Gemcitabin cell pharm 200 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Gemcitabinhydrochlorid
Verfügbar ab:
STADAPHARM, Gesellschaft mit beschränkter Haftung
INN (Internationale Bezeichnung):
Gemcitabine hydrochloride
Darreichungsform:
Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
Zusammensetzung:
Gemcitabinhydrochlorid 227.7mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
80730.00.00

Änderungsanzeige(PU/Bez.)

GemcitabinSchluttig(neu:cellpharm)200mgPulverzurHerstellungeinerInfusionslösung Zul.-Nr.:80730.00.00

Gebrauchsinformation-clean Issued28.05.2010/CW

aGEBRAUCHSINFORMATION:INFORMATIONFÜRDENANWENDER

Gemcitabincellpharm

200mgPulverzurHerstellungeinerInfusionslösung

Wirkstoff:Gemcitabin

LesenSiediegesamtePackungsbeilagesorgfältigdurch,bevorSiemitderAnwendungdieses

Arzneimittelsbeginnen.

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WennSieweitereFragenhaben,wendenSiesichanIhrenArztoderApotheker.

DiesesArzneimittelwurdeIhnenpersönlichverschrieben.GebenSieesnichtanDritteweiter.Es

kannanderenMenschenschaden,auchwenndiesediegleichenBeschwerdenhabenwieSie.

-WenneinederaufgeführtenNebenwirkungenSieerheblichbeeinträchtigtoderSieNebenwirkungen

bemerken,dienichtindieserGebrauchsinformationangegebensind,informierenSiebitteIhrenArzt

oderApotheker.

DiesePackungsbeilagebeinhaltet:

1.WasistGemcitabincellpharm200mgundwofürwirdesangewendet?

2.WasmüssenSievorderAnwendungvonGemcitabincellpharm200mgbeachten?

3.WieistGemcitabincellpharm200mganzuwenden?

4.WelcheNebenwirkungensindmöglich?

5.WieistGemcitabincellpharm200mgaufzubewahren?

6.WeitereInformationen

1.WASISTGemcitabincellpharm200mgUNDWOFÜRWIRDESANGEWENDET?

Gemcitabincellpharm200mggehörtzueinerGruppevonArzneimitteln,die„Zytostatika“genannt

werden.DieseArzneimittelzerstörensichteilendeZellen,einschließlichKrebszellen.

Gemcitabincellpharm200mgkannabhängigvonderKrebsartalleineoderinKombinationmit

anderenZytostatikagegebenwerden.

Gemcitabincellpharm200mgwirdzurBehandlungvonfolgendenKrebsartenangewendet:

·Lungenkrebsvom„nichtkleinzelligen“Typ(NSCLC),alleineoderinKombinationmitCisplatin.

·Bauchspeicheldrüsenkrebs.

·Brustkrebs,zusammenmitPaclitaxel.

·Ovarialkarzinom,zusammenmitCarboplatin.

·Harnblasenkarzinom,zusammenmitCisplatin.

2.WASMÜSSENSIEVORANWENDUNGVONGemcitabincellpharm200mg

BEACHTEN?

Gemcitabincellpharm200mgdarfnichtangewendetwerden,

·wennSieallergisch(überempfindlich)gegenüberGemcitabinodereinemdersonstigenBestandteile

vonGemcitabincellpharm200mgsind.

·wennSiestillen.

BesondereVorsichtbeiderAnwendungvonGemcitabincellpharm200mgisterforderlich:

BeiIhnenwerdenvordererstenInfusionBlutuntersuchungendurchgeführtumzuüberprüfen,obIhre

Nieren-undLeberfunktionausreichendist.VorjederInfusionwerdenBlutuntersuchungendurchgeführt

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umzuüberprüfen,obSiegenügendBlutzellenhaben,umGemcitabincellpharm200mgzuerhalten.

IhrArztwirdmöglicherweisedieDosisändernoderdieBehandlungunterbrechen,sofernesIhr

AllgemeinzustanderfordertundwennIhreBlutzellwertezuniedrigsind.Periodischwerden

BlutuntersuchungendurchgeführtumIhreNieren-undLeberfunktionzuüberprüfen.

BitteteilenSieIhremArztmit,wenn:

·SieeineLebererkrankung,Herz-oderGefässerkrankunghabenoderzuvorhatten.

·SiekürzlicheineStrahlentherapiehattenodereinesolcheTherapiebeiIhnengeplantist.

·Siekürzlichgeimpftwurden.

·SieAtemproblemebekommen,sichsehrschwachfühlenodersehrblasswerden(kanneinZeichen

vonNierenversagensein).

Männernwirdempfohlen,währendderBehandlungmitGemcitabincellpharm200mgundbiszu6

MonatendanachkeinKindzuzeugen.WennSiewährendderBehandlungoderbiszu6Monaten

danacheinKindzeugenwollen,lassenSiesichvonIhremArztoderApothekerberaten.Möglicherweise

solltenSiesichvorBehandlungsbeginnüberdieMöglichkeitderSpermaeinlagerungberatenlassen.

BeiderAnwendungvonGemcitabincellpharm200mgmitanderenArzneimitteln

BitteinformierenSieIhrenArztoderApotheker,wennSieandereArzneimittelanwendenbzw.vor

kurzemangewendethaben,einschliesslichImpfungenundnichtverschreibungspflichtigerArzneimittel.

SchwangerschaftundStillzeit

WennSieschwangersindodereineSchwangerschaftplanen,sagenSieesIhremArzt.DieAnwendung

vonGemcitabincellpharm200mgsolltewährendderSchwangerschaftvermiedenwerden.IhrArzt

wirdmitIhnendasmöglicheRisikoeinerAnwendungvonGemcitabincellpharm200mgwährendder

Schwangerschaftbesprechen.

WennSiestillen,sagenSieesIhremArzt.

WennSiemitGemcitabincellpharm200mgbehandeltwerden,mussabgestilltwerden.

VerkehrstüchtigkeitunddasBedienenvonMaschinen

Gemcitabincellpharm200mgkanndazuführen,dassSiesichmüdefühlen,insbesondereim

ZusammenwirkenmitAlkohol.FührenSiekeinFahrzeugoderbedienenSiekeineMaschinen,bisSie

sichersind,dassdieBehandlungmitGemcitabincellpharm200mgSienichtmüdemacht.

WichtigeInformationenüberbestimmtesonstigeBestandteilevonGemcitabincellpharm

Gemcitabincellpharm200mgenthältNatrium,aberwenigerals1mmol(23mg)Natriumpro

Durchstechflasche,d.h.esistnahezu„natriumfrei“.

3.WIEISTGemcitabincellpharm200mgANZUWENDEN?

DieüblicheDosisvonGemcitabincellpharm200mgbeträgt1000-1250mgproQuadratmeterIhrer

Körperoberfläche.IhreKörpergrößeundGewichtwerdengemessen,umIhreKörperoberflächezu

berechnen.IhrArztwirddieKörperoberflächeverwenden,umdierichtigeDosisfürSiezuberechnen.

DieDosiswirdmöglicherweiseinAbhängigkeitvonIhrenBlutzellzahlenundIhremAllgemeinzustand

angepasstoderdieBehandlungverschoben.

WiehäufigSieIhreInfusionmitGemcitabincellpharm200mgerhalten,hängtvonderKrebsartab,

fürdiesiebehandeltwerden.

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EinKrankenhausapothekerodereinArztwirddasGemcitabincellpharm200mgPulverauflösen,

bevoresbeiIhnenangewendetwird.

SiewerdenGemcitabincellpharm200mgimmeralsInfusionineineIhrerVenenerhalten.DieInfusion

dauertetwa30Minuten.

WennSieweitereFragenzurAnwendungdesArzneimittelshaben,fragenSieIhrenArztoder

Apotheker.

4.WELCHENEBENWIRKUNGENSINDMÖGLICH?

WiealleArzneimittelkannGemcitabincellpharm200mgNebenwirkungenhaben,dieabernichtbei

jedemauftretenmüssen.

DieHäufigkeitenderbeobachtetenNebenwirkungensinddefiniertals:

·Sehrhäufig:betreffenmehrals1Behandeltenvon10

·Häufig:betreffen1bis10Behandeltevon100

·Gelegentlich:betreffen1bis10Behandeltevon1.000

·Selten:betreffen1bis10Behandeltevon10.000

·Sehrselten:betreffenwenigerals1Behandeltenvon10.000

·Unbekannt:DieHäufigkeitkannausdenverfügbarenDatennichtabgeschätztwerden.

