Freloppa 10 mg/160 mg Filmtabletten

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

08-11-2021

Fachinformation Fachinformation (SPC)

08-11-2021

Wirkstoff:
Amlodipinbesilat; Valsartan
Verfügbar ab:
Sigillata Limited' (8187417)
Darreichungsform:
Filmtablette
Zusammensetzung:
Amlodipinbesilat (24866) 13,9 Milligramm; Valsartan (26826) 160 Milligramm
Verabreichungsweg:
zum Einnehmen
Berechtigungsstatus:
Verkehrsfähigkeit: Ja
Zulassungsnummer:
2201302.00.00
Berechtigungsdatum:
2020-12-25

Dokumente in anderen Sprachen

MMR MMR - Englisch

07-07-2021

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Gebrauchsinformation: Information für Patienten

Freloppa 10 mg/160 mg Filmtabletten

Amlodipin/Valsartan

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.

Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt,oder Apotheker. Dies gilt

auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Freloppa und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Einnahme von Freloppa beachten?

Wie ist Freloppa einzunehmen?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Freloppa aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist Freloppa und wofür wird es angewendet?

Freloppa Tabletten enthalten zwei Substanzen, die Amlodipin und Valsartan genannt werden.

Beide Substanzen helfen, einen hohen Blutdruck zu kontrollieren.

Amlodipin gehört zu einer Gruppe von Substanzen, die Kalziumkanalblocker genannt

werden. Amlodipin stoppt den Einstrom von Calcium in die Wand der Blutgefäße. Dies

verhindert, dass sich die Blutgefäße verengen.

Valsartan gehört zu einer Gruppe von Substanzen, die Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten

genannt werden.

Angiotensin II ist eine körpereigene Substanz, die Blutgefäße veranlasst, sich zu verengen

und dadurch den Blutdruck steigert. Valsartan wirkt, indem es die Wirkung von Angiotensin

II blockiert.

Das bedeutet, dass beide Substanzen dazu beitragen, eine Verengung der Blutgefäße zu verhindern.

Infolgedessen entspannen sich die Blutgefäße und der Blutdruck wird gesenkt.

Freloppa wird verwendet, um einen hohen Blutdruck bei Erwachsenen zu behandeln, deren

Blutdruck entweder mit Amlodipin oder Valsartan alleine nicht ausreichend kontrolliert werden

kann.

2.

Was sollten Sie vor der Einnahme von Freloppa beachten?

Freloppa darf nicht eingenommen werden,

wenn Sie allergisch gegen Amlodipin oder andere Kalziumkanalblocker sind. Dies kann sich

durch Juckreiz, Hautrötung oder Atembeschwerden äußern.

wenn Sie allergisch gegen Valsartan oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen

Bestandteile dieses Arzneimittels sind. Wenn Sie glauben, Sie könnten allergisch sein,

sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie Freloppa einnehmen.

wenn Sie schwere Probleme mit der Leber oder Galle haben, wie eine von den Gallengängen

ausgehende (biliäre) Leberzirrhose oder eine Abflussstörung der Gallenwege (Cholestase).

wenn Sie seit über 3 Monaten schwanger sind. (Freloppa wird auch während der

Frühschwangerschaft nicht empfohlen, siehe Abschnitt „Schwangerschaft“.)

wenn Sie einen sehr niedrigen Blutdruck haben (Hypotonie).

wenn Sie eine Verengung der Aortenklappe haben (Aortenstenose) oder wenn Sie einen

kardiogenen Schock haben (ein Zustand, bei dem Ihr Herz nicht mehr fähig ist, Ihren Körper

mit genug Blut zu versorgen).

wenn Sie an Herzschwäche nach einem Herzinfarkt leiden.

wenn Sie Diabetes mellitus oder eine eingeschränkte Nierenfunktion haben und mit einem

blutdrucksenkenden Arzneimittel, das Aliskiren enthält, behandelt werden.

Wenn einer der oben erwähnten Punkte auf Sie zutrifft, nehmen Sie Freloppa nicht ein und

sprechen Sie mit Ihrem Arzt.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie Freloppa einnehmen,

wenn Sie sich unwohl fühlen (Erbrechen oder Durchfall).

wenn Sie Leber- oder Nierenprobleme haben.

wenn Sie eine Nierentransplantation hatten oder wenn Ihnen gesagt wurde, dass Ihre

Nierenarterien verengt sind.

wenn Sie an einer Erkrankung leiden, die die Nebennieren betrifft und „primärer

Hyperaldosteronismus“ genannt wird.

wenn Sie eine Herzleistungsschwäche hatten oder einen Herzinfarkt erlitten haben. Befolgen

Sie die Anweisungen Ihres Arztes bezüglich der Anfangsdosis genau. Ihr Arzt wird

möglicherweise auch Ihre Nierenfunktion überprüfen.

wenn Ihr Arzt Ihnen gesagt hat, dass Sie eine Verengung der Herzklappen (sogenannte

„Aorten- oder Mitralklappenstenose“) haben oder dass die Dicke Ihres Herzmuskels

krankhaft erhöht ist (sogenannte „hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie“).

wenn Sie Schwellungen hatten, besonders an Gesicht und Hals, während Sie andere

Arzneimittel eingenommen haben (einschließlich Hemmer des Angiotensin konvertierenden

Enzyms). Wenn Sie diese Symptome haben, beenden Sie die Einnahme von Freloppa und

sprechen Sie umgehend mit Ihrem Arzt. Sie sollten Freloppa nie wieder einnehmen.

wenn Sie eines der folgenden Arzneimittel zur Behandlung von hohem Blutdruck

einnehmen:

einen ACE-Hemmer (z. B. Enalapril, Lisinopril, Ramipril), insbesondere wenn Sie

Nierenprobleme aufgrund von Diabetes mellitus haben.

Aliskiren.

Ihr Arzt wird gegebenenfalls Ihre Nierenfunktion, Ihren Blutdruck und die Elektrolytwerte (z. B.

Kalium) in Ihrem Blut in regelmäßigen Abständen überprüfen.

Siehe auch Abschnitt „Freloppa darf nicht eingenommen werden“.

Wenn einer dieser Punkte auf Sie zutrifft: Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie mit der

Einnahme von Freloppa beginnen.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Freloppa bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren) wird nicht

empfohlen.

Einnahme von Freloppa zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich

andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen. Ihr

Arzt muss unter Umständen Ihre Dosierung anpassen und/oder andere Vorsichtsmaßnahmen

treffen. In einigen Fällen müssen Sie vielleicht die Einnahme eines dieser Medikamente beenden.

Dies gilt vor allem für die nachfolgend aufgeführten Arzneimittel:

ACE-Hemmer oder Aliskiren (siehe auch die Abschnitte „Freloppa darf nicht eingenommen

werden“ und „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“);

Diuretika (eine Art von Arzneimitteln, die auch als Wassertabletten bezeichnet werden und

die Menge des von Ihnen produzierten Urins erhöhen);

Lithium (ein Arzneimittel, das zur Behandlung einiger Arten von Depression verwendet

wird);

kaliumsparende Diuretika, Kaliumpräparate, kaliumhaltige Salzersatzmittel und andere

Substanzen, die den Kaliumspiegel erhöhen können;

bestimmte Arten von Schmerzmitteln, sogenannte nichtsteroidale Antirheumatika (NSARs)

oder selektive Cyclooxygenase-2-Hemmer (COX-2-Hemmer). Ihr Arzt wird möglicherweise

auch Ihre Nierenfunktion überprüfen;

Medikamente zur Behandlung der Epilepsie (z. B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin,

Fosphenytoin, Primidon);

Johanniskraut;

Glyceroltrinitrat und andere Nitrate oder andere Substanzen, die „Vasodilatatoren“ genannt

werden;

Arzneimittel, die bei HIV/AIDS angewendet werden (z. B. Ritonavir, Indinavir, Nelfinavir);

Arzneimittel, die bei Pilzinfektionen angewendet werden (z. B. Ketoconazol, Itraconazol);

Arzneimittel, die bei bakteriellen Infektionen angewendet werden (z. B. Rifampicin,

Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin);

Verapamil, Diltiazem (Herz-Arzneimittel);

Simvastatin (Arzneimittel zur Kontrolle hoher Cholesterinspiegel);

Dantrolen (Infusion bei starken Störungen der Körpertemperatur);

Arzneimittel zum Schutz vor Transplantatabstoßung (Ciclosporin)

Einnahme von Freloppa zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken

Grapefruit und Grapefruitsaft sollten nicht von Personen konsumiert werden, die Freloppa

einnehmen. Der Grund dafür ist, dass Grapefruit und Grapefruitsaft zu einem Anstieg des

Wirkstoffs Amlodipin im Blut führen können, was zu einem unvorhersehbaren Anstieg des

blutdrucksenkenden Effekts von Freloppa führen kann..

Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Sie müssen es Ihrem Arzt mitteilen, wenn Sie denken, dass Sie schwanger sind (oder schwanger

werden könnten). Normalerweise wird Ihr Arzt Sie anweisen die Einnahme von Freloppa zu

beenden, bevor Sie schwanger werden oder sobald Sie wissen, dass Sie schwanger sind, und wird

Ihnen raten, anstatt Freloppa ein anderes Arzneimittel einzunehmen. Freloppa wird während der

Frühschwangerschaft (in den ersten 3 Monaten) nicht empfohlen und darf nicht eingenommen

werden, wenn eine Schwangerschaft seit mehr als 3 Monaten besteht, weil es Ihr Kind schwer

schädigen kann, wenn es nach dem dritten Schwangerschaftsmonat eingenommen wird.

Stillzeit

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie stillen oder gerade mit dem Stillen beginnen möchten.

Amlodipin geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Freloppa wird für stillende Mütter

nicht empfohlen, vor allem wenn Sie ein Neugeborenes haben oder Ihr Baby zu früh auf die Welt

gekommen ist. Ihr Arzt kann eine andere Behandlung für Sie wählen, wenn Sie stillen möchten.

Fragen Sie vor der Einnahme von allen Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Dieses Arzneimittel kann bei Ihnen ein Schwindelgefühl auslösen. Dies kann Ihre

Konzentrationsfähigkeit beeinflussen. Wenn Sie also nicht genau wissen, wie dieses Arzneimittel

auf Sie wirkt, führen Sie kein Fahrzeug, bedienen Sie keine Maschinen oder üben Sie keine andere

Tätigkeit aus, die Konzentration erfordert.

