Fluconazol-Mepha i.v. 400 mg Infusionslösung

Fachinformation

Fluconazol-Mepha i.v. Infusionslösung

Mepha Pharma AG

Zusammensetzung

Wirkstoff: Fluconazolum.

Hilfsstoffe: Natrii chloridum, Aqua ad iniectabilia q.s.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Infusionslösung zu 2 mg/1 ml: 50 mg/25 ml; 100 mg/50 ml; 200 mg/100 ml; 400 mg/200 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Candidosen der Schleimhäute. Diese schliessen den Befall des Oropharyngealtraktes und des

Oesophagus sowie die mukokutane und chronische orale atrophische Candidose ein (Reizung bei

Gebissträgern).

Patienten ohne Begleiterkrankungen sowie Patienten mit verminderter Immunitätslage können

behandelt werden.

Akute oder rezidivierende vaginale Candidose.

Prophylaxe von Candidainfektionen bei Patienten mit Malignomen, die für solche Infektionen als

Folge der zytotoxischen Chemotherapie oder Radiotherapie prädisponiert sind.

Dermatomykosen einschliesslich Tinea pedis, Tinea corporis, Tinea cruris, dermale

Candidainfektionen sowie Pityriasis versicolor.

Die Anwendung bei Nagelmykosen ist klinisch nicht belegt.

Candidämie.

Kryptokokken-Meningitis und Rezidiv-Prophylaxe einer Kryptokokken-Meningitis bei AIDS-

Patienten. Bei einem Teil der Patienten mit Kryptokokken-Meningitis wirkt Fluconazol mykologisch

langsamer als Amphotericin B oder die Kombination von Amphotericin B und Flucytosin. Die

Heilungsraten sind jedoch nicht signifikant unterschiedlich.

Fluconazol-Mepha kann auch angewendet werden bei anderen Kryptokokken-Infektionen (z.B.

pulmonale, kutane). Patienten ohne Begleitkrankheiten, Patienten mit AIDS, Organtransplantationen

und andere Patienten mit Immunsuppression können ebenfalls mit Fluconazol behandelt werden.

Fluconazol-Mepha sollte bei Kindern und Jugendlichen nicht zur Behandlung der Tinea capitis

angewendet werden.

Dosierung/Anwendung

Die Tagesdosis von Fluconazol soll aufgrund der Art und des Schweregrades der Pilzinfektion

bestimmt werden. Die meisten Fälle einer vaginalen und oesophagealen Candidose sprechen auf eine

Einmaldosis-Behandlung an. Die Therapie derjenigen Infektionen, welche multiple Dosen erfordern,

soll solange fortgesetzt werden, bis die klinischen Parameter oder die Laboruntersuchungen zeigen,

dass die aktive Pilzinfektion abgeklungen ist. Eine zu kurze Behandlungszeit kann zu Rezidiven der

aktiven Infektion führen. AIDS-Patienten mit Kryptokokken-Meningitis oder rezidivierenden

oberflächlichen Schleimhaut-Candidosen benötigen in der Regel eine Dauertherapie, um Rezidiven

vorzubeugen.

Erwachsene

1.Oropharyngeale Candidiasis: 50–100 mg einmal täglich über 7–14 Tage.

Bei schwerer Immunschwäche kann die Behandlung ggf. über längere Zeit fortgesetzt werden.

2.Atrophische orale Candidiasis bei Gebissträgern: 50 mg einmal täglich über 14 Tage.

Gleichzeitig muss eine antiseptische Behandlung des Gebisses durchgeführt werden.

3.Andere Candida-Infektionen der Schleimhäute (ohne vaginale Candidiasis, s.u.): 50 mg pro Tag

über 14–30 Tage.

Bei oesophagealer Candidose kann alternativ eine Einmaldosis von 400 mg verabreicht werden.

4.Vaginale Candidiasis: 150 mg als Einzeldosis.

5.Prophylaxe von Candidainfektionen bei Patienten mit durch Chemo- oder Radiotherapie

induzierter Neutropenie: 200-400 mg einmal täglich.

Die Behandlung sollte einige Tage vor dem erwarteten Einsetzen der Neutropenie begonnen und

nach Erreichen einer Neutrophilen-Zahl von >1000/mm³ noch 7 Tage fortgeführt werden.

6.Prophylaxe einer oropharyngealen Candidiasis bei Chemotherapie-Patienten ohne schwere

Neutropenie: 400 mg einmal pro Woche.

7.Dermatomykosen (z.B. Tinea pedis, Tinea corporis, Tinea cruris) und Candidainfektionen der

Haut: 150 mg einmal pro Woche oder 50 mg einmal täglich über 2–4 Wochen.

Bei Tinea pedis kann eine Therapiedauer von bis zu 6 Wochen erforderlich sein.

8.Pityriasis versicolor: 300 mg einmal wöchentlich über 2 Wochen oder 50 mg einmal täglich über

2–4 Wochen.

Bei einigen Patienten ist eine Einmalgabe von 300–400 mg ausreichend. In anderen Fällen kann bei

wöchentlichem Therapieschema eine dritte Dosis von 300 mg erforderlich sein.

9.Candidämie: 400 mg am ersten Tag, gefolgt von 200 mg/Tag an den folgenden Tagen. Die

Behandlungsdauer hängt vom klinischen Ansprechen ab. Bei unzureichendem Ansprechen kann die

Dosis auf 400 mg pro Tag erhöht werden.

10.Kryptokokken-Meningitis: 400 mg am ersten Tag, gefolgt von 200–400 mg/Tag an den folgenden

Tagen je nach Ansprechen des Patienten. Die Behandlungsdauer hängt vom klinischen und

mykologischen Ansprechen ab. Sie beträgt in der Regel 6–8 Wochen.

