Galvumet 50/1000 Filmtabletten

Schweiz - Deutsch - Swissmedic (Swiss Agency for Therapeutic Products)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

01-09-2020

Fachinformation Fachinformation (SPC)

25-10-2018

Wirkstoff:
vildagliptinum, metformini hydrochloridum
Verfügbar ab:
Novartis Pharma Schweiz AG
ATC-Code:
A10BD08
INN (Internationale Bezeichnung):
vildagliptinum, metformini hydrochloridum
Darreichungsform:
Filmtabletten
Zusammensetzung:
vildagliptinum 50.00 mg metformini hydrochloridum 1000.00 mg, hydroxypropylcellulosum, magnesium stearas, Überzug: hypromellosum, E 171, macrogolum 4000, Talkum, E 172 (gelb), für compresso Dunst.
Klasse:
B
Therapiegruppe:
Synthetika
Therapiebereich:
orales Antidiabetikum
Zulassungsnummer:
58451
Berechtigungsdatum:
2009-11-06

Dokumente in anderen Sprachen

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Französisch

01-09-2020

Fachinformation Fachinformation - Französisch

23-10-2018

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Italienisch

01-09-2020

Fachinformation Fachinformation - Italienisch

01-07-2019

Information für Patientinnen und Patienten

Lesen Sie diese Packungsbeilage sorgfältig, bevor Sie das Arzneimittel einnehmen.

Dieses Arzneimittel ist Ihnen persönlich verschrieben worden und Sie dürfen es nicht an andere

Personen weitergeben. Auch wenn diese die gleichen Krankheitssymptome haben wie Sie, könnte ihnen

das Arzneimittel schaden.

Bewahren Sie die Packungsbeilage auf, Sie wollen sie vielleicht später nochmals lesen.

Galvumet®

Novartis Pharma Schweiz AG

Was ist Galvumet und wann wird es angewendet?

Auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin.

Galvumet ist ein Arzneimittel zum Einnehmen zur Behandlung des Typ 2-Diabetes (Diabetes mellitus:

Zuckerkrankheit). Galvumet enthält die Wirkstoffe Vildagliptin und Metformin. Es wird Patienten

zusammen mit einer Diät und körperlicher Betätigung verordnet, wenn diese bereits eine Behandlung

mit Vildagliptin und Metformin erhalten haben oder aber der Diabetes mit einer alleinigen Gabe von

Metformin oder Vildagliptin nicht zufriedenstellend behandelbar ist.

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin kann Ihnen entweder eine Behandlung mit Galvumet allein oder zusammen

mit einem anderen oralen Antidiabetikum verschreiben, um Ihren Blutzuckerspiegel zu kontrollieren.

Galvumet wird auch als Zusatztherapie zu Insulin zusammen mit einer Diät und körperlicher Betätigung

zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Patienten verordnet, bei denen mit einer stabilen Dosis

Insulin und Metformin allein keine zufriedenstellende Blutzuckerkontrolle erreicht wird.

Galvumet hilft dabei, den Zuckerspiegel im Blut zu kontrollieren. Derartige Arzneimittel sind als orale

Antidiabetika bekannt.

Bei Typ 2-Diabetes produziert Ihr Körper zu wenig Insulin und/oder zu viel Glukagon. Ausserdem kann

die Wirkung Ihres körpereigenen Insulins beeinträchtigt sein. Insulin (produziert durch die

Bauchspeicheldrüse) hilft, den Blutzuckerspiegel - vor allem nach Mahlzeiten - zu senken. Glukagon,

das auch durch die Bauchspeicheldrüse produziert wird, regt die Produktion von Zucker an, was zu

einem Anstieg des Blutzuckerspiegels führt.

Galvumet bewirkt, dass die Bauchspeicheldrüse mehr Insulin und dafür weniger Glukagon produziert

(Wirkung von Vildagliptin) und das Insulin besser nutzt (Wirkung von Metformin). Auf diese Weise

hilft Galvumet, den Blutzuckerspiegel zu kontrollieren.

Es ist wichtig, dass Sie während Ihrer Behandlung mit Galvumet die Empfehlungen hinsichtlich Ihrer

Diät und/oder körperlichen Betätigung befolgen.

Was sollte dazu beachtet werden?

Die gute Blutzuckereinstellung hängt nicht nur von der medikamentösen Behandlung ab, sondern

entscheidend sind auch die Einhaltung der Diät und ausreichende körperliche Aktivität. Befolgen Sie

deshalb die diesbezüglichen Anweisungen Ihres Arztes bzw. Ihrer Ärztin oder der Diabetesberatung.

Wann darf Galvumet nicht angewendet werden?

Galvumet darf nicht eingenommen werden:

·Wenn Sie auf einen der Inhaltsstoffe allergisch reagieren.

·Wenn Sie unter einer starken Beeinträchtigung der Nierenfunktion leiden.

·Wenn Sie kürzlich einen Herzinfarkt erlitten haben, an einer Herzinsuffizienz oder an schwerwiegenden

Kreislaufstörungen, einschliesslich eines Schocks, leiden oder Schwierigkeiten bei der Atmung haben.

·Wenn Sie unter schwerwiegenden Komplikationen Ihres Diabetes leiden oder gelitten haben. Hierzu

gehören z.B. eine diabetische Ketoazidose (eine Komplikation des Diabetes mit raschem

Gewichtsverlust, Übelkeit und Erbrechen) oder ein diabetisches Koma.

·Wenn bei Ihnen eine Röntgenuntersuchung mit Kontrastmitteln durchgeführt werden soll (eine

besondere Röntgenuntersuchung, bei der ein Farbstoff injiziert wird). In diesem Fall müssen Sie die

Behandlung mit Galvumet unterbrechen und zwar vor oder am Tag der Untersuchung sowie für einige

Tage danach.

Wann ist bei der Einnahme von Galvumet Vorsicht geboten?

Falls bei Ihnen Schwindel auftritt, sollten Sie kein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen.

Wenn Sie an einer Leberstörung oder an Diabetes Typ 1 leiden, sollten Sie Galvumet nicht einnehmen.

Galvumet ist kein Ersatz für Insulin.

Sofern eines oder mehrere der folgenden Symptome auftritt/auftreten: Kältegefühl und Unwohlsein,

Muskelschmerzen, Benommenheit, schwere Übelkeit oder schweres Erbrechen, Bauchschmerzen,

Schwindel, Herzrhythmusstörungen oder schnelle Atmung. Dies können Anzeichen einer Laktazidose

sein, einer schweren Stoffwechselentgleisung. In diesem Fall müssen Sie sofort Ihren Arzt bzw. Ihre

Ärztin kontaktieren. Die Wahrscheinlichkeit des Auftretens einer Laktazidose ist bei Patienten mit einer

gestörten Nierenfunktion erhöht.

Wenn bei Ihnen Übelkeit, Schwitzen, Schwächegefühl, Schwindel, Zittern oder Kopfschmerzen

(Zeichen eines niedrigen Zucker-Spiegels im Blut) auftritt. Dies kann durch einen Mangel an Nahrung,

eine zu anstrengende körperliche Belastung ohne entsprechende Nahrungsaufnahme oder einen

übermässigen Alkoholkonsum verursacht werden.

Sofern bei Ihnen einige dieser Symptome auftreten, unterbrechen Sie die Einnahme von Galvumet und

konsultieren Sie unverzüglich einen Arzt bzw. eine Ärztin.

Wenn Sie Galvumet in Kombination mit einem anderen oralen Antidiabetikum oder Insulin einnehmen,

kann das Risiko eines zu niedrigen Blutzuckerspiegels (Hypoglykämie) erhöht sein. Ihr Arzt oder Ihre

Ärztin wird ggf. deren Dosierung erdniedrigen.

Während der Einnahme von Galvumet wurden Fälle von Bauchspeicheldrüsenentzündungen

(Pankreatitis) berichtet. Eine Pankreatitis ist eine schwerwiegende, potentiell lebensbedrohende

Krankheit. Beenden Sie die Einnahme von Galvumet und suchen Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin auf,

falls Sie starke und anhaltende Bauchschmerzen mit oder ohne Erbrechen bekommen, da Sie an

Pankreatitis leiden könnten.

Sofern bei Ihnen ein operativer Eingriff unter Vollnarkose durchgeführt werden soll, muss die

Behandlung mit Galvumet einige Tage vor und nach dem Eingriff unterbrochen werden. Ihr Arzt bzw.

Ihre Ärztin wird entscheiden, wann Sie die Behandlung mit Galvumet unterbrechen und wann wieder

aufnehmen sollen.

Galvumet sollte nur dann bei älteren Patienten angewendet werden, wenn keinerlei Einschränkungen der

Nierenfunktion vorliegen. Wenn Sie älter sind, wird daher Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin mehrmals jährlich

Ihre Nierenfunktion überprüfen.

Es liegen keine Informationen zur Anwendung von Galvumet bei Kindern und Jugendlichen (jünger als

18 Jahre) vor. Daher wird die Anwendung von Galvumet bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Wenn Sie entweder täglich oder von Zeit zu Zeit übermässig Alkohol konsumieren.

Trinken Sie nicht übermässig Alkohol oder nehmen Sie keine Medikamente ein, welche Alkohol

enthalten während Sie Galvumet einnehmen.

Nehmen Sie bitte Kontakt mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin auf, sofern sich Ihre Blutzuckerwerte

plötzlich verschlechtern, Ihre Blutzuckertests ungewöhnlich ausfallen oder Sie sich krank fühlen.

Konsultieren Sie lhren Arzt bzw. lhre Ärztin sofort, wenn Sie unerklärliche Muskelschmerzen, -

empfindlichkeit oder -schwäche verspüren. In seltenen Fällen können Muskelprobleme schwerwiegend

sein, einschliesslich Muskelabbau, der Nierenschäden zur Folge haben kann. Das Risiko kann bei

höheren Dosierungen von Galvumet und bei Patienten mit abnormaler Nierenfunktion höher sein.

Informieren Sie ebenfalls Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie:

·an anderen Krankheiten leiden,

·Allergien haben oder

·andere Arzneimittel (auch selbstgekaufte!) einnehmen.

Darf Galvumet während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen werden?

Schwangerschaft

Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie schwanger sind oder wenn Sie während der

Behandlung schwanger werden sollten.

Während der Schwangerschaft dürfen Sie Galvumet nur mit ausdrücklicher Genehmigung Ihres Arztes

bzw. Ihrer Ärztin einnehmen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob die Wirkstoffe von Galvumet, Vildagliptin und Metforminhydrochlorid, in die

Milch übergehen. Falls Sie stillen, dürfen Sie Galvumet nicht einnehmen.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin.

Wie verwenden Sie Galvumet?

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird Ihnen sagen, zu welchen Tageszeiten Sie wie viele Filmtabletten

Galvumet einnehmen müssen.

In der Regel ist es zweimal täglich 1 Filmtablette.

Die maximale Tagesdosis von 1 Filmtablette zweimal täglich darf nicht überschritten werden.

Die von Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin verschriebene Dosis darf nicht überschritten werden.

