Fluorouracil-GRY 50 mg/ml Injektionslösung

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Fluorouracil
Verfügbar ab:
TEVA GmbH
ATC-Code:
L01BC02
INN (Internationale Bezeichnung):
Fluorouracil
Darreichungsform:
Injektionslösung
Zusammensetzung:
Fluorouracil 50.mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
6117.01.00

Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Fluorouracil-GRY

®

50 mg/ml Injektionslösung

5-Fluorouracil

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.

Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt

auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Fluorouracil-GRY

und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Anwendung von Fluorouracil-GRY

beachten?

Wie ist Fluorouracil-GRY

anzuwenden?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Fluorouracil-GRY

aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist Fluorouracil-GRY

®

und wofür wird es angewendet?

Fluorouracil-GRY

ist ein Zytostatikum (Krebsmittel).

Fluorouracil ist angezeigt zur Behandlung folgender bösartiger Geschwülste (Karzinome):

Geschwulst des Dickdarms (fortgeschrittenes kolorektales Karzinom)

fortgeschrittenes Magenkarzinom

Geschwulst der Bauchspeicheldrüse (fortgeschrittenes Pankreaskarzinom)

Geschwulst der Brust (fortgeschrittenes und/oder metastasiertes Mammakarzinom).

2.

Was sollten Sie vor der Anwendung von Fluorouracil-GRY

®

beachten?

Fluorouracil-GRY

®

darf nicht angewendet werden,

wenn Sie allergisch gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen

Bestandteile dieses Arzneimittels sind

bei Knochenmarkdepression

bei schweren Blutbildveränderungen

bei schweren Leberfunktionsstörungen

bei akuten Infektionen

bei Patienten in schlechtem Allgemeinzustand

in Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 2.)

wenn Sie unter einer Windpocken- bzw. Gürtelrosentherapie (Herpes zoster) stehen. Sie dürfen

Fluorouracil-GRY

(5-Fluorouracil, 5-FU, Fluorouracil) nicht im Rahmen einer Krebs-

Chemotherapie einnehmen bzw. anwenden, wenn Sie jetzt oder in den letzten 4 Wochen eine

Therapie mit Brivudin im Rahmen einer Herpes zoster-Therapie erhalten haben.

Fluorouracil zusammen mit Brivudin verstärkt die Nebenwirkungen von Fluorouracil-GRY

möglicherweise erheblich. Diese Wechselwirkung kann tödlich verlaufen. Daher dürfen Sie

diese Arzneimittel nicht zusammen mit einer Fluorouracil-Chemotherapie anwenden.

Frühestens 4 Wochen nach Abschluss der Herpes zoster-Therapie mit Brivudin können Sie eine

Chemotherapie mit Fluorouracil beginnen. Wenn Sie wegen einer Herpes zoster-Infektion

behandelt werden oder vor kurzem behandelt worden sind, informieren Sie bitte Ihren Arzt über

die eingenommenen Arzneimittel.

wenn Sie wissen, dass das Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) bei Ihnen nicht

aktiv ist.

Bei Patienten mit Dihydropyrimidindehydrogenase(DPD)-Mangel verursachen übliche

Fluorouracil-Dosen verstärkte Nebenwirkungen. Treten schwere unerwünschte Wirkungen auf,

kann eine Kontrolle der DPD-Aktivität angezeigt sein. Patienten mit DPD-Mangel sollten nicht

mit Fluorouracil behandelt werden.

Im zeitlichen Zusammenhang mit einer Fluorouracil-Therapie sollten aktive Impfungen nicht

durchgeführt werden. Der Kontakt mit Polioimpflingen sollte vermieden werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal, bevor Sie

Fluorouracil-GRY

anwenden,

wenn Sie wissen dass bei Ihnen ein teilweiser Mangel der Aktivität des Enzyms

Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) vorliegt.

wenn Sie Herzbeschwerden haben. Informieren Sie Ihren Arzt, falls bei Ihnen während der

Behandlung Schmerzen im Brustkorb auftreten.

DPD-Mangel: DPD-Mangel ist eine seltene angeborene Erkrankung, die normalerweise nicht mit

gesundheitlichen Problemen verbunden ist, außer man nimmt bestimmte Arzneimittel ein. Wenn Sie

einen nicht bekannten DPD-Mangel haben und 5-Fluorouracil anwenden, besteht ein erhöhtes Risiko,

dass bei Ihnen plötzlich und frühzeitig schwere Formen der Nebenwirkungen auftreten, die im

Abschnitt 4. „Welche Nebenwirkungen sind möglich“ gelistet sind. Wenden Sie sich umgehend an

Ihren Arzt, wenn Sie Bedenken bezüglich irgendwelcher dieser Nebenwirkungen haben oder wenn Sie

zusätzliche Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind (siehe

Abschnitt 4. „Welche Nebenwirkungen sind möglich?“).

Wenden Sie sich umgehend an Ihren Arzt, wenn Sie eines der folgenden Anzeichen oder Symptome

bei sich beobachten: neu auftretende Verwirrtheit, Desorientierung oder anderweitig veränderter

Geisteszustand, Gleichgewichts- oder Koordinationsstörungen, Sehstörungen. Diese könnten

Anzeichen einer Enzephalopathie sein, die unbehandelt zum Koma und Tod führen kann.

Wegen der potentiell mutagenen und karzinogenen Wirkung gelten für das Pflegepersonal und die

Ärzte erhöhte Sicherheitsvorschriften. Beim Umgang mit Fluorouracil ist jeder Kontakt mit der Haut

und den Schleimhäuten zu vermeiden. Die Zubereitung muss mit Hilfe eines absolut aseptischen

Arbeitsverfahrens erfolgen. Die Verwendung einer Werkbank mit vertikaler Luftströmung (LAF) wird

empfohlen. Beim Umgang mit Fluorouracil muss Schutzkleidung getragen werden. Schwangeres

Personal ist vom Umgang mit Fluorouracil auszuschließen.

Schädigungen der Darmwand erfordern eine dem Schweregrad entsprechende symptomatische

Behandlung, z. B. Flüssigkeitsersatz. Leichte Diarrhö kann auf Antidiarrhoika ansprechen. Bei

mäßiger bis schwerer Diarrhö reichen sie jedoch nicht aus.

Vor und während der Therapie mit Fluorouracil werden folgende Verlaufsuntersuchungen empfohlen:

tägliche Inspektion der Mundhöhle und des Pharynx auf Schleimhautveränderungen

Blutbild einschließlich Differentialblutbild und Thrombozyten vor jeder Fluorouracil-

Applikation

Retentionswerte

Leberwerte.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Fluorouracil und oralen Antikoagulantien ist der Quick-Wert

engmaschig zu kontrollieren.

Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Sie Phenytoin gegen epileptische Anfälle einnehmen. Die

gleichzeitige Einnahme von Phenytoin mit Fluorouracil (5-FU) kann zu erhöhten Konzentrationen von

Phenytoin im Blut führen. Daher sollten Sie regelmäßig auf eine erhöhte Phenytoin-Konzentration im

Blut untersucht werden.

Kinder und Jugendliche

Zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Fluorouracil bei Kindern liegen keine ausreichenden

Erfahrungen vor.

Anwendung von Fluorouracil-GRY

®

zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden,

kürzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben oder beabsichtigen, andere

Arzneimittel einzunehmen/anzuwenden.

Dies ist besonders wichtig, denn bei gleichzeitiger Einnahme mehrerer Arzneimittel kann die Wirkung

der einzelnen Arzneimittel verstärkt oder abgeschwächt werden.

[Der Text des Warnhinweises in diesem Kästchen soll fett gedruckt werden]

Alle Behandlungsmaßnahmen, die den Allgemeinzustand des Patienten verschlechtern oder die

Knochenmarkfunktionen beeinträchtigen (z. B. andere Zytostatika), können die unerwünschten

Wirkungen (Toxizität) von Fluorouracil erhöhen. Fluorouracil kann an der Haut unerwünschte

Wirkungen von Strahlentherapien verstärken.