Freloppa enthält Natrium

Freloppa enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h., es ist nahezu

„natriumfrei“.

3.

Wie ist Freloppa einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Fragen Sie bei

Ihrem Arzt nach, wenn Sie sich nicht sicher sind. Dies hilft Ihnen, die beste Wirkung zu erzielen

und das Risiko von Nebenwirkungen zu verringern.

Die übliche Dosis von Freloppa beträgt eine Tablette pro Tag.

Sie sollten Ihr Arzneimittel vorzugsweise jeden Tag zur selben Zeit einnehmen.

Schlucken Sie die Tabletten mit einem Glas Wasser.

Sie können Freloppa mit oder ohne Nahrung einnehmen. Nehmen Sie Freloppa nicht

zusammen mit Grapefruit oder Grapefruitsaft ein.

Je nachdem, wie Sie auf die Behandlung ansprechen, kann Ihr Arzt eine höhere oder eine

niedrigere Dosis empfehlen.

Überschreiten Sie nicht die verordnete Dosis.

Freloppa und ältere Menschen (65 Jahre und älter)

Ihr Arzt sollte vorsichtig vorgehen, wenn er Ihre Dosis erhöht.

Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt

oder Apotheker.

Wenn Sie eine größere Menge von Freloppa eingenommen haben, als Sie sollten

Konsultieren Sie unverzüglich einen Arzt, wenn Sie zu viele Freloppa Tabletten eingenommen

haben oder wenn jemand anderes Ihre Tabletten eingenommen hat.

Wenn Sie die Einnahme von Freloppa vergessen haben

Wenn Sie vergessen haben, dieses Arzneimittel einzunehmen, nehmen Sie es, sobald Sie sich daran

erinnern. Nehmen Sie dann die nächste Dosis zur üblichen Zeit. Wenn es jedoch schon fast Zeit ist,

die nächste Dosis zu nehmen, lassen Sie die vergessene Dosis aus. Nehmen Sie nicht die doppelte

Menge ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.

Wenn Sie die Einnahme von Freloppa abbrechen

Das Abbrechen der Einnahme von Freloppa kann zu einer Verschlechterung Ihrer Krankheit

führen. Brechen Sie die Einnahme des Arzneimittels nicht ab, außer, wenn Ihr Arzt Ihnen dies sagt.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei

jedem auftreten müssen.

Einige Nebenwirkungen können schwerwiegend sein und erfordern sofortige ärztliche Hilfe:

Einige wenige Patienten hatten solche schwerwiegenden Nebenwirkungen

(können bis zu 1 von

1.000 Behandelten betreffen). Wenn eine der folgenden Nebenwirkungen auftritt, informieren

Sie unverzüglich Ihren Arzt:

Allergische Reaktion mit Anzeichen wie Hautausschlag, Juckreiz, Schwellung des Gesichts, der

Lippen oder der Zunge, Atembeschwerden, niedriger Blutdruck (Ohnmachtsgefühl,

Benommenheit).

Andere mögliche Nebenwirkungen von Freloppa:

Häufig (können bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):

Grippe (Influenza); verstopfte Nase,

Halsentzündung und Schluckbeschwerden; Kopfschmerzen; Schwellung von Armen, Händen,

Beinen, Knöcheln oder Füßen; Müdigkeit; Schwächegefühl (Asthenie); Rötung mit Wärmegefühl

im Gesicht und/oder am Hals.

Gelegentlich (können bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen):

Schwindelgefühl; Übelkeit und

Bauchschmerzen; Mundtrockenheit; Schläfrigkeit, Kribbeln oder Taubheitsgefühl in Händen oder

Füßen; Drehschwindel; schneller Herzschlag einschließlich Herzklopfen; Schwindelgefühl beim

Aufstehen; Husten; Durchfall; Verstopfung; Hautausschlag, Hautrötung; Gelenkschwellungen,

Rückenschmerzen; Gelenkschmerzen.

Selten (können bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen):

Angstgefühl; Ohrenklingeln (Tinnitus);

Ohnmachtsanfall; Abgabe einer größeren Urinmenge als üblich oder häufigerer Harndrang;

Unfähigkeit eine Erektion zu bekommen oder aufrechtzuerhalten; Schweregefühl; niedriger

Blutdruck mit Anzeichen wie Schwindel, Benommenheit; übermäßiges Schwitzen; den ganzen

Körper betreffender Hautausschlag; Juckreiz; Muskelkrämpfe.

Informieren Sie bitte Ihren Arzt, wenn eine dieser Nebenwirkungen Sie erheblich

beeinträchtigt.

Nebenwirkungen, die mit Amlodipin oder Valsartan berichtet wurden und die entweder

unter Freloppa nicht beobachtet wurden oder häufiger als unter Freloppa beobachtet

wurden:

Amlodipin

Suchen Sie sofort Ihren Arzt auf, wenn bei Ihnen nach der Einnahme dieses Arzneimittels

irgendeine der folgenden sehr seltenen, schweren Nebenwirkungen auftritt:

Plötzliches Keuchen beim Atmen, Schmerzen im Brustbereich, Kurzatmigkeit oder

Atembeschwerden.

Anschwellen der Augenlider, des Gesichts oder der Lippen.

Anschwellen der Zunge oder der Kehle, was zu starken Atembeschwerden führt.

schwere Hautreaktionen, einschließlich starker Hautausschlag, Nesselsucht, Hautrötung am

ganzen Körper, starkes Jucken, Blasenbildung, Abschälen und Anschwellen der Haut,

Entzündung von Schleimhäuten (Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse)

oder andere allergische Reaktionen.

Herzinfarkt, ungewöhnlicher Herzschlag.

Bauchspeicheldrüsenentzündung, die zu starken Bauch- und Rückenschmerzen mit

ausgeprägtem Unwohlsein führen kann.

Die nachfolgenden Nebenwirkungen wurden berichtet. Wenn Ihnen eine davon Probleme bereitet

oder länger als eine Woche andauert, sollten Sie Ihren Arzt aufsuchen.

Häufig (können bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):

Schwindelgefühl, Schläfrigkeit;

Herzklopfen (Palpitationen); Hautrötung, Knöchelschwellungen (Ödeme); Bauchschmerzen,

Übelkeit.

Gelegentlich (können bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen):

Stimmungsschwankungen, Angst,

Depression, Schlaflosigkeit, Zittern, Geschmacksstörungen, Ohnmacht, Verlust des

Schmerzempfindens; Sehstörungen, Beeinträchtigung des Sehvermögens, Ohrgeräusche; niedriger

Blutdruck; Niesen/laufende Nase durch eine Entzündung der Nasenschleimhaut (Rhinitis);

Verdauungsstörungen, Erbrechen; Haarausfall, vermehrtes Schwitzen, Hautjucken,

Hautverfärbung; Störungen beim Wasserlassen, vermehrter nächtlicher Harndrang, häufigeres

Wasserlassen; Erektionsstörungen, Beschwerden an den oder Vergrößerung der Brustdrüsen beim

Mann, Schmerzen, Unwohlsein, Muskelschmerzen, Muskelkrämpfe; Gewichtszunahme oder

Gewichtsabnahme.

Selten (können bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen):

Verwirrtheit.

Sehr selten (können bis zu 1 von 10.000 Behandelten betreffen):

Verminderung der weißen

Blutkörperchen, Verminderung der Blutplättchen, was zu ungewöhnlichen blauen Flecken oder

erhöhter Blutungsneigung führen kann (Schädigung der roten Blutkörperchen); erhöhter

Blutzuckerspiegel (Hyperglykämie); Schwellung des Zahnfleisches, aufgeblähter Bauch (Gastritis);

gestörte Leberfunktion, Entzündung der Leber (Hepatitis), Gelbfärbung der Haut (Gelbsucht),

Anstieg der Leberenzyme, wodurch bestimmte medizinische Tests beeinflusst werden können;

erhöhte Muskelspannung; entzündliche Reaktionen der Blutgefäße, häufig mit Hautausschlag;

Lichtempfindlichkeit; Störungen, bei denen Steifheit, Zittern und/oder Bewegungsstörungen

gleichzeitig auftreten.

Valsartan

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):

Abnahme der

Anzahl roter Blutkörperchen, Fieber, Halsschmerzen oder Geschwüre im Mund aufgrund von

Infektionen, spontane Blutungen oder Blutergüsse, hohe Kaliumwerte im Blut, anormale Werte bei

Leberfunktionstests, verringerte oder stark verringerte Nierenfunktion, Schwellungen, vor allem im

Gesicht und Rachen, Muskelschmerzen, Hautausschlag, purpurrote Flecken, Fieber, Juckreiz,

allergische Reaktionen, Blasenbildung der Haut (Zeichen einer Erkrankung, die als Bullöse

Dermatitis bezeichnet wird).

Informieren Sie bitte umgehend Ihren Arzt, wenn Sie eine der aufgeführten Nebenwirkungen

bemerken.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt

auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können

Nebenwirkungen auch direkt über Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt.

Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn Website: http://www.bfarm.de

anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr

Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

Wie ist Freloppa aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton nach „verwendbar bis“ und der

Blisterpackung nach „verw. bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das

Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Nicht über 30 ºC lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Verwenden Sie dieses Arzneimittel nicht, wenn Sie bemerken, dass die Packung beschädigt ist oder

Zeichen einer Fälschung aufweist

Entsorgen Sie Arzneimittel niemals über das Abwasser (z.B. nicht über die Toilette oder das

Waschbecken). Fragen Sie in Ihrer Apotheke, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es

nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei. Weitere Informationen finden

Sie unter www.bfarm.de/arzneimittelentsorgung.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Freloppa enthält

Die Wirkstoffe von Freloppa sind Amlodipin (als Amlodipinbesilat) und Valsartan. Jede

Tablette enthält 10 mg Amlodipin und 160 mg Valsartan.