11.Rezidivprophylaxe der Kryptokokken-Meningitis bei AIDS-Patienten: Diese Patienten können

nach der Primärbehandlung Fluconazol in einer täglichen Dosis von 200 mg als suppressive Therapie

über einen unbeschränkten Zeitraum erhalten. Solange über die notwendige Therapiedauer keine

Erfahrungen vorliegen, wird eine unbefristete Behandlung empfohlen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder ab dem Alter von 4 Wochen und Jugendliche (siehe «Pharmakokinetik», Abschnitt «Kinetik

in speziellen Patientengruppen»)

Wie bei ähnlichen Infektionen von Erwachsenen hängt die Therapiedauer vom klinischen und

mykologischen Ansprechen ab. Fluconazol wird 1× täglich verabreicht.

Die Dosierung bei Kindern und Jugendlichen erfolgt in Abhängigkeit vom Körpergewicht (siehe

unten). Eine Maximaldosis von 400 mg pro Tag (entsprechend der höchsten Dosis bei Erwachsenen)

sollte dabei nicht überschritten werden.

Die empfohlene Fluconazol-Dosierung bei Candidainfektionen der Schleimhäute beträgt 2–3 mg/kg

pro Tag. Am ersten Tag kann eine Anfangsdosis von 4–6 mg/kg verabreicht werden, um die Steady-

State-Konzentrationen schneller zu erreichen.

Für die Behandlung der Candidämie und der Kryptokokken-Infektionen beträgt die empfohlene

tägliche Dosierung 6–12 mg/kg, abhängig vom Schweregrad der Erkrankung.

Bei immungeschwächten Patienten, welche aufgrund einer Chemotherapie- oder Radiotherapie-

induzierten Neutropenie einem erhöhten Risiko ausgesetzt sind, beträgt die empfohlene Dosis zur

Prophylaxe einer Candidose je nach Schweregrad und erwarteter Dauer der Neutropenie 3 -12 mg/kg

pro Tag.

Die Behandlung sollte einige Tage vor dem erwarteten Einsetzen der Neutropenie begonnen und

nach Erreichen einer Neutrophilen-Zahl von >1000/mm³ noch 7 Tage fortgeführt werden.

Neugeborene bis 4 Wochen

Neugeborene scheiden Fluconazol langsam aus. In den ersten 2 Lebenswochen soll die gleiche

mg/kg KG Dosierung wie bei älteren Kindern eingesetzt, aber nur alle 72 Stunden verabreicht

werden. Während der 3. und 4. Lebenswoche soll dieselbe Dosis alle 48 Stunden verabreicht werden.

Ältere Patienten

Falls die Nierenfunktion nicht eingeschränkt ist, ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Niereninsuffizienz

Fluconazol wird überwiegend unverändert im Urin ausgeschieden. Bei einer Einmaldosis ist keine

Dosierungsanpassung erforderlich.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten bei mehreren Fluconazol-Mepha i.v. Gaben

eine Anfangsdosierung zwischen 50 und 400 mg erhalten. Danach soll die tägliche Dosis (abhängig

von der Indikation) wie folgt angepasst werden.

Kreatinin-Clearance

(ml/min)

Prozent der empfohlenen Dosis

>50

100%

≤50 (ohne Dialyse)

Regelmässige Dialyse 100% nach jeder Dialyse

Wenn nur die Serum-Kreatininwerte (Ccr) bekannt sind, kann die Kreatinin-Clearance (Cl) mit der

folgenden Formel abgeschätzt werden:

Männer: CI (ml/min) = [(140 – Alter) × (Gewicht in kg)] : 72 × Ccr (mg/100 ml).

Frauen: 0,85 × obiger Wert.

Pharmakokinetische Daten bei Kindern mit Niereninsuffizienz liegen nicht vor. Daher kann für diese

Population keine Dosierungsempfehlung gegeben werden.

Anwendung

Fluconazol-Mepha i.v. kann durch intravenöse Infusionen bis zu einer maximalen

Infusionsgeschwindigkeit von 10 ml/min. angewandt werden. Die Verabreichungsform hängt vom

klinischen Zustand des Patienten ab. Die Umstellung von einer intravenösen auf eine orale

Verabreichungsform von einem anderen Fluconazol-Präparat, oder auch umgekehrt, bedingt keine

Änderung der täglichen Dosis. Fluconazol-Mepha i.v. ist als 0,9% NaCl-Lösung erhältlich.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Fluconazol oder einen der Hilfsstoffe von Fluconazol-

Mepha i.v. sowie gegenüber anderen Azol-Verbindungen.

Gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, welche über das Cytochrom P450-Isoenzym CYP3A4

metabolisiert werden und das QT-Intervall verlängern können, wie z.B. Astemizol, Chinidin,

Cisaprid, Pimozid oder Terfenadin (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

QT Dauer

Einige Azole, einschliesslich Fluconazol, wurden mit einer Verlängerung des QT-Intervalls im EKG

in Verbindung gebracht. Seit Markteinführung kam es bei Patienten unter Fluconazol sehr selten zu

QTc Verlängerungen und Torsade de pointes.

Obwohl der Zusammenhang einer Fluconazol-Gabe mit QT-Intervallverlängerungen nicht belegt ist,

muss Fluconazol mit Vorsicht bei Patienten mit potentiell proarrhythmischen Risikofaktoren

angewandt werden. Risikofaktoren sind bekannte QT-Verlängerungen, angeborenes QT-Syndrom,

Kardiomyopathien, Arrhythmien, Störungen des Elektrolythaushalts (insbesondere Hypokaliämie,

Hypomagnesiämie und Hypocalcämie sollen vor Verabreichung von Fluconazol korrigiert werden)

sowie Begleitmedikationen, die das QT-Intervall verlängern können (insbesondere solche, welche

über CYP3A4 metabolisiert werden wie z.B. Erythromycin; siehe «Interaktionen»). Die gleichzeitige

Behandlung mit solchen Arzneimitteln ist daher kontraindiziert.