Sie müssen besonders vorsichtig sein, wenn Sie bestimmte Mittel gegen epileptische Anfälle

(Phenytoin) einnehmen.

Calciumfolinat verstärkt die Wirkung von Fluorouracil. Als klinische Folge dieser Wechselwirkung

können schwerwiegende z. T. tödlich verlaufende Diarrhöen (Durchfälle) auftreten. Eine Häufung

derartiger Todesfälle wurde insbesondere bei einem Applikationsschema von wöchentlich einmal

einem i.v.-Bolus von 600 mg/m² Körperoberfläche Fluorouracil in Kombination mit Calciumfolinat

berichtet.

Cimetidin, Metronidazol und Interferone können den Plasmaspiegel von Fluorouracil erhöhen. Dies

kann die toxischen Wirkungen von Fluorouracil verstärken.

Bei Patientinnen, die zusätzlich zu Cyclophosphamid, Methotrexat und Fluorouracil ein Diuretikum

vom Thiazid-Typ erhielten, sank die Granulozytenzahl stärker als nach gleichen Zytostatika-Zyklen

ohne Thiazid.

In Einzelfällen wurde bei Patienten, die zur Herabsetzung der Blutgerinnung mit Warfarin behandelt

wurden, ein Abfall des Quick-Wertes beobachtet, wenn sie zusätzlich Fluorouracil allein oder in

Kombination mit Levamisol erhielten.

Unter Behandlung mit Fluorouracil und Levamisol werden häufig leberschädigende (hepatotoxische)

Wirkungen (Anstieg von alkalischer Phosphatase, Transaminasen oder Bilirubin) beobachtet.

Bei Patientinnen mit Mammakarzinom (bösartige Geschwulst der Brust), die eine

Kombinationsbehandlung mit Cyclophosphamid, Methotrexat, Fluorouracil und Tamoxifen erhielten,

zeigte sich ein erhöhtes Risiko für das Auftreten thromboembolischer Ereignisse.

Bei gleichzeitiger Gabe von Vinorelbin und Fluorouracil/Folinsäure können schwere

Schleimhautentzündungen (Mukositiden) mit Todesfolge auftreten.

Unter der Behandlung mit Fluorouracil können bestimmte Laboruntersuchungen (Nachweismethoden

für Bilirubin und für 5-Hydroxyindolessigsäure im Harn) erhöhte oder falsch positive Werte ergeben.

Sie dürfen Brivudin (ein antivirales Arzneimittel zur Behandlung von Gürtelrose oder

Windpocken) während einer Behandlung mit 5-Fluorouracil (einschließlich jeglicher

Anwendungspausen, während der Sie keine 5-Fluorouracil-Injektion oder Infusion erhalten)

nicht anwenden.

Wenn Sie Brivudin angewendet haben, müssen Sie nach Beendigung der Behandlung mit

Brivudin mindestens 4 Wochen warten, bevor Sie mit der Behandlung mit 5-Fluorouracil

beginnen. Siehe auch Abschnitt ,,Fluorouracil-GRY

darf nicht eingenommen werden".

Allgemeine Hinweise

Zytostatika können die Antikörperbildung nach einer Grippeimpfung (Influenzaimpfung) mindern.

Zytostatika können das Risiko einer Infektion nach Lebendimpfung erhöhen.

Wichtigste Inkompatibilitäten (chemische Unverträglichkeit)

Fluorouracil-GRY

darf nicht mit anderen Arzneimitteln in der gleichen i.v.-Injektion oder -Infusion

gemischt werden.

Fluorouracil-GRY

darf nur mit physiologischer Kochsalzlösung oder 5%iger Glukoselösung

verdünnt werden.

Über Inkompatibilitäten mit folgenden Substanzen wurde berichtet:

Cisplatin, Cytarabin, Doxorubicin, Calciumfolinat, Methotrexat, Vinorelbin, Diazepam, Droperidol,

Filgrastim, Galliumnitrat, Metoclopramid, Morphin, Ondansetron, parenterale Ernährungslösungen.

Schwangerschaft, Stillzeit und Zeugungs-/Gebärfähigkeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen,

schwanger zu werden, fragen Sie vor der Anwendung dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker

um Rat.

Schwangerschaft

Fluorouracil, der Wirkstoff von Fluorouracil-GRY

, kann erbgutschädigend wirken und darf während

der Schwangerschaft und Stillzeit nicht angewandt werden. Weiblichen Patienten im geschlechtsreifen

Alter wird empfohlen, während der Chemotherapie und bis zu 6 Monate danach nicht schwanger zu

werden.

Tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer genetischen

Beratung zu nutzen.

Stillzeit

Während der Behandlung darf nicht gestillt werden.

Zeugungs-/Gebärfähigkeit

Männern, die mit Fluorouracil-GRY

behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung

und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Bei der Behandlung mit Fluorouracil-GRY

kann es zu Übelkeit, Erbrechen und

Überempfindlichkeitsreaktionen mit Blutdruckabfall kommen und damit indirekt zu einer

Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit oder der Fähigkeit zur Bedienung von Maschinen. Fahren Sie

dann nicht Auto oder andere Kraftfahrzeuge! Bedienen Sie keine elektrischen Werkzeuge oder

Maschinen! Arbeiten Sie nicht ohne sicheren Halt!

Fluorouracil-GRY

®

Injektionslösung enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält 10,35 mg Natrium (Hauptbestandteil von Kochsalz/Speisesalz) pro ml.

Dies entspricht 0,52% der für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen

Natriumaufnahme mit der Nahrung.

3.

Wie ist Fluorouracil-GRY

®

anzuwenden?

Wenden Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker an.

Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Die empfohlene Dosis beträgt

Die Behandlung mit Fluorouracil sollte nur durch Ärzte erfolgen, die in der Tumortherapie erfahren

sind. Während der Initialphase sollte eine Hospitalisierung des Patienten erwogen werden.

Fluorouracil wird in der Monochemotherapie sowie als Bestandteil einer Polychemotherapie

angewendet. Da die Applikationsweise und Dosierungsempfehlungen für Fluorouracil stark variieren,

können nur allgemeine Richtwerte angegeben werden.

Die exakte Dosierung ist Behandlungsprotokollen zu entnehmen, die sich in der Therapie der

jeweiligen Erkrankung als wirksam erwiesen haben.

Geschwulst des Dickdarms (fortgeschrittenes kolorektales Karzinom)

Als Monochemotherapie oder im Rahmen einer Polychemotherapie in Tageseinzeldosen von 370-600

mg/m² Körperoberfläche (KOF) als i.v.-Bolusinjektion bzw. von 200-750 mg/m² KOF als i.v.-

Dauerinfusion.

Fortgeschrittenes Magenkarzinom

Als Monochemotherapie oder im Rahmen einer Polychemotherapie in Tageseinzeldosen von 500-600

mg/m² KOF als i.v.-Bolusinjektion.

Geschwulst der Bauchspeicheldrüse (fortgeschrittenes Pankreaskarzinom)

Als Monochemotherapie in Tageseinzeldosen von 400-500 mg/m² KOF als i.v.-Bolusinjektion bzw.

von 1.000 mg/m² KOF als i.v.-Dauerinfusion.

Geschwulst der Brust (metastasiertes Mammakarzinom)

Im Rahmen einer Polychemotherapie in Tageseinzeldosen von 500-600 mg/m² KOF i.v. angewendet

(z. B. CMF, FAC).

Absetzen der Therapie, Dosisreduktion

Beim Auftreten folgender toxischer Symptome ist die Behandlung mit Fluorouracil sofort

abzubrechen:

Leukozytopenie (< 2.000/µl)

Thrombozytopenie (< 50.000/µl)

Stomatitis, Ösophagitis

Erbrechen, das durch die Gabe eines Antiemetikums nicht zu beherrschen ist

Diarrhoe

Ulzerationen und Blutungen im Magen-Darm-Bereich

sonstige Hämorrhagien

neurotoxische Störungen

kardiotoxische Störungen.

