Gemcitabin-HAEMATO 200 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Gemcitabinhydrochlorid
Verfügbar ab:
HAEMATO PHARM GmbH
INN (Internationale Bezeichnung):
Gemcitabine hydrochloride
Darreichungsform:
Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
Zusammensetzung:
Gemcitabinhydrochlorid 228.mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
77185.00.00

GEBRAUCHSINFORMATION:INFORMATIONFÜRDENANWENDER

Gemcitabin-HAEMATO®200mgPulverzurHerstellungeinerInfusionslösung

Gemcitabin

LesenSiediegesamtePackungsbeilagesorgfältigdurch,bevorSiemitderAnwendungdieses

Arzneimittelsbeginnen.

-HebenSiediePackungsbeilageauf.VielleichtmöchtenSiediesespäternochmalslesen.

-WennSieweitereFragenhaben,wendenSiesichbitteanIhrenArztoderApotheker.

-DiesesArzneimittelwurdeIhnenpersönlichverschrieben.GebenSieesnichtanDritteweiter.Eskann

anderenMenschenschaden,auchwenndiesedieselbenBeschwerdenhabenwieSie.

-WenneinederaufgeführtenNebenwirkungenSieerheblichbeeinträchtigtoderSie

Nebenwirkungenbemerken,dienichtindieserGebrauchsinformationangegebensind,informieren

SiebitteIhrenArztoderApotheker.

DiesePackungsbeilagebeinhaltet:

1.WasistGemcitabin-HAEMATOundwofürwirdesangewendet?

2.WasmüssenSievorderAnwendungvonGemcitabin-HAEMATObeachten?

3.WieistGemcitabin-HAEMATOanzuwenden?

4.WelcheNebenwirkungensindmöglich?

5.WieistGemcitabin-HAEMATOaufzubewahren?

6.WeitereInformationen

1.WASISTGemcitabin-HAEMATOUNDWOFÜRWIRDESANGEWENDET?

Gemcitabin-HAEMATOgehörtzueinerGruppevonArzneimitteln,die„Zytostatika“genanntwerden.Diese

ArzneimittelzerstörensichteilendeZellen,einschließlichKrebszellen.

Gemcitabin-HAEMATOkannabhängigvonderKrebsartalleineoderinKombinationmitanderenZytostatika

gegebenwerden.

Gemcitabin-HAEMATOwirdzurBehandlungvonfolgendenKrebsartenangewendet:

·Lungenkrebsvom„nichtkleinzelligen“Typ(NSCLC),alleineoderinKombinationmitCisplatin.

·Bauchspeicheldrüsenkrebs.

·Brustkrebs,zusammenmitPaclitaxel.

·Ovarialkarzinom,zusammenmitCarboplatin.

·Harnblasenkarzinom,zusammenmitCisplatin.

2.WASMÜSSENSIEVORDEREINNAHME/ANWENDUNGVONGemcitabin-HAEMATO

BEACHTEN?

Gemcitabin-HAEMATOdarfnichtangewendetwerden,

wennSieallergisch(überempfindlich)gegenüberGemcitabinodereinemdersonstigen

BestandteilevonGemcitabin-HAEMATOsind.

wennSiestillen.

BesondereVorsichtbeiderEinnahme/AnwendungvonGemcitabin-HAEMATOisterforderlich:

BeiIhnenwerdenvordererstenInfusionBlutuntersuchungendurchgeführtumzuüberprüfen,obIhre

Nieren-undLeberfunktionausreichendist.VorjederInfusionwerdenBlutuntersuchungendurchgeführtumzu

überprüfen,obSiegenügendBlutzellenhaben,umGemcitabin-HAEMATOzuerhalten.IhrArztwird

möglicherweisedieDosisändernoderdieBehandlungunterbrechen,sofernesIhrAllgemeinzustanderfordert

undwennIhreBlutzellwertezuniedrigsind.PeriodischwerdenBlutuntersuchungendurchgeführtumIhre

Nieren-undLeberfunktionzuüberprüfen.

BitteteilenSieIhremArztmit,wenn:

·SieeineLebererkrankung,Herz-oderGefäßerkrankunghabenoderzuvorhatten.

·SiekürzlicheineStrahlentherapiehattenodereinesolcheTherapiebeiIhnengeplantist.

·Siekürzlichgeimpftwurden.

·SieAtemproblemebekommen,sichsehrschwachfühlenodersehrblasswerden(kannein

ZeichenvonNierenversagensein).

Männernwirdempfohlen,währendderBehandlungmitGemcitabin-HAEMATOundbiszu6Monaten

danachkeinKindzuzeugen.WennSiewährendderBehandlungoderbiszu6MonatendanacheinKind

zeugenwollen,lassenSiesichvonIhremArztoderApothekerberaten.MöglicherweisesolltenSiesichvor

BehandlungsbeginnüberdieMöglichkeitderSpermaeinlagerungberatenlassen.

BeiEinnahme/AnwendungvonGemcitabin-HAEMATOmitanderenArzneimitteln

BitteinformierenSieIhrenArztoderApotheker,wennSieandereArzneimittelanwendenbzw.vorkurzem

angewendethaben,einschließlichImpfungenundnichtverschreibungspflichtigerArzneimittel.

SchwangerschaftundStillzeit

WennSieschwangersindodereineSchwangerschaftplanen,sagenSieesIhremArzt.DieAnwendungvon

Gemcitabin-HAEMATOsolltewährendderSchwangerschaftvermiedenwerden.IhrArztwirdmitIhnendas

möglicheRisikoeinerAnwendungvonGemcitabin-HAEMATOwährendderSchwangerschaftbesprechen.

WennSiestillen,sagenSieesIhremArzt.

WennSiemitGemcitabin-HAEMATObehandeltwerden,mussabgestilltwerden.

VerkehrstüchtigkeitunddasBedienenvonMaschinen

Gemcitabin-HAEMATOkanndazuführen,dassSiesichmüdefühlen,insbesondereimZusammenwirkenmit

Alkohol.

FührenSiekeinFahrzeugoderbedienenSiekeineMaschinen,bisSiesichersind,dassdieBehandlungmit

Gemcitabin-HAEMATOSienichtmüdemacht.

WichtigeInformationenüberbestimmtesonstigeBestandteilevonGemcitabin-HAEMATO

Gemcitabin-HAEMATOenthältbiszu4,1mgNatriuminjeder200mgDurchstechflasche.

UmgerechnetaufeinedurchschnittlicheEinzeldosisvon2250mgergibtdieseinenNatriumgehaltvon

43,2mgjeEinzeldosis.

DiessolltebeiPatientenmiteinerkontrolliertenNatrium-DiätinBetrachtgezogenwerden.

3.WIEISTGemcitabin-HAEMATOANZUWENDEN?

DieüblicheDosisvonGemcitabin-HAEMATObeträgt1000-1250mgproQuadratmeterIhrer

Körperoberfläche.IhreKörpergrößeundGewichtwerdengemessen,umIhreKörperoberflächezuberechnen.

IhrArztwirddieKörperoberflächeverwenden,umdierichtigeDosisfürSiezuberechnen.DieDosiswird

möglicherweiseinAbhängigkeitvonIhrenBlutzellzahlenundIhremAllgemeinzustandangepasstoderdie

Behandlungverschoben.

WiehäufigSieIhreGemcitabin-HAEMATO-Infusionerhalten,hängtvonderKrebsartab,fürdiesie

behandeltwerden.

EinKrankenhausapothekerodereinArztwirddasGemcitabin-HAEMATO-Pulverauflösen,bevoresbei

Ihnenangewendetwird.

SiewerdenGemcitabin-HAEMATOimmeralsInfusionineineIhrerVenenerhalten.DieInfusiondauertetwa

30Minuten.

WennSieeinegrößereMengeanGemcitabin-HAEMATOangewendethabenalsSiesollten,oderwenn

SiedieAnwendungvonGemcitabin-HAEMATOvergessenhaben

DaGemcitabin-HAEMATOdurcheinenArztodereineKrankenschwesterverabreichtwird,istes

unwahrscheinlich,dassSiezuvielvondemPräparaterhaltenoderdasseineDosisvergessenwird.

WennSieweitereFragenzurAnwendungdesArzneimittelshaben,fragenSieIhrenArztoderApotheker.

4.WELCHENEBENWIRKUNGENSINDMÖGLICH?

WiealleArzneimittelkannGemcitabin-HAEMATONebenwirkungenhaben,dieabernichtbeijedem

auftretenmüssen.

DieHäufigkeitenderbeobachtetenNebenwirkungensinddefiniertals:

-Sehrhäufig:betreffenmehrals1Behandeltenvon10

-Häufig:betreffen1bis10Behandeltevon100

-Gelegentlich:betreffen1bis10Behandeltevon1.000

-Selten:betreffen1bis10Behandeltevon10.000

-Sehrselten:betreffenwenigerals1Behandeltenvon10.000

-Unbekannt:DieHäufigkeitkannausdenverfügbarenDatennichtabgeschätztwerden.