SiemüssenIhrenArztsofortinformieren,wennSiefolgendesbeisichbemerken:

·FieberoderInfektion(häufig):wennSieeineKörpertemperaturvon38°Coderdarüberhaben,

schwitzenoderandereAnzeicheneinerInfektionhaben(weilSiedannmöglicherweisewenigerweiße

Blutzellenalsnormalhaben,wassehrhäufigist)

·UnregelmäßigenPuls(Arrhythmie)(Häufigkeitunbekannt)

·Schmerzen,Rötung,SchwellungoderWundseinimMundverspüren(häufig)

·AllergischeReaktionen:wennSieeinenHautausschlag(sehrhäufig)/Juckreiz(häufig)oderFieber

(sehrhäufig)entwickeln

·Müdigkeit,sichschwachfühlen,raschinAtemnotgeratenoderblassaussehen(weilSiedann

möglicherweisewenigerHämoglobinalsnormalhaben,wassehrhäufigist)

·BlutendesZahnfleisches,ausderNaseoderdesMundesodereineandereBlutung,dienichtzum

Stillstandkommt,einenrötlichenoderrosafarbenenUrinoderunerwarteteBlutergüsse(weilSie

dannmöglicherweisewenigerBlutplättchenhabenalsnormal,wassehrhäufigist)

·Atemnot(eineleichteAtemnotunmittelbarnachderInfusionmitGemcitabincellpharm200mgist

sehrhäufig,dieaberraschabklingt,allerdingskönnengelegentlichoderseltenschwerere

Lungenproblemeauftreten)

NebenwirkungenmitGemcitabincellpharm200mgkönnensein:

SehrhäufigeNebenwirkungen

NiedrigeHämoglobinwerte(Anämie)

NiedrigeAnzahlweißerBlutzellen

NiedrigeAnzahlvonBlutplättchen

Atemnot

Erbrechen

Übelkeit

Hautausschlag:allergischerHautauschlag,häufigjuckend

Haarausfall

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VeränderungvonLeberwerten:BlutwerteaußerhalbdesNormbereichs

BlutimUrin

VonderNormabweichenderUrintest:ProteinimUrin

GrippeähnlicheSymptomeeinschließlichFieber

Ödeme(SchwellungderKnöchel,Finger,Füße,Gesicht)

HäufigeNebenwirkungen

FieberverbundenmiteinerniedrigenAnzahlweißerBlutzellen(febrileNeutropenie)

Anorexie(verminderterAppetit)

Kopfschmerzen

Schlaflosigkeit

Schläfrigkeit

Husten

LaufendeNase

Verstopfung

Durchfall

Schmerzen,Rötung,SchwellungoderWundseinimMund

Juckreiz

Schwitzen

Muskelschmerzen

Rückenschmerzen

Fieber

Schwäche

Schüttelfrost

GelegentlicheNebenwirkungen

InterstitiellePneumonitis(VernarbungderLungenbläschen)

KrämpfeindenAtemwegen(Keuchen)

VonderNormabweichendeRöntgenaufnahme/ComputertomographiederBrust(Vernarbungder

Lunge)

SelteneNebenwirkungen

Herzattacke(Herzinfarkt)

NiedrigerBlutdruck

AbschuppungderHaut,GeschwüroderBlasenbildung

ReaktionenanderInjektionsstelle

SehrselteneNebenwirkungen

ErhöhteAnzahlvonBlutplättchen

AnaphylaktischeReaktion(schwereÜberempfindlichkeit/allergischeReaktion)

AbschälenderHautundschwereBlasenbildungderHaut

NebenwirkungenmitunbekannterHäufigkeit

UnregelmäßigerHerzschlag(Arrhythmie)

AkutesAtemnotsyndrombeimErwachsenen(schwereLungenentzündung,dieeinLungenversagen

verursacht)

„RadiationRecall“(einHautausschlagähnlicheinemschwerenSonnenbrand),kannaufderHaut

auftreten,dievorhereinerStrahlentherapieausgesetztwar

FlüssigkeitinderLunge

Strahlentoxizität:VernarbungderLungenbläschenverbundenmiteinerStrahlentherapie

IschämischeKolitis(EntzündungderinnerenAuskleidungdesDickdarms,verursachtdurcheine

verminderteBlutversorgung)

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Herzversagen

Nierenversagen

GangränderFingeroderZehen

SchwererLeberschaden,einschließlichLeberversagen

Schlaganfall

SiekönneneinigedieserSymptomeund/oderBegleitumständehaben.SiemüssenIhrenArzt

unverzüglichinformieren,wennSieAnzeichenfürdieseNebenwirkungenbemerken.

WennSiesichwegenmöglicherNebenwirkungensorgen,sprechenSiebittemitIhremArztdarüber.

InformierenSiebitteIhrenArzt,wenneinederaufgeführtenNebenwirkungenSieerheblich

beeinträchtigtoderSieNebenwirkungenbemerken,dienichtindieserGebrauchsinformationangegeben

sind.

5.WIEISTGemcitabincellpharm200mgAUFZUBEWAHREN?

ArzneimittelfürKinderunzugänglichaufbewahren.

SiedürfendasArzneimittelnachdemaufdemUmkarton(Verwendbarbis:)angegebenenVerfallsdatum

nichtmehrverwenden.

NichtangebrocheneDurchstechflasche:FürdiesesArzneimittelsindkeinebesonderen

Lagerungsbedingungenerforderlich.

ZubereiteteLösung:DasProduktsollteunverzüglichverwendetwerden.Wenneswieangegeben

zubereitetwird,istdiechemischeundphysikalischeStabilitätderzubereitetenGemcitabin-Lösungfür

24Stundenbei30°Cbelegt.WeitereVerdünnungendurchmedizinischesPersonalkönnen

vorgenommenwerden.ZubereiteteGemcitabin-Lösungendürfennichtgekühltaufbewahrtwerden,da

eineAusfällungauftretenkann.

DasArzneimittelistzurEinmalanwendungbestimmt.NichtverwendeteLösungistentsprechend

nationalerAnforderungenzuentsorgen.

6.WEITEREINFORMATIONEN

WasGemcitabincellpharm200mgenthält

DerWirkstoffistGemcitabin.

JedeDurchstechflascheenthält200mgGemcitabin(alsGemcitabinhydrochlorid).

DiesonstigenBestandteilesind:Mannitol(E421),Natriumacetat-Trihydrat,Salzsäureund

Natriumhydroxid.

WieGemcitabincellpharm200mgaussiehtundInhaltderPackung

Gemcitabincellpharm200mgisteinweißesbisweißlichesPulverzurHerstellungeiner

InfusionslösungineinerDurchstechflasche.

JedeDurchstechflascheenthält200Gemcitabin.

JedePackungvonGemcitabincellpharm200mgenthält1Durchstechflasche.

PharmazeutischerUnternehmerundHersteller

cellpharmGmbH–Theodor-Heuss-Str.52–61118BadVilbel

Telefon:06101/3042-0–Telefax:06101/3042-11

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Hersteller:cellpharmGmbH–Feodor-LynenStr.35–30625Hannover–Germany

DieseGebrauchsinformationwurdezuletztgenehmigtimMai2010

DiefolgendenInformationensindnurfürÄrztebzw.medizinischesFachpersonalbestimmt:

HinweisefürdieAnwendung,HandhabungundEntsorgung:

1.VerwendenSiedieerforderlicheaseptischeTechnikbeiderZubereitungundweiterenVerdünnung

vonGemcitabinzurintravenösenInfusion.

2.BerechnenSiedieDosisunddieAnzahldernotwendigenGemcitabincellpharm

Durchstechflaschen.

3.LösenSiedie200mgDurchstechflaschenmit5mleiner0,9%(9mg/ml)sterilen

NatriumchloridlösungzurInjektionohneKonservierungsmittelodermit25mleiner0,9%(9mg/ml)

sterilenNatriumchloridlösungzurInjektionohneKonservierungsmittelfürdie1000mg

Durchstechflasche.ZurvollständigenAuflösunggutschütteln.DasGesamtvolumennach

Zubereitungbeträgt5,26ml(200mgDurchstechflasche)oder26,3ml(1000mg

Durchstechflasche).DieseVerdünnungergibteineGemcitabin-Konzentrationvon38mg/ml,diedas

VerdrängungsvolumendurchdaslyophilisiertePulvermiteinberechnet.EineweitereVerdünnung

mitsteriler0,9%(9mg/ml)NatriumchloridlösungzurInjektionohneKonservierungsmittelkann

vorgenommenwerden.DieresultierendeLösungistklarundfarblosbisleichtstrohfarben.

4.ParenteralzuapplizierendeMedikamentesolltenvorderAnwendungaufPartikelundVerfärbung

kontrolliertwerden.Nichtanwenden,wennPartikelsichtbarsind.

5.ZubereiteteGemcitabin-Lösungendürfennichtgekühltaufbewahrtwerden,daeineAusfällung

auftretenkann.EinechemischeundphysikalischeStabilitätwurdefür24Stundenbei30°Cbelegt.

AusmikrobiologischenGründensolltedieLösungunmittelbarverwendetwerden.Wirdsienicht

unmittelbarverwendet,istderAnwenderverantwortlichfürAufbewahrungszeitund-dauervorder

Anwendung.Diesesolltenormalerweisenichtmehrals24StundenbeiRaumtemperaturbetragen,es

seidenn,dieLösungwurdeunterkontrolliertenundvalidiertenaseptischenBedingungen

zubereitet/verdünnt.

6.Gemcitabin-LösungensindzurEinmalanwendungbestimmt.NichtverwendetesArzneimitteloder

AbfallmaterialsindentsprechendnationalerAnforderungenzuentsorgen.

ZubereitungundVorsichtsmaßnahmenbeiderAnwendung

BeiderZubereitungundEntsorgungderInfusionslösungmüssendieüblichenVorsichtsmaßnahmenfür

Zytostatikabeachtetwerden.DieHandhabungderInfusionslösungsollteineinerSicherheitsbox

geschehenundessollteneinSchutzkittelundHandschuhegetragenwerden.StehtkeineSicherheitsbox

zurVerfügung,solltedieAusstattungumeineMaskeundSicherheitsgläserergänztwerden.

