Fluconazol HEXAL 150 mg Hartkapseln

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Fluconazol
Verfügbar ab:
Hexal Aktiengesellschaft
ATC-Code:
J02AC01
INN (Internationale Bezeichnung):
Fluconazole
Darreichungsform:
Hartkapsel
Zusammensetzung:
Fluconazol 150.mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
50340.02.00

G

EBRAUCHSINFORMATION

:

INFORMATION FÜR PATIENTEN

Fluconazol HEXAL

®

150 mg Hartkapseln

Wirkstoff: Fluconazol

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme

dieses Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte

weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden

haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies

gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe

Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

1.

Was ist Fluconazol HEXAL und wofür wird es angewendet?

2.

Was sollten Sie vor der Einnahme von Fluconazol HEXAL beachten?

3.

Wie ist Fluconazol HEXAL einzunehmen?

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

5.

Wie ist Fluconazol HEXAL aufzubewahren?

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

WAS IST FLUCONAZOL HEXAL UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET?

Fluconazol HEXAL gehört zur Arzneimittelklasse der sogenannten „Antimykotika“. Der

Wirkstoff in Fluconazol HEXAL ist Fluconazol.

Fluconazol HEXAL wird bei Erwachsenen angewendet zur Behandlung von Infektionen, die

durch Pilze verursacht sind. Die häufigste Ursache von Pilzinfektionen ist ein Hefepilz mit dem

Namen Candida.

Ihr Arzt kann Ihnen dieses Arzneimittel zur Behandlung von Genitalsoor, einer Infektion der

Scheide oder des Penis, verordnen.

2.

WAS SOLLTEN SIE VOR DER EINNAHME VON FLUCONAZOL HEXAL

BEACHTEN?

Fluconazol HEXAL darf nicht eingenommen werden

wenn Sie allergisch gegen Fluconazol, andere Arzneimittel, die Sie gegen eine Pilzinfektion

eingenommen haben, oder einen der in Abschnitt 6 genannten sonstigen Bestandteile dieses

Arzneimittels sind. Mögliche Beschwerden sind Juckreiz, Hautrötung und Atemprobleme.

wenn Sie Astemizol oder Terfenadin einnehmen (Arzneimittel aus der Gruppe der

Antihistaminika, die bei Allergien eingesetzt werden)

wenn Sie Cisaprid einnehmen (Arzneimittel gegen Magenbeschwerden)

wenn Sie Pimozid einnehmen (Arzneimittel zur Behandlung psychischer Erkrankungen)

wenn Sie Chinidin einnehmen (Arzneimittel zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen)

wenn Sie Erythromycin einnehmen (Antibiotikum zur Behandlung von Infektionen)

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Fluconazol HEXAL einnehmen,

wenn Sie Leber- oder Nierenprobleme haben,

wenn Sie eine Herzerkrankung haben, wie zum Beispiel Herzrhythmusstörungen,

wenn Sie einen zu hohen oder zu niedrigen Gehalt an Kalium, Calcium oder Magnesium im

Blut haben,

wenn Sie schwere Hautreaktionen entwickeln (wie Juckreiz, Hautrötung oder

Atemprobleme),

wenn Sie Anzeichen einer „Nebenniereninsuffizienz“ zeigen, bei der die Nebennieren keine

ausreichenden Mengen bestimmter Steroidhormone, wie beispielsweise Cortisol, bilden

(chronische oder lang anhaltende Müdigkeit, Muskelschwäche, Appetitlosigkeit,

Gewichtsverlust, Abdominalschmerz).

Kinder und Jugendliche

Dieses Arzneimittel ist zwar für Erwachsene bestimmt, kann aber bei Jugendlichen (im Alter

von 12 bis 17 Jahren) angewendet werden, wenn die Behandlung unbedingt erforderlich ist

und es keine geeignete Alternative gibt. In diesem Fall sollte das Arzneimittel genau wie von

Erwachsenen eingenommen werden.

Einnahme von Fluconazol HEXAL zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel

einnehmen/anwenden, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben oder

beabsichtigen, andere Arzneimittel einzunehmen/anzuwenden.

Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn Sie

Astemizol, Terfenadin (Antihistaminika zur Behandlung von Allergien),

Cisaprid (wird bei Magenverstimmungen eingenommen),

Pimozid (wird zur Behandlung von psychischen Erkrankungen eingenommen),

Chinidin (wird zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen eingenommen) oder

Erythromycin (ein Antibiotikum zur Behandlung von Infektionen) anwenden,

da diese nicht zusammen mit Fluconazol HEXAL eingenommen werden dürfen (siehe

Abschnitt „Fluconazol HEXAL darf nicht eingenommen werden“).

Bei einigen Arzneimitteln sind Wechselwirkungen mit Fluconazol HEXAL möglich.

Informieren Sie unbedingt Ihren Arzt, wenn Sie eines der folgenden Arzneimittel

einnehmen/anwenden:

Rifampicin oder Rifabutin (Antibiotika gegen Infektionen)

Alfentanil, Fentanyl (Narkosemittel)

Amitriptylin, Nortriptylin (Arzneimittel gegen Depressionen)

Amphotericin B, Voriconazol (Arzneimittel gegen Pilzinfektionen)

blutverdünnende Arzneimittel, die Blutgerinnsel verhindern (Warfarin oder ähnliche

Arzneimittel)

Benzodiazepine (Midazolam, Triazolam oder ähnliche Arzneimittel), die als Schlafmittel

oder gegen Angst eingesetzt werden

Carbamazepin, Phenytoin (Arzneimittel gegen Krampfanfälle [„Epilepsie“])

Nifedipin, Isradipin, Amlodipin, Felodipin und Losartan (gegen Hypertonie

[Bluthochdruck])

Olaparib (Arzneimittel zur Behandlung von Eierstockkrebs)

Ciclosporin, Everolimus, Sirolimus oder Tacrolimus (zur Vorbeugung einer

Transplantatabstoßung)

Cyclophosphamid, Vinca-Alkaloide (Vincristin, Vinblastin oder ähnliche Arzneimittel) zur

Behandlung von Krebserkrankungen

Halofantrin (Arzneimittel gegen Malaria)

Statine (Atorvastatin, Simvastatin und Fluvastatin oder ähnliche Arzneimittel) zur Senkung

eines hohen Cholesterinspiegels

Methadon (gegen Schmerzen)

Celecoxib, Flurbiprofen, Naproxen, Ibuprofen, Lornoxicam, Meloxicam, Diclofenac

(nichtsteroidale Antirheumatika [NSAR])

orale Kontrazeptiva („Pille“ zur Verhütung)

Prednison (Steroid)

Zidovudin, auch unter der Abkürzung AZT bekannt; Saquinavir (eingesetzt bei Patienten mit

HIV-Infektion)

Arzneimittel gegen Diabetes mellitus wie Chlorpropamid, Glibenclamid, Glipizid oder

Tolbutamid

Theophyllin (eingesetzt bei Asthma)

Tofacitinib (eingesetzt bei rheumatoider Arthritis)

Vitamin A (Nahrungsergänzungsmittel)

Ivacaftor (eingesetzt bei zystischer Fibrose)

Amiodaron (Arzneimittel gegen unregelmäßigen Herzschlag, „Arrhythmien“)

Hydrochlorothiazid (ein harntreibendes Arzneimittel

Diuretikum

Einnahme von Fluconazol HEXAL zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken

Sie können die Kapsel zu einer Mahlzeit oder unabhängig von den Mahlzeiten einnehmen.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fortpflanzungsfähigkeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein, oder

beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels

Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Sie sollten Fluconazol HEXAL in der Schwangerschaft nur dann einnehmen, wenn Ihr Arzt

es Ihnen ausdrücklich gesagt hat.

Nach einer einmaligen Einnahme von 150 mg Fluconazol können Sie weiter stillen. Wenn Sie

wiederholt Fluconazol HEXAL einnehmen, sollten Sie nicht weiter stillen.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Beim Führen eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen ist zu berücksichtigen, dass es

gelegentlich zu Schwindelgefühl oder („epileptischen“) Krampfanfällen kommen kann.

Fluconazol HEXAL enthält Lactose und Natrium

Bitte nehmen Sie Fluconazol HEXAL daher erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn

Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer Zuckerunverträglichkeit leiden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Kapsel, das heißt es ist

nahezu „natriumfrei“.

3.

WIE IST FLUCONAZOL HEXAL EINZUNEHMEN?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein.

Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Nehmen Sie die Kapsel ungeöffnet und unzerkaut mit einem Glas Wasser ein.

Empfohlene Dosis

Erwachsene

150 mg als Einmaldosis

Ältere Patienten

Es sollte die übliche Dosis wie bei Erwachsenen eingenommen werden.

Patienten mit Nierenproblemen

Es sollte die übliche Dosis wie bei Erwachsenen eingenommen werden.

Wie schnell beginnt die Behandlung zu wirken?

Vaginalsoor

Ihre Infektion sollte innerhalb weniger Tage beginnen abzuklingen - einige Frauen bemerken

bereits nach einem Tag eine Besserung.

Suchen Sie bitte erneut Ihren Arzt auf, wenn die Infektion nicht innerhalb weniger Tage

abklingt.

Soorinfektion des Penis

Ihre Infektion sollte innerhalb weniger Tage beginnen abzuklingen, es kann aber bis zu einer

Woche dauern.

