfolgen.CisplatinwurdeinDosierungenvoneinmal75-100

mg/m 2 alle3Wocheneingesetzt.

BrustkrebsKombinationstherapie

FürdieKombinationvonGemcitabinmitPaclitaxelwerdeneineintravenöse

InfusionvonPaclitaxel(175mg/m 2 KOF)übereinenZeitraumvonetwa3Stunden

amTag1jedes21-tägigenBehandlungszyklusundanschließendandenTagen1

und8eineintravenöseInfusionvonGemcitabin(1250mg/m 2 KOF)übereinen

Zeitraumvon30Minutenempfohlen.EineDosisreduktion,abhängigvondembei

derPatientinauftretendenToxizitätsgrad,kannentwederwährendeineslaufenden

BehandlungszyklusoderbeimnächstenBehandlungszykluserfolgen.Vorder

AnwendungderKombinationvonGemcitabinundPaclitaxelsolltediePatientin

eineabsoluteGranulozytenzahlvonmindestens1500(x10 6 /l)haben.

OvarialkarzinomKombinationstherapie

FürGemcitabininKombinationmitCarboplatinwirdeineDosisvon1000mg

Gemcitabin/m 2 KOFandenTagen1und8jedes21-tägigenBehandlungszyklus,

übereinenZeitraumvon30Minutenintravenösinfundiert,empfohlen.Nach

GemcitabinwirdCarboplatinamTag1gegeben,wobeieineAreaundercurve

(AUC)von4,0mg/ml·minerreichtwerdensollte.EineDosisreduktion,abhängig

vomToxizitätsgrad,kannentwederwährendeineslaufendenBehandlungszyklus

oderbeimnächstenBehandlungszykluserfolgen.

MonitoringderToxizitätenundDosisanpassungaufgrundderToxizität

DosisanpassungaufgrundnichthämatologischerToxizität

RegelmäßigekörperlicheUntersuchungenundeineKontrollederNieren-und

Leberfunktionmüssendurchgeführtwerden,umnicht-hämatologischeToxizitäten

festzustellen.EineDosisreduktion,abhängigvondembeidemPatienten

auftretendenToxizitätsgrad,kannentwederwährendeineslaufenden

BehandlungszyklusoderbeimnächstenBehandlungszykluserfolgen.Generell

musseineTherapiemitGemcitabinbeischwerer(Grade3oder4)nicht-

hämatologischerToxizität,mitAusnahmevonÜbelkeit/Erbrechen,abhängigvon

derBeurteilungdesbehandelndenArztesausgesetztwerdenoderdieDosis

reduziertwerden.DienächsteGabemussausgesetztwerden,bisdieToxizität

nachBeurteilungdesArztesabgeklungenist.

ZuDosisanpassungenvonCisplatin,CarboplatinundPaclitaxelineiner

Kombinationstherapie,sehenSiebitteindenentsprechendenFachinformationen

nach.

-4-

DosisanpassungaufgrundderhämatologischenToxizität:

BeginneinesZyklus

BeiallenIndikationenmussderPatientvorjederDosishinsichtlichThrombozyten-

undGranulozytenzahlüberwachtwerden.DiePatientenmüssenmindestens

absoluteGranulozytenzahlenvon1500(x10 6 /l)undThrombozytenzahlenvon

100.000(x10 6 /l)vordemBeginneinesZyklushaben.

-5-

InnerhalbeinesZyklus

DosisanpassungenvonGemcitabininnerhalbeinesZyklusmüssennach

folgendenTabellenvorgenommenwerden:

DosisanpassungvonGemcitabininnerhalbeinesZyklusfürBlasenkarzinom,NSCLC

undPankreaskarzinom,beiMonotherapieoderinKombinationmitCisplatin

absoluteGranulozytenzahl

(x10 6 /l) Thrombozytenzahl

(x10 6 /l) ProzentderStandard-

Gemcitabindosis(%)

>1000und >100.000 100

500-1000oder 50.000-100.000 75

<500oder <50.000 Unterbrechungder

Behandlung*

*DieausgesetzteBehandlungkanninnerhalbeinesZykluserstwiederbegonnen

werden,wenndieGesamtgranulozytenzahlmindestens500x10 6 /lunddie

Thrombozytenzahl50.000x10 6 /lerreicht.

DosisanpassungvonGemcitabininnerhalbeinesZyklusfürBrustkrebsinKombination

mitPaclitaxel

absoluteGranulozytenzahl

(x10 6 /l) Thrombozytenzahl

(x10 6 /l) ProzentderStandard-

Gemcitabindosis(%)

≥1200und >75.000 100

1000-<1200oder 50.000-75.000 75

700-<1000und ≥50.000 50

<700oder <50.000 Unterbrechungder

Behandlung*

*DieausgesetzteBehandlungkannimgleichenZyklusnichtwiederbegonnen

werden.DieBehandlungkannanTag1desnächstenZykluswiederbegonnen

werden,wenndieGesamtgranulozytenzahlmindestens1.500x10 6 /lunddie

Thrombozytenzahl100.000x10 6 /lerreicht.

DosisanpassungvonGemcitabininnerhalbeinesZyklusfür

Ovarialkarzinom,inKombinationmitCarboplatin

absolute

Granulozytenza

hl

(x10 6 /l) Thrombozytenzahl(x

10 6 /l) ProzentderStandard-

Gemcitabindosis(%)

>1500und ≥100.000 100

1000-1500oder 75.000-100.000 50

<1000oder <75.000 Unterbrechungder

Behandlung*

*DieausgesetzteBehandlungkannimgleichenZyklusnichtwiederbegonnen

-6-

werden.DieBehandlungkannanTag1desnächstenZykluswiederbegonnen

werden,wenndieGesamtgranulozytenzahlmindestens1.500x10 6 /lunddie

Thrombozytenzahl100.000x10 6 /lerreicht.

