Gemci Lyo 200 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Gemcitabinhydrochlorid
Verfügbar ab:
EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG
INN (Internationale Bezeichnung):
Gemcitabine hydrochloride
Darreichungsform:
Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
Zusammensetzung:
Gemcitabinhydrochlorid 228.mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
70549.00.00

WortlautderfürdiePackungsbeilagevorgesehenenAngaben

Gebrauchsinformation:InformationfürdenAnwender

Gem-NC®200mgPulverzurHerstellungeinerInfusionslösung

Wirkstoff:Gemcitabin

LesenSiediegesamtePackungsbeilagesorgfältigdurch,bevorSie

mitderAnwendungdiesesArzneimittelsbeginnen.

HebenSiediePackungsbeilageauf.VielleichtmöchtenSiediese

späternochmalslesen.

WennSieweitereFragenhaben,wendenSiesichanIhrenArzt

oderApotheker.

DiesesArzneimittelwurdeIhnenpersönlichverschrieben.Geben

SieesnichtanDritteweiter.EskannanderenMenschenschaden,

auchwenndiesedieselbenSymptomehabenwieSie.

WenneinederaufgeführtenNebenwirkungenSieerheblich

beeinträchtigtoderSieNebenwirkungenbemerken,dienichtin

dieserGebrauchsinformationangegebensind,informierenSiebitte

IhrenArztoderApotheker.

DiesePackungsbeilagebeinhaltet:

1.WasistGem-NC®200mgundwofürwirdesangewendet?

2.WasmüssenSievorderAnwendungvonGem-NC®200mg

beachten?

3.WieistGem-NC®200mganzuwenden?

4.WelcheNebenwirkungensindmöglich?

5.WieistGem-NC®200mgaufzubewahren?

6.WeitereInformationen

1. WASISTGEM-NC®200MGUNDWOFÜRWIRDESANGEWENDET?

Gem-NC®200mggehörtzueinerGruppevonArzneimitteln,die

„Zytostatika“genanntwerden.DieseArzneimittelzerstörensichteilende

Zellen,einschließlichKrebszellen.

Gem-NC®200mgkannabhängigvonderKrebsartalleineoderin

KombinationmitanderenZytostatikagegebenwerden.

Gem-NC®200mgwirdzurBehandlungvonfolgendenKrebsarten

angewendet:

·Lungenkrebsvom„nichtkleinzelligen“Typ(NSCLC),alleineoderin

KombinationmitCisplatin.

·Bauchspeicheldrüsenkrebs.

·Brustkrebs,zusammenmitPaclitaxel.

·Ovarialkarzinom,zusammenmitCarboplatin.

·Harnblasenkarzinom,zusammenmitCisplatin.

2. WASMÜSSENSIEVORDERANWENDUNGVONGEM-NC®200MG

BEACHTEN?

Gem-NC®200mgdarfnichtangewendetwerden:

-wennSieallergisch(überempfindlich)gegenüberGemcitabinoder

einemdersonstigenBestandteilevonGem-NC®200mgsind,

-wennSiestillen.

BesondereVorsichtbeiderAnwendungvonGem-NC®200mgist

erforderlich

BeiIhnenwerdenvordererstenInfusionBlutuntersuchungen

durchgeführtumzuüberprüfen,obIhreNieren-undLeberfunktion

ausreichendist.VorjederInfusionwerdenBlutuntersuchungen

durchgeführt,umzuüberprüfen,obSiegenügendBlutzellenhaben,um

Gem-NC®200mgzuerhalten.IhrArztwirdmöglicherweisedieDosis

ändernoderdieBehandlungunterbrechen,sofernesIhr

AllgemeinzustanderfordertundwennIhreBlutzellwertezuniedrigsind.

PeriodischwerdenBlutuntersuchungendurchgeführtumIhreNieren-

undLeberfunktionzuüberprüfen.

BitteteilenSieIhremArztmit,wenn

SieeineLebererkrankung,Herz-oderGefäßerkrankunghabenoder

zuvorhatten.

SiekürzlicheineStrahlentherapiehattenodereinesolcheTherapie

beiIhnengeplantist.

Siekürzlichgeimpftwurden.

SieAtemproblemebekommen,sichsehrschwachfühlenodersehr

blasswerden(kanneinZeichenvonNierenversagensein).

Männernwirdempfohlen,währendderBehandlungmitGem-NC®200

mgundbiszu6MonatendanachkeinKindzuzeugen.WennSie

währendderBehandlungoderbiszu6MonatendanacheinKindzeugen

wollen,lassenSiesichvonIhremArztoderApothekerberaten.

MöglicherweisesolltenSiesichvorBehandlungsbeginnüberdie

MöglichkeitderSpermaeinlagerungberatenlassen.

BeiAnwendungvonGem-NC®200mgmitanderenArzneimitteln

BitteinformierenSieIhrenArztoderApotheker,wennSieandere

Arzneimittelanwendenbzw.vorkurzemangewendethaben,

einschließlichImpfungenundnichtverschreibungspflichtigerArzneimittel.

SchwangerschaftundStillzeit

WennSieschwangersindodereineSchwangerschaftplanen,sagenSie

esIhremArzt.DieAnwendungvonGem-NC®200mgsolltewährendder

Schwangerschaftvermiedenwerden.IhrArztwirdmitIhnendas

möglicheRisikoeinerAnwendungvonGem-NC®200mgwährendder

Schwangerschaftbesprechen.

WennSiestillen,sagenSieesIhremArzt.

WennSiemitGem-NC®200mgbehandeltwerden,mussabgestillt

werden

VerkehrstüchtigkeitunddasBedienenvonMaschinen

Gem-NC®200mgkanndazuführen,dassSiesichmüdefühlen,

insbesondereimZusammenwirkenmitAlkohol.

FührenSiekeinFahrzeugoderbedienenSiekeineMaschinen,bisSie

sichersind,dassdieGemcitabinbehandlungSienichtmüdemacht

WichtigeInformationenüberbestimmtesonstigeBestandteilevon

Gem-NC®200mgzurHerstellungeinerInfusionslösung

Gem-NC®200mgenthält3,9mg(<1mmol)Natriumpro200

mg-DurchstechflascheDiesessolltebeiPatentenmiteinerkontrollierten

Natrium-DiätinBetrachtgezogenwerden.

3. WIEISTGEM-NC®200MGANZUWENDEN?

DieüblicheDosisvonGem-NC®200mgbeträgt1000-1250mgpro

QuadratmeterIhrerKörperoberfläche.

IhreKörpergrößeundGewichtwerdengemessen,umIhre

Körperoberflächezuberechnen.IhrArztwirddieKörperoberfläche

verwenden,umdierichtigeDosisfürSiezuberechnen.DieDosiswird

möglicherweiseinAbhängigkeitvonIhrenBlutzellzahlenundIhrem

AllgemeinzustandangepasstoderdieBehandlungverschoben.

WiehäufigSieIhreGem-NC®200mg-Infusionerhalten,hängtvonder

Krebsartab,fürdiesiebehandeltwerden.

EinKrankenhausapothekerodereinArztwirddasGem-NC®200mg

Pulverauflösen,bevoresbeiIhnenangewendetwird.

SiewerdenGem-NC®200mgimmeralsInfusionineineIhrerVenen

erhalten.DieInfusiondauertetwa30Minuten.

WennSieweitereFragenzurAnwendungdesArzneimittelshaben,

fragenSieIhrenArztoderApotheker

4. WELCHENEBENWIRKUNGENSINDMÖGLICH?

WiealleArzneimittelkannGem-NC®200mgNebenwirkungenhaben,

dieabernichtbeijedemauftretenmüssen.

DieHäufigkeitderbeobachtetenNebenwirkungenistwiefolgtdefiniert:

·Sehrhäufig:Betrifftmehralseinenvon10Patienten.

·Häufig:Betriffteinenbis10von100Patienten.

·Gelegentlich:Betriffteinenbis10von1000Patienten.

·Selten:Betriffteinenbis10von10000Patienten.

·Sehrselten:Betrifftwenigeralseinenvon10000Patienten.

·Unbekannt:DieHäufigkeitlässtsichaufgrundderverfügbarenDaten

nichtabschätzen.