Wenden Sie sich bitte erneut an Ihren Arzt, wenn die Infektion nach einer Woche noch nicht

abgeklungen ist.

Wenn Sie eine größere Menge von Fluconazol HEXAL eingenommen haben, als Sie

sollten

Wenn Sie zu viele Kapseln auf einmal einnehmen, kann dies zu Unwohlsein führen. Setzen

Sie sich unverzüglich mit Ihrem Arzt oder der Notaufnahme des nächstgelegenen

Krankenhauses in Verbindung. Eine Überdosierung kann zum Beispiel dazu führen, dass Sie

Dinge hören, sehen, fühlen oder denken, die nicht real sind (Halluzinationen,

Verfolgungswahn). Möglicherweise ist eine Behandlung angebracht, die die Beschwerden

lindert (mit Maßnahmen zur Unterstützung der Körperfunktionen und Magenspülung, falls

erforderlich).

Wenn Sie die Einnahme von Fluconazol HEXAL vergessen haben

Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.

Wenn Sie eine Dosis vergessen haben, sollten Sie diese einnehmen, sobald Sie daran denken.

Lassen Sie die vergessene Dosis jedoch aus, wenn es fast Zeit für die nächste Dosis ist.

Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an

Ihren Arzt oder Apotheker.

4.

WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht

bei jedem auftreten müssen.

Bei einigen Menschen kommt es zu allergischen Reaktionen, allerdings sind

schwerwiegende allergische Reaktionen selten. Wenn bei Ihnen eine oder mehrere

Nebenwirkungen auftreten, sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch für

Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Informieren Sie

unverzüglich Ihren Arzt, wenn bei Ihnen eine oder mehrere der folgenden Beschwerden

auftreten:

plötzliches pfeifendes Atemgeräusch, Atemprobleme oder Engegefühl im Brustkorb

Anschwellen von Augenlidern, Gesicht oder Lippen

Juckreiz am gesamten Körper, Hautrötung oder juckende rote Flecken auf der Haut

Hautausschlag

schwere Hautreaktionen wie ein blasenbildender Hautausschlag (der auch den Mund und

die Zunge betreffen kann)

Fluconazol HEXAL kann Ihre Leberfunktion beeinträchtigen. Folgende Symptome einer

Leberfunktionsstörung können auftreten:

Müdigkeit

Appetitlosigkeit

Erbrechen

Gelbfärbung der Haut oder des Weißen Ihrer Augen (Gelbsucht)

Wenn eines dieser Symptome bei Ihnen auftritt, beenden Sie sofort die Einnahme von

Fluconazol HEXAL und informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt.

Andere Nebenwirkungen

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bitte außerdem, wenn eine der aufgeführten

Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht

in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Häufige Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)

Kopfschmerzen

Magenbeschwerden, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen

Anstieg von Blut- oder Leberwerten

Hautausschlag

Gelegentliche Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen)

Verringerung der Anzahl der roten Blutkörperchen, die zu Hautblässe und Schwäche

oder Atemnot führen kann

Appetitminderung

Unfähigkeit zu schlafen, Schläfrigkeit

„epileptische“ Krampfanfälle, Schwindelgefühl, Drehschwindel, Kribbeln, Stechen oder

Taubheitsgefühl, Veränderung des Geschmacksempfindens

Verstopfung, Verdauungsprobleme, Blähungen, Mundtrockenheit

Muskelschmerzen

Leberschädigung und Gelbfärbung der Haut und Augen (Gelbsucht)

Quaddeln, Blasenbildung (Nesselsucht), Juckreiz, vermehrtes Schwitzen

Müdigkeit, allgemeines Unwohlsein, Fieber

Seltene Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen)

zu niedrige Anzahl von weißen Blutkörperchen, die an der Infektionsabwehr beteiligt

sind, sowie von Blutzellen, die bei der Blutgerinnung eine Rolle spielen

rote oder violette Hautverfärbung, die durch eine niedrige Zahl an Blutplättchen

verursacht sein kann; andere Änderungen bei den Blutzellen

Veränderung der Blutchemie (hoher Cholesterinspiegel, Fettgehalt)

niedriger Kaliumgehalt im Blut

Zittern

Veränderungen im Elektrokardiogramm (EKG), Veränderungen der Herzfrequenz oder

des Herzrhythmus

Leberversagen

allergische Reaktionen (manchmal schwer ausgeprägt), wie ein ausgedehnter

blasenbildender Hautausschlag und Abschälen der Haut, schwere Hautreaktionen,

Anschwellen der Lippen oder des Gesichts

Haarausfall

Häufigkeit nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht

abschätzbar)

Überempfindlichkeitsreaktion mit Hautausschlag, Fieber, geschwollenen Drüsen,

erhöhter Konzentration einer Art von weißen Blutkörperchen (Eosinophilie) und

Entzündung innerer Organe (Leber, Lunge, Herz, Nieren und Dickdarm)

(Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen [DRESS])

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt

auch f

r Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie k

nnen

Nebenwirkungen auch direkt dem

Bundesinstitut f

r Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de

anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, k

nnen Sie dazu beitragen, dass mehr

Informationen

ber die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verf

gung gestellt werden.

5.

WIE IST FLUCONAZOL HEXAL AUFZUBEWAHREN?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton und dem Behältnis nach

„verwendbar bis“ angegebenen Verfallsdatum nicht mehr verwenden. Das Verfallsdatum

bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Nicht über 25 °C lagern.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das

Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum

Schutz der Umwelt bei.

6.

INHALT DER PACKUNG UND WEITERE INFORMATIONEN

Was Fluconazol HEXAL enthält

Der Wirkstoff ist Fluconazol.

1 Hartkapsel enthält 150 mg Fluconazol.

Die sonstigen Bestandteile sind:

Kapselinhalt: Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat (Ph.Eur.), Maisstärke,

Natriumdodecylsulfat, hochdisperses Siliciumdioxid

Zusammensetzung der Kapselhülle: Gelatine, Titandioxid (E171)

Drucktinte: Schellack, Eisen(II,III)-oxid (E172), Propylenglycol

Wie Fluconazol HEXAL aussieht und Inhalt der Packung

Fluconazol HEXAL Hartkapseln haben einen weißen Körper und eine weiße Kappe. Die

Kapseln sind mit „FC 150“ bedruckt.

Die Hartkapseln sind in PVC (weiß, opak)/Alu-Blisterpackungen verpackt, die in eine

Faltschachtel eingeschoben sind.

Packungsgrößen: Packungen mit 1 Hartkapsel.

Pharmazeutischer Unternehmer

Hexal AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908-0

Telefax: (08024) 908-1290

E-Mail: service@hexal.com

Hersteller

Salutas Pharma GmbH

Otto-von-Guericke-Allee 1

39179 Barleben

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes

(EWR) unter den folgenden Bezeichnungen zugelassen:

Deutschland:

Fluconazol HEXAL 150 mg Hartkapsel

Belgien:

Fluconazole Sandoz 150 mg harde capsules

Irland:

Flucol 150 mg Capsules

Italien:

FLUCONAZOLO HEXAL

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im August 2018.

Fachinformation

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Fluconazol HEXAL

150 mg Hartkapseln

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Hartkapsel enthält 150 mg Fluconazol.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

139 mg Lactose und 0,03 mg

Natrium/Hartkapsel

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel

Oberteil: weiß, Unterteil: weiß; mit Aufdruck „FC 150“

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Fluconazol HEXAL wird bei Erwachsenen bei den folgenden Pilzinfektionen angewendet

(siehe Abschnitt 5.1):

akute Vaginal-Candidose, wenn eine lokale Therapie nicht geeignet ist

Candida-Balanitis, wenn eine lokale Therapie nicht geeignet ist

Die Therapie kann begonnen werden, bevor Ergebnisse von Kulturen und andere Laborwerte

vorliegen. Sobald diese Ergebnisse verfügbar sind, sollte die antiinfektive Therapie

entsprechend angepasst werden.

Die offiziellen Leitlinien zum angemessenen Gebrauch von Antimykotika sind zu

berücksichtigen.

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Erwachsene

Einzeldosis von 150 mg

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Wenn sich kein Hinweis auf eine eingeschränkte Nierenfunktion ergibt, sollten die üblichen

Dosisempfehlungen beachtet werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Fluconazol wird überwiegend als unveränderter Wirkstoff mit dem Urin ausgeschieden. Bei

einmaliger Verabreichung ist keine Dosisanpassung notwendig.

Eingeschränkte Leberfunktion

Da nur begrenzte Daten zu Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vorliegen, muss

Fluconazol bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen mit Vorsicht angewendet werden

(siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Kinder und Jugendliche

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit bei der Indikation Genital-Candidose bei Kindern

und Jugendlichen ist nicht nachgewiesen. Die derzeit vorliegenden Daten zu anderen

Indikationen bei Kindern und Jugendlichen werden in Abschnitt 4.8 beschrieben. Wenn eine

Behandlung bei Jugendlichen (im Alter von 12 bis 17 Jahren) zwingend notwendig ist, sollte

die Erwachsenen-Dosis angewendet werden.

Art der Anwendung

Die Kapsel soll ungeöffnet und unzerkaut unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen

werden.

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, verwandte Azol-Derivate oder einen der in

Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Auf Grundlage der Ergebnisse einer Wechselwirkungsstudie mit Mehrfachgabe ist die

gleichzeitige Verabreichung mit Terfenadin kontraindiziert, wenn der Patient wiederholte

Fluconazol-Dosen in Höhe von 400 mg oder mehr pro Tag erhält.