-7-

DosisanpassungaufgrundhämatologischerToxizitätenbeizukünftigen

BehandlungszyklenfüralleIndikationen

DieGemcitabindosissollteauf75%derursprünglichenDosisdesZyklusreduziert

werden,wennfolgendehämatologischeToxizitätenauftreten:

absoluteGranulozytenzahl<500x10 6 /llängerals5Tage

absoluteGranulozytenzahl<100x10 6 /llängerals3Tage

febrileNeutropenie

Thrombozyten<25.000x10 6 /l

VerschiebendesnächstenBehandlungszyklusummehralseineWoche

aufgrundvonToxizität

ArtderAnwendung

DasArzneimittelwirdwährendderInfusiongutvertragenundkannambulant

gegebenwerden.WenneszueinemExtravasatkommt,mussimAllgemeinendie

InfusionsofortgestopptundineinemanderenBlutgefäßneubegonnenwerden.Der

PatientsolltenachderInfusionsorgfältigüberwachtwerden.

HinweisezurZubereitung,sieheAbschnitt6.6.

SpeziellePatientengruppen

PatientenmiteingeschränkterLeber-oderNierenfunktion

GemcitabinmussbeiPatientenmitLeber-oderNiereninsuffizienzmitVorsicht

angewendetwerden,daeszuwenigeInformationenausklinischenPrüfungenfür

eineklareDosisempfehlungfürdiesePatientengibt.(sieheAbschnitte4.4.und

5.2.).

ÄlterePatienten(>65Jahre)

GemcitabinwurdebeiPatientenüber65Jahrengutvertragen.Esgibtkeine

Anhaltspunkte,dasseineDosisanpassungbeiÄlteren,außerderbeiallenPatienten

empfohlenenerforderlichist(sieheAbschnitt5.2).

KinderundJugendliche(<18Jahren)

GemcitabinwirdfürdieAnwendungbeiKindernundJugendlichenunter18Jahren

aufgrundunzureichenderDatenzurSicherheitundWirksamkeitnichtempfohlen.

4.3 Gegenanzeigen

ÜberempfindlichkeitgegenGemcitabinodereinendersonstigenBestandteile.

Stillen(sieheAbschnitt4.6).

4.4 BesondereWarnhinweiseundVorsichtsmaßnahmenfürdieAnwendung

EineVerlängerungderInfusionszeitundVerkürzungdesZeitabstandszwischen

denDosenerhöhendieToxizität.

-8-

HämatologischeToxizität

GemcitabinkanndieKnochenmarksfunktionunterdrücken.Diesmanifestiertsich

alsLeukopenie,ThrombozytopenieundAnämie.

Patienten,dieGemcitabinerhalten,müssenvorjederDosishinsichtlich

Thrombozyten-,Leukozyten-undGranulozytenzahlüberwachtwerden.Ein

AussetzenodereineAnpassungderTherapiesollteinErwägunggezogenwerden,

wenneineGemcitabin-induzierteKnochenmarkdepressionaufgetretenist.(siehe

Abschnitt4.2.).AllerdingsistdieMyelosuppressionvonkurzerDauerundführt

üblicherweisenichtzuDosisreduktionenundseltenzumAbsetzen.

DieperipherenBlutwertekönnenweiterabsinken,nachdemdieBehandlungmit

Gemcitabinbeendetwurde.BeiPatientenmiteingeschränkter

KnochenmarkfunktionsolltedieBehandlungmitVorsichtbegonnenwerden.Wie

beianderenBehandlungenmitzytotoxischenSubstanzen,mussdasRisikoeiner

kumulativenKnochenmarkshemmungbeachtetwerden,wennGemcitabin

zusammenmitandererChemotherapiegegebenwird.

Leberinsuffizienz

WirdGemcitabinPatientenmitLebermetastasenoderHepatitis,Alkoholismusoder

LeberzirrhoseinderVorgeschichtegegeben,kanneszueinerVerschlechterung

derbestehendenLeberinsuffizienzkommen.

NierenundLeberfunktion(einschließlichvirologischeTests)müssenin

regelmäßigenAbständenanhandderBlutwerteüberprüftwerden.

GemcitabinmussbeiPatientenmitLeberinsuffizienzoderPatientenmit

eingeschränkterNierenfunktionmitVorsichtangewendetwerden,daeszuwenige

InformationenausklinischenPrüfungenfüreineklareDosisempfehlungfürdiese

Patientengibt(sieheAbschnitt4.2.)

GleichzeitigeStrahlentherapie

GleichzeitigeStrahlentherapie(gleichzeitigoderimAbstandvon≤7Tagen):Es

wurdenToxizitätenberichtet(sieheAbschnitt4.5zuweiterenEinzelheitenund

Empfehlungen).

Lebendimpfstoffe

GelbfieberimpfungenundandereattenuierteLebendimpfstoffewerdenbei

Patienten,diemitGemcitabinbehandeltwerden,nichtempfohlen(sieheAbschnitt

4.5).

KardiovaskuläreErkrankungen

AufgrunddesRisikosvonkardialenund/odervaskulärenFunktionsstörungenmit

Gemcitabin,istbesondereVorsichtbeiPatientenmitkardiovaskulärenEreignissen

inderAnamneseerforderlich.

Lungenerkrankungen

AuswirkungenaufdieLunge,manchmalschwerwiegende(wieLungenödem,

interstitiellePneumonitisoderakutesAtemnotsyndrombeimErwachsenen

(ARDS))wurdenimZusammenhangmiteinerGemcitabin-Therapieberichtet.Die

ÄtiologiedieserEreignisseistnichtbekannt.InsolchenFällenmussderAbbruch

derGemcitabin-BehandlunginBetrachtgezogenwerden.Frühzeitigangewandte

unterstützendeMaßnahmenkönnenzurBesserungderBeschwerdenbeitragen.

-9-

ErkrankungenderNieren

KlinischeBefunde,übereinstimmendmiteinemhämolytisch-urämischenSyndrom

(HUS),wurdenseltenberichtetbeiPatienten,dieGemcitabinerhielten(siehe

Abschnitt4.8.).DieBehandlungmitGemcitabinsolltebeidenerstenAnzeichen

einermikroangiopathischenhämolytischenAnämieabgebrochenwerden,wiebei

schnellabnehmendenHämoglobinwertenmitgleichzeitigerThrombozytopenie,

ErhöhungvonSerumbilirubin,Serumkreatinin,HarnstoffoderLDH.Ein

NierenversagenistmöglicherweisebeiAbsetzenderTherapienichtreversibelund

kanneineDialyseerfordern.

