Femara 2,5 mg Filmtabletten

Schweiz - Deutsch - Swissmedic (Swiss Agency for Therapeutic Products)

Kaufe es jetzt

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

01-08-2020

Fachinformation Fachinformation (SPC)

24-10-2018

Wirkstoff:
letrozolum
Verfügbar ab:
Novartis Pharma Schweiz AG
ATC-Code:
L02BG04
INN (Internationale Bezeichnung):
letrozolum
Darreichungsform:
Filmtabletten
Zusammensetzung:
Filmtablette: letrozolum 2.5 mg, excipiens pro compresso obducto.
Klasse:
B
Therapiegruppe:
Synthetika
Therapiebereich:
Cytostatikum
Zulassungsnummer:
54018
Berechtigungsdatum:
1997-02-26

Dokumente in anderen Sprachen

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Französisch

01-08-2020

Fachinformation Fachinformation - Französisch

23-10-2018

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Italienisch

01-08-2020

Fachinformation Fachinformation - Italienisch

18-05-2021

Information für Patientinnen

Lesen Sie diese Packungsbeilage sorgfältig, bevor Sie das Arzneimittel einnehmen bzw. anwenden.

Dieses Arzneimittel ist Ihnen persönlich verschrieben worden und Sie sollten es nicht an andere

Personen weitergeben. Auch wenn diese die gleichen Krankheitssymptome haben wie Sie, könnte ihnen

das Arzneimittel schaden.

Bewahren Sie die Packungsbeilage auf, Sie wollen sie vielleicht später nochmals lesen.

Femara®

Novartis Pharma Schweiz AG

Was ist Femara und wann wird es angewendet?

Femara enthält den Wirkstoff Letrozol und ist ein sogenannter Aromatasehemmer. Es führt dazu, dass

die Wirkung der Geschlechtshormone, der Östrogene, in Ihrem Körper herabgesetzt wird. Östrogene

können das Wachstum bestimmter Arten von Brustkrebs fördern.

Femara wird eingesetzt zur Behandlung von Brustkrebs bei Frauen nach den Wechseljahren: als

Zusatzbehandlung bei Brustkrebs im Frühstadium nach einer Operation, wobei Femara sofort

angewendet wird, oder aber im Anschluss an eine 5-jährige Behandlung mit Tamoxifen, sowie bei

fortgeschrittenem Brustkrebs.

Femara darf nur auf Verschreibung Ihres Arztes oder Ihrer Ärztin verwendet werden.

Wann darf Femara nicht angewendet werden?

Sie dürfen Femara nicht anwenden, wenn Sie

·ungewöhnlich oder allergisch auf Letrozol oder einen anderen Bestandteil dieses Arzneimittels

reagieren. Wenn Sie denken, dass Sie allergisch sind, fragen Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin um Rat.

·noch monatliche Blutungen haben,

·schwanger sind oder stillen.

Kinder und Jugendliche: Femara ist nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen geeignet.

Wann ist bei der Einnahme von Femara Vorsicht geboten?

In einigen Fällen wurden während der Behandlung mit Femara Müdigkeit und Schwindel beobachtet.

Falls dies auch bei Ihnen der Fall ist, dürfen Sie kein Fahrzeug lenken, keine Maschinen bedienen und

keine anderen Tätigkeiten ausführen, die erhöhte Aufmerksamkeit erfordern.

Wenn Sie Femara über längere Zeit einnehmen, kann ihr Knochenmineralgehalt abnehmen. Der Arzt

bzw. die Ärztin wird diesen deshalb regelmässig kontrollieren und Ihnen gegebenenfalls ein

Arzneimittel zur Prophylaxe oder zur Behandlung einer Osteoporose verschreiben.

Bevor Sie Femara einnehmen, wird Ihr Arzt möglicherweise den Hormonspiegel überprüfen, um

sicherzustellen, dass Sie die Menopause durchlebt haben (Einstellen der Perioden).

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln: Femara soll nicht zusammen mit Tamoxifen, mit anderen

antiöstrogen- oder östrogenhaltigen Arzneimitteln (z.B. Hormonersatztherapie) eingenommen werden.

Diese Arzneimittel können die Wirkung von Femara vermindern.

Letrozol kann eine Entzündung der Sehnen oder einen Sehnenverletzung verursachen (siehe Rubrik

«Welche Nebenwirkungen kann «Femara» haben?»). Wenn Anzeichen für Sehnenschmerzen oder –

schwellungen auftreten, stellen Sie den schmerzenden Bereich ruhig und wenden Sie sich an Ihren Arzt.

Femara soll nicht zusammen mit gewissen anderen Arzneimitteln angewendet werden, wie z.B. Mittel

gegen Infektionen (gegen Pilzinfektionen, z.B. Posaconazol, Itraconazol, Voriconazol und gegen

bakterielle Infektionen, z.B. Antibiotika wie Clarithromycin oder Telithromycin), Arzneimittel zur

Behandlung von Tuberkulose wie Rifampicin, Präparate mit Johanniskraut-Extrakten zur Behandlung

von Depressionen und anderen Leiden (auch als Hypericum Perforatum bekannt), Mittel gegen

(epileptische) Anfälle (wie z.B. Phenytoin, Carbamazepin und Phenobarbital), Mittel gegen AIDS (HIV)

wie z.B. Ritonavir oder Cobicistat, oder Mittel zur Hemmung der Blutgerinnung, wie Clopidogrel.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie

·an einer schweren Nieren- oder Lebererkrankung leiden,

·in der Vergangenheit Osteoporose oder Knochenbrüche hatten,

·an anderen Krankheiten leiden,

·Allergien haben oder

·andere Arzneimittel (auch selbstgekaufte!) einnehmen oder äusserlich anwenden.

