Fluvastatin AL 40 mg Hartkapseln

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Fluvastatin-Natrium
Verfügbar ab:
ALIUD PHARMA GmbH
INN (Internationale Bezeichnung):
Fluvastatin sodium
Darreichungsform:
Hartkapsel
Zusammensetzung:
Fluvastatin-Natrium 42.12mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
71279.00.00

Fachinformation

1. BEZEICHNUNGDESARZNEIMITTELS

FluvastatinAL40mgHartkapseln

2. QUALITATIVEUNDQUANTITATIVEZUSAMMENSETZUNG

40mg:

JedeHartkapselenthält40mgFluvastatin,entsprechend42,12mgFluvastatin-

Natrium.

DievollständigeAuflistungdersonstigenBestandteilesieheAbschnitt6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel

Fluvastatin40mgHartkapseln:

Kapselgröße#1,HartschalenkapselnmitgrünerKappeundweißemKörper

ohnePrägung

4. KLINISCHEANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

FluvastatinistalsZusatzzueinerDiätzurSenkungerhöhterGesamt-

Cholesterin(Gesamt-C)-SpiegelundLow-Density-Lipoprotein-Cholesterin

(LDL-C)-SpiegelbeiErwachsenenmitprimärerHypercholesterinämie

(heterozygoteVariante)undgemischterDyslipidämie(FredricksonTypIIaund

IIb)angezeigt,wenndasAnsprechenaufdieDiätundanderenicht-

pharmakologischeMaßnahmen(z.B.körperlichesTraining,Gewichtsreduktion)

unzureichendist.

FluvastatinistaußerdemindiziertzurSekundärpräventionschwerwiegender

kardialerEreignisse(Herztod,nicht-tödlicherHerzinfarktundkoronare

Revaskularisierung)beiPatientenmitkoronarerHerzkrankheitimAnschlussan

eineHerzkatheter-Therapie.

4.2 Dosierung,ArtundDauerderAnwendung

VorBeginnderBehandlungmitFluvastatinsolltederPatientaufeine

cholesterinarmeStandarddiäteingestelltwerden,dieauchwährendder

Behandlungfortgesetztwerdensollte.

DieempfohleneAnfangsdosisbeträgteinmaltäglich20mgoder40mg.In

leichtenFällenkanneineDosisvoneinmaltäglich20mgausreichendsein.Die

meistenPatientenbenötigeneineDosisvoneinmaltäglich20bis40mg,die

Dosierungkannjedoch,entsprechenddemindividuellenAusgangswertfürLDL-

Cholesterin(LDL-C)unddemangestrebtenBehandlungsziel,auf80mgproTag

(zweimaltäglicheineKapselFluvastatin40mg)erhöhtwerden.Dieempfohlene

maximaleTagesdosisbeträgt80mg.

BeiPatientenmitkoronarerHerzkrankheitnacheinerHerzkatheter-Therapie

beträgtdiegeeigneteDosierung80mgproTag.

11212

DieKapselnsolltenabendsodervordemSchlafengehenunabhängigvonden

Mahlzeiteneingenommenwerden.DieKapselnsolltenimGanzenmiteinem

GlasWassereingenommenwerden.

DermaximalelipidsenkendeEffektuntereinerfestgelegtenDosierungdes

Arzneimittelstrittinnerhalbvon4Wochenein.Dosisanpassungensolltensich

andemAnsprechendesPatientenaufdieBehandlungorientierenundin

Abständenvonmindestens4Wochenerfolgen.DietherapeutischeWirkung

vonFluvastatinbleibtauchbeilangzeitigerEinnahmeerhalten.

FluvastatinistalsMonotherapiewirksam.

DarüberhinausliegenDatenvor,diedieWirksamkeitundSicherheitvon

FluvastatininKombinationmitNicotinsäure,ColestyraminoderFibraten

belegen(sieheAbschnitt4.5).

WirdFluvastatininKombinationmitColestyraminoderanderen

Ionenaustauscherharzenangewendet,sollteesmindestens4Stundennach

einemdieserArzneimitteleingenommenwerden,umWechselwirkungendurch

eineBindungdesWirkstoffesandasHarzzuvermeiden.

KinderundJugendliche

ZurAnwendungvonFluvastatinbeiPersonenimAlterunter18Jahrenliegen

keineErfahrungenvor.

DasPräparatsollteindieserPatientengruppenichtangewendetwerden.

ÄlterePatienten

EsliegenkeineHinweiseaufeineeingeschränkteVerträglichkeitoderauf

veränderteDosierungserfordernissebeiälterenPatientenvor,sodassbei

solchenPatientenkeineDosisanpassungerforderlichist.

EingeschränkteNierenfunktion

FluvastatinwirdüberdieLebereliminiert,wenigerals6%derverabreichten

DosiswerdenindenUrinausgeschieden.DiePharmakokinetikvonFluvastatin

istbeiPatientenmitmäßigerbisschwererNiereninsuffizienzunverändert.

DaheristbeidiesenPatientenkeineDosisanpassungerforderlich.