SiemüssenIhrenArztsofortinformieren,wennSiefolgendesbeisichbemerken:

·FieberoderInfektion(häufig):wennSieeineKörpertemperaturvon38°Coderdarüberhaben,

schwitzenoderandereAnzeicheneinerInfektionhaben(weilSiedannmöglicherweisewenigerweiße

Blutzellenalsnormalhaben,wassehrhäufigist)

·UnregelmäßigenPuls(Arrhythmie)(Häufigkeitunbekannt)

·Schmerzen,Rötung,SchwellungoderWundseinimMundverspüren(häufig)

·AllergischeReaktionen:wennSieeinenHautausschlag(sehrhäufig)/Juckreiz(häufig)oderFieber

(sehrhäufig)entwickeln

·Müdigkeit,sichschwachfühlen,raschinAtemnotgeratenoderblassaussehen(weilSiedann

möglicherweisewenigerHämoglobinalsnormalhaben,wassehrhäufigist)

·BlutendesZahnfleisches,ausderNaseoderdesMundesodereineandereBlutung,dienichtzum

Stillstandkommt,einenrötlichenoderrosafarbenenUrinoderunerwarteteBlutergüsse(weilSiedann

möglicherweisewenigerBlutplättchenhabenalsnormal,wassehrhäufigist)

·Atemnot(eineleichteAtemnotunmittelbarnachderGemcitabin-HAEMATO-Infusionistsehrhäufig,

dieaberraschabklingt,allerdingskönnengelegentlichoderseltenschwerereLungenprobleme

auftreten)

NebenwirkungenmitGemcitabin-HAEMATOkönnensein:

SehrhäufigeNebenwirkungen

NiedrigeHämoglobinwerte(Anämie)

NiedrigeAnzahlweißerBlutzellen

NiedrigeAnzahlvonBlutplättchen

Atemnot

Erbrechen

Übelkeit

Hautausschlag-allergischerHautauschlag,häufigjuckend

Haarausfall

VeränderungvonLeberwerten:BlutwerteaußerhalbdesNormbereichs

BlutimUrin

VonderNormabweichenderUrintest:ProteinimUrin

GrippeähnlicheSymptomeeinschließlichFieber

Ödeme(SchwellungderKnöchel,Finger,Füße,Gesicht)

HäufigeNebenwirkungen

FieberverbundenmiteinerniedrigenAnzahlweißerBlutzellen(febrileNeutropenie)

Anorexie(verminderterAppetit)

Kopfschmerzen

Schlaflosigkeit

Schläfrigkeit

Husten

LaufendeNase

Verstopfung

Durchfall

Schmerzen,Rötung,SchwellungoderWundseinimMund

Juckreiz

Schwitzen

Muskelschmerzen

Rückenschmerzen

Fieber

Schwäche

Schüttelfrost

GelegentlicheNebenwirkungen

InterstitiellePneumonitis(VernarbungderLungenbläschen)

KrämpfeindenAtemwegen(Keuchen)

VonderNormabweichendeRöntgenaufnahme/ComputertomographiederBrust(VernarbungderLunge)

SelteneNebenwirkungen

Herzattacke(Herzinfarkt)

NiedrigerBlutdruck

AbschuppungderHaut,GeschwüroderBlasenbildung

ReaktionenanderInjektionsstelle

SehrselteneNebenwirkungen

ErhöhteAnzahlvonBlutplättchen

AnaphylaktischeReaktion(schwereÜberempfindlichkeit/allergischeReaktion)

AbschälenderHautundschwereBlasenbildungderHaut

NebenwirkungenmitunbekannterHäufigkeit

UnregelmäßigerHerzschlag(Arrhythmie)

AkutesAtemnotsyndrombeimErwachsenen(schwereLungenentzündung,dieeinLungenversagen

verursacht)

„RadiationRecall“-(einHautausschlagähnlicheinemschwerenSonnenbrand),kannaufderHautauftreten,

dievorhereinerStrahlentherapieausgesetztwar

FlüssigkeitinderLunge

Strahlentoxizität-VernarbungderLungenbläschenverbundenmiteinerStrahlentherapie

IschämischeKolitis(EntzündungderinnerenAuskleidungdesDickdarms,verursachtdurcheine

verminderteBlutversorgung)

Herzversagen

Nierenversagen

GangränderFingeroderZehen

SchwererLeberschaden,einschließlichLeberversagen

Schlaganfall

SiekönneneinigedieserSymptomeund/oderBegleitumständehaben.SiemüssenIhrenArztunverzüglich

informieren,wennSieAnzeichenfürdieseNebenwirkungenbemerken.

WennSiesichwegenmöglicherNebenwirkungensorgen,sprechenSiebittemitIhremArztdarüber.

InformierenSiebitteIhrenArzt,wenneinederaufgeführtenNebenwirkungenSieerheblichbeeinträchtigtoder

SieNebenwirkungenbemerken,dienichtindieserGebrauchsinformationangegebensind.

5.WIEISTGemcitabin-HAEMATOAUFZUBEWAHREN?

ArzneimittelfürKinderunzugänglichaufbewahren.

SiedürfendasArzneimittelnachdemaufdemUmkarton(Verwendbarbis)angegebenenVerfallsdatumnicht

mehrverwenden.

ZubereiteteLösung:DasProduktsollteunverzüglichverwendetwerden.Wenneswieangegebenzubereitet

wird,istdiechemischeundphysikalischeStabilitätderzubereitetenGemcitabin-Lösungfür35Tagebei25°C

belegt.WeitereVerdünnungendurchmedizinischesPersonalkönnenvorgenommenwerden.Zubereitete

Gemcitabin-LösungendürfennichtimKühlschrankgelagertodereingefrorenwerden,daeineAusfällung

auftretenkann.

DasArzneimittelistzurEinmalanwendungbestimmt.NichtverwendeteLösungistentsprechend

nationalerAnforderungenzuentsorgen.

6.WEITEREINFORMATIONEN

WasGemcitabin-HAEMATOenthält

DerWirkstoffistGemcitabin.

JedeDurchstechflascheenthält200mgGemcitabin(alsGemcitabinhydrochlorid).

DiesonstigenBestandteilesind:

Mannitol(E421),Natriumacetat-TrihydratundNatriumhydroxid-Lösung.

WieGemcitabin-HAEMATOaussiehtundInhaltderPackung

Gemcitabin-HAEMATOisteinweißesbisweißlichesPulverzurHerstellungeinerInfusionslösungineiner

Durchstechflasche.JedeDurchstechflascheenthält200mgGemcitabin.JedePackungvon

Gemcitabin-HAEMATOenthält1oder5Durchstechflaschen.Eswerdenmöglicherweisenichtalle

PackungsgrößenindenVerkehrgebracht.

PharmazeutischerUnternehmerundHersteller

PharmazeutischerUnternehmer:

HAEMATOPHARMAG

Lilienthalstraße5c

D-12529Schönefeld

Deutschland

Hersteller:

hamelnrdsa.s.

Hornà36

90001Modra

Slowakei

DieseGebrauchsinformationwurdezuletztgenehmigtim{03/2010}.

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DiefolgendenInformationensindnurfürÄrzteodermedizinischesFachpersonalbestimmt:

HinweisefürdieAnwendung,HandhabungundEntsorgung:

1.VerwendenSiedieerforderlicheaseptischeTechnikbeiderZubereitungundweiterenVerdünnungvon

GemcitabinzurintravenösenInfusion.

2.BerechnenSiedieDosisunddieAnzahldernotwendigenGemcitabin-HAEMATODurchstechflaschen.

Gemcitabin-HAEMATOistverfügbarindenStärken200mgund1000mg.

3.LösenSiedie200mgDurchstechflaschenmit5mleiner0,9%(9mg/ml)sterilenNatriumchloridlösungzur

InjektionohneKonservierungsmittelodermit25mleiner0,9%(9mg/ml)sterilenNatriumchloridlösungzur

InjektionohneKonservierungsmittelfürdie1000mgDurchstechflasche.ZurvollständigenAuflösunggut

schütteln.DasGesamtvolumennachZubereitungbeträgt5,26ml(200mgDurchstechflasche)oder26,3ml

(1000mgDurchstechflasche).DieseVerdünnungergibteineGemcitabin-Konzentrationvon38mg/ml,diedas

VerdrängungsvolumendurchdaslyophilisiertePulvermiteinberechnet.EineweitereVerdünnungmitsteriler

0,9%(9mg/ml)NatriumchloridlösungzurInjektionohneKonservierungsmittelkannvorgenommenwerden.

DieresultierendeLösungistklarundfarblosbisleichtstrohfarben.

4.ParenteralzuapplizierendeMedikamentesolltenvorderAnwendungaufPartikelundVerfärbung

kontrolliertwerden.Nichtanwenden,wennPartikelsichtbarsind.

5.ZubereiteteGemcitabin-Lösungendürfennichtgekühltaufbewahrtwerden,daeineAusfällungauftreten

kann.EinechemischeundphysikalischeStabilitätwurdefür35Tagebei25°Cbelegt.Ausmikrobiologischen

GründensolltedieLösungunmittelbarverwendetwerden.Wirdsienichtunmittelbarverwendet,istder

AnwenderverantwortlichfürAufbewahrungszeitund-dauervorderAnwendung.Diesesolltenormalerweise

nichtmehrals24StundenbeiRaumtemperaturbetragen,esseidenn,dieLösungwurdeunterkontrollierten

undvalidiertenaseptischenBedingungenzubereitet/verdünnt.