SiemüssenIhrenArztsofortinformieren,wennSiefolgendesbei

sichbemerken:

·FieberoderInfektion(häufig):wennSieeineKörpertemperaturvon

38°Coderdarüberhaben,schwitzenoderandereAnzeicheneiner

Infektionhaben(weilSiedannmöglicherweisewenigerweiße

Blutzellenalsnormalhaben,wassehrhäufigist)

·UnregelmäßigenPuls(Arrhythmie)(Häufigkeitunbekannt)

·Schmerzen,Rötung,SchwellungoderWundseinimMundverspüren

(häufig)

·AllergischeReaktionen:wennSieeinenHautausschlag(sehrhäufig)/

Juckreiz(häufig)oderFieber(sehrhäufig)entwickeln

·Müdigkeit,sichschwachfühlen,raschinAtemnotgeratenoderblass

aussehen(weilSiedannmöglicherweisewenigerHämoglobinals

normalhaben,wassehrhäufigist)

·BlutendesZahnfleisches,ausderNaseoderdesMundesodereine

andereBlutung,dienichtzumStillstandkommt,einenrötlichenoder

rosafarbenenUrinoderunerwarteteBlutergüsse(weilSiedann

möglicherweisewenigerBlutplättchenhabenalsnormal,wassehr

häufigist)

·Atemnot(eineleichteAtemnotunmittelbarnachder

Gemcitabin-Infusionistsehrhäufig,dieaberraschabklingt,allerdings

könnengelegentlichoderseltenschwerereLungenprobleme

auftreten)

ZudenNebenwirkungenvonGem-NC®200mggehören:

SehrhäufigeNebenwirkungen:

NiedrigeHämoglobinwerte(Anämie)

NiedrigeAnzahlweißerBlutzellen

NiedrigeAnzahlvonBlutplättchen

Atemnot

Erbrechen

Übelkeit

Hautausschlag,allergischerHautausschlag,häufigjuckend

Haarausfall

VeränderungvonLeberwerten:BlutwerteaußerhalbdesNormbereichs

BlutimUrin

VonderNormabweichenderUrintest:ProteinimUrin

GrippeähnlicheSymptomeeinschließlichFieber

Ödem(SchwellungderKnöchel,Finger,Füße,Gesicht)

HäufigeNebenwirkungen

FieberverbundenmiteinerniedrigenAnzahlweißerBlutzellen(febrile

Neutropenie)

Anorexie(verminderteAppetit)

Kopfschmerzen

Schlaflosigkeit

Schläfrigkeit

Husten

laufendeNase

Verstopfung

Durchfall

Schmerzen,Rötung,SchwellungoderWundseinimMund

Juckreiz

Schwitzen

Muskelschmerzen

Rückenschmerzen

Fieber

Schwäche

Schüttelfrost

GelegentlichauftretendeNebenwirkungen

InterstitiellePneumonitis(VernarbungderLungenbläschen)

KrämpfeindenAtemwegen(Keuchen)

VonderNormabweichendeRöntgenaufnahem/Computertomographie

derBrust(VernarbungderLunge)

SelteneNebenwirkungen

Herzattacke(Herzinfarkt)

NiedrigerBlutdruck

AbschuppungderHaut,Geschwür-oderBlasenbildung

ReaktionenanderInjektionsstelle

SehrselteneNebenwirkungen

ErhöhteAnzahlvonBlutplättchen

AnaphylaktischeReaktion(schwereÜberempfindlichkeit,allergische

Reaktion)

AbschälenderHautundschwereBlasenbildungderHaut

NebenwirkungenmitunbekannterHäufigkeit

UnregelmäßigerHerzschlag(Arrhythmie)

AkutesAtemnotsyndrombeimErwachsenen(schwere

Lungenentzündung,dieeinLungenversagenverursacht)

„RadiationRecall“(einHautausschlagähnlicheinemschweren

Sonnenbrand),kannaufderHautauftreten,dievorhereiner

Strahlentherapieausgesetztwar

FlüssigkeitinderLunge

Strahlentoxizität-VernarbungderLungenbläschenverbundenmiteiner

Strahlentherapie

IschämischeKolitis(EntzündungderInnerenAuskleidungdes

Dickdarms,verursachtdurcheineverminderteBlutversorgung)

Herzversagen

Nierenversagen

GangränderFingeroderZehen

SchwererLeberschaden,einschließlichLeberversagen

Schlaganfall

SiekönneneinigedieserSymptomeund/oderBegleitumständehaben.

SiemüssenIhrenArztunverzüglichinformieren,wennSieAnzeichenfür

dieseNebenwirkungenbemerken.

WennSiesichwegenmöglicherNebenwirkungensorgen,sprechenSie

bittemitIhremArztdarüber.

InformierenSiebitteIhrenArzt,wenneinederaufgeführten

NebenwirkungenSieerheblichbeeinträchtigtoderSieNebenwirkungen

bemerken,dienichtindieserGebrauchsinformationangegebensind.

5. WIEISTGEM-NC®200MGAUFZUBEWAHREN?

ArzneimittelfürKinderunzugänglichaufbewahren.

NichtimKühlschranklagernodereinfrieren.

SiedürfendasArzneimittelnachdemaufdemUmkartonangegebenen

Verfalldatumnichtmehranwenden.

RekonstituierteLösung:DasArzneimittelistumgehendzuverwenden.

DiechemischeundphysikalischeGebrauchsstabilitätder

vorschriftsmäßighergestelltenrekonstituiertenGemcitabinlösungwurde

bei25°Cfür24Stundennachgewiesen.EineweitereVerdünnungdurch

medizinischesFachpersonalistmöglich.Wegeneinermöglichen

KristallisationdarfdierekonstituierteGemcitabinlösungnichtim

KühlschrankoderimGefrierschrankaufbewahrtwerden.

DasArzneimittelistnurzumeinmaligenGebrauchbestimmt.Nicht

aufgebrauchteLösungistdenörtlichenVorschriftenentsprechendzu

entsorgen.

6. WEITEREINFORMATIONEN

WasGem-NC®200mgenthält

-DerWirkstoffist:Gemcitabin.EineDurchstechflascheenthält200mg

Gemcitabin(alsGemcitabinhydrochlorid).

-DiesonstigenBestandteilesind:Mannitol(E421),

Natriumacetat-TrihydratundNatriumhydroxid-Lösung.

WieGem-NC®200mgaussiehtundInhaltderPackung

Gem-NC®200mgisteinweißesbisweißlichesPulverzurHerstellung

einerInfusionslösungineinerDurchstechflasche.Eine

Durchstechflascheenthält200mgGemcitabin.EinePackungGem-NC®

200mgenthälteineoder5Durchstechflaschen.

PharmazeutischerUnternehmerundHersteller

EBEWEPharmaGes.m.b.H.Nfg.KG

4866Unterach

Österreich

Mitvertrieb:

NeoCorpAG

AmWeidenbach6

82362Weilheim

Tel.:0881-909596-0

FAX:0881-909596-99

Email:info@neocorp.de

Hersteller

EBEWEPharmaGesm.b.H.Nfg.KG

Mondseestraße11

A-4866UnterachamAttersee

DiesesArzneimittelistindenMitgliedstaatendesEuropäischen

Wirtschaftsraumes(EWR)unterdenfolgendenBezeichnungen

zugelassen:

Deutschland: Gem-NC®200mgPulverzurHerstellungeiner

Infusionslösung

GemcitabinHexal200mgPulverzurHerstellung

einerInfusionslösung

Niederlande: Gemcitabin“Ebewe”200mgpoedervoor

oplossingvoorinfusie

Portugal: GemcitabinEBEWEPóparasoluçãopara

perfusão

Schweden: GemcitabinEbewe200mgpulvertill

infusionsvätska,lösning

VereinigtesKönigreich:Gemcitabin200mgpowderforinfusion

DieseGebrauchsinformationwurdezuletztüberarbeitetimApril

2010

DiefolgendenInformationensindnurfürÄrztebzw.medizinisches

Fachpersonalbestimmt:

AnweisungenfürdieAnwendung,HandhabungundEntsorgung

1.VerwendenSiedieerforderlicheaseptischeTechnikbeider

ZubereitungundweiterenVerdünnungvonGemcitabinzur

intravenösenInfusion.

2.BerechnenSiedieDosisunddieAnzahldernotwendigenGem-NC®

200mgDurchstechflaschen.

3.LösenSiedie200mgDurchstechflaschenmit5mleiner0,9%(9

mg/ml)sterilenNatriumchloridlösungzurInjektionohne

Konservierungsmittelodermit25mleiner0,9%(9mg/ml)sterilen

NatriumchloridlösungzurInjektionohneKonservierungsmittelfürdie

1000mgDurchstechflasche.ZurvollständigenAuflösunggut

schütteln.DasGesamtvolumennachZubereitungbeträgt5,26ml

(200mgDurchstechflasche)oder26,3ml(1000mg

Durchstechflasche).DieseVerdünnungergibteine

Gemcitabin-Konzentrationvon38mg/ml,diedas

VerdrängungsvolumendurchdaslyophilisiertePulvermit

einberechnet.EineweitereVerdünnungmitsteriler0,9%(9mg/ml)

NatriumchloridlösungzurInjektionohneKonservierungsmittelkann

vorgenommenwerden.DieresultierendeLösungistklarundfarblos

bisleichtstrohfarben.

4.ParenteralzuapplizierendeMedikamentesolltenvorderAnwendung

aufPartikelundVerfärbungkontrolliertwerden.Nichtanwenden,

wennPartikelsichtbarsind.

5.ZubereiteteGemcitabin-Lösungendürfennichtgekühltaufbewahrt

werden,daeineAusfällungauftretenkann.Einechemischeund

physikalischeStabilitätwurdefür24Stundenbei30°Cbelegt.Aus

mikrobiologischenGründensolltedieLösungunmittelbarverwendet

werden.Wirdsienichtunmittelbarverwendet,istderAnwender

verantwortlichfürAufbewahrungszeitund-dauervorderAnwendung.

Diesesolltenormalerweisenichtmehrals24Stundenbei

Raumtemperaturbetragen,esseidenn,dieLösungwurdeunter

kontrolliertenundvalidiertenaseptischenBedingungenzubereitet

/verdünnt.

6.Gemcitabin-LösungensindzurEinmalanwendungbestimmt.Nicht

verwendetesArzneimitteloderAbfallmaterialsindentsprechend

nationalerAnforderungenzuentsorgen.

