Fludarabin OMNICARE 50 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung Pulver zur Herstellung einer Injektions-

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Fludarabinphosphat (Ph.Eur.)
Verfügbar ab:
OmniCare Pharma GmbH
INN (Internationale Bezeichnung):
Fludarabine Phosphate (Ph. Eur.)
Darreichungsform:
Pulver zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung
Zusammensetzung:
Fludarabinphosphat (Ph.Eur.) 50.mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
73468.00.00

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Gebrauchsinformation: Information für den Anwender

Fludarabin OMNICARE 50 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung

Fludarabinphosphat

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische

Fachpersonal.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann

anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische

Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Fludarabin OMNICARE 50 mg und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Anwendung von Fludarabin OMNICARE 50 mg beachten?

Wie ist Fludarabin OMNICARE 50 mg anzuwenden?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Fludarabin OMNICARE 50 mg aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist Fludarabin OMNICARE 50 mg und wofür wird es angewendet?

Fludarabin OMNICARE 50 mg ist ein Arzneimittel zur Behandlung von Krebserkrankungen.

Fludarabin OMNICARE 50 mg wird angewendet zur Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie

vom B-Zell-Typ (B-CLL) bei Patienten mit ausreichender Blutzellproduktion. Dies ist eine Krebsart der weißen

Blutzellen, der sogenannten Lymphozyten.

Eine Erstbehandlung der chronischen lymphatischen Leukämie mit Fludarabin OMNICARE 50 mg darf nur bei

Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung einhergehend mit krankheitsbedingten Symptomen oder dem

Nachweis der fortschreitenden Erkrankung begonnen werden.

Alle Zellen des Körpers bilden neue Zellen, indem sie sich teilen. Zu diesem Zweck muss das genetische

Material (DNA) der Zellen kopiert und reproduziert werden. Fludarabin OMNICARE 50 mg wirkt durch

Verhinderung der Bildung neuer DNA. Daher stoppt Fludarabin OMNICARE 50 mg das Wachstum neuer

Krebszellen, wenn es von diesen aufgenommen wird.

Bei Krebserkrankungen der weißen Blutzellen (wie bei der chronischen lymphatischen Leukämie) werden viele

unnormale Lymphozyten gebildet. Die unnormalen Lymphozyten arbeiten entweder nicht richtig oder sind zu

jung (unreif), um die normale kranksheitsbekämpfende Wirkung der weißen Blutzellen auszuüben. Sind zu viele

dieser unnormalen Lymphozyten vorhanden, verdrängen sie die gesunden Blutzellen im Knochenmark, wo die

meisten neuen Blutzellen gebildet werden. Ohne eine ausreichende Anzahl gesunder Blutzellen können

Infektionen, Blutarmut (Anämie), Blutergüsse, starke Blutungen oder sogar Organversagen die Folge sein.

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2.

Was sollten Sie vor der Anwendung von Fludarabin OMNICARE 50 mg beachten?

Fludarabin OMNICARE 50 mg darf nicht angewendet werden,

wenn Sie allergisch gegen Fludarabinphosphat oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen

Bestandteile dieses Arzneimittels sind,

wenn Sie stillen,

wenn Ihre Nierenfunktion stark beeinträchtigt ist,

wenn Sie zu wenige rote Blutzellen haben (hämolytische Anämie). Ihr Arzt kann Ihnen sagen, ob dies für

Sie zutrifft.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal, bevor Sie Fludarabin

OMNICARE 50 mg anwenden.

Wenn Sie sich nicht wohl fühlen, sprechen Sie mit Ihrem Arzt, da dieser sich dann gegen eine Behandlung

mit diesem Arzneimittel entscheiden oder Ihnen das Arzneimittel mit besonderer Vorsicht geben kann. Dies

ist sehr wichtig, falls Ihr Knochenmark nicht richtig arbeitet oder wenn Sie anfällig für Infektionen sind.

Wenn Sie ungewöhnliche Blutergüsse, übermäßiges Bluten nach Verletzungen bemerken oder wenn Sie

den Eindruck haben, dass Sie sich häufiger Infektionskrankheiten zuziehen, dann sagen Sie es bitte Ihrem

Arzt. Möglicherweise ist die Zahl der normalen Blutzellen vermindert und Ihr Blut muss regelmäßig

während der Behandlung kontrolliert werden.

Sowohl die Krankheit selbst als auch die Behandlung können eine verringerte Anzahl von Blutzellen

verursachen, und Ihr Immunsystem kann verschiedene Teile Ihres Körpers angreifen

(Autoimmunerkrankung): Dies kann auch gegen Ihre roten Blutzellen gerichtet sein (sogenannte

autoimmune Hämolyse). Dieser Zustand kann lebensbedrohlich sein. Wenn Dieser Zustand bei Ihnen

eintritt, erhalten Sie eine weitere Behandlung wie Bluttransfusion (bestrahlt, siehe unten) sowie

Corticosteroide.

Wenn Sie eine Bluttransfusion benötigen und mit diesem Arzneimittel behandelt werden (oder wurden),

sollten Sie dies Ihrem Arzt mitteilen. Ihr Arzt wird sicherstellen, dass Sie nur Blut erhalten, das eine

besondere Vorbehandlung erfahren hat (Bestrahlung). Es wurde über schwere Komplikationen und sogar

Todesfälle berichtet, wenn nicht-bestrahltes Blut verabreicht wurde.

Wenn bei Ihnen eine Übertragung von Knochenmarkstammzellen geplant ist und mit diesem Arzneimittel

behandelt werden (oder wurden), sollten Sie dies Ihrem Arzt mitteilen.

Wenn Ihre Leber nicht richtig arbeitet, kann Ihr Arzt entscheiden, dass er Ihnen dieses Arzneimittel nur mit

Vorsicht verabreicht.

Wenn Sie irgendeine Form einer Nierenerkrankung haben, muss Ihre Nierenfunktion regelmäßig überprüft

werden. Zeigt es sich, dass Ihre Nieren nicht richtig arbeiten, erhalten Sie dieses Arzneimittel

möglicherweise in verminderter Dosis. Wenn Ihre Nieren nur sehr gering arbeiten, werden Sie dieses

Arzneimittel gar nicht bekommen. Bei Patienten von 65 Jahren und älter muss vor Beginn der Behandlung

die Nierenfunktion überprüft werden.

Es liegen nur wenige Daten zur Wirksamkeit von Fludarabin OMNICARE 50 mg bei Patienten von 75

Jahren und älter vor. Ihr Arzt wird es mit Vorsicht anwenden, wenn Sie zu dieser Altersgruppe gehören.

Wenn Sie eine schwere chronische lymphatische Leukämie haben, kann Ihr Körper möglicherweise nicht

alle der Abfallprodukte der Zellen ausscheiden, die von Fludarabin OMNICARE 50 mg zerstört wurden.

Dies wird Tumor-Lyse-Syndrom genannt und kann zu Entwässerung, Nierenversagen und Herzproblemen

führen. Ihr Arzt wird darauf achten und Ihnen gegebenenfalls andere Arzneimittel geben, um dies zu

verhindern.

Wenn Sie ungewöhnliche Symptome an Ihrem Nervensystem bekommen, sollten Sie dies Ihrem Arzt

mitteilen. Es wurden nämlich schwere Auswirkungen auf das zentrale Nervensystem (Gehirn und

Rückenmark) einschließlich Erblindung, Koma und Tod bei Patienten berichtet, denen mehr als die

vierfache empfohlene Dosis verabreicht wurde.

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Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie irgendwelche Hautveränderungen feststellen, solange Sie dieses

Arzneimittel bekommen oder nachdem ein Behandlungszyklus beendet ist. Ihr Arzt wird dann beurteilen,

wie schwerwiegend diese Hautveränderungen sind. Wenn Sie Hautkrebs haben, können sich die zerstörten

Hautbereiche verschlechtern, wenn Sie dieses Arzneimittel anwenden.

Männer und Frauen im fruchtbaren Alter müssen während der Behandlung und mindestens 6 Monate nach

Behandlungsende eine zuverlässige Methode zur Schwangerschaftsverhütung anwenden.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt über eventuell notwendige Impfungen, da Lebendimpfstoffe während der

Behandlung mit Fludarabin OMNICARE 50 mg gemieden werden müssen.