EingeschränkteLeberfunktion

FluvastatinistbeiPatientenmitaktiverLebererkrankungoderpersistierenden

ErhöhungenderSerum-TransaminasenunklarerGenesekontraindiziert(siehe

Abschnitte4.3,4.4und5.2).

4.3 Gegenanzeigen

Fluvastatinistkontraindiziert:

beiPatientenmitbekannterÜberempfindlichkeitgegenFluvastatinodereinen

dersonstigenBestandteile

beiPatientenmitaktivenLebererkrankungenoderpersistierenden

ErhöhungenderSerum-TransaminasenunklarerGenese(sieheAbschnitte4.2,

4.4und4.8).

währendSchwangerschaftundStillzeit(sieheAbschnitt4.6).

4.4 BesondereWarnhinweiseundVorsichtsmaßnahmenfürdieAnwendung

Leberfunktion

WiebeianderenLipidsenkernwirdempfohlen,dieLeberfunktionbeiallen

PatientenvorBeginnderBehandlung,12WochennachBehandlungsbeginn

odernacheinerDosiserhöhungsowieinregelmäßigenAbständenwährendder

Behandlungzuuntersuchen.BeiPatienten,derenWerteansteigen,mussdie

21222

ReaktionaufdasArzneimittelbesondersengmaschigüberwachtwerden,wobei

dieBestimmungenumgehendwiederholtundanschließendhäufiger

durchgeführtwerdensollten.SollteeinAnstiegderAspartat-Aminotransferase

(AST)oderderAlanin-Aminotransferase(ALT)das3-fachedesoberen

Normwertesüberschreitenundpersistieren,solltedieBehandlungabgebrochen

werden.InsehrseltenenFällenwurdeeinemöglicherweiseimZusammenhang

mitdemArzneimittelstehendeHepatitisbeobachtet,diesichnachdemAbbruch

derBehandlungwiederzurückbildete.

FluvastatinsolltebeiPatientenmitanamnestischbekannterLebererkrankung

oderhohemAlkoholkonsummitVorsichteingesetztwerden.

InterstitielleLungenerkrankung

UntereinigenStatinenwurdenaußergewöhnlicheFällevoninterstitiellenLun-

generkrankungenberichtet,insbesondereunterLangzeittherapie(siehe

Abschnitt4.8).DieSymptomekönnenDyspnoe,unproduktivenHustenund

VerschlechterungdesAllgemeinzustands(Müdigkeit,Gewichtsverlustund

Fieber)umfassen.FallsbeieinemPatientenderVerdachtaufeineinterstitielle

Lungenerkrankungbesteht,solltedieStatintherapieunterbrochenwerden.

Skelettmuskulatur

UnterFluvastatinwurdeeineMyopathieseltenberichtet,währendMyositisund

RhabdomyolyseinsehrseltenenFällenberichtetwurden.BeiPatientenmit

ungeklärten,diffusenMyalgien,MuskelempfindlichkeitoderMuskelschwäche

und/odereinerdeutlichenErhöhungderKreatin-Kinase(CK)-Wertemüssen

eineMyopathie,eineMyositisodereineRhabdomyolyseinBetrachtgezogen

werden.DiePatientensolltendaherangewiesenwerden,umgehendüber

unerklärbareMuskelschmerzen,MuskelempfindlichkeitoderMuskelschwäche

zuberichten,insbesonderewenndiesemitKrankheitsgefühloderFieber

einhergehen.

BestimmungderKreatin-Kinase

GegenwärtiggibteskeineAnhaltspunktefürdieNotwendigkeiteiner

regelmäßigenKontrollederGesamt-Kreatin-Kinaseoderanderer

MuskelenzymwerteimPlasmabeiasymptomatischenPatienten,diemit

Statinenbehandeltwerden.WenndieKreatin-Kinasebestimmtwerdenmuss,

solltediesnichtnachanstrengenderTätigkeitoderbeiVorliegeneineranderen

plausiblenErklärungfüreineCK-Erhöhungerfolgen,dahierdurchdie

InterpretationderWerteerschwertwird.

VorBehandlungsbeginn

EbensowiealleanderenStatinesolltenÄrzteauchFluvastatinbeiPatientenmit

PrädispositionfüreineRhabdomyolyseundderenKomplikationennurmit

Vorsichtverordnen.IndenfolgendenSituationensolltevorBeginnder

BehandlungmitFluvastatineineBestimmungderKreatin-Kinasedurchgeführt

werden:

eingeschränkteNierenfunktion

Hypothyroidismus

erblicheMuskelerkrankungeninderEigen-oderderFamilienanamnese

muskeltoxischeReaktionenaufeinevorangehendeBehandlungmiteinem

StatinoderFibrat

Alkoholmissbrauch

BeiälterenPatienten(Alter>70Jahre)solltedieNotwendigkeitdieser

BestimmungenanhanddesVorliegensweitererRisikofaktorenfüreine

Rhabdomyolyseabgewägtwerden.

IndiesenSituationensolltedasRisikoeinerBehandlunggegendenpotentiellen

NutzenabgewogenwerdenundeineklinischeÜberwachungistzuempfehlen.