Fertilität

InFertilitätsstudienhatGemcitabinbeimännlichenMäuseneine

Hypospermatogeneseverursacht(sieheAbschnitt5.3).DaherwirdMännern,die

mitGemcitabinbehandeltwerden,empfohlenwährendderBehandlungundbiszu

6MonatedanachkeinKindzuzeugenundsichwegenderMöglichkeiteiner

InfertilitätdurchdieTherapiemitGemcitabinübereineKryokonservierungvon

Spermaberatenzulassen(sieheAbschnitt4.6).

Natrium

Gemsachs 200mgenthältNatrium,aberwenigerals1mmol(23mg)Natriumpro

Infusionslösung.

Gemsachs1genthältNatrium,aberwenigerals1mmol(23mg)Natriumpro

Infusionslösung.

4.5 WechselwirkungenmitanderenArzneimittelnundsonstige

Wechselwirkungen

EswurdenkeinespeziellenWechselwirkungsstudiendurchgeführt(sieheAbschnitt

5.2).

Strahlentherapie

Gleichzeitig(gleichzeitigoderimAbstandvon≤7Tagen):DieToxizitätdieser

kombiniertenBehandlunghängtvonvielenverschiedenenFaktorenab,

einschließlichderGemcitabinDosis,derHäufigkeitderGemcitabinGabe,der

Strahlendosis,derVorbereitungderStrahlenanwendung,dembestrahltenGewebe

unddembestrahltenVolumen.PräklinischeundklinischeStudienhabengezeigt,

dassGemcitabineinestrahlensensibilisierendeWirkunghat.Ineinereinzelnen

klinischenStudie,inderPatientenmitnichtkleinzelligemBronchialkarzinominbis

zu6aufeinanderfolgendenWochenjeweilsbiszu1000mg/m 2 Gemcitabin

gleichzeitigmiteinerBestrahlungdesThoraxgegebenwurde,wurden

schwerwiegendeundmöglicherweiselebensbedrohlicheMukositiden,

insbesondereÖsophagitisundPneumonitis,beobachtet,speziellbeiPatienten,bei

deneneingroßesVolumenbestrahltwurde(mittlereBehandlungsvolumina4795

).SpäterdurchgeführteStudienhabengezeigt,dassesmöglichist,

GemcitabininniedrigererDosierunggleichzeitigmiteinerStrahlentherapiezu

gebenbeiberechenbarerToxizität,wieeinePhaseII-StudiebeiNSCLC-Patienten,

indereineBestrahlungdesThoraxmitDosenvon66Gygleichzeitigmit

Gemcitabin(600mg/m²viermal)undCisplatin(80mg/m²zweimal)innerhalbvon

6Wochengegebenwurde.DasoptimaleDosierungsschemafürdiesichere

AnwendungvonGemcitabinzusammenmittherapeutischenStrahlendosenist

jedochnichtfüralleTumorartenbekannt.

-10-

Nichtgleichzeitig(imAbstandvon>7Tagen):DieAnalysederDatenergibtkeine

erhöhteToxizität,wennGemcitabinmehrals7Tagevorodernacheiner

Bestrahlunggegebenwird,mitAusnahmeeines„RadiationRecall“Phänomens.

AusdenDatenlässtsichschließen,dasseineBehandlungmitGemcitabin

begonnenwerdenkann,nachdemdieakutenWirkungenderStrahlentherapie

abgeklungensindbzw.mindestenseineWochenachderBestrahlung.

StrahlenschädenambestrahltenGewebe(z.B.Ösophagitis,Kolitisund

Pneumonitis)wurdenimZusammenhangmitdergleichzeitigenund

nichtgleichzeitigenAnwendungvonGemcitabinberichtet.

Andere

EineGelbfieberimpfungundandereattenuierteLebendimpfstoffewerdennicht

empfohlenaufgrunddesRisikoseinersystemischen,möglicherweisetödlichen

Erkrankung,insbesonderebeiimmunsupprimiertenPatienten.

4.6 SchwangerschaftundStillzeit

Schwangerschaft

EsliegenkeineausreichendenDatenzurAnwendungvonGemcitabinbei

Schwangerenvor.TierexperimentelleStudienhabeneineReproduktionstoxizität

gezeigt(sieheAbschnitt5.3.).AufgrundderErgebnisseaustierexperimentellen

StudienunddesWirkungsmechanismusvonGemcitabin,darfdieSubstanznicht

inderSchwangerschaftangewendetwerden,esseidenn,diesisteindeutig

erforderlich.Frauensolltenangewiesenwerden,währendeinerBehandlungmit

GemcitabinnichtschwangerzuwerdenundihrenbehandelndenArztunverzüglich

zuinformieren,wenndiesestrotzdemeintretensollte.

Stillzeit

Esistnichtbekannt,obGemcitabinindieMuttermilchausgeschiedenwirdund

NebenwirkungenbeimgestilltenKindnichtausgeschlossenwerdenkönnen.

WährendeinerGemcitabin-Behandlungmussabgestilltwerden.

Fertilität

InFertilitätsstudienverursachteGemcitabinbeimännlichenMäuseneine

reversibleHypospermatogenese(sieheAbschnitt5.3).DaherwirdMännern

empfohlen,währendderBehandlungmitGemcitabinundbiszu6Monatedanach

keinKindzuzeugenundsichwegenderMöglichkeitderInfertilitätdurcheine

Gemcitabin-TherapieübereineKryokonservierungvonSpermaberatenzulassen.

4.7 AuswirkungenaufdieVerkehrstüchtigkeitunddieFähigkeitzumBedienen

vonMaschinen

EswurdenkeineStudienzudenAuswirkungenaufdieVerkehrstüchtigkeitunddas

BedienenvonMaschinendurchgeführt.JedochkannGemcitabinleichtebis

mäßigeSchläfrigkeitverursachen,insbesondereimZusammenwirkenmitAlkohol.

DiePatientenmüssenvorderaktivenTeilnahmeamStraßenverkehroderdem

BedienenvonMaschinengewarntwerden,bisgesichertist,dasssienichtschläfrig

werden.