Nach Wiederansteigen der Leukozyten (

3.000/µl) bzw. der Thrombozyten (

70.000/µl) kann die

Behandlung mit einer ggf. reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden (siehe Tabelle), sofern

nicht andere Nebenwirkungen (s. o.) einer Wiederaufnahme der Behandlung entgegenstehen.

Leukozyten/µl

Thrombozyten/µl

Dosis

> 4.000

> 100.000

100 %

3.000-4.000

70.000-100.000

75 %

2.000-3.000

50.000-70.000

50 %

< 2.000

< 50.000

STOP!

Bei gestörter Leber-

oder

Nierenfunktion sind keine Dosisreduktionen erforderlich. Nur im Fall einer

gleichzeitig gestörten Leber-

und

Nierenfunktion sollten Dosisreduktionen erwogen werden, in

schwereren Fällen um ein Drittel bis um die Hälfte.

Art und Dauer der Anwendung

Fluorouracil-GRY

wird intravenös als Bolus- oder Dauerinfusion appliziert.

Die Anwendungsrichtlinien sind genau zu beachten.

Über die Dauer der Anwendung entscheidet der behandelnde Arzt. Sie richtet sich nach dem

Behandlungsprotokoll. Die Gabe von Fluorouracil muss streng intravenös erfolgen.

Die Therapie sollte abgesetzt werden bei Nichtansprechen des Tumors, progressiver Erkrankung sowie

bei Auftreten unerwünschter Wirkungen, die einer Weiterführung der Therapie entgegenstehen.

Wenn Sie eine größere Menge von Fluorouracil-GRY

®

angewendet haben, als Sie sollten

Als Folge einer Überdosierung treten meist folgende Nebenwirkungen verstärkt auf:

Übelkeit, Erbrechen, Durchfall (Diarrhö), schwere Schleimhautentzündungen, Geschwüre

(Ulzerationen) und Blutungen im Magen-Darm-Bereich, Knochenmarkdepression

(Thrombozytopenie, Leukozytopenie, Agranulozytose).

Beim Auftreten von Intoxikationserscheinungen sollte die Applikation von Fluorouracil sofort

abgebrochen werden. Es sind symptomatische Behandlungsmaßnahmen einzuleiten. Die Therapie

einer ausgeprägten Myelosuppression muss unter stationären Bedingungen erfolgen. Sie besteht unter

Umständen in der Substitution der fehlenden Blutbestandteile und antibiotischer Therapie. Die

Verlegung des Patienten in einen keimfreien Raum kann notwendig werden.

Ein spezifisches Gegenmittel (Antidot) steht nicht zur Verfügung.

Hämatologische Kontrollen sollten bis 4 Wochen nach einer Überdosierung erfolgen.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt

oder Apotheker.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

auftreten müssen.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zu Grunde gelegt:

Sehr häufig (mehr als 1 Behandelter von 10)

Häufig (1 bis 10 Behandelte von 100)

Gelegentlich (1 bis 10 Behandelte von 1.000)

Selten (1 bis 10 Behandelte von 10.000)

Sehr selten (weniger als 1 Behandelter von 10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Informieren Sie umgehend Ihren Arzt, wenn Sie Folgendes bei sich bemerken:

Brustschmerzen

Kurzatmigkeit

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig:

Infektionen

Häufig:

Beeinträchtigung des Immunsystems (Immunsuppression) mit erhöhter Infektionsrate

Selten:

Sepsis

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig:

Myelosuppression, Neutropenien, Thrombozytopenien und Anämie, niedrige Anzahl

weißer Blutkörperchen zusammen mit Fieber

Selten:

Agranulozytose, Panzytopenie

Eine Knochenmarkschädigung (Myelosuppression) tritt häufig auf und ist eine der dosislimitierenden

Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 2. und 3.).

Verminderung der Blutbestandteile (Neutropenie und Thrombozytopenie) leichten bis schwersten

Grades, Agranulozytose, Blutarmut (Anämie) und Panzytopenie wurden beschrieben.

Das Ausmaß (NCI-Grad I-IV) der Myelosuppression ist abhängig von der Applikationsart (i.v.-

Bolusinjektion oder i.v.-Dauerinfusion) und der Dosierung.

Eine Neutropenie tritt nach jedem Behandlungskurs mit i.v.-Bolusinjektionen bei adäquater Dosierung

auf (Nadir: 9.-14. [-20.] Behandlungstag, Normalwerte: in der Regel nach dem 30. Tag).

Erkrankungen des Immunsystems

Selten:

Generalisierte allergische Reaktionen bis zum anaphylaktischen Schock

Endokrine Erkrankungen (Hormonelle Erkrankungen)

Nicht bekannt: Anstieg des Gesamt-Thyroxins (T4) und Gesamt-Trijodthyronins (T3) im Serum ohne

Anstieg des freien T4 und des TSH und ohne klinische Zeichen einer

Schilddrüsenüberfunktion (Hyperthyreose).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig

Hyperurikämie (erhöhter Harnsäurespiegel)

Erkrankungen des Nervensystems

Selten:

Augenzittern (Nystagmus), Kopfschmerzen, Schwindel, Parkinson-Symptome,

Beeinträchtigung bestimmter Nervenbahnen (Pyramidenbahnzeichen) und Euphorie

Periphere Neuropathien (bei Kombination mit einer Radiotherapie)

Sehr selten:

Geschmacksstörungen

(Leuko)-Enzephalopathien mit Symptomen wie Muskelstarre (Ataxie),

Sprachstörungen, Verwirrtheit, Orientierungsstörungen, Muskelschwäche, Aphasie,

Krampfanfälle oder Koma.

Nicht bekannt: hyperammonämische Enzephalopathie (eine Funktionsstörung des Gehirns, die durch

erhöhte Ammoniakwerte verursacht wird)

Augenerkrankungen

Selten:

Übermäßiger Tränenfluss, verschwommenes Sehen, Störungen der Augenmotilität,

Entzündung des Sehnervs (Optikusneuritis), Doppeltsehen (Diplopie), Minderung der

Sehkraft (Visusminderung), Lichtscheu (Photophobie), Bindehautentzündung

(Konjunktivitis), Entzündung der Lidränder (Blepharitis), narbenbedingtes Ektropium

und bindegewebiger Umbau (Fibrosen) des Tränenkanals

Herzerkrankungen

Häufig:

Ischämie-typische Veränderungen im EKG

Gelegentlich:

Angina pectoris-ähnliche Brustschmerzen

Selten:

Rhythmusstörungen, Myokardinfarkt, Herzmuskelentzündung (Myokarditis),

Herzschwäche (Herzinsuffizienz), dilatative Kardiomyopathie und kardiogener

Schock

Sehr selten

Herzstillstand und plötzlicher Herztod.

Kardiotoxische Nebenwirkungen treten meist während oder wenige Stunden nach dem ersten

Anwendungszyklus auf.

Für Patienten mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit oder Kardiomyopathie besteht ein erhöhtes

Risiko, kardiotoxische Nebenwirkungen zu entwickeln.

Gefäßerkrankungen

Selten:

Das Auftreten von oberflächlichen Venenentzündungen (Thrombophlebitiden) wurde

beschrieben.

Nicht bekannt: Zerebrale, intestinale und periphere Ischämien, Raynaud-Syndrom und

Thromboembolien

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig:

Bronchospasmen, Nasenbluten (Epistaxis)

Erkrankungen des Verdauungstraktes

Häufig:

Mukositis (Stomatitis, Ösophagitis, Proktitis), wässrige Diarrhö, Übelkeit und

Erbrechen

Selten:

Austrocknung des Körpers (Dehydratation) sowie Geschwürbildung und Blutungen im

Magen-Darm-Bereich

Den Verdauungstrakt betreffende (gastrointestinale) Nebenwirkungen treten häufig auf und können

lebensbedrohend sein.

