Fluorouracil Accord 250 mg/5 ml Injektions-/Infusionslösung

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Fachinformation Fachinformation (SPC)

25-10-2018

Wirkstoff:
fluorouracilum
Verfügbar ab:
Accord Healthcare AG
ATC-Code:
L01BC02
INN (Internationale Bezeichnung):
fluorouracilum
Darreichungsform:
Injektions-/Infusionslösung
Zusammensetzung:
fluorouracilum 250 mg, natrii hydroxidum, Säure hydrochloridum, Wasser ad iniectabilia q.s. zu einer Lösung anstelle von 5 ml.
Klasse:
A
Therapiegruppe:
Synthetika
Therapiebereich:
Zytostatikum
Zulassungsnummer:
66825
Berechtigungsdatum:
2018-08-15

Dokumente in anderen Sprachen

Fachinformation Fachinformation - Französisch

01-07-2020

Fachinformation

Fluorouracil Accord®

Zusammensetzung

Wirkstoff: Fluorouracil.

Hilfsstoff: Natriumhydroxid (pH-Einstellung), Salzsäure (pH-Einstellung), Wasser für

Injektionszwecke.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Lösung zur Injektion/Infusion 50 mg/ml:

Durchstechflaschen 250 mg/5 ml, 500 mg/10 ml, 1000 mg/20 ml, 2500 mg/50 ml, 5000 mg/100 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung maligner Tumoren des Rektums, des Kolons, der Mamma, des Magens, des Pankreas,

der Leber, des Uterus, der Zervix, des Ovars und der Blase.

Dosierung/Anwendung

Fluorouracil Accord 5000 mg (Durchstechflasche 100 ml) ist ausschliesslich für die zentrale

Zytostatikaherstellung im Spital bestimmt und darf nicht als solches einem Patienten verabreicht

werden.

Übliche Dosierung

Fluorouracil wird als Mono- oder Kombinationstherapie in Dosen von 300-600 mg/m²

Körperoberfläche pro Tag i.v. unverdünnt als langsame Bolusinjektion oder verdünnt als

Dauerinfusion über 24 Stunden verabreicht. Die Tageshöchstdosis sollte 1 g nicht überschreiten.

Die Details sind der Literatur zu entnehmen.

In Kombination mit Folinsäure-Präparaten werden niedrigere Dosen verwendet.

Herstellung der Infusionslösung und Haltbarkeit: siehe unter «Sonstige Hinweise».

Spezielle Dosierungsanweisungen

Bei beeinträchtigter Knochenmarksfunktion (Leukozyten unter 4000/mm³, Thrombozyten unter

100’000/mm³), bei schwerer Leber- oder Niereninsuffizienz, bei schlechtem Ernährungszustand, bis

30 Tage nach einem grösseren chirurgischen Eingriff sowie nach grösserem Gewichtsverlust muss

die Dosierung im nächsten Zyklus um ein Drittel bis um die Hälfte reduziert oder das therapiefreie

Intervall verlängert werden.

Bei adipösen Patienten oder falls Ödeme, Aszites oder anderweitige Flüssigkeitsretentionen zu

Gewichtszunahme geführt haben, ist bei der Dosierung vom Sollgewicht oder von der Solloberfläche

auszugehen.

Pädiatrie: Klinische Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen liegen

nicht vor.

Die Verabreichung von Fluorouracil muss sofort abgebrochen werden, sobald eines der folgenden

Symptome auftritt:

Gastrointestinale Nebenwirkungen: Stomatitis, Mukositis, schwere Diarrhö, Erbrechen,

gastrointestinale Ulzerationen oder Blutungen.

Hämatologische Nebenwirkungen: Leukozytenzahl unter 3‘000/mm³, Thrombozytenzahl unter

80’000/mm³.

Nebenwirkungen auf das zentrale oder periphere Nervensystem: Ataxie, Tremor, Verwirrtheit,

Desorientiertheit.

Kardiale Nebenwirkungen: Dysrhythmien, Ischämie und Herzversagen, Herzinfarkt.