-11-

4.8 Nebenwirkungen

ZudenamhäufigstenberichtetenNebenwirkungenimZusammenhangmiteiner

Gemcitabin-Behandlunggehören:ÜbelkeitmitoderohneErbrechen,erhöhte

Transaminasen(AST,ALT)undalkalischePhosphatase,berichtetbeietwa60%

derPatienten;ProteinurieundHämaturie,berichtetbeietwa50%derPatienten;

Atemnot,berichtetbei10-40%derPatienten(diehöchsteInzidenzbeiPatienten

mitLungenkrebs);allergischeHautausschlägetretenbeietwa25%derPatienten

aufundsindbeietwa10%derPatientenmitJuckreizverbunden.

DieHäufigkeitundderSchweregradderNebenwirkungenhängenvonderDosis,

derInfusionsgeschwindigkeitunddemAbstandzwischendeneinzelnenDosenab

(sieheAbschnitt4.4).DosisbegrenzendeNebenwirkungensindeineAbnahmeder

Thrombozyten-,Leukozyten-undGranulozytenzahl(sieheAbschnitt4.2).

DatenausklinischenPrüfungen

DieHäufigkeitensindwiefolgtdefiniert:

Sehrhäufig(≥1/10)

Häufig(≥1/100bis<1/10)

Gelegentlich(≥1/1.000bis<1/100)

Selten(≥1/10.000bis<1/1.000)

Sehrselten(<1/10.000)

DiefolgendeTabellevonNebenwirkungenundHäufigkeitenberuhtaufDatenaus

klinischenStudien.InnerhalbjederHäufigkeitsgruppewerdendieNebenwirkungen

nachabnehmendemSchweregradangegeben.

Systemorganklassen Häufigkeitsgruppe

ErkrankungendesBlutesund

desLymphsystems Sehrhäufig

Leukopenie(NeutropenieGrad3=19,3%;

Grad4=6%).DieKnochenmarkssuppression

istüblicherweiseleichtbismäßigundbetrifft

meistensdieGranulozytenzahl(siehe

Abschnitt4.2)

Thrombozytopenie

Anämie

Häufig

FebrileNeutropenie

Sehrselten

Thrombozytose

Erkrankungendes

Immunsystems Sehrselten

AnaphylaktoideReaktion

Stoffwechsel-und

Ernährungsstörungen Häufig

Appetitlosigkeit

Erkrankungendes

Nervensystems Häufig

Kopfschmerzen

Schläfrigkeit

Schlaflosigkeit

Herzerkrankungen Selten

Myokardinfarkt

Gefäßerkrankungen Selten

Hypotonie

-12-

Systemorganklassen Häufigkeitsgruppe

Erkrankungender

Atemwege,des

Brustraumsund

Mediastinums Sehrhäufig

Dyspnoe-üblicherweiseleichtundschnellohne

Behandlungabklingend

Häufig

Husten

Schnupfen

Gelegentlich

interstitiellePneumonitis(sieheAbschnitt4.4)

Bronchospasmus-üblicherweiseleichtund

vorübergehend,kannaberauchparenterale

Behandlungerfordern

Erkrankungendes

Gastrointestinaltrakts Sehrhäufig

Übelkeit

Erbrechen

Häufig

Durchfall

StomatitisundUlzerationderMundschleimhaut

Verstopfung

Leber-und

Gallenerkrankungen Sehrhäufig

ErhöhungvonTransaminasen(ASTundALT),

alkalischerPhosphataseHäufig

erhöhtesBilirubin

Selten

ErhöhteGammaglutamylTransferase(GGT)

ErkrankungenderHaut

unddes

Unterhautzellgewebes Sehrhäufig

AllergischerHautausschlag,häufigbegleitetvon

Juckreiz

Haarausfall

Häufig

Juckreiz

Schwitzen

Selten

Ulzeration

-13-

Blasen-undGeschwürbildung

Abschuppung

Sehrselten

SchwereHautreaktionen,einschließlich

AbschuppungundAusschlagmitBlasenbildung

Skelettmuskulatur-,

Bindegewebs-und

Knochenerkrankungen Häufig

Rückenschmerzen

Muskelschmerzen

Systemorganklassen Häufigkeitsgruppe

ErkrankungenderNierenundHarnwege Sehrhäufig

Hämaturie

LeichteProteinurie

AllgemeineErkrankungenundBeschwerden

amVerabreichungsort Sehrhäufig

GrippeähnlicheSymptome-diehäufigsten

SymptomewarenFieber,Kopfschmerzen,

Rückenschmerzen,Schüttelfrost,

Muskelschmerzen,SchwächeundAppetitlosigkeit.

Husten,Schnupfen,Unwohlsein,Schwitzenund

Schlafstörungenwurdenauchberichtet.

Ödeme/periphereÖdeme,einschließlich

Gesichtsödeme.DieÖdemesindüblicherweise

reversibelnachBeendigungderBehandlung.

Häufig

Fieber

Asthenie

Schüttelfrost

Selten

ReaktionenanderInjektionsstelle,üblicherweise

leichterArt

Verletzung,VergiftungunddurchEingriffe

bedingteKomplikationen Strahlenschäden(sieheAbschnitt4.5)

ErfahrungennachderMarkteinführung(Spontanberichte),Häufigkeitunbekannt

(kannausdenvorliegendenDatennichtbestimmtwerden)

ErkrankungendesNervensystems

Schlaganfall

Herzerkrankungen

Arrythmie-überwiegendsupraventrikulär,Herzinsuffizienz

-14-

Gefäßerkrankungen

KlinischeAnzeicheneinerperipherenVaskulitisundeinesGangräns

ErkrankungenderAtemwege,desBrustraumsundMediastinums

Lungenödem,AkutesAtemnotsyndrombeimErwachsenen(sieheAbschnitt4.4)

ErkrankungendesGastrointestinaltrakts

IschämischeKolitis

Leber-undGallenerkrankungen

SchwereLebertoxizität,einschließlichLeberversagenundTod

-15-

ErkrankungenderHautunddesUnterhautzellgewebes

SchwereHautreaktionen,einschließlichAbschuppungundAusschlagmit

Blasenbildung,LyellSyndrom,Steven-Johnson Syndrom

ErkrankungenderNierenundHarnwege

Nierenversagen(sieheAbschnitt4.4)Hämolytisch-urämischesSyndrom(siehe

Abschnitt4.4)

Verletzung,VergiftungunddurchEingriffebedingteKomplikationen

„RadiationRecall“

KombinationstherapiebeiBrustkrebs

DieHäufigkeitvonGrad3und4hämatologischenToxizitäten,insbesondere

Neutropenie,nimmtzu,wennGemcitabininKombinationmitPaclitaxeleingesetzt

wird.AllerdingsistdieZunahmedieserNebenwirkungennichtmiteinererhöhten

InzidenzvonInfektionenoderBlutungsereignissenverbunden.Fatigueundfebrile

Neutropenietretenhäufigerauf,wennGemcitabininKombinationmitPaclitaxel

verwendetwird.Fatigue,dienichtmiteinerAnämieverbundenist,klingt

üblicherweisenachdemerstenZyklusab.