Schleimhautentzündungen (Mundschleimhaut, Speiseröhre, Mastdarm), wässriger Durchfall

(Diarrhoe), Übelkeit und Erbrechen leichten bis schwersten Grades und steinlose Cholezystitis wurden

beschrieben (siehe Abschnitt 2). Der Schweregrad (NCI-Grad I-IV) gastrointestinaler

Nebenwirkungen ist abhängig von der Dosierung und der Applikationsart. Bei i. v.-Dauerinfusion

erweist sich eher die Mundschleimhautentzündung als die Myelosuppression als dosislimitierend.

Solange Entzündungen, Geschwüre oder Durchfälle (Diarrhöen) bestehen, sollte auf die Anwendung

von Fluorouracil verzichtet werden.

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten wurden Leberzellschädigungen und in Einzelfällen Absterben von Leberzellen (Lebernekrosen)

beobachtet, die teilweise tödlich (letal) verliefen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Das so genannte „Hand-Fuß-Syndrom“ (hand-foot-syndrome) mit Sensibilitätsstörungen

(Dysästhesien) sowie Rötung, Schwellung, Schmerzen und Abschuppung der Haut an Handflächen

und Fußsohlen tritt nach i.v.-Dauerinfusion häufiger als nach i.v.-Bolusinjektionen von Fluorouracil

auf.

Häufig:

Haarausfall (Alopezie) (meist reversibel)

Selten:

Hautausschläge (Exantheme), trockene Haut mit Fissuren, entzündliche

Hautreaktionen (Dermatitis), Nesselsucht (Urtikaria), Lichtempfindlichkeit

(Photosensibilität), Hyperpigmentierung der Haut und streifenförmige

Hyperpigmentierung oder Pigmentverlust im Bereich des Venenverlaufs

Nagelveränderungen (z. B. diffuse oberflächliche blaue Pigmentierung,

Hyperpigmentierung, Nageldystrophie, Schmerzen und Verdickung des Nagelbetts,

Paronychie) und Nagelablösungen (Onycholyse)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig:

verzögerte Wundheilung, Abgeschlagenheit, allgemeine Schwäche, Müdigkeit und

Antriebslosigkeit

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch

für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können

Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt.

Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzeigen.

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die

Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

Wie ist Fluorouracil-GRY

®

aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf dem Etikett der Durchstechflasche und auf der Faltschachtel

nach „Verwendbar bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht

sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Vor Licht geschützt und zwischen 15 °C und 25 °C aufbewahren.

Bei Lagerung unterhalb von 15 °C ist die Ausfällung von Kristallen möglich. Diese können aber durch

Erwärmen auf 60 °C im Wasserbad und kräftiges Schütteln wieder in Lösung gebracht werden; die

Qualität des Produktes wird dadurch nicht beeinträchtigt.

Vor der Injektion auf Körpertemperatur abkühlen lassen.

Nur klare Lösungen anwenden.

Haltbarkeit nach Öffnen des Behältnisses

Einzeldosisbehältnis! Restmenge verwerfen!

Haltbarkeit nach Herstellung der gebrauchsfertigen Infusionslösung

Die durch Verdünnen von Fluorouracil-GRY

hergestellten gebrauchsfertigen Fluorouracil-Lösungen

sind unter Lichtschutz bei Raumtemperatur 48 Stunden haltbar.

Entsorgungsvorschriften für Zytostatika sind zu beachten!

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie

das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der

Umwelt bei.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Fluorouracil-GRY

®

50 mg/ml enthält

Der Wirkstoff ist: 5-Fluorouracil.

Jede Durchstechflasche mit 5 ml Injektionslösung enthält 250 mg 5-Fluorouracil.

Jede Durchstechflasche mit 10 ml Injektionslösung enthält 500 mg 5-Fluorouracil.

Jede Durchstechflasche mit 20 ml Injektionslösung enthält 1.000 mg 5-Fluorouracil.

Jede Durchstechflasche mit 100 ml Injektionslösung enthält 5.000 mg 5-Fluorouracil.

Die sonstigen Bestandteile sind: Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke.

Wie Fluorouracil-GRY

®

aussieht und Inhalt der Packung

Packung mit 1 Durchstechflasche mit 250 mg/5 ml Injektionslösung

Bündelpackung mit 10 Durchstechflaschen mit je 250 mg/5 ml Injektionslösung

Packung mit 1 Durchstechflasche mit 500 mg/10 ml Injektionslösung

Bündelpackung mit 10 Durchstechflaschen mit je 500 mg/10 ml Injektionslösung

Packung mit 1 Durchstechflasche mit 1.000 mg/20 ml Injektionslösung

Bündelpackung mit 10 Durchstechflaschen mit je 1.000 mg/20 ml Injektionslösung

Packung mit 1 Durchstechflasche mit 5.000 mg/100 ml Injektionslösung

Bündelpackung mit 10 Durchstechflaschen mit je 5.000 mg/100 ml Injektionslösung

Pharmazeutischer Unternehmer

TEVA GmbH

Graf-Arco-Str. 3

89079 Ulm

Hersteller

Pharmachemie B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Niederlande

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im Mai 2019.

Versionscode: Z07

FACHINFORMATION

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Fluorouracil-GRY

®

50 mg/ml Injektionslösung

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Durchstechflasche mit 5 ml Injektionslösung enthält 250 mg 5-Fluorouracil

Jede Durchstechflasche mit 10 ml Injektionslösung enthält 500 mg 5-Fluorouracil

Jede Durchstechflasche mit 20 ml Injektionslösung enthält 1.000 mg 5-Fluorouracil

Jede Durchstechflasche mit 100 ml Injektionslösung enthält 5.000 mg 5-Fluorouracil

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

10,35 mg/ml (0,45 mmol/ml) Natrium

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

fortgeschrittenes kolorektales Karzinom

fortgeschrittenes Magenkarzinom

fortgeschrittenes Pankreaskarzinom

fortgeschrittenes und/oder metastasiertes Mammakarzinom

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung mit 5-Fluorouracil sollte nur durch Ärzte erfolgen, die in der Tumortherapie erfahren

sind. Während der Initialphase sollte eine Hospitalisierung des Patienten erwogen werden.

5-Fluorouracil wird in der Monochemotherapie sowie als Bestandteil einer Polychemotherapie

angewendet. Da die Applikationsweise und Dosierungsempfehlungen für 5-Fluorouracil stark

variieren, können nur allgemeine Richtwerte angegeben werden.

Dosierung

Die exakte Dosierung ist Behandlungsprotokollen zu entnehmen, die sich in der Therapie der

jeweiligen Erkrankung als wirksam erwiesen haben.

Fortgeschrittenes kolorektales Karzinom:

Als Monochemotherapie oder im Rahmen einer Polychemotherapie in Tageseinzeldosen von 370–600

mg/m² Körperoberfläche (KOF) als i.v.-Bolusinjektion bzw. von 200 – 750 mg/m² KOF als i.v.-

Dauerinfusion.

Fortgeschrittenes Magenkarzinom:

Als Monochemotherapie oder im Rahmen einer Polychemotherapie in Tageseinzeldosen von 500 –

600 mg/m² KOF als i.v.-Bolusinjektion.

Fortgeschrittenes Pankreaskarzinom:

Als Monochemotherapie in Tageseinzeldosen von 400 – 500 mg/m² KOF als i.v.-Bolusinjektion bzw.

von 1.000 mg/m² KOF als i.v.-Dauerinfusion.

Metastasiertes Mammakarzinom:

Im Rahmen einer Polychemotherapie in Tageseinzeldosen von 500 – 600 mg/m² KOF i.v. angewendet

(z.B. CMF, FAC).