Die Behandlung darf nicht wieder aufgenommen werden, bevor die Nebenwirkungen abgeklungen

sind. Im Allgemeinen hängt die Entscheidung über die Wiederaufnahme der Therapie vom Grad der

Erholung von den Nebenwirkungen und vom Zustand des einzelnen Patienten ab.

In Fällen von schweren gastrointestinalen, kardialen oder neurologischen Nebenwirkungen ist von

einer Wiederaufnahme der Behandlung mit Fluorouracil im Allgemeinen abzuraten.

Therapiedauer

Die Dauer der Behandlung muss entsprechend der Art und dem Verlauf der Krankheit durch einen

Spezialisten bestimmt werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Brivudin, Sorivudin und Analoga.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Unter Behandlung mit Fluorouracil sollten regelmässige Blutbildkontrollen durchgeführt werden.

Beim Auftreten von hämatologischen, kardialen, gastrointestinalen oder neurologischen

Nebenwirkungen siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen».

Es besteht ein Zusammenhang zwischen einem Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Mangel

und einer Zunahme der toxischen Wirkungen von Fluorouracil (siehe auch «Interaktionen»).

Zusätzlich besteht ein Zusammenhang zwischen der Toxizität von Fluorouracil und dem

Polymorphismus der Thymidylatsynthase (TYMS). Die Expression der TYMS ist durch den

Promoter des TYMS-Gens bedingt. Es gibt Varianten mit einer Verdoppelung (2R), Verdreifachung

(3R) oder einem Vielfachen einer 28-Basenpaar-Untereinheit in der Promoterregion. Die Toxizität

von Fluorouracil ist umgekehrt proportional zur Zahl der Repeats (R). Bei Patienten vom

homozygoten Genotyp 2R/2R ist die Wahrscheinlichkeit einer Grad 3-4 Toxizität 20fach und bei

Patienten vom heterozgoten Genotyp 2R/3R 6fach höher als bei Patienten vom homozygoten

Genotyp 3R/3R.

Interaktionen

Interaktionen, die zu einer Potenzierung der Toxizität führen, wurden bei gleichzeitiger

Verabreichung von Fluorouracil und Interferon alfa-2a, Cyclophosphamid, Vincristin, Methotrexat,

Cisplatin und Doxorubicin beobachtet.

Nach langfristiger Anwendung von Fluorouracil in Kombination mit Mitomycin wurde über das

Auftreten eines hämolytisch-urämischen Syndroms berichtet.

In Kombination mit Folinsäure-Präparaten kommt es zu einer Verstärkung der Wirkung von

Fluorouracil und höherer Toxizität.

Fluorouracil darf nicht zusammen mit Brivudin, Sorivudin und deren Analoga irreversiblen Hemmer

der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD), angewendet werden, da die Enzymhemmung zu einer

Akkumulation und verstärkter Toxizität von Fluorouracil führt.

Ferner muss zwischen einer Behandlung mit Brivudin und dem Beginn einer Therapie mit

Fluorouracil ein zeitlicher Abstand von mindestens 4 Wochen eingehalten werden.

Bei gleichzeitiger Gabe von Phenytoin und systemischem Fluorouracil wurde über eine Erhöhung

des Plasmaspiegels von Phenytoin berichtet, die zu Symptomen einer Phenytoin-Intoxikation führte.

Bei gleichzeitiger Gabe von Phenytoin und Fluorouracil sollte regelmässig der Phenytoin-

Plasmaspiegel überprüft werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Fluorouracil beim Menschen durch die Plazenta gelangt. Es gibt keine

hinreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren. Fluorouracil ist im Tier teratogen und

embryotoxisch. Demnach ist Fluorouracil während der gesamten Schwangerschaft streng

kontraindiziert.

Bei Frauen im gebärfähigen Alter ist vor Therapiebeginn eine Gravidität unbedingt auszuschliessen

und während der Therapie sind kontrazeptive Massnahmen anzuwenden.

Es ist nicht bekannt, ob Fluorouracil in die Muttermilch übertritt. Frauen, die das Präparat erhalten,

sollten nicht stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Die Toxizität von Fluorouracil hängt von der Dosis, der Art der Applikation (Bolusinjektion oder

Dauerinfusion) und dem Allgemeinzustand ab.