WenndieCK-WertebereitsvorBeginnderBehandlungsignifikantaufmehrals

31232

das5-fachedesoberenNormwerteserhöhtsind,solltedieMessunginnerhalb

von5bis7Tagenwiederholtwerden,umdasErgebniszubestätigen.Sinddie

CK-Wertedannweiterhindeutlicherhöht(mehralsdas5-fachedesoberen

Normwertes),solltenichtmitderBehandlungbegonnenwerden.

WährendderBehandlung

WennbeiPatienten,dieFluvastatineinnehmen,Muskelbeschwerdenwie

Schmerzen,SchwächeoderKrämpfeauftreten,solltendieCK-Wertebestimmt

werden.DieBehandlungsollteabgebrochenwerden,wennderWertdeutlich

(mehralsdas5-fachedesoberenNormwertes)erhöhtist.

WenndieMuskelbeschwerdenschwerwiegendsindundtäglicheBeschwerden

verursachen,auchwenndieCK-Werteumwenigeralsdas5-fachedesoberen

Normwerteserhöhtsind,sollteeineBeendigungderBehandlunginErwägung

gezogenwerden.

SolltensichdieMuskelbeschwerdenzurückbildenunddieCK-Wertewiederauf

denNormbereichabfallen,kanneineerneuteBehandlungmitFluvastatinoder

einemanderenStatininderniedrigstenDosisundunterengmaschiger

ÜberwachunginErwägunggezogenwerden.

EswurdeübereinerhöhtesRisikofürMyopathienberichtetbeiPatienten,die

Immunsuppressiva(einschließlichCiclosporin),Fibrate,Nicotinsäureoder

ErythromycininKombinationmitanderenHMG-CoA-Reduktase-Hemmern

erhielten.

InklinischenStudienanPatienten,dieFluvastatininKombinationmit

Nicotinsäure,FibratenoderCiclosporinerhielten,wurdenjedochkeine

Myopathienbeobachtet.NachderMarkteinführungwurdeüberEinzelfällevon

MyopathienbeikombinierterGabevonFluvastatinmitCiclosporinund

FluvastatinmitColchicinberichtet.DieVorteileeinerKombinationvon

FluvastatinmitFibraten,NiacinoderColchicinmüssensorgfältiggegendie

potentiellenRisikendieserKombinationenabgewogenwerdenundFluvastatin

solltebeiPatienten,diesolcheBegleitmedikamenteerhalten,nurmitVorsicht

eingesetztwerden(sieheAbschnitt4.5).

Hyperlipoproteinämie

EsliegenkeineDatenvorzurAnwendungvonFluvastatinbeiPatientenmit

HyperlipoproteinämiemiteinerstarkenErhöhungderTriglyzeride.

HomozygotefamiliäreHypercholesterinämie

EsliegenkeineDatenzurAnwendungvonFluvastatinbeiPatientenmiteiner

seltenenErkrankungvor,diealshomozygotefamiliäreHypercholesterinämie

bezeichnetwird.EsistlediglichmiteinergeringenWirkungaufgrunddesbei

diesenPatientenbestehendenLDL-Rezeptor-Defektszurechnen.Daherwird

dieAnwendungvonFluvastatinbeidiesenPatientennichtempfohlen.

4.5 WechselwirkungenmitanderenArzneimittelnundsonstige

Wechselwirkungen

WechselwirkungenmitNahrungsmitteln

EssindkeinesichtbarenUnterschiedeimlipidsenkendenEffektvonFluvastatin

vorhanden,wenndieEinnahmemitdemAbendessenoder4Stundennach

demAbendessenerfolgt.AngesichtsfehlenderWechselwirkungenvon

FluvastatinmitanderenCYP3A4-Substratensindauchkeine

WechselwirkungenzwischenFluvastatinundGrapefruitsaftzuerwarten.

WechselwirkungenmitanderenArzneimitteln

Fibrinsäurederivate(Fibrate)undNiacin(Nikotinsäure)

41242

DiegleichzeitigeVerabreichungvonFluvastatinmitBezafibrat,Gemfibrozil,

CiprofibratoderNiacin(Nikotinsäure)hatkeinenklinischrelevantenEinflussauf

dieBioverfügbarkeitvonFluvastatinoderdesanderenLipidsenkers.Bei

Patienten,dieandereHMGCoA-Reduktase-Hemmerzusammenmit

irgendeinemdieserArzneistoffeeinnahmen,wurdeeinerhöhtesRisikofür

Myopathieund/oderRhabdomyolysefestgestellt,vermutlichweildieseauchbei

alleinigerGabeeineMyopathieauslösenkönnen.DahermüssendieVorteile

undRisikeneinerkombiniertenBehandlungsorgfältigabgewogenwerdenund

solcheKombinationensolltennurmitbesondererVorsichteingesetztwerden

(sieheAbschnitt4.4).