Absetzen der Therapie, Dosisreduktion:

Bei Auftreten folgender toxischer Symptome ist die Behandlung mit 5-Fluorouracil sofort

abzubrechen:

Leukozytopenie (< 2.000/µl)

Thrombozytopenie (< 50.000/µl)

Stomatitis, Ösophagitis

Erbrechen, das durch die Gabe eines Antiemetikums nicht zu beherrschen ist

Diarrhoe

Ulzerationen und Blutungen im Magen-Darm-Bereich

sonstige Hämorrhagien

neurotoxische Störungen

kardiotoxische Störungen

Nach Wiederansteigen der Leukozyten (

3.000/µl) bzw. der Thrombozyten (

70.000/µl) kann die

Behandlung mit einer ggf. reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden (siehe Tabelle), sofern

nicht andere Nebenwirkungen (s.o.) einer Wiederaufnahme der Behandlung entgegenstehen.

Leukozyten/µl

Thrombozyten/µl

Dosis

> 4.000

> 100.000

100%

3.000 – 4.000

70.000 – 100.000

2.000 – 3.000

50.000 – 70.000

< 2.000

< 50.000

STOP!

Bei gestörter Leber- oder Nierenfunktion sind keine Dosisreduktionen erforderlich. Nur im Fall einer

gleichzeitig gestörten Leber- und Nierenfunktion sollten Dosisreduktionen erwogen werden, in

schwereren Fällen um ein Drittel bis um die Hälfte.

Art der Anwendung

Fluorouracil Lösung wird intravenös als Bolus oder (Dauer-)Infusion appliziert.

Die Anwendungsrichtlinien sind genau zu beachten.

Über die Dauer der Anwendung entscheidet der behandelnde Arzt. Sie richtet sich nach dem

Behandlungsprotokoll. Die Gabe von 5-Fluorouracil muss streng intravenös erfolgen.

Die Therapie sollte abgesetzt werden bei Nichtansprechen des Tumors, progressiver Erkrankung sowie

bei Auftreten unerwünschter Wirkungen, die einer Weiterführung der Therapie entgegenstehen.

4.3

Gegenanzeigen

5-Fluorouracil darf nicht angewendet werden:

bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten

sonstigen Bestandteile von

Fluorouracil-GRY

®

50 mg/ml Injektionslösung

bei Knochenmarkdepression

bei schweren Blutbildveränderungen

bei schweren Leberfunktionsstörungen

bei akuten Infektionen

bei Patienten in schlechtem Allgemeinzustand

bei Patienten mit bekannter vollständig fehlender Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-

Aktivität (siehe Abschnitt 4.4)

in Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

Kürzliche oder gleichzeitige Behandlung mit Brivudin (siehe Abschnitt 4.4. und 4.5 zu

Arzneimittelwechselwirkungen)

Bei Patienten mit Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Mangel verursachen übliche 5-

Fluorouracil-Dosen verstärkte Nebenwirkungen. Treten schwere unerwünschte Wirkungen auf, kann

eine Kontrolle der DPD-Aktivität angezeigt sein. Patienten mit DPD-Mangel sollten nicht mit 5-

Fluorouracil behandelt werden.

Im zeitlichen Zusammenhang mit einer 5-Fluorouracil-Therapie sollten aktive Impfungen nicht

durchgeführt werden. Der Kontakt mit Polioimpflingen sollte vermieden werden.

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Vorsichtsmaßnahmen im Umgang mit und bei der Anwendung von 5-Fluorouracil

Wegen der potentiell mutagenen und karzinogenen Wirkung gelten für das Pflegepersonal und die

Ärzte erhöhte Sicherheitsvorschriften. Beim Umgang mit 5-Fluorouracil ist jeder Kontakt mit der Haut

und den Schleimhäuten zu vermeiden. Die Zubereitung muß mit Hilfe eines absolut aseptischen

Arbeitsverfahrens erfolgen. Die Verwendung einer Werkbank mit vertikaler Luftströmung (LAF) wird

empfohlen. Beim Umgang mit 5-Fluorouracil muß Schutzkleidung getragen werden. Schwangeres

Personal ist vom Umgang mit 5-Fluorouracil auszuschließen.

Kardiotoxizität

Die Behandlung mit Fluoropyrimidinen wurde mit Kardiotoxizität, einschließlich Myokardinfarkt,

Angina pectoris, Arrhythmien, Myokarditis, kardiogenem Schock, plötzlichem Tod und

Veränderungen im EKG (einschließlich in sehr seltenen Fällen Verlängerung des QT-Intervalls) in

Verbindung gebracht. Diese unerwünschten Ereignisse treten häufiger bei Patienten auf, die eine

kontinuierliche Infusion von 5-Fluorouracil erhalten, als bei solchen, die eine Bolusinjektion erhalten.

Eine anamnestisch bekannte koronare Herzkrankheit kann ein Risikofaktor für kardiale

Nebenwirkungen sein. Vorsicht ist daher bei der Behandlung von Patienten angezeigt, bei denen

während der Behandlungszyklen Brustschmerzen aufgetreten sind, sowie bei Patienten mit bekannter

Herzerkrankung. Während der Behandlung mit Fluorouracil sollte die Herzfunktion regelmäßig

überwacht werden. Im Falle einer schweren Kardiotoxizität soll die Behandlung abgebrochen werden.

Enzephalopathie

Nach der Markteinführung wurden Fälle von Enzephalopathien (einschließlich hyperammonämische

Enzephalopathie und Leukenzephalopathie) berichtet, die mit der Behandlung mit 5-Fluorouracil im

Zusammenhang standen. Zu den Anzeichen und Symptomen einer Enzephalopathie zählen

Veränderungen des mentalen Zustands, Verwirrtheit, Desorientierung, Koma oder Ataxie. Falls eines

dieser Symptome auftritt, soll die Behandlung sofort unterbrochen werden und die Ammoniakwerte

im Serum bestimmt werden. Bei erhöhten Ammoniak-Serumwerten ist eine ammoniaksenkende

Behandlung einzuleiten.

Vorsicht ist bei der Verabreichung von Fluorouracil an Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder

Leberfunktion geboten. Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion kann ein

erhöhtes Risiko für Hyperammonämie und hyperammonämische Enzephalopathie bestehen.

Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Mangel

Seltene, unerwartete und schwere Toxizität bei Anwendung von 5-FU, wie z. B. Stomatitis, Diarrhö,

Mukositis, Neutropenie und Neurotoxizität, wurde mit einer eingeschränkten DPD-Aktivität erklärt.

Patienten mit niedriger oder fehlender DPD-Aktivität - ein Enzym, welches am Abbau von

Fluorouracil beteiligt ist - haben ein erhöhtes Risiko für schwere, lebensbedrohende oder tödliche

Nebenwirkungen, die durch Fluorouracil verursacht werden. Obwohl ein DPD-Mangel nicht genau

definiert werden kann, ist bekannt, dass Patienten mit bestimmten homozygoten oder bestimmten

komplex heterozygoten Mutationen im DPYD Genort (z. B. DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T und

c.1236G>A/HapB3 Varianten), was ein vollständiges oder nahezu vollständiges Fehlen der

enzymatischen DPD-Aktivität zur Folge haben kann (wie in Laborversuchen bestimmt wurde), das

höchste Risiko für eine lebensbedrohende oder tödliche Nebenwirkung haben und nicht mit 5-

Fluorouracil behandelt werden sollten (siehe Abschnitt 4.3). Es gibt keine nachgewiesene Dosierung,

die sicher für Patienten mit vollständig fehlender DPD-Aktivität ist.

Patienten mit bestimmten heterozygoten DPYD Varianten (einschließlich DPYD*2A, c.1679T>G,

c.2846A>T und c.1236G>A/HapB3 Varianten) zeigten ein erhöhtes Risiko für schwere Toxizitäten,

wenn sie mit 5-Fluoruracil behandelt wurden.

Die Häufigkeit heterozygoter DPYD*2A Genotypen im DPYD Gen in kaukasischen Patienten beträgt

etwa 1 %, 1,1 % für c.2846A>T, 2,6 % - 6,3 % für c.1236G>A/HapB3 Varianten und 0,07 % bis 0,1

% für c.1679T>G. Eine Genotypisierung auf diese Allele wird empfohlen, um Patienten mit erhöhtem

Risiko für schwere Toxizitäten zu identifizieren. Informationen zur Häufigkeit dieser DPYD Varianten

in anderen Populationen als Kaukasier sind begrenzt. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass

andere seltene Varianten auch mit einem erhöhten Risiko für schwere Toxizitäten verbunden sein

können.