Abhängig von Ihrem Zustand wird Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin Galvumet entweder alleine oder in

Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Diabetes verordnen.

Wann und wie sollen Sie Galvumet einnehmen?

Wenn Sie Galvumet entweder mit oder unmittelbar nach einer Mahlzeit einnehmen, wird die

Möglichkeit einer Magenverstimmung reduziert.

Galvumet sollte unzerkaut und zusammen mit einem Glas Wasser geschluckt werden.

Wie lange müssen Sie Galvumet einnehmen?

Nehmen Sie solange Galvumet ein, wie Ihnen Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin verschreibt. Regelmässige

Kontrolluntersuchungen beim Arzt bzw. bei der Ärztin sind wichtig, um sicherzustellen, dass die

Behandlung die gewünschte Wirkung zeigt.

Beenden Sie die Einnahme von Galvumet nicht, ausser Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin sagt Ihnen dies

ausdrücklich.

Was sollen Sie tun, wenn Sie die Galvumet Einnahme vergessen haben?

Es ist ratsam, Ihr Medikament jeden Tag zur gleichen Zeit einzunehmen. Wenn Sie aber dennoch die

Einnahme von Galvumet vergessen haben sollten, holen Sie dies nach, sobald Sie sich daran erinnern.

Nehmen Sie dann die nächste Dosis wieder zur gewohnten Zeit ein. Sofern allerdings schon die Zeit für

die nächste Dosis fast erreicht ist, lassen Sie die vergessene Dosierung aus. Nehmen Sie keine doppelte

Dosis Galvumet ein, um die vergessene Tablette auszugleichen.

Wenn Sie mehr Galvumet als erforderlich eingenommen haben?

Wenn Sie versehentlich zu viele Tabletten eingenommen haben oder, wenn eine andere Person Ihr

Medikament eingenommen haben sollte, benachrichtigen Sie unverzüglich Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin.

Möglicherweise benötigen Sie eine medizinische Betreuung. Bitte zeigen Sie Ihrem Arzt bzw. Ihrer

Ärztin die Packung, wenn dies möglich ist.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel wirke

zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bzw. mit Ihrer Ärztin oder

Apothekerin.

Welche Nebenwirkungen kann Galvumet haben?

Folgende Nebenwirkungen können bei der Einnahme von Galvumet auftreten:

Sehr häufig (betrifft mehr als einen von 10 Anwendern): Übelkeit, Erbrechen, Durchfall,

Bauchschmerzen, Appetitverlust.

Häufig (betrifft 1 bis 10 von 100 Anwendern): Schwindel, Zittern, metallischer Geschmack,

Schüttelfrost, Sodbrennen, Kopfschmerzen, starkes Schwitzen, zu tiefer Blutzucker (Hypoglykämie).

Gelegentlich (betrifft 1 bis 10 von 1000 Anwendern): Müdigkeit, Schwellungen an den Händen und

Füssen (periphere Ödeme), Gelenkschmerzen, Verstopfung, Schwächegefühl, Gewichtszunahme,

Durchfall, Blähungen.

Sehr selten (betrifft weniger als 1 von 10'000 Anwendern): Infektionen der oberen Atemwege,

Entzündung des Nasen Rachen Raumes (Nasopharyngitis), Abnahme der Vitamin B12 Aufnahme,

Laktazidose, Entzündung der Leber, Hautreaktionen wie Hautrötung, Juckreiz, Nesselsucht (Quaddeln).

Selten kann es unter Behandlung mit Galvumet, speziell in Kombination mit einem ACE-Hemmer

(blutdrucksenkendes Medikament), zu Atem- und Schluckbeschwerden, Schwellung im Gesicht, der

Arme und Beine, Augen, Lippen oder Zunge kommen. Bei diesen Anzeichen sollten Sie die Behandlung

sofort abbrechen und Ihren Arzt oder Ihre Ärztin informieren.

Wenn Sie eine Gelbsucht oder andere Zeichen einer Leberfunktionsstörung (gelbe Augen und Haut,

Übelkeit, Appetitlosigkeit oder dunkel gefärbter Urin) bemerken, sollten Sie die Behandlung sofort

abbrechen und Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin kontaktieren.

Wenn Sie die Symptome einer Laktazidose wie Gefühl von Kälte und Unwohlsein, Muskelschmerzen,

Benommenheit, schwere Übelkeit oder schweres Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen, unerklärter

Gewichtsverlust, Schwindel, Herzrhythmusstörungen oder schnelle Atmung bemerken, müssen Sie die

Behandlung sofort abbrechen und Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin kontaktieren. Eine Laktazidose kann zu

einem Koma führen.

Wenn Sie starke und anhaltende Bauchschmerzen mit oder ohne Erbrechen bemerken (möglicher

Hinweis auf eine entzündete Bauchspeicheldrüse), sollten Sie die Behandlung sofort abbrechen und

Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin kontaktieren.

Kontaktieren Sie unverzüglich lhren Arzt bzw. lhre Ärztin, wenn Sie Muskelschmerzen,

Muskelempfindlichkeit oder -schwäche verspüren. Dies, weil in seltenen Fällen die Muskelprobleme

schwerwiegend sein können einschliesslich mit Muskelversagen, das zu einem Nierenschaden und im

Weiteren zum Tod führen kann. Dieses Risiko für Muskelversagen ist evtl. grösser bei älteren Patienten

und Patientinnen (65 Jahre und älter), das weibliche Geschlecht, bei Patienten und Patientinnen, die an

einer Nierenfunktionsstörung leiden, bei Patienten und Patientinnen mit Schilddrüsenproblemen und bei

Patienten und Patientinnen, die höhere Dosen von Galvumet einnehmen.

Nach der Markteinführung wurde über die folgenden zusätzlichen unerwünschten

Arzneimittelreaktionen berichtet (Häufigkeit unbekannt): Hautabschilferung oder Hautbläschen,

Hautblasen, Bauchspeichelentzündung.

Teilen Sie Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin mit, wenn Sie eine dieser Nebenwirkungen stark beeinträchtigt.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die hier nicht beschrieben sind, sollten Sie Ihren Arzt oder

Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin informieren.

Was ist ferner zu beachten?

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Lagerungshinweis

Arzneimittel müssen für Kinder unerreichbar aufbewahrt werden.

Das Arzneimittel soll nicht über 30°C und vor Feuchtigkeit geschützt in der Originalpackung aufbewahrt

werden.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese

Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in Galvumet enthalten?

Jede Galvumet Filmtablette enthält Vildagliptin und Metforminhydrochlorid als Wirkstoffe und

Hilfsstoffe.

Es sind drei Dosierungsstärken erhältlich:

·Filmtabletten zu 50 mg Vildagliptin und 500 mg Metforminhydrochlorid.

·Filmtabletten zu 50 mg Vildagliptin und 850 mg Metforminhydrochlorid.

·Filmtabletten zu 50 mg Vildagliptin und 1'000 mg Metforminhydrochlorid.

Wirkstoffe

Vildagliptin und Metforminhydrochlorid

Hilfsstoffe

Filmtabletten zu 50/500mg: Hydroxypropylcellulose, Magnesiumstearat , Hypromellose, Titandioxid (E

171), Eisenoxid gelb (E 172), Eisenoxid rot (E 172), Macrogol 4000, Talk

Filmtabletten zu 50/850mg: Hydroxypropylcellulose, Magnesiumstearat , Hypromellose, Titandioxid (E

171), Eisenoxid gelb (E 172), Macrogol 4000, Talk

Filmtabletten zu 50/1000mg: Hydroxypropylcellulose, Magnesiumstearat, Hypromellose, Titandioxid (E

171), Eisenoxid gelb (E 172), Macrogol 4000, Talk

Zulassungsnummer

58451 (Swissmedic)

Wo erhalten Sie Galvumet? Welche Packungen sind erhältlich?

In Apotheken nur gegen ärztliche Verschreibung.

·Filmtabletten zu 50/500 mg: zu 60 und 180 Filmtabletten.

·Filmtabletten zu 50/850 mg: zu 60 und 180 Filmtabletten.

·Filmtabletten zu 50/1000 mg: zu 60 und 180 Filmtabletten.

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz

Diese Packungsbeilage wurde im September 2020 letztmals durch die Arzneimittelbehörde

(Swissmedic) geprüft.

Fachinformation

Galvumet®

Novartis Pharma Schweiz AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Vildagliptinum und Metformini hydrochloridum.

Hilfsstoffe

Excip. pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu

·50 mg Vildagliptin und 500 mg Metforminhydrochlorid oder

·50 mg Vildagliptin und 850 mg Metforminhydrochlorid oder

·50 mg Vildagliptin und 1'000 mg Metforminhydrochlorid

50 mg/500 mg: hellgelb, ovalär, abgeschrägte Kanten, Filmtablette; auf der einen Seite «NVR», auf

der anderen «LLO» eingepresst.

50 mg/850 mg: gelb, ovalär, abgeschrägte Kanten, Filmtablette; auf der einen Seite «NVR», auf der

anderen «SEH» eingepresst.

50 mg/1'000 mg: dunkelgelb, abgeschrägte Kanten, Filmtablette; auf der einen Seite «NVR», auf der

anderen FLO» eingepresst.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 (T2DM):

Galvumet ist indiziert als Zusatz zu Diät und körperlicher Bewegung bei Patienten, deren

Behandlung mit Metforminhydrochlorid oder Vildagliptin allein keine ausreichende

Blutzuckerkontrolle bietet, oder bei Patienten, die bereits mit einer freien Kombination von

Metforminhydrochlorid und Vildagliptin behandelt werden.

Galvumet ist indiziert in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff (d.h. als Dreifach-

Kombinationstherapie) als Zusatz zu Diät und körperlicher Bewegung bei Patienten, deren

Behandlung mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff allein keine ausreichende

Blutzuckerkontrolle bietet.

Galvumet ist indiziert in Kombination mit Insulin zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei

Patienten, bei denen durch Diät, körperliche Bewegung sowie der Behandlung mit einer stabilen

Dosis Insulin und Metformin keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreicht werden kann.

Dosierung/Anwendung

Die antidiabetische Behandlung sollte basierend auf Wirksamkeit und Verträglichkeit individuell

angepasst werden. Bei der Anwendung von Galvumet sollte die empfohlene Tageshöchstdosis von

100 mg Vildagliptin nicht überschritten werden.

Die empfohlene Initialdosis von Galvumet sollte auf der bestehenden Behandlung mit Vildagliptin

und/oder Metformin basieren. Um die unerwünschten gastrointestinalen Wirkungen von Metformin

zu vermindern, sollte die tägliche Gesamtdosis in 2-3 gleichen Dosen zu den Mahlzeiten über den

Tag verteilt eingenommen werden.

Initialdosis bei nicht adäquat kontrollierten Patienten mit einer Vildagliptin-Monotherapie

Basierend auf der üblichen Initialdosis von Metformin (Tagesdosis: 500 mg-1'000 mg) soll mit

Galvumet der Tablettenstärke 50 mg/500 mg oder 50 mg/850 mg 2 mal pro Tag begonnen werden.