Hepatotoxizität

Unter Fluconazol wurden seltene Fälle schwerer Hepatotoxizität beobachtet einschliesslich solcher

mit letalem Ausgang, vorwiegend bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen. In Fällen von

Hepatotoxizität, die im Zusammenhang mit Fluconazol stehen, konnte keine offensichtliche

Beziehung zu Tagesgesamtdosis, Behandlungsdauer, Geschlecht oder Alter des Patienten festgestellt

werden. Im Allgemeinen war die Hepatotoxizität von Fluconazol nach Behandlungsabbruch

reversibel.

Während der Behandlung mit Fluconazol müssen regelmässig Leberfunktionstests durchgeführt

werden.

Patienten, bei denen sich während der Fluconazol-Behandlung abnorme Werte der

Leberfunktionstests entwickeln, sollten im Hinblick auf die Entwicklung einer schwerwiegenderen

Leberschädigung überwacht werden. Fluconazol soll abgesetzt werden, falls sich klinische Zeichen

oder Symptome einer Lebererkrankung entwickeln, die Fluconazol zugeordnet werden kann.

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen sollte Fluconazol mit Vorsicht verabreicht werden.

Hautreaktionen

In seltenen Fällen haben Patienten während der Behandlung mit Fluconazol exfoliative

Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom oder toxische epidermale Nekrolyse, entwickelt.

AIDS-Patienten sind anfälliger für das Entstehen von schweren Hautreaktionen. Falls bei einem

Patienten, der wegen einer oberflächlichen Pilzinfektion behandelt wird, ein Exanthem auftritt, das

mit Fluconazol in Zusammenhang gebracht werden kann, soll die Behandlung abgebrochen werden.

Falls sich bei Patienten mit invasiven/systemischen Pilzinfektionen Exantheme entwickeln, sollten

sie engmaschig überwacht und Fluconazol abgesetzt werden, falls es zu bullösen Hautveränderungen

oder einem Erythema multiforme kommt.

Überempfindlichkeit

Selten wurden Anaphylaxien beschrieben.

Interaktionen (siehe auch «Interaktionen»)

Fluconazol ist ein potenter Hemmer des Cytochrom P450 Isoenzyms CYP2C9 und zu einem

geringeren Mass des CYP3A4. Die Verabreichung von Fluconazol an Patienten, welche gleichzeitig

Substanzen einnehmen, die über CYP2C9 oder CYP3A4 metabolisiert werden, kann zu erhöhten

Serumspiegeln dieser Substanzen führen. Wenn diese Substanzen eine geringe therapeutische Breite

haben, sollen die Patienten sorgfältig überwacht werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sollte Fluconazol mit Vorsicht verabreicht werden (siehe

auch «Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Anwendung bei Frauen im gebärfähigen Alter

Es liegen Berichte über kongenitale Anomalien bei Kindern vor, deren Mütter während der

Schwangerschaft (insbesondere im ersten Trimester) gegenüber Fluconazol exponiert waren (siehe

«Schwangerschaft/Stillzeit»). Auch über Spontanaborte wurde berichtet. Frauen im gebärfähigen

Alter sollten daher während der Therapie sowie bis ca. 1 Woche (d.h. 5 bis 6 Halbwertzeiten) nach

der letzten Dosis eine zuverlässige Kontrazeptionsmethode anwenden.

Die 100 ml Flasche mit 200 mg Fluconazol enthält je 15 mmol Na+ und Cl–, die 200 ml Flasche mit

400 mg Fluconazol enthält je 30 mmol Na+ und Cl–. Da die parenterale Form von Fluconazol-

Mepha i.v. eine salzhaltige Lösung enthält, soll bei Patienten, die unter einer Natrium- oder

Flüssigkeitsrestriktion stehen, die Flüssigkeitszufuhr mitberücksichtigt werden.

Interaktionen

Fluconazol wird v.a. durch das CYP450-Isoenzym 3A4 metabolisiert und ist ein potenter Inhibitor

von CYP2C9 und CYP2C19 sowie ein mässiger Inhibitor von CYP3A4.

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Fluconazol

Rifampicin

Die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol mit Rifampicin führte zu einer Abnahme der

Fluconazol-AUC (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve) um 25% und zu einer Verkürzung

der Halbwertszeit von Fluconazol um 20%. Bei gleichzeitiger Rifampicintherapie kann daher eine

Dosiserhöhung von Fluconazol erforderlich sein.

Der Einfluss anderer Enzyminduktoren wurde nicht untersucht. Es ist jedoch davon auszugehen, dass

eine Komedikation mit anderen CYP3A4-Induktoren (wie z.B. Rifabutin, Carbamazepin, Isoniazid,

Phenytoin oder Johanniskraut-Präparate) zu vergleichbaren Veränderungen führt.

Hydrochlorothiazid

Die gleichzeitige Verabreichung von Hydrochlorothiazid (Mehrfachdosen) und Fluconazol führte zu

einem Anstieg der Fluconazol-Plasmakonzentration um 40%. Bei Gesunden ist keine

Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sollte diese Erhöhung der

Fluconazol-Exposition jedoch berücksichtigt werden.

Einfluss von Fluconazol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimitteln

Die Verabreichung von Fluconazol an Patienten, welche gleichzeitig Substanzen einnehmen, die

über CYP2C9, CYP2C19 oder CYP3A4 metabolisiert werden, kann zu erhöhten Serumspiegeln

dieser Substanzen führen. Patienten mit derartigen Komedikationen müssen daher sorgfältig

überwacht werden. Hier ist zu beachten, dass die Enzym-inhibierenden Effekte von Fluconazol über

das Absetzen hinaus anhalten.