Grad3und4Nebenwirkungen

PaclitaxelversusGemcitabinplusPaclitaxel

Anzahl(%)derPatienten

PaclitaxelArm(N=

259) GemcitabinplusPaclitaxel

Arm(N=262)

Grad3 Grad4 Grad3 Grad4

Hämatologisch

Anämie 5(1,9) 1(0,4) 15(5,7) 3(1,1)

Thrombozytopenie 0 0 14(5,3) 1(0,4)

Neutropenie 11(4,2) 17(6,6)* 82(31,3) 45(17,2)*

Nicht-Hämatologisch

febrileNeutropenie 3(1,2) 0 12(4,6) 1(0,4)

Fatigue 3(1,2) 1(0.4) 15(5,7) 2(0,8)

Diarrhoe 5(1,9) 0 8(3,1) 0

MotorischeNeuropathie 2(0,8) 0 6(2,3) 1(0,4)

SensorischeNeuropathie 9(3,5) 0 14(5,3) 1(0,4)

*Einefürmehrals7TageanhaltendeGrad4Neutropenietratbei12,6%der

PatientenimKombinationsarmund5,0%derPatientenimPaclitaxelarmauf.

-16-

KombinationstherapiebeiHarnblasenkarzinom

Grad3und4Nebenwirkungen

MVACversusGemcitabinplusCisplatin

Anzahl(%)derPatienten

MVAC(Methotrexat,

Vinblastin,Doxorubicin

undCisplatin)Arm

(N=196) GemcitabinplusCisplatin

Arm(N=200)

Grad3 Grad4 Grad3 Grad4

Hämatologisch

Anämie 30(16) 4(2) 47(24) 7(4)

Thrombozytopenie 15(8) 25(13) 57(29) 57(29)

Nicht-Hämatologisch

ÜbelkeitundErbrechen 37(19) 3(2) 44(22) 0(0)

Diarrhoe 15(8) 1(1) 6(3) 0(0)

Infektion 19(10) 10(5) 4(2) 1(1)

Stomatitis 34(18) 8(4) 2(1) 0(0)

KombinationtherapiebeimOvarialkarzinom

Grad3und4Nebenwirkungen

CarboplatinversusGemcitabinplusCarboplatin

Anzahl(%)derPatienten

CarboplatinArm

(N=174) Gemcitabinplus

CarboplatinArm(N=175)

Grad3 Grad4 Grad3 Grad4

Hämatologisch

Anämie 10(5,7) 4(2,3) 39(22,3) 9(5,1)

Neutropenie 19(10,9) 2(1,1) 73(41,7) 50(28,6)

Thrombozytopenie 18(10,3) 2(1,1) 53(30,3) 8(4,6)

Leukopenie 11(6,3) 1(0,6) 84(48,0) 9(5,1)

Nicht-Hämatologisch

Hämorrhagie 0(0) 0(0) 3(1,8) 0(0)

-17-

febrileNeutropenie 0(0) 0(0) 2(1,1) 0(0)

InfektionohneNeutropenie 0(0) 0(0) 0(0) 1(0,6)

EinesensorischeNeuropathiewarebensohäufigerimKombinationsarmalsbei

Carboplatin-Monotherapie.

4.9 Überdosierung

EsgibtkeinAntidotbeieinerÜberdosierungmitGemcitabin.Einzeldosenvonbis

zu5700mg/m²Körperoberflächewurdenalle2WochenalsintravenöseInfusion

übereinenZeitraumvon30Minutengegeben,mitklinischakzeptablerToxizität.

WennderVerdachteinerÜberdosierungbesteht,solltendieBlutzellwertedes

PatientenüberwachtwerdenundeinegeeigneteBehandlung,wiebenötigt,

begonnenwerden.

5. PHARMAKOLOGISCHEEIGENSCHAFTEN

5.1 PharmakodynamischeEigenschaften

PharmakotherapeutischeGruppe:PyrimidinAnaloga,

ATC-Code: L01BC05

ZytotoxischeAktivitätinZellkulturmodellen:

GemcitabinwirktinzahlreichenKulturenvonmenschlichenundmurinen

Tumorzellendeutlichzytotoxisch.Eswirktzellphasenspezifisch,wobei

hauptsächlichZellenwährendderDNS-Synthese(S-Phase)abgetötetwerden;

unterbestimmtenBedingungenwirddieZellprogressionamÜbergangvonderG1-

zurS-Phaseblockiert.DiezytotoxischeWirkungvonGemcitabininvitroistsowohl

konzentrations-alsauchzeitabhängig.

Antitumor-AktivitätinpräklinischenModellen:

DieAntitumoraktivitätvonGemcitabininTumormodellenamTieristabhängigvon

derHäufigkeitderVerabreichung.WirdGemcitabintäglichverabreicht,istdie

LetalitätunterdenTierenbeirelativgeringerAntitumor-Aktivitätdeutlicherhöht.

WenndagegenGemcitabinjedendrittenoderviertenTagverabreichtwird,können

Mäusennicht-letaleDosenmitbeachtlicherAktivitätgegeneineReihevon

Tumorenverabreichtwerden.