Ebenso ist bei mit Fluconazol behandelten Patienten die gleichzeitige Verabreichung

anderer Arzneimittel kontraindiziert, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern und

über das Cytochrom-P450(CYP)-Isoenzym 3A4 metabolisiert werden, wie z. B. Cisaprid,

Astemizol, Pimozid, Chinidin und Erythromycin (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Nieren

Fluconazol muss bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden

(siehe Abschnitt 4.2).

Nebenniereninsuffizienz

Ketoconazol kann bekanntermaßen eine Nebenniereninsuffizienz auslösen, und dies könnte,

obwohl selten beobachtet, auch für Fluconazol gelten.

Nebenniereninsuffizienz im Zusammenhang mit einer gleichzeitigen Behandlung mit

Prednison siehe Abschnitt 4.5 unter „Einfluss von Fluconazol auf andere Arzneimittel“.

Leber und Gallenwege

Fluconazol muss bei Patienten mit Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden.

In seltenen Fällen war die Anwendung von Fluconazol mit einer schwerwiegenden

Hepatotoxizität verbunden, die in einigen Fällen zum Tod führte. Hiervon waren

insbesondere Patienten mit schweren Grunderkrankungen betroffen. In den Fällen einer

durch Fluconazol ausgelösten Hepatotoxizität ließ sich kein Zusammenhang mit der

Tagesdosis, der Behandlungsdauer sowie Alter und Geschlecht des Patienten herstellen. Die

Hepatotoxizität war in der Regel nach Absetzen von Fluconazol reversibel.

Patienten, bei denen während der Behandlung mit Fluconazol eine Abweichung der

Leberwerte auftritt, müssen engmaschig auf das Auftreten einer schwereren

Leberschädigung überwacht werden. Die Patienten sollten auf mögliche Symptome einer

schwerwiegenden Leberschädigung hingewiesen werden (ausgeprägte Asthenie, Anorexie,

anhaltende Übelkeit, Erbrechen und Ikterus). Die Behandlung mit Fluconazol sollte sofort

abgebrochen werden und der Patient sollte einen Arzt aufsuchen.

Herz-Kreislauf-System

Einige Azole einschließlich Fluconazol wurden mit einer Verlängerung des QT-Intervalls im

EKG in Verbindung gebracht. Die QT-Verlängerung durch Fluconazol erfolgt über die

Hemmung des gleichrichtenden Kaliumkanals (I

). Die QT-Verlängerung durch andere

Arzneimittel (z. B. Amiodaron) kann durch die Hemmung von Cytochrom P450(CYP)3A4

verstärkt werden. Im Rahmen der Post-Marketing-Überwachung wurde in sehr seltenen

Fällen bei mit Fluconazol behandelten Patienten über eine Verlängerung des QT-Intervalls

und Torsade de pointes berichtet. Diese Berichte betrafen unter anderem schwerkranke

Patienten mit vielfältigen verzerrenden Risikofaktoren wie strukturellen Herzerkrankungen,

Elektrolytanomalien und Begleitmedikationen, die ebenfalls ursächlich gewesen sein

könnten. Bei Patienten mit Hypokaliämie und Herzinsuffizienz im fortgeschrittenen Stadium

besteht ein erhöhtes Risiko für lebensbedrohliche ventrikuläre Arrhythmien und Torsade-de-

pointes-Tachykardie.

Fluconazol HEXAL muss bei Patienten mit potenziell proarrhythmischen Störungen mit

Vorsicht angewendet werden. Die gleichzeitige Anwendung von anderen Arzneimitteln, die

bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern und über das Cytochrom P450(CYP)-3A4

metabolisiert werden, ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Halofantrin

Es wurde gezeigt, dass Halofantrin in der empfohlenen therapeutischen Dosis das QT

Intervall verlängert und ein CYP3A4-Substrat ist. Die gleichzeitige Anwendung von

Fluconazol und Halofantrin wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Dermatologische Reaktionen

In seltenen Fällen entwickelten Patienten unter einer Fluconazol-Behandlung exfoliative

Hautreaktionen wie das Stevens-Johnson-Syndrom und die toxische epidermale Nekrolyse.

AIDS-Patienten neigen bei vielen Arzneimitteln eher zur Ausbildung schwerer

Hautreaktionen. Wenn sich bei einem Patienten, der wegen einer oberflächlichen

Pilzinfektion behandelt wird, ein auf Fluconazol zurückgeführter Hautausschlag entwickelt,

sollte die Behandlung mit diesem Arzneimittel abgebrochen werden. Patienten mit

invasiven/systemischen Pilzinfektionen, bei denen es zu einem Hautausschlag kommt,

müssen engmaschig beobachtet werden und Fluconazol sollte abgesetzt werden, sobald

Blasen auftreten oder sich ein Erythema multiforme entwickelt.

Überempfindlichkeit

In seltenen Fällen wurde eine Anaphylaxie beschrieben (siehe Abschnitt 4.3).

Cytochrom P450

Fluconazol ist ein mäßiger CYP2C9- und CYP3A4-Inhibitor. Darüber hinaus ist Fluconazol

ein starker Inhibitor von CYP2C19. Mit Fluconazol behandelte Patienten, die gleichzeitig

Arzneimittel erhalten, die eine enge therapeutische Breite aufweisen und über CYP2C9,

CYP2C19 oder CYP3A4 metabolisiert werden, müssen überwacht werden (siehe Abschnitt

4.5).

Terfenadin

Patienten, die gleichzeitig Fluconazol in Dosen von weniger als 400 mg/Tag und Terfenadin

erhalten, müssen engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-

Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Fluconazol

HEXAL nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Kapsel, das heißt, es ist

nahezu „natriumfrei“.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung der folgenden Arzneimittel ist kontraindiziert

Cisaprid

Bei Patienten, die gleichzeitig Fluconazol und Cisaprid erhielten, wurden kardiale Ereignisse

einschließlich Torsade de pointes beschrieben. In einer kontrollierten Studie, in der 1-mal

täglich 200 mg Fluconazol zusammen mit 4-mal täglich 20 mg Cisaprid verabreicht wurde,

kam es zu einem signifikanten Anstieg der Cisaprid-Plasmakonzentration und zu einer

Verlängerung des QT

-Intervalls. Die gleichzeitige Behandlung mit Cisaprid und Fluconazol

ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Terfenadin

Da bei Patienten, die Azol-Antimykotika in Verbindung mit Terfenadin erhielten, sekundär

zu einer QT

-Verlängerung schwerwiegende Herzrhythmusstörungen auftraten, wurden

Wechselwirkungsstudien durchgeführt. In einer Studie mit einer Tagesdosis von 200 mg

Fluconazol konnte keine Verlängerung des QT

-Intervalls nachgewiesen werden. In einer

anderen Studie, in der Fluconazol in Dosen von 400 mg und 800 mg pro Tag verabreicht

wurde, bewirkte Fluconazol in einer Dosis von 400 mg pro Tag und darüber bei

gemeinsamer Verabreichung einen signifikanten Anstieg der Terfenadin-

Plasmakonzentration. Die gleichzeitige Gabe von Fluconazol in Tagesdosen von 400 mg

oder darüber und Terfenadin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei gleichzeitiger Gabe

von Fluconazol in Dosen unter 400 mg pro Tag mit Terfenadin muss die Behandlung

engmaschig überwacht werden.

Astemizol

Die gleichzeitige Gabe von Fluconazol und Astemizol kann die Clearance von Astemizol

verringern. Die daraus resultierende erhöhte Astemizol-Plasmakonzentration kann zu einer

Verlängerung des QT-Intervalls und in seltenen Fällen zu Torsade de pointes führen. Die

gleichzeitige Anwendung von Astemizol und Fluconazol ist kontraindiziert (siehe Abschnitt

4.3).

Pimozid

Auch wenn dies weder in vitro noch in vivo untersucht wurde, könnte die gleichzeitige Gabe

von Fluconazol mit Pimozid zu einer Hemmung des Pimozid-Metabolismus führen. Erhöhte

Pimozid-Plasmakonzentrationen können zu einer Verlängerung des QT-Intervalls und in

seltenen Fällen zu Torsade de pointes führen. Die gleichzeitige Anwendung von Fluconazol

und Pimozid ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Chinidin

Auch wenn dies weder in vitro noch in vivo untersucht wurde, könnte die gleichzeitige Gabe

von Fluconazol mit Chinidin zu einer Hemmung des Chinidin-Metabolismus führen. Die

Anwendung von Chinidin war mit einer Verlängerung des QT-Intervalls und in seltenen

Fällen mit Torsade de pointes verbunden. Die gleichzeitige Anwendung von Fluconazol und

Chinidin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Erythromycin

Die gleichzeitige Gabe von Fluconazol und Erythromycin kann das Risiko einer

Kardiotoxizität (verlängertes QT-Intervall, Torsade de pointes) und damit eines plötzlichen

Herztods erhöhen. Die gleichzeitige Gabe von Fluconazol und Erythromycin ist

kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Anwendung der folgenden Arzneimittel wird nicht empfohlen

Halofantrin

Fluconazol kann über eine hemmende Wirkung auf CYP3A4 die Plasmakonzentration von

Halofantrin erhöhen. Die gleichzeitige Gabe von Fluconazol und Halofantrin kann das

Risiko einer Kardiotoxizität (verlängertes QT-Intervall, Torsade de pointes) und damit eines

plötzlichen Herztods erhöhen. Diese Kombination sollte vermieden werden (siehe Abschnitt

4.4).