Darf Femara während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen werden?

Femara ist nur zur Anwendung bei Frauen nach den Wechseljahren bestimmt. Wenn Sie schwanger sind

oder stillen, dürfen Sie Femara unter keinen Umständen einnehmen.

Dennoch muss Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin mit Ihnen über die notwendige und angemessene

Empfängnisverhütung sprechen wenn Sie in den Wechseljahren sind oder die Menopause gerade

kürzlich eingesetzt hat, denn in dieser Zeit könnten Sie eventuell noch schwanger werden. Bei unklarem

Menopausestatus wird Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin vor Therapiebeginn eine hormonelle Untersuchung

durchführen.

Wie verwenden Sie Femara?

Die empfohlene Dosierung beträgt eine Filmtablette (2.5 mg) pro Tag. Femara wird mit Flüssigkeit

eingenommen. Die Einnahme kann unabhängig von einer Mahlzeit erfolgen.

Wie lange Sie mit Femara behandelt werden müssen, wird Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin entscheiden.

Haben Sie die Einnahme von Femara einmal vergessen, holen Sie dies nach, sobald Sie sich daran

erinnern. Wenn Sie die vergessene Dosis zeitnah der nächstfälligen Dosis bemerken, nehmen Sie die

vergessene Dosis nicht mehr ein. Verdoppeln Sie die Dosis nicht!

Sollten Sie einmal versehentlich mehr Filmtabletten als verschrieben eingenommen haben, wenden Sie

sich an Ihren Arzt oder Apotheker bzw. an Ihre Ärztin oder Apothekerin.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel wirke

zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer Ärztin oder

Apothekerin.

Welche Nebenwirkungen kann Femara haben?

Folgende Nebenwirkungen können bei der Einnahme von Femara auftreten, wobei viele durch die

Hemmung der Hormonproduktion in Ihrem Körper verursacht werden (z.B. Hitzewallungen,

Haarausfall, Scheidenblutungen):

Nebenwirkungen können mit einer bestimmten Häufigkeit auftreten:

Sehr häufig (bei mehr als 1 von 10 Patienten)

Häufig (bei 1-10 von 100 Patienten)

Gelegentlich (bei 1-10 von 1'000 Patienten)

Selten (bei 1-10 von 10'000 Patienten)

Sehr selten (bei weniger als 1 von 10'000 Patienten)

Unbekannt (die Häufigkeit kann auf Grund der verfügbaren Daten nicht geschätzt werden)

Sehr häufig: Hitzewallungen; Gelenkschmerzen; Erhöhung des Cholesterins im Blut; verstärktes

Schwitzen; Ermüdung (einschliesslich Müdigkeit/Schläfrigkeit, allgemeine Körperschwäche,

Unwohlsein/Krankheitsgefühl).

Häufig: Appetitlosigkeit; gesteigerter Appetit; Gewichtszunahme; Kopfschmerzen; Schwindelgefühl;

Eindruck, dass man selbst oder die Umgebung sich dreht oder bewegt (Vertigo); Depression; hoher

Blutdruck; Übelkeit; Erbrechen; Verdauungsstörungen; Verstopfung; Durchfall; Haarausfall;

Scheidenblutungen; trockene Haut; Bauchschmerzen; Rückenschmerzen; Herzklopfen; Schmerzen im

Brustkorb; mit Rötung einhergehender Ausschlag (erythematöser Ausschlag); knotig-fleckiger

Ausschlag (makulo-papulöser Ausschlag); silbern-schuppiger Ausschlag (psoriasisähnlicher Ausschlag);

Ausschlag mit Bläschenbildung (vesikulärer Ausschlag); Muskelschmerzen; Knochenschmerzen;

Gelenkentzündungen (Arthritis); Osteoporose; Knochenbrüche; Schwellungen/Aufgedunsenheit von

meist Armen oder Beinen durch Ansammlung von Körperflüssigkeit (periphere Ödeme);

Blutgefässverschluss durch ein Blutgerinnsel (Blutpfropf).