BeiKontaktdesArzneimittelsmitdenAugenkanneszuschwerwiegendenReizungenkommen.Die

AugensolltensofortundgründlichmitWasserausgewaschenwerden.Kommteszueinerbleibenden

Reizung,sollteeinArztaufgesuchtwerden.WennLösungaufdieHautgerät,solltenSiegründlichmit

Wasserspülen.

Entsorgung

NichtverwendetesArzneimittelsollteentsprechenddennationalenAnforderungenentsorgtwerden.

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GemcitabinSchluttig(neu:cellpharm)PulverzurHerstellungeinerInfusionslösung Zul.-Nr.:80730.00.00,80371.00.00

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FACHINFORMATION(ZUSAMMENFASSUNGDERMERKMALEDESARZNEIMITTELS)

BEZEICHNUNGDESARZNEIMITTELS

Gemcitabincellpharm200mgPulverzurHerstellungeinerInfusionslösung

Gemcitabincellpharm1gPulverzurHerstellungeinerInfusionslösung

Wirkstoff:Gemcitabin

QUALITATIVEUNDQUANTITATIVEZUSAMMENSETZUNG

EineDurchstechflascheenthältGemcitabinhydrochloridentsprechend200mgGemcitabin.

EineDurchstechflascheenthältGemcitabinhydrochloridentsprechend1000mgGemcitabin.

NachZubereitungenthältdieLösung38mg/mlGemcitabin.

SonstigeBestandteile:

Jede200mgDurchstechflascheenthält3,5mg(<1mmol)Natrium.

Jede1000mgDurchstechflascheenthält17,5mg(<1mmol)Natrium.

DievollständigeAuflistungdersonstigenBestandteilesieheAbschnitt6.1.

DARREICHUNGSFORM

PulverzurHerstellungeinerInfusionslösung.

WeißesbisweißlichesPulver.

KLINISCHEANGABEN

Anwendungsgebiete

GemcitabinistinKombinationmitCisplatinzurBehandlungdeslokalfortgeschrittenenoder

metastasiertenHarnblasenkarzinomsangezeigt.

GemcitabinistzurBehandlungvonPatientenmitlokalfortgeschrittenemoder

metastasiertemAdenokarzinomdesPankreasangezeigt.

GemcitabinistinKombinationmitCisplatinalsErstlinientherapievonPatientenmitlokal

fortgeschrittenemodermetastasiertemnichtkleinzelligenBronchialkarzinom(NSCLC)

angezeigt.EineGemcitabin-MonotherapiekannbeiälterenPatientenodersolchenmiteinem

PerformanceStatus2inBetrachtgezogenwerden.

GemcitabinistinKombinationmitCarboplatinzurBehandlungvonPatientinnenmitlokal

fortgeschrittenemodermetastasiertemepithelialenOvarialkarzinom,beiPatientinnenmit

einemRezidivnacheinerrezidivfreienZeitvonmindestens6Monatennacheiner

platinbasiertenErstlinientherapieangezeigt.

GemcitabinistangezeigtinKombinationmitPaclitaxelfürdieBehandlungvonPatientinnen

mitnichtoperablem,lokalrezidiviertemodermetastasiertemBrustkrebs,beidenenesnach

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eineradjuvanten/neoadjuvantenChemotherapiezueinemRezidivkam.Die

vorausgegangeneChemotherapiesollteeinAnthrazyklinenthaltenhaben,soferndieses

nichtklinischkontraindiziertwar.

Dosierung,ArtundDauerderAnwendung

DieBehandlungmitGemcitabinsolltenurdurcheinenArztmitChemotherapieerfahrungbei

Krebserkrankungenerfolgen.

EmpfohleneDosierung

Harnblasenkarzinom

Kombinationstherapie

DieempfohleneDosisfürGemcitabinbeträgt1000mg/m²Körperoberfläche,übereinen

Zeitraumvon30Minutenintravenösinfundiert.DieDosissollteandenTagen1,8und15

jedes28-tägigenBehandlungszyklusinKombinationmitCisplatingegebenwerden.Cisplatin

wirdineinerDosisvon70mg/m²KörperoberflächeamTag1nachGemcitabinoderamTag

2jedes28-tägigenBehandlungszyklusgegeben.DieservierwöchigeZykluswird

anschließendwiederholt.

EineDosisreduktion,abhängigvondembeimPatientenauftretendenToxizitätsgrad,kann

entwederwährendeineslaufendenBehandlungszyklusoderbeimnächsten

Behandlungszykluserfolgen.

Pankreaskarzinom

DieempfohleneDosisfürGemcitabinbeträgt1000mg/m 2 Körperoberflächeübereinen

Zeitraumvon30Minutenintravenösinfundiert.DiessolltewährendeinesZeitraumsvon

siebenWocheneinmalwöchentlichwiederholtwerden.DanachfolgteineWochePause.In

denanschließendenBehandlungszyklensolltedieInfusionübereinenZeitraumvon3

Wocheneinmalwöchentlichgegebenwerden,gefolgtvoneinerWochePause.Eine

Dosisreduktion,abhängigvomToxizitätsgrad,kannentwederwährendeineslaufenden

BehandlungszyklusoderbeimnächstenBehandlungszykluserfolgen.

NichtkleinzelligesBronchialkarzinom

Monotherapie

DieempfohleneDosisfürGemcitabinbeträgt1000mg/m 2 Körperoberflächeals30minütige

intravenöseInfusion.DiesewirdeinmalwöchentlichfüreinenZeitraumvon3Wochen

wiederholt,gefolgtvoneinerWochePause.Dieser4-Wochen-Zykluswirdanschließend

wiederholt.EineDosisreduktion,abhängigvonGradderToxizitätbeimPatienten,kann

entwederwährendeineslaufendenBehandlungszyklusoderbeimnächsten

Behandlungszykluserfolgen.

Kombinationstherapie

DieempfohleneDosisfürGemcitabinbeträgt1250mg/m 2 KörperoberflächeandenTagen1

und8desBehandlungszyklus(21Tage)als30minütigeintravenöseInfusion.Eine

Dosisreduktion,abhängigvomGradderToxizitätbeimPatienten,kannentwederwährend

eineslaufendenBehandlungszyklusoderbeimnächstenBehandlungszykluserfolgen.

CisplatinwurdeinDosierungenvon75-100mg/m 2 einmalalle3Wocheneingesetzt.

Brustkrebs

Kombinationstherapie

FürdieKombinationvonGemcitabinmitPaclitaxelwerdeneineintravenöseInfusionvon

Paclitaxel(175mg/m 2 Körperoberfläche)übereinenZeitraumvonetwa3StundenamTag1

jedes21-tägigenBehandlungszyklusundanschließendandenTagen1und8eine

2

Änderungsanzeige(PU/Bez.)

GemcitabinSchluttig(neu:cellpharm)PulverzurHerstellungeinerInfusionslösung Zul.-Nr.:80730.00.00,80371.00.00

Fachinformation-clean Issued28.05.2010/CW

intravenöseInfusionvonGemcitabin(1250mg/m 2 Körperoberfläche)übereinenZeitraum

von30Minutenempfohlen.

EineDosisreduktion,abhängigvondembeiderPatientinauftretendenToxizitätsgrad,kann

entwederwährendeineslaufendenBehandlungszyklusoderbeimnächsten

Behandlungszykluserfolgen.VorderAnwendungderKombinationvonGemcitabinund

PaclitaxelsolltediePatientineineabsoluteGranulozytenzahlvonmindestens1500(x10 6 /l)

haben.

Ovarialkarzinom

Kombinationstherapie

FürGemcitabininKombinationmitCarboplatinwirdeineDosisvon1000mgGemcitabin/m 2

KörperoberflächeandenTagen1und8jedes21-tägigenBehandlungszyklus,übereinen

Zeitraumvon30Minutenintravenösinfundiert,empfohlen.NachGemcitabinwird

CarboplatinamTag1gegeben,wobeieineAreaundercurve(AUC)von4,0mg/ml·min

erreichtwerdensollte.EineDosisreduktion,abhängigvomToxizitätsgrad,kannentweder

währendeineslaufendenBehandlungszyklusoderbeimnächstenBehandlungszyklus

erfolgen.

MonitoringderToxizitätenundDosisanpassungaufgrundderToxizität

Dosisanpassungaufgrundnicht-hämatologischerToxizität

RegelmäßigekörperlicheUntersuchungenundeineKontrollederNieren-undLeberfunktion

müssendurchgeführtwerden,umnicht-hämatologischeToxizitätenfestzustellen.Eine

Dosisreduktion,abhängigvondembeidemPatientenauftretendenToxizitätsgrad,kann

entwederwährendeineslaufendenBehandlungszyklusoderbeimnächsten

Behandlungszykluserfolgen.GenerellmusseineTherapiemitGemcitabinbeischwerer

(Grade3oder4)nicht-hämatologischerToxizität,mitAusnahmevonÜbelkeit/Erbrechen,

abhängigvonderBeurteilungdesbehandelndenArztesausgesetztwerdenoderdieDosis

reduziertwerden.DienächsteGabemussausgesetztwerden,bisdieToxizitätnach

BeurteilungdesArztesabgeklungenist.