Die sonstigen Bestandteile sind mikrokristalline Cellulose, Povidon, Croscarmellose-

Natrium, Talkum, Magnesiumdioctadecanoat, Hypromellose, Macrogol/PEG 400, Titan(

oxid (E 171)

Wie Freloppa aussieht und Inhalt der Packung

Freloppa 10 mg/160 mg Tabletten sind 13,5 mm lang und 7 mm breit, oval, beidseitig gewölbt,

weiß und mit „3“ auf der einen Seite und „LD“ auf der anderen Seite.

Packungsgrößen: 7, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98 und 280 Filmtabletten

In Ihrem Land werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht

Pharmazeutischer Unternehmer

Sigillata Limited,

Block A, 15 Castleforbes Square, Sheriff Street,

Dublin 1,

Irland

Hersteller

Balkanpharma-Dupnitsa AD

3 Samokovsko Shosse Str.

2600 Dupnitsa

Bulgaria

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR)

unter den folgenden Bezeichnungen zugelassen

Schweden

Freloppa 10 mg/160 mg filmdragerad tablett

Deutschland

Freloppa 10 mg/160 mg Filmtabletten

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im Dezember 2020

Weitere Informationsquellen

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten des Bundesinstituts

für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) www.bfarm.de verfügbar.

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Freloppa 10 mg/160 mg Filmtabletten

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält Amlodipinbesilat entsprechend 10 mg Amlodipin und 160 mg Valsartan.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Weiße, 13,5 x 7 mm große, ovale, bikonvexe Filmtablette mit Aufdruck „3“ auf der einen Seite und

„LD“ auf der anderen Seite.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Behandlung der essenziellen Hypertonie.

Freloppa wird angewendet bei Erwachsenen, deren Blutdruck durch eine Amlodipin- oder

Valsartan-Monotherapie nicht ausreichend kontrolliert werden kann.

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die empfohlene Dosierung von Freloppa beträgt 1 Tablette pro Tag.

Freloppa 10 mg/160 mg kann bei Patienten angewendet werden, deren Blutdruck mit 10 mg

Amlodipin oder mit 160 mg Valsartan alleine oder mit Freloppa 5 mg/160 mg nicht ausreichend

kontrolliert werden kann.

Freloppa kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Eine individuelle Dosiseinstellung mit den Einzelsubstanzen (Amlodipin und Valsartan) ist vor

dem Wechsel auf die Fixdosiskombination zu empfehlen. Wenn klinisch vertretbar, kann eine

direkte Umstellung von der Monotherapie auf die fixe Kombination in Erwägung gezogen werden.

Zur Vereinfachung können Patienten, die Valsartan und Amlodipin in Form getrennter

Tabletten/Kapseln erhalten, auf Freloppa mit der gleichen Dosierung wie in den Einzeltabletten

umgestellt werden.

Nierenfunktionsstörungen

Es gibt keine verfügbaren klinischen Daten zu Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen.

Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung

erforderlich. Die Überwachung der Kaliumwerte und von Kreatinin ist bei mittelschwerer

Nierenfunktionsstörung angezeigt.

Leberfunktionsstörungen

Freloppa ist bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen kontraindiziert (siehe Abschnitt

4.3).

Die Anwendung von Freloppa bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen oder

Gallenwegsobstruktion sollte mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten mit leichter

bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung ohne Cholestase beträgt die maximale empfohlene Dosis

80 mg Valsartan. Für Patienten mit leichten bis mäßigen Leberfunktionsstörungen liegen keine

Dosierungsempfehlungen für Amlodipin vor. Bei der Umstellung geeigneter Bluthochdruck-

Patienten (siehe Abschnitt 4.1) mit Leberfunktionsstörungen auf Amlodipin oder Freloppa sollte

die niedrigste verfügbare Dosierung der Amlodipin-Monotherapie bzw. der Amlodipin-

Komponente verwendet werden.

Ältere Patienten (65 Jahre oder älter)

Bei älteren Patienten ist bei einer Dosiserhöhung Vorsicht angezeigt. Bei der Umstellung

geeigneter älterer Bluthochdruck-Patienten (siehe Abschnitt 4.1) auf Amlodipin oder Freloppa

sollte die niedrigste verfügbare Dosierung der Amlodipin-Monotherapie bzw. der Amlodipin-

Komponente verwendet werden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Freloppa bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es

liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Es wird empfohlen, Freloppa mit etwas Wasser einzunehmen.

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe, gegen Dihydropyridin-Derivate oder einen der in

Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Schwere Leberinsuffizienz, biliäre Leberzirrhose oder Cholestase.

Die gleichzeitige Anwendung von Freloppa mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei

Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR

< 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Schwere Hypotonie.

Schock (einschließlich kardiogener Schock).

Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstrakts (z. B. hypertrophe obstruktive

Kardiomyopathie und hochgradige Aortenstenose).

Hämodynamisch instabile Herzinsuffizienz nach akutem Myokardinfarkt.

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Amlodipin bei einer hypertensiven Krise konnten noch nicht

bestätigt werden.

Schwangerschaft

Eine Therapie mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs) sollte nicht während der

Schwangerschaft begonnen werden. Außer in dem Fall, dass eine Fortführung der Behandlung mit

AIIRAs für dringend erforderlich gehalten wird, sollten Patientinnen, die eine Schwangerschaft

planen, auf alternative blutdrucksenkende Therapien umgestellt werden, die ein bekanntes

Sicherheitsprofil in der Schwangerschaft aufweisen. Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird,

sollte die Behandlung mit AIIRAs unverzüglich abgebrochen werden und, falls erforderlich, mit

einer alternativen Therapie begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Patienten mit Natrium- und/oder Volumenmangel

Eine übermäßige Blutdrucksenkung wurde bei 0,4 % der Patienten mit unkomplizierter Hypertonie,

die mit Freloppa in placebokontrollierten Studien behandelt wurden, beobachtet. Bei Patienten mit

aktiviertem Renin-Angiotensin-System (wie Patienten mit Volumen- und/oder Salzmangel unter

hochdosierter Diuretikatherapie), die Angiotensin-Rezeptoren-Blocker erhalten, kann eine

symptomatische Hypotonie auftreten. Es wird empfohlen, einen solchen Zustand vor Beginn der

Behandlung mit Freloppa auszugleichen oder die Patienten zu Behandlungsbeginn medizinisch

engmaschig zu überwachen.

Wenn unter Freloppa eine Hypotonie auftritt, sollte der Patient in eine liegende Position gebracht

und, falls erforderlich, physiologische Kochsalzlösung intravenös infundiert werden. Nach

Stabilisierung des Blutdrucks kann die Behandlung fortgeführt werden.

Hyperkaliämie

Die gleichzeitige Anwendung mit Kaliumpräparaten, kaliumsparenden Diuretika, kaliumhaltigen

Salzersatzmitteln oder anderen Arzneimitteln, die den Kaliumspiegel erhöhen (Heparin usw.),

sollte mit Vorsicht und unter häufiger Kontrolle des Kaliumspiegels erfolgen.

Nierenarterienstenose

Freloppa sollte mit Vorsicht zur Behandlung von Hypertonie bei Patienten mit einseitiger oder

beidseitiger Nierenarterienstenose oder Arterienstenose einer Einzelniere angewendet werden, da

sich Blut-Harnstoff und Serumkreatinin bei diesen Patienten erhöhen können.

Nierentransplantation

Bisher gibt es keine Erfahrungen zur sicheren Anwendung von Freloppa bei Patienten, die vor

kurzem eine Nierentransplantation hatten.

Leberfunktionsstörungen

Valsartan wird hauptsächlich unverändert über die Galle ausgeschieden. Bei Patienten mit

eingeschränkter Leberfunktion sind die Halbwertszeit von Amlodipin verlängert und die AUC-

Werte erhöht; Dosisempfehlungen bestehen nicht. Besondere Vorsicht ist angebracht, wenn

Freloppa bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen oder einer

Gallenwegsobstruktion angewendet wird.

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung ohne Cholestase beträgt die

maximale empfohlene Dosis 80 mg Valsartan.

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörungen (GFR

> 30 ml/min/1,73 m2) ist keine Dosisanpassung von Freloppa erforderlich. Die Überwachung der

Kaliumwerte und von Kreatinin ist bei mittelschwerer Nierenfunktionsstörung angezeigt.

Primärer Hyperaldosteronismus

Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus sollten nicht mit dem Angiotensin-II-Antagonisten

Valsartan behandelt werden, da ihr Renin-Angiotensin-System von der Primärerkrankung betroffen

ist.

Angioödeme

Bei Patienten, die mit Valsartan behandelt wurden, wurde über Angioödeme, inklusive

Anschwellen von Larynx und Glottis, die eine Verengung der Atemwege und/oder ein

Anschwellen von Gesicht, Lippen, Pharynx und/oder der Zunge bewirken, berichtet. Bei einigen

dieser Patienten traten Angioödeme schon vorher unter anderen Arzneimitteln einschließlich ACE-

Hemmern auf. Freloppa sollte bei Patienten, die Angioödeme entwickeln, sofort abgesetzt werden.

Es darf nicht erneut verabreicht werden.

Herzinsuffizienz/Post-Myokard-Infarkt

Als Folge der Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems können bei entsprechend

veranlagten Personen Veränderungen der Nierenfunktion erwartet werden. Bei Patienten mit

schwerer Herzinsuffizienz, deren Nierenfunktion möglicherweise von der Aktivität des Renin-

Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängig ist, war die Behandlung mit ACE-Hemmern und

Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten mit Oligurie und/oder progressiver Azotämie und (selten)

akutem Nierenversagen und/oder Tod verbunden. Ähnliche Ereignisse wurden für Valsartan

berichtet. Die Evaluierung von Patienten mit Herzinsuffizienz oder Post-Myokard-Infarkt sollte

immer eine Beurteilung der Nierenfunktion beinhalten.

In einer placebokontrollierten Langzeitstudie (PRAISE-2) mit Amlodipin bei Patienten mit einer

nicht ischämischen Herzinsuffizienz nach NYHA III und IV (Klassifizierung nach der New York

Heart Association) war Amlodipin mit einer erhöhten Anzahl von Berichten über Lungenödeme

verbunden, obwohl es im Vergleich zu Placebo keinen signifikanten Unterschied in der Häufigkeit

der Verschlechterung der Herzinsuffizienz gab.

Calciumkanalblocker, einschließlich Amlodipin, sollten bei Patienten mit dekompensierter

Herzinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden, da sie das Risiko zukünftiger kardiovaskulärer

Ereignisse sowie das Mortalitätsrisiko erhöhen können.

