Fragmin P Forte Injektionslösung

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Dalteparin-Natrium
Verfügbar ab:
EurimPharm Arzneimittel GmbH
INN (Internationale Bezeichnung):
Dalteparin Sodium
Darreichungsform:
Injektionslösung
Zusammensetzung:
Dalteparin-Natrium 5000.I.E. AXa
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
46198.00.00

2620-ZGR001b

Liebe Patientin, lieber Patient oder Apotheker!

Bitte lesen Sie diese Gebrauchsinformation aufmerksam, weil sie wichtige Informationen darüber enthält, was

Sie bei der Anwendung dieses Arzneimittels beachten sollen. Wenden Sie sich bei Fragen bitte an Ihren Arzt oder

Apotheker.

Gebrauchsinformation

Fragmin P Forte

5000 I.E.

Wirkstoff: Dalteparin-Natrium

Zusammensetzung

Arzneilich wirksamer Bestandteil:

Eine Fertigspritze mit 0,2 ml Injektionslösung enthält:

Dalteparin-Natrium 5000 I.E.* anti-Faktor Xa (1 mg Dalteparin-Natrium entspricht 110-210 I.E. AXa)

Sonstiger Bestandteil:

Wasser für Injektionszwecke.

*) I.E. = 1 Einheit des 1. internationalen Standards für niedermolekulares Heparin. Nicht zu verwechseln mit

Heparin I.E.!

Darreichungsform und Inhalt

Packung mit 10 Fertigspritzen á 0,2 ml Injektionslösung

Anstaltspackungen

Stoff- oder Indikationsgruppe

Antikoagulans (die Blutgerinnung hemmendes Mittel)

Import, Umpackung und Vertrieb:

Hersteller:

Eurim-Pharm Arzneimittel GmbH

Pharmacia S.A.

Am Gänslehen 4 – 6

(Frankreich)

83451 Piding

Tel.-Nr.: 08651/704-0

Anwendungsgebiete

Zur Vorbeugung tiefer Venenverschlüsse (Venenthrombosen) nach Operationen bei hohem thromboembolischen

Risiko (z.B. orthopädische Chirurgie).

Gegenanzeigen

Wann darf Fragmin P Forte nicht angewendet werden?

Bei bekannter Überempfindlichkeit gegen Dalteparin-Natrium, andere niedermolekulare Heparine oder Heparin.

Bei aktuellem oder aus der Vorgeschichte bekanntem allergisch bedingtem Abfall der Zahl der Blutplättchen

(Thrombozytopenie Typ II) auf Heparin oder Dalteparin-Natrium.

Fragmin P Forte darf des weiteren nicht angewendet werden bei:

- Verletzungen oder Operationen am Zentralnervensystem, Augenoperationen.

- Blutungen innerhalb des Schädels oder im Auge oder anderen aktuellen aktiven Blutungsprozessen.

- Erkrankungen, die mit einer erhöhten Blutungsbereitschaft einhergehen, zum Beispiel: Blutungsneigung

(hämorrhagische

Diathese),

Mangel

Gerinnungsfaktoren,

schwere

Leber-,

Nieren-

oder

Bauchspeicheldrüsen-erkrankungen, schwerer Blutplättchenmangel, übermäßig starke Monatsblutung.

- Erkrankungen, bei denen der Verdacht einer Verletzung des Gefäßsystems besteht, zum Beispiel: Magen-

und/oder Darmgeschwüre, Bluthochdruck (RR

diast.

größer 105 mm Hg), Schlaganfall aufgrund einer Blutung

(hämorrhagischer

apoplektischer

Insult),

Hirnarterienanomalien

(Aneurysma),

nichtentzündliche

Netzhauterkrankungen (Retinopathien), Glaskörperblutungen, Entzündungen der Herzinnenhaut (Endokarditis

lenta), drohende Fehlgeburt (Abortus imminens).

Fragmin P Forte sollte nicht angewendet werden bei:

- Verdacht auf Malignom (bösartige Geschwulst) mit Blutungsneigung

- Nieren- und Harnleitersteinen

- chronischem Alkoholismus

Die Injektionslösung darf nicht in Muskelgewebe injiziert werden.

Wann darf Fragmin P Forte nur unter besonderer ärztlicher Überwachung angewendet werden?

Fragmin P Forte sollte nur unter erhöhter Vorsicht angewendet werden bei Leber- und Nierenschäden, Magen-

und Darmgeschwüren in der Krankengeschichte, bei gleichzeitiger Behandlung mit den Serum-Kalium-Spiegel

erhöhenden Arzneimitteln, oralen Antikoagulanzien und/oder Acetylsalicylsäure.

Was müssen Sie in der Schwangerschaft und Stillzeit beachten?

Erfahrungen über die Anwendung von Dalteparin-Natrium im ersten Drittel der Schwangerschaft sind begrenzt,

lassen jedoch bisher keine negativen Auswirkungen auf Schwangere oder Feten erkennen, die auf Dalteparin-

Natrium zurückzuführen wären.

Unter der Geburt ist die rückenmarksnahe Narkose (epidurale Anästhesie) bei Schwangeren, die mit

gerinnungshemmenden Medikamenten behandelt werden, absolut kontraindiziert.