Kinder und Jugendliche

Die Unbedenklichkeit dieses Arzneimittels bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht

untersucht. Eine Behandlung wird daher nicht empfohlen.

Anwendung von Fludarabin OMNICARE 50 mg zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden bzw. vor

kurzem eingenommen/angewendet haben oder beabsichtigen, andere Arzneimittel einzunehmen/anzuwenden,

auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.

Dies ist insbesondere wichtig, wenn Sie ein Arzneimittel mit dem Wirkstoff Pentostatin oder Deoxycoformycin

(ebenfalls zur Behandlung einer chronischen lymphatischen Leukämie) einnehmen, da eine Kombination mit

Fludarabin OMNICARE 50 mg nicht empfohlen wird. Einige Wirkstoffe, wie z. B. Dipyramidol (zur

Verhinderung von Blutverklumpungen), können die Wirksamkeit von Fludarabin OMNICARE 50 mg

herabsetzen.

Schwangerschaft und Stillzeit

Fragen Sie vor der Einnahme/Anwendung von allen Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Eine Behandlung mit Fludarabin OMNICARE 50 mg kann dem ungeborenen Kind schaden. Wenn Sie

schwanger sind, sollten Sie nur dann mit Fludarabin OMNICARE 50 mg behandelt werden, wenn es unbedingt

erforderlich ist und wenn der mögliche Nutzen eindeutig die Risiken für das ungeborene Kind rechtfertigt. Wenn

Sie eine Frau im gebärfähigen Alter sind, müssen Sie während der Behandlung und mindestens 6 Monate nach

deren Ende eine Schwangerschaft vermeiden. Wenn Sie trotzdem schwanger werden, informieren Sie umgehend

Ihren behandelnden Arzt.

Männer, die mit Fludarabin OMNICARE 50 mg behandelt werden und ein Kind zeugen könnten, müssen

während der Behandlung und mindestens 6 Monate nach deren Ende eine zuverlässige Form der

Schwangerschaftsverhütung anwenden.

Es ist nicht bekannt, ob Fludarabin OMNICARE 50 mg in die Muttermilch übertritt. Jedoch wurde das

Arzneimittel in Tierexperimenten in der Muttermilch nachgewiesen. Sie dürfen daher während der Therapie mit

Fludarabin OMNICARE 50 mg nicht stillen.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Auswirkungen einer Therapie mit Fludarabin OMNICARE 50 mg auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit

zum Bedienen von Maschinen wurden nicht untersucht. Fludarabin OMNICARE 50 mg kann die

Fahrtüchtigkeit oder auf die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflussen, da Nebenwirkungen wie

Ermüdung, Schwäche, Erregtheit, Krampfanfälle und Sehstörungen beobachtet wurden.

Wichtige Informationen über bestimmte sonstige Bestandteile von Fludarabin OMNICARE 50 mg

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml, d.h. es ist nahezu natriumfrei.

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3.

Wie ist Fludarabin OMNICARE 50 mg anzuwenden?

Fludarabin OMNICARE 50 mg darf nur unter Aufsicht eines in der Krebsbehandlung erfahrenen Arztes

angewendet werden.

Die Dosis, die Sie erhalten, hängt von Ihrer Körpergröße ab. Sie variiert mit Ihrer Körperoberfläche. Technisch

wird sie in Quadratmetern (m

) gemessen, wird tatsächlich aber aus Ihrer Größe und Ihrem Gewicht berechnet.

Die empfohlene Dosis beträgt 25 mg/m

Körperoberfläche. Diese Dosis wird Ihnen entweder als Injektion oder

als Infusion (über einen Tropf) in eine Vene einmal täglich an 5 aufeinander folgenden Tagen, alle 28 Tage

wiederholt, verabreicht.

Diese 5-tägige Behandlung wird alle 28 Tage wiederholt, bis Ihr Arzt feststellt, dass die beste Wirkung erzielt

wurde.

Die Dosis kann verringert oder der Wiederholungszyklus verzögert werden, wenn Nebenwirkungen

problematisch werden. Wenn Sie Nierenprobleme haben, werden Sie eine verminderte Dosis erhalten und es

werden regelmäßig Blutuntersuchungen durchgeführt.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Die Unbedenklichkeit dieses Arzneimittels bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht

untersucht. Eine Behandlung wird daher nicht empfohlen.

Wenn etwas von der Fludarabin OMNICARE 50 mg Lösung mit Ihrer Haut oder der Innenseite Ihres Mundes

oder Ihrer Nase in Kontakt gekommen ist, waschen Sie diesen Bereich gründlich mit Wasser und Seife. Wenn

die Lösung in Ihre Augen gelangt ist, spülen Sie diese gründlich mit viel Wasser aus. Atmen Sie keine aus der

Lösung austretenden Dämpfe ein.

Wenn Sie eine größere Menge Fludarabin OMNICARE 50 mg angewendet haben, als Sie sollten

Kommt es zu einer Überdosierung, wird Ihr Arzt die Behandlung unterbrechen und die Symptome behandeln.

Symptome einer Überdosierung können Erblindung, die auch erst später auftreten kann, Koma und Tod infolge

irreversibler Vergiftung des Zentralnervensystems sein. Hohe Dosen können außerdem zu einer stark

verminderten Anzahl von Blutzellen führen.

Wenn Sie die Anwendung von Fludarabin OMNICARE 50 mg vergessen haben

Ihr Arzt setzt die Zeitpunkte fest, zu denen Ihnen dieses Arzneimittel verabreicht wird. Wenn Sie glauben, eine

Anwendung verpasst zu haben, sprechen Sie schnellstmöglich mit Ihrem Arzt.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung des Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder

Apotheker.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann Fludarabin OMNICARE 50 mg Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

auftreten müssen.

Wenn Sie sich nicht sicher sind, was die unten genannten Nebenwirkungen bedeuten, fragen Sie Ihren Arzt und

lassen Sie es sich erklären.

Einige Nebenwirkungen können lebensbedrohlich sein.

Teilen Sie Ihrem Arzt umgehend mit,

wenn Sie Atembeschwerden, Husten oder Schmerzen in der Brust, mit oder ohne Fieber, haben. Dies

können Zeichen einer Lungenentzündung sein.

wenn Sie ungewöhnliche Blutergüsse oder starke Blutungen nach einer Verletzung feststellen, oder wenn

Sie häufig Infektionen bekommen. Dies kann durch eine reduzierte Anzahl an Blutzellen verursacht

werden. Das kann zudem zu einem erhöhten Risiko für (schwerwiegende) Infektionen führen, die durch

Organismen hervorgerufen werden, die normalerweise bei gesunden Personen keine Erkrankungen

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hervorrufen (opportunistische Infektionen). Hierzu zählt auch die späte Reaktivierung von Viren, wie z.B.

Herpes Zoster.

wenn Sie Schmerzen in der Seite haben, Blut im Urin oder eine verminderte Urinmenge feststellen. Dies

können Zeichen des Tumor-Lyse-Syndroms sein (siehe Abschnitt 2 „Was sollten Sie vor der Anwendung

von Fludarabin OMNICARE 50 mg beachten?“).

wenn Sie Haut- und /oder Schleimhaut-Reaktionen, wie Rötung, Entzündung, Blasenbildung oder

Abschälen der Haut feststellen. Dies können Zeichen einer schweren allergischen Reaktion sein (Lyell-

Syndrom, Stevens-Johnson-Syndrom).

wenn Sie plötzlich Ihren Herzschlag spüren (Palpitationen) oder Brustschmerzen haben. Das können

Zeichen von Herzproblemen sein.

Teilen Sie Ihrem Arzt umgehend mit, wenn Sie eine dieser Nebenwirkungen bemerken.

Im Folgenden sind mögliche Nebenwirkungen nach ihrer Häufigkeit aufgelistet. Die Daten zu den seltenen

Nebenwirkungen (weniger als 1 von 1000 Behandelten) beruhen hauptsächlich auf Post-Marketing Erfahrungen.