Die Dosis Metformin ist je nach Bewertung des therapeutischen Ansprechens schrittweise

anzupassen.

Initialdosis bei nicht adäquat kontrollierten Patienten mit einer Metformin-Monotherapie

Basierend auf der gegenwärtigen Dosis von Metformin soll mit Galvumet der Tablettenstärke 50

mg/500 mg, 50 mg/850 mg oder 50 mg/1000 mg 2 mal pro Tag begonnen werden.

Initialdosis bei Patienten, die von einer freien Kombination mit Metformin und Vildagliptin zu

Galvumet wechseln

Basierend auf der gegenwärtig eingenommenen Dosis von Metformin oder Vildagliptin sollte mit

Galvumet der Tablettenstärke 50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg oder 50 mg/1'000 mg begonnen

werden.

Anwendung in Kombination mit Insulin oder mit Sulfonylharnstoff

Basierend auf der gegenwärtigen Dosis von Metformin soll Galvumet in der Tablettenstärke 50

mg/500 mg, 50 mg/850 mg oder 50 mg/1000 mg 2 mal pro Tag eingenommen werden.

Bei Kombination mit einem Sulfonylharnstoff kann eine niedrigere Dosierung des

Sulfonylharnstoffes erwogen werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu reduzieren.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Vor Beginn der Behandlung mit Metformin-haltigen Produkten (wie Galvumet) und danach

mindestens einmal pro Jahr, soll die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) geprüft werden. Bei Patienten

mit einem erhöhten Risiko für ein Fortschreiten einer Nierenfunktionsstörung sowie bei älteren

Patienten, soll die Nierenfunktion häufiger untersucht werden, z.B. alle 3 bis 6 Monate.

Bevor die Behandlung mit Metformin-haltigen Produkten (wie Galvumet) bei Patienten mit einer

GFR <60 ml/min in Betracht gezogen wird, sollen Faktoren die das Risiko einer Laktatazidose

erhöhen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») überprüft werden. Galvumet ist aufgrund

des Wirkstoffes Metformin bei Patienten mit einer GFR <30 ml/min kontraindiziert (s.

«Kontraindikationen»).

Abhängig vom aktuellen Status der Nierenfunktion sind die folgenden Dosisempfehlungen zu

beachten:

Kreatinin-Clearance

ml/min

eGFR

ml/min/1.73 m2

Metformin

Vildagliptin

60-89

Die maximale tägliche Dosis beträgt 3'000 mg*.

Eine Reduktion der Dosis kann in Betracht gezogen

werden, falls sich die Nierenfunktion verschlechtert.

Die maximale

tägliche Dosis

beträgt 100 mg.

45-59

Die Therapie sollte mit 500 mg oder 850 mg Metformin pro

Tag begonnen werden. Die maximale Tagesdosis beträgt

1000 mg, aufgeteilt auf 2 Einzeldosen

Die renale Funktion (Kreatinin-Clearance, resp. eGFR) soll

engmaschig, alle 3–6 Monate, kontrolliert werden

Die maximale

tägliche Dosis

beträgt 50 mg.

30-44

Die Therapie sollte mit 500 mg oder 850 mg Metformin pro

Tag begonnen werden. Die maximale Tagesdosis beträgt

1000 mg, aufgeteilt auf 2 Einzeldosen Die renale Funktion

(Kreatinin-Clearance, resp. eGFR) soll engmaschig,

mindestens alle 3 Monate, kontrolliert werden.

<30

Metformin ist kontraindiziert.

* Falls eine Metformin Dosis höher als mit Galvumet allein erzielbar als notwendig erachtet wird.

Falls mit Galvumet die erforderliche Dosis für einen der beiden Wirkstoffe nicht zur Verfügung

steht, sollen die beiden Einzelsubstanzen anstelle des Kombinationspräparates verwendet werden.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Die Anwendung von Galvumet ist nicht empfohlen bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung,

inkl. Patienten die vor Behandlungsbeginn AST- oder ALT-Werte von >2.5× ULN aufweisen (s.

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ältere Patienten

Da Metformin über die Nieren ausgeschieden wird und ältere Patienten eine Tendenz zu verringerter

Nierenfunktion haben, sollte bei älteren Patienten, die Metformin-haltige Produkte wie (Galvumet)

einnehmen, regelmässig die Nierenfunktion kontrolliert werden. Galvumet sollte nur bei älteren

Patienten mit normaler Nierenfunktion eingesetzt werden (s. «Kontraindikationen» und

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Galvumet wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht

nachgewiesen. Daher wird die Anwendung von Galvumet bei pädiatrischen Patienten nicht

empfohlen.

Kontraindikationen

·Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der Hilfstoffe

·Laktatazidose, diabetische Ketoazidose oder diabetisches Präkoma

·Schwere Nierenfunktionsstörung (GFR <30 ml/min) (s. «Dosierung/Anwendung» und

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

·Akute Zustände, die potenziell mit einer Veränderung der Nierenfunktion einhergehen, wie

·Dehydratation

·schwere Infektionen

·Schockzustände

·intravaskuläre Gabe jodhaltiger Kontrastmittel (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

·Akute oder chronische Erkrankungen, die eine Gewebshypoxie hervorrufen können, wie

·Herzinsuffizienz

·respiratorische Insuffizienz

·ein frischer Myokardinfarkt

·Schockzustand

·Einschränkung der Leberfunktion (s. «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»)

·Akute Alkoholintoxikation, Alkoholismus

·Stillzeit (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»)

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Galvumet

Generell

Galvumet ist kein Ersatz für Insulin bei insulinpflichtigen Patienten. Galvumet sollte bei Patienten

mit Diabetes Typ 1 oder bei Patienten mit Ketoazidose nicht angewendet werden.

Hypoglykämien

Patienten, die Galvumet in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin erhalten, sind

möglicherweise einem erhöhten Hypoglykämierisiko ausgesetzt. Daher sollte ggf. eine niedrigere

Dosierung des Sulfonylharnstoffs bzw. des Insulins in Betracht gezogen werden, um das Risiko einer

Hypoglykämie zu reduzieren.

Vildagliptin

Leberschädigungen

Vildagliptin ist nicht empfohlen bei Patienten mit Leberfunktionsstörung, inkl. Patienten die vor

Behandlungsbeginn AST- oder ALT-Werte von >2.5× ULN aufweisen.

Galvumet ist daher bei Patienten mit Leberschädigungen nicht empfohlen.

Überwachung der Leberenzyme

Es wurde über Fälle von Leberfunktionsstörungen (inkl. seltene Fälle von Hepatitis) berichtet. In

diesen Fällen waren die Patienten meist asymptomatisch ohne klinische Folgen und die

Leberfunktionsteste normalisierten sich nach Abbruch der Behandlung. Leberfunktionsteste sollten

vor Behandlungsbeginn mit Galvumet vorgenommen werden, um die Grundwerte der Patienten zu

bestimmen. Die Leberfunktion sollte während der Behandlung mit Galvumet während des ersten

Jahres in einem drei-Monate Intervall und danach periodisch überwacht werden. Bei Patienten, die

erhöhte Transaminasewerte entwickeln, sollte dieser Test wiederholt werden und bei Bestätigung des

Ergebnisses der Patient in kurzen Zeitabständen bis zur Normalisierung überwacht werden. Bei

erhöhtem AST oder ALT von ≥3× ULN wird empfohlen, Galvumet abzusetzen.

Patienten, die einen Ikterus oder andere Zeichen einer Leberdysfunktion entwickeln, sollten die

Therapie mit Galvumet abbrechen.

Nach einem Abbruch der Behandlung mit Galvumet und der Normalisierung der Leberfunktionstests

sollte eine Behandlung mit Galvumet nicht mehr begonnen werden.

Pankreatitis

Nach Markteinführung wurden im Rahmen der Spontanberichterstattung Fälle von akuter

Pankreatitis als Nebenwirkung gemeldet. Die Patienten sollten deshalb über die charakteristischen

Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden: Andauernde, starke abdominale Schmerzen.

Nach Absetzen von Vildagliptin wurde eine Rückbildung der Pankreatiden beobachtet. Bei Verdacht

auf eine Pankreatitis sollten Vildagliptin und andere potenziell infrage kommende Arzneimittel

abgesetzt werden.

Herzinsuffizienz

Eine klinische Studie zu Vildagliptin bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA (New York Heart

Association)-Funktionsklasse I-III zeigte, dass die Behandlung mit Vildagliptin im Vergleich zu

Placebo nicht zu einer Änderung der linksventrikulären Ejektionsfraktion oder einer

Verschlechterung von vorbestehender kongestiver Herzinsuffizienz führte. Die klinische Erfahrung

bei mit Vildagliptin behandelten Patienten der NYHA-Funktionsklasse III ist noch begrenzt und die

Ergebnisse der oben erwähnten Studie sind nicht beweiskräftig (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Da keine Erfahrungen aus klinischen Studien zur Anwendung von Vildagliptin bei Patienten mit

Herzinsuffizienz der NYHA-Funktionsklasse IV vorliegen, wird eine Anwendung bei diesen

Patienten nicht empfohlen.

Hauterkrankungen

In nicht klinischen toxikologischen Studien wurden unter Vildagliptin Hautläsionen wie

Blasenbildung und Ulzera an Extremitäten von Affen berichtet (siehe Abschnitt «Präklinische

Daten»). Obwohl in klinischen Studien keine erhöhte Inzidenz von Hautläsionen beobachtet wurde,

gibt es nur begrenzte Erfahrung bei Patienten mit diabetischen Hautkomplikationen. Daher wird eine

Überwachung von Hauterkrankungen hinsichtlich Blasenbildung und Ulzera, wie es bei diabetischen

Patienten Routine ist, empfohlen.

Metformin

Herzinsuffizienz

Metformin ist bei Patienten mit Herzinsuffizienz kontraindiziert, weshalb auch Galvumet in dieser

Patientenpopulation kontraindiziert ist (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).

Laktatazidose

Laktatazidose ist eine sehr seltene (3 Fälle pro 100'000 Patientenjahre), aber ernste metabolische

Komplikation, die in den meisten Fällen mit einer akuten Verschlechterung der Nierenfunktion,

kardiorespiratorischen Erkrankung oder Sepsis auftritt und mit einer hohen Mortalität assoziiert ist,

wenn keine frühzeitige Behandlung erfolgt. Metforminakkumulation erfolgt mit einer akuten

Verschlechterung der Nierenfunktion und erhöht das Risiko einer Laktatazidose. Eine akute

Niereninsuffizienz (organisch oder funktionell) kann die Ursache einer Metforminakkumulation sein.

Die vorausgehende Symptomatik ist unspezifisch und kann sich durch das Auftreten von

Muskelkrämpfen, begleitet von gastrointestinalen Störungen, Bauchschmerzen, erhöhter

Atemfrequenz und grosser Schwäche äussern. Diese Symptome sollten vom behandelnden Arzt

beachtet werden. Auch sollte der Arzt den Patienten über mögliche Anzeichen einer Laktatazidose

informieren.