Es liegen keine ausreichenden Untersuchungen zur Frage des eventuellen Überganges von Dalteparin-Natrium in

die Muttermilch vor. Ein gerinnungshemmender Effekt auf den Säugling erscheint nicht wahrscheinlich.

Was ist bei Kindern und älteren Menschen zu berücksichtigen?

Mit Kindern liegen bisher keine ausreichenden Erfahrungen vor.

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung und Warnhinweise

Die Injektionslösung darf nicht intramuskulär injiziert werden!

Da sich die niedermolekularen Heparine in ihrer Herstellungsweise, ihren Molekulargewichten, ihren

deklarierten Aktivitäten und den pharmakologischen Wirkungen unterscheiden, soll nicht von einem Heparin zu

einem anderen gewechselt werden.

Bei Patienten, bei denen allergische Reaktionen auftreten, muß Fragmin P Forte sofort abgesetzt werden. Bei

ihnen darf auch in Zukunft kein Heparin-haltiges Arzneimittel mehr angewendet werden. Wegen der genannten

gelegentlich auftretenden ungünstigen Wirkung des Heparins auf die Thrombozyten muß deren Zahl,

insbesondere zu Beginn der Behandlung mit diesem Arzneimittel, engmaschig kontrolliert werden.

Kontrollen der Thrombozytenzahlen sollten

- vor Beginn der Heparingabe

- am 1. und 4. Tag nach Beginn der Heparingabe und

- anschließend während der ersten 3 Wochen regelmäßig alle 3-4 Tage erfolgen.

Darüber hinaus wird eine Kontrolle der Thrombozytenzahl am Ende der Heparingabe empfohlen.

Beeinflussung von Laborwerten:

Wie durch Heparin könnten durch Fragmin P Forte folgende klinisch-chemische Untersuchungsergebnisse

verfälscht werden:

1. Vortäuschung niedriger Cholesterinwerte im Serum.

2. Falsch hohe T3- und T4-Werte bei nicht nüchternen Patienten.

3. Falsch hohe Blutzuckerwerte (erhöht um bis zu 30 mg %).

4. Verfälschung des Ergebnisses des Bromsulphthalein-Testes.

Für unfraktionierte oder niedermolekulare Heparine wurde, insbesondere bei intravenöser Applikation, im

zeitlichen Zusammenhang mit einer Spinal- oder Epiduralanästhesie in Einzelfällen das Auftreten von spinalen

und epiduralen Hämatomen berichtet. Diese können zu neurologischen Komplikationen unterschiedlicher

Ausprägung bis hin zu langdauernder oder permanenter Paralyse führen. Das Risiko dieser seltenen Ereignisse

ist möglicherweise im Zusammenhang mit postoperativen Epidural-Verweilkathetern höher.

Die Patienten sind in der postoperativen Phase sorgfältig neurologisch zu überwachen, wobei insbesondere auf

persistierende sensorische oder motorische Ausfälle zu achten ist. Beim klinischen Verdacht auf ein Hämatom

sind unverzüglich geeignete diagnostische und therapeutische Maßnahmen einzuleiten.

Während der Behandlung mit Fragmin P Forte sind intramuskuläre Injektionen wegen der Gefahr von

Hämatomen (Blutergüssen) zu vermeiden.

Wechselwirkungen mit anderen Mitteln

Welche anderen Arzneimittel beeinflussen die Wirkung von Fragmin P Forte?

Wie bei der Verwendung von Heparin sind folgende Wechselwirkungen nicht auszuschließen:

1. Wirkungsverstärkung durch:

verschiedene nicht steroidale Antirheumatika (z.B. Acetylsalicylsäure, Phenylbutazon, Indometacin) sowie

durch Dicumarole, Dipyridamol, Dextrane, Sulfinpyrazon, Probenecid, Etacrynsäure i.v., Zytostatika und

hochdosierte Penicillintherapie.

2. Wirkungsabschwächung durch:

Antihistaminika, Digitalispräparate, Tetracycline, Nicotin (Mißbrauch), Ascorbinsäure und intravenöse

Nitroglycerininfusion.

3. Verdrängung folgender Stoffe aus der Plasma-Eiweiß-Bindung:

Phenytoin, Chinidin, Propranolol, Benzodiazepine und Bilirubin.

4. Bindung basischer Medikamente, z.B. Chinin, und Abschwächung ihrer Wirkung.

Eine gleichzeitige Behandlung mit den Serum-Kalium-Spiegel erhöhenden Medikamenten und Fragmin P Forte

sollte nur unter besonders sorgfältiger ärztlicher Überwachung erfolgen.

Beachten Sie bitte, daß diese Angaben auch für vor kurzem angewandte Arzneimittel gelten können.

Dosierungsanleitung, Art und Dauer der Anwendung

Folgende Dosierungen werden empfohlen:

Bei Patienten mit hohem thromboembolischen Risiko: Am Operationstag 2 Stunden vor der Operation und 12

Stunden nach der Operation jeweils subkutan Dalteparin-Natrium entsprechend 2500 I.E. anti-Xa (z.B. der Inhalt

einer Fertigspritze Fragmin P - nicht Fragmin P Forte!).

An den Tagen nach der Operation wird dann jeweils einmal täglich morgens der Inhalt einer Fertigspritze

Fragmin P Forte subkutan injiziert.

Wie lange sollte die Behandlung dauern?