Sehr häufig (mehr als 1 Behandelter von 10)

Infektionen (einige schwer)

Infektionen aufgrund der verminderten Immunabwehr (opportunistische Infektionen)

Lungenentzündung (Pneumonie) mit möglichen Symptomen, wie Atembeschwerden und/oder Husten mit

oder ohne Fieber

Abnahme der Anzahl von Blutplättchen (Thrombozytopenie) mit der Gefahr von Blutergüssen und

Blutungen

verminderte Anzahl weißer Blutkörperchen (Neutropenie)

verminderte Anzahl roter Blutkörperchen (Anämie)

Husten

Erbrechen, Durchfall, Übelkeit (Nausea)

Fieber

Müdigkeit, Abgeschlagenheit (Fatigue-Syndrom)

Schwächegefühl

Häufig (1 bis 10 Behandelte von 100)

andere Krebsarten, die das Blut betreffen (myelodysplastisches Syndrom, akute myeloische Leukämie). Die

Mehrzahl der Patienten mit dieser Krebsart wurde zuvor, gleichzeitig oder danach mit Krebsmedikamenten

(alkylierende Stoffe, Topoisomerasehemmer) oder mit Strahlen behandelt.

Knochenmarksdepression (Myelosuppression)

Schwerer Appetitverlust bis hin zu Gewichtsverlust (Anorexie)

Taubheit oder Schwäche der Extremitäten (periphere Neuropathie)

Sehstörungen

Entzündungen der Mundschleimhaut (Stomatitis)

Hautausschlag

Schwellungen am Körper durch Wassereinlagerung (Ödeme)

Entzündungen der Schleimhaut des gesamten Magen-Darm-Traktes (Mucositis)

Schüttelfrost

Unwohlsein

Gelegentlich (1 bis 10 Behandelte von 1000)

Autoimmunerkrankung (siehe Abschnitt 2. unter „Was sollten Sie vor der Anwendung von Fludarabin

OMNICARE 50 mg beachten?“)

Tumor-Lyse-Syndrom (siehe Abschnitt 2. unter „Was sollten Sie vor der Anwendung von Fludarabin

OMNICARE 50 mg beachten?“)

Verwirrtheit

Lungentoxizität; Vernarbung des Lungengewebes (Lungenfibrose), entzündliche Erkrankungen der Lunge

(Pneumonitis), Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Magen- und Darmblutungen

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Unnormale Leber- und Pankreasenzymspiegel

Selten (1 bis 10 Behandelte von 10000)

Erkrankung des lymphatischen Systems durch eine Virusinfektion (EBV-assoziierten lymphoproliferativen

Erkrankung)

Koma

Anfälle

Erregtheit

Blindheit

Entzündung oder Schädigung der Nerven der Augen (optische Neuritis; optische Neuropathie)

Herzinsuffizienz

Unregelmäßiger Herzschlag (Arrhythmie)

Hautkrebs

Haut- und/oder Schleimhaut-Reaktion mit Rötung, Entzündung, Blasenbildung und Abschälen der Haut

(Lyell-Syndrom, Stevens-Johnson-Syndrom)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Blasenentzündung, die Schmerzen beim Wasserlassen verursachen und zu Blut im Urin führen kann

(hämorrhagische Cystitis)

Hirnblutungen

Blutungen in der Lunge

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische

Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Sie können Nebenwirkungen auch direkt dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz,

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de

anzeigen.

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit

dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

Wie ist Fludarabin OMNICARE 50 mg aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Nicht über 25 ºC lagern.

Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton und der Durchstechflasche nach „Verwendbar bis“

angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden.

Lagerung nach Rekonstitution

Die physikochemische Stabilität des Arzneimittels nach Rekonstitution in Wasser zur Injektion wurde für 8

Stunden bei 25 °C ± 2 °C/60 % RH und für 7 Tage bei 5 °C ± 3 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden.

Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die

Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das

Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

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6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Fludarabin OMNICARE 50 mg enthält

Der Wirkstoff ist Fludarabinphosphat (Ph.Eur.).

1 ml der gebrauchsfertigen (rekonstituierten) Lösung enthält 25 mg Fludarabinphosphat.

Jede Durchstechflasche enthält 50 mg Fludarabinphosphat zur Rekonstitution.

Die sonstigen Bestandteile sind Mannitol (Ph.Eur.) und Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-

Wertes).

Wie Fludarabin OMNICARE 50 mg aussieht und Inhalt der Packung

Fludarabin OMNICARE 50 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung ist ein weißes oder

gebrochen weißes Lyophilisat. Das Pulver wird aufgelöst, bevor es Ihnen verabreicht wird.

Packungsgrößen

1 x 50 mg Durchstechflasche

5 x 50 mg Durchstechflaschen

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

OMNICARE Pharma GmbH

Feringastrasse 7

85774 Unterföhring

Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt überarbeitet im März 2014.

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-

Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

Die folgenden Informationen sind für medizinisches Fachpersonal bestimmt:

Fludarabin OMNICARE 50 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung

HANDHABUNGSHINWEISE

ANTINEOPLASTISCHES ARZNEIMITTEL

Patienten, die initial mit Fludarabinphosphat behandelt wurden und darauf nicht ansprachen, sollten nicht mit

Chlorambucil weiter behandelt werden, da die meisten Patienten, die resistent gegenüber Fludarabinphosphat

waren, ebenfalls eine Resistenz gegenüber Chlorambucil zeigten.

Anwendungshinweise

Rekonstitution

Fludarabin OMNICARE 50 mg sollte unter aseptischen Bedingungen durch Zugabe von sterilem Wasser zur

Injektion zubereitet werden. Nach Rekonstitution mit 2 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke sollte sich das

Pulver innerhalb von höchstens 15 Sekunden vollständig auflösen.

Die so erhaltene Lösung enthält je Milliliter 25 mg Fludarabinphosphat, 25 mg Mannitol sowie

Natriumhydroxid zur Einstellung des pH-Wertes auf 7,7. Der zulässige pH-Wert des Endproduktes liegt

zwischen 7,2 und 8,2.

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Verdünnung

Die erforderliche Dosis (berechnet anhand der Körperoberfläche des Patienten) wird in eine Spritze aufgezogen.

Zur intravenösen Bolusinjektion wird diese Dosis mit 10 ml 0,9 %iger Kochsalzlösung verdünnt. Alternativ

kann die erforderliche Dosis zur Infusion mit 100 ml 0,9 %iger Kochsalzlösung verdünnt und über etwa 30

Minuten infundiert werden.

Fludarabinphosphat darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Lagerung nach Rekonstitution

Die physikochemische Stabilität des Arzneimittels nach Rekonstitution in Wasser zur Injektion wurde für 8

Stunden bei 25 °C ± 2 °C/60 % RH und für 7 Tage bei 5 °C ± 3 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden.

Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die

Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

Kontrolle vor Anwendung

Die rekonstituierte Lösung ist klar und farblos. Sie sollte vor Anwendung visuell kontrolliert werden. Nur klare

und farblose Lösungen ohne sichtbare Partikel sollten verwendet werden. Im Falle eines defekten Behältnisses

sollte Fludarabin OMNICARE 50 mg nicht verwendet werden.

Handhabung und Entsorgung

Schwangeres Personal muss vom Umgang mit Fludarabin OMNICARE 50 mg ausgeschlossen werden.

Die Vorschriften für eine ordnungsgemäße Handhabung und Entsorgung unter Berücksichtigung der Richtlinien

für den Umgang mit und die Entsorgung von zytotoxischen Arzneimitteln müssen beachtet werden. Bei der

Zubereitung und dem Umgang mit der Fludarabin OMNICARE 50 mg-Lösung ist Vorsicht geboten. Es wird

empfohlen, Schutzhandschuhe und -brille zu tragen, um einen Kontakt mit der Substanz beim Zerbrechen der

Flasche oder anderweitigem versehentlichen Verschütten zu vermeiden.

Sollten Haut oder Schleimhaut mit der Lösung in Berührung kommen, so muss der betroffene Bereich sorgfältig

mit Wasser und Seife gereinigt werden. Bei Kontakt mit den Augen sind diese gründlich mit reichlich Wasser

auszuspülen. Das Einatmen von Trockensubstanzstaub muss vermieden werden.