Im Falle einer Dehydrierung (z.B. durch schwere Diarrhöe oder Erbrechen, Fieber oder reduzierte

Flüssigkeitseinnahme) sollte der Patient die Einnahme von Metformin-haltigen Produkten (wie

Galvumet) einstellen und unverzüglich ärztliche Hilfe aufsuchen.

Iodhaltige Kontrastmittel

Die intravaskuläre Applikation von iodhaltigen Kontrastmitteln für Röntgenuntersuchungen (i.v.-

Urographie, Angiographie, usw.) kann zu einer Metforminakkumulierung und einem erhöhten Risiko

von Laktatazidose führen. Metformin-haltige Produkte (wie Galvumet) sollen vor oder zum

Zeitpunkt eines bildgebenden Verfahrens abgesetzt werden und dürfen frühestens 48 h nach der

Kontrastmitteluntersuchung und nur nach Überprüfung der Nierenfunktion und beim Vorliegen

stabiler Werte wiederverwendet werden (s. «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).

Die Anwendung von Präparaten welche akut die Nierenfunktion beeinträchtigen können (wie

Antihypertensiva, Diuretika und NSAIDs) soll nur mit Vorsicht bei Patienten in Behandlung mit

Metformin-haltigen Produkten (wie Galvumet) eingeleitet werden. Weitere Risikofaktoren für

Laktatazidose sind exzessiver Alkoholkonsum, Leberfunktionsstörung, unzureichend behandelte

Diabetes, Ketose, andauerndes Fasten und jegliche Zustände assoziiert mit Hypoxie sowie die

gleichzeitige Verwendung von Präparaten die eine Laktatazidose verursachen können (s.

«Kontraindikationen» und «Interaktionen»).

Patienten und/oder Betreuungspersonen sollten über das Risiko einer Laktatazidose informiert

werden. Laktatazidose ist durch azidotische Dyspnoe, Abdominalschmerzen, Muskelkrämpfe,

Asthenie und Hypothermie gefolgt von Koma charakterisiert. Anhand folgender Laborparameter

kann die Symptomatik erkannt werden: erniedrigter Blut-pH-Wert (<7.35), erhöhter

Plasmalaktatspiegel (>5 mmol/l), vergrösserte Anionenlücke sowie ein erhöhtes Laktat/Pyruvat-

Verhältnis.

Bei Verdacht auf Laktatazidose sollten Metformin-haltige Produkte (wie Galvumet) abgesetzt und

der Patient unverzüglich hospitalisiert werden. Am effektivsten werden sowohl Laktat als auch

Metformin durch Hämodialyse eliminiert (s. «Überdosierung»).

Nierenfunktion (s. «Kontraindikationen»)

Die GFR soll vor Behandlungsbeginn und danach in regelmässigen Abständen kontrolliert werden (s.

«Dosierung/Anwendung»). Metformin-haltige Produkte (wie Galvumet) sind bei Patienten mit einer

GFR <30 ml/min kontraindiziert und die Behandlung damit sollte vorübergehende eingestellt

werden, falls Bedingungen vorliegen, welche die Nierenfunktion verändern (s.

«Kontraindikationen»).

Chirurgische Eingriffe

Metformin-haltige Produkte (wie Galvumet) müssen 48 h vor einer geplanten Operation unter

Narkose, Spinal- oder Epiduralanästhesie abgesetzt werden. Die Therapie mit Metformin kann

frühestens 48 h nach dem Eingriff und nur nach Wiederaufnahme der oralen Ernährung und bei

Vorliegen einer stabilen Nierenfunktion fortgeführt werden.

Alkoholeinnahme

Alkohol potenziert die Wirkung von Metformin im Laktatmetabolismus. Patienten sollten daher vor

übermässigem Alkoholkonsum während der Therapie mit Metformin-haltigen Produkten (wie

Galvumet) gewarnt werden.

Alkoholvergiftungen sind mit einem erhöhtem Laktatazidose Risiko verbunden, insbesondere bei

vorherigem Fasten, Vorliegen einer Mangelernährung oder Leberfunktionsstörung.

Vitamin B12-Spiegel

Metformin ist bei etwa 7% der Patienten mit einer Abnahme des Vitamin B12-Serum-Spiegels ohne

klinische Manifestationen assoziiert worden. Eine solche Abnahme ist sehr selten mit einer Anämie

gekoppelt und scheint bei Unterbrechung der Verabreichung von Metformin und/oder einer

Ergänzungstherapie mit Vitamin B12 schnell reversibel zu sein. Die Untersuchung der

hämatologischen Parameter mindestens einmal im Jahr ist bei Patienten mit Galvumet angezeigt.

Jede auftretende Störung sollte angemessen untersucht und angegangen werden.

Wechsel des klinischen Status bei Patienten mit vorher kontrolliertem Typ 2 Diabetes

Patienten mit Diabetes Typ 2, die vorher unter Galvumet gut kontrolliert waren, dann jedoch

Abweichungen in den Laborwerten oder eine klinische Erkrankung (besonders eine unbestimmte

oder nicht klar definierte Erkrankung) entwickeln, sollten sofort auf Keto- und/oder Laktazidose

untersucht werden. Wenn eine Azidose auftritt, muss Galvumet sofort abgesetzt und die notwendigen

Massnahmen müssen ergriffen werden.

Hypoglykämie

Üblicherweise tritt bei alleiniger Gabe von Galvumet keine Hypoglykämie auf; eine solche kann

jedoch auftreten, wenn die Kalorienaufnahme ungenügend ist, wenn starke körperliche Aktivität

kalorienmässig nicht kompensiert wird oder auch bei Alkoholkonsum. Ältere, geschwächte oder

unterernährte Patienten und solche mit adrenaler oder pituitärer Insuffizienz oder mit einer

Alkoholintoxikation sind gegenüber hypoglykämischen Störungen anfällig. Eine Hypoglykämie kann

im Alter und bei Patienten, die ß-Blocker einnehmen, schwierig zu erkennen sein.

Sulfonylharnstoffe verursachen bekanntermassen Hypoglykämie. Patienten, die Galvumet in

Kombination mit einem Sulfonylharnstoff erhalten, können dem Risiko einer Hypoglykämie

ausgesetzt sein. Deshalb kann eine niedrigere Dosierung des Sulfonylharnstoffes erwogen werden,

um das Risiko einer Hypoglykämie bei Kombination mit Galvumet zu reduzieren.

Verlust der Blutzuckerkontrolle

Wenn ein Patient, unter einer antidiabetischen Therapie, Stress ausgesetzt wird, wie Fieber, Trauma,

Infektion, chirurgischer Eingriff usw., kann ein temporärer Verlust der Blutzuckerkontrolle eintreten.

In solchen Situationen kann es nötig werden, die Verabreichung von Galvumet auszusetzen und

temporär Insulin anzuwenden. Galvumet kann dann nach durchstandener akuter Episode wieder

eingesetzt werden.

Interaktionen

Galvumet

Es wurden keine formalen Interaktionsstudien für Galvumet durchgeführt. Die folgenden

Stellungnahmen widerspiegeln die Informationen, die für die einzelnen Wirkstoffe erhältlich sind.

Vildagliptin

Da Vildagliptin CYP 450 Enzyme weder hemmt noch induziert, ist es nicht wahrscheinlich, dass es

mit Begleitmedikamenten interagiert, welche über CYP450 metabolisiert werden oder als Inhibitoren

oder Induktoren dieser Enzyme wirken.

Studien zu Arzneimittelinteraktionen wurden durchgeführt mit den für Patienten mit Diabetes Typ 2

üblicherweise gleichzeitig verschriebenen Arzneimitteln oder Medikamenten mit schmalem

therapeutischem Fenster. Als Resultat dieser Studien wurden keine klinisch relevanten Interaktionen

mit anderen oralen Antidiabetika (Glibenclamid, Pioglitazon, Metformin), Amlodipin, Digoxin,

Ramipril, Simvastatin, Valsartan oder Warfarin beobachtet.

Metformin

Interaktionen, welche die Wirkung von Metformin beeinflussen

Reduktion der blutzuckersenkenden Wirkung

Glukokortikoide (systemisch und lokal), β2-Sympathomimetica, Diuretika, Phenothiazine (z.B.

Chlorpromazin), Schilddrüsenhormone, Östrogene, orale Kontrazeptiva, Hormonersatzpräparate,

Phenytoin, Nicotinsäure, Calciumkanalblocker, Isoniazid und Tetracosactid können den Blutzucker

erhöhen.

Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung

Furosemid erhöht die Plasmakonzentration von Metformin (Cmax um 22%, AUC um 15%) ohne

signifikante Veränderung der renalen Clearance.

Nifedipin erhöht die Plasmakonzentration von Metformin (Cmax um 20%, AUC um 9-20%) durch

Erhöhung der Metformin-Absorption.

Cimetidin erhöht die Cmax von Metformin um 60% und die AUC um 40%. Die

Eliminationshalbwertszeit von Metformin wird nicht beeinflusst. Andere Wirkstoffe (Amilorid,

Digoxin, Morphin, Procainamid, Chinidin, Chinin, Ranitidin, Triamteren, Trimethoprim oder

Vancomycin), welche über aktive renale tubuläre Sekretion eliminiert werden, können potentiell eine

Interaktion mit Metformin aufweisen. Patienten, die solche Arzneimittel erhalten, sollten bei der

Behandlung mit Metformin-haltigen Produkten (wie Galvumet) deshalb sorgfältig beobachtet

werden.

ACE-Hemmer können den Blutzucker reduzieren.

Ebenso kann der Blutzucker durch Betarezeptorenblocker reduziert werden, wobei kardioselektive

(β1-selektive) Betablocker solche Wechselwirkungen in sehr viel geringerem Mass zeigen als nicht-

kardioselektive.

Die gleichzeitige Anwendung von MAO-Hemmern und oralen Antidiabetika kann die

Glukosetoleranz verbessern und den hypoglykämischen Effekt verstärken.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Alkohol kann es zur Verstärkung der blutzuckersenkenden

Wirkung von Metformin bis zum hypoglykämischen Koma kommen.

Verstärkung oder Reduktion der blutzuckersenkenden Wirkung von Metformin

H2-Antagonisten, Clonidin und Reserpin können die Wirkung von Metformin verstärken oder

abschwächen.

Störungen der Blutzuckerkontrolle (einschliesslich Hyper- oder Hypoglykämie) wurden bei

gleichzeitiger Gabe von Chinolonen und Metformin beobachtet.

Interaktionen, welche die Nebenwirkungen von Metformin erhöhen

Diuretika: Infolge einer durch Diuretika (insbesondere Schleifendiuretika) bedingten

Nierenfunktionsstörung kann eine Laktatazidose auftreten. Des Weiteren haben Diuretika einen

blutzuckersteigernden Effekt.

Iodhaltige Kontrastmittel: Zu Wechselwirkungen mit iodhaltigen Röntgenkontrastmitteln und der

Gefahr einer hierdurch ausgelösten Laktatazidose vgl. Rubrik «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen».