Gelegentlich: Harnwegsinfektionen; Angst; Nervosität; Reizbarkeit; Schläfrigkeit; Schlaflosigkeit;

Gedächtnisstörungen; gestörte Sinneswahrnehmung über die Haut (Dysästhesie); abnorme

Missempfindung über die Haut ohne erkennbaren Reiz wie z.B. Kribbeln in Armen und Beinen

(Parästhesie); Taubheit bzw. herabgesetzte Empfindlichkeit der Berührungs- und Druckempfindlichkeit

der Haut (Hypoästhesie); Schmerzen oder Gefühl von Brennen in den Händen oder im Handgelenk

(Karpaltunnelsyndrom); Störungen des Geschmacksempfindens; Augenreizung; verschwommenes

Sehen; Trübung der Augenlinse; beschleunigter Herzschlag; Herzschwäche; Herzbeschwerden infolge

verminderter Durchblutung (wie einschliesslich Angina pectoris [neu auftretende oder sich

verschlechternde Angina, Angina mit Operationsbedarf] und Herzinfarkt); Schlaganfall (einschliesslich

vorübergehende Minderdurchblutung des Gehirns); niedriger Blutdruck; schmerzhafte oberflächliche

Venenentzündung; Atemnot; Husten; trockener Mund; Entzündung der Mundschleimhaut; trockene

Schleimhäute; Hautausschlag; Juckreiz; vermehrtes Wasserlösen; Scheidenausfluss; trockene Scheide;

Schmerzen in den Brüsten; Fieber; Durst; Schwellungen/Aufgedunsenheit durch Ansammlung von

Körperflüssigkeit (generalisierte Ödeme); Verringerung der Zahl der weissen Blutkörperchen;

Gewichtsabnahme; Veränderung der Leberwerte; erhöhter Bilirubinpegel (dunkler Urin); Gelbsucht

(Gelbfärbung von Augen und/oder Haut); Entzündung einer Sehne (Tendonitis).

Selten: Blutgerinnsel in den Lungengefässen; Blutgerinnsel in den Arterien; Riss einer Sehne.

Sehr selten: Gelbfärbung von Augen und/oder Haut, Übelkeit, Apetitverlust, dunkel verfärbter Harn

(Anzeichen einer Hepatitis).

Häufigkeit unbekannt: Schwere allergische Reaktionen (anaphylaktische Reaktionen); Schwellungen

vornehmlich Gesicht, Lippen, Zunge und/oder Hals betreffend (Angioödem); lebensbedrohlicher,

schwerer Hautausschlag, gerötete Haut, Bläschenbildung an Lippen, Augen oder am Mund,

Hautabschälung, Fieber (Anzeichen einer Hauterkrankung, auch toxische epidermale Nekrolyse

genannt); Hautausschlag, gerötete Haut, Bläschenbildung an Lippen, Augen oder am Mund,

Hautabschälung (Erythema multiforme); Springfinger (Zustand, in welchem Ihr Finger oder Daumen in

einer gebogenen Stellung verbleibt).

Wenn die Nebenwirkungen im Verlauf der Behandlung nicht zurückgehen oder störend sind oder wenn

Sie Nebenwirkungen bemerken, die hier nicht beschrieben sind, sollten Sie Ihren Arzt oder Apotheker

bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin informieren.

Was ist ferner zu beachten?

Das Arzneimittel soll vor Feuchtigkeit geschützt und nicht über 30 °C aufbewahrt werden.

Arzneimittel sollen für Kinder unerreichbar aufbewahrt werden.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese

Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in Femara enthalten?

1 Filmtablette enthält 2.5 mg Letrozol sowie Hilfsstoffe.

Zulassungsnummer

54018 (Swissmedic)

Wo erhalten Sie Femara? Welche Packungen sind erhältlich?

In Apotheken nur gegen ärztliche Verschreibung.

Filmtabletten zu 2.5 mg: 30 und 100.

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz

Diese Packungsbeilage wurde im August 2020 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic)

geprüft.

Fachinformation

Femara®

Novartis Pharma Schweiz AG

Zusammensetzung

Wirkstoff: Letrozolum.

Hilfsstoffe: Excip. pro compr. obduct.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 2.5 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Adjuvante Behandlung von postmenopausalen Frauen mit frühem Mammakarzinom (Östrogen- oder

Progesteronrezeptorstatus positiv oder unbekannt).

Adjuvante Behandlung von postmenopausalen Frauen mit frühem Mammakarzinom (Östrogen- oder

Progesteronrezeptorstatus positiv oder unbekannt), welche eine adjuvante Therapie mit Tamoxifen

von 5 Jahren erhalten haben (erweiterte adjuvante Therapie).

Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei postmenopausalen Frauen mit Östrogen-

oder Progesteron-positivem oder mit unbekanntem Rezeptorstatus, wobei die Postmenopause

physiologisch oder nach einem künstlichen Eingriff eingetreten sein kann.

Dosierung/Anwendung

Erwachsene Patientinnen

Die empfohlene Dosierung von Femara beträgt 2.5 mg 1×/d. Die Einnahme kann unabhängig von

einer Mahlzeit erfolgen (s. «Pharmakokinetik; Absorption»).

Die adjuvante Therapie mit Femara sollte während 5 Jahren oder bis zum Auftreten eines Rezidivs

durchgeführt werden. Die erweiterte adjuvante Therapie mit Femara nach 5-jähriger Therapie mit

Tamoxifen sollte bis zum Auftreten eines Rezidivs durchgeführt werden.

Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom sollte die Behandlung bis zur Progression

der Tumorerkrankung erfolgen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Dosierung bei Leberinsuffizienz

Bei Patientinnen mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh Score A oder B) ist keine

Dosisanpassung erforderlich. Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Score C)

sollten engmaschig überwacht werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und

«Pharmakokinetik»).