ZubereitungundVorsichtsmaßnahmenbeiderAnwendung

BeiderZubereitungundEntsorgungderInfusionslösungmüssendie

üblichenVorsichtsmaßnahmenfürZytostatikabeachtetwerden.Die

HandhabungderInfusionslösungsollteineinerSicherheitsbox

geschehenundessollteneinSchutzkittelundHandschuhegetragen

werden.StehtkeineSicherheitsboxzurVerfügung,solltedieAusstattung

umeineMaskeundSicherheitsgläserergänztwerden.

BeiKontaktdesArzneimittelsmitdenAugenkanneszu

schwerwiegendenReizungenkommen.

DieAugensolltensofortundgründlichmitWasserausgewaschen

werden.KommteszueinerbleibendenReizung,sollteeinArzt

aufgesuchtwerden.WennLösungaufdieHautgerät,solltenSie

gründlichmitWasserspülen.

Entsorgung

NichtverwendeteArzneimittelsollteentsprechenddennationalen

Anforderungenentsorgtwerden.

WortlautderfürdieFachinformationvorgesehenenAngaben

Fachinformation

1. BEZEICHNUNGDESARZNEIMITTELS

Gem-NC ® 200mgPulverzurHerstellungeinerInfusionslösung

2. QUALITATIVEUNDQUANTITATIVEZUSAMMNENSETZUNG

1DurchstechflascheenthältGemcitabinhydrochloridentsprechend

200mgGemcitabin

NachRekonstitutionenthältdieLösung38mg/mlGemcitabin.

SonstigeBestandteile

1Durchstechflaschemit200mgenthält3,9mg(<1mmol)Natrium.

DievollständigeAuflistungdersonstigenBestandteilesieheAbschnitt

6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

PulverzurHerstellungeinerInfusionslösung

WeißebiscremefarbeneMasseoderPulver

4. KLINISCHEANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

GemcitabinistinKombinationmitCisplatinzurBehandlungdeslokal

fortgeschrittenenodermetastasiertenHarnblasenkarzinomsangezeigt.

GemcitabinistzurBehandlungvonPatientenmitlokalfortgeschrittenem

odermetastasiertemAdenokarzinomdesPankreasangezeigt.

GemcitabinistinKombinationmitCisplatinalsErstlinientherapievon

Patientenmitlokalfortgeschrittenemodermetastasiertem

nichtkleinzelligenBronchialkarzinom(NSCLC)angezeigt.

EineGemcitabin-MonotherapiekannbeiälterenPatientenodersolchen

miteinemPerformanceStatus2inBetrachtgezogenwerden.

GemcitabinistinKombinationmitCarboplatinzurBehandlungvon

Patientinnenmitlokalfortgeschrittenemodermetastasiertemepithelialen

Ovarialkarzinom,beiPatientinnenmiteinemRezidivnacheiner

rezidivfreienZeitvonmindestens6Monatennacheinerplatinbasierten

Erstlinientherapieangezeigt.

GemcitabinistangezeigtinKombinationmitPaclitaxelfürdie

BehandlungvonPatientinnenmitnichtoperablem,lokalrezidiviertem

odermetastasiertemBrustkrebs,beidenenesnacheiner

adjuvanten/neoadjuvantenChemotherapiezueinemRezidivkam.Die

vorausgegangeneChemotherapiesollteeinAnthracyclinenthalten

haben,soferndiesesnichtklinischkontraindiziertwar.

4.2. Dosierung,ArtundDauerderAnwendung

DieBehandlungmitGemcitabinsolltenurdurcheinenArztmitChemothe-

rapieerfahrungbeiKrebserkrankungenerfolgen.

EmpfohleneDosierung

Harnblasenkarzinom

Kombinationstherapie

DieempfohleneDosisfürGemcitabinbeträgt1000mg/m²Körperober-

fläche,übereinenZeitraumvon30Minutenintravenösinfundiert.Die

DosissollteandenTagen1,8und15jedes28-tägigenBehandlungs-

zyklusinKombinationmitCisplatingegebenwerden.Cisplatinwirdin

einerDosisvon70mg/m²KörperoberflächeamTag1nachGemcitabin

oderamTag2jedes28-tägigenBehandlungszyklusgegeben.Dieser

vierwöchigeZykluswirdanschließendwiederholt.

EineDosisreduktion,abhängigvondembeimPatientenauftretenden

Toxizitätsgrad,kannentwederwährendeineslaufendenBehandlungs-

zyklusoderbeimnächstenBehandlungszykluserfolgen.

Pankreaskarzinom

DieempfohleneDosisfürGemcitabinbeträgt1000mg/m²Körperober-

flächeübereinenZeitraumvon30Minutenintravenösinfundiert.Dies

solltewährendeinesZeitraumsvonsiebenWocheneinmalwöchentlich

wiederholtwerden.DanachfolgteineWochePause.Indenanschließen-

denBehandlungszyklensolltedieInfusionübereinenZeitraumvon3

Wocheneinmalwöchentlichgegebenwerden,gefolgtvoneinerWoche

Pause.EineDosisreduktion,abhängigvomToxizitätsgrad,kannentweder

währendeineslaufendenBehandlungszyklusoderbeimnächstenBe-

handlungszykluserfolgen.

NichtkleinzelligesBronchialkarzinom

Monotherapie

DieempfohleneDosisfürGemcitabinbeträgt1000mg/m²Körperober-

flächeals30minütigeintravenöseInfusion.Diesewirdeinmalwöchentlich

füreinenZeitraumvon3Wochenwiederholt,gefolgtvoneinerWoche

Pause.Dieser4-Wochen-Zykluswirdanschließendwiederholt.Eine

Dosisreduktion,abhängigvonGradderToxizitätbeimPatienten,kann

entwederwährendeineslaufendenBehandlungszyklusoderbeim

nächstenBehandlungszykluserfolgen.

Kombinationstherapie

DieempfohleneDosisfürGemcitabinbeträgt1250mg/m²Körperober-

flächeandenTagen1und8desBehandlungszyklus(21Tage)als30

minütigeintravenöseInfusion.EineDosisreduktion,abhängigvomGrad

derToxizitätbeimPatienten,kannentwederwährendeineslaufenden

BehandlungszyklusoderbeimnächstenBehandlungszykluserfolgen.

CisplatinwurdeinDosierungenvon75-100mg/m2einmalalle3Wochen

eingesetzt.

Brustkrebs

Kombinationstherapie

FürdieKombinationvonGemcitabinmitPaclitaxelwerdeneineintrave-

nöseInfusionvonPaclitaxel(175mg/m 2 Körperoberfläche)übereinen

Zeitraumvonetwa3StundenamTag1jedes21-tägigenBehandlungs-

zyklusundanschließendandenTagen1und8eineintravenöseInfusion

vonGemcitabin(1250mg/m 2 Körperoberfläche)übereinenZeitraumvon

30Minutenempfohlen.

EineDosisreduktion,abhängigvondembeiderPatientinauftretenden

Toxizitätsgrad,kannentwederwährendeineslaufendenBehandlungs-

zyklusoderbeimnächstenBehandlungszykluserfolgen.

VorderAnwendungderKombinationvonGemcitabinundPaclitaxelsollte

diePatientineineabsoluteGranulozytenzahlvonmindestens1500(x

106/l)haben.

Ovarialkarzinom

Kombinationstherapie

FürGemcitabininKombinationmitCarboplatinwirdeineDosisvon1000

mgGemcitabin/m 2 KörperoberflächeandenTagen1und8jedes21-

tägigenBehandlungszyklus,übereinenZeitraumvon30Minutenintra-

venösinfundiert,empfohlen.NachGemcitabinwirdCarboplatingamTag

1gegeben,wobeieineAreaundercurve(AUC)von4,0mg/ml·miner-

reichtwerdensollte.EineDosisreduktion,abhängigvomToxizitätsgrad,

kannentwederwährendeineslaufendenBehandlungszyklusoderbeim

nächstenBehandlungszykluserfolgen.

MonitoringderToxizitätenundDosisanpassungaufgrundderToxizität

DosisanpassungaufgrundnichthämatologischerToxizität

RegelmäßigekörperlicheUntersuchungenundeineKontrollederNieren-

undLeberfunktionmüssendurchgeführtwerden,umnicht-hämatolo-

gischeToxizitätenfestzustellen.EineDosisreduktion,abhängigvondem

beidemPatientenauftretendenToxizitätsgrad,kannentwederwährend

eineslaufendenBehandlungszyklusoderbeimnächstenBehandlungs-

zykluserfolgen.GenerellmusseineTherapiemitGemcitabinbeischwe-

rer(Grade3oder4)nicht-hämatologischerToxizität,mitAusnahmevon

Übelkeit/Erbrechen,abhängigvonderBeurteilungdesbehandelnden

ArztesausgesetztwerdenoderdieDosisreduziertwerden.Dienächste

Gabemussausgesetztwerden,bisdieToxizitätnachBeurteilungdes

Arztesabgeklungenist.

ZuDosisanpassungenvonCisplatin,CarboplatinundPaclitaxelineiner

Kombinationstherapie,sehenSiebitteindenentsprechendenFachinfor-

mationennach.