Colchicin

ÜberMyotoxizität,einschließlichMuskelschmerzen,Muskelschwächeund

Rhabdomyolyse,wurdeinEinzelfällenbeigleichzeitigerAnwendungmit

Colchicinberichtet.DieVorteileundRisikeneinerkombiniertenBehandlung

solltensorgfältigabgewogenwerdenundsolcheKombinationennurmit

Vorsichteingesetztwerden(sieheAbschnitt4.4).

Ciclosporin

StudienannierentransplantiertenPatientendeutendaraufhin,dassdie

BioverfügbarkeitvonFluvastatin(biszu40mg/Tag)beiPatienten,dieaufein

stabilesCiclosporin-Schemaeingestelltsind,nichtinklinischrelevantem

Umfangerhöhtist.DieErgebnisseeineranderenStudie,inder

nierentransplantiertePatientenuntereinemstabilenCiclosporin-Schema80mg

Fluvastatinerhielten,habengezeigt,dassdieFluvastatin-Exposition(AUC)und

diemaximalePlasmakonzentration(Cmax)imVergleichzuhistorischenDaten

vongesundenFreiwilligenumdenFaktor2erhöhtwaren.Obwohldiese

ErhöhungenderFluvastatinspiegelklinischnichtsignifikantwaren,solltediese

KombinationmitVorsichtangewendetwerden.InKombinationmitCiclosporin

solltezuBeginnundwährendderAufrechterhaltungderBehandlungmit

FluvastatindieDosierungsoniedrigwiemöglichgewähltwerden.

Fluvastatin(40mgund80mg)hattebeigleichzeitigerGabekeinenEinflussauf

dieBioverfügbarkeitvonCiclosporin.

WarfarinundandereCumarin-Derivate

BeigesundenFreiwilligenhattediegemeinsameGabevonFluvastatinund

Warfarin(alsEinmalgabe)imVergleichzuralleinigenGabevonWarfarinkeinen

nachteiligenEinflussaufWarfarinkonzentrationimPlasmaunddie

Prothrombinzeit.InEinzelfällenwurdejedochbeiPatienten,diegleichzeitig

FluvastatinundWarfarinoderandereCumarin-Derivateerhielten,über

Blutungenund/odereineZunahmederProthrombinzeitberichtet.Eswird

empfohlen,beiPatienten,dieWarfarinoderandereCumarin-Derivate

einnehmen,dieProthrombinzeitzuBeginnderBehandlungmitFluvastatin,

nachdemAbsetzenoderbeiÄnderungenderDosierungzukontrollieren.

Rifampicin(Rifampin)

DieVerabreichungvonFluvastatinangesundeFreiwillige,diemitRifampicin

(Rifampin)vorbehandeltwurden,führtezueinerAbnahmederBioverfügbarkeit

vonFluvastatinumetwa50%.ObwohlbisherkeineklinischenHinweisedafür

vorliegen,dassdielipidsenkendeWirksamkeitvonFluvastatindadurch

verändertwird,kannbeiPatientenuntereinerlangfristigenBehandlungmit

Rifampicin(z.B.Tuberkulosebehandlung)eineadäquateAnpassungder

Fluvastatin-Dosiserforderlichsein,umeineausreichendeLipidsenkungzu

gewährleisten.

OraleAntidiabetika

BeiPatienten,diezurBehandlungeinesnichtinsulinabhängigen(Typ2)

Diabetesmellitus(NIDDM)oraleSulfonylharnstoff-Präparate(Glibenclamid

[Glyburid],Tolbutamid)erhalten,führtdiezusätzlicheGabevonFluvastatinnicht

zuklinischrelevantenVeränderungenderBlutzuckerkontrolle.

51252

BeimitGlibenclamidbehandeltenNIDDMPatienten(n=32)führtedie

gleichzeitigeGabevonFluvastatin(zweimaltäglich40mgüber14Tage)zu

einerErhöhungdermittlerenCmax,derAUCunddert1/2vonGlibenclamidum

jeweilsetwa50%,69%bzw.121%.Glibenclamid(5bis20mgproTag)

erhöhtediemittlereCmaxunddieAUCvonFluvastatinumjeweils44%und51

%.IndieserStudiefandensichkeineVeränderungenderGlucose-,Insulin-und

C-Peptid-Spiegel.Patienten,diegleichzeitigmitGlibenclamid(Glyburid)und

Fluvastatinbehandeltwerden,solltenjedochweiterhininangemessenerForm

überwachtwerden,wenndieFluvastatin-Dosisbeiihnenauf80mgproTag

gesteigertwird.

Ionenaustauscherharze

Fluvastatinsolltefrühestens4StundennachderEinnahmeeinesResins(z.B.

Colestyramin)verabreichtwerden,umrelevanteWechselwirkungendurcheine

BindungdesResinszuvermeiden.

Fluconazol

DieVerabreichungvonFluvastatinangesundeFreiwillige,diemitFluconazol

(CYP2C9-Inhibitor)vorbehandeltwurden,führtezueinerZunahmeder

ExpositionundderSpitzenkonzentrationvonFluvastatinumca.84%bzw.44

Obwohlesbeidenüber4TagemitFluconazolvorbehandeltenPatientenkeine

klinischenAnzeichenfüreineÄnderungdesSicherheitsprofilsvonFluvastatin

gab,istbeidergemeinsamenVerabreichungvonFluvastatinundFluconazol

Vorsichtgeboten.