Dieses Arzneimittel ist für den Einmalgebrauch bestimmt.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu

entsorgen.

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Fachinformation

Fludarabin OMNICARE 50 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Fludarabin OMNICARE 50 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Durchstechflasche enthält 50 mg Fludarabinphosphat (Ph.Eur.).

1 ml der rekonstituierten Lösung enthält 25 mg Fludarabinphosphat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung.

Weißes oder gebrochen weißes Lyophilisat.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Therapie der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) vom B-Zell-Typ bei Patienten mit ausreichender

Knochenmarkreserve.

Die First-line-Therapie mit Fludarabin OMNICARE 50 mg sollte nur bei Patienten mit fortgeschrittener

Erkrankung begonnen werden, d. h. im Rai-Stadium III/IV (Binet-Stadium C) oder im Rai-Stadium I/II

(Binet-Stadium A/B) einhergehend mit Krankheits-bedingten Symptomen oder dem Nachweis der

fortschreitenden Erkrankung.

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Erwachsene

Die empfohlene Dosis von 25 mg Fludarabinphosphat pro m

Körperoberfläche soll täglich intravenös an 5

aufeinander folgenden Tagen in Abständen von 28 Tagen verabreicht werden. Der Inhalt einer

Durchstechflasche wird mit 2 ml Wasser für Injektionszwecke aufgelöst. Die entstandene Lösung enthält 25 mg

Fludarabinphosphat pro Milliliter.

Die erforderliche, auf Basis der Körperoberfläche des Patienten errechnete Dosis wird in eine Spritze

aufgezogen. Für die intravenöse Bolusinjektion wird diese Dosis mit 10 ml 0,9 %iger Kochsalzlösung weiter

verdünnt. Alternativ kann die in die Spritze aufgezogene erforderliche Dosis auch in 100 ml 0,9 %iger

Kochsalzlösung verdünnt und über eine Dauer von etwa 30 Minuten intravenös infundiert werden (siehe auch

Abschnitt 6.6).

Eine optimale Therapiedauer ist bisher nicht eindeutig etabliert. Die Dauer der Behandlung hängt sowohl vom

Behandlungserfolg als auch von der Verträglichkeit des Wirkstoffes ab.

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Es wird empfohlen, Fludarabin OMNICARE 50 mg anzuwenden, bis ein Ansprechen erreicht ist (in der Regel 6

Behandlungszyklen), und das Präparat danach abzusetzen.

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Es liegen keine Erkenntnisse über die Anwendung von Fludarabinphosphat bei Patienten mit

Leberfunktionsstörung vor. In dieser Patientengruppe sollte Fludarabin OMNICARE 50 mg mit Vorsicht und

nur dann verabreicht werden, wenn der zu erwartende Nutzen das mögliche Risiko übersteigt.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Dosis anzupassen. Bei einer Kreatinin-Clearance

zwischen 30 und 70 ml/min muss die Dosis um bis zu 50 % reduziert werden und eine engmaschige

hämatologische Überwachung erfolgen, um die Toxizität zu beurteilen. Weitere Informationen siehe Abschnitt

4.4.

Fludarabin OMNICARE 50 mg ist kontraindiziert, wenn die Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min beträgt (siehe

Abschnitt 4.3).

Kinder und Jugendliche

Fludarabin wird wegen fehlender Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit nicht für die Anwendung an

Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren empfohlen.

Ältere Menschen

Da die Datenlage zur Anwendung von Fludarabin OMNICARE 50 mg bei älteren Patienten (über 75 Jahren)

begrenzt ist, muss die Gabe von Fludarabin OMNICARE 50 mg bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht

erfolgen (siehe Abschnitt 4.4.).

Art der Anwendung

Fludarabin OMNICARE 50 mg darf nur unter Aufsicht eines in der Onkologie erfahrenen Arztes angewendet

werden.

Es wird dringend empfohlen, Fludarabin OMNICARE 50 mg ausschließlich intravenös zu applizieren. Bislang

wurden keine Fälle berichtet, bei denen es nach paravenöser Gabe zu schweren lokalen Reaktionen kam.

Dennoch muss die versehentliche paravenöse Gabe vermieden werden.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3

Gegenanzeigen

Fludarabin OMNICARE 50 mg ist kontraindiziert

bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile,

bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min,

bei Patienten mit dekompensierter hämolytischer Anämie,

während der Stillzeit.

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Neurotoxizität

Als Fludarabinphosphat in hohen Dosen bei Dosisfindungsstudien mit Patienten mit akuter Leukämie gegeben

wurde, traten schwere neurologische Effekte bis hin zu Blindheit, Koma und Tod auf. Symptome traten während

eines Zeitraums von 21 bis 60 Tagen nach der letzten Gabe auf. Diese starke toxische Wirkung auf das zentrale

Nervensystem trat bei 36 % der Patienten auf, die intravenös mit etwa der vierfachen für die Therapie der CLL

empfohlenen Dosis behandelt wurden (96 mg/m²/Tag über 5 – 7 Tage). Bei Patienten, die mit der für die

Therapie der CLL empfohlenen Dosis behandelt wurden, kam es selten (Koma, Krampfanfälle und Erregung)

oder gelegentlich (Verwirrung) zu schwerer ZNS-Toxizität (siehe Abschnitt 4.8).

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Laut Berichten im Rahmen von Anwendungsbeobachtungen nach der Zulassung trat Neurotoxizität früher oder

später als in den klinischen Studien auf.

Die Auswirkungen einer langfristigen Anwendung von Fludarabinphosphat auf das zentrale Nervensystem sind

nicht bekannt. Jedoch wird die empfohlene Dosis von den Patienten vertragen, in einigen Studien über eine

relativ lange Behandlungsdauer von bis zu 26 Therapiezyklen.

Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen neurologischer Nebenwirkungen beobachtet werden.

Schlechter Allgemeinzustand

Bei Patienten mit schlechtem Allgemeinzustand sollte Fludarabin OMNICARE 50 mg nur mit Vorsicht und

nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses angewendet werden. Dies gilt besonders für

Patienten mit einer schweren Einschränkung der Knochenmarkfunktion (Thrombozytopenie, Anämie und/oder

Granulozytopenie), mit Immundefekt oder mit opportunistischen Infektionen in der Vorgeschichte.

Myelosuppression

Über schwere Knochenmarksuppression, insbesondere Anämie, Thrombozytopenie und Neutropenie, wurde bei

mit Fludarabinphosphat behandelten Patienten berichtet. Während einer Phase-I-Studie bei Patienten mit soliden

Tumoren betrug die mediane Zeit bis zum Nadir der Granulozyten 13 Tage (Streubreite: 3 – 25 Tage), der

Thrombozyten-Nadir wurde nach median 16 Tagen (Streubreite: 2 – 32 Tage) erreicht. Bei den meisten

Patienten bestand bereits initial eine hämatologische Störung entweder infolge der Grundkrankheit oder einer

vorausgegangenen myelosuppressiven Therapie. Das Auftreten einer kumulativen Myelosuppression ist

möglich. Obwohl eine Chemotherapie-bedingte Myelosuppression oft reversibel ist, erfordert die Behandlung

mit Fludarabinphosphat eine sorgfältige hämatologische Überwachung.

Fludarabin OMNICARE 50 mg ist ein potentes antineoplastisches Arzneimittel, welches ausgeprägte toxische

Nebenwirkungen haben kann. Patienten sollten während der Behandlung engmaschig auf Anzeichen

hämatologischer und nicht-hämatologischer Toxizität untersucht werden. Es wird empfohlen, regelmäßige

Kontrollen des peripheren Blutbildes durchzuführen, um eine sich entwickelnde Anämie, Neutropenie und

Thrombozytopenie zu erkennen.

Bei erwachsenen Patienten wurde in mehreren Fällen über eine Knochenmarkhypoplasie bzw. -aplasie aller drei

Zelllinien mit der Folge einer Panzytopenie berichtet, teilweise mit tödlichem Verlauf. Die Dauer der klinisch

signifikanten Zytopenie belief sich in diesen gemeldeten Fällen auf etwa 2 Monate bis ungefähr 1 Jahr. Diese

Episoden traten sowohl bei vorbehandelten als auch unvorbehandelten Patienten auf.