DosisanpassungaufgrundderhämatologischenToxizität:

BeginneinesZyklus

BeiallenIndikationenmussderPatientvorjederDosishinsichtlich

Thrombozyten-undGranulozytenzahlüberwachtwerden.DiePatienten

müssenmindestensabsoluteGranulozytenzahlenvon1500(x106/l)und

Thrombozytenzahlenvon100.000(x106/l)vordemBeginneinesZyklus

haben.

InnerhalbeinesZyklus

DosisanpassungenvonGemcitabininnerhalbeinesZyklusmüssennach

folgendenTabellenvorgenommenwerden:

DosisanpassungvonGemcitabininnerhalbeinesZyklusbei

Blasenkarzinom,nichtkleinzelligemBronchialkarzinomundPankreaskarzinom

(VerabreichungalsMonotherapieoderinKombinationmitCisplatin)

AbsoluteGranulozytenzahl

(x10 6 /l) Thrombozytenzahl

(x10 6 /l) %derGemcitabin-

Standarddosis

>1000und >100000 100

500–1000oder 50000–100000 75

<500oder <50000 Unterbrechungder

Behandlung*

DieausgesetzteBehandlungkanninnerhalbeinesZykluserstwieder

begonnenwerden,wenndieGesamtgranulozytenzahlmindestens500x

/lunddieThrombozytenzahl50.000x10 6 /lerreicht.

DosisanpasungvonGemcitabininnerhalbeinesZyklusbei

Brustkrebs,inKombinationmitPaclitaxel

AbsoluteGranulozytenzahl

(x10 6 /l) Thrombozytenzahl

(x10 6 /l) %derGemcitabin-

Standarddosis

1200und >75000 100

1000–<1200oder 50000–75000 75

700–<1000und 50000 50

<700oder <50000 Unterbrechungder

Behandlung*

*DieausgesetzteBehandlungkannimgleichenZyklusnichtwieder

begonnenwerden.DieBehandlungkannanTag1desnächstenZyklus

wiederbegonnenwerden,wenndieGesamtgranulozytenzahlmindestens

1.500x10 6 /lunddieThrombozytenzahl100.000x10 6 /lerreicht.

DosisanpassungvonGemcitabininnerhalbeinesZyklusfürOvarialkarzinom,in

KombinationmitCarboplatin

Absolute

Granulozytenzahl

(x10 6 /l) Thrombozytenzahl

(x10 6 /l) %derGemcitabin-

Standarddosis

>1500und 100000 100

1000–1500oder 75000–100000 50

<1000oder <75000 Unterbrechungder

Behandlung*

*DieausgesDDieausgesetzteBehandlungkannimgleichenZyklusnicht

wiederbegonnenwerden.DieBehandlungkannanTag1desnächsten

Zykluswiederbegonnenwerden,wenndieGesamtgranulozytenzahl

mindestens1.500x10 6 /lunddieThrombozytenzahl100.000x10 6 /l

erreicht.

DosisanpassungaufgrundhämatologischerToxizitätenbeizukünftigen

BehandlungszyklenfüralleIndikationen

DieGemcitabindosissollteauf75%derursprünglichenDosisdesZyklus

reduziertwerden,wennfolgendehämatologischeToxizitätenauftreten:

absoluteGranulozytenzahl<500x10 6 /llängerals5Tage

absoluteGranulozytenzahl<100x10 6 /llängerals3Tage

febrileNeutropenie

Thrombozyten<25.000x10 6 /l

VerschiebendesnächstenBehandlungszyklusummehralseine

WocheaufgrundvonToxizität

ArtderAnwendung

Gem-NCwirdwährendderInfusiongutvertragenundkannambulant

gegebenwerden.WenneszueinemExtravasatkommt,mussim

allgemeinendieInfusionsofortgestopptundineinemanderenBlutgefäß

neubegonnenwerden.DerPatientsolltenachderInfusionsorgfältig

überwachtwerden.

HinweisezurZubereitung,sieheAbschnitt6.6.

SpeziellePatientengruppen

PatientenmiteingeschränkterLeber-oderNierenfunktion

GemcitabinmussbeiPatientenmitLeber-oderNiereninsuffizienzmit

Vorsichtangewendetwerden,daeszuwenigInformationenaus

klinischenPrüfungenfüreineklareDosisempfehlungfürdiesePatienten

gibt.

(sieheAbschnitte4.4.und5.2.).

ÄlterePatienten(>65Jahre)

GemcitabinwurdebeiPatientenüber65Jahrengutvertragen.Esgibt

keineAnhaltspunkte,dasseineDosisanpassungbeiÄlteren,außerder

beiallenPatientenempfohlenenerforderlichist(sieheAbschnitt5.2).

KinderundJugendliche(<18Jahren)

GemcitabinwirdfürdieAnwendungbeiKindernundJugendlichenunter

18JahrenaufgrundunzureichenderDatenzurSicherheitundWirksamkeit

nichtempfohlen.

4.3. Gegenanzeigen

ÜberempfindlichkeitgegenGemcitabinodereinendersonstigen

Bestandteile

Stillen(sieheAbschnitt4.6)

4.4 BesondereWarnhinweiseundVorsichtsmaßnahmenfürdie

Anwendung

EineVerlängerungderInfusionszeitundVerkürzungdesZeitabstands

zwischendenDosenerhöhendieToxizität.

HämatologischeToxizität

GemcitabinkanndieKnochenmarksfunktionunterdrücken.Diesmani-

festiertsichalsLeukopenie,ThrombozytopenieundAnämie.Patienten,

dieGemcitabinerhalten,müssenvorjederDosishinsichtlichThrombo-

zyten-,Leukozyten-undGranulozytenzahlüberwachtwerden.EinAus-

setzenodereineAnpassungderTherapiesollteinErwägunggezogen

werden,wenneineGemcitabin-induzierteKnochenmarkdepressionauf-

getretenist.(sieheAbschnitt4.2.).AllerdingsistdieMyelosuppressionvon

kurzerDauerundführtüblicherweisenichtzuDosisreduktionenund

seltenzumAbsetzen.DieperipherenBlutwertekönnenweiterabsinken,

nachdemdieBehandlungmitGemcitabinbeendetwurde.BeiPatienten

miteingeschränkterKnochenmarkfunktionsolltedieBehandlungmit

Vorsichtbegonnenwerden.WiebeianderenBehandlungenmitzyto-

toxischenSubstanzen,mussdasRisikoeinerkumulativenKnochen-

markshemmungbeachtetwerden,wennGemcitabinzusammenmit

andererChemotherapiegegebenwird.

Leberinsuffizienz

WirdGemcitabinPatientenmitLebermetastasenoderHepatitis,

AlkoholismusoderLeberzirrhoseinderVorgeschichtegegeben,kannes

zueinerVerschlechterungderbestehendenLeberinsuffizienzkommen.

NierenundLeberfunktion(einschließlichvirologischeTests)müssenin

regelmäßigenAbständenanhandderBlutwerteüberprüftwerden.

GemcitabinmussbeiPatientenmitLeberinsuffizienzoderPatientenmit

eingeschränkterNierenfunktionmitVorsichtangewendetwerden,daes

zuwenigInformationenausklinischenPrüfungenfüreineklare

DosisempfehlungfürdiesePatientengibt(sieheAbschnitt4.2.)

GleichzeitigeStrahlentherapie

GleichzeitigeStrahlentherapie(gleichzeitigoderimAbstandvon≤7

Tagen):EswurdenToxizitätenberichtet(sieheAbschnitt4.5zuweiteren

EinzelheitenundEmpfehlungen).

Lebendimpfstoffe

GelbfieberimpfungenundandereattenuierteLebendimpfstoffewerdenbei

Patienten,diemitGemcitabinbehandeltwerden,nichtempfohlen(siehe

Abschnitt4.5).

KardiovaskuläreErkrankungen

AufgrunddesRisikosvonkardialenund/odervaskulärenFunktionsstö-

rungenmitGemcitabin,istbesondereVorsichtbeiPatientenmitkardio-

vaskulärenEreignisseninderAnamneseerforderlich.

Lungenerkrankungen

AuswirkungenaufdieLunge,manchmalschwerwiegende(wieLungen-

ödem,interstitiellePneumonitisoderakutesAtemnotsyndrombeim

Erwachsenen(ARDS))wurdenimZusammenhangmiteinerGemcitabin-

Therapieberichtet.DieÄtiologiedieserEreignisseistnichtbekannt.In

solchenFällenmussderAbbruchderGemcitabin-BehandlunginBetracht

gezogenwerden.FrühzeitigesupportiveMaßnahmenkönnenzur

BesserungderBeschwerdenbeitragen.

ErkrankungenderNieren

KlinischeBefunde,übereinstimmendmiteinemhämolytisch-urämischen

Syndrom(HUS),wurdenseltenberichtetbeiPatienten,dieGemcitabin

erhielten(sieheAbschnitt4.8.).DieBehandlungmitGemcitabinsolltebei

denerstenAnzeicheneinermikroangiopathischenhämolytischenAnämie

abgebrochenwerden,wiebeischnellabnehmendenHämoglobinwerten

mitgleichzeitigerThrombozytopenie,ErhöhungvonSerumbilirubin,

Serumkreatinin,HarnstoffoderLDH.EinNierenversagenistmöglicher-

weisebeiAbsetzenderTherapienichtreversibelundkanneineDialyse

erfordern.