ItraconazolundErythromycin

DiegleichzeitigeVerabreichungvonFluvastatinmitdenpotentenCytochrom

P450(CYP)3A4-HemmernItraconazolundErythromycinhatnureinen

minimalenEinflussaufdieBioverfügbarkeitvonFluvastatin.Angesichtsdes

geringenAnteilsdiesesEnzymsanderMetabolisierungvonFluvastatinisteine

BeeinflussungderBioverfügbarkeitvonFluvastatindurchandereCYP3A4-

Inhibitoren(z.B.Ketoconazol,Ciclosporin)unwahrscheinlich.

Histamin-H2-RezeptorantagonistenundProtonenpumpen-Hemmer

DiegleichzeitigeVerabreichungvonFluvastatinmitCimetidin,Ranitidinoder

OmeprazolführtzueinergesteigertenBioverfügbarkeitvonFluvastatin,die

allerdingsklinischnichtrelevantist.

Phenytoin

DasGesamtmaßderÄnderungenderPharmakokinetikvonPhenytoinbei

gleichzeitigerGabevonFluvastatinistrelativgeringausgeprägtundklinisch

nichtrelevant.DaheristbeigleichzeitigerEinnahmemitFluvastatindie

routinemäßigeKontrollederPlasmaspiegelvonPhenytoinausreichend.Der

minimaleEffektvonPhenytoinaufdiePharmakokinetikvonFluvastatinzeigt,

dasseineDosisanpassungfürFluvastatinbeigleichzeitigerVerabreichungmit

Phenytoinnichterforderlichist.

Herz-Kreislauf-Mittel

WirdFluvastatingleichzeitigmitPropranolol,Digoxin,Losartan,Amlodipinoder

ACEHemmernverabreicht,kommtesnichtzuklinischrelevanten

pharmakokinetischenWechselwirkungen.AufderBasisder

pharmakokinetischenDatenistbeigleichzeitigerGabevonFluvastatinund

diesenWirkstoffenkeinespezifischeÜberwachungoderAnpassungderDosis

erforderlich.

4.6 SchwangerschaftundStillzeit

Schwangerschaft

61262

FluvastatinistinderSchwangerschaftkontraindiziert(sieheAbschnitt4.3).

EsliegennurunzureichendeDatenüberdieAnwendungvonFluvastatin

währendderSchwangerschaftvor.DaHMG-CoAReduktase-Hemmerdie

SynthesevonCholesterinundmöglicherweiseauchanderenvomCholesterin

abgeleitetenbiologischaktivenStoffenvermindern,könntensiebeieiner

VerabreichunganSchwangeredenFetusschädigen.Atheroskleroseistein

chronischerProzessunddasAbsetzenvonlipidsenkendenArzneimitteln

währendderSchwangerschaftdürftegewöhnlichnurgeringeAuswirkungenauf

dasmiteinerprimärenHypercholesterinämieverbundeneLangzeitrisikohaben.

AusdiesenGründendarfFluvastatinnichtvonFrauen,dieschwangersindoder

vermutenschwangerzuseinundnichtvonFrauenimgebärfähigenAlter,die

keinezuverlässigeMethodezurEmpfängnisverhütunganwenden,angewendet

werden.DieBehandlungmitFluvastatinmussfürdieDauerder

Schwangerschaftbzw.biszumAusschlusseinerSchwangerschaftausgesetzt

werden(sieheAbschnitt4.3).

Stillzeit

FluvastatinistinderStillzeitkontraindiziert(sieheAbschnitt4.3).Fluvastatin

wirdindieMuttermilchausgeschieden.WegendesRisikosernsternachteiliger

WirkungendürfenFrauenwährendderEinnahmevonFluvastatinihreKinder

nichtstillen(sieheAbschnitt4.3).

4.7 AuswirkungenaufdieVerkehrstüchtigkeitunddieFähigkeitzum

BedienenvonMaschinen

EswurdenkeineStudienzudenAuswirkungenaufdieVerkehrstüchtigkeitund

dieFähigkeitzumBedienenvonMaschinendurchgeführt.Allerdingsistes

angesichtsseinerpharmakodynamischenEigenschaftenunwahrscheinlich,

dassFluvastatindieseFertigkeitenbeeinflusst.BeimFührenvonFahrzeugen

oderbeimBedienenvonMaschinenistzuberücksichtigen,dasseswährend

derBehandlungzuSchwindelkommenkann.

4.8 Nebenwirkungen

BeidenHäufigkeitsangabenzuNebenwirkungenwerdenfolgendeKategorien

zugrundegelegt:sehrhäufig:(1/10);häufig:(1/100bis<1/10);gelegentlich:

(1/1.000bis<1/100);selten:(1/10.000bis<1/1.000);sehrselten:(<

1/10.000);nichtbekannt(HäufigkeitaufGrundlagederverfügbarenDatennicht

abschätzbar).InnerhalbjederHäufigkeitsgruppewerdendieNebenwirkungen

nachabnehmendemSchweregradangegeben.