Alkohol: Unter Metformin besteht bei akuter Alkoholintoxikation, insbesondere bei vorherigem

Fasten oder beim Vorliegen von Mangelernährung oder Lebefunktionsstörung, ein erhöhtes Risiko

für Laktatazidose.

Interaktionen, welche die Wirkung anderer Substanzen beeinflussen

Metformin erniedrigt die Plasmakonzentration von Furosemid (Cmax um 33%, AUC um 12%), und

die terminale Halbwertzeit wird um 32% reduziert, ohne Veränderung der renalen Clearance von

Furosemid.

Die Wirkung von Phenprocoumon kann verringert werden, da seine Ausscheidung durch Metformin

beschleunigt wird.

Interaktionsstudien mit Glibenclamid, Nifedipin, Ibuprofen oder Propranolol ergaben keine klinisch

relevanten Effekte auf die pharmakokinetischen Parameter dieser Substanzen.

Weitere Interaktionen

Einige Medikament wie z.B. NSAIDs, einschliesslich selektive Cyclooxygenase (COX) II Hemmer,

AEC Hemmer, Angiotensin II Rezeptor Antagonisten und Diuretika, insbesondere Schleifendiuretika

können die Nierenfunktion nachteilig beeinflussen, was das Risiko einer Laktatazidose erhöht. Die

gleichzeitige Anwendung solcher Präparate mit Metformin-haltigen Produkten (wie Galvumet)

erfordert eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion.

Unter dem Einfluss von sympatholytisch wirkenden Substanzen (z.B. Betablocker, Clonidin,

Guanethidin, Reserpin) kann die Wahrnehmung der Warnzeichen einer Hypoglykämie beeinträchtigt

sein.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Galvumet bei Schwangeren vor. Für

Vildagliptin haben tierexperimentelle Studien bei hohen Dosen eine Reproduktionstoxizität gezeigt.

Für Metformin haben tierexperimentelle Studien keine Reproduktionstoxizität gezeigt.

Tierexperimentelle Studien mit Vildagliptin und Metformin zeigten keine Teratogenität, jedoch

fetotoxische Effekte in Dosen, die für das Muttertier toxisch waren (s. «Präklinische Daten»). Das

potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Galvumet sollte nicht während der

Schwangerschaft verwendet werden.

Stillzeit

Tierexperimentelle Studien zeigten, dass sowohl Vildagliptin als auch Metformin in die Muttermilch

ausgeschieden werden. Es ist nicht bekannt, ob Vildagliptin beim Menschen in die Muttermilch

übertritt, allerdings wird Metformin in geringen Dosen in die menschliche Muttermilch sezerniert.

Wegen des potenziellen Risikos für eine Hypoglykämie beim Neugeborenen im Zusammenhang mit

Metformin und aufgrund fehlender Daten beim Menschen hinsichtlich Vildagliptin sollte Galvumet

nicht bei stillenden Frauen angewendet werden (s. «Kontraindikationen»).

Fertilität

Es wurden keine Studien über den Einfluss von Galvumet auf die menschliche Fertilität

durchgeführt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien über die Wirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von

Maschinen durchgeführt. Patienten, bei welchen Schwindel auftritt, sollten daher keine Fahrzeuge

führen oder Maschinen bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Galvumet

Die dargestellten Daten beziehen sich auf die gleichzeitige Gabe von Vildagliptin und Metformin, als

freie oder als fixe Kombination.

Unter Vildagliptin wurden seltene Fälle von Angioödem berichtet, ähnlich der Zahl in der

Kontrollgruppe. Über eine grössere Anzahl von Fällen wurde bei gleichzeitiger Gabe von

Vildagliptin mit ACE-Hemmern berichtet. Der Grossteil der Ereignisse war schwach ausgeprägt und

verschwand mit fortlaufender Vildagliptin-Behandlung.

Es wurden seltene Fälle von Leberfunktionsstörung (einschliesslich Hepatitis) unter Vildagliptin

berichtet. In diesen Fällen waren die Patienten im Allgemeinen asymptomatisch, zeigten keine

klinischen Folgeerscheinungen und die Leberfunktion normalisierte sich nach Absetzen der

Behandlung. In kontrollierten Monotherapie- und Kombinationsstudien mit einer Dauer bis zu 24

Wochen betrug die Inzidenz von ALT- oder AST-Erhöhungen auf das Dreifache der Obergrenze des

Normbereichs und darüber hinaus (Nachweis bei mindestens zwei aufeinanderfolgenden Messungen

oder bei der letzten Visite während der Behandlung) unter 50 mg Vildagliptin einmal täglich 0.2%,

unter Vildagliptin 50 mg zweimal täglich 0.3% und unter allen Vergleichswirkstoffen 0.2%. Diese

Erhöhungen der Transaminasen waren im Allgemeinen asymptomatisch, nicht progredient und nicht

mit Cholestase oder Gelbsucht assoziiert.

In kontrollierten Studien trat eine Hypoglykämie gelegentlich bei Patienten auf, welche Vildagliptin

zusammen mit Metformin erhielten und bei Patienten, welche Placebo und Metformin erhielten. In

der Vildagliptin-Gruppe traten keine schweren Fälle von Hypoglykämie auf.

Unerwünschte gastrointestinale Wirkungen inkl. Diarrhöe und Nausea kommen während der

Einführungsphase von Metformin sehr häufig vor.

Insgesamt wurde bei 12.9% der Patienten, die gleichzeitig mit Vildagliptin und Metformin behandelt

wurden, über gastrointestinale Symptome berichtet; bei Patienten, die Metformin allein erhielten, lag

die Rate bei 18.1%.

In kontrollierten Monotherapie-Vergleichsstudien trat Hypoglykämie gelegentlich auf.

Unerwünschte Wirkungen aus Doppelblindstudien, in welchen Patienten Vildagliptin als

Monotherapie und als Zusatztherapie bekommen haben, sind untenstehend nach Organklasse und

absoluter Frequenz aufgelistet. Häufigkeiten werden definiert als:

«Sehr häufig» (≥1/10); «häufig» (≥1/100, <1/10); «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100); «selten»

(≥1/10'000, <1/1'000); «sehr selten» (<1/10'000), nicht bekannt (kann mit den verfügbaren Daten

nicht eingeschätzt werden). Innerhalb einer Frequenzgruppe, sind unerwünschte Wirkungen in der

Folge abnehmender Bedeutung aufgelistet.

Infektionen

Sehr selten: Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis.

Nervensystem

Häufig: Schwindel, Tremor.

Gelegentlich: Kopfschmerzen.

Gefässe

Gelegentlich: periphere Ödeme.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Übelkeit.

Gelegentlich: Diarrhöe, Obstipation.

Leber

Selten: Transaminasenerhöhung.

Muskel- und Skelettsystem

Gelegentlich: Arthralgie.

Stoffwechsel

Gelegentlich: Hypoglykämie, Gewichtszunahme.

Allgemeine Erkrankungen

Gelegentlich: Asthenie.

Keine der bei der Vildagliptin Monotherapie beobachteten unerwünschte Wirkungen wurde klinisch

signifikant häufiger beobachtet, wenn Vildagliptin kombiniert mit Metformin verabreicht wurde.

Unerwünschte Arzneimittelreaktionen aus Spontanberichten und Literatur – Erfahrungen nach der

Markteinführung

Über die folgenden unerwünschten Arzneimittelreaktionen wurde von Erfahrungen nach der

Markteinführung via Spontanberichte und Literatur berichtet. Da diese Reaktionen freiwillig von

einer Population unbekannter Grösse gemeldet werden, ist es nicht möglich ihre Häufigkeit

zuverlässig zu schätzen. Die Häufigkeit wird daher als «nicht bekannt» kategorisiert.

·Hepatitis, die nach dem Absetzen von Galvumet wieder verschwand (s. «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

·Urtikaria, bullöse Exantheme, lokale Hautexfoliationen und Bläschenbildung auf der Haut,

einschliesslich bullöses Pemphigoid.

·Pankreatitis.

Metformin

Die bekannten unerwünschten Wirkungen von Metformin sind untenstehend zusammengefasst.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Vereinzelte Fälle von Leukopenie, Thrombopenie und hämolytischer Anämie.

Sehr selten: erniedrigter Vitamin B12 Blutspiegel.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Appetitverlust.

Sehr selten: Laktatazidose (Inzidenz 3 Fälle/100'000 Patientenjahre, s. «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Störungen des Nervensystems

Häufig: Dysgeusie (3%).

Gelegentlich: Müdigkeit.

Gastrointestinale Beschwerden

Häufig bis sehr häufig: Gastrointestinale Störungen (5-15%) wie z.B. Übelkeit, Erbrechen, Diarrhöe,

Bauchschmerzen.

Diese Symptome treten meist zu Beginn der Therapie auf und gehen in der Regel spontan zurück.

Funktionsstörungen der Leber und Galle

In Einzelfällen: abnorme Werte in Leberfunktionstests, z.B. erhöhte Transaminasen oder Hepatitis

(nach Absetzen von Metformin reversibel).

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr selten: Hautreaktionen wie Erythem, Pruritus, Urtikaria.

Kombination von Vildagliptin mit Insulin (mit/ohne Metformin)

Die Häufigkeit von Hypoglykämien war in den durchgeführten kontrollierten klinischen Studien in

beiden Behandlungsgruppen ähnlich (14.0% der Patienten unter Vildagliptin versus 16.4% der

Patienten unter Placebo). Schwere Hypoglykämien ereigneten sich bei n=2 Patienten unter

Vildagliptin versus n=6 unter Placebo. Der Einfluss auf das mittlere Gewicht war in beiden

Behandlungsgruppen insgesamt gering (+ 0.6 kg unter Vildagliptin versus +/- 0 kg unter Placebo).

Unerwünschte Wirkungen unter Vildagliptin, die bei diesen Studien auftraten, waren:

Nervensystem

Häufig: Kopfschmerzen.

Gastrointestinaltrakt

Häufig: Übelkeit, gastroösophageale Refluxkrankheit.

Gelegentlich: Diarrhöe, Flatulenz.

Allgemeine Störungen

Häufig: Schüttelfrost.

Untersuchungen

Häufig: Blutzucker erniedrigt.

Studienabbrüche auf Grund dieser unerwünschten Wirkungen waren insgesamt selten.

Kombination mit einem Sulfonylharnstoff

Hypoglykämie war bei beiden Behandlungsgruppen häufig (5.1% für Vildagliptin + Metformin +

Glimepirid vs. 1.9% für Placebo + Metformin + Glimepirid). Über ein schweres Ereignis von

Hypoglykämie wurde in der Vildagliptin-Gruppe berichtet. Am Ende der Studie war die Auswirkung

auf das mittlere Körpergewicht gering (+ 0.6 kg bei der Vildagliptin-Gruppe und 0.1 kg bei der

Placebo-Gruppe).

Unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die Galvus 50 mg zweimal täglich in Kombination mit

Metformin und einem Sulfonylharnstoff (n=157) einnahmen:

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Häufig: Hypoglykämie.