Beispiele hierfür sind (jeweils in alphabetischer Reihenfolge):

CYP3A4-Substrate: Alfentanil, Atorvastatin, kurzwirksame Benzodiazepine (z.B. Midazolam,

Triazolam), Bortezomib, Bosentan, Calciumkanalblocker, Carbamazepin, Ciclosporin,

Cyclophosphamid, Ergotalkaloide, Erythromycin, Fentanyl, Gefitinib, Glucocorticoide, Methadon,

Protease-Inhibitoren (wie Atazanavir, Darunavir, Fosamprenavir, Saquinavir, Tipranavir), Rifabutin,

Simvastatin, Sirolimus, Tacrolimus, Tofacitinib, Vinca-Alkaloide sowie Zidovudin.

CYP2C9-Substrate: orale Antikoagulantien, Bosentan, Celecoxib, Cyclophosphamid, Fluvastatin,

nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR, z.B. Diclofenac, Flurbiprofen, Ibuprofen, Lornoxicam,

Meloxicam, Naproxen, Piroxicam), Phenytoin sowie Sulfonylharnstoffe.

CYP2C19-Substrate: Citalopram, Indometacin, Phenobarbital, Protonenpumpenhemmer, Tofacitinib,

Valproinsäure, Voriconazol.

Bei einigen dieser CYP450-Substrate ist infolge der erhöhten Plasmakonzentration bei Komedikation

mit Fluconazol das Risiko für eine QT-Verlängerung sowie (in seltenen Fällen) für Torsade de

pointes erhöht. Für diese Substanzen ist die gleichzeitige Verabreichung mit Fluconazol

kontraindiziert (vgl. «Kontraindikationen»).

Bei Substanzen, welche unter relevanter Beteiligung von CYP450-Enzymen in aktive Metaboliten

umgewandelt werden, kann bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluconazol die therapeutische

Wirksamkeit reduziert sein. Dies gilt z.B. für Losartan. Im Falle einer Komedikation mit Fluconazol

sollte der Blutdruck dieser Patienten engmaschig überwacht werden.

Ein weiteres Beispiel ist Clopidogrel.

Darüber hinaus wurden folgende Interaktionen beobachtet:

Amitriptylin, Nortriptylin

Fluconazol kann zu einer Erhöhung der Plasmaspiegel von gleichzeitig verabreichtem Amitryptilin

oder Nortriptylin führen, was deren unerwünschte Wirkungen verstärken kann. Eine Bestimmung der

Plasmakonzentrationen von Amitriptylin/Nortriptylin zu Beginn der Kombinationstherapie und nach

ca. 1 Woche sollte in Betracht gezogen werden. Ggf. muss die Dosis von Amitriptylin/Nortriptylin

angepasst werden.

HMG-CoA-Reduktasehemmer

Bei gleichzeitiger Gabe von Fluconazol mit HMG-CoA-Reduktasehemmern, die durch CYP3A4

(z.B. Atorvastatin, Simvastatin) oder CYP2C9 (z.B. Fluvastatin) metabolisiert werden, ist das Risiko

einer Myopathie bzw. Rhabdomyolyse erhöht. Wenn die gleichzeitige Anwendung als notwendig

erachtet wird, sollten daher die Kreatininkinase (CK)-Spiegel überwacht und die Patienten

hinsichtlich möglicher Symptome einer Myopathie oder Rhabdomyolyse (Muskelschmerzen oder

-empfindlichkeit, Muskelschwäche) beobachtet werden. Bei deutlichem Anstieg der CK-

Konzentrationen sowie bei Verdacht auf eine Myopathie oder Rhabdomyolyse muss die Behandlung

mit dem HMG-CoA-Reduktasehemmer abgebrochen werden.

Theophyllin

In einer Interaktionsstudie führte die tägliche Verabreichung von 200 mg Fluconazol während 14

Tagen zu einer 18%-igen Reduktion der mittleren Plasma-Eliminationsrate des CYP1A2-Substrates

Theophyllin. Patienten, die hohe Dosen von Theophyllin erhalten oder anderweitig einem erhöhten

Risiko einer Theophyllin-Intoxikation ausgesetzt sind, sollten während der Therapie mit Fluconazol

auf Anzeichen einer Theophyllin-Intoxikation überwacht werden. Die Behandlung sollte

entsprechend angepasst werden, falls Anzeichen von Toxizität auftreten.

Voriconazol

Zwei Interaktionsstudien mit Voriconazol (CYP2C9- und CYP2C19-Substrat) zeigten bei

gleichzeitiger Gabe von Fluconazol – unabhängig von der Dosierung der beiden Interaktionspartner

– eine deutliche Erhöhung der Voriconazol-Exposition. Eine gleichzeitige Verabreichung der beiden

Azol-Antimykotika wird daher nicht empfohlen.

Orale Kontrazeptiva

Zwei pharmakokinetische Studien mit kombinierten oralen Kontrazeptiva (0,03 mg Ethinylestradiol

+ 0,15 mg Levonorgestrel) und Mehrfachdosen Fluconazol wurden durchgeführt. Bei der

Verabreichung von 50 mg Fluconazol pro Tag wurden die Hormonspiegel nicht relevant verändert.

Nach Einnahme von 200 mg Fluconazol pro Tag erhöhten sich die AUC's von Ethinylestradiol und

Levonorgestrel um 40% bzw. 24%. Eine Beeinflussung der kontrazeptiven Wirksamkeit ist daher

unwahrscheinlich.

Studien mit Kontrazeptiva mit anderen Gestagenkomponenten wurden nicht durchgeführt.

Es sollte jeweils auch die Fachinformation des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels zugezogen

werden.