Häufige Nebenwirkungen sind unerwünschte Wirkungen des Gastrointestinaltrakts (Übelkeit,

Erbrechen, Mukositis, Diarrhö, Stomatitis, Anorexie), Knochenmarksdepression und unerwünschte

Wirkungen der Haut (Alopezie, palmar-plantares Erythem). Diese können dosislimitierend sein.

Die folgenden unerwünschten Wirkungen sind unter Fluorouracil beobachtet worden:

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: schwere Infektionen (aufgrund der Immunsuppression).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Leukopenie, Neutropenie, Anämie (Grad 3-4).

Selten: Agranulozytose, hämolytische Anämie, Panzytopenie, Thrombozytopenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: anaphylaktischer Schock.

Erkrankungen des Nervensystems

Selten: Ataxie, Dysarthrie, Nystagmus, Optikusneuritis.

Sehr selten: Leukoenzephalopathie, teilweise irreversible zerebelläre extrapyramidale oder kortikale

Funktionsstörungen.

Psychiatrische Erkrankungen

Selten: Desorientiertheit, Euphorie, Verwirrtheit.

Augenerkrankungen

Selten: Tränenfluss als erstes Zeichen einer Tränenkanalstenose.

Herzerkrankungen

Sehr selten: präkordiale Schmerzen, kardiale Dysrhythmien, Herzinfarkt, Ischämie und Herzversagen

mit vereinzelt tödlichem Ausgang.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten: Bronchospasmen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: hämorrhagische Diarrhö, Diarrhö, Erbrechen, Mukositis, Stomatitis, Übelkeit, Anorexie

(Grad 3-4).

Selten: Blutungen, Abdominalschmerzen.

Affektionen der Leber und Gallenblase

Selten: hepatozelluläre Schäden.

Sehr selten: letale Lebernekrose.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: palmar-plantares Erythem.

Häufig: Alopezie.

Selten: Dermatitis, Hyperpigmentation, Photosensibilität, Hautausschlag, Urtikaria.

Sehr selten: Veränderung der Nägel, Nagelverlust, bräunliche Verfärbung der Haut entlang von

Venensträngen.

Bei anaphylaktischem Schock sind die üblichen Gegenmassnahmen zu ergreifen.

Diarrhö spricht in der Regel auf Antidiarrhoika an.

Übelkeit und Erbrechen können mit Antiemetika positiv beeinflusst werden.

Wird die Therapie mit Fluorouracil unterbrochen, erfolgt innert 5 bis 7 Tagen allmähliche

Rückbildung des palmar-plantaren Erythems. Das palmar-plantare Syndrom lässt sich indessen auch

mit der gleichzeitigen oralen Verabreichung von Pyridoxin in Dosen von 100 bis 150 mg pro Tag

behandeln.

Überdosierung

Die hauptsächlich auftretenden Symptome bei Überdosierung sind Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö,

Stomatitis, Blutungen, Leukopenie und/oder Thrombozytopenie. Geeignete Gegenmassnahmen sind

Therapieabbruch oder Dosisreduktion und je nach Symptomen Blut-, Leukozyten- oder

Thrombozytentransfusionen sowie antiinfektiöse Therapie.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01BC02

Fluorouracil, ein fluoriertes Pyrimidin, hemmt die Zellteilung durch Blockierung der DNA-Synthese

(über eine Hemmung der Thymidylat-Synthetase) und durch Bildung von fehlerhaft strukturierter

RNA (Einbau von Fluorouracil). Beim Tier wurde eine deutliche Hemmwirkung auf das Wachstum

einer Reihe von transplantablen Tumoren nachgewiesen. Klinisch lassen sich bei einzelnen

Tumorarten temporäre und meist partielle Remissionen erzielen, welche mit subjektiver

Erleichterung und Schmerzlinderung einhergehen können.

Pharmakokinetik

Distribution

Das Verteilungsvolumen bewegt sich zwischen 0,2 und 0,5 l/kg.

10% von Fluorouracil werden an Plasmaproteine gebunden.

Nach i.v. Injektion verteilt sich Fluorouracil in Tumoren, Darmschleimhaut, Knochenmark und

Leber sowie in andere Gewebe des ganzen Körpers. Trotz seiner beschränkten Fettlöslichkeit

durchdringt es leicht die Blut-Hirn-Schranke und verteilt sich in den Liquor und das Gehirngewebe.