6.Gemcitabin-LösungensindzurEinmalanwendungbestimmt.NichtverwendetesArzneimitteloder

AbfallmaterialsindentsprechendnationalerAnforderungenzuentsorgen.

ZubereitungundVorsichtsmaßnahmenbeiderAnwendung

BeiderZubereitungundEntsorgungderInfusionslösungmüssendieüblichenVorsichtsmaßnahmenfür

Zytostatikabeachtetwerden.DieHandhabungderInfusionslösungsollteineinerSicherheitsboxgeschehen

undessollteneinSchutzkittelundHandschuhegetragenwerden.StehtkeineSicherheitsboxzurVerfügung,

solltedieAusstattungumeineMaskeundSicherheitsgläserergänztwerden.

BeiKontaktdesArzneimittelsmitdenAugenkanneszuschwerwiegendenReizungenkommen.DieAugen

solltensofortundgründlichmitWasserausgewaschenwerden.KommteszueinerbleibendenReizung,sollte

einArztaufgesuchtwerden.WennLösungaufdieHautgerät,solltenSiegründlichmitWasserspülen.

Entsorgung

NichtverwendeteArzneimittelsolltenentsprechenddennationalenAnforderungenentsorgtwerden.

Fachinformation

1.BEZEICHNUNGDESARZNEIMITTELS

Gemcitabin-HAEMATO200mgPulverzurHerstellungeinerInfusionslösung

2.QUALITATIVEUNDQUANTITATIVEZUSAMMENSETZUNG

EineDurchstechflascheenthältGemcitabinhydrochloridentsprechend200mgGemcitabin.

NachZubereitungenthältdieLösung38mg/mlGemcitabin.

SonstigeBestandteile:

Jede200mgDurchstechflascheenthältbiszu4,1mgNatrium.

DievollständigeAuflistungdersonstigenBestandteilesieheAbschnitt6.1

3.DARREICHUNGSFORM

PulverzurHerstellungeinerInfusionslösung.

WeißesbisweißlichesPulver.

4.KLINISCHEANGABEN

4.1Anwendungsgebiete

GemcitabinistinKombinationmitCisplatinzurBehandlungdeslokalfortgeschrittenenodermetastasierten

Harnblasenkarzinomsangezeigt.

GemcitabinistzurBehandlungvonPatientenmitlokalfortgeschrittenemodermetastasiertem

AdenokarzinomdesPankreasangezeigt.

GemcitabinistinKombinationmitCisplatinalsErstlinientherapievonPatientenmitlokalfortgeschrittenem

odermetastasiertemnichtkleinzelligenBronchialkarzinom(NSCLC)angezeigt.EineGemcitabin-

MonotherapiekannbeiälterenPatientenodersolchenmiteinemPerformanceStatus2inBetrachtgezogen

werden.

GemcitabinistinKombinationmitCarboplatinzurBehandlungvonPatientinnenmitlokalfortgeschrittenem

odermetastasiertemepithelialenOvarialkarzinom,beiPatientinnenmiteinemRezidivnacheiner

rezidivfreienZeitvonmindestens6MonatennacheinerplatinbasiertenErstlinientherapieangezeigt.

GemcitabinistangezeigtinKombinationmitPaclitaxelfürdieBehandlungvonPatientinnenmitnicht

operablem,lokalrezidiviertemodermetastasiertemBrustkrebs,beidenenesnacheiner

adjuvanten/neoadjuvantenChemotherapiezueinemRezidivkam.DievorausgegangeneChemotherapie

sollteeinAnthracyclinenthaltenhaben,soferndiesesnichtklinischkontraindiziertwar.

4.2Dosierung,ArtundDauerderAnwendung

GemcitabinistverfügbarindenStärken200mgund1000mg.

DieBehandlungmitGemcitabinsolltenurdurcheinenArztmitChemotherapieerfahrungbei

Krebserkrankungenerfolgen.

EmpfohleneDosierung

Harnblasenkarzinom

Kombinationstherapie

DieempfohleneDosisfürGemcitabinbeträgt1000mg/m²Körperoberfläche,übereinenZeitraumvon30

Minutenintravenösinfundiert.DieDosissollteandenTagen1,8und15jedes28-tägigen

BehandlungszyklusinKombinationmitCisplatingegebenwerden.CisplatinwirdineinerDosisvon70

mg/m²KörperoberflächeamTag1nachGemcitabinoderamTag2jedes28-tägigenBehandlungszyklus

gegeben.DieservierwöchigeZykluswirdanschließendwiederholt.

EineDosisreduktion,abhängigvondembeimPatientenauftretendenToxizitätsgrad,kannentwederwährend

eineslaufendenBehandlungszyklusoderbeimnächstenBehandlungszykluserfolgen.

Pankreaskarzinom

DieempfohleneDosisfürGemcitabinbeträgt1000mg/m²KörperoberflächeübereinenZeitraumvon30

Minutenintravenösinfundiert.DiessolltewährendeinesZeitraumsvonsiebenWocheneinmalwöchentlich

wiederholtwerden.DanachfolgteineWochePause.IndenanschließendenBehandlungszyklensolltedie

InfusionübereinenZeitraumvon3Wocheneinmalwöchentlichgegebenwerden,gefolgtvoneinerWoche

Pause.EineDosisreduktion,abhängigvomToxizitätsgrad,kannentwederwährendeineslaufenden

BehandlungszyklusoderbeimnächstenBehandlungszykluserfolgen.

NichtkleinzelligesBronchialkarzinom

Monotherapie

DieempfohleneDosisfürGemcitabinbeträgt1000mg/m²Körperoberflächeals30minütigeintravenöse

Infusion.DiesewirdeinmalwöchentlichfüreinenZeitraumvon3Wochenwiederholt,gefolgtvoneiner

WochePause.Dieser4-Wochen-Zykluswirdanschließendwiederholt.EineDosisreduktion,abhängigvon

GradderToxizitätbeimPatienten,kannentwederwährendeineslaufendenBehandlungszyklusoderbeim

nächstenBehandlungszykluserfolgen.

Kombinationstherapie

DieempfohleneDosisfürGemcitabinbeträgt1250mg/m²KörperoberflächeandenTagen1und8des

Behandlungszyklus(21Tage)als30minütigeintravenöseInfusion.EineDosisreduktion,abhängigvom

GradderToxizitätbeimPatienten,kannentwederwährendeineslaufendenBehandlungszyklusoderbeim

nächstenBehandlungszykluserfolgen.CisplatinwurdeinDosierungenvon75-100mg/m 2 einmalalle

3Wocheneingesetzt.

Brustkrebs

Kombinationstherapie

FürdieKombinationvonGemcitabinmitPaclitaxelwerdeneineintravenöseInfusionvonPaclitaxel(175

mg/m 2 Körperoberfläche)übereinenZeitraumvonetwa3StundenamTag1jedes21-tägigen

BehandlungszyklusundanschließendandenTagen1und8eineintravenöseInfusionvonGemcitabin(1250

mg/m 2 Körperoberfläche)übereinenZeitraumvon30Minutenempfohlen.

EineDosisreduktion,abhängigvondembeiderPatientinauftretendenToxizitätsgrad,kannentweder

währendeineslaufendenBehandlungszyklusoderbeimnächstenBehandlungszykluserfolgen.

VorderAnwendungderKombinationvonGemcitabinundPaclitaxelsolltediePatientineineabsolute

Granulozytenzahlvonmindestens1500(x10 6 /l)haben.

Ovarialkarzinom

Kombinationstherapie

FürGemcitabininKombinationmitCarboplatinwirdeineDosisvon1000mgGemcitabin/m 2

KörperoberflächeandenTagen1und8jedes21-tägigenBehandlungszyklus,übereinenZeitraumvon30

Minutenintravenösinfundiert,empfohlen.NachGemcitabinwirdCarboplatinamTag1gegeben,wobeieine

Areaundercurve(AUC)von4,0mg/ml·minerreichtwerdensollte.EineDosisreduktion,abhängigvom

Toxizitätsgrad,kannentwederwährendeineslaufendenBehandlungszyklusoderbeimnächsten

Behandlungszykluserfolgen.

MonitoringderToxizitätenundDosisanpassungaufgrundderToxizität

DosisanpassungaufgrundnichthämatologischerToxizität

RegelmäßigekörperlicheUntersuchungenundeineKontrollederNieren-undLeberfunktionmüssen

durchgeführtwerden,umnicht-hämatologischeToxizitätenfestzustellen.EineDosisreduktion,abhängigvon

dembeidemPatientenauftretendenToxizitätsgrad,kannentwederwährendeineslaufenden

BehandlungszyklusoderbeimnächstenBehandlungszykluserfolgen.GenerellmusseineTherapiemit

Gemcitabinbeischwerer(Grade3oder4)nicht-hämatologischerToxizität,mitAusnahmevon

Übelkeit/Erbrechen,abhängigvonderBeurteilungdesbehandelndenArztesausgesetztwerdenoderdie

Dosisreduziertwerden.DienächsteGabemussausgesetztwerden,bisdieToxizitätnachBeurteilungdes

Arztesabgeklungenist.