ZuDosisanpassungenvonCisplatin,CarboplatinundPaclitaxelineiner

Kombinationstherapie,sehenSiebitteindenentsprechendenFachinformationennach.

DosisanpassungaufgrundhämatologischerToxizität:

BeginneinesZyklus

BeiallenIndikationenmussderPatientvorjederDosishinsichtlichThrombozyten-und

Granulozytenzahlüberwachtwerden.DiePatientenmüssenmindestensabsolute

Granulozytenzahlenvon1500(x10 6 /l)undThrombozytenzahlenvon100.000(x10 6 /l)vor

demBeginneinesZyklushaben.

InnerhalbeinesZyklus

DosisanpassungenvonGemcitabininnerhalbeinesZyklusmüssennachfolgendenTabellen

vorgenommenwerden:

DosisanpassungvonGemcitabininnerhalbeinesZyklusfürBlasenkarzinom,NSCLC

undPankreaskarzinom,beiMonotherapieoderinKombinationmitCisplatin

absolute

Granulozytenzahl

(x10 6 /l) Thrombozytenzahl

(x10 6 /l) Prozentdervollen

Gemcitabindosis(%)

>1000 und >100.000 100

500-1000 oder 50.000-100.000 75

de_44578 3

<500 oder <50.000 Unterbrechungder

Behandlung*

*DieausgesetzteBehandlungkanninnerhalbeinesZykluserstwiederbegonnenwerden,

wenndieGesamtgranulozytenzahlmindestens500x10 6 /lunddieThrombozytenzahl50.000

x10 6 /lerreicht.

DosisanpassungvonGemcitabininnerhalbeinesZyklusfürBrustkrebsin

KombinationmitPaclitaxel

absolute

Granulozytenzahl

(x10 6 /l) Thrombozytenzahl

(x10 6 /l) Prozentdervollen

Gemcitabindosis(%)

≥1200 und >75.000 100

1000-<1200oder 50.000-75.000 75

700-<1000 und ≥50.000 50

<700 oder <50.000 Unterbrechungder

Behandlung*

*DieausgesetzteBehandlungkannimgleichenZyklusnichtwiederbegonnenwerden.Die

BehandlungkannanTag1desnächstenZykluswiederbegonnenwerden,wenndie

Gesamtgranulozytenzahlmindestens1500x10 6 /lunddieThrombozytenzahl100.000x10 6 /l

erreicht.

DosisanpassungvonGemcitabininnerhalbeinesZyklusfürOvarialkarzinom,in

KombinationmitCarboplatin

absolute

Granulozytenzahl

(x10 6 /l) Thrombozytenzahl

(x10 6 /l) Prozentdervollen

Gemcitabindosis(%)

>1500 und ≥100.000 100

1000-1500 oder 75.000-100.000 50

<1000 oder <75.000 Unterbrechungder

Behandlung*

*DieausgesetzteBehandlungkannimgleichenZyklusnichtwiederbegonnenwerden.Die

BehandlungkannanTag1desnächstenZykluswiederbegonnenwerden,wenndie

Gesamtgranulozytenzahlmindestens1500x10 6 /lunddieThrombozytenzahl100.000x10 6 /l

erreicht.

DosisanpassungaufgrundhämatologischerToxizitätenbeizukünftigenBehandlungszyklen

füralleIndikationen

DieGemcitabindosissollteauf75%derursprünglichenDosisdesZyklusreduziertwerden,

wennfolgendehämatologischeToxizitätenauftreten:

absoluteGranulozytenzahl<500x10 6 /llängerals5Tage

absoluteGranulozytenzahl<100x10 6 /llängerals3Tage

febrileNeutropenie

Thrombozyten<25.000x10 6 /l

VerschiebendesnächstenBehandlungszyklusummehralseineWocheaufgrundvon

Toxizität

ArtderAnwendung

GemcitabinwirdwährendderInfusiongutvertragenundkannambulantgegebenwerden.

WenneszueinemExtravasatkommt,mussimallgemeinendieInfusionsofortgestopptund

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ineinemanderenBlutgefäßneubegonnenwerden.DerPatientsolltenachderInfusion

sorgfältigüberwachtwerden.

HinweisezurZubereitung,sieheAbschnitt6.6.

SpeziellePatientengruppen

PatientenmiteingeschränkterLeber-oderNierenfunktion

GemcitabinmussbeiPatientenmitLeber-oderNiereninsuffizienzmitVorsichtangewendet

werden,daeszuwenigInformationenausklinischenPrüfungenfüreineklare

DosisempfehlungfürdiesePatientengibt(sieheAbschnitte4.4und5.2).

ÄlterePatienten(>65Jahre)

GemcitabinwurdebeiPatientenüber65Jahrengutvertragen.EsgibtkeineAnhaltspunkte,

dasseineDosisanpassungbeiÄlteren,außerderbeiallenPatientenempfohlenen

erforderlichist(sieheAbschnitt5.2).

KinderundJugendliche(<18Jahren)

GemcitabinwirdfürdieAnwendungbeiKindernundJugendlichenunter18Jahrenaufgrund

unzureichenderDatenzurSicherheitundWirksamkeitnichtempfohlen.

Gegenanzeigen

ÜberempfindlichkeitgegenGemcitabinodereinendersonstigenBestandteile.

Stillen(sieheAbschnitt4.6).

BesondereWarnhinweiseundVorsichtsmaßnahmenfürdieAnwendung

EineVerlängerungderInfusionszeitundVerkürzungdesZeitabstandszwischendenDosen

erhöhendieToxizität.

HämatologischeToxizität

GemcitabinkanndieKnochenmarksfunktionunterdrücken.Diesmanifestiertsichals

Leukopenie,ThrombozytopenieundAnämie.

Patienten,dieGemcitabinerhalten,müssenvorjederDosishinsichtlichThrombozyten-,

Leukozyten-undGranulozytenzahlüberwachtwerden.EinAussetzenodereineAnpassung

derTherapiesollteinErwägunggezogenwerden,wenneineGemcitabin-induzierte

Knochenmarkdepressionaufgetretenist.(sieheAbschnitt4.2).Allerdingsistdie

MyelosuppressionvonkurzerDauerundführtüblicherweisenichtzuDosisreduktionenund

seltenzumAbsetzen.DieperipherenBlutwertekönnenweiterabsinken,nachdemdie

BehandlungmitGemcitabinbeendetwurde.BeiPatientenmiteingeschränkter

KnochenmarkfunktionsolltedieBehandlungmitVorsichtbegonnenwerden.Wiebeianderen

BehandlungenmitzytotoxischenSubstanzen,mussdasRisikoeinerkumulativen

Knochenmarkhemmungbeachtetwerden,wennGemcitabinzusammenmitanderer

Chemotherapiegegebenwird.

Leberinsuffizienz

WirdGemcitabinPatientenmitLebermetastasenoderHepatitis,Alkoholismusoder

LeberzirrhoseinderVorgeschichtegegeben,kanneszueinerVerschlechterungder

bestehendenLeberinsuffizienzkommen.

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Nieren-undLeberfunktion(einschließlichvirologischeTests)müsseninregelmäßigen

AbständenanhandderBlutwerteüberprüftwerden.

GemcitabinmussbeiPatientenmitLeberinsuffizienzoderPatientenmiteingeschränkter

NierenfunktionmitVorsichtangewendetwerden,daeszuwenigInformationenaus

klinischenPrüfungenfüreineklareDosisempfehlungfürdiesePatientengibt(sieheAbschnitt

4.2)

GleichzeitigeStrahlentherapie

GleichzeitigeStrahlentherapie(gleichzeitigoderimAbstandvon≤7Tagen):Eswurden

Toxizitätenberichtet(sieheAbschnitt4.5zuweiterenEinzelheitenundEmpfehlungen).

Lebendimpfstoffe

GelbfieberimpfungenundandereattenuierteLebendimpfstoffewerdenbeiPatienten,diemit

Gemcitabinbehandeltwerden,nichtempfohlen(sieheAbschnitt4.5).

KardiovaskuläreErkrankungen

AufgrunddesRisikosvonkardialenund/odervaskulärenFunktionsstörungenmit

Gemcitabin,istbesondereVorsichtbeiPatientenmitkardiovaskulärenEreignisseninder

Anamneseerforderlich.

Lungenerkrankungen

AuswirkungenaufdieLunge,manchmalschwerwiegende(wieLungenödem,interstitielle

PneumonitisoderakutesAtemnotsyndrombeimErwachsenen(ARDS))wurdenim

ZusammenhangmiteinerGemcitabin-Therapieberichtet.DieÄtiologiedieserEreignisseist

nichtbekannt.InsolchenFällenmussderAbbruchderGemcitabin-BehandlunginBetracht

gezogenwerden.FrühzeitigesupportiveMaßnahmenkönnenzurBesserungder

Beschwerdenbeitragen.

ErkrankungenderNieren

KlinischeBefunde,übereinstimmendmiteinemhämolytisch-urämischenSyndrom(HUS),

wurdenseltenberichtetbeiPatienten,dieGemcitabinerhielten(sieheAbschnitt4.8).Die

BehandlungmitGemcitabinsolltebeidenerstenAnzeicheneinermikroangiopathischen

hämolytischenAnämieabgebrochenwerden,wiebeischnellabnehmenden

HämoglobinwertenmitgleichzeitigerThrombozytopenie,ErhöhungvonSerumbilirubin,

Serumkreatinin,HarnstoffoderLDH.EinNierenversagenistmöglicherweisebeiAbsetzen

derTherapienichtreversibelundkanneineDialyseerfordern.