Bei Patienten mit partiellem DPD-Mangel (wie z. B. diejenigen mit heterozygoten Mutationen im

DPYD Genort), bei denen der Nutzen von 5-Fluorouracil gegenüber dem Risiko überwiegt – unter

Berücksichtigung der Eignung eines alternativen nicht fluoropyrimidinhaltigen

Chemotherapieschemas -, muss mit extremer Vorsicht vorgegangen werden. Es müssen regelmäßige

Kontrollen mit Dosisanpassung je nach Toxizität durchgeführt werden. Bei diesen Patienten kann eine

Reduzierung der Startdosis erwogen werden, um schwere Toxizitäten zu vermeiden. Es liegen nicht

genügend Daten vor, um eine bestimmte Dosis bei Patienten mit partieller DPD-Aktivität, die mit

einem spezifischen Test gemessen wurde, zu empfehlen. Es wurde berichtet, dass die DPYD*2A,

c.1679T>G Varianten zu einer größeren Reduktion der enzymatischen Aktivität führten als die

anderen Varianten, verbunden mit einem höheren Risiko für Nebenwirkungen. Die Auswirkungen

einer reduzierten Dosis auf die Wirksamkeit sind zurzeit ungewiss. Daher könnte, wenn keine

schweren Toxizitäten vorliegen, die Dosis erhöht werden, während der Patient sorgfältig überwacht

wird. Die Patienten, die auf die oben genannten Allele negativ getestet wurden, können immer noch

ein hohes Risiko für schwere unerwünschte Ereignisse haben.

Bei Patienten mit nicht bekanntem DPD-Mangel, die mit 5-Fluorouracil behandelt werden, sowie bei

den Patienten, die negativ für spezifische DPYD Varianten getestet wurden, können lebensbedrohliche

Toxizitäten auftreten, die sich in Form einer akuten Überdosierung manifestieren (siehe Abschnitt

4.9). Im Fall einer akuten Toxizität vom Grad 2 - 4 muss die Behandlung sofort unterbrochen werden.

Eine dauerhafte Unterbrechung sollte in Erwägung gezogen werden, basierend auf der klinischen

Bewertung des Beginns, der Dauer und der Schwere der beobachteten Toxizität.

Sonstige Hinweise

Brivudin darf nicht zusammen mit 5-Fluorouracil angewendet werden. Todesfälle in Folge dieser

Arzneimittelwechselwirkung wurden berichtet. Nach dem Ende einer Behandlung mit Brivudin und

vor dem Beginn einer Therapie mit 5-Fluorouracil bedarf es einer Wartezeit von mindestens 4

Wochen. Mit der Behandlung mit Brivudin kann 24 Stunden nach der letzten Dosis 5-Fluorouracil

begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5),

Für den Fall einer versehentlichen Verabreichung von Brivudin an Patienten, die mit 5-Fluorouracil

behandelt werden, müssen wirksame Maßnahmen ergriffen werden, um die Toxizität von 5-

Fluorouracilzu reduzieren. Eine sofortige Einweisung ins Krankenhaus wird empfohlen. Es sollten alle

Maßnahmen ergriffen werden, um systemischen Infektionen und einer Dehydrierung vorzubeugen.

Patienten, die Phenytoin gleichzeitig mit 5-Fluorouracil einnehmen, sollten regelmäßig wegen eines

möglicherweise erhöhten Phenytoin-Plasma-Spiegels untersucht werden.

Schädigungen der Darmwand erfordern eine dem Schweregrad entsprechende symptomatische

Behandlung, z.B. Flüssigkeitsersatz. Leichte Diarrhoe kann auf Antidiarrhoika ansprechen. Bei

mäßiger bis schwerer Diarrhoe reichen sie jedoch nicht aus.

Vor und während der Therapie mit 5-Fluorouracil werden folgende Verlaufsuntersuchungen

empfohlen:

tägliche Inspektion der Mundhöhle und des Pharynx auf Schleimhautveränderungen,

Blutbild einschließlich Differentialblutbild und Thrombozyten vor jeder 5-Fluorouracil-

Applikation,

Retentionswerte,

Leberwerte.

Bei gleichzeitiger Anwendung von 5-Fluorouracil und oralen Antikoagulantien ist der Quick-Wert

engmaschig zu kontrollieren.

Patienten sollten gesondert auf die Möglichkeit des Auftretens von Stomatitis/Mukositis, Durchfall

und Blutungen (insbesondere aus dem Magen-Darm-Bereich) hingewiesen werden. Die Patienten

sollten angewiesen werden, beim Auftreten erster entsprechender Anzeichen den behandelnden Arzt

aufzusuchen.

Auch sollten die Patienten von der Möglichkeit eines Haarausfalles, der meist reversibel ist, und

Hauterscheinungen (s. auch Abschnitt 4.8) in Kenntnis gesetzt werden.

Kinder und Jugendliche

Zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von 5-Fluorouracil bei Kindern liegen keine ausreichenden

Erfahrungen vor.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält 10,35 mg (0,45 mmol) Natrium pro ml, entsprechend 0,52% der von der

WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung

von 2g.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Brivudin

: Es wurde eine klinisch signifikante Wechselwirkung zwischen Brivudin und

Fluoropyrimidinen (z.B. Capecitabin, 5-Fluorouracil. Tegafur) beschrieben, die auf einer Hemmung

der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase durch Brivudin beruht. Diese Wechselwirkung, die zu einer

erhöhten Fluoropyrimidin-Toxizität führt, ist potenziell tödlich. Daher darf Brivudin nicht zusammen

mit 5-Fluorouracil angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4 ). Nach dem Ende einer

Behandlung mit Brivudin muss mindestens 4 Wochen gewartet werden, bevor die Therapie mit 5-

Fluorouracil begonnen werden kann. Mit der Behandlung mit Brivudin kann 24 Stunden nach der

letzten Dosis 5-Fluorouracil begonnen werden.

Alle Behandlungsmaßnahmen, die den Allgemeinzustand des Patienten verschlechtern oder die

Knochenmarksfunktionen beeinträchtigen (z.B. andere Zytostatika), können die Toxizität von 5-

Fluorouracil erhöhen. 5-Fluorouracil kann die kutane Toxizität von Strahlentherapien verstärken.

Calciumfolinat verstärkt die Wirkung von 5-Fluorouracil. Als klinische Folge dieser Wechselwirkung

können schwerwiegende, z.T. letal verlaufende Diarrhoen auftreten.

Eine Häufung derartiger Todesfälle wurde insbesondere bei einem Applikationsschema von

wöchentlich einmal einem i.v.-Bolus von 600 mg/m² Körperoberfläche 5-Fluorouracil in Kombination

mit Calciumfolinat berichtet.

Bei gleichzeitiger Gabe von Phenytoin und 5-Fluorouracil wurde über eine Erhöhung des

Plasmaspiegels von Phenytoin berichtet, die zu Symptomen einer Phenytoin-Intoxikation führte (siehe

Abschnitt 4.4).

Cimetidin, Metronidazol und Interferone können den Plasmaspiegel von 5-Fluorouracil erhöhen. Dies

kann die toxischen Wirkungen von 5-Fluorouracil verstärken.

Bei Patientinnen, die zusätzlich zu Cyclophosphamid, Methotrexat und 5-Fluorouracil ein Diuretikum

vom Thiazid-Typ erhielten, sank die Granulozytenzahl stärker als nach gleichen Zytostatika-Zyklen

ohne Thiazid.

In Einzelfällen wurde bei mit Warfarin behandelten Patienten, die zusätzlich 5-Fluorouracil allein oder

in Kombination mit Levamisol erhielten, ein Abfall des Quick-Wertes beobachtet.