Aorten- und Mitralklappenstenose

Wie bei allen anderen Vasodilatatoren ist bei Patienten mit Mitralklappenstenose bzw. signifikanter

Aortenstenose, die nicht hochgradig ist, besondere Vorsicht angebracht.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-

Rezeptor-Antagonisten (ARBs) oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine

Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale

Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, ARBs oder

Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur

unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von

Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen. ACE-Hemmer und ARBs sollten bei

Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Freloppa wurde bei keiner anderen Patientenpopulation außer Hypertonikern untersucht.

Sonstiger Bestandteil – Warnhinweis:

Natrium:

Freloppa enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h., es ist nahezu

„natriumfrei“.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wechselwirkungen, die auf die Kombination zurückzuführen sind

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen zwischen Freloppa und anderen

Arzneimitteln durchgeführt.

Bei gleichzeitiger Anwendung in Betracht zu ziehen

Andere Antihypertensiva

Häufig verwendete Antihypertensiva (z. B. Alpha-Blocker, Diuretika) und andere Arzneimittel, die

hypotensive Nebenwirkungen haben können (z. B. trizyklische Antidepressiva, Alpha-Blocker zur

Behandlung einer gutartigen Prostatahyperplasie) können die blutdrucksenkende Wirkung der

Kombination verstärken.

Wechselwirkungen, die auf Amlodipin zurückzuführen sind

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

Grapefruit oder Grapefruitsaft

Die Anwendung von Amlodipin mit Grapefruit oder Grapefruitsaft wird nicht empfohlen, da die

Bioverfügbarkeit bei einigen Patienten erhöht sein kann, was zu erhöhten blutdrucksenkenden

Effekten führt.

Vorsicht ist erforderlich bei gleichzeitiger Anwendung von

CYP3A4-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Amlodipin mit starken oder mäßigen CYP3A4-Inhibitoren

(Proteaseinhibitoren, Azol-Antimykotika, Makroliden wie z. B. Erythromycin oder Clarithromycin,

Verapamil oder Diltiazem) kann zu einer signifikanten Erhöhung der Amlodipin-Exposition

führen. Die klinischen Konsequenzen dieser geänderten Pharmakokinetik können bei Älteren

ausgeprägter sein. Daher können eine klinische Kontrolle sowie eine Dosisanpassung notwendig

werden.

CYP3A4-Induktoren (Antikonvulsiva [z. B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin,

Fosphenytoin, Primidon], Rifampicin, Hypericum perforatum)

Bei gleichzeitiger Anwendung von bekannten CYP3A4-Induktoren kann es zu unterschiedlichen

Plasmaspiegeln von Amlodipin kommen. Somit sollte der Blutdruck überwacht und eine

Dosisregulierung in Betracht gezogen werden, sowohl während als auch nach der gleichzeitigen

Gabe insbesondere von starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin, Johanniskraut [Hypericum

perforatum]).

Simvastatin

Die gleichzeitige Anwendung mehrerer Dosierungen von 10 mg Amlodipin mit 80 mg Simvastatin

resultierte in einer 77%igen Erhöhung der Exposition von Simvastatin im Vergleich zu Simvastatin

allein. Es wird empfohlen, die Dosis von Simvastatin auf 20 mg täglich bei Patienten, die

Amlodipin erhalten, zu reduzieren.

Dantrolen (Infusion)

Im Tiermodell wird nach Verabreichung von Verapamil und intravenösem Dantrolen letales

Kammerflimmern und Kreislaufkollaps in Verbindung mit Hyperkaliämie beobachtet. Aufgrund

des Hyperkaliämie-Risikos wird empfohlen, eine gleichzeitige Gabe von Calciumkanalblockern

wie Amlodipin bei den Patienten zu vermeiden, die empfänglich für eine maligne Hyperthermie

sind oder wegen einer malignen Hyperthermie behandelt werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung in Betracht zu ziehen

Andere

In klinischen Wechselwirkungsstudien zeigte Amlodipin keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik

von Atorvastatin, Digoxin, Warfarin oder Ciclosporin.

Wechselwirkungen, die auf Valsartan zurückzuführen sind

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

Lithium

Eine reversible Zunahme der Serum-Lithium-Konzentrationen und der Toxizität von Lithium

wurde bei gleichzeitiger Gabe von Lithium mit Inhibitoren des Angiotensin-konvertierenden

Enzyms oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, einschließlich Valsartan, berichtet. Deshalb

wird eine sorgfältige Überwachung der Serum-Lithium-Konzentration bei gleichzeitiger

Anwendung empfohlen. Wird auch ein Diuretikum angewendet, kann möglicherweise das Risiko

einer Lithium-Toxizität mit Freloppa weiter erhöht sein.

Kaliumsparende Diuretika, Kaliumpräparate, kaliumhaltige Salzersatzmittel und andere Mittel, die

den Kaliumspiegel erhöhen können

Wenn ein Arzneimittel, das den Kaliumspiegel beeinflusst, in Kombination mit Valsartan

verordnet wird, ist eine Überwachung des Kalium-Plasmaspiegels angezeigt.

Vorsicht ist erforderlich bei gleichzeitiger Anwendung von

Nicht steroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln (NSAIDs), einschließlich selektiver COX-

2-Hemmer, Acetylsalicylsäure (> 3 g/Tag) und nicht selektiver NSAIDs

Wenn Angiotensin-II-Antagonisten gleichzeitig mit NSAIDs verabreicht werden, kann eine

Abschwächung der antihypertensiven Wirkung auftreten. Darüber hinaus kann die gleichzeitige

Gabe von Angiotensin-II-Antagonisten und NSAIDs zu einem erhöhten Risiko einer

Nierenfunktionsverschlechterung und zu einem Anstieg des Serumkaliums führen. Eine

Überwachung der Nierenfunktion wird daher zu Beginn der Begleittherapie empfohlen. Die

Patienten sollten ausreichend Flüssigkeit zu sich nehmen.

Inhibitoren der Uptake-Transporter (Rifampicin, Ciclosporin) oder Efflux-Transporter (Ritonavir)

Die Ergebnisse einer

In-vitro-

Studie mit humanem Lebergewebe weisen darauf hin, dass Valsartan

ein Substrat des hepatischen Uptake-Transporters OATP1B1 und des hepatischen Efflux-

Transporters MRP2 ist. Die gleichzeitige Gabe von Inhibitoren des Uptake-Transporters

(Rifampicin, Ciclosporin) oder des Efflux-Transporters (Ritonavir) kann die systemische

Valsartan-Exposition erhöhen.

Duale RAAS-Blockade mit ARBs, ACE-Hemmern oder Aliskiren

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des RAAS durch

gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, ARBs oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung

einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten

Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich

eines akuten Nierenversagens) einhergeht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Andere

Bei Monotherapie mit Valsartan wurden keine klinisch bedeutsamen

Arzneimittelwechselwirkungen mit den folgenden Arzneistoffen beobachtet: Cimetidin, Warfarin,

Furosemid, Digoxin, Atenolol, Indometacin, Hydrochlorothiazid, Amlodipin, Glibenclamid.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Amlodipin

Die Sicherheit von Amlodipin während der Schwangerschaft konnte bisher noch nicht bestätigt

werden. In tierexperimentellen Studien wurde bei hohen Dosen eine Reproduktionstoxizität

beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Eine Anwendung während der Schwangerschaft wird nur dann

empfohlen, wenn keine sichereren Therapiealternativen zur Verfügung stehen und die Krankheit

ein höheres Risiko für Mutter und Fötus bedingt.

Valsartan

Die Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs) wird während des ersten

Schwangerschaftstrimesters nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Während des zweiten und

dritten Schwangerschaftstrimesters ist die Anwendung von AIIRAs kontraindiziert (siehe

Abschnitte 4.3 und 4.4).

Die epidemiologische Datenlage hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Exposition gegenüber

ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters ist nicht schlüssig. Eine

geringfügige Zunahme des Risikos kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Obwohl es keine

kontrollierten epidemiologischen Daten zum Risiko durch Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten

(AIIRAs) gibt, könnte ein ähnliches Risiko auch für diese Arzneimittelklasse bestehen. Außer in

dem Fall, dass eine Fortführung der Behandlung mit AIIRAs für dringend erforderlich gehalten

wird, sollten Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen, auf alternative blutdrucksenkende

Therapien umgestellt werden, die ein bekanntes Sicherheitsprofil in der Schwangerschaft

aufweisen. Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, sollte die Behandlung mit AIIRAs

unverzüglich abgebrochen werden und, falls erforderlich, mit einer alternativen Therapie begonnen

werden.

Es ist bekannt, dass die Exposition gegenüber AIIRAs während des zweiten und dritten

Schwangerschaftstrimesters beim Menschen eine toxische Wirkung auf den Fötus

(Verschlechterung der Nierenfunktion, Oligohydramnie, Verzögerung der Ossifikation des

Schädels) und das Neugeborene (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) ausübt (siehe

Abschnitt 5.3).

Falls eine Exposition gegenüber AIIRAs ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester erfolgt sein

sollte, wird eine Ultraschalluntersuchung der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Neugeborene, deren Mütter AIIRAs eingenommen haben, sollten eng auf eine Hypotonie

überwacht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Stillzeit

Amlodipin geht beim Menschen in die Muttermilch über. Der Anteil der mütterlichen Dosis, der

auf den Säugling übergeht, wird in einem Interquartilbereich von 3 bis 7 % geschätzt, mit einem

Maximum von 15 %. Es ist nicht bekannt, ob Amlodipin Auswirkungen auf Säuglinge hat.

Es sind keine Informationen über die Anwendung von Freloppa während der Stillzeit verfügbar,

deshalb wird Freloppa während der Stillzeit nicht empfohlen. Stattdessen sind alternative Therapien

mit besser bekanntem Sicherheitsprofil vorzuziehen, insbesondere wenn ein Neugeborenes oder

Frühgeborenes gestillt wird.

Fertilität

Es liegen keine klinischen Studien mit Freloppa zur Fertilität vor.