Pharmakodynamische Interaktionen

Orale Antikoagulantien

Eine Interaktionsstudie an gesunden Probanden zeigte bei gleichzeitiger Gabe von Fluconazol und

Warfarin einen Anstieg der Prothrombinzeit um 12%. Studien mit Acenocoumarol oder

Phenprocoumon liegen nicht vor. Nach der Marktzulassung wurde bei Patienten, die gleichzeitig mit

Fluconazol und Warfarin behandelt wurden, ein Anstieg der Prothrombinzeit mit

Blutungsereignissen, (Epistaxis, Hämaturie, Meläna, gastrointestinale Blutungen) beschrieben.

Werden Patienten unter einer Antikoagulation mit Cumarinen gleichzeitig mit Fluconazol behandelt,

sollte die INR engmaschig kontrolliert und ggf. die Dosis der Antikoagulantien angepasst werden.

Amphotericin B

In vitro wurde zwischen Amphotericin B und Azol-Derivaten ein Antagonismus gefunden. Der

Wirkmechanismus von Imidazolen beruht auf der Hemmung der Ergosterol-Synthese in der

Zellmembran von Pilzen. Amphotericin B bindet an Steroide in der Zellmembran und verändert

deren Permeabilität. Ein ähnlicher Effekt kann mit liposomalem Amphotericin B auftreten. Die

klinische Bedeutung dieses Antagonismus ist bisher nicht bekannt.

Im Tierversuch zeigte die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol und Amphotericin B bei

infizierten immunsupprimierten und immunkompetenten Mäusen folgende Ergebnisse:

Antagonismus der beiden Wirkstoffe bei systemischer Infektion mit A. fumigatus; keine Interaktion

bei intrakranieller Infektion mit Cryptococcus neoformans; kleiner additiver, antimykotischer Effekt

bei systemische Infektion mit C. albicans. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt.

Glucocorticoide

Nach Absetzen von Fluconazol kann es infolge ansteigender CYP3A4-Aktivität zu einem

beschleunigten Metabolismus von Prednison und anderen Glucocorticoiden kommen, unter

Umständen mit der Folge einer Nebennierenrinden-Insuffizienz. Patienten unter einer

Langzeitbehandlung mit Fluconazol und Glucocorticoiden sollten daher nach Absetzen von

Fluconazol sorgfältig auf mögliche Zeichen einer Nebennierenrinden-Insuffizienz überwacht werden.

Hierbei ist zu beachten, dass die Enzyminhibition erst allmählich nachlässt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung von Fluconazol während der Schwangerschaft sollte vermieden werden, sofern

nicht schwere bzw. potentiell lebensbedrohliche Pilzinfektionen vorliegen, bei denen der erwartete

Nutzen das mögliche Risiko für den Feten überwiegt. Vor Beginn der Therapie sollte eine

Schwangerschaft ausgeschlossen werden (zur Anwendung bei Frauen im gebärfähigen Alter siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Es liegen Berichte über multiple kongenitale Anomalien bei Kindern vor, deren Mütter während der

Schwangerschaft (insbesondere im ersten Trimester) über drei Monate oder länger mit hohen

Fluconazoldosen (400–800 mg/Tag) behandelt worden waren. Es handelt sich dabei um ein

charakteristisches seltenes Muster von Missbildungen, welches die folgenden Anomalien beinhaltete:

Brachyzephalie, Gaumenspalten und andere Gesichtsfehlbildungen, anormale Entwicklung des

Schädeldaches, lange Knochen, dünne Rippen, Verkrümmung des Femurs und Arthrogryposis sowie

kongenitale Herzfehler. Ein Zusammenhang zwischen dem Einsatz von Fluconazol und diesen

unerwünschten Ereignissen kann nicht ausgeschlossen werden.

Auch bei Kindern, deren Mütter im ersten Trimester nur mit 150 mg Fluconazol als Einmaldosis

oder Mehrfachdosis behandelt worden waren, liegen Berichte über Spontanaborte und kongenitale

Anomalien (insbesondere des Herz-Kreislauf-Systems) vor.

In Tierstudien kam es unter maternaltoxischen Dosierungen ebenfalls zu unerwünschten Wirkungen

beim Feten (siehe «Präklinische Daten»).

Stillzeit

Da in der Muttermilch ähnlich hohe Fluconazol-Konzentrationen wie im Plasma festgestellt wurden,

wird die Anwendung von Fluconazol-Mepha i.v. während der Stillzeit nicht empfohlen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Studien zum Einfluss von Fluconazol auf die Fahrtüchtigkeit wurden nicht durchgeführt. Fluconazol

kann jedoch zu unerwünschten Wirkungen wie Schwindel sowie in gelegentlichen Fällen zu

Krampfanfällen führen, welche die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen und zum Bedienen von

Maschinen einschränken können.

Unerwünschte Wirkungen

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden während der Behandlung mit Fluconazol mit

folgender Häufigkeit beobachtet: sehr häufig ≥1/10, häufig ≥1/100 und <1/10, gelegentlich ≥1/1000

und <1/100 und selten <1/1000.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Neutropenie, Leukopenie, Thrombocytopenie, Agranulozytose.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Anaphylaxie, Angioödem.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Selten: Hypokalämie, Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Schwindel, Parästhesien, Geschmacksstörungen, Krampfanfälle.

Selten: Tremor.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Drehschwindel.

Herzerkrankungen

Selten: QT-Verlängerung, Torsade de pointes.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Abdominalschmerz, Diarrhoe, Nausea, Erbrechen.

Gelegentlich: Dyspepsie, Flatulenz, Mundtrockenheit.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Alanin Aminotransferase erhöht, Aspartat Aminotransferase erhöht, alkalische Phosphatase

erhöht.