Die Thromboseprophylaxe nach Operationen sollte bis zur vollen Mobilisation des Patienten durchgeführt

werden. Die Anwendungsdauer wird individuell vom Arzt festgelegt. Sie beträgt in der Regel 7-10 Tage.

Wie wird Fragmin P Forte angewendet?

Die Injektionslösung wird unter die Haut gespritzt (subkutane Anwendung). Die Injektion sollte in eine von zwei

Fingern geformte Hautfalte der vorderen oder seitlichen Bauchwand erfolgen. Die Hautfalte darf während der

Injektion nicht gelockert werden.

Fragmin P Forte darf nicht intravenös oder intramuskulär angewendet werden.

Anwendungsfehler und Überdosierung

Was ist zu tun, wenn Fragmin P Forte in zu großen Mengen angewendet wurde?

Bei Überdosierung sind Blutungen, zumeist aus Haut und Schleimhäuten, aus Wunden, dem Gastrointestinal-

und Urogenitaltrakt möglich.

Blutdruckabfall, Abfall des Hämatokrits oder andere Symptome können Zeichen einer okkulten Blutung sein.

Sollten Blutungen auftreten, ist die Anwendung von Fragmin P Forte in Abhängigkeit von der Schwere der

Blutung und dem Thromboserisiko zu unterbrechen.

Zur Inaktivierung von Fragmin P Forte im Notfall wird Protamin empfohlen.

Die durch Dalteparin-Natrium ausgelöste Verlängerung der Gerinnungszeit (PTT) kann durch Protamin

normalisiert werden. 50 mg Protamin heben die Wirkung einer Fertigspritze Fragmin P Forte auf die

Verlängerung der PTT auf; die anti-Faktor-Xa-Aktivität wird jedoch nur zu 25-50 % neutralisiert. Eine

Überdosierung von Prot- amin sollte vermieden werden, da ein Überschuß an Protamin selbst einen

gerinnungshemmenden Effekt ausübt.

Nebenwirkungen

Welche Nebenwirkungen können bei der Anwendung von Fragmin P Forte auftreten?

In Abhängigkeit von der Dosierung und häufiger bei Patienten mit zusätzlichen Risikofaktoren können vermehrt

Blutungen auftreten, insbesondere aus Haut, Schleimhaut, Wunden, Gastrointestinaltrakt und Urogenitaltrakt.

Häufig wird ein Anstieg der Leberenzyme (GOT, GPT, Gamma-GT) sowie der LDH und Lipase beobachtet, der

zumeist nach Absetzen der Behandlung reversibel und klinisch nicht bedeutsam ist.

Ein Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration ist nicht auszuschließen.

Gelegentlich tritt zu Beginn der Behandlung mit Heparin eine leichte vorübergehende Verminderung der Zahl

der Blutplättchen (Thrombozytopenie, Typ I) mit Werten zwischen 100.000/µl und 150.000/µl auf (verursacht

durch eine vorübergehende Aktivierung der Blutplättchen). Komplikationen kommen im allgemeinen nicht vor.

Die Behandlung kann daher fortgeführt werden.

Selten wird ein allergisch bedingter schneller Abfall der Zahl der Blutplättchen (Thrombozytopenie, Typ II) mit

Werten deutlich unter 100.000/µl oder auf weniger als 50 % des Ausgangswertes beobachtet. Bei Patienten ohne

vorbestehende Überempfindlichkeit gegen Heparin beginnt der Abfall der Zahl der Blutplättchen in der Regel 6-

14 Tage nach Behandlungsbeginn. Bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Heparin tritt dieser Abfall unter

Umständen innerhalb von Stunden auf.

Diese schwere Form der Verminderung der Blutplättchenzahl kann verbunden sein mit Blutpfropfenbildungen

(arteriellen und venösen Thrombosen/Thromboembolien), Gerinnungssteigerung (Verbrauchskoagulopathie),

zum Teil Absterben von Hautgewebe (Hautnekrosen) an der Injektionsstelle, flohstichartigen Blutungen

(Petechien),

Haut-

Schleimhautblutungen

(Purpura)

und Teerstuhl

(Meläna).

Dabei

kann

blutgerinnungshemmende Wirkung des Heparins vermindert sein (Heparin-Toleranz).

Eine Überempfindlichkeit gegenüber Dalteparin-Natrium sowie schockartige (anaphylaktische) Reaktionen sind

selten. In Einzelfällen wurde das Auftreten eines anaphylaktischen Schocks nach Heparingabe beschrieben. Dies

ist besonders bei Patienten zu beobachten, die früher bereits Dalteparin-Natrium und/oder Heparin erhalten

haben. Allergische Erscheinungen beinhalten Symptome wie Übelkeit, Kopfschmerzen, Temperaturanstieg,

Gliederschmerzen, Nesselsucht (Urtikaria), Erbrechen, Hautjuckreiz (Pruritus), Atemstörung (Dyspnoe), Krampf

der Bronchialmuskeln (Bronchospasmen) und Blutdruckabfall.

Nebenwirkungen wie

- Haarausfall in seltenen Fällen

- Verminderung des Knochengewebes (Osteoporose) nach längerer Anwendung

- schmerzhafte Dauererektion des Penis (Priapismus) und Vasospasmen in Einzelfällen

- niedriger Blutdruck (Hypotonie) und Verlangsamung des Herzschlags (Bradykardie)

- Hypoaldosteronismus mit Hyperkaliämie und metabolischer Azidose, besonders bei Patienten mit

eingeschränkter Nierenfunktion und Zuckerkrankheit (Diabetes mellitus) in sehr seltenen Fällen, sind nicht

auszuschließen.