Valsartan

Valsartan hatte keine negativen Wirkungen auf die Reproduktionsleistung von männlichen oder

weiblichen Ratten bei oralen Dosen von bis zu 200 mg/kg/Tag. Dies ist das 6-Fache der

empfohlenen Maximaldosis beim Menschen auf mg/m

-Basis (die Berechnungen gehen von einer

oralen Dosis von 320 mg/Tag und einem 60-kg-Patienten aus).

Amlodipin

Bei einigen Patienten, die mit Calciumkanalblockern behandelt worden waren, wurden reversible

biochemische Veränderungen im Kopfteil der Spermatozoen beobachtet. Die klinischen Daten in

Hinblick auf einen möglichen Einfluss von Amlodipin auf die Fertilität sind noch ungenügend. In

einer Studie an Ratten zeigten sich Auswirkungen auf die Fertilität der männlichen Tiere (siehe

Abschnitt 5.3).

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Patienten, die Freloppa einnehmen und Fahrzeuge führen oder Maschinen bedienen, sollten

beachten, dass gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten können.

Amlodipin kann einen geringen oder mäßig ausgeprägten Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und

die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Falls Patienten unter Behandlung mit

Amlodipin an Schwindel, Kopfschmerzen, Müdigkeit oder Übelkeit leiden, kann die

Reaktionsfähigkeit beeinträchtigt sein.

4.8

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Unbedenklichkeit von Freloppa wurde in fünf kontrollierten klinischen Studien an 5.175

Patienten, von denen 2.613 Valsartan in Kombination mit Amlodipin erhielten, untersucht. Die

folgenden Nebenwirkungen wurden als die häufigsten, die wichtigsten oder schwersten befunden:

Nasopharyngitis, Grippe, Überempfindlichkeit, Kopfschmerzen, Synkopen, orthostatische

Hypotonie, Ödeme, eindrückbare Ödeme, Gesichtsödeme, periphere Ödeme, Müdigkeit (Fatigue),

Flush, Asthenie und Hitzewallung.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind nach der Häufigkeit ihres Auftretens geordnet: Sehr häufig (≥ 1/10),

häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr

selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht

abschätzbar).

MedDRA-

Organsystemkla

sse

Nebenwirkungen

Häufigkeit

Freloppa

Amlodipin

Valsartan

Infektionen und

parasitäre

Erkrankungen

Nasopharyngitis

Häufig

Influenza

Häufig

Erkrankungen des

Blutes und des

Lymphsystems

Hämoglobin und Hämatokrit

erniedrigt

Nicht

bekannt

Leukopenie

Sehr selten

Neutropenie

Nicht

bekannt

Thrombozytopenie,

manchmal mit Purpura

Sehr selten

Nicht

bekannt

Erkrankungen des

Immunsystems

Überempfindlichkeit

Selten

Sehr selten

Nicht

bekannt

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörung

Anorexie

Gelegentlich

Hyperkalzämie

Gelegentlich

Hyperglykämie

Sehr selten

Hyperlipidämie

Gelegentlich

Hyperurikämie

Gelegentlich

Hypokaliämie

Häufig

Hyponatriämie

Gelegentlich

Psychiatrische

Erkrankungen

Depression

Gelegentlich

Angst

Selten

Schlaflosigkeit/Schlafstörung

Gelegentlich

Stimmungsschwankungen

Gelegentlich

Verwirrtheit

Selten

MedDRA-

Organsystemkla

sse

Nebenwirkungen

Häufigkeit

Freloppa

Amlodipin

Valsartan

Erkrankungen

Nervensystems

Koordinationsstörungen

Gelegentli

Schwindel

Gelegentli

Häufig

Schwindel bei

Lagewechsel

Gelegentli

Geschmacksstörungen

Gelegentli

Extrapyramidales Syndrom

Nicht

bekannt

Kopfschmerzen

Häufig

Häufig

Hypertonus (erhöhter

Muskeltonus)

Sehr selten

Parästhesien

Gelegentli

Gelegentli

Periphere Neuropathie,

Neuropathie

Sehr selten

Somnolenz

Gelegentli

Häufig

Synkope

Gelegentli

Tremor

Gelegentli

Hypästhesie

Gelegentli

Augenerkrankun

Sehstörungen

Selten

Gelegentli

verschlechtertes

Sehvermögen

Gelegentli

Gelegentli

Erkrankungen

des Ohrs und des

Labyrinths

Tinnitus

Selten

Gelegentli

Schwindel

Gelegentli

Gelegentli

Herzerkrankunge

Palpitationen

Gelegentli

Häufig

Synkope

Selten

Tachykardie

Gelegentli

Arrhythmien

(einschließlich

Bradykardie, ventrikuläre

Tachykardie und

Vorhofflimmern)

Sehr selten

Myokardinfarkt

Sehr selten

Gefäßerkrankung

Flush

Häufig

Hypotonie

Selten

Gelegentli

Orthostatische Hypotonie

Gelegentli

Vaskulitis

Sehr selten

Nicht

bekannt

Erkrankungen

der Atemwege,

des Brustraums

Mediastinums

Husten

Gelegentli

Sehr selten

Gelegentli

Dyspnoe

Gelegentli

Schmerzen im Hals- und

Rachenraum

Gelegentli

Rhinitis

Gelegentli

MedDRA-

Organsystemkla

sse

Nebenwirkungen

Häufigkeit

Freloppa

Amlodipin

Valsartan

Erkrankungen

Gastrointestinaltr

akts

Abdominale Beschwerden,

Oberbauchschmerzen

Gelegentli

Häufig

Gelegentli

Veränderung der

Stuhlgewohnheiten

Gelegentli

Obstipation

Gelegentli

Diarrhö

Gelegentli

Gelegentli

Mundtrockenheit

Gelegentli

Gelegentli

Dyspepsie

Gelegentli

Gastritis

Sehr selten

Gingivahyperplasie

Sehr selten

Übelkeit

Gelegentli

Häufig

Pankreatitis

Sehr selten

Erbrechen

Gelegentli

Leber- und

Gallenerkrankun

Abnormer

Leberfunktionstest,

einschließlich Anstieg des

Bilirubins im Blut

Sehr

selten*

Nicht

bekannt

Hepatitis

Sehr selten

Intrahepatische Cholestase,

Ikterus

Sehr selten

Erkrankungen

der Haut und des

Unterhautzellge

webes

Alopezie

Gelegentli

Angioödem

Sehr selten

Nicht

bekannt

Bullöse Dermatitis

Nicht

bekannt

Erythem

Gelegentli

Erythema multiforme

Sehr selten

Exanthem

Selten

Gelegentli

Hyperhidrosis

Selten

Gelegentli

Lichtempfindlichkeitsreakt

Gelegentli

Pruritus

Selten

Gelegentli

Nicht

bekannt

Purpura

Gelegentli

Ausschlag

Gelegentli

Gelegentli

Nicht

bekannt

Hautverfärbung

Gelegentli

Urtikaria und andere

Formen von Ausschlag

Sehr selten

Exfoliative Dermatitis

Sehr selten

Stevens-Johnson-Syndrom

Sehr selten

Toxische epidermale

Nekrolyse

Nicht

bekannt

Quincke-Ödem

Sehr selten

MedDRA-

Organsystemkla

sse

Nebenwirkungen

Häufigkeit

Freloppa

Amlodipin

Valsartan

Skelettmuskulatu

r-, Bindegewebs-

Knochenerkrank

ungen

Arthralgie

Gelegentli

Gelegentli

Rückenschmerzen

Gelegentli

Gelegentli

Gelenkschwellung

Gelegentli

Muskelkrämpfe

Selten

Gelegentli

Myalgie

Gelegentli

Nicht

bekannt

Knöchelschwellung

Häufig

Schweregefühl

Selten

Erkrankungen

der Nieren und

Harnwege

Kreatinin im Blut erhöht

Nicht

bekannt

Miktionsstörungen

Gelegentli

Nykturie

Gelegentli

Pollakisurie

Selten

Gelegentli

Polyurie

Selten

Niereninsuffizienz und

Nierenfunktionsstörung

Nicht

bekannt

Erkrankungen

Geschlechtsorga

ne und der

Brustdrüse

Impotenz

Gelegentli

Erektile Dysfunktion

Selten

Gynäkomastie

Gelegentli

Allgemeine

Erkrankungen

Beschwerden am

Verabreichungso

Asthenie

Häufig

Gelegentli

Unwohlsein, allgemeines

Krankheitsgefühl

Gelegentli

Erschöpfung (Fatigue)

Häufig

Häufig

Gelegentli

Gesichtsödeme

Häufig

Flush, Hitzewallungen

Häufig

Nicht-kardiale Schmerzen

im Brustkorb

Gelegentli

Ödeme

Häufig

Häufig

Periphere Ödeme

Häufig

Schmerzen

Gelegentli

Eindrückbare Ödeme

Häufig

MedDRA-

Organsystemkla

sse

Nebenwirkungen

Häufigkeit

Freloppa

Amlodipin

Valsartan

Untersuchungen

Kalium im Blut erhöht

Nicht

bekannt

Gewichtszunahme

Gelegentli

Gewichtsabnahme

Gelegentli

meistens im Zusammenhang mit Cholestase

Zusätzliche Information zur Kombination

Periphere Ödeme, eine bekannte Nebenwirkung von Amlodipin, wurden im Allgemeinen bei

Patienten unter der Amlodipin/Valsartan-Kombination mit einer geringeren Inzidenz beobachtet als

bei Patienten, die Amlodipin alleine erhielten. In doppelblinden, kontrollierten klinischen Studien

war die Häufigkeit von peripheren Ödemen in Abhängigkeit von der Dosierung wie folgt:

% Patienten mit peripheren

Ödemen

Valsartan (mg)

Amlodipin (mg)

10,3

n.z.

n.z.

Die mittlere Inzidenz peripherer Ödeme, berechnet bei gleicher Gewichtung über alle Dosierungen,

betrug unter der Amlodipin/Valsartan-Kombination 5,1 %.

Weitere Informationen zu den einzelnen Bestandteilen

Unerwünschte Ereignisse, die bereits früher für einen der einzelnen Bestandteile (Amlodipin oder

Valsartan) berichtet wurden, können auch als mögliche unerwünschte Ereignisse unter Freloppa

auftreten, auch wenn sie in den klinischen Studien oder nach Markteinführung nicht beobachtet

wurden.