Unter Behandlung mit 5-Fluorouracil und Levamisol werden häufig hepatotoxische Wirkungen

(Anstieg von alkalischer Phosphatase, Transaminasen oder Bilirubin) beobachtet.

Bei Patientinnen mit Mammakarzinom, die eine Kombinationsbehandlung mit Cyclophosphamid,

Methotrexat, 5-Fluorouracil und Tamoxifen erhielten, zeigte sich ein erhöhtes Risiko für das Auftreten

thromboembolischer Ereignisse.

Bei gleichzeitiger Gabe von Vinorelbin und 5-Fluorouracil/Folinsäure können schwere Mukositiden

mit Todesfolge auftreten.

Die Nachweismethoden für Bilirubin und für 5-Hydroxyindolessigsäure im Harn können erhöhte oder

falsch-positive Werte ergeben.

Allgemeine Hinweise:

Zytostatika können die Antikörperbildung nach Influenzaimpfung mindern.

Zytostatika können das Risiko einer Infektion nach Lebendimpfung erhöhen.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

5-Fluorouracil kann erbgutschädigend wirken und darf während der Schwangerschaft nicht

angewendet werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Chemotherapie und bis zu 6

Monaten danach für eine wirksame Empfängnisverhütung sorgen. Tritt während der Behandlung eine

Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen.

Stillzeit

Während der Behandlung darf nicht gestillt werden.

Fertilität

5-Fluorouracil kann erbgutschädigend wirken. Männern, die mit 5-Fluorouracil behandelt werden,

wird daher empfohlen, während der Behandlung sowie bis zu 6 Monaten danach kein Kind zu zeugen.

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

5-Fluorouracil kann durch Übelkeit und Erbrechen indirekt zu einer Beeinträchtigung der

Fahrtüchtigkeit oder der Fähigkeit zur Bedienung von Maschinen führen. Daher sollte während der

Behandlung mit 5-Fluorouracil das Führen von Kraftfahrzeugen und das Bedienen von Maschinen

unterlassen werden.

4.8

Nebenwirkungen

Die häufigsten und bedeutsamsten Nebenwirkungen von 5-Fluorouracil sind die

Knochenmarktoxizität und gastrointestinale Symptome.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

sehr häufig

≥ 1/10

häufig

≥ 1/100 bis < 1/10

gelegentlich

≥ 1/1.000 bis < 1/100

selten

≥ 1/10.000 bis < 1/1.000

sehr selten

< 1/10.000

nicht bekannt

Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig:

Infektionen

Häufig:

Immunsuppression mit erhöhter Infektionsrate

Selten:

Sepsis

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig:

Myelosuppression, Neutropenien, Thrombozytopenien und Anämie, febrile

Neutropenie

Selten:

Agranulozytose, Panzytopenie

Eine Myelosuppression tritt häufig auf und ist eine der dosislimitierenden Nebenwirkungen (siehe

Abschnitt 4.2 und 4.4).

Neutropenien und Thrombozytopenien leichten bis schwersten Grades, Agranulozytose, Anämie und

Panzytopenie wurden beschrieben.

Das Ausmaß (NCI-Grad I-IV) der Myelosuppression ist abhängig von der Applikationsart (i.v.-

Bolusinjektion oder i.v.-Dauerinfusion) und der Dosierung.

Eine Neutropenie tritt nach jedem Behandlungskurs mit i.v.-Bolusinjektionen bei adäquater Dosierung

auf (Nadir: 9. - 14. [-20.] Behandlungstag, Normalwerte: in der Regel nach dem 30. Tag).

Erkrankungen des Immunsystems

Selten:

Generalisierte allergische Reaktionen bis zum anaphylaktischen Schock.

Endokrine Erkrankungen

Nicht bekannt: Anstieg des Gesamt-Thyroxins (T4) und Gesamt-Trijodthyronins (T3) im Serum ohne

Anstieg des freien T4 und des TSH und ohne klinische Zeichen einer Hyperthyreose.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig:

Hyperurikämie

Erkrankungen des Nervensystems

Selten:

Nystagmus, Kopfschmerzen, Schwindel, Parkinson-Symptome,

Pyramidenbahnzeichen und Euphorie

Periphere Neuropathien (bei Kombination mit einer Radiotherapie)

Sehr selten

Geschmacksstörungen

(Leuko-) Enzephalopathie mit Symptomen wie Ataxie, Sprachstörungen, Verwirrtheit,

Orientierungsstörungen, Muskelschwäche, Aphasie, Krampfanfälle oder Koma

Nicht bekannt: Hyperammonämische Enzephalopathie,

Augenerkrankungen

Selten:

Übermäßiger Tränenfluss, verschwommenes Sehen, Störungen der Augenmotilität,

Optikusneuritis, Diplopie, Visusminderung, Photophobie, Konjunktivitis, Blepharitis,

narbenbedingtes Ektropium und Fibrosen des Tränenkanals.

Herzerkrankungen

Häufig:

Ischämie-typische Veränderungen im EKG.

Gelegentlich:

Angina pectoris-ähnliche Brustschmerzen.

Selten:

Rhythmusstörungen, Myokardinfarkt, Myokarditis, Herzinsuffizienz, dilatative

Kardiomyopathie und kardiogener Schock

Sehr selten:

Herzstillstand und plötzlicher Herztod.

Nicht bekannt: Perikarditis

Kardiotoxische Nebenwirkungen treten meist während oder wenige Stunden nach dem ersten

Anwendungszyklus auf.

Für Patienten mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit oder Kardiomyopathie besteht ein erhöhtes

Risiko, kardiotoxische Nebenwirkungen zu entwickeln.

Gefäßerkrankungen

Selten:

Das Auftreten von Thrombophlebitiden wurde beschrieben.

Nicht bekannt: Zerebrale, intestinale und periphere Ischämien, Raynaud-Syndrom und

Thromboembolien

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig:

Bronchospasmen, Epistaxis

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig

:

Mukositis (Stomatitis, Ösophagitis, Proktitis), wässrige Diarrhö, Übelkeit und

Erbrechen

Selten:

Dehydratation sowie Ulzerationen und Blutungen im Magen-Darm-Bereich.

Gastrointestinale Nebenwirkungen treten häufig auf und können lebensbedrohend sein.

Mukositis (Stomatitis, Ösophagitis, Proktitis), wässrige Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen leichten bis

schwersten Grades und steinlose Cholezystitis wurden beschrieben (siehe auch Abschnitt 4.4). Der

Schweregrad (NCI-Grad I-IV) gastrointestinaler Nebenwirkungen ist abhängig von der Dosierung und

der Applikationsart. Bei i.v.-Dauerinfusion erweist sich eher die Stomatitis als die Myelosuppression

als dosislimitierend.

Solange Entzündungen, Geschwüre oder Durchfälle (Diarrhoen) bestehen, sollte auf die Anwendung

von 5-Fluorouracil verzichtet werden.

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten wurden Leberzellschädigungen und in Einzelfällen Lebernekrosen beobachtet, die teilweise

letal verliefen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Das sogenannte "Hand-Fuß-Syndrom" (hand-foot-syndrome) mit Dysästhesien sowie Rötung,

Schwellung, Schmerzen und Abschuppung der Haut an Handflächen und Fußsohlen tritt nach i.v.-

Dauerinfusion häufiger als nach i.v.-Bolusinjektionen auf.

Häufig:

Alopezie (meist reversibel)

Selten:

Exantheme, trockene Haut mit Fissuren, Dermatitis, Urtikaria, Photosensibilität,

Hyperpigmentierung der Haut und streifenförmige Hyperpigmentierung oder

Pigmentverlust im Bereich des Venenverlaufs.

Nagelveränderungen (z.B. diffuse oberflächliche blaue Pigmentierung,

Hyperpigmentierung, Nageldystrophie, Schmerzen und Verdickung des Nagelbetts,

Paronychie) und Onycholyse .