Einzelfälle von schwerwiegenden Ereignissen wie Gehirnblutungen (zerebrale Blutungen) und Blutungen hinter

dem Bauchfell (retroperitoneale Blutungen) sind berichtet worden.

Lokale Gewebsreaktionen (Verhärtungen, Rötungen, Verfärbungen und kleinere Hämatome) an der

Injektionsstelle werden gelegentlich beobachtet. Absterben von Hautgewebe (Hautnekrosen) und Blutungen an

der Injektionsstelle sind selten.

Welche Gegenmaßnahmen sind bei Nebenwirkungen zu ergreifen?

Bei Patienten, bei denen die genannten allergischen Reaktionen auftreten, muß Fragmin P Forte sofort abgesetzt

werden. Bei ihnen darf auch in Zukunft kein Heparin-haltiges Arzneimittel mehr angewendet werden. Wegen der

genannten gelegentlich auftretenden ungünstigen Wirkung des Heparins auf die Thrombozyten muß deren Zahl,

insbesondere zu Beginn der Behandlung mit diesem Arzneimittel, engmaschig kontrolliert werden (siehe dazu

Abschnitt “Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung und Warnhinweise”).

Wenn Sie Nebenwirkungen bei sich beobachten, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind, teilen Sie

diese bitte Ihrem Arzt oder Apotheker mit.

Hinweise und Angaben zur Haltbarkeit des Arzneimittels

Fragmin P Forte darf nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr verwendet werden.

Aufbewahrung bei Raumtemperatur bis 25°C.

Stand der Information

Juni 2001

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Arzneimittel! Für Kinder unzugänglich aufbewahren!

Anleitung zur Selbstinjektion

Ihr behandelnder Arzt verschreibt Ihnen niedermolekulares Heparin in Fertigspritzen, das Sie sich zu Hause und

unterwegs selbst injizieren können.

Bis Sie sicher genug sind, können Sie sich von einem Arzt, einer Arzthelferin, Krankenschwester oder einem

Krankenpfleger anleiten lasen. Nur am Anfang kostet der Einstich eine gewisse Überwindung. Durch die äußerst

feine Nadel ist in den meisten Fällen ein fast schmerzloser Einstich möglich.

Auch ein Angehöriger kann die Injektion vornehmen. Sie müssen also nicht täglich Ihren Hausarzt aufsuchen.

Wichtig ist aber, daß die Injektion immer zur gleichen Tageszeit durchgeführt wird. Die Selbstinjektion

wird täglich von vielen Menschen problemlos durchgeführt (z.B. auch von Zuckerkranken).

Injektionsanleitung

1. Schutzfilm über der vorgesehenen Spritze von der Packung abziehen, Fertigspritze

entnehmen und bereitlegen.

2. Einstichstelle, vorzugsweise am Bauch (seitlich des Nabels) oder auf der Vorderseite des

Oberschenkels, mit sterilem Alkoholtupfer durch leichtes Reiben desinfizieren. Ca. 30

Sekunden warten. Hiernach kann die Injektion im Liegen oder Sitzen erfolgen.

3. Die Fertigspritze schräg nach oben halten. Gummischutzkappe in Längsrichtung

abziehen. Die vorhandene Luftblase dient zur vollständigen Entleerung der Fertigspritze

und sollte daher nicht entfernt werden. Eventuell Tropfen an der Nadelspitze vorsichtig

abschütteln.

4. Das desinfizierte Hautareal mit Daumen und Zeigefinger anheben (nicht pressen), so daß

sich eine Falte bildet.

5. Fertigspritze senkrecht ansetzen, Nadel vollständig einstechen.

Den gesamten Inhalt der Fertigspritze durch Drücken des Kolbens langsam injizieren.

Nadel herausziehen und erst dann Hautfalte loslassen. Ein Pflaster ist in der Regel nicht

erforderlich.

Es sollten geeignete Maßnahmen getroffen werden, um eine Verletzung durch die Nadel zu vermeiden. Auf

keinen Fall sollte durch einen Angehörigen oder einen anderen Helfer die Gummikappe wieder aufgesetzt

werden (Verletzungs- und Infektionsgefahr!).

Zur Entsorgung kann die leere Spritze in einem schützenden Behältnis zum normalen Hausmüll gegeben werden.

Wie Arzneimittel ist sie für Kinder unzugänglich aufzubewahren!

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DIESES ARZNEIMITTEL WURDE VON DER FIRMA EURIM-PHARM ARZNEIMITTEL GMBH,

83451 PIDING; IMPORTIERT. DER BEIPACKZETTEL WURDE EBENFALLS VON DER

FIRMA EURIM-PHARM ARZNEIMITTEL GMBH GEDRUCKT UND HINZUGEFÜGT

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Fachinformation

FRAGMIN P /- FORTE

1. Bezeichnung der Arzneimittel

Fragmin P/- Forte

2500/5000 I.E.