Amlodipin

Häufig

Somnolenz, Schwindel, Palpitationen, Bauchschmerzen, Übelkeit,

Knöchelschwellung.

Gelegentlich

Schlaflosigkeit, Stimmungsschwankungen (einschließlich Angst), Depression,

Tremor, Geschmacksstörungen, Synkope, Hypästhesien, Sehstörungen

(einschließlich Diplopie), Tinnitus, Hypotonie, Dyspnoe, Rhinitis, Erbrechen,

Dyspepsie, Alopezie, Purpura, Hautverfärbung, vermehrtes Schwitzen, Pruritus,

Exanthem, Myalgien, Muskelkrämpfe, Schmerzen, Störungen beim Wasserlassen,

erhöhte Miktionsfrequenz, Impotenz, Gynäkomastie, Thoraxschmerzen,

Unwohlsein, Gewichtszunahme, Gewichtsabnahme.

Selten

Verwirrtheit.

Sehr selten

Leukozytopenie, Thrombozytopenie, allergische Reaktionen, Hyperglykämie,

Hypertonus (erhöhter Muskeltonus), periphere Neuropathie, Myokardinfarkt,

Arrhythmie (einschließlich Bradykardie, ventrikulärer Tachykardien und

Vorhofflimmern), Vaskulitis, Pankreatitis, Gastritis, Gingivahyperplasie, Hepatitis,

Ikterus, erhöhte Leberenzyme*, Angioödem, Erythema multiforme, Urtikaria,

exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom, Quincke-Ödem,

Lichtempfindlichkeit.

Nicht bekannt

Toxische epidermale Nekrolyse.

* meistens im Zusammenhang mit Cholestase

In Ausnahmefällen wurde ein extrapyramidales Syndrom berichtet.

Valsartan

Nicht bekannt

Erniedrigtes Hämoglobin, erniedrigter Hämatokrit, Neutropenie, Thrombozytopenie,

Anstieg des Serumkaliums, Erhöhung der Leberfunktionswerte einschließlich

Erhöhung des Serumbilirubins, Niereninsuffizienz und -funktionseinschränkung,

Erhöhung des Serumkreatinins, Angioödem, Myalgie, Vaskulitis,

Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Serumkrankheit.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.

Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des

Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer

Nebenwirkung über Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3 D-53175 Bonn Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

Symptome

Zu Überdosierungen mit Freloppa liegen bisher keine Erfahrungen vor. Das wichtigste Symptom

einer Überdosierung mit Valsartan ist wahrscheinlich eine ausgeprägte Hypotonie mit Schwindel.

Eine Überdosierung mit Amlodipin kann zu ausgeprägter peripherer Vasodilatation und

möglicherweise zu reflektorischer Tachykardie führen. Eine ausgeprägte und möglicherweise

persistierende systemische Hypotonie bis hin zu Schock mit tödlichem Ausgang wurde

beschrieben.

Behandlung

Wenn die Einnahme erst kurz zurückliegt, kann die Auslösung von Erbrechen oder eine

Magenspülung in Betracht gezogen werden. Es wurde gezeigt, dass bei gesunden Freiwilligen die

Gabe von Aktivkohle unmittelbar oder bis zu zwei Stunden nach der Einnahme von Amlodipin die

Resorption von Amlodipin deutlich verringert. Eine klinisch signifikante Hypotonie aufgrund einer

Überdosierung mit Freloppa erfordert eine aktive Unterstützung des Herz-Kreislauf-Systems,

einschließlich engmaschiger Überwachung von Herz- und Lungenfunktion, Hochlagerung der

Extremitäten und Beachtung des zirkulierenden Flüssigkeitsvolumens und der Urinmenge. Zur

Wiederherstellung des Gefäßtonus und des Blutdrucks kann ein Vasokonstriktor hilfreich sein,

sofern keine Kontraindikation gegen dessen Verwendung vorliegt. Intravenös verabreichtes

Calcium-Gluconat kann zur Umkehr der Effekte der Calciumkanalblockade von Nutzen sein.

Es ist unwahrscheinlich, dass Valsartan oder Amlodipin über Hämodialyse entfernt werden können.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel mit Wirkung auf das Renin-Angiotensin-System;

Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB), Kombinationen; ATC-Code: C09DB01

Freloppa vereinigt zwei antihypertensive Substanzen mit komplementären Wirkmechanismen, um

den Blutdruck bei Patienten mit essenzieller Hypertonie zu kontrollieren. Amlodipin gehört zur

Klasse der Calcium-Antagonisten und Valsartan zur Arzneimittelklasse der Angiotensin-II-

Antagonisten. Die Kombination dieser Wirkstoffe hat einen additiven antihypertensiven Effekt,

wodurch der Blutdruck stärker gesenkt wird als durch jede der Komponenten alleine.

Amlodipin/Valsartan

Die Kombination aus Amlodipin und Valsartan führte im therapeutischen Dosisbereich zu einer

dosisabhängigen, additiven Blutdrucksenkung. Die blutdrucksenkende Wirkung einer Einzeldosis

der Kombination hielt über 24 Stunden an.

Placebokontrollierte Studien

Über 1.400 Patienten mit Hypertonie erhielten in zwei placebokontrollierten Studien einmal täglich

Amlodipin/Valsartan. Erwachsene mit leichter bis mittelschwerer, unkomplizierter essenzieller

Hypertonie (mittlerer diastolischer Blutdruck im Sitzen ≥ 95 und < 110 mmHg) wurden in die

Studien eingeschlossen. Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko – Herzinsuffizienz, Typ-I-

und schlecht eingestellter Typ-II-Diabetes, Myokardinfarkt oder Schlaganfall innerhalb eines

Jahres in der Vorgeschichte – wurden ausgeschlossen.

Aktiv-kontrollierte Studien an Patienten, die auf eine Monotherapie nicht ansprachen

Bei Patienten, die mit 160 mg Valsartan nicht ausreichend kontrolliert werden konnten, zeigte eine

multizentrische, randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Parallel-Gruppen-Studie eine

Normalisierung des Blutdrucks (tiefster diastolischer Blutdruck im Sitzen < 90 mmHg, gemessen

am Ende des Dosierungsintervalls zum Ende der Studie) bei 75 % der mit Amlodipin/Valsartan

10 mg/160 mg und bei 62 % der mit Amlodipin/Valsartan 5 mg/160 mg behandelten Patienten im

Vergleich zu 53 % der Patienten, die weiterhin 160 mg Valsartan erhielten. Im Vergleich zu

Patienten, die weiterhin nur 160 mg Valsartan erhielten, führte die zusätzliche Gabe von 10 mg

bzw. 5 mg Amlodipin zu einer weiteren systolischen/diastolischen Blutdrucksenkung von

6,0/4,8 mmHg bzw. 3,9/2,9 mmHg.

Bei Patienten, die mit 10 mg Amlodipin nicht ausreichend kontrolliert werden konnten, zeigte eine

multizentrische, randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Parallel-Gruppen-Studie eine

Normalisierung des Blutdrucks (tiefster diastolischer Blutdruck im Sitzen < 90 mmHg, gemessen

am Ende des Dosierungsintervalls zum Ende der Studie) bei 78 % der mit Amlodipin/Valsartan

10 mg/160 mg behandelten Patienten im Vergleich zu 67 % bei Patienten, die weiterhin 10 mg

Amlodipin erhielten. Im Vergleich zu Patienten, die weiterhin nur 10 mg Amlodipin erhielten,

führte die zusätzliche Gabe von 160 mg Valsartan zu einer weiteren systolischen/diastolischen

Blutdrucksenkung von 2,9/2,1 mmHg.

Amlodipin/Valsartan wurde auch in einer aktiv-kontrollierten Studie an 130 hypertensiven

Patienten mit einem mittleren diastolischen Blutdruck im Sitzen von ≥ 110 mmHg und

< 120 mmHg untersucht. In dieser Studie (Blutdruck zu Behandlungsbeginn 171/113 mmHg)

verringerte ein Behandlungsschema, in dessen Verlauf Amlodipin/Valsartan von 5 mg/160 mg auf

10 mg/160 mg titriert wurde, den Blutdruck im Sitzen um 36/29 mmHg. Im Vergleich dazu betrug

die Blutdrucksenkung für ein Behandlungsschema, in dessen Verlauf die Kombination

Lisinopril/Hydrochlorothiazid von 10 mg/12,5 mg auf 20 mg/12,5 mg titriert wurde, 32/28 mmHg.

In zwei Langzeit-Follow-up-Studien blieb die Wirksamkeit von Amlodipin/Valsartan über ein Jahr

erhalten. Ein plötzliches Absetzen von Amlodipin/Valsartan war nicht mit einem schnellen Anstieg

des Blutdrucks verbunden.

Alter, Geschlecht, ethnische Herkunft/Hautfarbe oder Body-Mass-Index (≥ 30 kg/m

, < 30 kg/m

hatten keinen Einfluss auf die Wirkung von Amlodipin/Valsartan.

Amlodipin/Valsartan wurde nur bei Hypertonikern untersucht. Valsartan wurde bei Patienten nach

einem Myokardinfarkt und mit Herzinsuffizienz untersucht. Amlodipin wurde bei Patienten mit

chronischer stabiler Angina pectoris, vasospastischer Angina und angiographisch nachgewiesener

koronarer Herzkrankheit untersucht.

Amlodipin

Die Amlodipin-Komponente von Freloppa hemmt den transmembranösen Einstrom von

Calciumionen in Herzmuskelzellen und glatte Gefäßmuskelzellen. Die blutdrucksenkende Wirkung

von Amlodipin beruht auf einem direkt relaxierenden Effekt auf die glatte Gefäßmuskulatur, der zu

einer Erniedrigung des peripheren Gefäßwiderstands und damit des Blutdrucks führt.

Experimentelle Daten deuten darauf hin, dass Amlodipin sowohl an Dihydropyridin- als auch an

Nicht-Dihydropyridin-Bindungsstellen bindet. Die Kontraktilität des Herzmuskels und der glatten

Gefäßmuskulatur ist abhängig vom Einstrom extrazellulärer Calciumionen in diese Zellen, der über

spezifische Ionenkanäle erfolgt.