Nervensystem

Häufig: Schwindelgefühl, Tremor

Haut:

Häufig: Hyperhidrosis.

Allgemeine Störungen

Häufig: Asthenie.

Überdosierung

Zeichen und Symptome

Vildagliptin

In klinischen Studien waren Ödeme und Muskelschmerzen dosislimitierend. Bei 600 mg erlitt eine

Versuchsperson Ödeme an Händen und Füssen sowie einen übermässigen Anstieg der

Kreatinphosphokinase (CPK), begleitet von erhöhten Werten der Aspartataminotransferase (AST),

des C-reaktiven Proteins und von Myoglobin. Drei weitere Versuchspersonen in dieser Dosis-Gruppe

erlitten Ödeme an beiden Füssen, in zwei Fällen begleitet von einer Parästhesie. Alle Symptome und

Laborwerte normalisierten sich nach Absetzen des Studienmedikamentes.

Bei Überdosierung soll das Arzneimittel abgesetzt und der Patient symptomatisch und unterstützend

behandelt werden.

Vildagliptin ist nicht dialysierbar; der Haupt-Hydrolysemetabolit kann durch Hämodialyse entfernt

werden.

Metformin

Auch bei Einnahme extrem hoher Metformin-Dosen (bis 85 g) wurden keine Hypoglykämien

beobachtet, jedoch trat unter diesen Umständen eine Laktatazidose auf. Laktatazidose ist ein

medizinischer Notfall und bedingt die Hospitalisation des Patienten (s. «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»). Sowohl Laktat als auch Metformin werden durch Hämodialyse eliminiert.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A10BD08

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Galvumet

Galvumet kombiniert zwei blutzuckersenkende Wirkstoffe mit verschiedenen

Wirkungsmechanismen, um die Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Diabetes Typ 2 zu verbessern:

Vildagliptin ist ein DPP-4(dipeptyl-peptidase-4)-Inhibitor und Metformin gehört zur Klasse der

Biguanide.

Vildagliptin

Die Verabreichung von Vildagliptin bewirkt eine Hemmung der DPP-4-Aktivität, was zu nüchtern

und postprandial erhöhten endogenen Spiegeln der Inkretinhormone GLP-1 (glukagonartiges Peptid-

1) und GIP (glukoseabhängiges insulinotropes Polypeptid) führt.

Durch Erhöhung der endogenen Spiegel dieser Inkretinhormone verstärkt Vildagliptin die

Empfindlichkeit der Betazellen gegenüber Glukose, was zu einer verbesserten glukoseabhängigen

Insulinsekretion führt. Die Behandlung mit täglich 50-100 mg Vildagliptin führte bei Patienten mit

Typ-2-Diabetes zu einer signifikanten Verbesserung der Betazellenfunktionsmarker, einschliesslich

des HOMA-β (Homeostasis Model Assessment–β), des Proinsulin/Insulin-Verhältnisses und der

Messgrössen für die Betazellenempfindlichkeit des oft angewendeten Mahlzeiten-Toleranztests. Bei

nicht-diabetischen (normoglykämischen) Personen führt Vildagliptin weder zu einer Stimulation der

Insulinsekretion noch zu einer Reduktion der Glukosespiegel.

Durch Erhöhung der endogenen GLP-1-Spiegel verstärkt Vildagliptin die Empfindlichkeit der

Alphazellen gegenüber Glukose, was zu einer besser an die Glukosespiegel angepassten Glukagon-

Freisetzung führt.

Der verstärkte Anstieg des Insulin/Glukagon-Verhältnisses während der Hyperglykämie infolge

erhöhter Inkretinhormonspiegel bewirkt eine Abnahme der hepatischen Glukoseproduktion nüchtern

und postprandial, was zu einer reduzierten Glykämie führt.

Der bekannte Effekt einer Verzögerung der Magenentleerung bei erhöhten GLP-1-Spiegeln wird

unter der Behandlung mit Vildagliptin nicht beobachtet.

Metformin

Metformin ist ein orales Antidiabetikum, welches zur Klasse der Biguanide gehört. Die

blutzuckersenkende Wirkung von Metformin beruht primär auf einem die Insulinresistenz

durchbrechenden Effekt in Leber und Muskel. Es senkt in Gegenwart von Insulin sowohl den basalen

als auch den postprandialen Plasma-Glukosespiegel. Metformin hat keine stimulierende Wirkung auf

die Insulinsekretion und löst bei alleiniger Anwendung keine Hypoglykämie aus.

Die blutzuckersenkende Wirkung beruht auf drei Mechanismen:

In der Leber

Im nüchternen Zustand ist die hepatische Glukoseproduktion zum grossen Teil für Hyperglykämien

verantwortlich. Metformin reduziert die durch Insulinresistenz aktivierte hepatische

Glukoseproduktion, in dem es die Glukoneogenese und Glykogenolyse inhibiert, was gleichzeitig der

blutzuckersteigernden Wirkung von Glucagon entgegenwirkt. Durch diesen Mechanismus reduziert

Metformin die Nüchtern-Hyperglykämie.

Im Muskel

Störungen der peripheren Glukoseaufnahme und -speicherung sind für die postprandiale

Hyperglykämie hauptverantwortlich. Metformin erhöht die zelluläre Sensibilität für Insulin durch

Stimulierung der Tyrosinkinase-Aktivität des Insulinrezeptors und begünstigt so die zelluläre

Glukoseaufnahme. Metformin erhöht die Kapazität aller Glukosetransport-Mechanismen der

Zellmembran (GLUT). Dieser Effekt von Metformin ist bei hyperglykämischen Zuständen besonders

deutlich. Durch Stimulation des Schlüsselenzyms Glykogensynthetase wird die intrazelluläre

Glykogensynthese erhöht. Durch diese Mechanismen reduziert Metformin die postprandiale

Hyperglykämie.

Im Darm

Metformin verzögert die intestinale Glukoseaufnahme, was die postprandiale Glukosebelastung

reduziert.

Wirkungen auf den Lipidstoffwechsel und die Fibrinolyse

Ausserdem hat Metformin beim Menschen, unabhängig von seiner Wirkung auf den Blutzucker,

einen positiven Effekt auf den Lipidstoffwechsel. In kontrollierten klinischen Mittel- und

Langzeitstudien konnte nachgewiesen werden, dass Metformin in therapeutischer Dosierung die

Spiegel für Gesamt- und LDL-Cholesterin sowie Triglyceride senkt. Zudem konnte in einigen

Studien gezeigt werden, dass Metformin den HDL-Cholesterin-Spiegel erhöhen kann.

Ausserdem besitzt Metformin fibrinolytische Eigenschaften.

Klinische Wirksamkeit

Galvumet

Es gibt keine Studien über die klinische Wirksamkeit von Galvumet. Die Wirksamkeit und

Sicherheit der einzelnen Komponenten sind bereits vorher nachgewiesen worden. Die kombinierte

Verabreichung beider Komponenten wurde in zwei klinischen Studien auf ihre Wirksamkeit und

Sicherheit hin untersucht. Diese beiden Studien bewiesen einen zusätzlichen Nutzen für Vildagliptin

bei Patienten mit inadäquat kontrolliertem Diabetes Typ 2, die mit Metformin behandelt worden

waren.

In einer 24 Wochen dauernden, doppel-blinden und placebo-kontrollierten Studie bei Patienten mit

Diabetes Typ 2, deren Glykämie unter einer Metformin-Monotherapie mit Dosen von ≥2'000 mg

ungenügend eingestellt war, zeigte Vildagliptin kombiniert mit Metformin eine statistisch signifikant

grössere Senkung des HbA1c gegenüber der Gruppe mit Metformin und Placebo (der Unterschied

betrug im Mittel -0.7% in der Gruppe mit 50 mg 1× täglich Vildagliptin und -1.1% in jener mit

50 mg 2× täglich Vildagliptin).

Die Wirksamkeit von Vildagliptin kombiniert mit Metformin 1'000 mg wurde in einer weiteren

doppel-blinden und placebo-kontrollierten klinischen Studie über insgesamt 52 Wochen untersucht

(12 Wochen Kernstudie (n=132), dann erweitert über 40 Wochen (n=71)). Die Zugabe von

Vildagliptin (50 mg einmal täglich) zum Metformin führte am Ende der ersten 12 Wochen der Studie

(mittlerer HbA1c-Ausgangswert von 7.7% respektive 7.9%) zu einer zusätzlichen und statistisch

signifikanten Verminderung des mittleren HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert (0.55%) im

Vergleich zur Gruppe mit Metformin und Placebo (+0.1%). Nach 52 Wochen war die mittlere

Abweichung vom Ausgangswert des HbA1c statistisch signifikant grösser und ausgeprägter in der

Gruppe mit Vildagliptin (50 mg) kombiniert mit Metformin gegenüber jener Gruppe mit der

Monotherapie mit Metformin (der Unterschied der Gruppen betrug -1.1%).

In einer 24-wöchigen Studie wurde bei Patienten, deren Blutzucker unter Metformin ungenügend

eingestellt war, Vildagliptin 50 mg 2×/d mit Pioglitazon 30 mg 1×/d verglichen. Gegenüber dem

Ausgangswert von 8.4% HbA1c betrug die mittlere Senkung zusätzlich zu Metformin 0.9% unter

Vildagliptin und 1.0% unter Pioglitazon. Bei einem HbA1c-Ausgangswert >9.0% war die Abnahme

in beiden Behandlungsgruppen grösser, nämlich 1.5%. Bei Patienten, die Pioglitazon zusätzlich zu

Metformin erhielten, nahm das Gewicht um 1.9 kg zu und bei denjenigen die Vildagliptin zusätzlich

zu Metformin erhielten, betrug die Zunahme 0.3 kg.

In einer bis zu zwei Jahre dauernden Langzeitstudie wurde Vildagliptin 50 mg 2×/d mit Glimepirid

bis zu 6 mg 1×/d bei Patienten unter Behandlung mit Metformin verglichen. Nach 2 Jahren hatte das

HbA1c im Durchschnitt unter der Kombination Vildagliptin/Metformin um 0.06% und unter

Glimepirid/Metformin um 0.14% abgenommen. Die Änderung des Körpergewichts betrug unter

Vildagliptin – 0.2 kg und unter Glimepirid + 1.2 kg. Die Inzidenz hypoglykämischer Episoden war in

der Gruppe mit Vildagliptin signifikant geringer (2.3%) als in derjenigen mit Glimepirid (18.2%).

In einer 52-wöchigen Studie wurde bei Patienten, deren Blutzucker unter Metformin ungenügend

eingestellt war, Vildagliptin 50 mg 2×/d zusätzlich zu Metformin mit Gliclazid mit einer Dosis bis zu

320 mg/d zusätzlich zu Metformin verglichen. Nach einem Jahr hatte das HbA1c im Durchschnitt

unter der Kombination Vildagliptin/Metformin um 0.81% (HbA1c-Ausgangswert 8.4%) und unter

Gliclazid/Metformin um 0.85% (HbA1c-Ausgangswert 8.5%) abgenommen; statistisch wurde Nicht-

Unterlegenheit demonstriert. Bei Patienten, die Gliclazid zusätzlich zu Metformin erhielten, nahm

das Gewicht um 1.4 kg zu und bei denjenigen, die Vildagliptin zusätzlich zu Metformin erhielten,

betrug die Zunahme 0.1 kg. Je fünf Patienten (1.0%) in beiden Gruppen hatten mindestens eine

hypoglykämische Episode.