Wirkstoff: Dalteparin-Natrium

2. Verschreibungsstatus/ Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig

3. Zusammensetzung der Arzneimittel

3.1 Stoff- oder Indikationsgruppe

Antikoagulantia

3.2 Arzneilich wirksamer Bestandteil

Fragmin P:

Eine Fertigspritze mit 0,2 ml Injektionslösung enthält:

Dalteparin-Natrium 2500 I.E.

anti-Faktor Xa (1 mg Dalteparin-Natrium entspricht 110-210 I.E. AXa)

Fragmin P Forte:

Eine Fertigspritze mit 0,2 ml Injektionslösung enthält:

Dalteparin-Natrium 5000 I.E.

anti-Faktor Xa (1 mg Dalteparin-Natrium entspricht 110-210 I.E. AXa)

3.3 Sonstige Bestandteile

Fragmin P:

Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke

Fragmin P Forte:

Wasser für Injektionszwecke

4. Anwendungsgebiete

Fragmin P:

peri-

postoperativen

Primärprophylaxe

tiefer

Venenthrombosen

niedrigem

oder

mittlerem

thromboembolischen Risiko – am Operationstag auch bei hohem Risiko.

Fragmin P Forte:

Zur postoperativen Primärprophylaxe tiefer Venenthrombosen bei hohem thromboembolischen Risiko (z.B. orthopädische

Chirurgie).

5. Gegenanzeigen

Fragmin P/- Forte darf nicht angewendet werden bei bekannter Allergie gegen Dalteparin-Natrium, andere

niedermolekulare Heparine oder Heparin, bei aktueller oder aus der Anamnese bekannter allergisch bedingter

Thrombozytopenie (Typ II) auf Heparin oder Dalteparin-Natrium.

Fragmin P/- Forte darf des weiteren nicht angewendet werden bei:

- Verletzungen oder Operationen am Zentralnervensystem, Augenoperationen

- intracranialen, intraokularen Blutungen oder anderen aktuellen aktiven Blutungsprozessen

1. I.E. = 1 Einheit des 1. internationalen Standards für niedermolekulares Heparin. Nicht zu verwechseln mit Heparin I.E.!

Juni 2002

Fachinformation

FRAGMIN P /- FORTE

- Erkrankungen, die mit einer erhöhten Blutungsbereitschaft einhergehen, zum Beispiel: hämorrhagische Diathese, Mangel

an Gerinnungsfaktoren, schwere Leber-, Nieren- oder Bauchspeicheldrüsenerkrankungen, schwere Thrombozytopenie,

Hypermenorrhoe.

- Erkrankungen, bei denen der Verdacht einer Läsion des Gefäßsystems besteht, zum Beispiel: Magen- und/oder

Darmgeschwüre,

Bluthochdruck

diast.

größer

Hg),

hämorrhagischer

apoplektischer

Insult,

Hirnarterienaneurysma, Retinopathien, Glaskörperblutungen, Endokarditis lenta, Abortus imminens.

Fragmin P/- Forte sollte nicht angewendet werden bei:

- Verdacht auf Malignom mit Blutungsneigung

- Nieren- und Harnleitersteinen

- chronischem Alkoholismus.

Fragmin P/- Forte sollte nur unter erhöhter Vorsicht angewendet werden bei Leberinsuffizienz, Niereninsuffizienz und

peptischen Ulcera in der Anamnese, bei gleichzeitiger Behandlung mit den Serum-Kalium-Spiegel erhöhenden

Arzneimitteln, oralen Antikoagulanzien und/oder Acetylsalicylsäure.

Klinische Erfahrungen mit Kindern liegen nicht vor.

Die Injektionslösung darf nicht intravenös oder intramuskulär injiziert werden.

Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit:

Unter der Geburt ist die epidurale Anästhesie bei Schwangeren, die mit gerinnungshemmenden Arzneimitteln behandelt

werden, absolut kontraindiziert.

Zu einer Anwendung niedermolekularer Heparine im ersten Drittel der Schwangerschaft liegen bisher nur wenige

Erfahrungen vor.

Dalteparin-Natrium geht in geringen Mengen in die Muttermilch über, jedoch erscheint ein gerinnungshemmender Effekt

auf den Säugling unwahrscheinlich.

6. Nebenwirkungen

In Abhängigkeit von der Dosierung und häufiger bei Patienten mit zusätzlichen Risikofaktoren können vermehrt

Blutungen auftreten, insbesondere aus Haut, Schleimhaut, Wunden, Gastrointestinaltrakt und Urogenitaltrakt.

Häufig wird ein Anstieg der Serum-Transaminasen (GOT, GPT, Gamma-GT) sowie der LDH und Lipase beobachtet, der

zumeist nach Absetzen der Behandlung reversibel und klinisch nicht bedeutsam ist.

Ein Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration ist nicht auszuschließen.

Gelegentlich tritt zu Beginn der Behandlung mit Heparin eine leichte vorübergehende Thrombozytopenie (Typ I) mit

Thrombozytenwerten

zwischen

100.000/µl

150.000/µl

(verursacht

durch

vorübergehende

Thrombozytenaktivierung). Komplikationen kommen in diesen Fällen im allgemeinen nicht vor. Die Behandlung kann

daher fortgeführt werden.