Bei gleichzeitiger Anwendung ist Vorsicht geboten

Amiodaron

Die gleichzeitige Gabe von Fluconazol und Amiodaron könnte zu einer vermehrten QT-

Verlängerung führen. Wenn eine gleichzeitige Anwendung von Fluconazol und Amiodaron

erforderlich ist, ist Vorsicht geboten, insbesondere bei Fluconazol in hoher Dosierung (800

mg).

Bei gleichzeitiger Anwendung der folgenden anderen Arzneimittel ist Vorsicht geboten

und eine Dosisanpassung erforderlich

Einfluss anderer Arzneimittel auf Fluconazol

Rifampicin

Die gleichzeitige Gabe von Fluconazol und Rifampicin führte zu einer Verringerung der

Fluconazol-AUC um 25 % und zu einer Verkürzung der Halbwertszeit von Fluconazol um

20 %. Daher ist bei Patienten, die gleichzeitig Rifampicin erhalten, eine Dosiserhöhung von

Fluconazol in Betracht zu ziehen.

Wechselwirkungsstudien haben gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von oralem

Fluconazol mit Nahrung, Cimetidin, Antazida oder nach Ganzkörperbestrahlung im Rahmen

einer Knochenmarktransplantation die Resorption von Fluconazol nicht in klinisch relevanter

Weise beeinträchtigt.

Hydrochlorothiazid

In einer pharmakokinetischen Wechselwirkungsstudie an gesunden Probanden, die

Fluconazol erhielten, erhöhte die gleichzeitige Mehrfachgabe von Hydrochlorothiazid die

Plasmakonzentration von Fluconazol um 40 %. Ein Effekt dieser Größenordnung sollte bei

Patienten, die gleichzeitig Diuretika erhalten, keine Änderung des Fluconazol-

Dosierungsschemas erforderlich machen.

Einfluss von Fluconazol auf andere Arzneimittel

Fluconazol ist ein mäßiger Inhibitor der Cytochrom-P450(CYP)-Isoenzyme 2C9 und 3A4.

Darüber hinaus ist Fluconazol ein starker Inhibitor des Isoenzyms CYP2C19. Zusätzlich zu

den weiter unten beschriebenen beobachteten/dokumentierten Wechselwirkungen besteht ein

Risiko für erhöhte Plasmakonzentrationen anderer über CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4

metabolisierter Wirkstoffe, wenn diese gemeinsam mit Fluconazol verabreicht werden.

Daher ist bei derartigen Kombinationen Vorsicht geboten und die Patienten sollten sorgfältig

überwacht werden. Aufgrund der langen Halbwertszeit von Fluconazol hält die

enzymhemmende Wirkung von Fluconazol noch 4 bis 5 Tage nach Beendigung der

Behandlung an (siehe Abschnitt 4.3).

Alfentanil

Bei gesunden Probanden erhöhte sich bei gleichzeitiger Gabe von 400 mg Fluconazol und 20

μg/kg intravenösem Alfentanil die AUC

von Alfentanil, vermutlich durch eine CYP3A4-

Hemmung, um das 2-Fache. Gegebenenfalls ist eine Dosisanpassung von Alfentanil

erforderlich.

Amitriptylin, Nortriptylin

Fluconazol verstärkt die Wirkung von Amitriptylin und Nortriptylin. Zu Beginn einer

Kombinationstherapie und nach 1 Woche können die 5-Nortriptylin- und/oder S-

Amitriptylin-Konzentrationen bestimmt werden. Falls erforderlich sollte die Dosis von

Amitriptylin/Nortriptylin angepasst werden.

Amphotericin B

Die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol und Amphotericin B hatte bei infizierten

normalen und immunsupprimierten Mäusen folgende Wirkungen: einen kleinen additiven

antimykotischen Effekt auf systemische Infektionen mit C. albicans, keine

Wechselwirkungen bei intrakraniellen Infektionen mit Cryptococcus neoformans und einen

Antagonismus der beiden Wirkstoffe bei systemischen Infektionen mit Aspergillus

fumigatus. Die klinische Bedeutung der Ergebnisse dieser Untersuchungen ist nicht bekannt.

Antikoagulanzien

Nach der Markteinführung wurden, wie auch unter anderen Azol-Antimykotika, bei

gleichzeitig mit Fluconazol und Warfarin behandelten Patienten Blutungsereignisse

(Blutergüsse, Nasenbluten, gastrointestinale Blutungen, Hämaturie und Meläna) beobachtet,

die in Verbindung mit einer verlängerten Prothrombinzeit standen. Unter der gleichzeitigen

Behandlung mit Fluconazol und Warfarin war die Prothrombinzeit, vermutlich über eine

Hemmung des Warfarin-Metabolismus durch CYP2C9, bis zum 2-Fachen verlängert. Bei

Patienten, die Antikoagulanzien vom Cumarin oder Indandion-Typ zusammen mit

Fluconazol erhalten, muss die Prothrombinzeit sorgfältig überwacht werden. Gegebenenfalls

ist eine Dosisanpassung des Antikoagulans notwendig.

Benzodiazepine (kurzwirksam), z. B. Midazolam, Triazolam

Nach oraler Anwendung von Midazolam führte Fluconazol zu einem deutlichen Anstieg der

Serumkonzentration und psychomotorischen Wirkung von Midazolam. Die gleichzeitige

orale Einnahme von 200 mg Fluconazol und 7,5 mg Midazolam erhöhte die AUC und die

Halbwertszeit von Midazolam um das 3,7- bzw. 2,2-Fache. Die gleichzeitige tägliche Gabe

von 200 mg Fluconazol und 0,25 mg Triazolam oral erhöhte die AUC und die Halbwertszeit

von Triazolam um das 4,4- bzw. 2,3-Fache. Unter gleichzeitiger Behandlung mit Fluconazol

wurde eine Potenzierung und Verlängerung der Wirkung von Triazolam beobachtet. Wenn

bei einem mit Fluconazol behandelten Patienten die gleichzeitige Anwendung von

Benzodiazepinen erforderlich ist, ist eine Verringerung der Benzodiazepin-Dosis in Betracht

zu ziehen und der Patient entsprechend zu überwachen.

Carbamazepin

Fluconazol hemmt den Metabolismus von Carbamazepin, und es wurde ein Anstieg der

Carbamazepin-Serumkonzentration um 30 % beobachtet. Es kann zu einer Carbamazepin-

Toxizität kommen. Abhängig von den gemessenen Konzentrationen bzw. Auswirkungen

kann eine Dosisanpassung von Carbamazepin erforderlich sein.

Calciumkanalblocker

Bestimmte Calciumkanalblocker (Nifedipin, Isradipin, Amlodipin, Verapamil und Felodipin)

werden durch CYP3A4 metabolisiert. Fluconazol kann die systemische Exposition von

Calciumkanalblockern erhöhen. Eine engmaschige Überwachung auf Nebenwirkungen wird

empfohlen.

Celecoxib

Unter der gleichzeitigen Gabe von Fluconazol (200 mg pro Tag) und Celecoxib (200 mg)

kam es zu einem Anstieg der maximalen Plasmakonzentration von Celecoxib um 68 % und

der AUC um 134 %. Bei gemeinsamer Verabreichung mit Fluconazol ist möglicherweise die

Hälfte der Celecoxib-Dosis ausreichend.

Cyclophosphamid

Die gemeinsame Verabreichung von Cyclophosphamid und Fluconazol hat erhöhte

Bilirubin- und Kreatinin-Serumkonzentrationen zur Folge. Bei Anwendung dieser

Kombination müssen die Risiken erhöhter Bilirubin- und Kreatinin-Serumkonzentrationen

verstärkt beachtet werden.

Fentanyl

Es wurde ein Fall einer Fentanyl-Intoxikation aufgrund einer möglichen Fentanyl-

Fluconazol-Wechselwirkung mit tödlichem Ausgang beschrieben. Darüber hinaus wurde bei

gesunden Probanden gezeigt, dass Fluconazol die Elimination von Fentanyl signifikant

verzögerte. Erhöhte Fentanyl-Konzentrationen können zu einer Atemdepression führen. Die

Patienten sollten im Hinblick auf eine Atemdepression engmaschig überwacht werden. Eine

Dosisanpassung des Fentanyl kann notwendig werden.

HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren

Bei gleichzeitiger Gabe von Fluconazol und HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, die über

CYP3A4 (wie Atorvastatin und Simvastatin) oder CYP2C9 (wie Fluvastatin) metabolisiert

werden, ist das Myopathie- und Rhabdomyolyse-Risiko erhöht. Wenn die gleichzeitige

Anwendung als notwendig erachtet wird, müssen die Patienten auf Symptome einer

Myopathie und Rhabdomyolyse beobachtet und die Kreatinkinase-Konzentrationen

überwacht werden. Die Behandlung mit dem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor sollte bei

einem deutlichen Anstieg der Kreatinkinase-Konzentrationen oder bei Nachweis oder

Verdacht auf eine Myopathie oder Rhabdomyolyse abgebrochen werden.