Wirkmechanismus

ZellmetabolismusundWirkmechanismus:Gemcitabin(dFdC),einPyrimidin-

Antimetabolit,wirddurchNucleosidkinasenintrazellulärzudemwirksamen

Diphosphat-Nukleosid(dFdCDP)undTriphosphat-Nukleosid(dFdCTP)

metabolisiert.DiezytotoxischeWirkungvonGemcitabinberuhtaufderHemmung

derDNASynthesedurchzweiWirkungenvondFdCDPunddFdCTP.Zumeinen

blockiertdFdCDPdieRibonukleotidreduktase,diedieReaktionkatalysiert,welche

Deoxynukleosidtriphosphate(dCTP)fürdieDNS-Syntheseliefert.DieHemmung

diesesEnzymsdurchdFdCDPbewirkteineallgemeineReduktionder

KonzentrationvonDeoxynukleosidenundspeziellvondCTP.Zumzweiten

konkurriertdFdCTPmitdCTPumdenEinbauindieDNS(Selbst-Potenzierung).

-18-

AußerdemkanningeringemAusmaßebenfallsGemcitabinindieRNSeingebaut

werden.DurchdieReduktionanintrazelluläremdCTPwirdderEinbauvon

dFdCTPindieDNSverstärkt.DieDNS-PolymeraseEpsilonistnichtinderLage,

GemcitabinzuentfernenunddiegebildetenDNS-Strängezureparieren.Nachdem

GemcitabinindieDNSeingebautwurde,erfolgtderEinbaueinesweiteren

NukleotidsindenDNS-Strang.NachdiesemEinbauresultierteinevollständige

HemmungderweiterenDNS-Synthese(maskierterKettenabbruch).NachEinbau

indieDNSscheintGemcitabindenprogrammiertenZelltod(Apoptose)zu

induzieren.

KlinischeDaten

Harnblasenkarzinom

EinerandomisiertePhaseIIIStudiemit405Patientenmitfortgeschrittenemoder

metastasiertenUrothelkarzinomzeigtekeineUnterschiedezwischendenzwei

BehandlungsarmenGemcitabin/Cisplatinversus

Methotrexat/Vinblastin/Adriamycin/Cisplatin(MVAC),inBezugaufdasmittlere

Überleben(12,8und14,8Monate,p=0,547),ZeitbiszurTumorprogression(7,4

und7,6Monate,p=0,842)undAnsprechrate(49,4%und45,7%,p=0,512).

AllerdingshattedieKombinationvonGemcitabinundCisplatineinbesseres

ToxizitätsprofilalsMVAC.

-19-

Pankreaskarzinom

IneinerrandomisiertenPhaseIIIStudiebei126Patientenmitfortgeschrittenem

odermetastasiertenPankreaskarzinom,zeigteGemcitabineinestatistisch

signifikanthöhereAnsprechratehinsichtlicheinesklinischenNutzen(„clinical

benefitresponse“)als5-Fluorouracil(23,8%und4,8%,p=0,0022).Ebensowurde

beiPatienten,diemitGemcitabinbehandeltwurden,imVergleichzu5-Fluorouracil

einestatistischsignifikanteVerlängerungderZeitbiszumProgressvon0,9auf2,3

Monate(log-rankp<0,0002)undeinestatistischsignifikanteVerlängerungdes

mittlerenÜberlebensvon4,4auf5,7Monate(log-rankp<0,0024)beobachtet.

NichtkleinzelligesBronchialkarzinom

IneinerrandomisiertenPhaseIIIStudiebei522Patientenmitinoperablem,lokal

fortgeschrittenemodermetastasiertenNSCLC,zeigteGemcitabininKombination

mitCisplatineinestatistischsignifikanthöhereAnsprechratealsCisplatinalleine

(31,0%und12,0%,p<0,0001).EinestatistischsignifikanteVerlängerungderZeit

biszurProgression,von3,7auf5,6Monate(log-rankp<0,0012)undeine

statistischsignifikanteVerlängerungdesmittlerenÜberlebensvon7,6Monatenauf

9,1Monate(log-rankp<0,004)wurdebeiPatienten,diemitGemcitabin/Cisplatin

behandeltwurdenbeobachtet,verglichenmitCisplatinalleine.

IneineranderenrandomisiertenPhaseIIIStudyvon135PatientenmitNSCLCim

StadiumIIIBoderIVzeigteeineKombinationvonGemcitabinundCisplatineine

statistischsignifikanthöhereAnsprechratealseineKombinationvonCisplatinund

Etoposid(40,6%und21,2%,p=0,025).EinestatistischsignifikanteVerlängerung

derZeitbiszumProgressvon4,3auf6,9Monate(p=0,014)wurdebeimit

Gemcitabin/CisplatinimVergleichzudenmitEtoposid/Cisplatinbehandelten

Patientenbeobachtet.

InbeidenStudienwurdeeinevergleichbareVerträglichkeitindenzwei

Behandlungsarmengefunden.

Ovarialkarzinom

IneinerrandomisiertenPhaseIIIStudie,wurden356Patientenmit

fortgeschrittenemepithelialenOvarialkarzinommiteinemRezidivmindestens6

MonatenachAbschlusseinerplatinhaltigenTherapierandomisiertaufeine

TherapiemitGemcitabinundCarboplatin(GCb)oderCarboplatin(Cb).Eswurde

einestatistischsignifikanteVerlängerungderZeitbiszurTumorprogression,von

5,8auf8,6Monate(logrankp=0,0038)beidenmitGCbbehandeltenPatienten

beobachtet,verglichenmitdenmitCbbehandeltenPatienten.Unterschiedeinder

Ansprechratevon47,2%indemGCbArmversus30,9%imCbArm(p=0,0016)

undeinmittleresÜberlebenvon18Monaten(GCb)versus17,3(Cb)(p=0,73)

warengünstigerimGCbArm.

-20-

Brustkrebs

IneinerrandomisiertenPhaseIIIStudiemit529Patientenmitinoperablem,lokal

rezidivierendenodermetastasiertenBrustkrebsmitRezidivnacheiner

adjuvanten/neoadjuvantenChemotherapie,zeigteGemcitabininKombinationmit

PaclitaxeleinestatistischsignifikanteVerlängerungderZeitbiszurbestätigten

Tumorprogressionvon3,98auf6,14Monaten(log-rankp=0,0002)beimit

Gemcitabine/PaclitaxelbehandeltenPatientenverglichenmitPaclitaxel

behandeltenPatienten.Nach377TodesfällenbetrugdasGesamtüberleben18,6

Monateversus15,8Monate(HR0,82,p=0,0489)beidenmit

Gemcitabin/PaclitaxelverglichenmitdenmitPaclitaxelbehandeltenPatienten,und

dieGesamtansprechratebetrug41,4%und26,2%(p=0,0002).