Dosierung bei Niereninsuffizienz

Bei Patientinnen mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ≥10 ml/min) ist keine Dosisanpassung

erforderlich. Zu Patientinnen mit einer Kreatinin-Clearance <10 ml/min liegen ungenügende Daten

vor (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Pädiatrie

Femara darf bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden.

Ältere Patientinnen

Es ist keine Dosisanpassung bei älteren Patientinnen erforderlich.

Art der Anwendung

Femara kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden, da Nahrung keine Auswirkung auf das

Ausmass der Absorption hat.

Vergessene Einnahme

Eine vergessene Dosis sollte eingenommen werden, sobald sich die Patientin daran erinnert. Falls

jedoch die Einnahme der nächsten Dosis bereits unmittelbar bevorsteht, sollte die vergessene Dosis

ausgelassen werden, und die Patientin sollte ihr normales Dosierungsschema weiter befolgen. Dosen

sollten nicht verdoppelt werden, da es bei täglichen Dosen von mehr als der empfohlenen Dosis von

2.5 mg zu einer Überproportionalität der systemischen Exposition kommen kann

(s. «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Prämenopausaler Hormonstatus.

Schwangerschaft, Stillzeit (s. «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Präklinische Daten»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Menopausenstatus

Vor Therapiebeginn muss bei Patientinnen, deren Postmenopausenstatus unklar scheint, eine

Bestimmung der LH-, FSH- und/oder Estradiolwerte durchgeführt werden, um den

Menopausenstatus eindeutig festzulegen.

Interaktionen

Die gleichzeitige Verabreichung von Femara mit Tamoxifen, mit anderen Anti-Östrogenen oder mit

Östrogen enthaltenden Behandlungen sollte vermieden werden, da diese Substanzen die

pharmakologische Wirkung von Letrozol vermindern können. (s. «Interaktionen»).

Auswirkung auf die Knochen

Femara senkt die zirkulierenden Östrogenspiegel und kann deshalb bei Langzeitbehandlung zu einer

Reduktion der Knochenmineraldichte führen. In einer Placebo-kontrollierten Studie wurden

Osteoporose und Frakturen unter Letrozol häufiger beobachtet als unter Placebo. Bei Frauen mit

Osteoporose oder mit einem Osteoporose-Risiko sollte bei der adjuvanten Behandlung mit Femara

zu Beginn der Behandlung und danach in regelmässigen Intervallen eine Bestimmung der

Knochendichte mittels Knochendensitometrie durchgeführt werden. Gegebenenfalls sollte eine

Osteoporose-Prophylaxe bzw. -Therapie initiiert und sorgfältig überwacht werden.

Niereninsuffizienz

Bei Frauen mit einer Kreatinin-Clearance <10 ml/min wurde Femara nicht geprüft. In diesen Fällen

ist vor Verabreichung von Femara das potentielle Risiko sorgfältig gegenüber dem Nutzen der

Behandlung abzuwägen.

Leberinsuffizienz

Bei Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) waren systemische Exposition und

terminale Halbwertszeit im Vergleich zu gesunden Probandinnen ungefähr verdoppelt

(s. «Pharmakokinetik»). Diese Patientinnen sollten deshalb engmaschig überwacht werden. Klinische

Erfahrungen mit Mehrfachdosierungen liegen nicht vor.

Interaktionen

Letrozol wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Die metabolische Clearance von Letrozol

wird durch die Cytochrom-P450-Enyzme CYP3A4 und CYP2A6 vermittelt. Aus diesem Grund kann

die systemische Elimination von Letrozol durch Arzneimittel beeinflusst werden, die

bekanntermassen eine Auswirkung auf CYP3A4 und CYP2A6 haben. Der Metabolismus von

Letrozol scheint eine geringe Affinität für CYP3A4 aufzuweisen, da eine Sättigung des Enzyms auch

bei Konzentrationen nicht möglich war, die mehr als 150-fach höher als diejenigen waren, die für

Letrozol in der typischen klinischen Situation im Steady-State im Plasma beobachtet werden.

Arzneimittel, die die Serumkonzentration von Letrozol erhöhen können

CYP3A4- und CYP2A6-Inhibitoren könnten die Metabolisierung von Letrozol herabsetzen und

somit zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Letrozol führen. Die gleichzeitige

Verabreichung von Arzneimitteln, die diese Enzyme stark hemmen (starke CYP3A4-Inhibitoren:

unter anderem Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Cobicistat, Ritonavir, Clarithromycin und

Telithromycin; starke CYP2A6-Inhibitoren) kann die Exposition gegenüber Letrozol erhöhen. Daher

ist bei gleichzeitiger Anwendung starker CYP3A4- oder CYP2A6-Inhibitoren Vorsicht angebracht.

Arzneimittel, die die Serumkonzentration von Letrozol senken können

CYP3A4-Induktoren könnten die Metabolisierung von Letrozol beschleunigen und somit zu einer

Abnahme der Letrozol-Plasmakonzentrationen führen. Die gleichzeitige Verabreichung von

Arzneimitteln, die CYP3A4 induzieren (z.B. Phenytoin, Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital

und Johanniskraut) kann die Letrozol-Exposition vermindern. Daher ist bei gleichzeitiger

Anwendung starker CYP3A4-Induktoren Vorsicht angebracht. CYP2A6-Induktoren sind bisher nicht

bekannt.