Fertilität

InFertilitätsstudienhatGemcitabinbeimännlichenMäusenHypospermatogenese

verursacht(sieheAbschnitt5.3).DaherwirdMännern,diemitGemcitabinbehandeltwerden,

empfohlenwährendderBehandlungundbiszu6MonatendanachkeinKindzuzeugenund

sichwegenderMöglichkeiteinerInfertilitätdurchdieTherapiemitGemcitabinübereine

KryokonservierungvonSpermaberatenzulassen(sieheAbschnitt4.6).

Natrium

Gemcitabincellpharm200mgenthältNatrium,aberwenigerals1mmol(23mg)Natrium

proDurchstechflasche.Gemcitabincellpharm1genthältNatrium,aberwenigerals1mmol

(23mg)NatriumproDurchstechflasche.

WechselwirkungenmitanderenArzneimittelnundsonstigeWechselwirkungen

EswurdenkeinespeziellenWechselwirkungsstudiendurchgeführt(sieheAbschnitt5.2).

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Strahlentherapie

GleichzeitigeStrahlentherapie(gleichzeitigoderimAbstandvon≤7Tagen):DieToxizität

dieserkombiniertenBehandlunghängtvonvielenverschiedenenFaktorenab,einschließlich

derGemcitabinDosis,derHäufigkeitderGemcitabinGabe,derStrahlendosis,der

VorbereitungderStrahlenanwendung,dembestrahltenGewebeunddembestrahlten

Volumen.PräklinischeundklinischeStudienhabengezeigt,dassGemcitabineine

strahlensensibilisierendeWirkunghat.IneinereinzelnenklinischenStudie,inderPatienten

mitnichtkleinzelligemBronchialkarzinominbiszu6aufeinanderfolgendenWochenjeweils

biszu1000mg/m 2 GemcitabingleichzeitigmiteinerBestrahlungdesThoraxgegebenwurde,

wurdenschwerwiegendeundmöglicherweiselebensbedrohlicheMukositiden,insbesondere

ÖsophagitisundPneumonitis,beobachtet,speziellbeiPatienten,beideneneingroßes

Volumenbestrahltwurde(mittlereBehandlungsvolumina4795cm 3 ).Späterdurchgeführte

Studienhabengezeigt,dassesmöglichist,GemcitabininniedrigererDosierunggleichzeitig

miteinerStrahlentherapiezugebenbeiberechenbarerToxizität,wieeinePhaseII-Studiebei

NSCLC-Patienten,indereineBestrahlungdesThoraxmitDosenvon66Gygleichzeitigmit

einerVerabreichungvonGemcitabin(600mg/m²viermal)undCisplatin(80mg/m²zweimal)

innerhalbvon6Wochengegebenwurde.DasoptimaleDosierungsschemafürdiesichere

AnwendungvonGemcitabinzusammenmittherapeutischenStrahlendosenistjedochnicht

füralleTumorartenbekannt.

Nichtgleichzeitig(imAbstandvon>7Tagen):DieAnalysederDatenergibtkeineerhöhte

Toxizität,wennGemcitabinmehrals7TagevorodernacheinerBestrahlunggegebenwird,

mitAusnahmeeines„RadiationRecall“Phänomens.AusdenDatenlässtsichschließen,

dasseineBehandlungmitGemcitabinbegonnenwerdenkann,nachdemdieakuten

WirkungenderStrahlentherapieabgeklungensindbzw.mindestenseineWochenachder

Bestrahlung.StrahlenschädenambestrahltenGewebe(z.B.Ösophagitis,Kolitisund

Pneumonitis)wurdenimZusammenhangmitdergleichzeitigenundnichtgleichzeitigen

AnwendungvonGemcitabinberichtet.

Andere

EineGelbfieberimpfungundandereattenuierteLebendimpfstoffewerdennichtempfohlen

aufgrunddesRisikoseinersystemischem,möglicherweisetödlichenErkrankung,

insbesonderebeiimmunsupprimiertenPatienten.

SchwangerschaftundStillzeit

Schwangerschaft

EsliegenkeineadäquatenDatenzurAnwendungvonGemcitabinbeiSchwangerenvor.

TierexperimentelleStudienhabeneineReproduktionstoxizitätgezeigt(sieheAbschnitt5.3).

AufgrundderErgebnisseaustierexperimentellenStudienunddesWirkungsmechamismus,

darfdieSubstanznichtinderSchwangerschaftangewendetwerden,außerwennunbedingt

erforderlich.Frauensolltenangewiesenwerden,währendeinerBehandlungmitGemcitabin

nichtschwangerzuwerdenundIhrenbehandelndenArztunverzüglichzuinformieren,wenn

diesestrotzdemeintretensollte.

Stillzeit

Esistnichtbekannt,obGemcitabininderMuttermilchausgeschiedenwirdund

NebenwirkungenbeimgestilltenKindkönnennichtausgeschlossenwerden.Währendeiner

Gemcitabin-Behandlungmussabgestilltwerden.

Fertilität

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InFertilitätsstudienverursachteGemcitabinbeimännlichenMäuseneinereversible

Hypospermatogenese(sieheAbschnitt5.3).DaherwirdMännernempfohlen,währendder

BehandlungmitGemcitabinundbiszu6MonatedanachkeinKindzuzeugenundsich

wegenderMöglichkeitderInfertilitätdurcheineGemcitabin-Therapieübereine

KryokonservierungvonSpermaberatenzulassen.

AuswirkungenaufdieVerkehrstüchtigkeitunddasBedienenvonMaschinen

EswurdenkeineStudienzudenAuswirkungenaufdieVerkehrstüchtigkeitunddasBedienen

vonMaschinendurchgeführt.JedochkannGemcitabinleichtebismäßigeSchläfrigkeit

verursachen,insbesondereimZusammenwirkenmitAlkohol.DiePatientenmüssenvorder

aktivenTeilnahmeamVerkehroderdemBedienenvonMaschinengewarntwerden,solange

nichtgesichertist,dasssienichtschläfrigwerden.

Nebenwirkungen

ZudenamhäufigstenberichtetenNebenwirkungenimZusammenhangmiteiner

Gemcitabin-Behandlunggehören:ÜbelkeitmitoderohneErbrechen,erhöhteTransaminasen

(AST,ALT)undalkalischePhosphatase,berichtetbeietwa60%derPatienten;Proteinurie

undHämaturie,berichtetbeietwa50%derPatienten;Atemnot,berichtetbei10-40%der

Patienten(diehöchsteInzidenzbeiPatientenmitLungenkrebs);allergischeHautausschläge

tretenbeietwa25%derPatientenaufundsindbeietwa10%derPatientenmitJuckreiz

verbunden.

DieHäufigkeitundderSchweregradderNebenwirkungenhängenvonderDosis,der

InfusionsgeschwindigkeitunddemAbstandzwischendeneinzelnenDosenab(siehe

Abschnitt4.4).DosisbegrenzendeNebenwirkungensindeineAbnahmederThrombozyten-,

Leukozyten-undGranulozytenzahl(sieheAbschnitt4.2).

DatenausklinischenPrüfungen

DieHäufigkeitensindwiefolgtdefiniert:Sehrhäufig(≥1/10),häufig(≥1/100-<1/10),

gelegentlich(≥1/1000-<1/100),selten(≥1/10.000-<1/1000),sehrselten(<1/10.000).

DiefolgendeTabellevonNebenwirkungenundHäufigkeitenberuhtaufDatenausklinischen

Studien.InnerhalbjederHäufigkeitsgruppewerdendieNebenwirkungennach

abnehmendemSchweregradangegeben.

SystemorganklassenHäufigkeitsgruppe

Erkrankungendes

Blutesunddes

Lymphsystems Sehrhäufig

Leukopenie(NeutropenieGrad3=19,3%;Grad4=6%).

DieKnochenmarkssuppressionistüblicherweiseleichtbis

mäßigundbetrifftmeistensdieGranulozytenzahl(siehe

Abschnitt4.2).