5.2 PharmakokinetischeEigenschaften

DiePharmakokinetikvonGemcitabinwurdeinsiebenklinischenStudienan

insgesamt353Patientenuntersucht.Die121Frauenund232Männerwaren

zwischen29und79Jahrenalt.VondiesenPatientenlittenetwa45%aneinem

nichtkleinzelligenBronchialkarzinomund35%aneinemPankreaskarzinom.Die

folgendenpharmakokinetischenParameterwurdenbeiDosierungenzwischen500

und2592mg/m 2 ,dieüber0,4bis1,2Stundeninfundiertwurden,erhoben.

DiePlasma-Spitzen-Konzentrationermitteltinnerhalbvon5MinutennachEnde

derInfusionwaren:3,2-45,5µg/ml.NacheinerInfusionvon1000mg/m 2 /30min

werdenKonzentrationenderMuttersubstanzvonüber5µg/mlfüretwa30min

nachInfusionerreicht;inderdarananschließendenStundeliegensieüber0,4

µg/ml.

Verteilung

DasVerteilungsvolumendeszentralenKompartimentesbetrug:12,4l/m 2 bei

Frauenund17,5l/m 2 beiMännern(dieinterindividuelleVariabilitätbetrug91,9%).

DasVerteilungsvolumendesperipherenKompartimentesbetrug:47,4l/m 2 (nicht

geschlechtsabhängig).

DiePlasmaproteinbindungwarvernachlässigbargering.

Halbwertszeit:42-94MinuteninAbhängigkeitvonAlterundGeschlecht.Beidem

empfohlenenDosierungsschemaistdieAusscheidungvonGemcitabininnerhalb

von5-11StundennachInfusionsbeginnnahezuvollständigabgeschlossen.Bei

einmaligerGabeproWochekumuliertGemcitabinnicht.

Metabolismus:

GemcitabinwirddurchdieCytidindeaminaseraschinderLeber,denNieren,im

BlutundweiterenOrganenmetabolisiert.DurchintrazellulärenMetabolismus

entstehenGemcitabinmono-,-di-undtriphosphat(dFdCMP,dFdCDPund

dFdCTP),vondenendFdCDPunddFdCTPalsaktiveMetabolitenangesehen

werden.DieseintrazellulärenMetabolitenwurdennichtimPlasmaundimUrin

gefunden.DerprimäreMetabolit2'-Deoxy-2',2'-difluoruridin(dFdU)istinaktivund

kommtimPlasmaundimUrinvor.

Ausscheidung

SystemischeClearance:29,2l/Stunde/m 2 bis92,2l/Stunde/m 2 ,abhängigvom

GeschlechtundvomAlter(dieinterindividuelleVariabilitätbetrug52,2%).Die

ClearancewertefürFrauenliegenetwa25%unterdenenfürMänner.Die

ClearanceverringertsichsowohlbeiMännernalsauchbeiFrauenimhöheren

Alter.DieniedrigerenClearancewertefürFrauenundMännermachenfürdie

empfohlenenGemcitabin-Dosenvon1000mg/m²als30-minütigeInfusionjedoch

keineDosisreduktionerforderlich.

-21-

-22-

AusscheidungimHarn:wenigerals10%werdenalsunverändertesGemcitabin

ausgeschieden.

RenaleClearance:2-7l/Stunde/m 2 .

InnerhalbeinerWochewerden92%-98%derGemcitabin-Dosisausgeschieden,

99%davonimUrin,hauptsächlichinFormvondFdU.1%derDosiswirdüber

denFaecesausgeschieden.

KinetikvondFdCTP

DieserMetabolitwirdinperipherenmononuklearenBlutzellengefunden;aufdiese

ZellenbeziehensichdiefolgendenAngaben.DieintrazellulärenKonzentrationen

steigeninRelationzurverabreichtenGemcitabindosisvon35-350mg/m 2 /30min,

wobeisteady-stateKonzentrationenvon0,4-5µg/mlerreichtwerden.Plasma-

Konzentrationenvonüber5µgGemcitabin/mlführenoffenbarzueiner

intrazellulärenSättigungvondFdCTP.

HalbwertszeitderterminalenElimination:0,7-12Stunden.

KinetikvondFdU

Plasma-Spitzen-Konzentration(3-15minnacheiner30-minütigenInfusionvon

1000mg/m 2 ):28-52µg/ml.Plasma-TalspiegelnacheinmaligerGabeproWoche:

0,07-1,12µg/mlwobeikeineKumulationersichtlichist.Triphasischer

PlasmakonzentrationsverlaufgegendieZeit;mittlereterminaleHalbwertszeit65

Stunden(33-84Stunden).

BildungvondFdUausderMuttersubstanz:91%-98%.

MittleresVerteilungsvolumendeszentralenKompartiments:18l/m 2 (11-22l/m 2 ).

MittleresVerteilungsvolumenimsteady-state(V

):150l/m 2 (96-228l/m 2 ).

Gewebeverteilung:ausgedehnt

MittlereClearance:2,5l/Stunde/m 2 (1-4l/Stunde/m 2 )

Urinausscheidung:vollständig.

GemcitabinundPaclitaxelKombinationstherapie

EineKombinationstherapieändertediePharmakokinetikvonGemcitabineoder

Paclitaxelnicht.

GemcitabinundCarboplatinKombinationstherapie

DiePharmakokinetikvonGemcitabinwarinKombinationmitCarboplatinnicht

verändert.

EingeschränkteNierenfunktion

EineleichtbismäßigeingeschränkteNierenfunktion(glomeruläreFiltrationsrate30

ml/min-80ml/min)hatkeinegleichbleibende,signifikanteWirkungaufdie

pharmakokinetischenEigenschaftenvonGemcitabin.

5.3 PräklinischeDatenzurSicherheit

InStudienmitMehrfachdosierungvoneinerDauerbiszu6MonatenmitMäusen

undHundenwardaswesenlicheErgebniseinevonDosierungsintervallundDosis

abhängigereversibleHemmungderHämatopoese.

Gemcitabinistmutageninvitro(Mutationstest)undinvivo(Knochenmark

MikronukleusTest).LangzeitstudienamTierzumkanzerogenenPotentialwurden

nichtdurchgeführt.