Fertilität

InFertilitätsstudienhatGemcitabinbeimännlichenMäusenHyposper-

matogeneseverursacht(sieheAbschnitt5.3).DaherwirdMännern,die

mitGemcitabinbehandeltwerden,empfohlenwährendderBehandlung

undbiszu6MonatendanachkeinKindzuzeugenundsichwegender

MöglichkeiteinerInfertilitätdurchdieTherapiemitGemcitabinübereine

KryokonservierungvonSpermaberatenzulassen(sieheAbschnitt4.6).

Natrium

Gem-NC ® 200mgenthält3,5mg(<1mmol)NatriumproDurchstech-

flasche.DiesessollteinBetrachtgezogenwerdenbeiPatientenmiteiner

kontrolliertenNatrium-Diät.

4.5 WechselwirkungenmitanderenArzneimittelnundsonstige

Wechselwirkungen

EswurdenkeinespeziellenWechselwirkungsstudiendurchgeführt(siehe

Abschnitt5.2).

Strahlentherapie

GleichzeitigeStrahlentherapie(gleichzeitigoderimAbstandvon≤7

Tagen):DieToxizitätdieserkombiniertenBehandlunghängtvonvielen

verschiedenenFaktorenab,einschließlichderGemcitabinDosis,der

HäufigkeitderGemcitabinGabe,derStrahlendosis,derVorbereitungder

Strahlenanwendung,dembestrahltenGewebeunddembestrahlten

Volumen.PräklinischeundklinischeStudienhabengezeigt,dass

GemcitabineinestrahlensensibilisierendeWirkunghat.

IneinereinzelnenklinischenStudie,inderPatientenmitnichtklein-

zelligemBronchialkarzinominbiszu6aufeinanderfolgendenWochen

jeweilsbiszu1000mg/m 2 GemcitabingleichzeitigmiteinerBestrahlung

desThoraxgegebenwurde,wurdenschwerwiegendeundmöglicherweise

lebensbedrohlicheMukositiden,insbesondereÖsophagitisund

Pneumonitis,beobachtet,speziellbeiPatienten,beideneneingroßes

Volumenbestrahltwurde(mittlereBehandlungsvolumina4795cm 3 ).

SpäterdurchgeführteStudienhabengezeigt,dassesmöglichist,

GemcitabininniedrigererDosierunggleichzeitigmiteinerStrahlenthe-

rapiezugebenbeiberechenbarerToxizität,wieeinePhaseII-Studiebei

NSCLC-Patienten,indereineBestrahlungdesThoraxmitDosenvon66

GygleichzeitigmiteinerVerabreichungvonGemcitabin(600mg/m²vier

mal)undCisplatin(80mg/m²zweimal)innerhalbvon6Wochengegeben

wurde.DasoptimaleDosierungsschemafürdiesichereAnwendungvon

GemcitabinzusammenmittherapeutischenStrahlendosenistjedochnicht

füralleTumorartenbekannt.

Nichtgleichzeitig(imAbstandvon>7Tagen):DieAnalysederDaten

ergibtkeineerhöhteToxizität,wennGemcitabinmehrals7Tagevoroder

nacheinerBestrahlunggegebenwird,mitAusnahmeeines„Radiation

Recall“Phänomens.

AusdenDatenlässtsichschließen,dasseineBehandlungmit

Gemcitabinbegonnenwerdenkann,nachdemdieakutenWirkungender

Strahlentherapieabgeklungensindbzw.mindestenseineWochenachder

Bestrahlung.

StrahlenschädenambestrahltenGewebe(z.B.Ösophagitis,Kolitisund

Pneumonitis)wurdenimZusammenhangmitdergleichzeitigenund

nichtgleichzeitigenAnwendungvonGemcitabinberichtet.

Andere

EineGelbfieberimpfungundandereattenuierteLebendimpfstoffewerden

nichtempfohlenaufgrunddesRisikoseinersystemischem,möglicher-

weisetödlichenErkrankung,insbesonderebeiimmunsupprimierten

Patienten

4.6 SchwangerschaftundStillzeit

Schwangerschaft

EsliegenkeineausreichendenDatenzurAnwendungvonGemcitabinbei

Schwangerenvor.TierexperimentelleStudienhabeneineRepro-

duktionstoxizitätgezeigt(sieheAbschnitt5.3).

AufgrundderErgebnisseaustierexperimentellenStudienunddes

Wirkungsmechamismus,darfdieSubstanznichtinderSchwangerschaft

angewendetwerden,außerwennunbedingterforderlich.Frauensollten

angewiesenwerden,währendeinerBehandlungmitGemcitabinnicht

schwangerzuwerdenundIhrenbehandelndenArztunverzüglichzu

informieren,wenndiesestrotzdemeintretensollte.

Stillzeit

Esistnichtbekannt,obGemcitabininderMuttermilchausgeschieden

wirdundNebenwirkungenbeimgestilltenKindkönnennichtausgeschlos-

senwerden.WährendeinerGemcitabin-Behandlungmussabgestillt

werden.

Fertilität

InFertilitätsstudienverursachteGemcitabinbeimännlichenMäuseneine

reversibleHypospermatogenese(sieheAbschnitt5.3).Daherwird

Männernempfohlen,währendderBehandlungmitGemcitabinundbiszu

6MonatedanachkeinKindzuzeugenundsichwegenderMöglichkeit

derInfertilitätdurcheineGemcitabin-TherapieübereineKryokonser-

vierungvonSpermaberatenzulassen.

4.7. AuswirkungenaufdieVerkehrstüchtigkeitunddieFähigkeit

zumBedienenvonMaschinen

EswurdenkeineStudienzudenAuswirkungenaufdieVerkehrstüchtigkeit

unddieFähigkeitzumBedienenvonMaschinendurchgeführt.Jedoch

kannGemcitabineineleichtebismäßigeSchläfrigkeitverursachen,in

insbesondereimZusammenwirkenmitAlkohol.DiePatientenmüssenvor

deraktivenTeilnahmeamVerkehroderdemBedienenvonMaschinen

gewarntwerden,solangenichtgesichertist,dasssienichtschläfrig

werden.

4.8 Nebenwirkungen

ZudenamhäufigstenberichtetenNebenwirkungenimZusammenhang

miteinerGemcitabin-Behandlunggehören:Übelkeitmitoderohne

Erbrechen,erhöhteTransaminasen(AST,ALT)undalkalische

Phosphatase,berichtetbeietwa60%derPatienten;Proteinurieund

Hämaturie,berichtetbeietwa50%derPatienten;Atemnot,berichtetbei

10-40%derPatienten(diehöchsteInzidenzbeiPatientenmit

Lungenkrebs);allergischeHautausschlägetretenbeietwa25%der

Patientenaufundsindbeietwa10%derPatientenmitJuckreiz

verbunden.

DieHäufigkeitundderSchweregradderNebenwirkungenhängenvonder

Dosis,derInfusionsgeschwindigkeitunddemAbstandzwischenden

einzelnenDosenab(sieheAbschnitt4.4).

DosisbegrenzendeNebenwirkungensindeineAbnahmederThrombo-

zyten-,Leukozyten-undGranulozytenzahl(sieheAbschnitt4.2).

DatenausklinischenPrüfungen

DieHäufigkeitensindwiefolgtdefiniert:Sehrhäufig(≥1/10),häufig

(≥1/100-<1/10),gelegentlich(≥1/1000-<1/100),selten(≥1/10.000-

<1/1000),sehrselten(<1/10.000).

DiefolgendeTabellevonNebenwirkungenundHäufigkeitenberuhtauf

DatenausklinischenStudien.

InnerhalbjederHäufigkeitsgruppewerdendieNebenwirkungennach

abnehmendemSchweregradangegeben.

Organsystem Häufigkeitsgruppe

ErkrankungendesBlutesunddes

Lymphsystems Sehrhäufig

Leukopenie(Neutropenie3.Grades=

19,3%;4.Grades=6%)

DieKnochenmarkdepressionist

üblicherweiseleichtbismäßigundbetrifft

meistensdieGranulozytenzahl)(siehe

Abschnitt4.2)

Thrombozytopenie

Anämie

Häufig

FebrileNeutropenie

Sehrselten

Thrombozytose

ErkrankungendesImmunsystems Sehrselten

AnaphylaktoideReaktion

Stoffwechsel-undErnährungsstörungen Häufig

Appetitlosigkeit

ErkrankungendesNervensystems Häufig

Kopfschmerzen

Schlaflosigkeit

Schläfrigkeit

Herzerkrankungen Selten

Myokardinfarkt

Gefäßerkrankungen Selten

Hypotonie

ErkrankungenderAtemwege,des

BrustraumsundMediastinums Sehrhäufig

Dyspnoeüblicherweiseleichtundschnell

ohneBehandlungabklingendHäufig

Husten

Schnupfen

Gelegentlich

InterstitiellePneumonitis(siehe

Abschnitt4.4)

Bronchospasmusüblicherweiseleicht

undvorübergehend,kannaberauch

parenteraleBehandlungerfordern

ErkrankungendesGastrointestinaltrakts Sehrhäufig

Erbrechen

Übelkeit

Häufig

DurchfallStomatitisundUlzerationder

Mundschleimhaut

Verstopfung

Leber-undGallenerkrankungen Sehrhäufig

ErhöhungvonTransaminasen(AST

undALT)undderalkalischen

Phosphatase

Häufig

ErhöhtesBilirubin

Selten

Erhöhte-Glutamyltransferase(GGT)

ErkrankungenderHautunddes

Unterhautzellgewebes Sehrhäufig

AllergischerHautasusschlag,häufig

begleitetvonJuckreiz

Haarausfall

Häufig

Juckreiz

Schwitzen

Selten

Ulzeration

BläschenundwundeStellenBlasen-

undGeschwürbildung

Abschuppung

Sehrselten

SchwereHautreaktioneneinschließlich

AbschuppungundAusschlagmit

Blasenbildung

Skelettmuskulatur-und

Bindegewebserkrankungen Häufig

Rückenschmerzen

Muskelschmerzen

ErkrankungenderNierenundderHarnwege Sehrhäufig

Hämaturie

LeichteProteinurie

AllgemeineErkrankungenundBeschwerden

amVerabreichungsort Sehrhäufig

GrippeähnlicheSymptomedie

häufigstenSymptomewarenFieber,

Kopfschmerzen,Rückenschmerzen,

Schüttelfrost,Muskelschmerzen,

SchwächeundAppetitlosigkeit.