ZuDosisanpassungenvonCisplatin,CarboplatinundPaclitaxelineinerKombinationstherapie,sehenSie

bitteindenentsprechendenFachinformationennach.

DosisanpassungaufgrundderhämatologischenToxizität:

BeginneinesZyklus

BeiallenIndikationenmussderPatientvorjederDosishinsichtlichThrombozyten-undGranulozytenzahl

überwachtwerden.DiePatientenmüssenmindestensabsoluteGranulozytenzahlenvon1500(x10 6 /l)und

Thrombozytenzahlenvon100.000(x10 6 /l)vordemBeginneinesZyklushaben.

InnerhalbeinesZyklus

DosisanpassungenvonGemcitabininnerhalbeinesZyklusmüssennachfolgendenTabellenvorgenommen

werden:

DosisanpassungvonGemcitabininnerhalbeinesZyklusfürBlasenkarzinom,NSCLCund

Pankreaskarzinom,beiMonotherapieoderinKombinationmitCisplatin

absoluteGranulozytenzahl

(x10 6 /l) Thrombozytenzahl

(x10 6 /l) Prozentdervollen

Gemcitabin-Dosis(%)

>1000 und >100.000 100

500-1000 oder 50.000-100.000 75

<500 oder <50.000 Unterbrechungder

Behandlung*

*DieausgesetzteBehandlungkanninnerhalbeinesZykluserstwiederbegonnenwerden,wenndie

Gesamtgranulozytenzahlmindestens500x10 6 /lunddieThrombozytenzahl50.000x10 6 /lerreicht.

DosisanpassungvonGemcitabininnerhalbeinesZyklusfürBrustkrebsinKombinationmitPaclitaxel

absoluteGranulozytenzahl

(x10 6 /l) Thrombozytenzahl

(x10 6 /l) Prozentdervollen

Gemcitabin-Dosis(%)

≥1200 und >75.000 100

1000-<1200 oder 50.000-75.000 75

700-<1000 und ≥50.000 50

<700 oder <50.000 Unterbrechungder

Behandlung*

*DieausgesetzteBehandlungkannimgleichenZyklusnichtwiederbegonnenwerden.DieBehandlungkannan

Tag1desnächstenZykluswiederbegonnenwerden,wenndieGesamtgranulozytenzahlmindestens1.500x10 6 /l

unddieThrombozytenzahl100.000x10 6 /lerreicht.

DosisanpassungvonGemcitabininnerhalbeinesZyklusfürOvarialkarzinom,inKombinationmit

Carboplatin

absoluteGranulozytenzahl

(x10 6 /l) Thrombozytenzahl

(x10 6 /l) Prozentdervollen

Gemcitabin-Dosis(%)

>1500 und >100.000 100

1000-1500 oder 75.000-100.000 50

<1000 oder <75.000 Unterbrechungder

Behandlung*

*DieausgesetzteBehandlungkannimgleichenZyklusnichtwiederbegonnenwerden.DieBehandlungkannan

Tag1desnächstenZykluswiederbegonnenwerden,wenndieGesamtgranulozytenzahlmindestens1.500x10 6 /l

unddieThrombozytenzahl100.000x10 6 /lerreicht.

DosisanpassungaufgrundhämatologischerToxizitätenbeizukünftigenBehandlungszyklenfüralleIndikationen

DieGemcitabindosissollteauf75%derursprünglichenDosisdesZyklusreduziertwerden,wennfolgende

hämatologischeToxizitätenauftreten:

absoluteGranulozytenzahl<500x10 6 /llängerals5Tage

absoluteGranulozytenzahl<100x10 6 /llängerals3Tage

febrileNeutropenie

Thrombozyten<25.000x10 6 /l

VerschiebendesnächstenBehandlungszyklusummehralseineWocheaufgrundvonToxizität

ArtderAnwendung

GemcitabinwirdwährendderInfusiongutvertragenundkannambulantgegebenwerden.Wenneszueinem

Extravasatkommt,mussimallgemeinendieInfusionsofortgestopptundineinemanderenBlutgefäßneu

begonnenwerden.DerPatientsolltenachderInfusionsorgfältigüberwachtwerden.

HinweisezurZubereitung,sieheAbschnitt6.6.

SpeziellePatientengruppen

PatientenmiteingeschränkterLeber-oderNierenfunktion

GemcitabinmussbeiPatientenmitLeber-oderNiereninsuffizienzmitVorsichtangewendetwerden,daeszu

wenigInformationenausklinischenPrüfungenfüreineklareDosisempfehlungfürdiesePatientengibt.

(sieheAbschnitte4.4.und5.2.).

ÄlterePatienten(>65Jahre)

GemcitabinwurdebeiPatientenüber65Jahrengutvertragen.EsgibtkeineAnhaltspunkte,dasseine

DosisanpassungbeiÄlteren,außerderbeiallenPatientenempfohlenenerforderlichist(sieheAbschnitt5.2).

KinderundJugendliche(<18Jahren)

GemcitabinwirdfürdieAnwendungbeiKindernundJugendlichenunter18Jahrenaufgrundunzureichender

DatenzurSicherheitundWirksamkeitnichtempfohlen.

4.3Gegenanzeigen

ÜberempfindlichkeitgegenGemcitabinodereinendersonstigenBestandteile.

Stillen(sieheAbschnitt4.6).

4.4BesondereWarnhinweiseundVorsichtsmaßnahmenfürdieAnwendung

EineVerlängerungderInfusionszeitundVerkürzungdesZeitabstandszwischendenDosenerhöhendie

Toxizität.

HämatologischeToxizität

GemcitabinkanndieKnochenmarksfunktionunterdrücken.DiesmanifestiertsichalsLeukopenie,

ThrombozytopenieundAnämie.

Patienten,dieGemcitabinerhalten,müssenvorjederDosishinsichtlichThrombozyten-,Leukozyten-und

Granulozytenzahlüberwachtwerden.

EinAussetzenodereineAnpassungderTherapiesollteinErwägunggezogenwerden,wenneine

Gemcitabin-induzierteKnochenmarkdepressionaufgetretenist.(sieheAbschnitt4.2.).Allerdingsistdie

MyelosuppressionvonkurzerDauerundführtüblicherweisenichtzuDosisreduktionenundseltenzum

Absetzen.DieperipherenBlutwertekönnenweiterabsinken,nachdemdieBehandlungmitGemcitabin

beendetwurde.BeiPatientenmiteingeschränkterKnochenmarkfunktionsolltedieBehandlungmitVorsicht

begonnenwerden.WiebeianderenBehandlungenmitzytotoxischenSubstanzen,mussdasRisikoeiner

kumulativenKnochenmarkshemmungbeachtetwerden,wennGemcitabinzusammenmitanderer

Chemotherapiegegebenwird.

Leberinsuffizienz

WirdGemcitabinPatientenmitLebermetastasenoderHepatitis,AlkoholismusoderLeberzirrhoseinder

Vorgeschichtegegeben,kanneszueinerVerschlechterungderbestehendenLeberinsuffizienzkommen.

NierenundLeberfunktion(einschließlichvirologischeTests)müsseninregelmäßigenAbständenanhandder

Blutwerteüberprüftwerden.

GemcitabinmussbeiPatientenmitLeberinsuffizienzoderPatientenmiteingeschränkterNierenfunktionmit

Vorsichtangewendetwerden,daeszuwenigInformationenausklinischenPrüfungenfüreineklare

DosisempfehlungfürdiesePatientengibt(sieheAbschnitt4.2.)

GleichzeitigeStrahlentherapie

GleichzeitigeStrahlentherapie(gleichzeitigoderimAbstandvon≤7Tagen):EswurdenToxizitätenberichtet

(sieheAbschnitt4.5zuweiterenEinzelheitenundEmpfehlungen).

Lebendimpfstoffe

GelbfieberimpfungenundandereattenuierteLebendimpfstoffewerdenbeiPatienten,diemitGemcitabin

behandeltwerden,nichtempfohlen(sieheAbschnitt4.5).

KardiovaskuläreErkrankungen

AufgrunddesRisikosvonkardialenund/odervaskulärenFunktionsstörungenmitGemcitabin,istbesondere

VorsichtbeiPatientenmitkardiovaskulärenEreignisseninderAnamneseerforderlich.

Lungenerkrankungen

AuswirkungenaufdieLunge,manchmalschwerwiegende(wieLungenödem,interstitiellePneumonitisoder

akutesAtemnotsyndrombeimErwachsenen(ARDS))wurdenimZusammenhangmiteinerGemcitabin-

Therapieberichtet.DieÄtiologiedieserEreignisseistnichtbekannt.InsolchenFällenmussderAbbruchder

Gemcitabin-BehandlunginBetrachtgezogenwerden.FrühzeitigesupportiveMaßnahmenkönnenzur

BesserungderBeschwerdenbeitragen.