DieamhäufigstenangegebenenunerwünschtenArzneimittelwirkungensind

leichtegastrointestinaleBeschwerden,SchlafstörungenundKopfschmerzen.

ErkrankungendesBlutesunddesLymphsystems

Sehrselten: Thrombozytopenie

PsychiatrischeErkrankungen

Häufig: Schlaflosigkeit

ErkrankungendesNervensystems

Häufig: Kopfschmerzen,Müdigkeit,Schwindel

71272

Sehrselten: Parästhesie,Dysästhesie,Hypästhesieundperiphere

Neuropathie,dieauchimZusammenhangmitdenzuGrundeliegenden

Fettstoffwechselstörungenauftretenkönnen.

Gefäßerkrankungen

Sehrselten: Vaskulitis

ErkrankungendesGastrointestinaltrakts

Häufig: Dyspepsie,Bauchschmerzen,Übelkeit,Obstipation,Flatulenz,

Durchfall

Sehrselten: Pankreatitis

Leber-undGallenerkrankungen

Sehrselten: Hepatitis

ErkrankungenderHautunddesUnterhautzellgewebes

Selten: ÜberempfindlichkeitsreaktionenwieHautausschlagund

Urtikaria

Sehrselten: andereHautreaktionen(z.B.Ekzem,Dermatitis,bullöses

Exanthem),Gesichtsödem,Angioödem

Skelettmuskulatur-undBindegewebserkrankungen

Häufig: Arthralgie

Selten: Myalgie,SchmerzempfindlichkeitderMuskulatur,

Muskelschwäche,Myopathie

Sehrselten: Rhabdomyolyse,Myositis,Lupuserythematodes-ähnliche

Reaktionen

UntersuchungenBiochemischeAnomalienderLeberfunktionwurdenmitHMG-

CoA-Reduktase-HemmernundanderenLipidsenkerninZusammenhang

gebracht.Bei1bis2%derPatientenkameszueinemgesichertenAnstiegder

Transaminasenspiegelaufmehralsdas3-fachedesoberenNormwertes.

MarkanteErhöhungendesCK-Spiegelsaufmehralsdas5-fachedesoberen

Normwertestratenbei0,3bis1,0%derPatientenauf.

FolgendeNebenwirkungenwurdenuntereinigenStatinenberichtet:

SchlafstörungeneinschließlichAlpträumen

BeeinträchtigungdesErinnerungsvermögens

sexuelleDysfunktion

Depression

außergewöhnlicheFällevoninterstitiellenLungenerkrankungen

insbesondereunterLangzeittherapie(sieheAbschnitt4.4).

4.9 Überdosierung

DieErfahrungmitÜberdosenvonFluvastatinistsehrbegrenzt.Ineiner

Placebo-kontrolliertenStudiemit40hypercholesterolämischenPatienten,inder

Dosierungenbiszu320mg/Tag(n=7proDosisgruppe)alsFluvastatin80mg

RetardtablettenübereinenZeitraumvonzweiWochenverabreichtwurden,

wurdendieseguttoleriert.

ImFalleinerversehentlichenÜberdosierungwirddieGabevonAktivkohle

empfohlenunddieLeberfunktionsollteüberwachtwerden.Beisehrkurz

zurückliegenderoralerEinnahmekanneineMagenspülungerwogenwerden.

DieBehandlungsolltesymptomatischausgerichtetsein.

5. PHARMAKOLOGISCHEEIGENSCHAFTEN

5.1 PharmakodynamischeEigenschaften

81282

PharmakotherapeutischeGruppe:HMG-CoA-Reduktase-Hemmer

ATC-Code:C10AA04

Fluvastatin,einvollsynthetischerCholesterinsenkenderWirkstoff,istein

kompetitiverInhibitorderHMG-CoA-Reduktase,diefürdieUmwandlungvon

HMG-CoAinMevalonsäure,einenVorläuferderSterole,zudenenauch

Cholesteringehört,verantwortlichist.FluvastatinentfaltetseineHauptwirkung

inderLeberundliegtalsRazematvonzweiErythro-Enantiomerenvor,von

deneneinesfürdiepharmakologischeWirkungverantwortlichist.Die

HemmungderCholesterinbiosynthesevermindertdenCholesteringehaltinden

Leberzellen,wodurchdieSynthesevonLDL-Rezeptorenstimuliertunddamit

dieAufnahmevonLDL-Molekülengesteigertwird.Letztlichbewirkendiese

MechanismeneineSenkungderCholesterinkonzentrationimPlasma.

InsgesamtwirddasCholesterinprofilverbessert,wobeidieHauptwirkungin

einerSenkungdesGesamt-CunddesLDL-Cbesteht.Fluvastatinführt

außerdemzueinermäßigenSenkungderTriglyzeride(TG)undzueinem

moderatenHDL-C-Anstieg.