Husten,Schnupfen,Unwohlsein,

SchwitzenundSchlafstörungen

wurdenauchberichtet

Ödeme/periphereÖdeme

einschließlichGesichtsödeme.Die

Ödemesindüblicherweisereversibel

nachBeendigungderBehandlung.

Häufig

Fieber

Asthenie

Schüttelfrost

Selten

ReaktionenanderInjektionsstelle,

üblicherweiseleichterArt

Verletzungen,Vergiftungenundmitdem

Therapieverfahrenzusammenhängende

Komplikationen Strahlenschäden(sieheAbschnitt4.5)

ErfahrungennachderMarkteinführung(Spontanberichte);Häufigkeit

unbekannt(kannausdenvorliegendenDatennichtbestimmtwerden)

ErkrankungendesNervensystems

Schlaganfall

Herzerkrankungen

Arrhythmieüberwiegendsupraventrikulär

Herzinsuffizienz

Gefäßerkrankungen

KlinischeAnzeicheneinerperipherenVaskulitisundeinerGangrän

ErkrankungenderAtemwege,desBrustraumsundMediastinums

Lungenödem

AkutesAtemnotsyndrombeimErwachsenen(sieheAbschnitt4.4)

ErkrankungendesGastrointestinaltrakts

IschämischeKolitis

Leber-undGallenerkrankungen

SchwereLebertoxizitä,einschließlichLeberversagenundTod

ErkrankungenderHautunddesUnterhautzellgewebes

SchwereHautreaktioneneinschließlichAbschuppungundAusschlagmit

Blasenbildung,Lyell-Syndrom,Stevens-Johnson-Syndrom

ErkrankungenderNierenundderHarnwege

Nierenversagen(sieheAbschnitt4.4)

Hämolytisch-urämischesSyndrom(sieheAbschnitt4.4)

Verletzungen,VergiftungenunddurchEingriffebedingteKomplikationen

„RadiationRecall“

KombinationstherapiebeiBrustkrebs

DieHäufigkeitvonGrad3und4hämatologischenToxizitäten,

insbesondereNeutropenie,nimmtzu,wennGemcitabininKombination

mitPaclitaxeleingesetztwird.AllerdingsistdieZunahmedieser

NebenwirkungennichtmiteinererhöhtenInzidenzvonInfektionenoder

Blutungsereignissenverbunden.

FatigueundfebrileNeutropenietretenhäufigerauf,wennGemcitabinin

KombinationmitPaclitaxelverwendetwird.Fatigue,dienichtmiteiner

Anämieverbundenist,klingtüblicherweisenachdemerstenZyklusab

Grad3.und4Nebenwirkungen

PaclitaxelversusGemcitabinplusPaclitaxel

Fallzahl(%)

Paclitaxel-Arm

(N=259) Gemcitabin-plus

Paclitaxel-Arm(N=262)

Grad3 Grad4 Grad3 Grad4

Laborwerte

Anämie 5(1,9) 1(0,4) 15(5,7) 3(1,1)

Thrombozytopenie 0 0 14(5,3) 1(0,4)

Neutropenie 11(4,2) 17(6,6)* 82(31,3) 45(17,2)*

AndereunerwünschteEreignisse

FebrileNeutropenie 3(1,2) 0 12(4,6) 1(0,4)

Müdigkeit 3(1,2) 1(0,4) 15(5,7) 2(0,8)

Diarrhö 5(1,9) 0 8(3,1) 0

MotorischeNeuropathie 2(0,8) 0 6(2,3) 1(0,4)

SensorischeNeuropathie 9(3,5) 0 14(5,3) 1(0,4)

*Einemehrals7TageanhaltendeGrad4Neutropenietratbei12,6%der

PatientenimKombinationsarmundbei5,0%derPatientenim

Paclitaxelarmauf.

KombinationstherapiebeiHarnblasenkarzinom

Grad3.und4.Nebenwirkungen

MVACversusGemcitabinplusCisplatin

Fallzahl(%)

MVAC-(Methotrexat,

Vinblastin,Doxorubicin

undCisplatin)Arm

(N=196) Gemcitabin-plus

Cisplatin-Arm

(N=200)

Grad3 Grad4 Grad3 Grad4

Hämatologisch

Anämie 30(16) 4(2) 47(24) 7(4)

Thrombozytopenie 15(8) 25(13) 57(29) 57(29)

Nicht-Hämatologisch

ÜbelkeitundErbrechen 37(19) 3(2) 44(22) 0(0)

Diarrhoe 15(8) 1(1) 6(3) 0(0)

Infektion 19(10) 10(5) 4(2) 1(1)

Stomatitis 34(18) 8(4) 2(1) 0(0)

KombinationstherapiebeimOvarialkarzinom

Grad3.und4.Nebenwirkungen

CarboplatinversusGemcitabinplusCarboplatin

Fallzahl(%)

Carboplatin-Arm

(N=174) Gemcitabin-plus

Carboplatin-Arm(N=175)

Grad3 Grad4 Grad3 Grad4

Hämatologisch

Anämie 10(5,7) 4(2,3) 39(22,3) 9(5,1)

Neutropenie 19(10,9) 2(1,1) 73(41,7) 50(28,6)

Thrombozytopenie 18(10,3) 2(1,1) 53(30,3) 8(4,6)

Leukopenie 11(6,3) 1(0,6) 84(48,0) 9(5,1)

Nicht-Hämatologisch

-Hämorrhagie 0(0,0) 0(0,0) 3(1,8) 0(0,0)

FebrileNeutropenie 0(0,0) 0(0,0) 2(1,1) 0(0,0)

InfektionohneNeutropenie 0(0,0) 0(0,0) 0(0,0) 1(0,6)

EinesensorischeNeuropathiewarebensohäufigerim

KombinationsarmalsbeiCarboplatin-Monotherapie

4.9 Überdosierung

EsgibtkeinAntidotbeieiner ÜberdosierungmitGemcitabin.

Einzeldosenvonbiszu5700mg/m²Körperoberflächewurdenalle2

WochenalsintravenöseInfusionübereinenZeitraumvon30Minuten

gegeben,mitklinischakzeptablerToxizität.WennderVerdachteiner

Überdosierungbesteht,solltendieBlutzellwertedesPatienten

überwachtwerdenundeinegeeigneteBehandlung,wiebenötigt,

begonnenwerden.

5. PHARMAKOLOGISCHEEIGENSCHAFTEN

5.1 PharmakodynamischeEigenschaften

PharmakotherapeutischeGruppe:Pyrimidin-Analoga,ATC-Code:

L01BC05

ZytotoxischeAktivitätinZellkulturmodellen:

GemcitabinwirktinzahlreichenKulturenvonmenschlichenundmurinen

Tumorzellendeutlichzytotoxisch.Eswirktzellphasenspezifisch,wobei

hauptsächlichZellenwährendderDNS-Synthese(S-Phase)abgetötet

werden;unterbestimmtenBedingungenwirddieZellprogressionam

ÜbergangvonderG1-zurS-Phaseblockiert.DiezytotoxischeWirkung

vonGemcitabininvitroistsowohlkonzentrations-alsauchzeitabhängig.

Antitumor-AktivitätinpräklinischenModellen:

DieAntitumoraktivitätvonGemcitabininTumormodellenamTierist

abhängigvonderHäufigkeitderVerabreichung.WirdGemcitabintäglich

verabreicht,istdieLetalitätunterdenTierenbeirelativgeringerAntitumor-

Aktivitätdeutlicherhöht.WenndagegenGemcitabinjedendrittenoder

viertenTagverabreichtwird,könnenMäusennicht-letaleDosenmit

hervorragenderAktivitätgegeneineReihevonTumorenverabreicht

werden.