ErkrankungenderNieren

KlinischeBefunde,übereinstimmendmiteinemhämolytisch-urämischenSyndrom(HUS),wurdenselten

berichtetbeiPatienten,dieGemcitabinerhielten(sieheAbschnitt4.8.).DieBehandlungmitGemcitabin

solltebeidenerstenAnzeicheneinermikroangiopathischenhämolytischenAnämieabgebrochenwerden,wie

beischnellabnehmendenHämoglobinwertenmitgleichzeitigerThrombozytopenie,Erhöhungvon

Serumbilirubin,Serumkreatinin,HarnstoffoderLDH.EinNierenversagenistmöglicherweisebeiAbsetzen

derTherapienichtreversibelundkanneineDialyseerfordern.

Fertilität

InFertilitätsstudienhatGemcitabinbeimännlichenMäusenHypospermatogeneseverursacht(siehe

Abschnitt5.3).DaherwirdMännern,diemitGemcitabinbehandeltwerden,empfohlenwährendder

Behandlungundbiszu6MonatendanachkeinKindzuzeugenundsichwegenderMöglichkeiteiner

InfertilitätdurchdieTherapiemitGemcitabinübereineKryokonservierungvonSpermaberatenzulassen

(sieheAbschnitt4.6).

Natrium

Gemcitabin-HAEMATO200mgenthält4,1mgNatriumproDurchstechflasche.DiesessollteinBetracht

gezogenwerdenbeiPatientenmiteinerkontrolliertenNatrium-Diät.

4.5WechselwirkungenmitanderenArzneimittelnundsonstigeWechselwirkungen

EswurdenkeinespeziellenWechselwirkungsstudiendurchgeführt(sieheAbschnitt5.2)

Strahlentherapie

GleichzeitigeStrahlentherapie(gleichzeitigoderimAbstandvon≤7Tagen):DieToxizitätdieser

kombiniertenBehandlunghängtvonvielenverschiedenenFaktorenab,einschließlichderGemcitabinDosis,

derHäufigkeitderGemcitabinGabe,derStrahlendosis,derVorbereitungderStrahlenanwendung,dem

bestrahltenGewebeunddembestrahltenVolumen.PräklinischeundklinischeStudienhabengezeigt,dass

GemcitabineinestrahlensensibilisierendeWirkunghat.

IneinereinzelnenklinischenStudie,inderPatientenmitnichtkleinzelligemBronchialkarzinominbiszu6

aufeinanderfolgendenWochenjeweilsbiszu1000mg/m 2 GemcitabingleichzeitigmiteinerBestrahlungdes

Thoraxgegebenwurde,wurdenschwerwiegendeundmöglicherweiselebensbedrohlicheMukositiden,

insbesondereÖsophagitisundPneumonitis,beobachtet,speziellbeiPatienten,beideneneingroßesVolumen

bestrahltwurde(mittlereBehandlungsvolumina4795cm 3 ).

SpäterdurchgeführteStudienhabengezeigt,dassesmöglichist,GemcitabininniedrigererDosierung

gleichzeitigmiteinerStrahlentherapiezugebenbeiberechenbarerToxizität,wieeinePhaseII-Studiebei

NSCLC-Patienten,indereineBestrahlungdesThoraxmitDosenvon66Gygleichzeitigmiteiner

VerabreichungvonGemcitabin(600mg/m²viermal)undCisplatin(80mg/m²zweimal)innerhalbvon6

Wochengegebenwurde.DasoptimaleDosierungsschemafürdiesichereAnwendungvonGemcitabin

zusammenmittherapeutischenStrahlendosenistjedochnichtfüralleTumorartenbekannt.

Nichtgleichzeitig(imAbstandvon>7Tagen):DieAnalysederDatenergibtkeineerhöhteToxizität,wenn

Gemcitabinmehrals7TagevorodernacheinerBestrahlunggegebenwird,mitAusnahmeeines„Radiation

Recall“Phänomens.

AusdenDatenlässtsichschließen,dasseineBehandlungmitGemcitabinbegonnenwerdenkann,nachdem

dieakutenWirkungenderStrahlentherapieabgeklungensindbzw.mindestenseineWochenachder

Bestrahlung.

StrahlenschädenambestrahltenGewebe(z.B.Ösophagitis,KolitisundPneumonitis)wurdenim

ZusammenhangmitdergleichzeitigenundnichtgleichzeitigenAnwendungvonGemcitabinberichtet.

Andere

EineGelbfieberimpfungundandereattenuierteLebendimpfstoffewerdennichtempfohlenaufgrunddes

Risikoseinersystemischen,möglicherweisetödlichenErkrankung,insbesonderebeiimmunsupprimierten

Patienten.

4.6SchwangerschaftundStillzeit

Schwangerschaft

EsliegenkeineadäquatenDatenzurAnwendungvonGemcitabinbeiSchwangerenvor.

TierexperimentelleStudienhabeneineReproduktionstoxizitätgezeigt(sieheAbschnitt5.3.).Aufgrundder

ErgebnisseaustierexperimentellenStudienunddesWirkungsmechanismus,darfdieSubstanznichtinder

Schwangerschaftangewendetwerden,außerwennunbedingterforderlich.Frauensolltenangewiesen

werden,währendeinerBehandlungmitGemcitabinnichtschwangerzuwerdenundIhrenbehandelndenArzt

unverzüglichzuinformieren,wenndiesestrotzdemeintretensollte.

Stillzeit

Esistnichtbekannt,obGemcitabininderMuttermilchausgeschiedenwirdundNebenwirkungenbeim

gestilltenKindkönnennichtausgeschlossenwerden.WährendeinerGemcitabin-Behandlungmussabgestillt

werden.

Fertilität

InFertilitätsstudienverursachteGemcitabinbeimännlichenMäuseneinereversibleHypospermatogenese

(sieheAbschnitt5.3).DaherwirdMännernempfohlen,währendderBehandlungmitGemcitabinundbiszu

6MonatedanachkeinKindzuzeugenundsichwegenderMöglichkeitderInfertilitätdurcheine

Gemcitabin-TherapieübereineKryokonservierungvonSpermaberatenzulassen.

4.7AuswirkungenaufdieVerkehrstüchtigkeitunddieFähigkeitzumBedienenvonMaschinen

EswurdenkeineStudienzudenAuswirkungenaufdieVerkehrstüchtigkeitunddasBedienenvonMaschinen

durchgeführt.JedochkannGemcitabinleichtebismäßigeSchläfrigkeitverursachen,insbesondereim

ZusammenwirkenmitAlkohol.DiePatientenmüssenvorderaktivenTeilnahmeamVerkehroderdem

BedienenvonMaschinengewarntwerden,solangenichtgesichertist,dasssienichtschläfrigwerden.

4.8Nebenwirkungen

ZudenamhäufigstenberichtetenNebenwirkungenimZusammenhangmiteinerGemcitabin-Behandlung

gehören:ÜbelkeitmitoderohneErbrechen,erhöhteTransaminasen(AST,ALT)undalkalischePhosphatase,

berichtetbeietwa60%derPatienten;ProteinurieundHämaturie,berichtetbeietwa50%derPatienten;

Atemnot,berichtetbei10-40%derPatienten(diehöchsteInzidenzbeiPatientenmitLungenkrebs);

allergischeHautausschlägetretenbeietwa25%derPatientenaufundsindbeietwa10%derPatientenmit

Juckreizverbunden.

DieHäufigkeitundderSchweregradderNebenwirkungenhängenvonderDosis,der

InfusionsgeschwindigkeitunddemAbstandzwischendeneinzelnenDosenab(sieheAbschnitt4.4).

DosisbegrenzendeNebenwirkungensindeineAbnahmederThrombozyten-,Leukozyten-und

Granulozytenzahl(sieheAbschnitt4.2).

DatenausklinischenPrüfungen

DieHäufigkeitensindwiefolgtdefiniert:Sehrhäufig(≥1/10),häufig(≥1/100-<1/10),gelegentlich

(≥1/1000-<1/100),selten(≥1/10.000-<1/1000),sehrselten(<1/10.000).

DiefolgendeTabellevonNebenwirkungenundHäufigkeitenberuhtaufDatenausklinischenStudien.

InnerhalbjederHäufigkeitsgruppewerdendieNebenwirkungennachabnehmendemSchweregrad

angegeben.