Die nicht angezeigte gleichzeitige Verabreichung von Femara (2.5 mg) mit Tamoxifen (20 mg/d)

führte zu einer durchschnittlichen Abnahme der Letrozol-Plasmaspiegel um 38% (s. «Warnhinweise

und Vorsichtsmassnahmen»). Femara hatte keinen Effekt auf den Tamoxifen-Plasmaspiegel.

Die klinischen Erfahrungen aus den Studien zur Zweitlinienbehandlung des Mammakarzinoms

zeigen, dass weder die therapeutische Wirkung der Behandlung mit Femara noch das Auftreten

unerwünschter Wirkungen gesteigert sind, wenn Femara direkt im Anschluss an Tamoxifen

verabreicht wird.

Arzneimittel, deren systemische Serumspiegel durch Letrozol beeinflusst werden könnten

Letrozol inhibiert in vitro die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2A6 und in geringem Masse

CYP2C19, wobei die klinische Relevanz unbekannt ist. Es ist daher Vorsicht angebracht, wenn

Letrozol gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, deren Elimination hauptsächlich über

CYP2C19 erfolgt und die eine geringe therapeutische Breite aufweisen (z.B. Phenytoin und

Clopidogrel). CYP2A6-Substrate mit geringer therapeutischer Breite sind bisher nicht bekannt.

In klinischen Interaktionsstudien mit Cimetidin (einem bekannten unspezifischen Inhibitor von

CYP2C19 und CYP3A4) und Warfarin (einem empfindlichen Substrat von CYP2C9 mit geringer

therapeutischer Breite, welches häufig als Begleitmedikation in der Zielpopulation von Letrozol zum

Einsatz kommt) wurde gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Femara mit diesen

Arzneimitteln zu keinen klinisch relevanten Arzneimittelinteraktionen führte.

Eine Durchsicht der Daten aus den klinischen Studien erbrachte keine Hinweise auf sonstige klinisch

relevante Interaktionen mit anderen häufig verschriebenen Arzneimitteln.

Schwangerschaft/Stillzeit

Femara ist während Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).

Es gibt Berichte nach Markteinführung über spontane Aborte und Geburtsdefekte bei Kindern, deren

Mütter während der Schwangerschaft Femara eingenommen haben (s. «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen» und auch «Präklinische Daten»). Der Arzt muss Frauen im gebärfähigen

Alter, Frauen im Klimakterium und Frauen, welche kürzlich menopausal wurden, über die

Notwendigkeit einer adäquaten Kontrazeption informieren. Femara ist nur bei postmenopausalen

Frauen indiziert (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Es gibt keine adäquaten Daten zur Anwendung von Femara bei Schwangeren.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (s. «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Da Müdigkeit und Schwindel im Zusammenhang mit der Anwendung von Femara beobachtet

worden sind und gelegentlich Somnolenz beschrieben wurde, ist Vorsicht angebracht beim Lenken

von Fahrzeugen oder bei der Bedienung von Maschinen.

Unerwünschte Wirkungen

Unerwünschte Wirkungen traten bei der adjuvanten Therapie und erweiterten adjuvanten Therapie

bei 80% sowie bei der Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei etwa einem Drittel

der behandelten Patientinnen auf. Normalerweise waren die beobachteten unerwünschten Wirkungen

schwacher bis mittelmässig starker Natur.

Die im Rahmen der klinischen Studien am häufigsten angegebenen unerwünschten Wirkungen waren

Hitzewallungen, Hypercholesterinämie, Hyperhidrose und Ermüdung (einschliesslich Lethargie,

Unwohlsein und Asthenie). Zahlreiche unerwünschte Wirkungen (z.B. Hitzewallungen, Alopezie

und vaginale Blutungen) können auf den Östrogenentzug zurückgeführt werden.

Folgende unerwünschten Wirkungen wurden im Rahmen klinischer Studien sowie in der Post-

Marketing-Phase beobachtet:

Häufigkeitsangaben: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000,

<1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), nicht bekannt (basierend

überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht

abgeschätzt werden).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: Harnwegsinfektion.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Leukopenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Nicht bekannt: anaphylaktische Reaktion, Angioödem.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hypercholesterinämie (bis zu 42%).

Häufig: Appetit vermindert, Appetitsteigerung, Gewicht erhöht.

Gelegentlich: Gewicht erniedrigt.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Depression.

Gelegentlich: Angst, Nervosität, Reizbarkeit.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerz, Schwindelgefühl, Vertigo.

Gelegentlich: Somnolenz, Schlaflosigkeit, Dysästhesie, Parästhesie, Hypoästhesie,

Geschmacksstörung, Erinnerungsvermögen eingeschränkt, Karpaltunnelsyndrom.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Verschwommenes Sehen, Augenreizung, Katarakt.

Herzerkrankungen

Häufig: Palpitationen.