In einer Studie über 24 Wochen wurde die Wirksamkeit der Fixdosis-Kombination von Vildagliptin

und Metformin (schrittweise titriert auf eine Dosis von 50 mg/500 mg zweimal täglich oder 50

mg/1000 mg zweimal täglich) als Anfangstherapie bei Wirkstoff-naiven Patienten evaluiert. Der

durchschnittliche Ausgangswert des HbA1c von 8,6% wurde durch die zweimal tägliche Gabe von

50 mg/1000 mg Vildagliptin/Metformin um -1,82%, durch zweimal täglich 50 mg/500 mg

Vildagliptin/Metformin um -1,61%, durch zweimal täglich 1000 mg Metformin um -1,36% und

durch zweimal täglich 50 mg Vildagliptin um -1,09% gesenkt. Die Abnahme des HbA1c bei

Patienten mit einem mittleren Ausgangswert von ≥10% war höher.

In einer 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 449 Patienten

wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Vildagliptin (50 mg zweimal täglich) in Kombination mit

einer stabilen Dosis Basis-Insulin oder vorgemischtem Insulin (mittlere tägliche Dosis 41 U) mit

oder ohne Metformin untersucht. Vildagliptin in Kombination mit Insulin verringerte signifikant den

HbA1c-Wert im Vergleich zu Placebo: In der Gesamtpopulation betrug die placebo-adjustierte

Reduktion bei einem mittleren HbA1c-Ausgangswert von 8,8% -0,72%. In den Untergruppen mit

Insulin mit bzw. ohne zusätzliches Metformin betrug die placebo-adjustierte, mittlere HbA1c-

Reduktion -0,63 bzw. -0,84%. Hypoglykämien traten bei 8,4% bzw. 7,2% bei mit Vildagliptin bzw.

Placebo behandelten Patienten auf. Das mittlere Gewicht der Patienten zeigte insgesamt wenig

Veränderungen (+0,2 kg unter Vildagliptin bzw. -0,7 kg unter Placebo).

In einer 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 318 Patienten

wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Vildagliptin (50 mg zweimal täglich) in Kombination mit

Metformin (≥1500 mg täglich) und Glimepirid (≥4 mg täglich) untersucht. Vildagliptin in

Kombination mit Metformin und Glimepirid verringerte signifikant den HbA1c-Wert im Vergleich

zu Placebo: die placebo-adjustierte mittlere Reduktion bei einem mittleren HbA1c-Ausgangswert

von 8,8% war -0,76%.

Vildagliptin

Es wurden zwei 24-wöchige doppelblinde, plazebokontrollierte Studien mit behandlungsnaiven

Patienten mit Typ-2-Diabetes durchgeführt. Diese Studien ergaben für einmal täglich verabreichte

50 mg Vildagliptin statistisch signifikante mittlere Veränderungen des HbA1c gegenüber dem

Ausgangswert (-0.8% bzw. -0.5%) und gegenüber Plazebo.

Darüber hinaus wurde die Vildagliptin Monotherapie bei behandlungsnaiven Patienten in mehreren

Studien mit Metformin, Rosiglitazon oder Pioglitazon verglichen. Die Patienten litten seit

durchschnittlich zwei Jahren an Diabetes. In diesen Studien zeigte Vildagliptin eine klinisch

relevante Reduktion des HbA1c gegenüber dem Ausgangswert. Für Rosiglitazon wurde die

Noninferiorität statistisch belegt, nicht aber für Metformin und Pioglitazon.

In einer zweijährigen Langzeitstudie wurde Vildagliptin 50 mg 2×/d mit Gliclazid bis zu 320 mg /d

verglichen. Nach zwei Jahren hatte das HbA1c im Durchschnitt unter Vildagliptin um 0,5% und

unter Gliclazid um 0.6% abgenommen. Unter Vildagliptin zeigten sich eine geringere Zunahme des

Körpergewichts (0,75 kg) und weniger hypoglykämische Episoden (0.7%) als unter Gliclazid (1.6 kg

bzw. 1.7%).

Eine 52-wöchige, multizentrische, randomisierte doppelblinde Studie wurde bei Patienten mit

Diabetes mellitus Typ 2 und kongestiver Herzinsuffizienz (NYHA I-III) durchgeführt, um den Effekt

von Vildagliptin 50 mg 2×/Tag (N=128) im Vergleich zu Placebo (N=126) auf die linksventrikuläre

Ejektionsfraktion (LVEF) zu bestimmen. Vildagliptin war nicht mit einer Änderung der

linksventrikulären Ejektionsfraktion oder einer Verschlechterung von vorbestehender kongestiver

Herzinsuffizienz assoziiert. Die Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse während der Studie war

insgesamt ausgeglichen zwischen dem Vildagliptin-Arm und dem Placebo-Arm. In der Untergruppe

mit NYHA III war die Inzidenz kardiovaskulärer Nebenwirkungen unter Vildagliptin höher als unter

Placebo (31.9% vs. 21.3%). Die Unterschiede waren vor allem bedingt durch eine höhere Rate an

VHF und an akutem Koronarsyndrom. Bei der Wertung dieser Unterschiede ist zu berücksichtigen,

dass es ein Ungleichgewicht bei den kardiovaskulären Risikofaktoren zu Gunsten von Placebo gab

und dass die Anzahl kardiovaskulärer Ereignisse gering war. Deshalb kann aus diesen Daten nicht

mit ausreichender Sicherheit auf ein höheres Risiko bei NYHA-III Patienten geschlossen werden.

Bezüglich Wirksamkeit gab es keine Unterschiede.

Kardiovaskuläres Risiko

Eine Metaanalyse über 37 klinischen Phase-III- und Phase IV-Studien (Behandlungsdauer 2 Wochen

bis ≥2 Jahre) zeigte keinen klinisch relevanten Unterschied im kardiovaskulären Risiko zwischen

Vildagliptin (als Mono- oder Kombinationstherapie; N=9599) und den Komparatoren (aktive

Wirkstoffe oder Placebo; N=7102): die Punktschätzung für das Risikoverhältnis Vildagliptin versus

Komparatoren für den kombinierte Endpunkt schwerwiegendes unerwünschtes kardiovaskuläres

Ereignis (MACE: kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, nicht-tödlicher

Schlaganfall) war 0.82 [95%-Konfidenzintervall 0.61-1.1]. Die Ergebnisse der Punktschätzung für

das Risikoverhältnis der individuellen MACE Komponenten stimmten damit überein.

Die Kombinationsstudien mit Metformin sind oben beschrieben.

Metformin

Die prospektive und randomisierte Studie (UKPDS / UK Prospective Diabetes Study) hat den

langzeitlichen Nutzen einer intensiven Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Diabetes Typ 2

nachgewiesen. Die Analyse der Resultate bei mit Metformin behandelten übergewichtigen Patienten,

bei denen die alleinige Diättherapie versagt hatte, zeigte:

·eine signifikante Verminderung des absoluten Risikos bei den Diabetes-bedingten Komplikation in

der Metformin-Gruppe (29.8 Ereignisse/1'000 Patienten-Jahre) vs. Diät allein (43.3 Ereignisse/1'000

Patienten-Jahre) p=0.0023 und vs. in den Gruppen mit kombiniertem Sulphonylharnstoff (SU) und

Insulin Monotherapiegruppen (40.1 Ereignisse/1'000 Patienten-Jahre) p=0.0034

·eine signifikante Verminderung des absoluten Risiko der Diabetes-bedingten Mortalitätsrate: bei

Metformin 7.5 Ereignisse/1'000 Patientenjahre, mit Diät allein 12.7 Ereignisse/1'000 Patientenjahre

(p=0.017)

·eine signifikante Verminderung des absoluten Risiko der Gesamtmortalität: bei Metformin 13.5

Ereignisse/1'000 Patientenjahre vs. Diät allein 20.6 Ereignisse/1'000 Patientenjahre (p=0.011), und

vs. die Gruppen mit SU kombiniert und Insulin Monotherapie 18.9 Ereignisse/1'000 Patientenjahre

(p=0.021)

·eine signifikante Verminderung des absoluten Risikos eines Myokardinfarktes: bei Metformin 11

Ereignisse/1000 Patientenjahre, vs. Diät allein 18 Ereignisse/1'000 Patientenjahre (p=0.01)

Pharmakokinetik

Absorption

Galvumet

In Bioäquivalenzstudien mit Galvumet mit drei Dosierungen (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg und 50

mg/1'000 mg) vs. die freie Kombination von Vildagliptin und Metformin in den entsprechenden

Dosierungen wurde nachgewiesen, dass die Bioverfügbarkeit sowohl von Vildagliptin als auch von

Metformin gleich waren.

Nahrung beeinflusst weder das Ausmass noch die Geschwindigkeit der Aufnahme von Vildagliptin.

Die Cmax und die AUC von Metformin verringerten sich um 26% bzw. 7% bei Verabreichung

zusammen mit der Nahrung, die Resorption von Metformin wurde verzögert (Tmax, 2.0 bis 4.0 h).

Diese Veränderungen der Cmax und der AUC sind konsistent, aber geringer als jene, die beobachtet

wurden, wenn Metformin bei Nahrungszufuhr allein verabreicht wurde. Die Wirkungen durch die

Nahrung auf die Pharmakokinetik beider Komponenten des Galvumet, das Vildagliptin und das

Metformin, waren ähnlich wie diejenigen, wenn Vildagliptin und Metformin einzeln mit der

Nahrung verabreicht wurden.

Vildagliptin

Vildagliptin wird rasch resorbiert, mit einer oralen Bioverfügbarkeit von 85%. Die maximale

Plasmakonzentration wird nach ca. 1 h erreicht. Die Absorption wird nicht relevant durch Aufnahme

von Nahrung beeinflusst. Die Nahrungsaufnahme beeinflusst die Gesamtexposition (AUC) nicht.

Metformin

Nach oraler Applikation beträgt die Tmax 2.5 h, die Absorption ist nach 6 h abgeschlossen. Es wird

angenommen, dass die Absorption primär im oberen Gastrointestinaltrakt stattfindet. Die absolute

Bioverfügbarkeit bei einer Dosis von 500 mg oder 850 mg beträgt beim Gesunden ca. 50-60%. Nach

oraler Einnahme einer Einzeldosis von 500-2'500 mg wurde ein unterproportionaler Anstieg der

Cmax beobachtet, was möglicherweise auf einem sättigbaren Mechanismus beruht. Bei Verwendung

üblicher Metformin-Dosierungen werden im Plasma innerhalb von 24-48 h steady-state-Spiegel

erreicht. Diese sind i.d.R. geringer als 1 µg/ml. In kontrollierten klinischen Studien wurde

festgestellt, dass Cmax, auch bei Verwendung von Maximaldosen, 4 µg/ml nicht übersteigt.