IneinergemeinsamenAnalyseallerPlacebokontrolliertenStudienanPatienten

mitprimärergemischterDyslipidämie(TypIIb),definiertalsBaseline-TG-

Spiegel>200mg/dl,führtedieBehandlungmitFluvastatinineinem

Dosisbereichvon20mgbis80mgproTag(2-maltäglich40mg)einheitlichzu

einersignifikantenSenkungvonGesamt-C,LDL-CundApolipoprotein-Bsowie

TGundzueinemAnstiegdesHDL-C.

InderLescolInterventionPreventionStudy(LIPS)wurdederEinflussvon

FluvastatinaufschwerekardialeEreignissebeiPatientenmitkoronarer

Herzkrankheituntersucht,beidenenzuvoreineerfolgreiche

Katheterinterventiondurchgeführtwordenwar.IndieStudiewurdenmännliche

undweiblichePatienten(imAltervon18bis80Jahren)mit

GesamtcholesterinwertenvorBehandlungsbeginnimBereichzwischen3,5und

7,0mmol/leinbezogen.

Indieserrandomisierten,doppel-blinden,PlacebokontrolliertenStudie

reduzierteFluvastatin(N=844)ineinerDosisvon80mgproTagübereinen

Zeitraumvon4JahrendasRisikofürdasAuftreteneineserstenschwer

wiegendenkardialenEreignissesimVergleichzuPlacebo(N=833)signifikant

um22%(p=0,013).DiesepositivenEffektewarenbeiDiabetikernundbei

PatientenmiteinerMehrgefäßerkrankungbesondersausgeprägt.Die

BehandlungmitFluvastatinsenktedasRisikofürHerztodund/oder

Myokardinfarktum31%(p=0,065).

5.2 PharmakokinetischeEigenschaften

Resorption

FluvastatinwirdbeinüchternenProbandennachoralerEinnahmeraschund

vollständig(98%)resorbiert.NacheinerMahlzeitwirdderWirkstofflangsamer

resorbiert.NachderGabevonFluvastatinmitderAbendmahlzeitoder4

StundennachderAbendmahlzeitfandsichkeinsignifikanterUnterschiedinder

jeweiligenAUC.

Verteilung

DieabsoluteBioverfügbarkeitistvariabelundnimmtmitsteigenderDosierung

zu.NachVerabreichungeinerDosisvon10mgbetrugdieabsolute

BioverfügbarkeitvonFluvastatin24%(Streubreite:9-50%).BeiDosenüber20

mgzeigtFluvastatin,zumindestbeiNüchterneinnahmeeinenicht-lineare

Kinetik;dasführtnachderGabevon40mgzudosiskorrigiertenAUC-Werten,

91292

1010

dieum20-40%höhersindalszuerwartenwäre.Dassichtbare

VerteilungsvolumenderSubstanzbeträgt330l.Mehrals98%des

zirkulierendenWirkstoffessindanPlasmaeiweißegebunden,wobeidas

AusmaßderProteinbindungwederdurchdieFluvastatin-Konzentrationnoch

durchWarfarin,SalizylsäureoderGlibenclamidbeeinflusstwird.

Metabolisierung

FluvastatinwirdhauptsächlichinderLebermetabolisiert.BeidenimBlut

zirkulierendenSubstanzenhandeltessichhauptsächlichumFluvastatinund

denpharmakologischinaktivenMetabolitenN-Desisopropylpropionsäure.Die

hydroxyliertenMetabolitesindpharmakologischaktiv,zirkulierenjedochnichtim

systemischenKreislauf.DiehepatischenMetabolismuswegevonFluvastatin

beimMenschenwurdenumfassendaufgeklärt.FürdieBiotransformationvon

FluvastatinstehenmehrerealternativeStoffwechselwegeüberCytochrom-P450

(CYP450)zurVerfügung;derMetabolismusvonFluvastatinistdaherrelativ

unempfindlichgegenübereinerCYP450-Hemmung,einerderHauptursachen

fürnachteiligeWechselwirkungenzwischenArzneistoffen.

Inmehrerenausführlicheninvitro-StudienwurdedasPotentialvonFluvastatin

zurHemmunggeläufigerCYP-Isoenzymeuntersucht.Fluvastatinhemmtenur

dieMetabolisierungvonSubstanzen,dieüberCYP2C9metabolisiertwerden.

UngeachtetderdaherbestehendenMöglichkeitfürkompetitive

WechselwirkungenzwischenFluvastatinundSubstanzen,diealsCYP2C9-

Substratebekanntsind,wiez.B.Diclofenac,Phenytoin,Tolbutamidund

Warfarin,deutenklinischeDatendaraufhin,dasseinesolcheWechselwirkung

unwahrscheinlichist.

Elimination

NachderVerabreichungvon 3 H-FluvastatinangesundeProbandenwerden

etwa6%derRadioaktivitätimUrinundetwa93%indenFäceswieder

gefunden,wobeiwenigerals2%derausgeschiedenenRadioaktivitätauf

Fluvastatinentfallen.DiePlasmaclearancevonFluvastatinwurdebeim

Menschenmit1,8±0,8l/minberechnet.Steadystate-Konzentrationenim

PlasmaergebenkeineHinweiseaufeineKumulationvonFluvastatinbeieiner

täglichenVerabreichungvon40mg.NachoralerGabevon40mgFluvastatin

betrugdieterminaleHalbwertszeit2,3±0,9Stunden.