Gelegentlich: Tachykardie, ischämische Herzkrankheit (wie einschliesslich Angina pectoris [neu

auftretende oder sich verschlechternde Angina, Angina mit Operationsbedarf], Myokardinfarkt),

Herzinsuffizienz.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hitzewallungen (bis zu 51%).

Häufig: Hypertonie, venöse thromboembolische Ereignisse.

Gelegentlich: Hypotonie, oberflächliche Thrombophlebitis, zerebrovaskulärer Insult (einschliesslich

transitorischer ischämischer Attacken).

Selten: Lungenembolie, arterielle Thrombose.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Husten, Dyspnoe.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Abdominalschmerz, Übelkeit, Erbrechen, Dyspepsie, Obstipation, Diarrhoe.

Gelegentlich: Mundtrockenheit, trockene Schleimhaut, Stomatitis.

Affektionen der Leber und Gallenblase

Gelegentlich: Leberenzyme erhöht, Hyperbilirubinämie, Ikterus.

Sehr selten: Hepatitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Hyperhidrosis (bis zu 26%).

Häufig: trockene Haut, erythematöser, makulo-papulöser, psoriasisähnlicher und vesikulärer

Ausschlag, Alopezie.

Gelegentlich: Pruritus, Urtikaria.

Nicht bekannt: Erythema multiforme, toxische epidermale Nekrolyse.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Arthralgie (bis zu 40%).

Häufig: Myalgie, Knochenschmerzen, Rückenschmerzen, Arthritis, Osteoporose, Knochenfrakturen.

Nicht bekannt: Trigger-Finger.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Pollakisurie.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: vaginale Blutung.

Gelegentlich: vulvovaginale Trockenheit, vaginaler Ausfluss, Brustschmerz.

Allgemeine Erkrankungen

Sehr häufig: Ermüdung (bis zu 26%) (einschliesslich Lethargie, Asthenie, Unwohlsein).

Häufig: peripheres Ödem, Brustkorbschmerz.

Gelegentlich: Durst, Fieber, generalisierte Ödeme.

Kardiale unerwünschte Wirkungen

In der Studie zur adjuvanten Therapie wurden unter Letrozol Myokardinfarkte häufiger, venöse

thromboembolische Ereignisse hingegen seltener beobachtet als unter Tamoxifen.

Unerwünschte Wirkungen auf das Skelett

Zu den Sicherheitsdaten für das Skelett im adjuvanten Setting, siehe obige Auflistung.

Im verlängerten adjuvanten Setting kam es unter Behandlung mit Femara gegenüber Placebo bei

signifikant mehr Patientinnen zu Osteoporose (12.2% vs. 6.4%) oder Frakturen (10.4% vs. 5.8%).

Die mittlere Behandlungsdauer mit Femara betrug 5 Jahre, verglichen mit 3 Jahren für Placebo.

Überdosierung

Es wurde über vereinzelte Fälle von Überdosierung mit Femara berichtet. Eine spezifische

Behandlung der Überdosierung ist nicht bekannt. Die Behandlung sollte symptomatisch und

supportiv sein.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L02BG04

Wirkungsmechanismus

Letrozol ist ein selektiver nichtsteroidaler Aromatasehemmer, der die Aromatase durch kompetitive

Bindung an das Häm der Cytochrom-P450-Untereinheit des Enzyms hemmt und dadurch die

Östrogenbiosynthese in allen Geweben reduziert.

Die Ausschaltung der stimulatorischen Östrogenwirkung ist eine Voraussetzung dafür, dass eine

Tumorerkrankung, bei der das Tumorwachstum östrogenabhängig ist, auf die Behandlung anspricht.

Bei Frauen nach der Menopause wird Östrogen hauptsächlich durch das Enzym Aromatase gebildet,

das Androgene aus der Nebenniere, vor allem Androstendion und Testosteron, in Estron (E1) und

Estradiol (E2) umwandelt. Die Unterdrückung der Östrogenbiosynthese in peripheren Geweben und

im Tumorgewebe selbst kann daher durch die spezifische Hemmung des Enzyms Aromatase erreicht

werden.

Pharmakodynamik

Bei gesunden Frauen nach der Menopause reduzierte Letrozol in Einzeldosen von 0.1/0.5 und 2.5 mg

die Serumspiegel von Estron gegenüber dem Ausgangswert um 75-78%, jene von Estradiol um 78%.

Der maximale Effekt wurde innerhalb von 48-78 h erreicht.

Bei postmenopausalen Frauen mit Mammakarzinom in fortgeschrittenem Stadium reduzierten

Tagesdosen von 0.1 bis 5 mg die Plasmaspiegel von Estradiol, Estron und Estronsulfat aller

behandelten Patientinnen gegenüber dem Ausgangswert um 75-95%. Bei einer Dosierung ≥0.5 mg

lagen viele Werte von Estron und Estronsulfat unter der Nachweisgrenze; mit diesen Dosen wurde

also eine stärkere Östrogensuppression erreicht. Die Unterdrückung der Östrogenbiosynthese hielt

während der Behandlung in allen Fällen an.