Wirkmechanismus

ZellmetabolismusundWirkmechanismus:Gemcitabin(dFdC),ein

Pyrimidin-Antimetabolit,wirddurchNucleosidkinasenintrazellulärzudem

wirksamenDiphosphat-Nukleosid(dFdCDP)undTriphosphat-Nukleosid

(dFdCTP)metabolisiert.DiezytotoxischeWirkungvonGemcitabinberuht

aufderHemmungderDNASynthesedurchzweiWirkungenvondFdCDP

unddFdCTP.ZumeinenblockiertdFdCDPdieRibonukleotidreduktase,

diedieReaktionkatalysiert,welcheDeoxynukleosidtriphosphate(dCTP)

fürdieDNS-Syntheseliefert.DieHemmungdiesesEnzymsdurch

dFdCDPbewirkteineallgemeineReduktionderKonzentrationvon

DeoxynukleosidenundspeziellvondCTP.Zumzweitenkonkurriert

dFdCTPmitdCTPumdenEinbauindieDNS(Selbst-Potenzierung).

AußerdemkanningeringemAusmaßebenfallsGemcitabinindieRNS

eingebautwerden.DurchdieReduktionanintrazelluläremdCTPwirdder

EinbauvondFdCTPindieDNSverstärkt.DieDNS-PolymeraseEpsilon

istnichtinderLage,GemcitabinzuentfernenunddiegebildetenDNS-

Strängezureparieren.NachdemGemcitabinindieDNSeingebautwurde,

erfolgtderEinbaueinesweiterenNukleotidsindenDNS-Strang.Nach

diesemEinbauresultierteinevollständigeHemmungderweiterenDNS-

Synthese(maskierterKettenabbruch).NachEinbauindieDNSscheint

GemcitabindenprogrammiertenZelltod(Apoptose)zuinduzieren.

KlinischeDaten

Harnblasenkarzinom

EinerandomisiertePhaseIIIStudiemit405Patientenmitfortge-

schrittenemodermetastasiertenUrothelkarzinomzeigtekeine

UnterschiedezwischendenzweiBehandlungsarmenGemcitabin/

CisplatinversusMethotrexat/Vinblastin/Adriamycin/Cisplatin(MVAC),in

BezugaufdasmittlereÜberleben(12,8und14,8Monate,p=0,547),Zeit

biszurTumorprogression(7,4und7,6Monate,p=0,842)und

Ansprechrate(49,4%und45,7%,p=0,512).Allerdingshattedie

KombinationvonGemcitabinundCisplatineinbesseresToxizitätsprofil

alsMVAC.

Pankreaskarzinom

IneinerrandomisiertenPhaseIIIStudiebei126Patientenmit

fortgeschrittenemodermetastasiertenPankreaskarzinom,zeigte

GemcitabineinestatistischsignifikanthöhereAnsprechratehinsichtlich

einesklinischenNutzen(„clinicalbenefitresponse“)als5-Fluorouracil

(23,8%und4,8%,p=0,0022).EbensowurdebeiPatienten,diemit

Gemcitabinbehandeltwurden,imVergleichzu5-Fluorouracileine

statistischsignifikanteVerlängerungderZeitbiszumProgressvon0,9auf

2,3Monate(log-rankp<0,0002)undeinestatistischsignifikante

VerlängerungdesmittlerenÜberlebensvon4,4auf5,7Monate(log-rank

p<0,0024)beobachtet.

NichtkleinzelligesBronchialkarzinom

IneinerrandomisiertenPhaseIIIStudiebei522Patientenmit

inoperablem,lokalfortgeschrittenemodermetastasiertenNSCLC,zeigte

GemcitabininKombinationmitCisplatineinestatistischsignifikanthöhere

AnsprechratealsCisplatinalleine(31,0%und12,0%,p<0,0001).Eine

statistischsignifikanteVerlängerungderZeitbiszurProgression,von3,7

auf5,6Monate(log-rankp<0,0012)undeinestatistischsignifikante

VerlängerungdesmittlerenÜberlebensvon7,6Monatenauf9,1Monate

(log-rankp<0,004)wurdebeiPatienten,diemitGemcitabin/Cisplatin

behandeltwurdenbeobachtet,verglichenmitCisplatinalleine.Ineiner

anderenrandomisiertenPhaseIIIStudyvon135PatientenmitNSCLCim

StadiumIIIBorIVzeigteeineKombinationvonGemcitabinundCisplatin

einestatistischsignifikanthöhereAnsprechratealseineKombinationvon

CisplatinundEtoposid(40,6%und21,2%,p=0,025).Einestatistisch

signifikanteVerlängerungderZeitbiszumProgressvon4,3auf6,9

Monate(p=0,014)wurdebeimitGemcitabin/CisplatinimVergleichzuden

mitEtoposid/CisplatinbehandeltenPatientenbeobachtet.Inbeiden

StudienwurdeeinevergleichbareVerträglichkeitindenzweiBehand-

lungsarmengefunden.

Ovarialkarzinom

IneinerrandomisiertenPhaseIIIStudie,wurden356Patientenmit

fortgeschrittenemepithelialenOvarialkarzinommiteinemRezidiv

mindestens6MonatenachAbschlusseinerplatinhaltigenTherapie

randomisiertaufeineTherapiemitGemcitabinundCarboplatin(GCb)

oderCarboplatin(Cb).EswurdeeinestatistischsignifikanteVerlängerung

derZeitbiszurTumorprogression,von5,8auf8,6Monate(logrankp=

0,0038)beidenmitGCbbehandeltenPatientenbeobachtet,verglichen

mitdenmitCbbehandeltenPatienten.UnterschiedeinderAnsprechrate

von47,2%indemGCbArmversus30,9%imCbArm(p=0,0016)undein

mittleresÜberlebenvon18Monaten(GCb)versus17,3(Cb)(p=0,73)

warengünstigerimGCbArm.

Brustkrebs

IneinerrandomisiertenPhaseIIIStudiemit529Patientenmitinope-

rablem,lokalrezidivierendenodermetastasiertenBrustkrebsmitRezidiv

nacheineradjuvanten/neoadjuvantenChemotherapie,zeigteGemcitabin

inKombinationmitPaclitaxeleinestatistischsignifikanteVerlängerungder

ZeitbiszurbestätigtenTumorprogressionvon3,98auf6,14Monaten(log-

rankp=0,0002)beimitGemcitabine/PaclitaxelbehandeltenPatienten

verglichenmitPaclitaxelbehandeltenPatienten.Nach377Todesfällen

betrugdasGesamtüberleben18,6Monateversus15,8Monate(HR0,82,

p=0,0489)beidenmitGemcitabin/Paclitaxelverglichenmitdenmit

PaclitaxelbehandeltenPatienten,unddieGesamtansprechratebetrug

41,4%und26,2%(p=0,0002).

5.2 PharmakokinetischeEigenschaften

DiePharmakokinetikvonGemcitabinwurdeinsiebenklinischenStudien

aninsgesamt353Patientenuntersucht.Die121Frauenund232Männer

warenzwischen29und79Jahrenalt.VondiesenPatientenlittenetwa45

%aneinemnichtkleinzelligenBronchialkarzinomund35%aneinem

Pankreaskarzinom.

DiefolgendenpharmakokinetischenParameterwurdenbeiDosierungen

zwischen500und2592mg/m 2, dieüber0,4bis1,2Stundeninfundiert

wurden,erhoben.DiePlasma-Spitzen-Konzentrationermitteltinnerhalb

von5MinutennachEndederInfusionwaren:3,2-45,5μg/ml.Nacheiner

Infusionvon1000mg/m 2 /30minwerdenKonzentrationenderMuttersub-

stanzvonüber5μg/mlfüretwa30minnachInfusionerreicht;inder

darananschließendenStundeliegensieüber0,4μg/ml.

Verteilung

DasVerteilungsvolumendeszentralenKompartimentesbetrug:12,4l/m 2

beiFrauenund17,5l/m 2 beiMännern(dieinterindividuelleVariabilität

betrug91,9%).DasVerteilungsvolumendesperipherenKompartimentes

betrug:47,4l/m2(nichtgeschlechtsabhängig).

DiePlasmaproteinbindungwarvernachlässigbargering.

Halbwertzeit:42-94MinuteninAbhängigkeitvonAlterundGeschlecht.

BeidemempfohlenenDosierungsschemaistdieAusscheidungvon

Gemcitabininnerhalbvon5-11StundennachInfusionsbeginnnahezu

vollständigabgeschlossen.BeieinmaligerGabeproWochekumuliert

Gemcitabinnicht.

Metabolismus:

GemcitabinwirddurchdieCytidindeaminaseraschinderLeber,den

Nieren,imBlutundweiterenOrganenmetabolisiert.Durchintrazellulären

MetabolismusentstehenGemcitabinmono-,-di-und-triphosphat

(dFdCMP,dFdCDPunddFdCTP),vondenendFdCDPunddFdCTPals

aktiveMetabolitenangesehenwerden.DieseintrazellulärenMetaboliten

wurdennichtimPlasmaundimUringefunden.DerprimäreMetabolit2'-

Deoxy-2',2'-difluoruridin(dFdU)istinaktivundkommtimPlasmaundim

Urinvor.

Ausscheidung

SystemischeClearance:29,2l/Stunde/m2bis92,2l/Stunde/m 2 ,abhängig

vomGeschlechtundvomAlter(dieinterindividuelleVariabilitätbetrug

52,2%).DieClearancewertefürFrauenliegenetwa25%unterdenenfür

Männer.DieClearanceverringertsichsowohlbeiMännernalsauchbei

FrauenimhöherenAlter.DieniedrigerenClearancewertefürFrauenund

MännermachenfürdieempfohlenenGemcitabin-Dosenvon1000mg/m²

als30minütigeInfusionjedochkeineDosisreduktionerforderlich.