InFertilitätsstudienverursachteGemcitabinbeimännlichenMäuseneine

reversibleHypospermatogenese.AufdieFertilitätvonweiblichenMäusenwurde

keineWirkungfestgestellt.

-23-

-24-

DieAuswertungvonTierstudienhateineReproduktionstoxizitätgezeigt,wiez.B.

GeburtsfehlerundandereEinflüsseaufdieEntwicklungdesEmbryosoderFötus,

aufdenVerlaufderGestationoderaufdieperi-undpostnataleEntwicklung.

6. PHARMAZEUTISCHEANGABEN

6.1 ListedersonstigenBestandteile

Mannitol(Ph.Eur.)

Natriumacetat-Trihydrat

Natriumhydroxid-Lösung(4%)(zurpHEinstellung)

6.2 Inkompatibilitäten

DasArzneimitteldarf,außermitdenunterAbschnitt6.6aufgeführten,nichtmit

anderenArzneimittelngemischtwerden.

6.3 DauerderHaltbarkeit

Pulver:2Jahre

ZubereiteteLösung:

EinechemischeundphysikalischeStabilitätwurdefür24Stundenbei25°C

gezeigt.AusmikrobiologischenGründensolltedieLösungunmittelbarverwendet

werden.Wirdsienichtunmittelbarverwendet,istderAnwenderverantwortlichfür

Aufbewahrungszeitund-bedingungen.

DiezubereiteteGemcitabin-Lösungdarfnichtgekühltaufbewahrtwerden,daeszu

Ausfällungenkommenkann.

6.4 BesondereVorsichtsmaßnahmenfürdieAufbewahrung

NichtimKühlschranklagernodereinfrieren.

FürdieLagerungsbedingungendeszubereitetenArzneimittelssieheAbschnitt6.3.

6.5 ArtundInhaltdesBehältnisses

200mg:

DasPulveristverpacktin10mlfarblosenDurchstechflaschenausGlas(TypI),

verschlossenmiteinemBromobutylgummi-Stopfenundabgedichtetmiteinem

AluminiumVerschlussmiteinerPolypropylen-Abdeckkappe.Die

DurchstechflaschewirdmitoderohnePlastikschutzhülleverpackt.

1g:

DasPulveristverpacktin50mlfarblosenDurchstechflaschenausGlas(TypI),

verschlossenmiteinemBromobutylgummi-Stopfenundabgedichtetmiteinem

-25-

AluminiumVerschlussmiteinerPolypropylen-Abdeckkappe.Die

DurchstechflaschewirdmitoderohnePlastikschutzhülleverpackt.

1Durchstechflaschemit200mgGemcitabin

1Durchstechflaschemit1gGemcitabin

-26-

6.6 BesondereVorsichtsmaßnahmenfürdieBeseitigungundsonstigeHinweise

zurHandhabung

Handhabung

BeiderZubereitungundEntsorgungderInfusionslösungmüssendieüblichen

VorsichtsmaßnahmenfürZytostatikabeachtetwerden.DieHandhabungder

InfusionslösungsollteineinerSicherheitsboxgeschehen.Essolltenein

SchutzkittelundHandschuhegetragenwerden.StehtkeineSicherheitsboxzur

Verfügung,sollteneineMaskeundSicherheitsgläsergetragenwerden.

BeiKontaktderZubereitungmitdenAugenkanneszuschwerwiegenden

Reizungenkommen.DieAugensolltensofortundgründlichausgewaschen

werden.KommteszueinerbleibendenReizung,sollteeinArztaufgesucht

werden.WennLösungaufdieHautgerät,solltenSiegründlichmitWasserspülen.

AnleitungfürdieZubereitung(undfürdenFalleinerweiterenVerdünnung)

DaseinzigezugelasseneLösungsmittelzurZubereitungvonsterilemGemcitabin-

PulveristNatriumchlorid9mg/ml(0,9%)–LösungzurInjektion(ohne

Konservierungsmittel).AufgrunddesLösungsverhaltens,beträgtdiemaximale

GemcitabinKonzentrationnachAuflösung40mg/ml.DasZubereitenvonhöheren

Konzentrationenals40mg/mlkönnenzueinerunvollständigenAuflösungführen

undsolltendahervermiedenwerden.

1.VerwendenSiefürdieZubereitungundjedeweitereVerdünnungvon

GemcitabinzurintravenösenAnwendungeineaseptischeTechnik.

2.FürdieZubereitungwerdenzuder200mgDurchstechflasche5mlsterile

Kochsalzlösung9mg/ml(0,9%)zurInjektion(ohneKonservierungsmittel)oderzu

der1000mgDurchstechflasche25mlsterileKochsalzlösung9mg/ml(0,9%)zur

Injektion(ohneKonservierungsmittel)hinzugefügt.DasGesamtvolumennachder

Auflösungbeträgt5,26ml(200mgDurchstechflasche)bzw.26,3ml(1000mg

Durchstechflasche).DiesesergibteineGemcitabin-Konzentrationvon38mg/ml,

diedasVerdrängungsvolumendurchdaslyophilisiertePulvermiteinberechnet.

ZurvollständigenAuflösunggutschütteln.EineweitereVerdünnungmitsteriler

Kochsalzlösung9mg/ml(0,9%)zurInjektionohneKonservierungsmittelist

möglich.DieresultierendeLösungistklarundfarblosbisschwachgelblich.

3.ParenteraleArzneimittelsindvorderAnwendungvisuellaufPartikelund

Verfärbungenzuüberprüfen.WerdenPartikelgefunden,darfdieLösungnicht

verabreichtwerden.

NichtverwendetesArzneimitteloderAbfallmaterialistentsprechenddennationalen

Anforderungenzuentsorgen.

7. INHABERDERZULASSUNG

OncosachsPharmaGmbH

Mommsenstraße4

04329Leipzig

-27-

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Gemsachs200mg:79587.00.00

Gemsachs1g:79588.00.00

9. DATUMDERERTEILUNGDERZULASSUNG

22.03.2010

10. STANDDERINFORMATION

April2010

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

Ähnliche Produkte

Suchen Sie nach Benachrichtigungen zu diesem Produkt

Teilen Sie diese Informationen