Systemorganklassen Häufigkeitsgruppe

ErkrankungendesBlutesunddesLymphsystems Sehrhäufig

Leukopenie(NeutropenieGrad3=19,3%;

Grad4=6%).DieKnochenmarkssuppression

istüblicherweiseleichtbismäßigundbetrifft

meistensdieGranulozytenzahl(siehe

Abschnitt4.2)

Thrombozytopenie

Anämie

Häufig

FebrileNeutropenie

Sehrselten

Thrombozytose

ErkrankungendesImmunsystems Sehrselten

AnaphylaktoideReaktion

Stoffwechsel-undErnährungsstörungen Häufig

Appetitlosigkeit

ErkrankungendesNervensystems Häufig

Kopfschmerzen

Schläfrigkeit

Schlaflosigkeit

Herzerkrankungen Selten

Myokardinfarkt

Gefäßerkrankungen Selten

Hypotonie

ErkrankungenderAtemwege,desBrustraumsund

Mediastinums Sehrhäufig

Dyspnoe-üblicherweiseleichtundschnell

ohneBehandlungabklingend

Häufig

Husten

Schnupfen

Gelegentlich

interstitiellePneumonitis(sieheAbschnitt4.4)

Bronchospasmus-üblicherweiseleichtund

vorübergehend,kannaberauchparenterale

Behandlungerfordern

ErkrankungendesGastrointestinaltrakts Sehrhäufig

Übelkeit

Erbrechen

Häufig

Durchfall

StomatitisundUlzerationder

Mundschleimhaut

Verstopfung

Leber-undGallenerkrankungen Sehrhäufig

ErhöhungvonTransaminasen(ASTundALT),

alkalischerPhosphatase

Häufig

erhöhtesBilirubin

Selten

ErhöhteGammaglutamylTransferase(GGT)

ErkrankungenderHautunddes

Unterhautzellgewebes Sehrhäufig

AllergischerHautausschlag,häufigbegleitet

vonJuckreiz

Haarausfall

Häufig

Juckreiz

Schwitzen

Selten

Ulzeration

Blasen-undGeschwürbildung

Abschuppung

Sehrselten

SchwereHautreaktionen,einschließlich

AbschuppungundAusschlagmit

Blasenbildung

Skelettmuskulatur-,Bindegewebs-und

Knochenerkrankungen Häufig

Rückenschmerzen

Muskelschmerzen

ErkrankungenderNierenundHarnwege Sehrhäufig

Hämaturie

LeichteProteinurie

AllgemeineErkrankungenundBeschwerdenam

Verabreichungsort Sehrhäufig

GrippeähnlicheSymptome-diehäufigsten

SymptomewarenFieber,Kopfschmerzen,

Rückenschmerzen,Schüttelfrost,

Muskelschmerzen,Schwächeund

Appetitlosigkeit.Husten,Schnupfen,

Unwohlsein,SchwitzenundSchlafstörungen

wurdenauchberichtet.

Ödeme/periphereÖdeme,einschließlich

Gesichtsödeme.DieÖdemesind

üblicherweisereversibelnachBeendigungder

Behandlung.

Häufig

Fieber

Asthenie

Schüttelfrost

Selten

ReaktionenanderInjektionsstelle,

üblicherweiseleichterArt

Verletzung,VergiftungunddurchEingriffe

bedingteKomplikationen Strahlenschäden(sieheAbschnitt4.5)

ErfahrungennachderMarkteinführung(Spontanberichte),Häufigkeitunbekannt(kannausden

vorliegendenDatennichtbestimmtwerden)

ErkrankungendesNervensystems

Schlaganfall

Herzerkrankungen

Arrhythmie,überwiegendsupraventrikulär

Herzinsuffizienz

Gefäßerkrankungen

KlinischeAnzeicheneinerperipherenVaskulitisundeinerGangrän

ErkrankungenderAtemwege,desBrustraumsundMediastinums

Lungenödem

AkutesAtemnotsyndrombeimErwachsenen(sieheAbschnitt4.4)

ErkrankungendesGastrointestinaltrakts

IschämischeKolitis

Leber-undGallenerkrankungen

SchwereLebertoxizität,einschließlichLeberversagenundTod

ErkrankungenderHautunddesUnterhautzellgewebes

SchwereHautreaktionen,einschließlichAbschuppungundAusschlagmitBlasenbildung,LyellSyndrom,

Steven-Johnson-Syndrom

ErkrankungenderNierenundHarnwege

Nierenversagen(sieheAbschnitt4.4)

Hämolytisch-urämischesSyndrom(sieheAbschnitt4.4)

Verletzung,VergiftungunddurchEingriffebedingteKomplikationen

RadiationRecall

KombinationstherapiebeiBrustkrebs

DieHäufigkeitvonGrad3und4hämatologischenToxizitäten,insbesondereNeutropenie,nimmtzu,wenn

GemcitabininKombinationmitPaclitaxeleingesetztwird.AllerdingsistdieZunahmedieser

NebenwirkungennichtmiteinererhöhtenInzidenzvonInfektionenoderBlutungsereignissenverbunden.

FatigueundfebrileNeutropenietretenhäufigerauf,wennGemcitabininKombinationmitPaclitaxel

verwendetwird.Fatigue,dienichtmiteinerAnämieverbundenist,klingtüblicherweisenachdemersten

Zyklusab.

Grad3und4Nebenwirkungen

PaclitaxelversusGemcitabinplusPaclitaxel

Anzahl(%)derPatienten

PaclitaxelArm

(N=259) Gemcitabinplus

PaclitaxelArm(N=262)

Grad3 Grad4 Grad3 Grad4

Hämatologisch

Anämie 5(1,9) 1(0,4) 15(5,7) 3(1,1)

Thrombozytopenie 0 0 14(5,3) 1(0,4)

Neutropenie 11(4,2) 17(6,6)* 82(31,3) 45(17,2)*

Nicht-Hämatologisch

FebrileNeutropenie 3(1,2) 0 12(4,6) 1(0,4)

Fatigue 3(1,2) 1(0,4) 15(5,7) 2(0,8)

Diarrhoe 5(1,9) 0 8(3,1) 0

MotorischeNeuropathie 2(0,8) 0 6(2,3) 1(0,4)

Sensorische

Neuropathie 9(3,5) 0 14(5,3) 1(0,4)

*Einefürmehrals7TageanhaltendeGrad4Neutropenietratbei12,6%derPatientenimKombinationsarmund

5,0%derPatientenimPaclitaxelarmauf.

KombinationstherapiebeiHarnblasenkarzinom

Grad3und4Nebenwirkungen

MVACversusGemcitabinplusCisplatin

Anzahl(%)derPatienten

MVAC(Methotrexat,

Vinblastin,

Doxorubicinund

Cisplatin)Arm

(N=196) GemcitabinplusCisplatin

(N=200)

Grad3 Grad4 Grad3 Grad4

Hämatologisch

Anämie 30(16) 4(2) 47(24) 7(4)

Thrombozytopenie 15(8) 25(13) 57(29) 57(29)

Nicht-Hämatologisch

Übelkeitund

Erbrechen 37(19) 3(2) 44(22) 0(0)

Diarrhoe 15(8) 1(1) 6(3) 0(0)

Infektion 19(10) 10(5) 4(2) 1(1)

Stomatitis 34(18) 8(4) 2(1) 0(0)

KombinationtherapiebeimOvarialkarzinom

Grad3und4Nebenwirkungen

CarboplatinversusGemcitabinplusCarboplatin

Anzahl(%)derPatienten

CarboplatinArm

(N=174) Gemcitabinplus

CarboplatinArm

(N=175)

Grad3 Grad4 Grad3 Grad4

Hämatologisch

Anämie 10(5,7) 4(2,3) 39(22,3) 9(5,1)

Neutropenie 19(10,9) 2(1,1) 73(41,7) 50(28,6)

Thrombozytopenie 18(10,3) 2(1,1) 53(30,3) 8(4,6)

Leukopenie 11(6,3) 1(0,6) 84(48,0) 9(5,1)

Nicht-Hämatologisch

Hämorrhagie 0(0) 0(0) 3(1,8) 0(0)

FebrileNeutropenie 0(0) 0(0) 2(1,1) 0(0)

Infektionohne

Neutropenie 0(0) 0(0) 0(0) 1(0,6)

EinesensorischeNeuropathiewarebensohäufigerimKombinationsarmalsbeiCarboplatin-Monotherapie.

4.9Überdosierung

EsgibtkeinAntidotbeieinerÜberdosierungmitGemcitabin.Einzeldosenvonbiszu5700mg/m²

Körperoberflächewurdenalle2WochenalsintravenöseInfusionübereinenZeitraumvon30Minuten

gegeben,mitklinischakzeptablerToxizität.WennderVerdachteinerÜberdosierungbesteht,solltendie

BlutzellwertedesPatientenüberwachtwerdenundeinegeeigneteBehandlung,wiebenötigt,begonnen

werden.

5.PHARMAKOLOGISCHEEIGENSCHAFTEN

5.1PharmakodynamischeEigenschaften

PharmakotherapeutischeGruppe:Pyrimidin-AnalogaATC-CodeL01BC05

ZytotoxischeAktivitätinZellkulturmodellen:GemcitabinwirktinzahlreichenKulturenvonmenschlichen

undmurinenTumorzellendeutlichzytotoxisch.Eswirktzellphasenspezifisch,wobeihauptsächlichZellen

währendderDNS-Synthese(S-Phase)abgetötetwerden;unterbestimmtenBedingungenwirddie

ZellprogressionamÜbergangvonderG1-zurS-Phaseblockiert.DiezytotoxischeWirkungvonGemcitabin

invitroistsowohlkonzentrations-alsauchzeitabhängig.

Antitumor-AktivitätinpräklinischenModellen:DieAntitumoraktivitätvonGemcitabininTumormodellen

amTieristabhängigvonderHäufigkeitderVerabreichung.WirdGemcitabintäglichverabreicht,istdie

LetalitätunterdenTierenbeirelativgeringerAntitumor-Aktivitätdeutlicherhöht.WenndagegenGemcitabin

jedendrittenoderviertenTagverabreichtwird,könnenMäusennicht-letaleDosenmithervorragender

AktivitätgegeneineReihevonTumorenverabreichtwerden.