Wie andere Zytostatika sollte auch Fludarabinphosphat vorsichtig angewandt werden, wenn bei Patienten im

weiteren Krankheitsverlauf eine Stammzellsammlung in Betracht gezogen wird.

Transfusionsassoziierte Graft-versus-host-Reaktion

Eine durch Transfusion von nicht-bestrahltem Blut ausgelöste Graft-versus-Host-Reaktion (Reaktion der

transfundierten immunkompetenten Lymphozyten gegen den Empfängerorganismus) wurde bei mit

Fludarabinphosphat behandelten Patienten beobachtet. Sehr häufig wurde über einen tödlichen Ausgang als

Folge dieser Krankheit berichtet. Deshalb sollten Patienten, die während oder nach einer Behandlung mit

Fludarabin OMNICARE 50 mg eine Bluttransfusion benötigen, nur bestrahltes Blut erhalten, um so das Risiko

zu minimieren.

Hautkrebs

Während oder nach einer Therapie mit Fludarabinphosphat wurde bei einigen Patienten über eine reversible

Verschlechterung oder ein Wiederaufflammen einer vorbestehenden Hautkrebserkrankung berichtet. Über neu

auftretenden Hautkrebs wurde ebenfalls berichtet.

Seite 4 von 13

Tumor-Lyse-Syndrom

Bei CLL-Patienten, bei denen große Tumorzellmassen vorhanden waren, wurde in Verbindung mit einer

Fludarabinphosphat-Behandlung ein Tumor-Lyse-Syndrom beobachtet. Da es unter Fludarabinphosphat bereits

in der ersten Behandlungswoche zu einem Ansprechen kommen kann, müssen entsprechende

Vorsichtsmaßnahmen bei Patienten getroffen werden, bei denen das Risiko einer solchen Komplikation besteht.

Autoimmunkrankheiten

Unabhängig von autoimmunen Vorkommnissen oder dem Ergebnis eines Coombs-Testes in der Anamnese kam

es während oder nach der Behandlung mit Fludarabinphosphat zu lebensbedrohlichen und manchmal tödlichen

Autoimmunphänomenen (z. B. autoimmunhämolytische Anämie, Autoimmun-Thrombozytopenie,

thrombozytopenische Purpura, Pemphigus, Evans-Syndrom; siehe Abschnitt 4.8). Die meisten Patienten, die

eine hämolytische Anämie unter der Behandlung mit Fludarabinphosphat entwickelt hatten, reagierten bei

Reexposition erneut mit einer Hämolyse. Daher müssen mit Fludarabin OMNICARE 50 mg behandelte

Patienten engmaschig auf Anzeichen einer Hämolyse überwacht werden.

Es wird empfohlen, die Therapie mit Fludarabin OMNICARE 50 mg abzubrechen, wenn eine Hämolyse auftritt.

Bluttransfusionen (bestrahlt, siehe oben) und die Behandlung mit Adrenokortikoiden sind die üblichen

Therapiemaßnahmen bei autoimmunhämolytischer Anämie.

Niereninsuffizienz

Die Gesamtclearance des Hauptmetaboliten 2F-Ara-A im Plasma korreliert mit der Kreatinin-Clearance, was

auf die Bedeutung der renalen Ausscheidung für die Elimination der Substanz hindeutet. Bei Patienten mit

eingeschränkter Nierenfunktion wurde eine erhöhte Gesamtexposition (AUC von 2F-Ara-A) nachgewiesen. Die

klinischen Daten über Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 70 ml/min) sind

begrenzt.

Fludarabin OMNICARE 50 mg muss bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vorsichtig angewendet

werden. Bei Patienten mit moderater Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 70 ml/min) ist

die Dosis um bis zu 50% zu reduzieren, wobei eine engmaschige Überwachung erfolgen muss (siehe

Abschnitt 4.2). Die Behandlung mit Fludarabin OMNICARE 50 mg ist im Fall einer Kreatinin-Clearance

< 30 ml/min kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Ältere Patienten

Da für die Anwendung von Fludarabinphosphat bei älteren Personen (> 75 Jahre) nur begrenzte Daten

vorliegen, sollte Fludarabin OMNICARE 50 mg bei diesen Patienten mit Vorsicht gegeben werden. Bei

Patienten ab 65 Jahren muss vor Behandlungsbeginn die Kreatinin-Clearance gemessen werden, siehe

Niereninsuffizienz“ und Abschnitt 4.2.

Kinder und Jugendliche

Da es zu einer Behandlung von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren mit Fludarabin OMNICARE 50 mg

keine klinischen Daten gibt, wird diese nicht empfohlen.

Schwangerschaft

Fludarabin OMNICARE 50 mg darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist

eindeutig erforderlich (z. B. lebensbedrohliche Situationen, keine sicherere Behandlungsalternative verfügbar,

ohne den therapeutischen Nutzen zu gefährden, Behandlung ist unumgänglich). Fludarabinphosphat hat das

Potenzial, dem Fötus zu schaden (siehe Abschnitte 4.6 und 5.3). Die verordnenden Ärzte sollten die Anwendung

nur in Betracht ziehen, wenn der mögliche Nutzen das mögliche Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Frauen sollten während der Fludarabin-Behandlung nicht schwanger werden.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen von der möglichen Gefährdung des Fötus in Kenntnis gesetzt werden.

Empfängnisverhütung

Frauen im gebärfähigen Alter oder zeugungsfähige Männer müssen während und für mindestens 6 Monate nach

Beendigung der Therapie wirksame empfängnisverhütende Maßnahmen anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Seite 5 von 13

Impfung

Während und nach der Behandlung mit Fludarabin OMNICARE 50 mg muss eine Impfung mit Lebendvakzinen

vermieden werden.

Möglichkeit einer erneuten Behandlung nach Initialbehandlung mit Fludarabin

Patienten, die initial mit Fludarabinphosphat behandelt wurden und darauf nicht ansprachen, sollten nicht mit

Chlorambucil weiter behandelt werden, da die meisten Patienten, die resistent gegenüber Fludarabinphosphat

waren, ebenfalls eine Resistenz gegenüber Chlorambucil zeigten.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei einer klinischen Untersuchung, in der Fludarabinphosphat in Kombination mit Pentostatin

(Deoxycoformycin) zur Behandlung therapierefraktärer chronischer lymphatischer Leukämien (CLL)

angewendet wurde, kam es zu einer nicht akzeptablen Häufung toxischer Wirkungen auf die Lunge mit letalem

Ausgang. Die Anwendung von Fludarabin OMNICARE50 mg in Kombination mit Pentostatin ist daher nicht zu

empfehlen.

Die therapeutische Wirkung von Fludarabinphosphat kann durch Dipyridamol und andere Inhibitoren der

Adenosinaufnahme reduziert werden.

Klinische Studien und In-vitro-Versuche zeigten, dass es während der Anwendung von Fludarabin

OMNICARE 50 mg in Kombination mit Cytarabin zu einem Anstieg der intrazellulären

Spitzenkonzentrationen sowie der intrazellulären Exposition gegenüber Ara-CTP (aktiver Metabolit von

Cytarabin) in leukämischen Zellen kam. Die Plasmakonzentrationen von Ara-C und Eliminationsrate von

Ara-CTP waren nicht betroffen.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Fertilität

Frauen im gebärfähigen Alter müssen von der möglichen Gefährdung des Fötus in Kenntnis gesetzt werden.

Sowohl sexuell aktive Männer als auch Frauen müssen während (und bis zu 6 Monate nach) der Behandlung

zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden (siehe Abschnitt 4.4).

Schwangerschaft

Präklinische Untersuchungen in Ratten zeigten einen Übergang von Fludarabin und/oder dessen Metaboliten

durch die Plazenta auf. Die Ergebnisse von intravenösen Embryotoxizitätsstudien mit Ratten und Kaninchen

deuteten bei therapeutischen Dosen auf ein embryoletales und teratogenes Potenzial hin (siehe Abschnitt 5.3).