Gelegentlich: Cholestasis, Gelbsucht, Bilirubin erhöht.

Selten: Hepatitis, hepatozelluläre Nekrose, Leberversagen (vereinzelt mit letalem Ausgang).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Exanthem.

Gelegentlich: Pruritus, Urtikaria, verstärktes Schwitzen, Arzneimittelexanthem.

Selten: Alopezie, Gesichtsödem, exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson Syndrom, toxische

epidermale Nekrolyse, akute generalisierte exanthematische Pustulose.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Myalgie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Müdigkeit, Malaise, Asthenie, Fieber.

Bei einigen Patienten, insbesondere bei solchen, die an schweren Grundkrankheiten wie AIDS oder

Karzinomen leiden, wurden während der Behandlung mit Fluconazol und vergleichbaren Präparaten

pathologische Nieren- und Leberwerte sowie hämatologische Störungen, wie Eosinophilie und

Anämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), beobachtet, deren klinische Bedeutung

und Zusammenhang mit der Fluconazol-Behandlung jedoch unklar sind.

Pädiatrie

In klinischen Studien waren Profil und Häufigkeit unerwünschter Wirkungen (einschliesslich

Laborveränderungen) bei Kindern jenen bei Erwachsenen vergleichbar.

Überdosierung

Es liegen Fallberichte über Halluzinationen und/oder paranoides Verhalten nach Überdosierungen

von Fluconazol (mit Dosen von angeblich bis zu 8200 mg) vor.

Ein spezifisches Antidot existiert nicht. Ggf. sollte eine symptomatische Behandlung (mit

supportiven Massnahmen und, falls nötig, Magenspülung) durchgeführt werden.

Fluconazol wird hauptsächlich im Urin ausgeschieden; eine forcierte Volumen-Diurese wird

wahrscheinlich die Ausscheidung erhöhen. Eine 3-stündige Hämodialyse vermindert die

Plasmakonzentration um ca. 50%.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J02AC01

Pharmakodynamik

Fluconazol, ein Triazol-Antimykotikum, ist ein spezifischer Hemmstoff der Sterolsynthese von

Pilzen. Fluconazol wirkt spezifisch auf die Cytochrom-P-450 abhängigen Enzyme der Pilze.

Im Tiermodell konnte sowohl nach intravenöser als auch nach oraler Applikation eine Wirksamkeit

gegenüber folgenden Pilzinfektionen gezeigt werden:

·Infektionen mit Candida sp., einschliesslich systemischer Candidiasis bei immungeschwächten

Tieren,

·Infektionen mit Cryptococcus neoformans, einschliesslich intrakranialer Infektionen,

·Infektionen mit Microsporum sp.,

·Infektionen mit Trichophyton sp.,

·Infektionen mit Blastomyces dermatitidis,

·Infektionen mit Coccidioides immitis, einschliesslich intrakranialer Infektionen und

·Infektionen mit Histoplasma capsulatum bei normalen und immunsupprimierten Tieren.

Superinfektionen mit Candida Spezies, die nicht zu den Candida albicans zählen, sind beschrieben

worden. Diese Candida Spezies (z.B. Candida krusei) sind gegenüber Fluconazol oft nicht

empfindlich. Solche Fälle benötigen ggf. eine alternative antimykotische Therapie.

Pharmakokinetik

Absorption

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Fluconazol sind nach intravenöser und oraler

Applikation ähnlich. Nach oraler Applikation wird Fluconazol gut resorbiert; Plasmaspiegel und

systemische Bioverfügbarkeit betragen über 90% der Plasmakonzentrationen, die nach i.v. Gabe

erreicht werden. Die orale Resorption wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht

beeinträchtigt. Im Nüchternzustand werden die maximalen Plasmakonzentrationen ca. 0,5 bis 1,5

Stunden nach der Medikamenteneinnahme erreicht. Die Plasmakonzentrationen verhalten sich

proportional zur Dosis. Die Peak-Plasmakonzentration nach einer oralen Einzelgabe von 100 mg und

400 mg Fluconazol sind 1,9 mg/l und 6,7 mg/l. Die orale Verabreichung über 6 bis 10 Tage führt zu

einer um 2,5fach höheren maximalen Plasmakonzentration gegenüber der Einmalgabe. Die

Plasmakonzentrationen 15 Minuten nach einer 30-minütigen Infusion von 50 mg und 100 mg

betragen 0,94 mg/l und 2,1 mg/l. Bei einer einmal täglichen Dosierung werden nach 4–5 Tagen 90%

der steady state Plasmakonzentration erreicht. Wird die Dosis am ersten Behandlungstag verdoppelt,

so werden bereits am 2. Tag 90% der steady state Plasmakonzentration erreicht.

Distribution

Das Verteilungsvolumen liegt nahe beim Gesamtkörperwasser (0,8 l/kg). Die Plasmaproteinbindung

ist gering (12%). Die Speichel- und Sputum-Konzentrationen sind ähnlich hoch wie die Plasma-

Konzentrationen. Bei Patienten mit meningealem Pilzbefall betragen die Fluconazol-Spiegel im

Liquor 80% der Plasmaspiegel. Bei nicht entzündeten Meningen liegen die Liquorkonzentrationen

bei 60% der Plasmakonzentrationen.

Im Stratum corneum, der Epidermis und den Schweissdrüsen der Haut werden hohe, über dem

Serumspiegel liegende, Fluconazol-Konzentrationen erreicht. Fluconazol akkumuliert im Stratum

corneum. Bei einer täglichen Einzeldosis von 50 mg während 12 Tagen betrugen die Fluconazol-

Konzentrationen im Stratum corneum nach 12 Tagen 73,3 µg/g und sieben Tage nach Absetzen der

Behandlung immer noch 5,8 µg/g. Bei der Dosis von einmal 150 mg wöchentlich während 2 Wochen

war die maximale Konzentration im Stratum corneum am 7. Tag 23,4 µg/g und 7 Tage nach der

zweiten Dosis noch 7,1 µg/g.