Wirkmechanismus

ZellmetabolismusundWirkmechanismus:Gemcitabin(dFdC),einPyrimidin-Antimetabolit,wirddurch

NucleosidkinasenintrazellulärzudemwirksamenDiphosphat-Nukleosid(dFdCDP)undTriphosphat-

Nukleosid(dFdCTP)metabolisiert.DiezytotoxischeWirkungvonGemcitabinberuhtaufderHemmungder

DNASynthesedurchzweiWirkungenvondFdCDPunddFdCTP.ZumeinenblockiertdFdCDPdie

Ribonukleotidreduktase,diedieReaktionkatalysiert,welcheDeoxynukleosidtriphosphate(dCTP)fürdie

DNS-Syntheseliefert.DieHemmungdiesesEnzymsdurchdFdCDPbewirkteineallgemeineReduktionder

KonzentrationvonDeoxynukleosidenundspeziellvondCTP.ZumzweitenkonkurriertdFdCTPmitdCTP

umdenEinbauindieDNS(Selbst-Potenzierung).AußerdemkanningeringemAusmaßebenfalls

GemcitabinindieRNSeingebautwerden.DurchdieReduktionanintrazelluläremdCTPwirdderEinbau

vondFdCTPindieDNSverstärkt.DieDNS-PolymeraseEpsilonistnichtinderLage,Gemcitabinzu

entfernenunddiegebildetenDNS-Strängezureparieren.NachdemGemcitabinindieDNSeingebautwurde,

erfolgtderEinbaueinesweiterenNukleotidsindenDNS-Strang.NachdiesemEinbauresultierteine

vollständigeHemmungderweiterenDNS-Synthese(maskierterKettenabbruch).NachEinbauindieDNS

scheintGemcitabindenprogrammiertenZelltod(Apoptose)zuinduzieren.

KlinischeDaten

Harnblasenkarzinom

EinerandomisiertePhaseIIIStudiemit405Patientenmitfortgeschrittenemodermetastasierten

UrothelkarzinomzeigtekeineUnterschiedezwischendenzweiBehandlungsarmenGemcitabin/Cisplatin

versusMethotrexat/Vinblastin/Adriamycin/Cisplatin(MVAC),inBezugaufdasmittlereÜberleben(12,8

und14,8Monate,p=0,547),ZeitbiszurTumorprogression(7,4und7,6Monate,p=0,842)undAnsprechrate

(49,4%und45,7%,p=0,512).AllerdingshattedieKombinationvonGemcitabinundCisplatineinbesseres

ToxizitätsprofilalsMVAC.

Pankreaskarzinom

IneinerrandomisiertenPhaseIIIStudiebei126Patientenmitfortgeschrittenemodermetastasierten

Pankreaskarzinom,zeigteGemcitabineinestatistischsignifikanthöhereAnsprechratehinsichtlicheines

klinischenNutzen(„clinicalbenefitresponse“)als5-Fluorouracil(23,8%und4,8%,p=0,0022).Ebenso

wurdebeiPatienten,diemitGemcitabinbehandeltwurden,imVergleichzu5-Fluorouracileinestatistisch

signifikanteVerlängerungderZeitbiszumProgressvon0,9auf2,3Monate(log-rankp<0,0002)undeine

statistischsignifikanteVerlängerungdesmittlerenÜberlebensvon4,4auf5,7Monate(log-rankp<0,0024)

beobachtet.

NichtkleinzelligesBronchialkarzinom

IneinerrandomisiertenPhaseIIIStudiebei522Patientenmitinoperablem,lokalfortgeschrittenemoder

metastasiertenNSCLC,zeigteGemcitabininKombinationmitCisplatineinestatistischsignifikanthöhere

AnsprechratealsCisplatinalleine(31,0%und12,0%,p<0,0001).EinestatistischsignifikanteVerlängerung

derZeitbiszurProgression,von3,7auf5,6Monate(log-rankp<0,0012)undeinestatistischsignifikante

VerlängerungdesmittlerenÜberlebensvon7,6Monatenauf9,1Monate(log-rankp<0,004)wurdebei

Patienten,diemitGemcitabin/Cisplatinbehandeltwurdenbeobachtet,verglichenmitCisplatinalleine.

IneineranderenrandomisiertenPhaseIIIStudievon135PatientenmitNSCLCimStadiumIIIBoderIV

zeigteeineKombinationvonGemcitabinundCisplatineinestatistischsignifikanthöhereAnsprechrateals

eineKombinationvonCisplatinundEtoposid(40,6%und21,2%,p=0,025).Einestatistischsignifikante

VerlängerungderZeitbiszumProgressvon4,3auf6,9Monate(p=0,014)wurdebeimit

Gemcitabin/CisplatinimVergleichzudenmitEtoposid/CisplatinbehandeltenPatientenbeobachtet.

InbeidenStudienwurdeeinevergleichbareVerträglichkeitindenzweiBehandlungsarmengefunden.

Ovarialkarzinom

IneinerrandomisiertenPhaseIIIStudiewurden356Patientenmitfortgeschrittenemepithelialen

OvarialkarzinommiteinemRezidivmindestens6MonatenachAbschlusseinerplatinhaltigenTherapie

randomisiertaufeineTherapiemitGemcitabinundCarboplatin(GCb)oderCarboplatin(Cb).Eswurdeeine

statistischsignifikanteVerlängerungderZeitbiszurTumorprogression,von5,8auf8,6Monate(logrankp=

0,0038)beidenmitGCbbehandeltenPatientenbeobachtet,verglichenmitdenmitCbbehandelten

Patienten.

UnterschiedeinderAnsprechratevon47,2%indemGCbArmversus30,9%imCbArm(p=0,0016)undein

mittleresÜberlebenvon18Monaten(GCb)versus17,3(Cb)(p=0,73)warengünstigerimGCbArm.

Brustkrebs

IneinerrandomisiertenPhaseIIIStudiemit529Patientenmitinoperablem,lokalrezidivierendenoder

metastasiertenBrustkrebsmitRezidivnacheineradjuvanten/neoadjuvantenChemotherapie,zeigte

GemcitabininKombinationmitPaclitaxeleinestatistischsignifikanteVerlängerungderZeitbiszur

bestätigtenTumorprogressionvon3,98auf6,14Monaten(log-rankp=0,0002)beimitGemcitabin/Paclitaxel

behandeltenPatientenverglichenmitPaclitaxelbehandeltenPatienten.Nach377Todesfällenbetrugdas

Gesamtüberleben18,6Monateversus15,8Monate(HR0,82,p=0,0489)beidenmitGemcitabin/Paclitaxel

verglichenmitdenmitPaclitaxelbehandeltenPatienten,unddieGesamtansprechratebetrug41,4%und

26,2%(p=0,0002).

5.2PharmakokinetischeEigenschaften

DiePharmakokinetikvonGemcitabinwurdeinsiebenklinischenStudienaninsgesamt353Patienten

untersucht.Die121Frauenund232Männerwarenzwischen29und79Jahrenalt.VondiesenPatienten

littenetwa45%aneinemnichtkleinzelligenBronchialkarzinomund35%aneinemPankreaskarzinom.Die

folgendenpharmakokinetischenParameterwurdenbeiDosierungenzwischen500und2592mg/m 2 ,dieüber

0,4bis1,2Stundeninfundiertwurden,erhoben.DiePlasma-Spitzen-Konzentrationermitteltinnerhalbvon5

MinutennachEndederInfusionwaren:3,2-45,5μg/ml.NacheinerInfusionvon1000mg/m 2 /30min

werdenKonzentrationenderMuttersubstanzvonüber5μg/mlfüretwa30minnachInfusionerreicht;inder

darananschließendenStundeliegensieüber0,4μg/ml.

Verteilung

DasVerteilungsvolumendeszentralenKompartimentesbetrug:12,4l/m 2 beiFrauenund17,5l/m 2 bei

Männern(dieinterindividuelleVariabilitätbetrug91,9%).

DasVerteilungsvolumendesperipherenKompartimentesbetrug:47,4l/m 2 (nichtgeschlechtsabhängig).

DiePlasmaproteinbindungwarvernachlässigbargering.

Halbwertzeit:42-94MinuteninAbhängigkeitvonAlterundGeschlecht.Beidemempfohlenen

DosierungsschemaistdieAusscheidungvonGemcitabininnerhalbvon5-11StundennachInfusionsbeginn

nahezuvollständigabgeschlossen.BeieinmaligerGabeproWochekumuliertGemcitabinnicht.

Metabolismus:

GemcitabinwirddurchdieCytidindeaminaseraschinderLeber,denNieren,imBlutundweiterenOrganen

metabolisiert.DurchintrazellulärenMetabolismusentstehenGemcitabinmono-,-di-und-triphosphat

(dFdCMP,dFdCDPunddFdCTP),vondenendFdCDPunddFdCTPalsaktiveMetabolitenangesehen

werden.DieseintrazellulärenMetabolitenwurdennichtimPlasmaundimUringefunden.Derprimäre

Metabolit2'-Deoxy-2',2'-difluoruridin(dFdU)istinaktivundkommtimPlasmaundimUrinvor.