Olaparib

Mäßige Inhibitoren von CYP3A4, wie z. B. Fluconazol, erhöhen die Olaparib-

Plasmakonzentrationen; die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen. Wenn die

Kombination unvermeidbar ist, ist die Olaparib-Dosis auf 200 mg 2-mal täglich zu

begrenzen

Immunsuppressoren (z. B. Ciclosporin, Everolimus, Sirolimus und Tacrolimus)

Ciclosporin

Fluconazol bewirkt einen signifikanten Anstieg der Konzentration und AUC von

Ciclosporin. Bei gleichzeitiger Behandlung mit täglich 200 mg Fluconazol und 2,7 mg/kg

Ciclosporin zeigte sich eine Erhöhung der AUC von Ciclosporin um das 1,8-Fache. Diese

Kombination kann angewendet werden, wenn die Ciclosporin-Dosis abhängig von der

Ciclosporin-Konzentration reduziert wird.

Everolimus

Obwohl dies weder in vivo noch in vitro untersucht wurde, könnte Fluconazol die

Serumkonzentration von Everolimus durch eine CYP3A4-Hemmung erhöhen.

Sirolimus

Fluconazol erhöht wahrscheinlich durch eine Hemmung des Metabolismus von Sirolimus

über CYP3A4 und P-Glykoprotein die Plasmakonzentration von Sirolimus. Diese

Kombination kann angewendet werden, wenn die Dosis von Sirolimus entsprechend der

Wirkung/gemessenen Konzentration angepasst wird.

Tacrolimus

Fluconazol kann durch Hemmung des intestinalen Tacrolimus-Metabolismus über CYP3A4

die Serumkonzentration von oral verabreichtem Tacrolimus bis zu 5-fach erhöhen. Bei

intravenöser Gabe von Tacrolimus wurden keine signifikanten pharmakokinetischen

Änderungen beobachtet. Erhöhte Tacrolimus-Serumspiegel sind mit einer Nephrotoxizität in

Verbindung gebracht worden. Die Dosierung von oral verabreichtem Tacrolimus sollte

abhängig von der Tacrolimus-Konzentration reduziert werden.

Losartan

Fluconazol hemmt den Metabolismus von Losartan in seinen aktiven Metaboliten (E-3174),

der für den Großteil der Angiotensin-II-Rezeptor-antagonisierenden Wirkung einer

Behandlung mit Losartan verantwortlich ist. Der Blutdruck der Patienten sollte

kontinuierlich überwacht werden.

Methadon

Fluconazol kann die Serumkonzentration von Methadon erhöhen. Gegebenenfalls ist eine

Dosisanpassung von Methadon erforderlich.

Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR)

Bei gemeinsamer Verabreichung mit Fluconazol war die C

und AUC von Flurbiprofen im

Vergleich zur alleinigen Verabreichung von Flurbiprofen um 23 % bzw. 81 %erhöht. In

vergleichbarer Weise waren bei gemeinsamer Verabreichung von Fluconazol und Ibuprofen

(400 mg als Razemat) die C

und AUC des pharmakologisch aktiven Isomers [S-(+)-

Ibuprofen] gegenüber der alleinigen Verabreichung von Ibuprofen (als Razemat) um 15 %

bzw. 82

% erhöht.

Auch wenn dies nicht speziell untersucht wurde, kann Fluconazol die systemische

Exposition von anderen über CYP2C9 metabolisierten NSAR (wie Naproxen, Lornoxicam,

Meloxicam und Diclofenac) erhöhen. Es wird eine engmaschige Überwachung auf NSAR-

abhängige Nebenwirkungen und Toxizitäten empfohlen. Gegebenenfalls kann eine

Dosisanpassung der NSAR erforderlich sein.

Phenytoin

Fluconazol hemmt den hepatischen Metabolismus von Phenytoin. Die gleichzeitige,

wiederholte i.v.-Gabe von 200 mg Fluconazol und 250 mg Phenytoin führte zu einer

Erhöhung der AUC

und C

von Phenytoin um 75 % bzw. 128 %. Bei gemeinsamer

Verabreichung sollten die Phenytoin-Serumkonzentrationen überwacht werden, um eine

Phenytoin-Toxizität zu vermeiden.

Prednison

Es gibt einen Fallbericht von einem Patienten mit Lebertransplantat, der mit Prednison

behandelt wurde und nach Absetzen einer 3-monatigen Fluconazol-Therapie eine akute

Nebennierenrindeninsuffizienz entwickelte. Das Absetzen von Fluconazol hatte

wahrscheinlich eine verstärkte Aktivität von CYP3A4 zur Folge, die den Prednison-

Metabolismus verstärkte. Patienten, die eine Langzeitbehandlung mit Fluconazol und

Prednison erhalten, müssen nach Absetzen von Fluconazol sorgfältig auf eine

Nebenniereninsuffizienz überwacht werden.

Rifabutin

Fluconazol erhöht die Serumkonzentration von Rifabutin, wodurch die AUC von Rifabutin

um bis zu 80 % erhöht wird. Es gab Berichte über Fälle von Uveitis bei Patienten, die

gleichzeitig Fluconazol und Rifabutin erhielten. Bei einer Kombinationstherapie müssen

Symptome einer Rifabutin-Toxizität in Betracht gezogen werden.

Saquinavir

Durch eine Hemmung des hepatischen Metabolismus von Saquinavir über CYP3A4 und eine

Hemmung von P-Glykoprotein erhöht Fluconazol die AUC und C

von Saquinavir um

etwa 50 % bzw. 55 %. Interaktionen mit Saquinavir/Ritonavir wurden nicht untersucht und

können eventuell ausgeprägter ausfallen. Gegebenenfalls ist eine Dosisanpassung von

Saquinavir erforderlich.

Sulfonylharnstoffe

Es wurde gezeigt, dass Fluconazol bei gesunden Probanden die Serumhalbwertszeit von

gleichzeitig verabreichten oralen Sulfonylharnstoffen verlängert (z. B. Chlorpropamid,

Glibenclamid, Glipizid, Tolbutamid). Bei gemeinsamer Verabreichung werden häufige

Kontrollen des Blutzuckerspiegels und eine entsprechende Reduktion der Sulfonylharnstoff-

Dosis empfohlen.

Theophyllin

In einer placebokontrollierten Wechselwirkungsstudie bewirkte die Gabe von 200 mg

Fluconazol über 14 Tage eine Reduktion der mittleren Plasma-Clearance von Theophyllin

um 18 %. Patienten, die hohe Theophyllin-Dosen erhalten oder ein anderweitig erhöhtes

Risiko für eine Theophyllin-Toxizität aufweisen, müssen während einer Behandlung mit

Fluconazol auf Zeichen einer Theophyllin-Toxizität überwacht werden. Wenn Zeichen einer

Toxizität auftreten, ist die Behandlung zu modifizieren.

Tofacitinib

Die Tofacitinib-Exposition erhöht sich bei gleichzeitiger Anwendung von Tofacitinib mit

Arzneimitteln, die sowohl zu einer moderaten Hemmung von CYP3A4 als auch zu einer

starken Hemmung von CYP2C19 führen (z. B. Fluconazol). Daher ist bei einer

gleichzeitigen Anwendung dieser Arzneimittel eine Dosisreduktion für Tofacitinib auf

einmal täglich 5 mg empfohlen.

Vinca-Alkaloide

Auch wenn dies nicht eigens untersucht wurde, kann Fluconazol die Plasmaspiegel der

Vinca-Alkaloide (z. B. Vincristin und Vinblastin) erhöhen und zu einer Neurotoxizität

führen. Diese Wirkung ist unter Umständen auf einen hemmenden Einfluss auf CYP3A4

zurückzuführen.

Vitamin A

Es liegt ein Fallbericht vor, demzufolge ein Patient, der eine Kombinationstherapie mit All-

trans-Retinoidsäure (eine Säureform von Vitamin A) und Fluconazol erhielt, unerwünschte

ZNS-Nebenwirkungen im Sinne eines Pseudotumor cerebri entwickelte, die sich nach

Absetzen der Fluconazol-Behandlung zurückbildeten. Die Kombination kann angewendet

werden, allerdings ist das Auftreten von unerwünschten ZNS-Nebenwirkungen zu

berücksichtigen.

Voriconazol (CYP2C9-, CYP2C19- und CYP3A4-Hemmer)

Die gleichzeitige orale Gabe von Voriconazol (400 mg alle 12 Stunden am 1. Tag gefolgt

von 200 mg alle 12 Stunden über 2,5 Tage) und Fluconazol (400 mg am 1. Tag gefolgt von

200 mg alle 24 Stunden über 4 Tage) an 8 gesunde, männliche Probanden führte zu einer

durchschnittlichen Erhöhung von C

und AUC von Voriconazol um 57 % (90-%-KI: 20 %,

107 %) und 79

% (90-%-KI: 40 %, 128 %). Die Reduktion der Dosis und/oder der

Applikationsfrequenz, die zu einer Vermeidung dieses Effekts führen würde, wurde nicht

bestimmt. Wenn Voriconazol im Anschluss an Fluconazol angewendet wird, wird eine

Überwachung wegen möglicher Nebenwirkung von Voriconazol empfohlen.

Zidovudin

Fluconazol bewirkt über eine Reduktion der oralen Zidovudin-Clearance um etwa 45 %

einen Anstieg der C

und AUC von Zidovudin um 84 % bzw. 74 %. In vergleichbarer

Weise wurde die Halbwertszeit von Zidovudin unter der Kombinationstherapie mit

Fluconazol um etwa 128

% verlängert. Patienten, die diese Arzneimittelkombination

erhalten, müssen sorgfältig auf Zidovudin-bedingte Nebenwirkungen überwacht werden.