Thrombozytopenie

Anämie

Häufig

FebrileNeutropenie

Sehrselten

Thrombozytose

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Erkrankungendes

Immunsystems Sehrselten

AnaphylaktoideReaktion

Stoffwechsel-und

Ernährungsstörungen Häufig

Appetitlosigkeit

Erkrankungendes

Nervensystems Häufig

Kopfschmerzen

Schlaflosigkeit

Schläfrigkeit

Herzerkrankungen Selten

Myokardinfarkt

Gefässerkrankungen Selten

Hypotonie

Erkrankungender

Atemwege,des

Brustraumsund

Mediastinums Sehrhäufig

Dyspnoe-üblicherweiseleichtundschnellohneBehandlung

abklingend

Häufig

Husten

Schnupfen

Gelegentlich

InterstitiellePneumonitis(sieheAbschnitt4.4)

Bronchospasmus-üblicherweiseleichtundvorübergehend,

kannaberauchparenteraleBehandlungerfordern

Erkrankungendes

Gastrointestinaltrakts Sehrhäufig

Übelkeit

Erbrechen

Häufig

Durchfall

StomatitisundUlzerationderMundschleimhaut

Verstopfung

Leber-und

Gallenerkrankungen Sehrhäufig

ErhöhungvonTransaminasen(ASTundALT),alkalischer

Phosphatase

Häufig

erhöhtesBilirubin

Selten

ErhöhteGammaglutamyl-Transferase(GGT)

ErkrankungenderHaut

unddesUnterhautzell-

gewebes Sehrhäufig

AllergischerHautausschlag,häufigbegleitetvonJuckreiz

Haarausfall

Häufig

Juckreiz

Schwitzen

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Selten

Ulzeration

Blasen-undGeschwürbildung

Abschuppung

Sehrselten

SchwereHautreaktionen,einschließlichAbschuppungund

AusschlagmitBlasenbildung

Skelettmuskulatur-,

Bindegewebs-und

Knochenerkrankungen Häufig

Rückenschmerzen

Muskelschmerzen

Erkrankungender

NierenundHarnwege Sehrhäufig

Hämaturie

LeichteProteinurie

Allgemeine

Erkrankungenund

Beschwerdenam

Verabreichungsort Sehrhäufig

GrippeähnlicheSymptome–diehäufigstenSymptomewaren

Fieber,Kopfschmerzen,Rückenschmerzen,Schüttelfrost,

Muskelschmerzen,SchwächeundAppetitlosigkeit.Husten,

Schnupfen,Unwohlsein,SchwitzenundSchlafstörungen

wurdenauchberichtet.

Ödeme/periphereÖdeme,einschließlichGesichtsödeme.Die

ÖdemesindüblicherweisereversibelnachBeendigungder

Behandlung.

Häufig

Fieber

Asthenie

Schüttelfrost

Selten

ReaktionenanderInjektionsstelle,üblicherweiseleichterArt

Verletzung,Vergiftung

unddurchEingriffe

bedingte

Komplikationen Strahlenschäden(sieheAbschnitt4.5).

ErfahrungennachderMarkteinführung(Spontanberichte),Häufigkeitunbekannt(kannaus

denvorliegendenDatennichtbestimmtwerden)

ErkrankungendesNervensystems

Schlaganfall

Herzerkrankungen

Arrythmie,überwiegendsupraventrikulär

Herzinsuffizienz

Gefässerkrankungen

KlinischeAnzeicheneinerperipherenVaskulitisundeinerGangrän

ErkrankungenderAtemwege,desBrustraumsundMediastinums

Lungenödem

AkutesAtemnotsyndrombeimErwachsenen(sieheAbschnitt4.4)

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ErkrankungendesGastrointestinaltrakts

IschämischeKolitis

Leber-undGallenerkrankungen

SchwereLebertoxizität,einschließlichLeberversagenundTod

ErkrankungenderHautunddesUnterhautzellgewebes

SchwereHautreaktionen,einschließlichAbschuppungundAusschlagmitBlasenbildung,

LyellSyndrom,Steven-JohnsonSyndrom

ErkrankungenderNierenundHarnwege

Nierenversagen(sieheAbschnitt4.4)

Hämolytisch-urämischesSyndrom(sieheAbschnitt4.4)

Verletzung,VergiftungunddurchEingriffebedingteKomplikationen

RadiationRecall

KombinationstherapiebeiBrustkrebs

DieHäufigkeitvonGrad3und4hämatologischenToxizitäten,insbesondereNeutropenie,

nimmtzu,wennGemcitabininKombinationmitPaclitaxeleingesetztwird.Allerdingsistdie

ZunahmedieserNebenwirkungennichtmiteinererhöhtenInzidenzvonInfektionenoder

Blutungsereignissenverbunden.

FatigueundfebrileNeutropenietretenhäufigerauf,wennGemcitabininKombinationmit

Paclitaxelverwendetwird.Fatigue,dienichtmiteinerAnämieverbundenist,klingt

üblicherweisenachdemerstenZyklusab.

Grad3und4Nebenwirkungen

PaclitaxelversusGemcitabinplusPaclitaxel

Anzahl(%)derPatienten

PaclitaxelArm

(N=259) GemcitabinplusPaclitaxelArm

(N=262)

Grad3 Grad4 Grad3 Grad4

Hämatologisch

Anämie 5(1,9) 1(0,4) 15(5,7) 3(1,1)

Thrombozytopenie 0 0 14(5,3) 1(0,4)

Neutropenie 11(4,2) 17(6,6)* 82(31,3) 45(17,2)*

Nicht-hämatologisch

FebrileNeutropenie 3(1,2) 0 12(4,6) 1(0,4)

Fatigue 3(1,2) 1(0,4) 15(5,7) 2(0,8)

Diarrhoe 5(1,9) 0 8(3,1) 0

Motorische

Neuropathie 2(0,8) 0 6(2,3) 1(0,4)

Sensorische

Neuropathie 9(3,5) 0 14(5,3) 1(0,4)

*Einefürmehrals7TageanhaltendeGrad4Neutropenietratbei12,6%derPatientenim

Kombinationsarmund5,0%derPatientenimPaclitaxelarmauf.

KombinationstherapiebeiHarnblasenkarzinom

Grad3und4Nebenwirkungen

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MVACversusGemcitabinplusCisplatin

Anzahl(%)derPatienten

MVAC(Methotrexat,Vinblastin,

DoxorubicinundCisplatin)Arm

(N=196) GemcitabinplusCisplatinArm

(N=200)

Grad3 Grad4 Grad3 Grad4

Hämatologisch

Anämie 30(16) 4(2) 47(24) 7(4)

Thrombozytopenie 15(8) 25(13) 57(29) 57(29)

Nicht-hämatologisch

Übelkeitund

Erbrechen 37(19) 3(2) 44(22) 0(0)

Diarrhoe 15(8) 1(1) 6(3) 0(0)

Infektion 19(10) 10(5) 4(2) 1(1)

Stomatitis 34(18) 8(4) 2(1) 0(0)

KombinationstherapiebeimOvarialkarzinom

Grad3und4Nebenwirkungen

CarboplatinversusGemcitabinplusCarboplatin

Anzahl(%)derPatienten

CarboplatinArm

(N=174) GemcitabinplusCarboplatin

(N=175)

Grad3 Grad4 Grad3 Grad4

Hämatologisch

Anämie 10(5,7) 4(2,3) 39(22,3) 9(5,1)

Neutropenie 19(10,9) 2(1,1) 73(41,7) 50(28,6)

Thrombozytopenie 18(10,3) 2(1,1) 53(30,3) 8(4,6)

Leukopenie 11(6,3) 1(0,6) 84(48,0) 9(5,1)

Nicht-hämatologisch

Hämorrhagie 0(0) 0(0) 3(1,8) 0(0)

FebrileNeutropenie 0(0) 0(0) 2(1,1) 0(0)

Infektionohne

Neutropenie 0(0) 0(0) 0(0) 1(0,6)

EinesensorischeNeuropathiewarebensohäufigerimKombinationsarmalsbeiCarboplatin-

Monotherapie.

Überdosierung

EsgibtkeinAntidotbeieinerÜberdosierungmitGemcitabin.Einzeldosenvonbiszu5700

mg/m²Körperoberflächewurdenalle2WochenalsintravenöseInfusionübereinenZeitraum

von30Minutengegeben,mitklinischakzeptablerToxizität.WennderVerdachteiner

Überdosierungbesteht,solltendieBlutzellwertedesPatientenüberwachtwerdenundeine

geeigneteBehandlung,wiebenötigt,begonnenwerden.

PHARMAKOLOGISCHEEIGENSCHAFTEN

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PharmakodynamischeEigenschaften

PharmakotherapeutischeGruppe:PyrimidinAnaloga

ATC-CodeL01BCO5

ZytotoxischeAktivitätinZellkulturmodellen

GemcitabinwirktinzahlreichenKulturenvonmenschlichenundmurinenTumorzellen

deutlichzytotoxisch.Eswirktzellphasenspezifisch,wobeihauptsächlichZellenwährendder

DNS-Synthese(S-Phase)abgetötetwerden;unterbestimmtenBedingungenwirddie

ZellprogressionamÜbergangvonderG

-zurS-Phaseblockiert.DiezytotoxischeWirkung

vonGemcitabininvitroistsowohlkonzentrations-alsauchzeitabhängig.

Antitumor-AktivitätinpräklinischenModellen

DieAntitumor-AktivitätvonGemcitabininTumormodellenamTieristabhängigvonder

HäufigkeitderVerabreichung.WirdGemcitabintäglichverabreicht,istdieLetalitätunterden

TierenbeirelativgeringerAntitumor-Aktivitätdeutlicherhöht.WenndagegenGemcitabin

jedendrittenoderviertenTagverabreichtwird,könnenMäusennicht-letaleDosenmit

hervorragenderAktivitätgegeneineReihevonTumorenverabreichtwerden.