Ausscheidung

SystemischeClearance:29,2l/Stunde/m 2 bis92,2l/Stunde/m 2 ,abhängigvomGeschlechtundvomAlter(die

interindividuelleVariabilitätbetrug52,2%).DieClearancewertefürFrauenliegenetwa25%unterdenen

fürMänner.DieClearanceverringertsichsowohlbeiMännernalsauchbeiFrauenimhöherenAlter.Die

niedrigerenClearancewertefürFrauenundMännermachenfürdieempfohlenenGemcitabin-Dosenvon

1000mg/m²als30minütigeInfusionjedochkeineDosisreduktionerforderlich.

AusscheidungimHarn:wenigerals10%werdenalsunverändertesGemcitabinausgeschieden.

RenaleClearance:2-7l/Stunde/m 2

InnerhalbeinerWochewerden92%-98%derGemcitabin-Dosisausgeschieden,99%davonimUrin,

hauptsächlichinFormvondFdU.1%derDosiswirdüberdenFaecesausgeschieden.

KinetikvondFdCTP

DieserMetabolitwirdinperipherenmononuklearenBlutzellengefunden;aufdieseZellenbeziehensichdie

folgendenAngaben.DieintrazellulärenKonzentrationensteigeninRelationzurverabreichten

Gemcitabindosisvon35-350mg/m 2 /30min,wobeisteady-stateKonzentrationenvon0,4-5μg/mlerreicht

werden.Plasma-Konzentrationenvonüber5μgGemcitabin/mlführenoffenbarzueinerintrazellulären

SättigungvondFdCTP.

HalbwertszeitderterminalenElimination:0,7-12Stunden.

KinetikvondFdU

Plasma-Spitzen-Konzentration(3-15minnacheiner30-minütigenInfusionvon1000mg/m 2 ):28-52

μg/ml.

Plasma-TalspiegelnacheinmaligerGabeproWoche:0,07-1,12μg/mlwobeikeineKumulationersichtlich

ist.

TriphasischerPlasmakonzentrationsverlaufgegendieZeit;mittlereterminaleHalbwertszeit65Stunden(33-

84Stunden).

BildungvondFdUausderMuttersubstanz:91%-98%.MittleresVerteilungsvolumendeszentralen

Kompartiments:18l/m 2 (11-22l/m 2 ).

MittleresVerteilungsvolumenimsteady-state(Vss):150l/m 2 (96-228l/m 2 ).

Gewebeverteilung:ausgedehnt

MittlereClearance:2,5l/Stunde/m 2 (1-4l/Stunde/m 2 )

Urinausscheidung:vollständig

GemcitabinundPaclitaxelKombinationstherapie

EineKombinationstherapieändertediePharmakokinetikvonGemcitabinoderPaclitaxelnicht.

GemcitabinundCarboplatinKombinationstherapie

DiePharmakokinetikvonGemcitabinwarinKombinationmitCarboplatinnichtverändert.

EingeschränkteNierenfunktion

EineleichtbismäßigeingeschränkteNierenfunktion(glomeruläreFiltrationsrate30ml/min-80ml/min)hat

keinegleichbleibende,signifikanteWirkungaufdiepharmakokinetischenEigenschaftenvonGemcitabin.

5.3PräklinischeDatenzurSicherheit

InStudienmitMehrfachdosierungvoneinerDauerbiszu6MonatenmitMäusenundHundenwardas

wesentlicheErgebniseinevonDosierungsintervallundDosisabhängigereversibleHemmungder

Hämatopoese.

Gemcitabinistmutageninvitro(Mutationstest)undinvivo(KnochenmarkMikronukleusTest).

LangzeittierstudiendeskanzerogenenPotentialswurdennichtdurchgeführt.InFertilitätsstudienverursachte

GemcitabinbeimännlichenMäuseneinereversibleHypospermatogenese.AufdieFertilitätvonweiblichen

MäusenwurdekeineWirkungfestgestellt.DieAuswertungvonTierstudienhateineReproduktionstoxizität

gezeigt,wiez.B.konnataleDefekteundandereEinflüsseaufdieEntwicklungdesEmbryooderFötus,den

VerlaufderGestationoderderperi-undpostnatalenEntwicklung.

6.PHARMAZEUTISCHEANGABEN

6.1ListedersonstigenBestandteile

Gemcitabin-HAEMATO200mgenthält:

Mannitol(E421)

Natriumacetat-Trihydrat(E262)

Natriumhydroxid-Lösung(E524)(zurpHEinstellung)

6.2Inkompatibilitäten

DiesesArzneimitteldarfnichtmitanderenArzneimittelngemischtwerdenaußerdenen,dieimAbschnitt6.6

genanntwerden.

6.3DauerderHaltbarkeit

NichtangebrocheneDurchstechflaschen:36Monate.

ZubereiteteLösung

Diechemischeundphysikalischein-useStabilitätwurdefür35Tagebei25°Cgezeigt.

AusmikrobiologischenGründensolltediegebrauchsfertigeZubereitungunmittelbarverwendetwerden.

WenndiegebrauchsfertigeZubereitungnichtsofortverwendetwird,liegendiein-useLagerungszeitenund

BedingungenvorderAnwendunginderVerantwortlichkeitdesAnwenders.Diesesolltenormalerweisenicht

mehrals24StundenbeiRaumtemperaturbetragen,esseidenndieLösung(undweitereVerdünnungsofern

zutreffend)wurdeunterkontrolliertenundvalidiertenaseptischenBedingungenzubereitet.

DiezubereiteteGemcitabin-Lösungdarfnichtgekühltaufbewahrtwerden,daeineAusfällungauftreten

kann.

6.4BesondereVorsichtsmaßnahmenfürdieAufbewahrung

FürdieLagerungsbedingungendeszubereitetenArzneimittelssieheAbschnitt6.3.

6.5ArtundInhaltdesBehältnisses

TypIGlas-Durchstechflaschen,verschlossenmiteinemBromobutylgummi-StopfenundFlip-Off-

Verschluss.

JederKartonenthält1oder5Durchstechflaschen.

EswerdenmöglicherweisenichtallePackungsgrößenindenVerkehrgebracht.

6.6BesondereVorsichtsmaßnahmenfürdieBeseitigungundsonstigeHinweisezurHandhabung

Handhabung

BeiderZubereitungundEntsorgungderInfusionslösungmüssendieüblichenVorsichtsmaßnahmenfür

Zytostatikabeachtetwerden.DieHandhabungderInfusionslösungsollteineinerSicherheitsboxgeschehen.

EssollteneinSchutzkittelundHandschuhegetragenwerden.StehtkeineSicherheitsboxzurVerfügung,

sollteneineMaskeundSicherheitsgläsergetragenwerden.

BeiKontaktderZubereitungmitdenAugenkanneszuschwerwiegendenReizungenkommen.DieAugen

solltensofortundgründlichausgewaschenwerden.KommteszueinerbleibendenReizung,sollteeinArzt

aufgesuchtwerden.WennLösungaufdieHautgerät,solltenSiegründlichmitWasserspülen.

AnleitungfürdieZubereitung(undfürdenFalleinerweiterenVerdünnung)

DaseinzigezugelasseneLösungsmittelzurZubereitungvonsterilemGemcitabin-PulveristNatriumchlorid9

mg/ml(0,9%)–LösungzurInjektion(ohneKonservierungsmittel).AufgrundderLöslichkeit,beträgtdie

maximaleGemcitabinKonzentrationnachAuflösung40mg/ml.ZubereitungenmithöherenKonzentrationen

als40mg/mlkönnenzueinerunvollständigenAuflösungführenundsolltendahervermiedenwerden.

VerwendenSiewährendderZubereitungundweiterenVerdünnungenvonGemcitabinzur

intravenösenAnwendungeineaseptischeTechnik.

FürdieZubereitungwerdenzuder200mgDurchstechflasche5mlsterileKochsalzlösung9mg/ml

(0,9%)zurInjektion(ohneKonservierungsmittel)hinzugefügt.DasGesamtvolumennachder

Auflösungbeträgt5,26ml(200mgDurchstechflasche).DiesesergibteineGemcitabin-

Konzentrationvon38mg/ml,diedasVerdrängungsvolumendurchdaslyophilisiertePulvermit

einberechnet.ZurvollständigenAuflösunggutschütteln.EineweitereVerdünnungmitsteriler

Kochsalzlösung9mg/ml(0,9%)zurInjektionohneKonservierungsmittelistmöglich.Die

zubereiteteLösungisteineklarefarblosebisleichtstrohfarbeneLösung.

ParenteraleArzneimittelsindvorderAnwendungvisuellaufPartikelundVerfärbungenzu

überprüfen.WerdenPartikelgefunden,darfdieLösungnichtverabreichtwerden.

NichtverwendetesArzneimitteloderAbfallmaterialistentsprechenddennationalenAnforderungenzu

entsorgen.

7.INHABERDERZULASSUNG

HAEMATOPHARMAG

Lilienthalstraße5c

D-12529Schönefeld

Deutschland

8.ZULASSUNGSNUMMER(N)

77185.00.00

9.DATUMDERERTEILUNGDERZULASSUNG/VERLÄNGERUNGDERZULASSUNG

13.02.2009

10.STANDDERINFORMATION

März2010

11.VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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