Eine Reduktion der Zidovudin-Dosis kann in Betracht gezogen werden.

Azithromycin

Eine offene, randomisierte, dreiarmige Cross-over-Studie an 18 gesunden Probanden

untersuchte den Einfluss einer oralen Einzeldosis von 1200 mg Azithromycin auf die

Pharmakokinetik einer oralen Einzeldosis von 800 mg Fluconazol sowie den Einfluss von

Fluconazol auf die Pharmakokinetik von Azithromycin. Es wurden keine signifikanten

pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Fluconazol und Azithromycin

beobachtet.

Orale Kontrazeptiva

Es wurden zwei Pharmakokinetikstudien zu einem kombinierten oralen Kontrazeptivum und

wiederholter Verabreichung von Fluconazol durchgeführt. In der Studie mit 50 mg

Fluconazol ergaben sich keine relevanten Auswirkungen auf die Hormonspiegel, während

200 mg pro Tag die AUC von Ethinylestradiol und Levonorgestrel um 40 % bzw. 24 %

erhöhten. Die wiederholte Gabe von Fluconazol in diesen Dosierungen hat demnach

wahrscheinlich keinen nachteiligen Einfluss auf die Wirksamkeit des kombinierten oralen

Kontrazeptivums.

Ivacaftor

Die gleichzeitige Gabe von Ivacaftor, einem CFTR(cystic fibrosis transmembrane

conductance regulator)-Wirkungsverstärker, erhöht die Ivacaftorexposition 3-fach und

Hydroxymethyl-Ivacaftor(M1)-Expostition 1,9-fach. Eine Verringerung der Ivacaftor-Dosis

auf 150 mg täglich wird bei Patienten empfohlen, die schwache CYP3A4-Hemmer wie

Fluconazol und Erythromycin begleitend einnehmen.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Eine Beobachtungsstudie weist auf ein erhöhtes Risiko für Spontanaborte bei Frauen hin, die

während des ersten Schwangerschaftstrimesters mit Fluconazol behandelt werden.

Es gibt Berichte über multiple kongenitale Missbildungen (wie Brachyzephalie, Dysplasien

der Ohren, vergrößerte vordere Fontanelle, Femurverkrümmung und radiohumerale

Synostose) bei Kindern, deren Mütter mindestens 3 Monate oder länger hohe Fluconazol-

Dosen (400–800 mg/Tag) zur Behandlung einer Kokzidioidomykose erhielten. Der

Zusammenhang zwischen der Anwendung von Fluconazol und diesen Ereignissen ist unklar.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Fluconazol darf in der Schwangerschaft nur bei eindeutiger Notwendigkeit in Standarddosen

und als Kurzzeittherapie angewendet werden.

Hohe Fluconazol-Dosen und/oder eine längerfristige Behandlung dürfen in der

Schwangerschaft nur bei potenziell lebensbedrohlichen Infektionen angewendet werden.

Stillzeit

Fluconazol geht in die Muttermilch über und erreicht dort ähnliche Konzentrationen wie im

Plasma (siehe Abschnitt 5.2). Nach einmaliger Anwendung einer Dosis von 150 mg

Fluconazol kann das Stillen fortgesetzt werden. Nach wiederholter Anwendung oder hohen

Fluconazol-Dosen wird vom Stillen abgeraten. Der Nutzen des Stillens für die Entwicklung

und die Gesundheit sollte ebenso berücksichtigt werden wie der klinische Bedarf der Mutter,

Fluconazol zu erhalten, sowie die möglichen Nebenwirkungen für das gestillte Kind durch

Fluconazol oder durch die Grunderkrankung der Mutter.

Fertilität

Fluconazol hatte keinen Einfluss auf die Fertilität von männlichen und weiblichen Ratten

(siehe Abschnitt 5.3).

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Fluconazol auf die Verkehrstüchtigkeit

und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass es unter Fluconazol HEXAL mitunter zu

Schwindelgefühl und Krampfanfällen (siehe Abschnitt 4.8) kommen kann und dass sie sich

beim Auftreten derartiger Beschwerden nicht an das Steuer eines Fahrzeugs setzen und

keine Maschinen bedienen dürfen.

4.8

Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen (> 1/10) sind Kopfschmerzen, abdominelle Schmerzen,

Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, ein Anstieg von Alaninaminotransferase (ALT bzw. ALAT),

Aspartataminotransferase (AST bzw. ASAT)oder alkalischer Phosphatase und

Hautausschlag.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden unter einer Behandlung mit Fluconazol in den

folgenden Häufigkeiten beobachtet und beschrieben: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100

bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr

selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht

abschätzbar).

Nebenwirkungen

siehe

Tabelle 1.

Tabelle 1: Nebenwirkungen

Systemorganklass

e

Häufig

Gelegentlich

Selten

Häufigkeit

nicht bekannt

Erkrankungen

des Blutes und

des

Lymphsystems

Anämie

Agranulozytose,

Leukopenie,

Thrombopenie,

Neutropenie

Erkrankungen

des

Immunsystems

Anaphylaxie

Stoffwechsel- und

Ernährungsstöru

ngen

Appetitminderung

Hypercholesterin

ämie,

Hypertriglycerid

ämie,

Hypokaliämie

Psychiatrische

Erkrankungen

Somnolenz,

Insomnie

Erkrankungen

des

Nervensystems

Kopfschmerzen

Krampfanfälle,

Parästhesien,

Schwindelgefühl,

Änderung des

Geschmacksempfi

ndens

Tremor

Erkrankungen

des Ohrs und des

Labyrinths

Vertigo

Herzerkrankunge

n

Torsade de

pointes (siehe

Abschnitt 4.4),

Verlängerung

(siehe Abschnitt

4.4)

Erkrankungen

des

Gastrointestinaltr

akts

Abdominelle

Schmerzen,

Erbrechen,

Diarrhoe, Übelkeit

Obstipation,

Dyspepsie,

Blähungen,

Mundtrockenheit

Leber- und

Gallenerkrankun

gen

Anstieg der

Alaninaminotransfe

rase (siehe

Abschnitt 4.4),

Anstieg der

Aspartataminotrans

ferase (siehe

Abschnitt 4.4),

Anstieg der

alkalischen

Phosphatase im

Blut (siehe

Abschnitt 4.4)

Cholestase (siehe

Abschnitt 4.4),

Ikterus (siehe

Abschnitt 4.4),

Bilirubinanstieg

(siehe Abschnitt

4.4)

Leberversagen

(siehe Abschnitt

4.4),

hepatozelluläre

Nekrose (siehe

Abschnitt 4.4),

Hepatitis (siehe

Abschnitt 4.4),

Leberzellschädig

ung (siehe

Abschnitt 4.4)

Erkrankungen

der Haut und des

Unterhautzellgew

ebes

Hautausschlag

(siehe Abschnitt

4.4)

Arzneimittelaussc

hlag* (siehe

Abschnitt 4.4),

Urtikaria (siehe

Abschnitt 4.4),

Pruritus,

vermehrtes

Schwitzen

Toxische

epidermale

Nekrolyse, (siehe

Abschnitt 4.4),

Stevens-Johnson-

Syndrom (siehe

Abschnitt 4.4),

akute

generalisierte

exanthematöse

Pustulose (siehe

Abschnitt 4.4),

exfoliative

Dermatitis,

Angioödem,

Gesichtsödem,

Alopezie

Arzneimittelexan

them mit

Eosinophilie und

systemischen

Symptomen

(DRESS)

Skelettmuskulatu

r-, Bindegewebs-

und

Knochenerkrank

ungen

Myalgie

Allgemeine

Erkrankungen

und Beschwerden

am

Verabreichungso

rt

Abgeschlagenheit,

Unwohlsein,

Asthenie, Fieber

* einschließlich fixes Arzneimittelexanthem

Kinder und Jugendliche

Art und Häufigkeit der außer bei der Indikation Genital-Candidose in klinischen Studien an

Kindern und Jugendlichen beobachteten Nebenwirkungen und Laborwertänderungen waren

mit den bei Erwachsenen beschriebenen vergleichbar.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer

Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-

Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert,

jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

Es gab Fälle von Fluconazol-Überdosierungen. Gleichzeitig wurde über Halluzinationen und

paranoides Verhalten berichtet.

Im Falle einer Überdosierung kann eine symptomatische Therapie angemessen sein (falls

erforderlich mit unterstützenden Maßnahmen und einer Magenspülung).

Fluconazol wird vorwiegend im Urin ausgeschieden. Eine forcierte Diurese würde die

Elimination wahrscheinlich beschleunigen. Eine 3-stündige Hämodialyse vermindert die

Plasmaspiegel um etwa 50 %.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:

Antimykotika zur systemischen Anwendung, Triazol-Derivate

ATC Code: J02AC01

Wirkmechanismus

Fluconazol ist ein antimykotisches Triazol-Derivat. Sein primärer Wirkmechanismus besteht

in der Hemmung der Cytochrom-P450-vermittelten 14-alpha-Lanosterol-Demethylierung bei

Pilzen, die ein essenzieller Schritt der Ergosterol-Biosynthese von Pilzen ist. Die

Akkumulation von 14-alpha-Methyl-Sterolen korreliert mit dem nachfolgenden Ergosterol-

Verlust in der Zellmembran der Pilze und könnte für die antimykotische Wirkung von

Fluconazol verantwortlich sein. Es hat sich gezeigt, dass Fluconazol eine höhere Selektivität

für Cytochrom-P450-Enzyme von Pilzen als für verschiedene Cytochrom-P450-

Enzymsysteme bei Säugetieren hat.