Es gibt nur eingeschränkte Daten für die Anwendung von Fludarabin bei Frauen im ersten Drittel der

Schwangerschaft.

Fludarabin darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig

erforderlich (z. B. lebensbedrohliche Situationen, keine sicherere Behandlungsalternative verfügbar, ohne den

therapeutischen Nutzen zu kompromittieren, Behandlung ist unumgänglich). Es hat das Potenzial, dem Fötus zu

schaden. Die verordnenden Ärzte sollten die Anwendung nur in Betracht ziehen, wenn der mögliche Nutzen das

mögliche Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob dieses Arzneimittel oder dessen Metabolite in die Muttermilch übertreten.

Jedoch deuten präklinische Daten darauf hin, dass Fludarabinphosphat und/oder dessen Metabolite vom

mütterlichen Blut in die Muttermilch übertreten.

Aufgrund der Möglichkeit schwerwiegender Nebenwirkungen von Fludarabin bei gestillten Säuglingen ist

Fludarabin bei stillenden Müttern kontraindiziert.

Seite 6 von 13

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit oder auf die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen durchgeführt.

Fludarabin OMNICARE 50 mg kann die Fahrtüchtigkeit oder auf die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen beeinflussen, da Ermüdung, Schwäche, Erregtheit, Krampfanfälle und Sehstörungen beobachtet

wurden.

4.8

Nebenwirkungen

Die meisten Nebenwirkungen betreffen Myelosuppression (Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie),

Infektionen einschließlich Pneumonie, Husten, Fieber, Müdigkeit, Schwäche, Übelkeit, Erbrechen und

Diarrhoe. Andere häufig berichtete Nebenwirkungen sind Stomatitis, Mukositis, Unwohlsein, Anorexie, Ödeme,

Schüttelfrost, periphere Neuropathie, Sehstörungen und Hautausschlag. Schwerwiegende opportunistische

Infektionen kamen bei Patienten vor, die mit Fludarabinphosphat behandelt wurden. Es wurde über Todesfälle

als Folge schwerwiegender Nebenwirkungen berichtet.

In der nachstehenden Tabelle sind Nebenwirkungen nach MedDRA-Systemorganklassen (MedDRA SOCs)

aufgeführt. Dabei beziehen sich die aufgeführten Häufigkeitsangaben auf die Ergebnisse klinischer Prüfungen,

unabhängig vom Kausalzusammenhang mit Fludarabin. Seltene unerwünschte Arzneimittelreaktionen stammen

überwiegend aus Erfahrungen seit der Markteinführung.

Tabelle 1: Nebenwirkungen

System-

organklasse

Sehr häufig

1/10

Häufig

≥ 1/100 bis

< 1/10

Gelegentlich

≥ 1/1000 bis

< 1/100

Selten

1/10.000 bis

< 1/1000

Unbekannt

Infektionen und

parasitäre

Erkrankungen

Infektionen/

Opportunisti-

sche Infektionen

(wie latente

Virus-

Reaktivierung,

z. B.

progressive

multifokale

Leukenzepha-

lopathie,

Herpes-zoster-

Virus, Epstein-

Barr-Virus),

Pneumonie

Lympho-

proliferative

Erkrankung

(EBV-

assoziiert)

Gutartige,

bösartige und

unspezifische

Neubildungen

(einschl. Zysten

und Polypen)

Myelodysplas-

tisches Syndrom

und akute

myeloische

Leukämie

(bei vorheriger,

gleichzeitiger

oder

nachfolgender

Behandlung mit

Alkylanzien,

Topoisomerase-

Hemmstoffen

oder Strahlung)

Seite 7 von 13

Erkrankungen

des Blutes und

des

Lymphsystems

Neutropenie,

Anämie,

Thrombo-

zytopenie

Myelosuppres-

sion

Erkrankungen

des

Immunsystems

Autoimmun-

krankheit

(einschl.

autoimmun-

hämolytischer

Anämie, Evans-

Syndrom,

thrombozytope-

nischer Purpura,

erworbener

Hämophilie,

Pemphigus)

Stoffwechsel-

und

Ernährungs-

störungen

Anorexie

Tumor-Lyse-

Syndrom

(einschl.

Nierenversa-

gens, metabo-

lischer Azidose,

Hyperkaliämie

Hypocalcämie,

Hyperurikämie

Hämaturie,

Urat-Kristall-

urie, Hyper-

phosphatämie)

Erkrankungen

des

Nervensystems

Periphere

Neuropathie

Verwirrtheit

Koma,

Krampfanfälle,

Erregung

zerebrale

Blutungen

Augen-

erkrankungen

Sehstörungen

Erblindung,

Optikusneuritis,

Neuropathie des

Nervus opticus

Herzerkran-

kungen

Herzversagen,

Arrhythmie

Erkrankungen

der Atemwege,

des Brustraums

und

Mediastinums

Husten

Pulmonale

Toxizität

(einschl.

pulmonaler

Fibrose,

Pneumonitis,

Dyspnoe)

pulmonale

Blutungen

Erkrankungen

des Gastro-

intestinaltrakts

Erbrechen,

Durchfall,

Übelkeit

Stomatitis

Gastrointes-

tinale Blutung,

Pankreasenzy-

me anomal

Leber- und

Gallen-

erkrankungen

Leberfunk-

tionstest anomal

Seite 8 von 13

Erkrankungen

der Haut und

des

Unterhautzell-

gewebes

Hautausschlag

Hautkrebs,

toxische

epidermale

Nekrolyse

(Lyell-Typ),

Stevens-

Johnson-

Syndrom

Erkrankungen

der Nieren und

Harnwege

Hämorrhagische

Zystitis

Allgemeine

Erkrankungen

und Beschwer-

den am Ver-

abreichungsort

Fieber,

Müdigkeit,

Schwäche

Ödeme,

Mukositis,

Schüttelfrost,

Unwohlsein

Für die Beschreibung einer Nebenwirkung wurde der jeweils am besten geeignete MedDRA-Begriff verwendet.

Synonyme oder verwandte Erkrankungen sind nicht aufgeführt, sollten aber ebenfalls in Betracht gezogen

werden.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht

eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz,

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

Hohen Dosen von Fludarabinphosphat wird eine irreversible toxische Wirkung auf das ZNS zugeschrieben, die

sich in verzögert auftretender Blindheit, Koma und Tod äußern kann. Hohe Dosen können auch zu

Thrombozytopenie und Neutropenie, bedingt durch Myelosuppression, führen. Ein spezifisches Antidot bei

einer Überdosierung von Fludarabinphosphat ist nicht bekannt. Die Behandlung muss in einem solchen Fall

abgesetzt und unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden.

Seite 9 von 13

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Wirkstoffe, Purin-Analoga

ATC-Code: L01B B05

Fludarabin OMNICARE 50 mg enthält Fludarabinphosphat, ein wasserlösliches fluoriertes Nukleotid-Analogon

des Virostatikums Vidarabin 9-ß-D-arabinofuranosyladenin (Ara-A), das relativ stabil gegenüber der

Desaminierung durch Adenosin-Desaminase ist.

Fludarabinphosphat wird rasch zu 2F-Ara-A dephosphoryliert. Dieses wird in die Zellen aufgenommen und

dann intrazellulär durch Deoxycytidin-Kinase zum aktiven Triphosphat, 2F-Ara-ATP, phosphoryliert. Dieser

Metabolit verhindert die DNA-Synthese durch Hemmung der Ribonukleotid-Reduktase, DNA-Polymerase

sowie der DNA-Primase und DNA-Ligase.

Die Aktivität der RNA-Polymerase II wird ebenfalls partiell gehemmt und dadurch die Proteinsynthese

reduziert.

Obwohl der Wirkungsmechanismus von 2F-Ara-ATP noch nicht vollständig geklärt ist, kann davon

ausgegangen werden, dass die Wirkungen auf die DNA, RNA und Proteinsynthese zur Hemmung des

Zellwachstums beitragen, wobei die DNA-Synthesehemmung als dominierender Faktor hervorzuheben ist.

In-vitro-Untersuchungen haben außerdem gezeigt, dass die Einwirkung von 2F-Ara-A auf CLL-Lymphozyten

eine ausgeprägte DNA-Fragmentierung und Zelltod auslöst, die charakteristisch für Apoptose sind.