Die Konzentrationen im tumorös veränderten Gewebe sowie im Liquor sind unter Umständen höher

als im Plasma.

Metabolismus

Fluorouracil wird hauptsächlich in der Leber zu inaktiven Produkten metabolisiert, unter anderem zu

Kohlendioxid, Harnstoff und α-Fluoro-β-Alanin (FBAL).

Am Metabolismus beteiligt ist die Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD), für welche ein

genetischer Polymorphismus bekannt ist.

Die Metabolisierung von Fluorouracil ist bei Patienten mit Dihydropyrimidin-Dehydrogenase

(DPD)-Insuffizienz verlangsamt.

Elimination

60-90% des radioaktiv markierten Fluorouracil werden als CO2 ausgeatmet. Weniger als 15% einer

Dosis werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertzeit von

Fluorouracil beträgt 5-20 Minuten und ist dosisabhängig.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Pharmakokinetische Studien bei Nieren- und Leberinsuffizienz wurden nicht durchgeführt.

Präklinische Daten

Fluorouracil ist im Tier, wie die meisten Zytostatika hämatotoxisch, schleimhautschädigend,

teratogen, immunotoxisch und embryotoxisch.

Untersuchungen in vitro und in vivo beschreiben ein mutagenes Potential von Fluorouracil.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln

gemischt werden.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Die Nachweismethoden für Bilirubin (ikterische Indizes) und für 5-Hydroxyindolessigsäure im Urin

können erhöhte oder falsch-positive Werte ergeben.

Haltbarkeit/Besondere Lagerungshinweise

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Fluorouracil Accord soll bei Raumtemperatur (15-25°C) gelagert werden (nicht im Kühlschrank

aufbewahren, nicht einfrieren). Durchstechflasche im Aussenkarton aufbewahren, um den Inhalt vor

Licht zu schützen.

Für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Nach Anbruch der Durchstechflasche soll aus mikrobiologischer Sicht die Lösung sofort verwendet

werden.

Die chemische und physikalische in-use-Stabilität der verdünnten Lösungen wurde für 24 Stunden

bei 15-25°C mit Glucose 5% bzw. Natriumchlorid-Injektionslösung 0,9% bei einer Fluorouracil-

Konzentration von 0,98 mg/ml nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht und in Anbetracht der

langen Verabreichungsdauer sind sie jedoch sofort zu verwenden.

Hinweise für die Handhabung

Bei Lagerungstemperaturen unter 15°C kann es zu kristallinen Ausfällungen des Wirkstoffes

kommen.

Vor der Verwendung der Lösungen muss sichergestellt werden, dass sowohl die unverdünnten als

auch die verdünnten Lösungen keine Partikel enthalten.

Durchstechflaschen mit unverdünnten Lösungen, die sichtbare Partikel enthalten, können vorsichtig

auf 60°C erwärmt werden. Lösen sich die Partikel innert kurzer Zeit auf, kann die Lösung nach

Abkühlung auf Körpertemperatur verwendet werden. Verdünnte Lösungen, die Partikel enthalten,

dürfen nicht verwendet und müssen vorschriftgemäss entsorgt werden.

Herstellung der Infusionslösung

Die benötigte Menge von Fluorouracil wird mit 250 ml NaCl 0,9% oder Glukose 5% gemischt.

Handhabung von Zytostatika

Bei der Handhabung von Fluorouracil, der Zubereitung der Infusionslösung und der Entsorgung sind

die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.

Fluorouracil bewirkt Reizungen: Der Kontakt mit Haut und Schleimhäuten sollte vermieden werden.

Zulassungsnummer

66825 (Swissmedic).

Packungen

1 Durchstechflasche zu 250 mg/5 ml [A].

1 Durchstechflasche zu 500 mg/10 ml [A].

1 Durchstechflasche zu 1000 mg/20 ml [A].

1 Durchstechflasche zu 2500 mg/50 ml [A].

1 Durchstechflasche zu 5000 mg/100 ml [A].

Zulassungsinhaberin

Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.

Stand der Information

August 2008.

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