Die Gabe von 50 mg Fluconazol pro Tag über einen Zeitraum von bis zu 28 Tagen hatte

keinen Einfluss auf die Testosteron-Plasmakonzentrationen bei Männern oder die

Steroidkonzentrationen bei Frauen im gebärfähigen Alter. 200 mg bis 400 mg Fluconazol

pro Tag haben bei gesunden männlichen Probanden keinen klinisch relevanten Einfluss auf

die endogenen Steroidspiegel oder eine ACTH-stimulierte Reaktion.

Wechselwirkungsstudien mit Phenazon zeigen, dass die einmalige oder wiederholte

Verabreichung von 50 mg Fluconazol dessen Metabolismus nicht beeinflusst.

In-vitro-Wirkspektrum

Fluconazol weist in vitro eine antimykotische Wirksamkeit gegen die meisten klinisch

geläufigen Candida-Spezies auf (einschließlich C. albicans, C. parapsilosis und C.

tropicalis). C. glabrata zeigt ein breites Empfindlichkeitsspektrum, während C. krusei gegen

Fluconazol resistent ist.

Darüber hinaus ist Fluconazol in vitro wirksam gegen Cryptococcus neoformans und

Cryptococcus gattii sowie gegen die endemischen Schimmelpilze Blastomyces dermatitidis,

Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum und Paracoccidioides brasiliensis.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge

In tierexperimentellen Untersuchungen zeigte sich bei experimentellen Mykosen durch

Candida-Spezies eine Korrelation zwischen den MHK-Werten und der Wirksamkeit. In

klinischen Studien wurde ein nahezu linearer Zusammenhang im Verhältnis 1:1 zwischen

der AUC und der Fluconazol-Dosis beobachtet. Darüber hinaus besteht ein direkter, wenn

auch unvollständiger Zusammenhang zwischen der AUC oder Dosis und einem

erfolgreichen klinischen Ansprechen auf die Behandlung bei oralen Candidosen und in

geringerem Maß auch bei Candidämien. Ebenso ist eine Heilungschance bei Infektionen, die

durch Stämme mit einer höheren MHK für Fluconazol ausgelöst wurden, weniger

wahrscheinlich.

Resistenzmechanismen

Candida-Spezies haben eine Reihe von Resistenzmechanismen gegen Azol-Antimykotika

entwickelt. Pilzstämme, die einen oder mehrere dieser Resistenzmechanismen ausgebildet

haben, weisen bekanntermaßen eine hohe minimale Hemmkonzentration (MHK) für

Fluconazol auf, was negative Auswirkungen auf die In-vivo-Wirksamkeit und die klinische

Wirksamkeit hat.

Es gibt Berichte über Superinfektionen mit anderen Candida-Spezies als C. albicans, die oft

von Natur aus nicht für Fluconazol empfindlich sind (z. B. Candida krusei). In diesen Fällen

kann eine alternative antimykotische Therapie notwendig sein.

Breakpoints (gemäß EUCAST)

Ausgehend von einer Analyse der pharmakokinetischen/pharmakodynamischen (PK/PD)

Daten sowie der Daten zur In-vitro-Empfindlichkeit und zum klinischen Ansprechen hat die

EUCAST-AFST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing –

Subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing) Fluconazol-Breakpoints für Candida-

Spezies festgelegt (EUCAST Fluconazole rational document (2007) - version 2). Diese

wurden unterteilt in speziesunabhängige Breakpoints, die überwiegend auf der Basis von

PK/PD-Daten bestimmt wurden und unabhängig von der MHK-Verteilung bei bestimmten

Spezies sind, und speziesabhängige Breakpoints für diejenigen Erreger, die am häufigsten

für Infektionen beim Menschen verantwortlich sind. Diese Breakpoints sind in Tabelle 2

aufgeführt:

S = sensibel, R = resistent

A = Speziesunabhängige Breakpoints wurden überwiegend auf der Basis von PK/PD-Daten

bestimmt und sind unabhängig von der MHK-Verteilung bei bestimmten Spezies. Sie gelten

nur für Erreger ohne spezifische Breakpoints.

-- = Empfindlichkeitstestung nicht empfohlen, da das betreffende Antimykotikum für diese

Spezies nur wenig geeignet ist.

uE = Es gibt unzureichende Evidenz dafür, dass die betreffende Spezies ein gutes Ziel für

eine Therapie mit diesem Antimykotikum darstellt.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Fluconazol nach intravenöser und oraler

Verabreichung sind ähnlich.

Resorption

Fluconazol wird nach oraler Verabreichung gut resorbiert und die Plasmaspiegel (und die

systemische Bioverfügbarkeit) betragen mehr als 90 % der Konzentrationen nach

Tabelle 2: Breakpoints (gemäß EUCAST)

Antimykotikum

Speziesabhängige Breakpoints (S ≤/R >)

Speziesunabhängige

Breakpoints

S ≤/R >

Candida

albicans

Candida

glabrata

Candida

krusei

Candida

parapsilosis

Candida

tropicalis

Fluconazol

intravenöser Gabe. Bei oraler Einnahme wird die Resorption durch eine gleichzeitige

Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst. Die maximalen Plasmakonzentrationen werden bei

nüchternen Patienten zwischen 0,5 und 1,5 Stunden nach der Einnahme erreicht. Die

Plasmakonzentrationen verhalten sich dosisproportional. Nach mehrfacher 1-mal täglicher

Gabe von Fluconazol werden nach 4 bis 5 Tagen Plasmaspiegel in Höhe von 90 % des

Steady State erreicht. Bei Gabe einer Aufsättigungsdosis (an Tag 1) in Höhe des Doppelten

der üblichen Tagesdosis können an Tag 2 Plasmaspiegel in der Größenordnung von ca. 90 %

des Steady States erreicht werden.

Verteilung

Das scheinbare Verteilungsvolumen entspricht im Wesentlichen dem Gesamtkörperwasser.

Die Plasmaproteinbindung ist niedrig (11 – 12 %).

Fluconazol erzielt eine gute Penetration in alle untersuchten Körperflüssigkeiten. Die

Fluconazol-Konzentrationen in Speichel und Sputum sind mit den Plasmakonzentrationen

vergleichbar. Bei Patienten mit einer durch eine Pilzinfektion hervorgerufenen Meningitis

beträgt der Fluconazol-Spiegel im Liquor ungefähr 80 % der entsprechenden Werte im

Plasma.

Fluconazol erreicht im Stratum corneum, in der Epidermis/Dermis und im Schweiß hohe

Konzentrationen, die über der Serumkonzentration liegen. Es akkumuliert im Stratum

corneum. Unter einer Dosis von einmal täglich 50 mg betrug die Fluconazol-Konzentration

nach 12 Tagen 73 µg/g und 7 Tage nach Behandlungsende immer noch 5,8 µg/g. Unter einer

Dosis von 1-mal wöchentlich 150 mg betrug die Fluconazol-Konzentration im Stratum

corneum am 7. Tag 23,4 µg/g und 7 Tage nach der zweiten Dosis immer noch 7,1 µg/g.

Unter einer Dosis von 1-mal wöchentlich 150 mg betrug die Fluconazol-Konzentration nach

4 Monaten in gesunden Nägeln 4,05 µg/g und in erkrankten Nägeln 1,8 µg/g. Selbst 6

Monate nach Therapieende war Fluconazol noch in Nagelproben nachweisbar.

Biotransformation

Fluconazol wird nur zu einem geringen Teil metabolisiert. Von einer radioaktiv markierten

Dosis werden nur 11 % in veränderter Form im Urin ausgeschieden. Fluconazol ist ein

mäßiger Inhibitor der Isoenzyme CYP2C9 und CYP3A4 (siehe Abschnitt 4.5). Fluconazol

ist darüber hinaus ein starker Inhibitor des Isoenzyms CYP2C19.

Elimination

Die Plasmaeliminationshalbwertszeit von Fluconazol beträgt etwa 30 Stunden. Die Substanz

wird vorwiegend renal ausgeschieden, wobei etwa 80 % der verabreichten Dosis im Urin als

unverändertes Arzneimittel auftreten. Die Fluconazol-Clearance ist proportional zur

Kreatinin-Clearance. Es gibt keine Hinweise auf zirkulierende Metaboliten.

Die lange Plasmaeliminationshalbwertszeit ist die Grundlage für die Einzeldosis-Therapie

bei Vaginal-Candidosen und die 1-mal tägliche bzw. 1-mal wöchentliche Dosierung bei den

anderen Indikationen.

Pharmakokinetik bei eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 20 ml/min) erhöht sich die

Halbwertszeit von 30 auf 98 Stunden. Dementsprechend muss die Dosis reduziert werden.

Fluconazol wird durch eine Hämodialyse und in geringerem Maße durch eine

Peritonealdialyse eliminiert. Im Rahmen einer 3-stündigen Hämodialyse wurden etwa 50 %

der Substanz aus dem Blut entfernt.