Selten werden antikörpervermittelte schwere Thrombozytopenien (Typ II) mit Thrombozytenwerten deutlich unter

100.000/µl oder einem schnellen Abfall auf weniger als 50 % des Ausgangswertes beobachtet. Bei nicht Sensibilisierten

beginnt der Thrombozytenabfall in der Regel 6-14 Tage nach Behandlungsbeginn, bei Sensibilisierten unter Umständen

innerhalb von Stunden. Die schwere Form der Thrombozytopenie kann verbunden sein mit arteriellen und venösen

Thrombosen/Thromboembolien, Verbrauchskoagulopathie, evtl. Hautnekrosen an der Injektionsstelle, Petechien, Purpura

und Meläna. Dabei kann die blutgerinnungshemmende Wirkung des Heparins vermindert sein (Heparintoleranz).

In solchen Fällen ist Fragmin P/- Forte sofort abzusetzen. Der Patient muß darüber informiert werden, daß bei ihm auch in

Zukunft

keine

heparinhaltigen Arzneimittel

mehr

angewendet

werden

dürfen.

Hinweis

Kontrolle

Thrombozytenwerte s. Punkt 14.

Eine Überempfindlichkeit gegenüber Dalteparin-Natrium sowie anaphylaktische Reaktionen sind selten. In Einzelfällen

wurde das Auftreten eines anaphylaktischen Schocks nach Heparingabe beschrieben. Dies ist besonders bei Patienten zu

beachten, die früher bereits Dalteparin-Natrium und/oder Heparin erhalten haben. Allergische Erscheinungen beinhalten

Symptome wie Übelkeit, Kopfschmerzen, Temperaturanstieg, Gliederschmerzen, Urtikaria, Erbrechen, Pruritus, Dyspnoe,

Bronchospasmen und Blutdruckabfall.

Juni 2002

Fachinformation

FRAGMIN P /- FORTE

Nebenwirkungen wie

- Haarausfall in seltenen Fällen

- Osteoporose nach längerer Anwendung

- Priapismus und Vasospasmen in Einzelfällen

- Hypotonie und Bradykardie

- Hypoaldosteronismus mit Hyperkaliämie und metabolischer Azidose, besonders bei Patienten mit eingeschränkter

Nierenfunktion und Diabetes mellitus in sehr seltenen Fällen

sind nicht auszuschließen.

Einzelfälle von schwerwiegenden Ereignissen wie zerebralen und retroperitonealen Blutungen sind berichtet worden.

Lokale Gewebsreaktionen (Verhärtungen, Rötungen, Verfärbungen und kleinere Hämatome) an der Injektionsstelle werden

gelegentlich beobachtet. Hautnekrosen und Blutungen an der Injektionsstelle sind selten.

7. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln

Wie bei der Verwendung von Heparin sind folgende Wechselwirkungen nicht auszuschließen:

1. Wirkungsverstärkung durch:

verschiedene nicht steroidale Antirheumatika (z.B. Acetylsalicylsäure, Phenylbutazon, Indometacin) sowie durch

Dicumarole, Dipyridamol, Dextrane, Sulfinpyrazon, Probenecid, Etacrynsäure i.v., Zytostatika und hochdosierte

Penicillintherapie.

2. Wirkungsabschwächung durch:

Antihistaminika,

Digitalispräparate,

Tetracycline,

Nicotin

(Mißbrauch),

Ascorbinsäure

intravenöse

Nitroglycerininfusion.

3. Verdrängung folgender Stoffe aus der Plasma-Eiweißbindung:

Phenytoin, Chinidin, Propranolol, Benzodiazepine und Bilirubin.

4. Bindung basischer Medikamente, z.B. Chinin, und Abschwächung ihrer Wirkung.

Eine gleichzeitige Behandlung mit den Serum-Kaliumspiegel erhöhenden Medikamenten und Fragmin P/- Forte soll nur

mit besonders sorgfältiger ärztlicher Überwachung erfolgen.

8. Warnhinweise

Für unfraktionierte oder niedermolekulare Heparine wurde, insbesondere bei intravenöser Applikation, im zeitlichen

Zusammenhang mit einer Spinal- oder Epiduralanästhesie in Einzelfällen das Auftreten von spinalen und epiduralen

Hämatomen berichtet. Diese können zu neurologischen Komplikationen unterschiedlicher Ausprägung bis hin zu

langdauernder oder permanenter Paralyse führen. Das Risiko dieser seltenen Ereignisse ist möglicherweise im

Zusammenhang mit postoperativen Epidural-Verweilkathetern höher.

Die Patienten sind in der postoperativen Phase sorgfältig neurologisch zu überwachen, wobei insbesondere auf

persistierende sensorische oder motorische Ausfälle zu achten ist. Beim klinischen Verdacht auf ein Hämatom sind

unverzüglich geeignete diagnostische und therapeutische Maßnahmen einzuleiten.

Während der Behandlung mit Fragmin P/- Forte sind intramuskuläre Injektionen wegen der Gefahr von Hämatomen zu

vermeiden.

9. Wichtigste Inkompatibilitäten

Inkompatibilitäten sind bisher nicht bekannt.

10. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben

Folgende Dosierungen werden empfohlen:

Zur peri- und postoperativen Primärprophylaxe tiefer Venenthrombosen

Juni 2002

Fachinformation

FRAGMIN P /- FORTE

Bei Patienten mit niedrigem oder mittlerem thromboembolischen Risiko:

Am Operationstag zwei Stunden vor der Operation eine subkutane Injektion mit 2500 I.E. Anschließend werden vom

ersten postoperativen Tag an einmal täglich morgens 2500 I.E. subkutan injiziert.