AusscheidungimHarn:wenigerals10%werdenalsunverändertes

Gemcitabinausgeschieden.

RenaleClearance:2-7l/Stunde/m 2

InnerhalbeinerWochewerden92%-98%derGemcitabin-Dosis

ausgeschieden,99%davonimUrin,hauptsächlichinFormvondFdU.1

%derDosiswirdüberdenFaecesausgeschieden.

KinetikvondFdCTP

DieserMetabolitwirdinperipherenmononuklearenBlutzellengefunden;

aufdieseZellenbeziehensichdiefolgendenAngaben.Dieintrazellulären

KonzentrationensteigeninRelationzurverabreichtenGemcitabindosis

von35-350mg/m 2 /30min,wobeisteady-stateKonzentrationenvon0,4-

5μg/mlerreichtwerden.Plasma-Konzentrationenvonüber5μg

Gemcitabin/mlführenoffenbarzueiner

intrazellulärenSättigungvondFdCTP.

HalbwertszeitderterminalenElimination:0,7-12Stunden.

KinetikvondFdU

Plasma-Spitzen-Konzentration(3-15minnacheiner30-minütigen

Infusionvon1000mg/m 2 ):28–52μg/ml.

Plasma-TalspiegelnacheinmaligerGabeproWoche:0,07-1,12μg/ml

wobeikeineKumulationersichtlichist.Triphasischer

PlasmakonzentrationsverlaufgegendieZeit;mittlereterminale

Halbwertszeit65Stunden(33-84Stunden).

BildungvondFdUausderMuttersubstanz:91%-98%.Mittleres

VerteilungsvolumendeszentralenKompartiments:18l/m 2 (11-22l/m 2 ).

MittleresVerteilungsvolumenimsteady-state(Vss):150l/m2(96-228

Gewebeverteilung:ausgedehntMittlereClearance:2,5l/Stunde/m2(1-4

l/Stunde/m 2 )Urinausscheidung:vollständig

GemcitabinundPaclitaxelKombinationstherapie

EineKombinationstherapieändertediePharmakokinetikvonGemcitabine

oderPaclitaxelnicht.

GemcitabinundCarboplatinKombinationstherapie

DiePharmakokinetikvonGemcitabinwarinKombinationmitCarboplatin

nichtverändert.

EingeschränkteNierenfunktion

EineleichtbismäßigeingeschränkteNierenfunktion(glomeruläre

Filtrationsrate30ml/min-80ml/min)hatkeinegleichbleibende,

signifikanteWirkungaufdiepharmakokinetischenEigenschaftenvon

Gemcitabin

5.3 PräklinischeDatenzurSicherheit

InStudienmitMehrfachdosierungvoneinerDauerbiszu6Monatenmit

MäusenundHundenwardaswesenlicheErgebniseinevonDosie-

rungsintervallundDosisabhängigereversibleHemmungderHämato-

poese.

Gemcitabinistmutageninvitro(Mutationstest)undinvivo(Knochen-

markMikronukleusTest).Langzeittierstudiendeskanzerogenen

Potentialswurdennichtdurchgeführt.InFertilitätsstudienverursachte

GemcitabinbeimännlichenMäuseneinereversibleHypospermato-

genese.AufdieFertilitätvonweiblichenMäusenwurdekeineWirkung

festgestellt.DieAuswertungvonTierstudienhateineReproduktions-

toxizitätgezeigt,wiez.B.konnataleDefekteundandereEinflüsseauf

dieEntwicklungdesEmbryooderFötus,denVerlaufderGestation

oderderperi-undpostnatalenEntwicklung.

6. PHARMAZEUTISCHEANGABEN

6.1 ListedersonstigenBestandteile

Gem-NC ® 200mgenthält:

Mannitol(E421)

Natriumacetat-Trihydrat(E262)

Natriumhydroxid-Lösung(E524)(zurEinstellungdespH-Werts)

6.2 Inkompatibilitäten

DiesesArzneimitteldarfnichtmitanderenArzneimittelngemischt

werdenaußerdenen,dieimAbschnitt6.6genanntwerden.

6.3 DauerderHaltbarkeit

IndernichtangebrochenenDurchstechflasche:2Jahre

RekonstituierteLösung:

DiechemischeundphysikalischeStabilitätwurdebei25°Cfür24Stunden

nachgewiesen.

AusmikrobiologischerSichtistdasArzneimittelsofortzuverwenden.

AndernfallsliegtdieVerantwortungfürAufbewahrungszeitund

AufbewahrungsbedingungenvorVerwendungbeimAnwender.Das

Arzneimitteldarfnormalerweisehöchstens24Stundenbei

Raumtemperaturaufbewahrtwerden,soferndieRekonstitution(und

gegebenenfallsdieweitereVerdünnung)nichtunterkontrolliertenund

validiertenaseptischenBedingungenstattgefundenhat.

RekonstituierteGemcitabinlösungendürfenwegeneinermöglichen

KristallisationnichtimKühlschrankgelagertodereingefrorenwerden.

6.4 BesondereVorsichtsmaßnahmenfürdieAufbewahrung

NichtimKühlschrankoderimGefrierschrankaufbewahren.

LagerungsbedingungendesrekonstituiertenArzneimittelssieheAbschnitt

6.3.

6.5 ArtundInhaltdesBehältnisses

Klare,farbloseDurchstechflaschenausGlasTyp1(10mloder50ml)mit

GummistopfenundFlip-off-Kappe.

Packungsgrößen:1oder5DurchstechflaschenproPackung

6.6 BesondereVorsichtsmaßnahmenfürdieBeseitigungund

sonstigeHinweisezurHandhabung

Handhabung

BeiderZubereitungundEntsorgungderInfusionslösungmüssendie

üblichenVorsichtsmaßnahmenfürZytostatikabeachtetwerden.Die

HandhabungderInfusionslösungsollteineinerSicherheitsbox

geschehen.EssollteneinSchutzkittelundHandschuhegetragenwerden.

StehtkeineSicherheitsboxzurVerfügung,sollteneineMaskeund

Sicherheitsgläsergetragenwerden.

BeiKontaktderZubereitungmitdenAugenkanneszuschwerwiegenden

Reizungenkommen.DieAugensolltensofortundgründlichausge-

waschenwerden.KommteszueinerbleibendenReizung,sollteeinArzt

aufgesuchtwerden.WennLösungaufdieHautgerät,solltenSiegründlich

mitWasserspülen.

AnleitungfürdieZubereitung(undfürdenFalleinerweiterenVerdünnung)

DaseinzigezugelasseneLösungsmittelzurZubereitungvonsterilem

Gemcitabin-PulveristNatriumchlorid9mg/ml(0,9%)–Lösungzur

Injektion(ohneKonservierungsmittel).AufgrundderLöslichkeit,beträgtdie

maximaleGemcitabinKonzentrationnachAuflösung40mg/ml.Zube-

reitungenmithöherenKonzentrationenals40mg/mlkönnenzueiner

unvollständigenAuflösungführenundsolltendahervermiedenwerden.

1.VerwendenSiewährendderZubereitungundweiterenVerdünnungen

vonGemcitabinzurintravenösenAnwendungeineaseptischeTechnik.

2.FürdieZubereitungwerdenzuder200mgDurchstechflasche5ml

sterileKochsalzlösung9mg/ml(0,9%)zurInjektion(ohneKonservie-

rungsmittel)oderzuder1000mgDurchstechflasche25mlsterileKoch-

salzlösung9mg/ml(0,9%)zurInjektion(ohneKonservierungsmittel)

hinzugefügt.DasGesamtvolumennachderAuflösungbeträgt5,26ml

(200mgDurchstechflasche)bzw.26,3ml(1000mgDurchstechflasche).

DiesesergibteineGemcitabin-Konzentrationvon38mg/ml,diedas

VerdrängungsvolumendurchdaslyophilisiertePulvermiteinberechnet.

ZurvollständigenAuflösunggutschütteln.EineweitereVerdünnungmit

sterilerKochsalzlösung9mg/ml(0,9%)zurInjektionohneKonservie-

rungsmittelistmöglich.DiezubereiteteLösungisteineklarefarblosebis

leichtstrohfarbeneLösung.

3.ParenteraleArzneimittelsindvorderAnwendungvisuellaufPartikelund

Verfärbungenzuüberprüfen.WerdenPartikelgefunden,darfdieLösung

nichtverabreichtwerden.

NichtverwendetesArzneimitteloderAbfallmaterialistentsprechendden

nationalenAnforderungenzuentsorgen.

7. INHABERDERZULASSUNG

EBEWEPharmaGes.m.b.H.Nfg.KG

4866Unterach

Österreich

Mitvertrieb:

NeoCorpAG

AmWeidenbach6

82362Weilheim

Tel.:0881-909596-0

FAX:0881-909596-99

Email:info@neocorp.de

8. ZULASSUNGSNUMMER

70549.00.00

9. DATUMDERERTEILUNGDERZULASSUNG/VERLÄNGERUNG

DERZULASSUNG

15.01.2009/-

10. STANDDERINFORMATIONEN

April2010

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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