Sicherheitspharmakodynamik

Eine Unterdrückung der Steroidproduktion der Nebenniere wurde nicht beobachtet. Bei

postmenopausalen Patientinnen, die Letrozol in Tagesdosen von 0.1 bis 5 mg erhielten, wurden keine

klinisch relevanten Veränderungen der Plasmakonzentrationen von Cortisol, Aldosteron, 11-

Deoxycortisol, 17-Hydroxyprogesteron und ACTH oder der Plasmareninaktivität festgestellt. Der

nach 6 und 12 Wochen der Behandlung mit Tagesdosen von 0.1/0.25/0.5/1/2.5 und 5 mg

durchgeführte ACTH-Stimulationstest ergab keine Abschwächung der Aldosteron- oder

Cortisolproduktion. Eine Substitution von Glukokortikoiden und Mineralokortikoiden ist daher nicht

erforderlich.

Bei gesunden postmenopausalen Frauen, die Einzeldosen von 0.1/0.5 und 2.5 mg Letrozol erhielten,

wurden keine Veränderungen der Plasmakonzentrationen von Androgenen (Androstendion und

Testosteron) gefunden; bei postmenopausalen Patientinnen, die mit Tagesdosen von 0.1 bis 5 mg

behandelt wurden, wurden keine Veränderungen der Plasmakonzentration von Androstendion

gefunden. Die Hemmung der Östrogenbiosynthese führt damit nicht zu einer Akkumulation der

androgenen Vorstufen.

Die Plasmakonzentrationen von LH und FSH werden bei Patientinnen, die Letrozol erhalten, nicht

beeinträchtigt; dies gilt auch für die Schilddrüsenfunktion, wie sich anhand von TSH, T4- und T3-

Aufnahme zeigte.

Klinische Wirksamkeit

Adjuvante Therapie des Mammakarzinoms

In einer doppelblinden, randomisierten Studie (BIG 1-98) an über 8'000 postmenopausalen

Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem frühem Mammakarzinom wurden die folgenden

Behandlungen randomisiert: Tamoxifen während 5 Jahren (A), Femara während 5 Jahren (B),

Tamoxifen während 2 Jahren gefolgt von Femara während 3 Jahren (C) oder Femara während

2 Jahren gefolgt von Tamoxifen während 3 Jahren (D).

Die Studie war zur Beantwortung zweier primärer Fragestellungen angelegt:

1. Ob die Monotherapie mit Femara für 5 Jahre der Monotherapie mit Tamoxifen für 5 Jahre

überlegen war; 2. Ob der Wechsel des endokrinen Wirkstoffs nach ungefähr 2 Jahren einer

Weiterführung des identischen Wirkstoffes für insgesamt 5 Jahre überlegen war.

Die primäre Analyse, welche die erste Fragestellung adressierte, wurde nach einem medianen

Follow-up von 26 Monaten durchgeführt (mediane Behandlungsdauer 24 Monate) und schloss Daten

von den Behandlungsarmen ohne Wechsel (Arme A und B) zusammen mit Daten, die bis 30 Tage

nach dem Wechsel in den Wechselarmen (Arme C und D) erhoben wurden, ein. Femara war

Tamoxifen in allen Endpunkten ausser Gesamtüberleben und kontralateralem Brustkrebs überlegen.

Für den primären Endpunkt der Studie, krankheitsfreies Überleben (DFS), war Femara signifikant

wirksamer als Tamoxifen (hazard ratio (HR): 0.81; CI 95%: 0.70-0.93; p = 0.003). Das berechnete 5-

Jahres DFS betrug 84.0% für Femara gegenüber 81.4% für Tamoxifen. Im Gesamtüberleben gab es

zwischen Femara und Tamoxifen keinen signifikanten Unterschied (166 Todesfälle mit Femara, 192

mit Tamoxifen; HR 0.86; CI 95%: 0.70-1.06).

Am Studienende nach einem medianen Follow-up von 96 Monaten (mediane Therapiedauer

60 Monate) war der Unterschied im DFS weiterhin signifikant (HR 0.87; CI 95%: 0.78-0.97;

p = 0.01). Im Gesamtüberleben zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied (HR 0.89; CI

95%: 0.77-1.02). Bei der finalen Analyse zeigte sich, bei insgesamt n = 4'922 auswertbaren

Patientinnen, unter der Behandlung mit Femara im Vergleich zu Tamoxifen eine Reduktion des

Risikos für ein kontralaterales invasives Mammakarzinom (HR 0.62; CI 95%: 0.43-0.90).

Betreffend der zweiten primären Fragestellung fanden sich keine signifikanten Unterschiede

zwischen einem Behandlungswechsel nach ungefähr zwei Jahren und einer Weiterführung des

identischen Wirkstoffes für 5 Jahre.

Nach einer medianen Behandlungsdauer von 60 Monaten wurde unter Femara im Vergleich zu

Tamoxifen ein signifikant höheres Risiko für Myokardinfarkte beobachtet (1.0% vs. 0.5%; relatives

Risiko [RR] 2.0; CI 95%: 1.00-3.99). Das Risiko venöser thromboembolischer Ereignisse war

hingegen unter Femara signifikant niedriger als unter Tamoxifen (2.1% vs. 3.6%; RR 0.57; CI 95%:

0.41-0.80). Bezüglich anderer kardiovaskulärer oder cerebrovaskulärer Ereignisse fanden sich keine

signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungen. Unter Femara wurden im Vergleich zu

Tamoxifen ein signifikant höheres Risiko für Knochenfrakturen (10.2% vs. 7.2%; RR 1.42; CI 95%:

1.18-1.71) sowie ein höheres Osteoporoserisiko (5.1% vs. 2.7%; RR 1.88; CI 95%: 1.41-2.51)

beobachtet.