Bei Patienten mit hohem thromboembolischen Risiko:

Am Operationstag 2 Stunden vor der Operation und 12 Stunden nach der Operation jeweils eine subkutane Injektion mit

2500 I.E. An den postoperativen Tagen werden dann jeweils einmal täglich morgens 5000 I.E. subkutan injiziert.

11. Art und Dauer der Anwendung

Fragmin P/- Forte darf nicht intravenös oder intramuskulär injiziert werden.

Die Thromboseprophylaxe nach Operationen sollte bis zur vollen Mobilisation des Patienten durchgeführt werden. Die

Anwendungsdauer wird individuell vom Arzt festgelegt. Sie beträgt in der Regel 7-10 Tage.

Die subkutane Injektion bei der Thromboseprophylaxe sollte in eine von zwei Fingern geformte Hautfalte der vorderen

oder seitlichen Bauchwand erfolgen. Die Hautfalte darf während der Injektion nicht gelockert werden.

12. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel

Bei Überdosierung sind Blutungen, zumeist aus Haut und Schleimhäuten, aus Wunden, dem Gastrointestinal- und

Urogenitaltrakt möglich. Blutdruckabfall, Abfall des Hämatokrits oder andere Symptome können Zeichen einer okkulten

Blutung sein. Sollten Blutungen auftreten, ist die Anwendung von Fragmin P/- Forte in Abhängigkeit von der Schwere der

Blutung und dem Thromboserisiko zu unterbrechen.

Zur Inaktivierung von Fragmin P/- Forte im Notfall wird Protamin empfohlen.

Die durch Dalteparin-Natrium ausgelöste Verlängerung der Gerinnungszeit (PTT) kann durch Protamin normalisiert

werden. 25 mg Protamin heben die Wirkung einer Fertigspritze Fragmin P, 50 mg Protamin die Wirkung einer

Fertigspritze Fragmin P Forte auf die Verlängerung der PTT auf; die anti-Faktor-Xa-Aktivität wird jedoch nur zu 25-50 %

neutralisiert. Eine Überdosierung von Protamin sollte vermieden werden, da ein Überschuß an Protamin selbst einen

gerinnungshemmenden Effekt ausübt.

13. Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften, Pharmakokinetik, Bioverfügbarkeit, soweit diese Angaben

für die therapeutische Verwendung erforderlich sind

13.1 Pharmakologische Eigenschaften

Das als Wirkstoff in Fragmin P/- Forte enthaltene niedermolekulare Heparin ”Dalteparin-Natrium” besitzt eine mittlere

Molekülmasse von 5000 und wirkt antithrombotisch besonders durch die Inhibierung des aktivierten Gerinnungsfaktors X.

Gleichzeitig wird der aktivierte Faktor II (Thrombin) geringer inhibiert als durch Standardheparin. Deshalb kommt es auch

nur zu einer geringen Verlängerung der PTT und Thrombinzeit.

Die antikoagulatorische Aktivität der Heparine allgemein hängt vom Molekulargewicht bzw. der Länge der

Polysaccharidketten der Substanz ab. Mit abnehmendem Molekulargewicht (kürzere Ketten) kommt es zu einer

vermehrten Hemmung des Faktors Xa und einer Abnahme der Hemmung des Thrombins.

Dalteparin-Natrium besitzt eine hohe Affinität zu Antithrombin III. Dieser physiologische Inhibitor beschleunigt durch die

Bindung an Dalteparin-Natrium die Inaktivierung vor allem des Faktors Xa, des Faktors XIIa und des Kallikreins. Der

Quotient der inhibierenden Aktivität gegenüber dem Faktor Xa im Vergleich zu der gegenüber dem Faktor IIa (anhand der

aPTT gemessen) beträgt etwa 2,5. Die Thrombozytenfunktion wird unter Dalteparin-Natrium nur geringfügig beeinflußt.

Einige Hinweise deuten darauf hin, daß die antithrombotischen Eigenschaften von Dalteparin-Natrium auf ihrer Wirkung

auf die Gefäßwand oder auf das fibrinolytische System beruhen.

13.2 Toxikologische Eigenschaften

Akute Toxizität

Die Untersuchungen zur akuten Toxizität an verschiedenen Tierspezies haben keine besondere Empfindlichkeit (bei

vorschriftsmäßiger Applikation) ergeben (s.a. Abschnitt 12, Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel).

Toxische Effekte traten nach i.m. Applikation in Form von nekrotisierenden Hämatomen auf.

Juni 2002

Fachinformation

FRAGMIN P /- FORTE

Chronische Toxizität

In subchronischen und chronischen Untersuchungen nach i.v. und s.c. Applikationen traten bei verschiedenen Tierarten in

Abhängigkeit von der Dosis innere Blutungen und Hämatome auf. Osteoporotische Effekte traten in einer 6-

Monatsuntersuchung am Hund und in einer 52-Wochen-Studie bei der Ratte auf. Die Ausbildung von Katarakten wird in

der hohen Dosierung (25 mg/kg KG) bei der Ratte verstärkt. Die Wundheilung, die Heilung von Knochenbrüchen und die

Rekalzifizierung des Knochens wird im Tierversuch durch Heparin verzögert.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Aus in vitro- und in vivo-Untersuchungen auf gentoxische Wirkungen haben sich keine Hinweise auf ein mutagenes

Potential ergeben.