Pharmakokinetik während der Laktation

Im Rahmen einer Pharmakokinetik-Studie an zehn laktierenden Frauen, die vorübergehend

oder dauerhaft aufgehört hatten, ihre Kinder zu stillen, wurden die Fluconazol-

Konzentrationen im Plasma und in der Muttermilch über 48 Stunden nach Gabe einer

Einzeldosis von 150 mg Fluconazol untersucht. In der Muttermilch wurde eine

durchschnittliche Fluconazol-Konzentration nachgewiesen, die ca. 98 % der Konzentration

im Plasma der Mutter entsprach. Die mittlere Höchstkonzentration in der Muttermilch betrug

5,2 Stunden nach der Dosisgabe 2,61 mg/l. Die geschätzte tägliche Fluconazol-Dosis, die das

Kind über die Muttermilch aufnimmt (eine mittlere Milchaufnahme von 150 mg/kg/Tag

vorausgesetzt), beträgt auf Grundlage der mittleren Höchstkonzentration in der Milch 0,39

mg/kg/Tag; dies entspricht ca. 40 % der empfohlenen Dosis für Neugeborene (Alter < 2

Wochen) bzw. 13 % der empfohlenen Dosis für Kleinkinder bei Schleimhaut-Candidose.

Pharmakokinetik bei Kindern

In 5 Studien wurden bei 113 pädiatrischen Patienten Pharmakokinetikdaten erhoben

(2 Studien mit Einmalgabe, 2 Studien mit Mehrfachgabe und 1 Studie mit Frühgeborenen).

Wegen einer Änderung bei der Formulierung im Studienverlauf lassen sich die Ergebnisse

einer Studie nicht interpretieren. Weitere Daten liegen aus einer Compassionate-Use-Studie

vor.

Nach Verabreichung von 2 bis 8 mg/kg/Tag Fluconazol an Kinder im Alter zwischen 9

Monaten und 15 Jahren wurde eine AUC von ca. 38 µg x h/ml je 1-mg/kg-Dosiseinheit

beobachtet. Die durchschnittliche Plasmaeliminationshalbwertszeit von Fluconazol bewegte

sich zwischen 15 und 18 Stunden und das Verteilungsvolumen betrug nach Mehrfachgabe

ca. 880 ml/kg. Nach Einmalgabe wurde eine höhere Fluconazol-

Plasmaeliminationshalbwertszeit von etwa 24 Stunden beobachtet. Diese ist vergleichbar mit

der Plasmaeliminationshalbwertszeit von Fluconazol nach einmaliger i.v.-Gabe von 3 mg/kg

an Kinder im Alter von 11 Tagen bis 11 Monaten. Das Verteilungsvolumen betrug in dieser

Altersgruppe ca. 950 ml/kg.

Die Erfahrungen mit Fluconazol bei Neugeborenen beschränken sich auf

Pharmakokinetikstudien bei Frühgeborenen. Bei 12 Frühgeborenen, die im Durchschnitt um

28. Schwangerschaftswoche geboren wurden, betrug das Durchschnittsalter bei der ersten

Dosis 24 Stunden (Spanne 9 bis 36 Stunden) und das mittlere Geburtsgewicht 0,9 kg

(Spanne 0,75 bis 1,1 kg). 7 Patienten beendeten die Studie, in der maximal fünf intravenöse

Infusionen von 6 mg/kg Fluconazol im Abstand von 72 Stunden verabreicht wurden. Die

durchschnittliche Halbwertszeit (Stunden) betrug 74 (Spanne 44 bis 185) an Tag 1 und

verringerte sich im Laufe der Zeit auf durchschnittlich 53 (Spanne 30 bis 131) an Tag 7 und

47 (Spanne 27 bis 68) an Tag 13. Die Fläche unter der Kurve (Mikrogramm x h/ml) betrug

271 (Spanne 173 bis 385) an Tag 1 und erhöhte sich auf durchschnittlich 490 (Spanne 292

bis 734) an Tag 7 mit anschließender Verringerung auf durchschnittlich 360 (Spanne 167 bis

566) an Tag 13. Das Verteilungsvolumen (ml/kg) betrug 1.183 (Spanne 1.070 bis 1.470) an

Tag 1 und erhöhte sich im Laufe der Zeit auf durchschnittlich 1.184 (Spanne 510 bis 2.130)

an Tag 7 und 1.328 (Spanne 1.040 bis 1.680) an Tag 13.

Pharmakokinetik bei älteren Patienten

Es wurde eine Pharmakokinetikstudie mit 22 Personen im Alter von 65 Jahren und älter

durchgeführt, die orale Einzeldosen von 50 mg Fluconazol erhielten. 10 der Patienten

erhielten begleitend Diuretika. Die C

betrug 1,54 µg/ml und wurde 1,3 Stunden nach

Einnahme erreicht. Die durchschnittliche AUC lag bei 76,4 ± 20,3 µg x h/ml und die mittlere

terminale Halbwertszeit bei 46,2 Stunden. Diese pharmakokinetischen Werte liegen über den

analogen Parametern, die bei jungen männlichen Probanden gefunden wurden. Die

Begleitmedikation mit Diuretika hatte keine signifikante Änderung von AUC oder C

Folge. Darüber hinaus waren die Kreatinin-Clearance (74 ml/min), der prozentuale

Wirkstoffanteil, der unverändert im Urin wiedergefunden wurde (0 bis 24 h: 22 %), und die

geschätzte renale Clearance von Fluconazol (0,124 ml/min/kg) bei älteren Menschen

generell niedriger als bei jüngeren Probanden. Daher scheint die veränderte Disposition von

Fluconazol bei älteren Menschen mit der häufig eingeschränkten Nierenfunktion in dieser

Gruppe zusammenzuhängen.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

In präklinischen Studien wurden Effekte nur unter Expositionen beobachtet, die beträchtlich

höher waren als beim Menschen und die damit auf eine geringe Bedeutung für die

therapeutische Anwendung hinweisen.

Kanzerogenes Potenzial

Bei Mäusen und Ratten, die über 24 Monate mit oralen Dosen von 2,5 mg/kg/Tag,

5 mg/kg/Tag oder 10 mg/kg/Tag (etwa dem 2- bis 7-Fachen der empfohlenen Dosis beim

Menschen) behandelt wurden, ergaben sich keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potenzial

von Fluconazol. Bei männlichen Ratten kam es unter einer Behandlung mit 5 und

10 mg/kg/Tag zu einem vermehrten Auftreten von hepatozellulären Adenomen.

Mutagenes Potenzial

Fluconazol war mit oder ohne metabolische Aktivierung in Mutagenitätstests an 4 Stämmen

von Salmonella typhimurium (Ames) und im Maus-Lymphom-Test (Zelllinie L5178Y)

negativ. Zytogenetische Studien in vivo (murine Knochenmarkzellen nach oraler

Verabreichung von Fluconazol) und in vitro (Humanlymphozyten bei einer Fluconazol-

Exposition von 1000 µg/ml) zeigten keinen Hinweis auf Chromosomenmutationen.

Reproduktionstoxizität

Fluconazol hatte bei männlichen und weiblichen Ratten, die mit oralen Tagesdosen von 5,

10 oder 20 mg/kg oder mit parenteralen Dosen von 5, 25 oder 75 mg/kg behandelt wurden,

keinen Einfluss auf die Fertilität.

Unter 5 oder 10 mg/kg zeigten sich keine Auswirkungen auf die Feten; unter 25 und

50 mg/kg und höheren Dosen wurde bei den Feten eine Zunahme anatomischer Varianten

(überzählige Rippen, Erweiterung des Nierenbeckens) und eine verzögerte Ossifikation

beobachtet. Unter Dosen im Bereich von 80 bis 320 mg/kg war die embryonale Sterblichkeit

bei den Ratten erhöht und unter den fetalen Missbildungen wurden verkrümmte

(„wellenförmige“) Rippen, Gaumenspalten und eine gestörte kraniofaziale Ossifikation

beobachtet.

Unter 20 mg/kg per os war das Einsetzen des Geburtsvorgangs leicht verzögert und bei

20 mg/kg und 40 mg/kg intravenös wurden bei einigen Muttertieren eine Dystokie und ein

verlängerter Geburtsvorgang beobachtet. Die Störungen des Geburtsvorgangs unter diesen

Dosierungen spiegelten sich in einer leicht erhöhten Zahl an Totgeburten und einer

verminderten neonatalen Überlebensrate wider. Derartige Auswirkungen auf den

Geburtsvorgang lassen sich durch die für diese Spezies spezifischen östrogensenkenden

Eigenschaften hoher Fluconazol-Dosen erklären. Bei mit Fluconazol behandelten Frauen

wurden keine derartigen hormonellen Veränderungen beobachtet (siehe Abschnitt 5.1).

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Maisstärke

Natriumdodecylsulfat

Hochdisperses Siliciumdioxid

Zusammensetzung der Kapselhülle

Gelatine

Titandioxid (E171)

Drucktinte

Schellack, Eisen(II,III)-oxid (E172), Propylenglycol

6.2

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3

Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

Die Hartkapseln sind in PVC (weiß, opak)/Alu-Blisterpackungen verpackt, die in eine

Faltschachtel eingeschoben sind.

Packungen mit 1 Hartkapsel

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen

Anforderungen zu beseitigen.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

Hexal AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908-0

Telefax: (08024) 908-1290

E-Mail: medwiss@hexal.com

8.

ZULASSUNGSNUMMER

50340.02.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:

19. März 2003

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:

09.Juni 2009

10.

STAND DER INFORMATION

August 2018

11.

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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