CharakteristikabeiPatienten:DiePlasmakonzentrationenvonFluvastatinsind

inderAllgemeinbevölkerungunabhängigvonAlteroderGeschlecht.Allerdings

wurdebeiFrauenundälterenMenscheneinverstärktesAnsprechenaufdie

Behandlungbeobachtet.

DaFluvastatinhauptsächlichbiliäreliminiertwirdundeinemausgeprägtenfirst-

pass-Effektunterliegt,bestehtbeiPatientenmitLeberinsuffizienzein

Kumulationsrisiko(sieheAbschnitte4.3und4.4).

5.3 PräklinischeDatenzurSicherheit

InStudienzurToxizitätbeiwiederholterGabevonFluvastatinzeigtesicheine

ReihevonVeränderungen,dieHMG-CoA-Reduktase-Hemmerngemeinsind,

nämlichHyperplasieundHyperkeratoseimnichtglandulärenTeildesMagens

vonNagetieren,KataraktebeiHunden,MyopathiebeiNagetieren,leichte

VeränderungenderLeberbeidenmeistenVersuchstieren,mitVeränderungen

derGallenblasebeimHund,AffenundHamster,Gewichtszunahmeder

SchilddrüsebeiderRatteundHodendegenerationbeimHamster.Fluvastatin

führtnichtzudenbeianderenArzneimittelndieserSubstanzklassebeimHund

dokumentiertendegenerativenundvaskulärenZNS-Veränderungen.

KarzinogenitätsstudienanRattenundMäusenzeigteneineniedrigeInzidenz

vonsquamösenPapillomenimVormagenvonRattenundMäusensowieein

1012102

1111

KarzinombeiRattenbeiderhöchstenDosierung(18mg/kgproTag,nach

einemJahrgesteigertauf24mg/kgproTag).DieNeoplasmendesVormagens

sindeineFolgederdurchdirektenKontaktmitFluvastatinbedingten

chronischenHyperplasieundnichteinergenotoxischeWirkungdes

Arzneistoffes.DarüberhinauswurdeeineerhöhteInzidenzfollikulärer

NeoplasienderSchilddrüsebeimännlichenRattenunterGabederhöchsten

DosisvonFluvastatindokumentiert.DiesstimmtmitSpezies-spezifischen

BefundenimZusammenhangmitanderenHMG-CoA-Reduktase-Hemmern

überein.ImGegensatzzuanderenHMG-CoA-Reduktase-Hemmernwurden

keinebehandlungsbedingtenAnstiegederInzidenzvonAdenomenoder

KarzinomenderLeberbeobachtet.

In-Vitro-undIn-Vivo-StudienMutagenitätsstudienergabenkeinenHinweiseauf

Mutagenität.

StudienzurReproduktionstoxizitätweisendaraufhin,dassFluvastatinkeinen

nachteiligenEinflussaufdieFertilitätoderdieFortpflanzungsfähigkeitbei

männlichenoderweiblichenTierenbesitzt,nochwaresembryotoxischoder

teratogen.InspätenGestationsstadienführtenhoheDosenzuSterblichkeitder

Muttertiere,sowiezufetalerundneonatalerLetalität.Diesistaufdie

übersteigertepharmakologischeWirkungvonFluvastatinwährendder

Schwangerschaftzurückzuführen.

6. PHARMAZEUTISCHEANGABEN

6.1 ListedersonstigenBestandteile

Kapselinhalt:

MikrokristallineCellulose

VorverkleisterteStärke(Mais)

Talkum

Natriumdodecylsulfat

Magnesiumstearat(Ph.Eur)[pflanzlich]

Kapselhülle(Oberteil):

Gelatine

Titandioxid(E171)

BrilliantBlueFCF(E133)

Quinolingelb(E104)

Kapselhülle(Unterteil):

Gelatine

Titandioxid(E171)

6.2 Inkompatibilitäten

Nichtzutreffend

6.3 DauerderHaltbarkeit

3Jahre

6.4 BesondereVorsichtsmaßnahmenfürdieAufbewahrung

1112112

1212

Nichtüber25°Clagern.

InderOriginalverpackungaufbewahren,umdenInhaltvorLichtund

Feuchtigkeitzuschützen.

6.5 ArtundInhaltdesBehältnisses

AL/Al-Blisterpackung:

Originalpackungmit30(N1),50(N2)und100(N3)Hartkapseln

6.6 BesondereVorsichtsmaßnahmenfürdieBeseitigung

KeinebesonderenAnforderungen

7. INHABERDERZULASSUNG

ALIUDPHARMAGmbH

Gottlieb-Daimler-Straße19

89150Laichingen

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

71279.00.00

9. DATUMDERZULASSUNG

27.Mai2009

10. STANDDERINFORMATION

März2010

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

1212122

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