Wirkmechanismus

ZellmetabolismusundWirkmechanismus:Gemcitabin(dFdC),einPyrimidin-Antimetabolit,

wirddurchNucleosidkinasenintrazellulärzudemwirksamenDiphosphat-Nukleosid

(dFdCDP)undTriphosphat-Nukleosid(dFdCTP)metabolisiert.DiezytotoxischeWirkungvon

GemcitabinberuhtaufderHemmungderDNS-SynthesedurchzweiWirkungenvondFdCDP

unddFdCTP.ZumeinenblockiertdFdCDPdieRibonukleotidreduktase,diedieReaktion

katalysiert,welcheDeoxynukleosidtriphosphate(dCTP)fürdieDNS-Syntheseliefert.Die

HemmungdiesesEnzymsdurchdFdCDPbewirkteineallgemeineReduktionder

KonzentrationvonDeoxynukleosidenundspeziellvondCTP.Zumzweitenkonkurriert

dFdCTPmitdCTPumdenEinbauindieDNS(Selbst-Potenzierung).Außerdemkannin

geringemAusmaßebenfallsGemcitabinindieRNSeingebautwerden.DurchdieReduktion

anintrazelluläremdCTPwirdderEinbauvondFdCTPindieDNSverstärkt.DieDNS-

PolymeraseEpsilonistnichtinderLage,GemcitabinzuentfernenunddiegebildetenDNS-

Strängezureparieren.NachdemGemcitabinindieDNSeingebautwurde,erfolgtderEinbau

einesweiterenNukleotidsindenDNS-Strang.NachdiesemEinbauresultierteine

vollständigeHemmungderweiterenDNS-Synthese(maskierterKettenabbruch).Nach

EinbauindieDNSscheintGemcitabindenprogrammiertenZelltod(Apoptose)zuinduzieren.

KlinischeDaten

Harnblasenkarzinom

EinerandomisiertePhaseIIIStudiemit405Patientenmitfortgeschrittenemoder

metastasiertemUrothelkarzinomzeigtekeineUnterschiedezwischendenzwei

BehandlungsarmenGemcitabin/CisplatinversusMethotrexat/Vinblastin/Adriamycin/Cisplatin

(MVAC)inBezugaufdasmittlereÜberleben(12,8und14,8Monate,p=0,547),Zeitbiszur

Tumorprogression(7,4und7,6Monate,p=0,842)undAnsprechrate(49,4%und45,7%,

p=0,512).AllerdingshattedieKombinationvonGemcitabinundCisplatineinbesseres

ToxizitätsprofilalsMVAC.

Pankreaskarzinom

IneinerrandomisiertenPhaseIIIStudiebei126Patientenmitfortgeschrittenemoder

metastasiertemPankreaskarzinom,zeigteGemcitabineinestatistischsignifikanthöhere

AnsprechratehinsichtlicheinesklinischenNutzen(„clinicalbenefitresponse“)als5-

Fluorouracil(23,8%und4,8%,p=0,0022).EbensowurdebeiPatienten,diemitGemcitabin

behandeltwurden,imVergleichzu5-FluorouracileinestatistischsignifikanteVerlängerung

derZeitbiszumProgressvon0,9auf2,3Monate(log-rankp<0,0002)undeinestatistisch

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signifikanteVerlängerungdesmittlerenÜberlebensvon4,4auf5,7Monate(log-rank

p<0,0024)beobachtet.

NichtkleinzelligesBronchialkarzinom

IneinerrandomisiertenPhaseIIIStudiebei522Patientenmitinoperablem,lokal

fortgeschrittenemodermetastasiertemNSCLC,zeigteGemcitabininKombinationmit

CisplatineinestatistischsignifikanthöhereAnsprechratealsCisplatinalleine(31,0%und

12,0%,p<0,0001).EinestatistischsignifikanteVerlängerungderZeitbiszurProgressionvon

3,7auf5,6Monate(log-rankp<0,0012)undeinestatistischsignifikanteVerlängerungdes

mittlerenÜberlebensvon7,6Monatenauf9,1Monate(log-rankp<0,004)wurdebei

Patienten,diemitGemcitabin/Cisplatinbehandeltwurden,beobachtet,verglichenmit

Cisplatinalleine.

IneineranderenrandomisiertenPhaseIIIStudievon135PatientenmitNSCLCimStadium

IIIBoderIVzeigteeineKombinationvonGemcitabinundCisplatineinestatistischsignifikant

höhereAnsprechratealseineKombinationvonCisplatinundEtoposid(40,6%und21,2%,

p=0,025).EinestatistischsignifikanteVerlängerungderZeitbiszumProgressvon4,3auf

6,9Monate(p=0,014)wurdebeimitGemcitabin/CisplatinimVergleichzudenmit

Etoposid/CisplatinbehandeltenPatientenbeobachtet.

InbeidenStudienwurdeeinevergleichbareVerträglichkeitindenzweiBehandlungsarmen

gefunden.

Ovarialkarzinom

IneinerrandomisiertenPhaseIIIStudiewurden356Patientenmitfortgeschrittenem

epithelialemOvarialkarzinommiteinemRezidivmindestens6MonatenachAbschlusseiner

platinhaltigenTherapierandomisiertaufeineTherapiemitGemcitabinundCarboplatin(GCb)

oderCarboplatin(Cb).EswurdeeinestatistischsignifikanteVerlängerungderZeitbiszur

Tumorprogressionvon5,8auf8,6Monate(logrankp=0,0038)beidenmitGCbbehandelten

Patientenbeobachtet,verglichenmitdenmitCbbehandeltenPatienten.Unterschiedeinder

Ansprechratevon47,2%indemGCbArmversus30,9%imCbArm(p=0,0016)undein

mittleresÜberlebenvon18Monaten(GCb)versus17,3(Cb)(p=0,73)warengünstigerim

GCbArm.

Brustkrebs

IneinerrandomisiertenPhaseIIIStudiemit529Patientenmitinoperablem,lokal

rezidivierendemodermetastasiertemBrustkrebsmitRezidivnacheiner

adjuvanten/neoadjuvantenChemotherapie,zeigteGemcitabininKombinationmitPaclitaxel

einestatistischsignifikanteVerlängerungderZeitbiszurbestätigtenTumorprogressionvon

3,98auf6,14Monaten(log-rankp=0,0002)beimitGemcitabin/Paclitaxelbehandelten

PatientenverglichenmitPaclitaxelbehandeltenPatienten.Nach377Todesfällenbetrugdas

Gesamtüberleben18,6Monateversus15,8Monate(HR0,82,p=0,0489)beidenmit

Gemcitabin/PaclitaxelverglichenmitdenmitPaclitaxelbehandeltenPatienten,unddie

Gesamtansprechratebetrug41,4%und26,2%(p=0,0002).

PharmakokinetischeEigenschaften

DiePharmakokinetikvonGemcitabinwurdeinsiebenklinischenStudienaninsgesamt353

Patientenuntersucht.Die121Frauenund232Männerwarenzwischen29und79Jahren

alt.VondiesenPatientenlittenetwa45%aneinemnichtkleinzelligenBronchialkarzinomund

35%aneinemPankreaskarzinom.DiefolgendenpharmakokinetischenParameterwurden

beiDosierungenzwischen500und2592mg/m 2 ,dieüber0,4bis1,2Stundeninfundiert

wurden,erhoben.DiePlasma-Spitzen-Konzentrationermitteltinnerhalbvon5Minutennach

EndederInfusionwaren:3,2-45,5μg/ml.NacheinerInfusionvon1000mg/m 2 /30min

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werdenKonzentrationenderMuttersubstanzvonüber5μg/mlfüretwa30Minutennach

Infusionerreicht;inderdarananschließendenStundeliegensieüber0,4μg/ml.

Verteilung

DasVerteilungsvolumendeszentralenKompartimentesbetrug:12,4l/m 2 beiFrauenund

17,5l/m 2 beiMännern(dieinter-individuelleVariabilitätbetrug91,9%).

DasVerteilungsvolumendesperipherenKompartimentesbetrug:47,4l/m 2 (nicht

geschlechtsabhängig).

DiePlasmaproteinbindungwarvernachlässigbargering.

Halbwertzeit:42-94MinuteninAbhängigkeitvonAlterundGeschlecht.Beidem

empfohlenenDosierungsschemaistdieAusscheidungvonGemcitabininnerhalbvon5-11

StundennachInfusionsbeginnnahezuvollständigabgeschlossen.BeieinmaligerGabepro

WochekumuliertGemcitabinnicht.

Metabolismus:

GemcitabinwirddurchdieCytidindeaminaseraschinderLeber,denNieren,imBlutund

weiterenOrganenmetabolisiert.DurchintrazellulärenMetabolismusentstehen

Gemcitabinmono-,-di-und

-triphosphat(dFdCMP,dFdCDPunddFdCTP),vondenendFdCDPunddFdCTPalsaktive

Metabolitenangesehenwerden.DieseintrazellulärenMetabolitenwurdennichtimPlasma

undimUringefunden.DerprimäreMetabolit2'-Deoxy-2',2'-difluoruridin(dFdU)istinaktiv

undkommtimPlasmaundimUrinvor.

Ausscheidung

SystemischeClearance:29,2l/Stunde/m 2 bis92,2l/Stunde/m 2 ,abhängigvomGeschlecht

undvomAlter(dieinter-individuelleVariabilitätbetrug52,2%).DieClearancewertefürFrauen

liegenetwa25%unterdenenfürMänner.DieClearanceverringertsichsowohlbeiMännern

alsauchbeiFrauenimhöherenAlter.DieniedrigerenClearancewertefürFrauenund

MännermachenfürdieempfohlenenGemcitabin-Dosenvon1000mg/m²als30-minütige

InfusionjedochkeineDosisreduktionerforderlich.

AusscheidungimHarn:wenigerals10%werdenalsunverändertesGemcitabin

ausgeschieden.