Nahrung verringert und verzögert die Absorption von Metformin. Bei Einnahme einer Dosis von

850 mg mit Nahrung wurde eine um 40% tiefere Cmax, eine um 25% verminderte AUC und eine um

35 Min verlängerte Tmax beobachtet. Die klinische Relevanz dieser Veränderungen ist bislang noch

unbekannt.

Distribution

Vildagliptin

Vildagliptin wird nur wenig an Plasmaproteine gebunden (9.3%) und verteilt sich gleichmässig

zwischen Plasma und roten Blutkörperchen. Das mittlere Verteilungsvolumen von Vildagliptin

beträgt im Steady-state nach intravenöser Verabreichung (Vss) 71 l.

Metformin

Die Plasmaproteinbindung von Metformin ist vernachlässigbar. Metformin diffundiert zum Teil in

die Erythrozyten. Die maximale Blutkonzentration ist geringer als die maximale

Plasmakonzentration und wird ungefähr gleichzeitig erreicht. Die Erythrozyten repräsentieren

wahrscheinlich ein sekundäres Verteilungskompartiment.

Das durchschnittliche Verteilungsvolumen beträgt 63-276 l.

Es ist nicht bekannt, ob Metformin die Plazentaschranke passiert und ob es in die Muttermilch

gelangt. Bei der Ratte gelangen geringe Mengen in die Muttermilch.

Metabolismus

Vildagliptin

Vildagliptin wird weitgehend (69% der Dosis) metabolisiert, teilweise durch DPP-4. Der durch

Hydrolyse gebildete Hauptmetabolit LAY151 (57% der Dosis) ist inaktiv. Weiter gibt es ein Amid-

Hydrolyseprodukt (4% der Dosis). Vildagliptin wird nicht über Cytochrom P450 Enzyme

metabolisiert.

Metformin

Metformin wird beim Menschen nicht metabolisiert.

Elimination

Vildagliptin

85% der Dosis werden in den Urin ausgeschieden und 15% der Dosis finden sich in den Fäces.

Unverändertes Vildagliptin macht 23% der Dosis aus. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt ca. 3 h.

Metformin

Metformin wird unverändert im Urin ausgeschieden. Die renale Clearance beträgt >400 ml/min und

ist somit etwa 3.5-fach höher als die Kreatinin-Clearance. Überwiegend wird es also durch aktive

tubuläre Sekretion eliminiert. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit nach oraler Verabreichung

beträgt annähernd 6.5 h. Gemessen im Vollblut beträgt die Halbwertzeit etwa 17.6 h.

Bei normaler Nierenfunktion akkumuliert Metformin bei üblicher Dosierung (1'500-2'000 mg) nicht

im Organismus.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Geschlecht

Vildagliptin

Es sind keine Unterschiede in der Pharmakokinetik von Vildagliptin zwischen Männern und Frauen

beobachtet worden.

Ältere Patienten

Vildagliptin

Bei Patienten über 70 Jahren sind die Plasmakonzentrationen erhöht. Die Veränderung in der

Exposition gegenüber Vildagliptin ist jedoch klinisch nicht relevant.

Beeinträchtigte Leberfunktion

Vildagliptin

Die Exposition gegenüber Vildagliptin (100 mg) nach einer Einzeldosis von 100 mg war bei leichter

und moderater Leberinsuffizienz nicht erhöht, bei schwerer Leberinsuffizienz um 22% (obere Grenze

des CI 68%) erhöht.

Beeinträchtigte Nierenfunktion

Vildagliptin

Verglichen mit gesunden Probanden war die AUC von Vildagliptin in einer pharmakokinetischen

Studie bei Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance [CrCl] 50 bis <80 ml/min), mittelschwerer

(CrCl 30 bis <50 ml/min) bzw. schwerer (CrCl <30 ml/min) Nierenfunktionsstörung im Durchschnitt

um das 1.4-, 1.7- bzw. 2-fache vergrössert. Die AUC des Metaboliten LAY151 vergrösserte sich um

das 1.6-, 3.2- bzw. 7.3-fache und diejenige des Metaboliten BQS867 vergrösserte sich um das 1.4-,

2.7- und 7.3-fache bei Patienten mit leichter, mittelschwerer bzw. schwerer Nierenfunktionsstörung.

Begrenzte Daten von Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) weisen darauf

hin, dass die Vildagliptin-Exposition ähnlich hoch ist wie bei Patienten mit schwerer

Beeinträchtigung der Nierenfunktion. Die AUC von LAY151 bei ESRD-Patienten war 6.8-fach

höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Vildagliptin wurde durch Hämodialyse in begrenztem Ausmass entfernt (3% durch eine 3- bis 4-

stündige Hämodialyse, die 4 Stunden nach Verabreichung begann).

Metformin

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die renale Clearance proportional zur Kreatinin-

Clearance vermindert bzw. die Eliminationshalbwertszeit verlängert und es besteht ein

Akkumulationsrisiko.

Präklinische Daten

An Tieren wurden Studien bis zu 13 Wochen mit den kombinierten Wirkstoffen des Galvumet

durchgeführt. Es wurden keine neuen Toxizitäten in Verbindung mit der Kombination gefunden. Die

folgenden Daten sind Ergebnisse aus Studien, die mit Vildagliptin oder Metformin einzeln

durchgeführt worden sind.

Vildagliptin

In einer Verteilungsstudie an Ratten wurden in der Niere und der Leber 10-30 mal höhere

Konzentrationen im Gewebe als im Plasma gemessen.

Bei In-vitro-Konzentrationen und bei In-vivo-Plasmakonzentrationen im Hund, welche deutlich über

den auf Cmax beruhenden Expositionswerten im Menschen bei 50 mg Vildagliptin lagen (80-260-

fach bei den In-vitro-Befunden und 43-fach bei den In-vivo-Befunden), wurde eine

Inhibitionswirkung auf die kardialen Natriumkanäle, eine verringerte Depolarisationsrate von

Purkinjefasern, eine verlangsamte Leitung in isolierten Kaninchenherzen und eine QRS-

Verbreiterung im EKG von Hunden beobachtet.

Bei Ratten wurde eine Karzinogenitätsstudie über 2 Jahre mit oralen Dosen bis zu 900 mg/kg

(ungefähr 370 mal die humane AUC-Exposition bei 50 mg) durchgeführt. Es wurde keine Zunahme

der Tumorinzidenz aufgrund von Vildagliptin beobachtet. Eine zweijährige Karzinogenitätsstudie

mit oralen Dosen bis zu 1'000 mg/kg (bis zu 420 mal die humane AUC-Exposition bei der Dosierung

von 50 mg) wurde bei Mäusen durchgeführt. Die Inzidenz von Mammatumoren bei weiblichen

Mäusen war unter einer ungefähr 260-fach höheren Dosis als die Humandosis von 50 mg

Vildagliptin erhöht; bei ungefähr der 100-fachen Humanexposition waren Mammatumoren nicht

häufiger. Die Inzidenz von Hämangiosarkomen war bei männlichen Mäusen unter AUC-

Expositionsspiegeln von ≥74 mal die Humandosis von 50 mg Vildagliptin und bei weiblichen

Mäusen, die ungefähr dem 260-fachen der Humanexposition ausgesetzt waren, erhöht. Keine

signifikante Zunahme der Inzidenz von Hämangiosarkomen wurde bei der ungefähr 27-fachen

Humanexposition von Vildagliptin bei Männchen und bei der ungefähr 100-fachen Humanexposition

bei Weibchen beobachtet.

Vildagliptin erwies sich in einer Reihe von Mutagenitätstests wie dem bakteriellen Rückmutations-

Amestest und einem humanen Lymphozyten-Chromosomenaberrationstest als nicht mutagen. Ein

oraler Knochenmark-Mikronukleustest bei Ratten und Mäusen zeigte kein klastogenes oder

aneugenes Potential bei bis zu 2'000 mg/kg oder dem ca. 2'000-Fachen der Humandosis. Ein in-vivo

Mausleber-Kometenassay mit der gleichen Dosierung war ebenfalls negativ.

In einer 13-wöchigen Toxizitätsstudie an Cynomolgus-Affen, wurden bei ≥5 mg/kg/d-Dosen

Hautläsionen registriert. Diese Läsionen waren auf die Extremitäten (Hände, Füsse, Ohren und

Schwanz) beschränkt.

Bei 5 mg/kg/d (einer AUC Exposition, die leicht über der humanen Exposition bei der 50-mg-

Dosierung liegt) wurden nur Blasen beobachtet. Diese waren reversibel trotz kontinuierlicher

Behandlung und wurden nicht mit histopathologischen Abnormalitäten verbunden.

Hautabschuppungen und –abblätterungen sowie Schorfbildung und Schwanzwunden in Verbindung

mit histopathologischen Veränderungen wurden bei Dosen über 20 mg/kg/d (entspricht etwa der 5-

fachen humanen AUC Exposition bei 50 mg Dose) beobachtet.

Nekrotische Läsionen des Schwanzes wurden bei ≥80 mg/kg/d beobachtet.

Hautläsionen waren reversibel (bis mindestens 80 mg/kg), wenn die Behandlung vor dem Erscheinen

von Nekrosen gestoppt wurde.

Hautläsionen wurden weder beim Menschen noch bei einer anderen Spezies, welche mit Vildagliptin

behandelt wurden beobachtet.

Metformin

Daten aus präklinischen Studien, basierend auf Studien der pharmakologischen Sicherheit, Toxizität

nach wiederholter Gabe, Genotoxizität, Karzinogenität und Reproduktionstoxizität, haben keine

Hinweise auf besondere Risiken für die Anwendung am Menschen ergeben.

Reproduktionstoxizität

Metformin hat keinen Einfluss auf die Fertilität, zeigt keine teratogene Wirkung und beeinflusst die

Entwicklung des Neugeborenen nicht.

Mutagenität

Alle Untersuchungsergebnisse (Ames-Test, Genmutationstest, Chromosomenaberrationstest,

Mikronucleustest) zeigten, dass Metformin keine mutagene oder clastogene Wirkung hat.

Karzinogenität

Metformin ist bei Nagern in Dosierungen von bis zu 900 mg/kg/Tag (Ratte) bzw. 1'500 mg/kg/Tag

(Maus) nicht karzinogen.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C und vor Feuchtigkeit geschützt in der Originalpackung aufbewahren.

Galvumet sollte für Kinder unerreichbar aufbewahrt werden.

Zulassungsnummer

58451 (Swissmedic).

Packungen

Filmtabletten zu 50/500 mg: à 60 und 180 Filmtabletten. [B]

Filmtabletten zu 50/850 mg: à 60 und 180 Filmtabletten. [B]

Filmtabletten zu 50/1'000 mg: à 60 und 180 Filmtabletten. [B]

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

August 2017.

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