In einer Phase-III-Studie bei nicht vorbehandelten Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie vom B-

Zell-Typ wurden 195 Patienten mit Fludarabinphosphat und 199 Patienten mit Chlorambucil (40 mg/m

Wiederholung alle 4 Wochen) behandelt. Folgende Ergebnisse konnten gezeigt werden: Statistisch signifikant

höhere Gesamtansprechrate und Rate kompletter Remissionen nach First-Line-Therapie mit Fludarabinphosphat

im Vergleich zu Chlorambucil (61,1 % gegenüber 37,6 % bzw. 14,9 % gegenüber 3,4 %); statistisch signifikant

längere Ansprechdauer (19 gegenüber 12,2 Monate) und längere Zeit bis zur Progression (17 gegenüber 13,2

Monate) bei Patienten im Fludarabinphosphat-Arm. Das mediane Überleben lag im Fludarabinphosphat-Arm

bei 56,1 Monaten, im Chlorambucil-Arm bei 55,1 Monaten; der Allgemeinzustand der Patienten unterschied

sich ebenfalls nicht signifikant.

Der Anteil von Patienten mit berichteten Toxizitäten war zwischen den mit Fludarabinphosphat (89,7 %) bzw.

Chlorambucil (89,9 %) behandelten Patienten vergleichbar. Während der Unterschied in der Gesamtinzidenz

hämatologischer Toxizität zwischen beiden Behandlungsarmen nicht signifikant war, traten im

Fludarabinphosphat-Arm Toxizitäten auf Leukozyten (p = 0,0054) und auf Lymphozyten (p = 0,0240)

signifikant häufiger auf als bei mit Chlorambucil behandelten Patienten. Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe

traten bei mit Fludarabinphosphat behandelten Patienten signifikant seltener auf als im Chlorambucil-Arm (p <

0,0001, p < 0,0001 bzw. p = 0,0489). Lebertoxizitäten wurden ebenfalls im Fludarabinphosphat-Arm signifikant

seltener berichtet als im Chlorambucil-Arm (p = 0,0487).

Patienten, die initial auf Fludarabinphosphat ansprechen, haben eine gute Chance, erneut auf eine

Fludarabinphosphat-Monotherapie anzusprechen.

Eine randomisierte Studie mit Fludarabinphosphat einerseits und Cyclophosphamid, Adriamycin und

Prednisolon (CAP) andererseits an 208 CLL-Patienten des Binet-Stadiums B bzw. C ergab in einer Untergruppe

von 103 vorbehandelten Patienten die folgenden Ergebnisse: Die Gesamtansprechrate sowie die Anzahl

kompletter Remissionen waren unter der Behandlung mit Fludarabinphosphat höher als bei der CAP-

Behandlung (45 % gegenüber 26 % bzw. 13 % gegenüber 6 %). Die Dauer des Ansprechens sowie das

Gesamtüberleben waren für Fludarabinphosphat und CAP ähnlich. Während der vorgegebenen

Behandlungsdauer von 6 Monaten lag die Anzahl der Todesfälle bei 9 (Fludarabinphosphat) bzw. 4 (CAP).

Seite 10 von 13

Nachträgliche Analysen der Daten bis zu 6 Monaten nach Behandlungsbeginn zeigten in der Untergruppe

der vorbehandelten Patienten mit Binet-Stadium C einen Unterschied zwischen den Überlebenszeit-Kurven

bei Fludarabinphosphat- bzw. CAP-Behandlung, der zu Gunsten von CAP ausfiel.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Plasma- und Urinpharmakokinetik von Fludarabin (2F-Ara-A)

Das pharmakokinetische Verhalten von Fludarabin (2F-Ara-A) wurde nach intravenöser Bolusinjektion, nach

Kurzzeitinfusion sowie nach längerdauernder Infusion von Fludarabinphosphat (Fludarabinphosphat, 2F-Ara-

AMP) an Tumorpatienten untersucht.

2F-Ara-AMP ist ein wasserlösliches Prodrug, das im menschlichen Organismus rasch und quantitativ zum

Nukleosid Fludarabin (2F-Ara-A) dephosphoryliert wird. Nachdem Krebspatienten eine einmalige Infusion von

25 mg 2F-Ara-AMP pro m

Körperoberfläche über 30 Minuten erhielten, wurden mittlere

Höchstkonzentrationen im Plasma von 3,5 – 3,7 µM unmittelbar am Ende der Infusion gemessen. Die

entsprechenden Spiegel von 2F-Ara-A nach der fünften Applikation zeigten eine mäßige Akkumulation mit

mittleren Höchstkonzentrationen von 4,4 – 4,8 µM am Ende der Infusion. Während einer fünftägigen

Behandlungsperiode stiegen die Plasmaspiegelminima von 2F-Ara-A um einen Faktor von etwa 2 an. Eine

Akkumulation von 2F-Ara-A über mehrere Behandlungszyklen kann ausgeschlossen werden. Die

postmaximalen 2F-Ara-A-Plasmaspiegel fielen in drei Dispositionsphasen ab, mit einer initialen Halbwertszeit

von ca. 5 Minuten, einer intermediären Halbwertszeit von 1 – 2 Stunden sowie einer terminalen Halbwertszeit

von ca. 20 Stunden.

Eine vergleichende Untersuchung von Studien zur Pharmakokinetik von 2F-Ara-A zeigte eine mittlere

Gesamtplasmaclearance (CL) von 79 ± 40 ml/min/m² (2,2±1,2 ml/min/kg) und ein mittleres

Verteilungsvolumen (Vss) von 83 ± 55 l/m² (2,4 ± 1,6 l/kg). Die Daten zeigten eine ausgeprägte

interindividuelle Variabilität. Die 2F-Ara-A-Plasmaspiegel und die Flächen unter den Plasmaspiegelverläufen

nahmen linear mit der Dosis zu; dagegen waren die Halbwertszeiten, die Plasmaclearance und die

Verteilungsvolumina unabhängig von der Dosis gleich bleibend, was auf ein dosislineares pharmakokinetisches

Verhalten hinweist.

Das Auftreten von Neutropenie und Hämatokritveränderungen zeigten, dass die zytotoxische Wirkung von

Fludarabinphosphat zu einer dosisabhängigen Hemmung der Hämatopoese führt.

2F-Ara-A wird im Wesentlichen über die Nieren eliminiert, wobei 40 – 60 % einer applizierten i.v.-Dosis mit

dem Urin ausgeschieden werden. Studien zur Massenbilanz an Labortieren mit ³H-2F-Ara-AMP ergaben eine

vollständige Ausscheidung der radioaktiv markierten Substanzen mit dem Urin.

2F-Ara-Hypoxanthin, der Hauptmetabolit von 2F-Ara-AMP beim Hund, wurde beim Menschen nur sehr

geringfügig nachgewiesen. Da Patienten mit Nierenfunktionsstörungen eine verminderte Clearance für 2F-Ara-

A aufweisen, ist in diesen Fällen eine Dosisreduktion angezeigt. In-vitro-Untersuchungen mit menschlichen

Plasmaproteinen zeigten keine ausgeprägte Eiweißbindung von 2F-Ara-A.

Zelluläre Pharmakokinetik von Fludarabintriphosphat

2F-Ara-A wird nach aktiver Aufnahme in leukämischen Zellen zum Mono-, Di- und schließlich zum

Triphosphat rephosphoryliert. Das Fludarabintriphosphat, 2F-Ara-ATP, ist der wichtigste intrazelluläre

Metabolit von Fludarabin und der einzige Metabolit, der zytotoxische Aktivität aufweist. Maximale 2F-Ara-

ATP-Spiegel in leukämischen Lymphozyten von CLL-Patienten wurden etwa 4 Stunden nach der Applikation

gemessen, wobei die Höchstkonzentration mit beträchtlichen Abweichungen etwa 20 µM (Median-Werte)

betrug.