Nach Gabe therapeutischer Dosen an Patienten mit Hypertonie verursacht Amlodipin eine

Vasodilatation, die zu einer Reduktion des Blutdrucks im Liegen und im Stehen führt. Diese

Senkung des Blutdrucks führt bei chronischer Anwendung weder zu einer signifikanten

Veränderung der Herzfrequenz noch der Plasma-Katecholamin-Spiegel.

Sowohl bei älteren als auch bei jüngeren Patienten korrelieren die Plasmakonzentrationen mit der

Wirkung.

Bei Patienten mit Hypertonie und normaler Nierenfunktion bewirken therapeutische Dosen von

Amlodipin eine Verringerung des renalen Gefäßwiderstandes sowie eine Erhöhung der

glomerulären Filtrationsrate und des effektiven renalen Plasmaflusses, ohne die Filtrationsfraktion

zu verändern oder Proteinurie auszulösen.

Wie bei anderen Calciumkanalblockern haben hämodynamische Messungen der Herzfunktion in

Ruhe und während Belastung (oder Schrittmacherstimulation) bei mit Amlodipin behandelten

Patienten mit normaler ventrikulärer Funktion im Allgemeinen einen geringfügigen Anstieg des

Herzindex ohne signifikante Beeinflussung von dP/dt oder des linksventrikulären enddiastolischen

Drucks oder Volumens gezeigt. In hämodynamischen Studien zeigte Amlodipin im therapeutischen

Dosisbereich keine negativ inotropen Effekte bei gesunden Tieren und Menschen, auch wenn bei

Menschen gleichzeitig ein Beta-Blocker gegeben wurde.

Amlodipin verändert bei gesunden Tieren oder Menschen weder die Sinusknotenfunktion noch die

atrioventrikuläre Überleitung. In klinischen Studien, in denen Amlodipin zusammen mit Beta-

Blockern bei Patienten mit Bluthochdruck oder Angina pectoris gegeben wurde, wurden keine

nachteiligen Wirkungen auf elektrokardiographische Parameter beobachtet.

Anwendung bei Patienten mit Hypertonie

Es wurde eine „Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial

(ALLHAT)“ genannte randomisierte, doppelblinde Morbiditäts-Mortalitäts-Studie zum Vergleich

neuerer Therapieregime durchgeführt: Amlodipin 2,5–10 mg/Tag (Calciumkanalblocker) oder

Lisinopril 10–40 mg/Tag (ACE-Inhibitor) als First-Line-Therapien im Vergleich zum Regime mit

dem Thiazid-Diuretikum Chlorthalidon 12,5–25 mg/Tag bei leichter bis mittlerer Hypertonie.

Insgesamt 33.357 hypertensive Patienten im Alter von 55 Jahren oder älter wurden randomisiert

und über durchschnittlich 4,9 Jahre nachverfolgt. Die Patienten hatten mindestens einen

zusätzlichen Risikofaktor für eine koronare Herzkrankheit, einschließlich Myokardinfarkt oder

Schlaganfall in der Anamnese (> 6 Monate vor Einschluss in die Studie) oder Dokumentation

anderer atherosklerotischer Herzerkrankungen (insgesamt 51,5 %), Typ-2-Diabetes (36,1 %), HDL-

Cholesterin < 35 mg/dl oder < 0,906 mmol/l (11,6 %), mittels Elektrokardiogramm oder

Elektrokardiographie diagnostizierte Linksherzhypertrophie (20,9 %) oder waren aktive

Zigarettenraucher (21,9 %).

Primärer kombinierter Endpunkt waren tödlich verlaufende koronare Herzkrankheit oder nicht-

tödlicher Myokardinfarkt. Es gab keinen signifikanten Unterschied beim primären Endpunkt

zwischen der Amlodipin- und der Chlorthalidon-basierten Therapie: Risk Ratio (RR) 0,98, 95 % KI

(0,90–1,07), p = 0,65. Bei den sekundären Endpunkten war die Inzidenz der Herzinsuffizienz

(Bestandteil des kombinierten kardiovaskulären Endpunkts) in der Amlodipin-Gruppe signifikant

höher als in der Chlorthalidon-Gruppe (10,2 % vs. 7,7 %, RR 1,38, 95%-KI [1,25–1,52], p

< 0,001). Allerdings gab es keinen signifikanten Unterschied in der Gesamtmortalität zwischen der

Amlodipin- und der Chlorthalidon-basierten Therapie (RR 0,96, 95%-KI [0,89–1,02], p = 0,20).

Valsartan

Valsartan ist ein oral wirksamer, potenter und spezifischer Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist. Es

wirkt spezifisch auf den Rezeptor-Subtyp AT1, der für die bekannten Effekte von Angiotensin II

verantwortlich ist. Die erhöhten Plasmaspiegel von Angiotensin II in Folge der AT1-

Rezeptorblockade mit Valsartan stimulieren möglicherweise den nicht blockierten AT2-Rezeptor,

der die Wirkung des AT1-Rezeptors auszugleichen scheint. Valsartan übt keinerlei partielle

agonistische Wirkung auf den AT1-Rezeptor aus und besitzt eine vielfach (ca. 20.000fache) höhere

Affinität für den AT1-Rezeptor als für den AT2-Rezeptor.

Valsartan hemmt nicht ACE, auch bekannt als Kininase II, welche Angiotensin I zu Angiotensin II

umwandelt und Bradykinin abbaut. Weil kein Effekt auf ACE vorhanden ist und somit keine

Verstärkung von Bradykinin oder Substanz P stattfindet, ist es unwahrscheinlich, dass Angiotensin-

II-Antagonisten mit Husten verbunden sind. In klinischen Studien, in denen Valsartan mit einem

ACE-Hemmer verglichen wurde, war die Häufigkeit von trockenem Husten bei Patienten, die mit

Valsartan behandelt wurden, signifikant geringer (p < 0,05) als bei Patienten, die mit einem ACE-

Hemmer behandelt wurden (2,6 % vs. 7,9 %). In einer klinischen Studie an Patienten, bei denen

zuvor unter der Therapie mit einem ACE-Hemmer trockener Husten aufgetreten war, kam es unter

Valsartan bei 19,5 %, unter einem Thiazid-Diuretikum bei 19,0 % und unter einem ACE-Hemmer

bei 68,5 % der Patienten zu Husten (p < 0,05). Valsartan bindet oder blockiert keine anderen

Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle mit bekannter Bedeutung für die kardiovaskuläre Regulation.

Die Gabe von Valsartan an Patienten mit Hypertonie führt zu einer Blutdrucksenkung, ohne die

Pulsfrequenz zu beeinflussen.

Bei den meisten Patienten setzt die antihypertensive Wirkung innerhalb von 2 Stunden nach

Verabreichung einer oralen Einzeldosis ein; die maximale Blutdrucksenkung wird innerhalb von 4–

6 Stunden erreicht. Die antihypertensive Wirkung hält nach Einnahme über 24 Stunden an. Die

maximale Blutdrucksenkung wird bei wiederholter Anwendung mit allen Dosierungen im

Allgemeinen nach 2–4 Wochen erreicht und wird bei Langzeittherapie aufrechterhalten. Plötzliches

Absetzen von Valsartan wurde bisher nicht mit einer Rebound-Hypertonie oder anderen

unerwünschten Ereignissen in Verbindung gebracht.

Andere: Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET“ [ONgoing Telmisartan

Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D“ [The

Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-

Hemmers mit einem ARB untersucht.

Die „ONTARGET“-Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer

zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit

nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei

Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.

Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre

Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung

und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer

pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und

ARBs übertragbar.

Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und ARBs bei Patienten mit diabetischer Nephropathie

nicht gleichzeitig angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal

Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer

Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder ARB bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2

sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen

hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet.

Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe

numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere

schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung).

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Linearität

Amlodipin und Valsartan zeigen eine lineare Pharmakokinetik.

Amlodipin/Valsartan

Nach oraler Einnahme von Freloppa werden Plasma-Spitzenspiegel von Valsartan und Amlodipin

nach 3 bzw. 6–8 Stunden erreicht. Die Rate und das Ausmaß der Resorption von Freloppa sind

äquivalent zur Bioverfügbarkeit von Valsartan und Amlodipin, wenn diese als getrennte Tabletten

eingenommen werden.

Amlodipin

Resorption

Nach oraler Einnahme therapeutischer Dosen von Amlodipin alleine werden Plasma-Spitzenspiegel

nach 6–12 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt zwischen 64 % und 80 %. Die

Bioverfügbarkeit von Amlodipin wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 21 l/kg.

In-vitro-

Studien haben gezeigt, dass etwa 97,5 % des

zirkulierenden Amlodipin an Plasma-Eiweiße gebunden sind.

Biotransformation

Amlodipin wird in der Leber in hohem Maße (ca. 90 %) zu inaktiven Metaboliten abgebaut.

Elimination

Die Elimination von Amlodipin erfolgt biphasisch mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit

von ca. 30 bis 50 Stunden. Steady-State-Plasmaspiegel werden nach kontinuierlicher Gabe über 7–

8 Tage erreicht. 10 % des ursprünglichen Amlodipin werden als unveränderte Substanz und 60 %

als Amlodipin-Metabolite über den Urin ausgeschieden.

Valsartan

Resorption:

Nach oraler Einnahme von Valsartan alleine werden Plasma-Spitzenspiegel nach 2–4 Stunden

erreicht. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit beträgt 23 %. Nahrung verringert die Valsartan-

Exposition (gemessen als AUC) um ca. 40 % und den Plasma-Spitzenspiegel (C

) um ca. 50 %.

Allerdings sind die Plasmakonzentrationen ab der 8. Stunde nach Einnahme von Valsartan nüchtern

oder mit einer Mahlzeit vergleichbar. Diese Verringerung der AUC ist jedoch nicht von einer

klinisch signifikanten Verringerung der Wirksamkeit begleitet. Valsartan kann daher entweder mit

oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Valsartan beträgt nach intravenöser Gabe im Steady-State etwa 17 l.

Dies deutet darauf hin, dass Valsartan nicht übermäßig im Gewebe verteilt wird. Valsartan wird

stark (zu 94–97 %) an Serumproteine, vor allem an Serumalbumin, gebunden.