RenaleClearance:2-7l/Stunde/m 2

InnerhalbeinerWochewerden92%-98%derGemcitabin-Dosisausgeschieden,99%

davonimUrin,hauptsächlichinFormvondFdU.1%derDosiswirdüberdenFaeces

ausgeschieden.

KinetikvondFdCTP

DieserMetabolitwirdinperipherenmononukleärenBlutzellengefunden;aufdieseZellen

beziehensichdiefolgendenAngaben.DieintrazellulärenKonzentrationensteigenin

RelationzurverabreichtenGemcitabindosisvon35-350mg/m 2 /30min,wobeisteady-state

Konzentrationenvon0,4-5μg/mlerreichtwerden.Plasma-Konzentrationenvonüber5μg

Gemcitabin/mlführenoffenbarzueinerintrazellulärenSättigungvondFdCTP.

HalbwertszeitderterminalenElimination:0,7-12Stunden.

KinetikvondFdU

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Plasma-Spitzen-Konzentration(3-15Minutennacheiner30-minütigenInfusionvon1000

mg/m 2 ):28-52μg/ml.

Plasma-TalspiegelnacheinmaligerGabeproWoche:0,07-1,12μg/ml,wobeikeine

Kumulationersichtlichist.

TriphasischerPlasmakonzentrationsverlaufgegendieZeit;mittlereterminaleHalbwertszeit:

65Stunden(33-84Stunden).

BildungvondFdUausderMuttersubstanz:91%-98%.

MittleresVerteilungsvolumendeszentralenKompartiments:18l/m 2 (11-22l/m 2 ).

MittleresVerteilungsvolumenimsteady-state(Vss):150l/m 2 (96-228l/m 2 ).

Gewebeverteilung:ausgedehnt

MittlereClearance:2,5l/Stunde/m 2 (1-4l/Stunde/m 2 )

Urinausscheidung:vollständig

GemcitabinundPaclitaxelKombinationstherapie

EineKombinationstherapieändertediePharmakokinetikvonGemcitabinoderPaclitaxel

nicht.

GemcitabinundCarboplatinKombinationstherapie

DiePharmakokinetikvonGemcitabinwarinKombinationmitCarboplatinnichtverändert.

EingeschränkteNierenfunktion

EineleichtbismäßigeingeschränkteNierenfunktion(glomeruläreFiltrationsrate30ml/min-

80ml/min)hatkeinegleichbleibende,signifikanteWirkungaufdiepharmakokinetischen

EigenschaftenvonGemcitabin.

PräklinischeDatenzurSicherheit

InStudienmitMehrfachdosierungvoneinerDauerbiszu6MonatenmitMäusenund

HundenwardaswesenlicheErgebniseinevonDosierungsintervallundDosisabhängige

reversibleHemmungderHämatopoese.

Gemcitabinistmutageninvitro(Mutationstest)undinvivo(KnochenmarkMikronukleus

Test).LangzeittierstudiendeskanzerogenenPotentialswurdennichtdurchgeführt.

InFertilitätsstudienverursachteGemcitabinbeimännlichenMäuseneinereversible

Hypospermatogenese.AufdieFertilitätvonweiblichenMäusenwurdekeineWirkung

festgestellt.

DieAuswertungvonTierstudienhateineReproduktionstoxizitätgezeigt,wiez.B.konnatale

DefekteundandereEinflüsseaufdieEntwicklungdesEmbryooderFötus,denVerlaufder

Gestationoderderperi-undpostnatalenEntwicklung.

PHARMAZEUTISCHEANGABEN

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ListedersonstigenBestandteile

Gemcitabincellpharm200mg

Mannitol(E421)

Natriumacetat-Trihydrat

Salzsäure(zurpHEinstellung)

Natriumhydroxid(zurpHEinstellung)

Gemcitabincellpharm1g

Mannitol(E421)

Natriumacetat-Trihydrat

Salzsäure(zurpHEinstellung)

Natriumhydroxid(zurpHEinstellung)

Inkompatibilitäten

DiesesArzneimitteldarfnichtmitanderenArzneimittelngemischtwerdenaußerdenen,die

imAbschnitt6.6genanntwerden.

DauerderHaltbarkeit

NichtangebrocheneDurchstechflaschen:30Monate.

ZubereiteteLösung:

EinechemischeundphysikalischeStabilitätwurdefür24Stundenbei30°Cgezeigt.Aus

mikrobiologischenGründensolltedieLösungunmittelbarverwendetwerden.Wirdsienicht

unmittelbarverwendet,istderAnwenderverantwortlichfürAufbewahrungszeitund

-bedingungen.Diesesolltenormalerweisenichtmehrals24StundenbeiRaumtemperatur

betragen,esseidenndieLösung(undweitereVerdünnungsofernzutreffend)wurdeunter

kontrolliertenundvalidiertenaseptischenBedingungenzubereitet.

DiezubereiteteGemcitabin-Lösungdarfnichtgekühltaufbewahrtwerden,daeineAusfällung

auftretenkann.

BesondereVorsichtsmaßnahmenfürdieAufbewahrung

NichtangebrocheneDurchstechflaschen:FürdiesesArzneimittelsindkeinebesonderen

Lagerungsbedingungenerforderlich.

FürdieLagerungsbedingungendeszubereitetenArzneimittelssieheAbschnitt6.3.

ArtundInhaltdesBehältnisses

Gemcitabincellpharm200mg:

10mlfarblose,tubuläreDurchstechflascheausTyp-I-GlasmitBromobutyl-Gummistopfen

und20mmCrimpverschluss.

Gemcitabincellpharm1mg:

50mlfarblose,tubuläreDurchstechflascheausTyp-I-GlasmitBromobutyl-Gummistopfen

und20mmCrimpverschluss.

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JedePackungenthält1Durchstechflasche.

BesondereVorsichtsmaßnahmenfürdieBeseitigungundsonstigeHinweisezur

Handhabung

Handhabung

BeiderZubereitungundEntsorgungderInfusionslösungmüssendieüblichen

VorsichtsmaßnahmenfürZytostatikabeachtetwerden.DieHandhabungderInfusionslösung

sollteineinerSicherheitsboxgeschehen.EssollteneinSchutzkittelundHandschuhe

getragenwerden.StehtkeineSicherheitsboxzurVerfügung,sollteneineMaskeund

Sicherheitsgläsergetragenwerden.

BeiKontaktderZubereitungmitdenAugenkanneszuschwerwiegendenReizungen

kommen.DieAugensolltensofortundgründlichausgewaschenwerden.Kommteszueiner

bleibendenReizung,sollteeinArztaufgesuchtwerden.WennLösungaufdieHautgerät,

solltenSiegründlichmitWasserspülen.

AnleitungfürdieZubereitung(undfürdenFalleinerweiterenVerdünnung)

DaseinzigezugelasseneLösungsmittelzurZubereitungvonsterilemGemcitabin-Pulverist

Natriumchlorid9mg/ml(0,9%)-Injektionslösung(ohneKonservierungsmittel).Aufgrundder

Löslichkeit,beträgtdiemaximaleGemcitabinKonzentrationnachAuflösung40mg/ml.

ZubereitungenmithöherenKonzentrationenals40mg/mlkönnenzueinerunvollständigen

Auflösungführenundsolltendahervermiedenwerden.

VerwendenSiewährendderZubereitungundweiterenVerdünnungenvonGemcitabinzur

intravenösenAnwendungeineaseptischeTechnik.

FürdieZubereitungwerdenzuder200mgDurchstechflasche5mlsterileKochsalzlösung

9mg/ml(0,9%)zurInjektion(ohneKonservierungsmittel)oderzuder1000mg

Durchstechflasche25mlsterileKochsalzlösung9mg/ml(0,9%)zurInjektion(ohne

Konservierungsmittel)hinzugefügt.DasGesamtvolumennachderAuflösungbeträgt5,26

ml(200mgDurchstechflasche)bzw.26,3ml(1000mgDurchstechflasche).Diesesergibt

eineGemcitabin-Konzentrationvon38mg/ml,diedasVerdrängungsvolumendurchdas

lyophilisiertePulvermiteinberechnet.ZurvollständigenAuflösunggutschütteln.Eine

weitereVerdünnungmitsterilerKochsalzlösung9mg/ml(0,9%)zurInjektionohne

Konservierungsmittelistmöglich.DiezubereiteteLösungisteineklarefarblosebisleicht

strohfarbeneLösung.

ParenteraleArzneimittelsindvorderAnwendungvisuellaufPartikelundVerfärbungenzu

überprüfen.WerdenPartikelgefunden,darfdieLösungnichtverabreichtwerden.

NichtverwendetesArzneimitteloderAbfallmaterialistentsprechenddennationalen

Anforderungenzuentsorgen.

INHABERDERZULASSUNG

cellpharmGmbH

Theodor-Heuss-Str.52

61118BadVilbel

Telefon:06101/3042-0

Telefax:06101/3042-11

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ZULASSUNGSNUMMERN

Gemcitabincellpharm200mgPulverzurHerstellungeinerInfusionslösung

80730.00.00

Gemcitabincellpharm1gPulverzurHerstellungeinerInfusionslösung

80731.00.00

DATUMDERERTEILUNGDERZULASSUNG/VERLÄNGERUNGDERZULASSUNG

STANDDERINFORMATION

Mai2010

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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