Die 2F-Ara-ATP-Spiegel in den leukämischen Zellen lagen beträchtlich über den maximalen 2F-Ara-A-

Spiegeln im Plasma, was für eine Anreicherung in den Zielzellen spricht. Die In-vitro-Inkubation von

leukämischen Lymphozyten zeigte eine lineare Beziehung zwischen der extrazellulären Exposition mit 2F-Ara-

A (Produkt der 2F-Ara-A-Konzentration und der Inkubationsdauer) und der intrazellulären Anreicherung von

2F-Ara-ATP. Die Halbwertszeiten für die Elimination von 2F-Ara-ATP aus den Zielzellen betrugen 15 und 23

Stunden (Median-Werte).

Seite 11 von 13

Eine eindeutige Korrelation zwischen der Pharmakokinetik von 2F-Ara-A und der Wirksamkeit der

Behandlung bei Krebspatienten wurde nicht gefunden.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Systemische Toxizität

In akuten Toxizitätsstudien mit einmaliger Verabreichung von Fludarabinphosphat wurden schwere

Vergiftungssymptome oder Todesfälle erst in einem Dosisbereich beobachtet, der zwei Größenordnungen über

der therapeutischen Dosis liegt. Wie für eine zytotoxische Substanz zu erwarten, zeigten sich die toxischen

Wirkungen vor allem im Knochenmark, den lymphatischen Organen, der Schleimhaut des Magen-Darm-

Traktes, den Nieren und den männlichen Gonaden.

Systemische Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung von Fludarabinphosphat zeigten oberhalb einer

Schwellendosis ebenfalls die erwarteten Effekte auf Gewebe mit hoher Zellteilungsrate. Die morphologischen

Veränderungen waren mit zunehmender Dosis und Behandlungsdauer stärker ausgeprägt, und die beobachteten

Veränderungen wurden generell als reversibel betrachtet. Grundsätzlich weisen die bisherigen Erfahrungen aus

der therapeutischen Anwendung von Fludarabinphosphat auf ein vergleichbares toxikologisches Wirkungsprofil

beim Menschen hin, obwohl bei Patienten zusätzliche unerwünschte Wirkungen wie Neurotoxizität beobachtet

wurden (siehe Abschnitt 4.8).

Embryonale Toxizität

Die Ergebnisse der tierexperimentellen Embryotoxizitätsstudien zeigten ein teratogenes Potenzial von

Fludarabinphosphat. Angesichts des geringen Sicherheitsabstandes zwischen den teratogenen Dosierungen im

Tierexperiment und der humantherapeutischen Dosis sowie in Analogie zu anderen Antimetaboliten, für die

eine Wechselwirkung mit der embryonalen Zelldifferenzierung vermutet wird, ist davon auszugehen, dass die

therapeutische Anwendung von Fludarabinphosphat mit einem bedeutsamen Risiko für teratogene Wirkungen

beim Menschen behaftet ist (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Genotoxisches Potential, Kanzerogenität

Fludarabinphosphat induzierte Chromosomenaberrationen in einem zytogenetischen Test in vitro, erzeugte

DNA-Schäden im Schwesterchromatidaustauschtest und erhöhte die Mikrokernrate im Mausmikrokerntest in

vivo. Dagegen verliefen die Untersuchungen zur mutagenen Wirkung sowie der Dominant-letal-Test an

männlichen Mäusen negativ. Folglich konnte ein mutagenes Potenzial zwar in somatischen, nicht aber in

Keimzellen nachgewiesen werden.

Basierend auf den Ergebnissen der Mutagenitätsprüfungen und dem Wirkungsmechanismus von

Fludarabinphosphat auf DNA-Ebene besteht für Fludarabinphosphat der Verdacht auf ein tumorigenes

Potenzial. Spezielle tierexperimentelle Tumorigenitätsstudien wurden nicht durchgeführt, da die bestehenden

Verdachtsmomente hinsichtlich des Risikos für die Entstehung von Sekundärtumoren als Folge der

zytotoxischen Therapie mit Fludarabinphosphat nur mit Hilfe epidemiologischer Daten abgeklärt werden

können.

Lokale Verträglichkeit

Gemäß den Ergebnissen aus tierexperimentellen Versuchen nach intravenöser Verabreichung von

Fludarabinphosphat sind bei Anwendung des Präparates keine bedeutsamen lokalen Reizwirkungen an der

Injektionsstelle zu erwarten. Sogar bei einer Fehlinjektion wurden nach paravenöser, intraarterieller und

intramuskulärer Verabreichung einer wässrigen Lösung mit 7,5 mg/ml Fludarabinphosphat keine

bedeutsamen lokalen Reizerscheinungen beobachtet.

Seite 12 von 13

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol (Ph.Eur.)

Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Wertes)

6.2

Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln

gemischt werden.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche:

4 Jahre

Nach Rekonstitution:

Die physikochemische Stabilität des Arzneimittels nach Rekonstitution in Wasser zur Injektion wurde für 8

Stunden bei 25 °C ± 2 °C/60 % RH und für 7 Tage bei 5 °C ± 3 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden.

Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die

Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 ºC lagern.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

Farblose Durchstechflaschen aus Glas (Typ I) mit Brombutyl-Gummistopfen und Metall(Aluminium)-Kappe

mit Polypropylenscheibe. Die Durchstechflasche ist mit oder ohne Plastikschutzhülle verpackt.

Packungsgrößen

1 Durchstechflasche mit 50 mg

5 Durchstechflaschen mit 50 mg

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Rekonstitution

Fludarabin OMNICARE 50 mg sollte unter aseptischen Bedingungen durch Zugabe von sterilem Wasser zur

Injektion zubereitet werden. Nach Rekonstitution mit 2 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke sollte sich das

Pulver innerhalb von höchstens 15 Sekunden vollständig auflösen.

Die so erhaltene Lösung enthält je Milliliter 25 mg Fludarabinphosphat, 25 mg Mannitol sowie

Natriumhydroxid zur Einstellung des pH-Wertes auf 7,7.

Der zulässige pH-Wert des Endproduktes liegt zwischen 7,2 und 8,2.

Verdünnung

Die erforderliche Dosis (berechnet an der Körperoberfläche des Patienten) wird in eine Spritze aufgezogen. Zur

intravenösen Bolusinjektion wird diese Dosis mit 10 ml 0,9 %iger Kochsalzlösung verdünnt. Alternativ kann

die erforderliche Dosis zur Infusion mit 100 ml 0,9 %iger Kochsalzlösung verdünnt werden (siehe Abschnitt

4.2).

Seite 13 von 13

Kontrolle vor Anwendung

Die rekonstituierte Lösung ist klar und farblos. Sie sollte vor Anwendung visuell kontrolliert werden. Nur klare

und farblose Lösungen ohne sichtbare Partikel sollten verwendet werden. Im Falle eines defekten Behältnisses,

sollte Fludarabin OMNICARE 50 mg nicht verwendet werden.

Handhabung und Entsorgung:

Schwangeres Personal muss vom Umgang mit Fludarabin OMNICARE 50 mg ausgeschlossen werden.

Die Vorschriften für eine ordnungsgemäße Handhabung und Entsorgung unter Berücksichtigung der Richtlinien

für den Umgang mit und die Entsorgung von zytotoxischen Arzneimitteln müssen beachtet werden. Bei der

Zubereitung und dem Umgang mit der Fludarabin OMNICARE 50 mg-Lösung ist Vorsicht geboten. Es wird

empfohlen, Schutzhandschuhe und -brille zu tragen, um einen Kontakt mit der Substanz beim Zerbrechen der

Flasche oder anderweitigem versehentlichen Verschütten zu vermeiden.

Sollten Haut oder Schleimhaut mit der Lösung in Berührung kommen, so muss der betroffene Bereich sorgfältig

mit Wasser und Seife gereinigt werden. Bei Kontakt mit den Augen sind diese gründlich mit reichlich Wasser

auszuspülen.

Das Einatmen von Trockensubstanzstaub muss vermieden werden.

Dieses Arzneimittel ist für den Einmalgebrauch bestimmt.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu

entsorgen.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

OMNICARE Pharma GmbH

Feringastrasse 7

85774 Unterföhring

8.

ZULASSUNGSNUMMER

73468.00.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

18.11.2009

10.

STAND DER INFORMATION

März 2014

11.

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

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