Biotransformation

Valsartan wird nicht zu einem hohen Grad verstoffwechselt, und lediglich 20 % der Dosis werden

in Form von Metaboliten wieder gefunden. Ein Hydroxy-Metabolit wurde im Plasma in niedrigen

Konzentrationen nachgewiesen (weniger als 10 % der AUC von Valsartan). Dieser Metabolit ist

pharmakologisch inaktiv.

Elimination

Valsartan zeigt eine multiexponentielle Abbaukinetik (t

½α

< 1 Stunde und t

½β

ungefähr 9 Stunden).

Valsartan wird hauptsächlich über den Stuhl (ca. 83 % der Dosis) und den Urin (ca. 13 % der

Dosis) als unveränderte Substanz ausgeschieden. Nach intravenöser Gabe beträgt die Plasma-

Clearance von Valsartan ungefähr 2 l/Stunde und die renale Clearance 0,62 l/Stunde (ungefähr

30 % der Gesamt-Clearance). Die Halbwertszeit von Valsartan beträgt 6 Stunden.

Spezielle Populationen

Kinder und Jugendliche (Alter unter 18 Jahren)

Bei pädiatrischen Patienten sind keine pharmakokinetischen Daten verfügbar.

Ältere (65 Jahre oder älter)

Die Zeit bis zum Erreichen der Plasma-Spitzenspiegel von Amlodipin ist bei jungen und älteren

Patienten vergleichbar. Bei älteren Patienten scheint die Clearance von Amlodipin abzunehmen.

Dies führt zu einer Zunahme der Fläche unter der Kurve (AUC) und der Eliminationshalbwertszeit.

Die mittlere systemische AUC von Valsartan ist bei älteren Patienten um 70 % höher als bei

jüngeren, deshalb ist bei Dosiserhöhungen Vorsicht geboten.

Nierenfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von Amlodipin wird durch eine Nierenfunktionsstörung nicht signifikant

beeinflusst. Wie bei einer Substanz, bei der die renale Clearance lediglich 30 % der gesamten

Plasma-Clearance ausmacht, zu erwarten, wurde keine Korrelation zwischen der Nierenfunktion

und der systemischen Exposition von Valsartan festgestellt.

Leberfunktionsstörungen

Zur Anwendung von Amlodipin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen sehr

begrenzte klinische Daten vor. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist die Clearance

von Amlodipin verringert. Dies führt zu einer um etwa 40–60 % erhöhten AUC. Im Durchschnitt

ist die Exposition (gemessen als AUC) gegenüber Valsartan bei Patienten mit leichter bis

mittelschwerer chronischer Lebererkrankung doppelt so hoch wie bei gesunden Freiwilligen

(angepasst bezüglich Alter, Geschlecht und Gewicht). Bei Patienten mit Lebererkrankungen ist

Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.2).

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Amlodipin/Valsartan

Die folgenden unerwünschten Wirkungen mit möglicher klinischer Relevanz wurden in Tierstudien

beobachtet: Histopathologische Anzeichen einer Entzündung des Drüsenmagens wurden bei

männlichen Ratten bei einer im Vergleich zur klinischen Anwendung von 160 mg Valsartan und

10 mg Amlodipin ungefähr 1,9fachen (Valsartan) bzw. 2,6fachen (Amlodipin) Exposition

beobachtet. Bei höheren Expositionen wurden bei Männchen und Weibchen Ulzerationen und

Erosionen der Magenschleimhaut beobachtet. Ähnliche Veränderungen wurden auch in der

Gruppe, die nur Valsartan erhielt, beobachtet (8,5- bis 11,0fache Exposition im Vergleich zur

klinischen Dosis von 160 mg Valsartan).

Eine erhöhte Inzidenz und ein höherer Schweregrad renal tubulärer Basophilie/Hyalinisierung,

Dilatation und Harnzylinderbildung sowie interstitiell lymphozytärer Entzündung und medialer

Arteriolenhypertrophie wurden bei 8- bis 13facher (Valsartan) und 7- bis 8facher (Amlodipin)

Exposition einer klinischen Dosis von 160 mg Valsartan und 10 mg Amlodipin beobachtet.

Ähnliche Veränderungen wurden auch in der Gruppe, die nur Valsartan erhielt, beobachtet (8,5- bis

11fache Exposition einer klinischen Dosis von 160 mg Valsartan).

In einer Studie zur embryofetalen Entwicklung bei Ratten wurden eine erhöhte Inzidenz von

Uretererweiterung, Missbildung der Sternebrae und nicht ossifizierter Zehenglieder der

Vorderpfoten bei im Vergleich zu 160 mg Valsartan und 10 mg Amlodipin ungefähr 12facher

(Valsartan) bzw. 10facher (Amlodipin) klinischer Exposition beobachtet. Eine Uretererweiterung

wurde auch in der Gruppe, die nur Valsartan erhielt, beobachtet (12fache Exposition im Vergleich

zu einer klinischen Dosis von 160 mg Valsartan). In dieser Studie gab es nur geringfügige

Hinweise auf eine toxische Wirkung auf die Muttertiere (geringfügige Reduktion des

Körpergewichts). Der Schwellenwert, bis zu dem kein Einfluss auf die Entwicklung beobachtet

werden konnte (no observed effect level), betrug das 3fache (Valsartan) bzw. 4fache (Amlodipin)

der klinischen Exposition (basierend auf der AUC).

Für die einzelnen Wirkstoffe gibt es keine Hinweise auf Mutagenität, Klastogenität oder

Kanzerogenität.

Amlodipin

Reproduktionstoxizität

In Studien zur Reproduktionstoxizität wurden bei Ratten und Mäusen bei Dosierungen, die rund

50-mal höher waren als die auf mg/kg bezogene empfohlene Maximaldosis beim Menschen, eine

Verzögerung des Geburtstermins, eine Verlängerung des Geburtsvorgangs und eine erhöhte

perinatale Mortalität der Nachkommen beobachtet.

Beeinträchtigung der Fertilität

Bei Dosierungen bis zu 10 mg/kg/Tag (das 8-fache* der empfohlenen Maximaldosis von 10 mg

beim Menschen, bezogen auf mg/m

) zeigten sich keine Auswirkungen auf die Fertilität von mit

Amlodipin behandelten Ratten (Männchen: 64 Tage; Weibchen: 14 Tage vor der Paarung). In einer

anderen Studie an Ratten, in der männliche Ratten über 30 Tage mit Amlodipinbesilat in Dosen

behandelt wurden, die, bezogen auf mg/kg, mit der Dosierung beim Menschen vergleichbar waren,

wurde sowohl eine Abnahme des follikelstimulierenden Hormons und des Testosterons im Plasma

als auch eine Abnahme der Spermiendichte und eine Verringerung reifer Spermatiden und Sertoli-

Zellen gefunden.

Kanzerogenität, Mutagenität

Bei Ratten und Mäusen, die über zwei Jahre Amlodipin in Tagesdosen von 0,5, 1,25 und 2,5 mg/kg

im Futter erhielten, ergaben sich keine Hinweise auf eine Kanzerogenität. Die höchste Dosis (für

Mäuse ebenso viel und für Ratten das Doppelte* der empfohlenen Maximaldosis von 10 mg beim

Menschen, bezogen auf mg/m

) lag nahe an der maximal von Mäusen tolerierten Dosis, jedoch

nicht an der von Ratten.

Mutagenitätsstudien ergaben keine arzneimittelbedingten Wirkungen auf dem Gen- oder auf dem

Chromosomen-Niveau.

* Ausgehend von einem 50 kg schweren Patienten

Valsartan

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei

wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum

kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den

Menschen erkennen.

Bei Ratten führten für das Muttertier toxische Dosen (600 mg/kg/Tag) während der letzten Tage

der Tragzeit und der Säugeperiode zu einem geringeren Überleben, einer geringeren

Gewichtszunahme und einer verzögerten Entwicklung (Ohrmuschelentwicklung und

Hörkanalöffnung) bei den Jungtieren (siehe Abschnitt 4.6). Diese bei Ratten verabreichten Dosen

(600 mg/kg/Tag) sind in etwa 18-mal so hoch wie die für die Anwendung beim Menschen auf

mg/m

-Basis empfohlenen Höchstdosen (Berechnungen gehen von einer oralen Dosis von

320 mg/Tag und einem 60 kg schweren Patienten aus).

In präklinischen Sicherheitsstudien verursachten hohe Dosen (200 bis 600 mg/kg Körpergewicht)

bei Ratten eine Reduzierung des roten Blutzellbildes (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit) und

Veränderungen in der renalen Hämodynamik (leichte Erhöhung von Blut-Harnstoff-Stickstoff,

tubuläre Hyperplasie und Basophilie bei männlichen Tieren). Diese bei Ratten verabreichten Dosen

(200 bis 600 mg/kg/Tag) sind in etwa 6- bis 18-mal so hoch wie die für die Anwendung beim

Menschen auf mg/m

-Basis empfohlenen Höchstdosen (Berechnungen gehen von einer oralen

Dosis von 320 mg/Tag und einem 60 kg schweren Patienten aus).

Bei Marmosetten wurden bei vergleichbaren Dosen gleichartige, aber ausgeprägtere

Veränderungen insbesondere in der Niere beobachtet. Es entwickelten sich Nephropathien

einschließlich eines Anstieges von Blut-Harnstoff-Stickstoff und Kreatinin.

Eine Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen wurde in beiden Spezies beobachtet. Alle

Veränderungen, insbesondere die bei Marmosetten, sind vermutlich auf die pharmakologische

Wirkung einer verlängerten Hypotonie zurückzuführen. Für die Anwendung von therapeutischen

Dosen bei Menschen scheint die Hypertrophie von renalen juxtaglomerulären Zellen keine

Bedeutung zu haben.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Mikrokristalline Cellulose

Povidon

Croscarmellose-Natrium

Talkum

Magnesiumdioctadecanoat (plant origin, Ph Eur)

Filmüberzug:

Hypromellose

Titan(

)-oxid (E 171)

Macrogol/PEG 400

6.2

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC-Aluminium-Blisterpackung

Packungsgrößen: 7, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98 und 280 Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

Sigillata Limited,

Block A, 15 Castleforbes Square, Sheriff Street,

Dublin 1,

Irland

8.

ZULASSUNGSNUMMER

2201302.00.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:

16. Dezember 2020

10.

STAND DER INFORMATION

Dezember 2020

11.

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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