Untersuchungen zum tumorerzeugenden Potential wurden nicht durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Kontrollierte Studien zur Anwendung von LMW-Heparin in der Schwangerschaft liegen nur sehr begrenzt vor.

Untersuchungen im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimenon geben keinen Anhalt für eine Plazentapassage von

LMW-Heparin. Zu einer Anwendung niedermolekularer Heparine im ersten Drittel der Schwangerschaft liegen bisher nur

wenige Erfahrungen vor. Berichte über eine Schädigung des Embryos durch eine LMW-Heparin-Behandlung der Mutter

liegen bislang nicht vor.

Tierexperimentelle Untersuchungen ergaben bei Ratten und Kaninchen bis 25 mg/kg KG keinen Anhalt für ein teratogenes

Potential von niedermolekularem Heparin. Körpergewichtsdepression wurde bei 10 mg/kg KG pränatalexponierter Feten

beobachtet. Eine Beeinträchtigung der Fertilität wurde nicht nachgewiesen.

13.3 Pharmakokinetik

Nach subkutaner Injektion von Dalteparin-Natrium wird ein maximaler Serumspiegel (gemessen als anti-Faktor-Xa-

Aktivität) nach 3 - 4 Stunden erreicht. Bei radioaktiv markiertem Dalteparin-Natrium wurden 13 % der Dosis in der Leber

nachgewiesen. Nieren und Gastrointestinaltrakt wiesen 3-4 % der radioaktiven Dosis auf. Im Herzen wurden nur sehr

geringe Mengen an Radioaktivität gemessen.

Die Metabolisierung von Dalteparin-Natrium findet zu einem großen Teil im retikuloendothelialen System innerhalb der

Leber, der Nieren, der Milz und der Lunge statt. Jedoch können die niedermolekularen Heparine auch in geringer Rate

unmetabolisiert mit dem Urin ausgeschieden werden.

Dalteparin-Natrium besitzt eine hohe Bindungskapazität an Antithrombin III. Untersuchungsergebnisse über Bindungen an

andere Plasmaproteine liegen bisher nicht vor.

Nach subkutaner Injektion beträgt die biologische Halbwertszeit von Dalteparin-Natrium 228 + 40 Minuten, nach

intravenöser Injektion 120 Minuten, unabhängig von der Dosis.

Die Elimination von Dalteparin-Natrium erfolgt in erster Linie über den Urin. Nur ein minimaler Anteil wird in den Fäzes

gefunden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zeigt sich eine längere Halbwertszeit.

Niedermolekulares Heparin und/oder Metabolite gehen bei der Ratte in die Muttermilch über, jedoch wurde keine anti-Xa-

Aktivität nachgewiesen.

Dalteparin-Natrium geht in die Muttermilch über, bisherige Untersuchungen ergaben anti-Faktor-Xa-Spiegel von 2-8 %

der Plasmaspiegel in der Muttermilch (15 Frauen, 3.-5. Laktationstag, 2-3 Stunden nach s.c.-Gabe von Dalteparin).

Dalteparin-Natrium passiert die Plazenta nicht. Zur Liquorgängigkeit liegen keine Ergebnisse vor.

13.4 Bioverfügbarkeit

Nach subkutaner Injektion beträgt die Bioverfügbarkeit von Dalteparin-Natrium 90 %.

14. Sonstige Hinweise

Da sich die niedermolekularen Heparine in ihrer Herstellungsweise, ihren Molekulargewichten, ihren deklarierten

Aktivitäten und den pharmakologischen Wirkungen unterscheiden, soll nicht von einem Heparin zu einem anderen

gewechselt werden.

Kontrollen der Thrombozytenzahlen sollten

Juni 2002

Fachinformation

FRAGMIN P /- FORTE

- vor Beginn der Heparingabe

- am 1. und 4. Tag nach Beginn der Heparingabe und

- anschließend während der ersten 3 Wochen regelmäßig alle 3 - 4 Tage erfolgen.

Darüber hinaus wird eine Kontrolle der Thrombozytenzahl am Ende der Heparingabe empfohlen.

Beeinflussung von Laborwerten:

Wie durch Heparin können durch Fragmin P/- Forte folgende klinisch-chemische Untersuchungsergebnisse verfälscht

werden:

1. Vortäuschung niedriger Cholesterinwerte im Serum.

2. Falsch hohe T

- und T

-Werte bei nicht nüchternen Patienten.

3. Falsch hohe Blutzuckerwerte (erhöht um bis zu 30 mg %).

4. Verfälschung des Ergebnisses des Bromsulphthalein-Testes.

15. Dauer der Haltbarkeit

Wie in den Bezugsländern angegeben.

16. Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise

Nicht über +25°C lagern.

17. Darreichungsformen und Packungsgrößen

Fragmin P, Fragmin P Forte:

Injektionslösung in 0,2 ml Fertigspritzen aus Glas

5 bzw. 10 bzw. 20 bzw. 100 Fertigspritzen

Anstaltspackungen

18. Stand der Information

August 2001

19. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers

Eurim-Pharm Arzneimittel GmbH

Am Gänslehen 4 - 6

83451 Piding

Tel.: 08651/704-0

Juni 2002

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