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig:

verzögerte Wundheilung, Abgeschlagenheit, allgemeine Schwäche, Müdigkeit und

Antriebslosigkeit

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie

ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-

Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

Symptome der Intoxikation

Als Folge einer Überdosierung treten meist folgende Nebenwirkungen verstärkt auf:

Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, schwere Schleimhautentzündungen, Ulzerationen und Blutungen im

Magen-Darm-Bereich, Knochenmarkdepression (Thrombozytopenie, Leukozytopenie,

Agranulozytose).

Therapie von Intoxikationen

Bei Auftreten von Intoxikationserscheinungen sollte die Applikation von 5-Fluorouracil sofort

abgebrochen werden. Es sind symptomatische Behandlungsmaßnahmen einzuleiten. Die Therapie

einer ausgeprägten Myelosuppression muß unter stationären Bedingungen erfolgen. Sie besteht unter

Umständen in der Substitution der fehlenden Blutbestandteile und antibiotischer Therapie. Die

Verlegung des Patienten in einen keimfreien Raum kann notwendig werden.

Hämatologische Kontrollen sollten bis 4 Wochen nach einer Überdosierung erfolgen.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Antimetaboliten, ATC-Code: L01BC02

5-Fluorouracil ist ein selbst nicht antineoplastisch wirksames, synthetisches, fluoriertes

Pyrimidinderivat. Die Hemmung der Zellteilung erfolgt nach Metabolisierung durch die aktiven

Metaboliten 5-Fluoruridintriphosphat (FUTP) und

5-Fluorodesoxyuridinmonophosphat (FdUMP).

Bekannte Wirkmechanismen:

Blockade der DNS-Synthese (Hemmung der Thymidilat-Synthetase durch FdUMP)

Hemmung der RNS-Synthese (Bildung fehlerhaft strukturierter RNS durch Einbau von FUTP)

DNS-Strangbrüche nach Einbau von Fluorodesoxyuridintriphosphat (phosphoryliertem

FdUMP) in die DNS

Die Hemmeffekte zeigen sich vor allem in Zellen, die schnell wachsen und so in höherem Umfang 5-

Fluorouracil aufnehmen.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Halbwertszeit

Nach intravenöser Applikation von 5-Fluorouracil (5-FU) beträgt die (monophasische)

Eliminationshalbwertszeit 10 – 20 Minuten und ist dosisabhängig; über eine biphasische Halbwertszeit

von 8 bzw. 40 Minuten wurde berichtet. 3 Stunden nach Applikation sind 5-FU-Plasmaspiegel nicht

mehr messbar.

Verteilung

Die Verteilung entspricht der gesamten Körperflüssigkeit.

5-Fluorouracil penetriert die Blut-Liquor-Schranke.

Metabolismus

Ca. 85% der applizierten Dosis werden metabolisiert. Aktive Metaboliten sind das intrazellulär

gebildete 5-Fluoruridintriphosphat (FUTP) und 5-Fluorodesoxyuridinmonophosphat (FdUMP). Neben

den aktiven Metaboliten wird 5-FU hauptsächlich in der Leber zu inaktiven Metaboliten

(Hauptmetaboliten: 5-Fluoruridin, 5-Fluorodesoxyuridin) umgewandelt und zu Uracil katabolisiert.

Kohlendioxid, Harnstoff und andere Metaboliten entstehen ebenfalls.

Ausscheidung

15% der applizierten Menge werden innerhalb von 6 Stunden unverändert renal ausgeschieden, davon

ca. 90% innerhalb der ersten Stunde.

5-Fluorouracil wird durch das Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) weiter zu dem

deutlich weniger toxischen Dihydro-5-fluorouracil (FUH2) katabolisiert. Das Enzym

Dihydropyrimidinase spaltet den Pyrimidin-Ring zu 5-Fluoroureidopropionsäure (FUPA). Schließlich

spaltet die ß-Ureido-Propionase FUPA zu α-Fluoro-ß-alanin (FBAL), das mit dem Urin ausgeschieden

wird. Die Aktivität der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) ist geschwindigkeitsbestimmend.

Ein Mangel an DPD kann zu einer erhöhten Toxizität von 5-Fluorouracil führen (siehe Abschnitt 4.3

und 4.4).

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

vgl. unter 4.9 Überdosierung

Chronische Toxizität

5-Fluorouracil wirkt bevorzugt auf proliferierende Zellen, daher kommt es vor allem zu

Knochenmarkdepression und Schäden an der Schleimhaut des Gastrointestinaltraktes.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

5-Fluorouracil erwies sich in verschiedenen Tests zur Mutagenität in vitro und in vivo als mutagener

Wirkstoff. Es besteht der Verdacht auf eine mutagene Wirkung im Menschen.

Aus Tierversuchen mit 5-Fluorouracil liegen keine Hinweise auf eine tumorerzeugende Wirkung vor.

5-Fluorouracil gehört jedoch in eine Substanzklasse, die tumorerzeugende Effekte erwarten lässt.

Reproduktionstoxizität

Untersuchungen zur Fertilität und Teratogenität an verschiedenen Tierspezies ergaben Hinweise auf

ein embryotoxisches und teratogenes Potential sowie auf eine Beeinträchtigung der Fertilität und des

Reproduktionsverhaltens.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumhydroxid

Wasser für Injektionszwecke

6.2

Inkompatibilitäten

5-Fluorouracil darf nur mit physiologischer Kochsalzlösung oder 5%iger Glukoselösung verdünnt

werden.

5-Fluorouracil darf nicht mit anderen Substanzen in der gleichen i.v.-Injektion oder -Infusion gemischt

werden, da sich ein Präzipitat bilden kann.

Über Inkompatibilitäten mit folgenden Substanzen wurde berichtet:

Cisplatin, Cytarabin, Doxorubicin, Calciumfolinat, Methotrexat, Vinorelbin, Diazepam, Droperidol,

Filgrastim, Galliumnitrat, Metoclopramid, Morphin, Ondansetron, parenterale Ernährungslösungen.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

Haltbarkeit nach Öffnen des Behältnisses und nach Herstellung der gebrauchsfertigen

Infusionslösung:

Die durch Verdünnen von 5-Fluorouracil Lösung hergestellten gebrauchsfertigen 5-Fluorouracil-

Lösungen sind unter Lichtschutz bei Raumtemperatur 48 Stunden stabil.

Einzeldosisbehältnis, Restmenge verwerfen!

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Arzneimittel unzugänglich für Kinder aufbewahren!

Arzneimittel nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr anwenden!

Fluorouracil Lösung, Injektionslösung, muss vor Licht geschützt zwischen 15°C und 25°C aufbewahrt

werden.

Bei Lagerung unterhalb von 15°C ist die Ausfällung von Kristallen möglich. Diese können aber durch

Erwärmen auf 60°C im Wasserbad und kräftiges Schütteln wieder in Lösung gebracht werden; die

Qualität des Produktes wird dadurch nicht beeinträchtigt.

Vor der Injektion auf Körpertemperatur abkühlen lassen.

Nur klare Lösungen anwenden.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

1 Durchstechflasche mit 250 mg / 5 ml Injektionslösung

10 Durchstechflaschen (Bündelpackung) mit je 250 mg / 5 ml Injektionslösung

1 Durchstechflasche mit 500 mg / 10 ml Injektionslösung

10 Durchstechflaschen (Bündelpackung) mit je 500 mg / 10 ml Injektionslösung

1 Durchstechflasche mit 1.000 mg / 20 ml Injektionslösung

10 Durchstechflaschen (Bündelpackung) mit je 1.000 mg / 20 ml Injektionslösung

1 Durchstechflasche mit 5.000 mg / 100 ml Injektionslösung

10 Durchstechflaschen (Bündelpackung) mit je 5.000 mg / 100 ml Injektionslösung

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Entsorgungsvorschriften für Zytostatika sind zu beachten!

7.

INHABER DER ZULASSUNG

TEVA GmbH

Graf-Arco-Str. 3

89079 Ulm

8.

ZULASSUNGSNUMMER

6117.01.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 01. März.1994

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 28. Mai 2001

10.

STAND DER INFORMATION

Mai 2019

11.

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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