Fluconazol passiert die Plazentarschranke und wird mit der Muttermilch ausgeschieden.

Metabolismus

Es wurden keine zirkulierenden Metaboliten gefunden.

Elimination

Die Plasma-Halbwertszeit beträgt ungefähr 30 Stunden. Fluconazol wird hauptsächlich renal

ausgeschieden; 80% der verabreichten Dosis werden unverändert im Urin ausgeschieden. Die

Fluconazol-Clearance ist proportional zur Kreatinin-Clearance.

Die lange Plasma-Halbwertszeit gestattet die einmalige Verabreichung einer Einzeldosis bei

vaginaler Candidose und die einmal tägliche bzw. einmal wöchentliche Dosierung bei der

Behandlung der anderen Indikationen. Fluconazol wirkt spezifisch auf Cytochrom P-450 abhängige

Pilzenzyme. Fluconazol zeigte keine Wirkung auf die Testosteron-Plasmakonzentrationen bei

Männern und auf die Steroid-Konzentrationen bei Frauen im gebärfähigen Alter.

Kinetik in speziellen Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Die Pharmakokinetik von Fluconazol wird durch eine Einschränkung der Nierenfunktion stark

beeinflusst. Die Eliminationshalbwertszeit verhält sich entgegengesetzt zur Kreatinin-Clearance. Bei

einer Niereninsuffizienz bedarf es unter Umständen einer Dosis-Reduktion von Fluconazol-Mepha

i.v. (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen: Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion»).

Hämodialyse

Durch eine 3-stündige Hämodialyse werden die Plasmakonzentrationen um ungefähr 50% reduziert.

Kinder und Jugendliche

Die systemische Clearance ist bei Kindern etwa doppelt so hoch wie bei Erwachsenen. Entsprechend

ist die Halbwertszeit bei Kindern mit ca. 20 Stunden kürzer als bei Erwachsenen (ca. 30 Stunden).

Bei einmal täglicher Applikation wurde das Steady State bei Kindern nach ungefähr 4–5 Tagen, bei

Erwachsenen hingegen erst nach 6 Tagen erreicht.

Das Verteilungsvolumen ist bei Kindern höher als bei Erwachsenen: 950 ml/kg bei Kindern mit

einem Durchschnittsalter von 6 Monaten und 880 ml/kg bei Kindern mit einem Durchschnittsalter

von 10 Jahren.

Pharmakokinetische Daten von Kindern

Alter

Dosierung

(mg/kg)

Halbwertszeit

(Stunden)

(ml/kg)

Cmax

(μg/ml)

(μg∙h/ml)

11 Tage–11

Monate

Single-IV 3 mg/kg

23 (17-30)

949 (760-1270) -

110.1 (76-134)

5 Jahre–15 Jahre

Multiple-i.v.

2 mg/kg

17.4* (15-20) 722 (484-1004) 5,5 N=5

67.4 (51-84)

5 Jahre–15 Jahre

Multiple-i.v.

4 mg/kg

15.2* (9-24)

729 (467-1044) 11,4 N=7 139.1 (58-192)

5 Jahre–15 Jahre

Multiple-i.v.

8 mg/kg

17.6* (10-26)

1069 (725-

1680)

14,1 N=8

196.7 (134-

247)

* Am letzten Tag bestimmt.

Das Steady State wurde unter einmal täglicher Dosierung bei Kindern nach ungefähr 4–5 Tagen, bei

Erwachsenen hingegen nach 6 Tagen erreicht.

Frühgeburten (Gestationsalter ungefähr 28 Wochen)

Frühgeborene Kinder wurden jeden dritten Tag intravenös mit 6 mg/kg KG Fluconazol behandelt.

Die intravenöse Behandlung wurde während der Zeit, in der die Frühgeborenen auf der

Intensivstation lagen, maximal 5 Tage lang durchgeführt. Die durchschnittliche Halbwertszeit betrug

am ersten Tag 74 Stunden (44–185 Stunden). Diese nahm mit der Zeit ab und lag am 7. Tag bei

durchschnittlich 53 Stunden (30–131 Stunden) und am 13. Tag bei 47 Stunden (27–68 Stunden).

Die AUC (Fläche unter der Kurve) lag am ersten Tag bei 271 mcg × h/ml (173–385). Zuerst nahm

sie zu und lag am 7. Tag bei durchschnittlich 490 mcg × h/ml (292–734). Dann nahm sie ab und lag

am 13. Tag bei durchschnittlich 360 mcg × h/ml (167–566).

Das Verteilungsvolumen lag am ersten Tag bei 1183 ml/kg (1070–1470 ml/kg), wurde mit der Zeit

grösser und lag am 7. Tag bei 1184 ml/kg (510–2130 ml/kg) und am 13. Tag bei 1328 ml/kg (1040–

1680 ml/kg).

Ältere Patienten

Daten zur Pharmakokinetik von Fluconazol nach intravenöser Gabe liegen bei Patienten ≥65 Jahren

nicht vor. Die Pharmakokinetik einer oralen Einzeldosis von 50 mg Fluconazol wurde bei 22

Probanden im Alter von ≥65 Jahren untersucht. 10 dieser Patienten erhielten gleichzeitig Diuretika.

Die maximale Plasmakonzentration war gegenüber den Daten aus Populationen jüngerer

Erwachsener um etwa den Faktor 1,4 erhöht und wurde 1,2 Stunden nach Einnahme erreicht. Die

mittlere AUC war gegenüber Jüngeren um etwa den Faktor 2,2 erhöht, die Halbwertszeit um etwa

den Faktor 2,1 verlängert. Darüber hinaus waren bei den älteren Probanden die geschätzte renale

Clearance sowie der prozentuale Anteil unveränderter Substanz im Urin niedriger als bei Jüngeren.

Im Allgemeinen war bei den älteren Probanden auch die Kreatininclearance erniedrigt (auf

durchschnittlich 74 ml/min). Diese Befunde deuten darauf hin, dass die Veränderung der

Pharmakokinetik von Fluconazol bei älteren gegenüber jüngeren Patienten durch eine eingeschränkte

Nierenfunktion bedingt ist.

Präklinische Daten

Karzinogenität

Langzeitstudien bei Mäusen und Ratten, die Fluconazol während 24 Monaten in täglichen oralen

Dosen von 2,5 mg/kg, 5 mg/kg oder 10 mg/kg erhielten (ungefähr 2–7× die empfohlene Dosis beim

Menschen), ergaben keinerlei Anhalt für ein karzinogenes Potential von Fluconazol.

Männliche Ratten, die mit 5 mg und 10 mg Fluconazol/kg/Tag behandelt wurden, wiesen eine

erhöhte Inzidenz an hepatozellulären Adenomen auf.

Mutagenität

Mutagenitätsuntersuchungen verliefen bei vier S. Typhimurium Stämmen und beim Mäuse

Lymphom System L5178Y mit Fluconazol, mit und ohne metabolische Aktivität, negativ.

Zytogenetische in vivo Studien (Knochenmarkszellen von Mäusen nach oraler Verabreichung von

Fluconazol) und in vitro Studien (menschliche Lymphozyten in Fluconazol 1000 µg/ml) ergaben

keine Hinweise für chromosomale Mutationen.

Fertilität

Die Fertilität wurde bei männlichen und weiblichen Ratten durch die tägliche Gabe von 5 mg, 10 mg

oder 20 mg Fluconazol p.o. bzw. von 5 mg, 25 mg oder 75 mg Fluconazol/kg i.v. nicht beeinflusst,

obwohl die Trächtigkeit bei oralen Dosen von 20 mg/kg leicht verlängert war.

Reproduktionstoxizität

In Embryotoxizitätsstudien an Ratten beeinflussten Dosierungen von 5 oder 10 mg/kg den Feten

nicht. Bei Dosierungen von 25 mg/kg und 50 mg/kg oder mehr wurden anatomische Anomalien

(überzählige Rippe, Nierenbecken-Dilatation) sowie verzögerte Ossifikation vermehrt beobachtet.

Bei Ratten, die Dosen zwischen 80 mg/kg (ungefähr 20–60× die empfohlene Dosis beim Menschen)

und 320 mg/kg erhielten, kam es gehäuft zu fetalen Anomalien, wie gewellten Rippen,

Gaumenspalten und gestörter craniofacialer Ossifikation. Zudem war die Sterberate erhöht. Diese

Wirkungen gehen mit einer Hemmung der Östrogensynthese bei Ratten einher und sind

möglicherweise Folge der bekannten Wirkung von erniedrigtem Östrogen auf Schwangerschaft,

Organogenese und Geburt.

Bei trächtigen Kaninchen kam es unter allen Fluconazol Dosierungsstärken zu einer

Beeinträchtigung der Gewichtszunahme. Bei Dosierungen über 20 mg/kg traten Aborte auf.

Bei einer perinatalen Studie mit Ratten, die mit 5 mg, 20 mg und 40 mg Fluconazol i.v./kg behandelt

wurden, kam es bei einigen Tieren unter 20 mg/kg (ungefähr 5–15× die empfohlene Dosierung beim

Menschen) und unter 40 mg/kg zur Dystokie und Verlängerung des Geburtsvorganges, jedoch nicht

unter 5 mg/kg.

Der erschwerte Geburtsvorgang war bei diesen Dosen begleitet von einer leichten Zunahme der

Totgeburten und einer Abnahme der Zahl überlebender Neugeborenen.

Die Wirkung auf den Geburtsvorgang bei Ratten kann auf den Spezies spezifischen antiöstrogenen

Effekt von hohen Fluconazol Dosen zurückgeführt werden. Bei Frauen, die mit Fluconazol behandelt

wurden, ist diese hormonverändernde Wirkungen nicht beobachtet worden.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Obwohl keine spezifischen Inkompatibilitäten bekannt sind, wird die Mischung mit irgendwelchen

anderen Medikamenten vor der Infusion nicht empfohlen.

Haltbarkeit

Die Infusionslösung enthält keine Konservierungsmittel. Aus mikrobiologischen Gründen ist die

gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Anbruch zu verwenden.

Fluconazol darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerhinweise

Zwischen 15-25 °C lagern.

Fluconazol-Mepha i.v. muss ausserhalb der Reichweite von Kindern in der Originalpackung

aufbewahrt werden.

Hinweise zur Handhabung

Eine Verdünnung der Fluconazol-Mepha i.v. Infusionslösung ist in der Regel nicht notwendig.

Zulassungsnummer

57528 (Swissmedic).

Packungen

Fluconazol-Mepha i.v. Infusionslösung 50 mg/25 ml: Durchstechflasche 1 [B]

Fluconazol-Mepha i.v. Infusionslösung 100 mg/50 ml: Durchstechflasche 1 [B]

Fluconazol-Mepha i.v. Infusionslösung 200 mg/100 ml: Durchstechflasche 1 [B]

Fluconazol-Mepha i.v. Infusionslösung 400 mg/200 ml: Durchstechflasche 1 [B]

Zulassungsinhaberin

Mepha Pharma AG, Basel.

Stand der Information

März 2017.

Interne Versionsnummer: 4.1