Es fand sich ein signifikant geringeres Risiko für Endometriumshyperplasien oder -karzinome unter

Femara im Vergleich zu Tamoxifen (0.2% vs. 2.3%; RR 0.11; CI 95%: 0.05-0.24). Zweite Nicht-

Brust-Primärmalignome waren unter Femara ebenfalls weniger häufig als unter Tamoxifen.

Eine separate Studie (D2407) zu Knochenmineraldichte (BMD), Knochenmarkern und

Serumlipidspiegeln, in welcher 263 Patientinnen bis zu zwei Jahren mit Femara oder Tamoxifen

behandelt wurden, zeigte einen signifikanten Unterschied zugunsten von Tamoxifen bezüglich der

Veränderungen der BMD gegenüber dem Ausgangswert. Nach zwei Jahren wurde unter Femara eine

mediane Abnahme der BMD an der Lendenwirbelsäule um -4.1% beobachtet im Vergleich zu einer

medianen Zunahme um +0.3% unter Tamoxifen. Ähnliche Ergebnisse wurden für die BMD an der

Hüfte beobachtet.

Erweiterte adjuvante Therapie nach 5 Jahren adjuvanter Tamoxifentherapie

In einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie an 5'168 postmenopausalen

Frauen mit primärem Mammakarzinom von positivem oder unbekanntem Hormonrezeptorstatus, die

nach Beendigung einer adjuvanten Standardtherapie mit Tamoxifen (4.5-6 Jahre) rezidivfrei waren,

wurde auf Therapie mit Femara (n = 2'582) oder Placebo (n = 2'586) randomisiert.

In der primären Analyse nach einem medianen Follow-up von 28 Monaten (mediane

Behandlungsdauer 24 Monate) reduzierte Femara das Risiko eines Mammakarzinom-Rezidives im

Vergleich zu Placebo um 42% (total events für Femara 92 [3.6%] vs. 155 [6%] für Placebo; HR

0.58; CI 95%: 0.45-0.76; p = 0.00003). Der statistisch signifikante Vorteil für Femara war

unabhängig von Lymphknoten-Status, Hormonrezeptor-Status oder vorgängiger adjuvanter

Chemotherapie. Es wurden insgesamt 113 Todesfälle erfasst (Femara 51 [2.0%], Placebo 62 [2.4%]).

Der Unterschied zwischen den beiden Gruppen war statistisch nicht signifikant (HR 0.82; CI 95%:

0.56-1.19). Bei Lymphknoten-positiven Patientinnen war das Mortalitätsrisiko unter Femara

signifikant reduziert (HR 0.61; CI 95%: 0.38-0.97). Bei Lymphknoten-negativen Patientinnen fand

sich kein signifikanter Unterschied (HR 1.36; CI 95%: 0.68-2.71).

In der QoL-Analyse (SF-36) fand sich nach einem medianen Follow-up von 28 Monaten kein

klinisch relevanter Unterschied in den Scores für physische Gesundheit, Schmerzen und Vitalität

unter Femara im Vergleich zu Placebo.

Nach der Entblindung der Studie konnten die Patientinnen auf ihren Wunsch hin von Placebo zu

Femara wechseln. 1'551 Patientinnen wechselten im Median 31 Monate nach Studieneinschluss zu

Femara.

Bei der Abschlussanalyse der Studie nach einem medianen Follow-up von 62 Monaten (mediane

Behandlungsdauer 60 Monate) war der Unterschied in den Mammakarzinom-Rezidiven statistisch

signifikant zugunsten von Femara (HR: 0.75; CI 95%: 0.63-0.89; p = 0.001). Unabhängig von einem

eventuellen Wechsel fand sich jedoch für das Gesamtüberleben kein signifikanter Unterschied

zwischen den Behandlungsgruppen.

In der Analyse der Knochensubstudie (medianer Follow-up 61 Monate) nach 24 Monaten fand sich

unter Femara eine signifikant stärkere Abnahme der BMD am Hüftknochen (mediane Abnahme

3.8%) im Vergleich zu Placebo (mediane Abnahme 2.0%).

First-line Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms

Im Rahmen einer doppelblinden, kontrollierten Studie wurden 2.5 mg Femara und Tamoxifen in der

First-line Therapie bei 907 postmenopausalen Frauen mit lokal fortgeschrittenem oder

metastasierendem Mammakarzinom verglichen. Das Studiendesign erlaubte bei Progression einen

Wechsel zur jeweils anderen Therapie. Femara war dabei in den folgenden Endpunkten dem

Tamoxifen überlegen: Mediane Zeitdauer bis zur Progression (primärer Wirksamkeitsendpunkt:

9.4 Monate vs. 6.0 Monate; HR 0.72; CI 95%: 0.62-0.83; p <0.0001); gesamte objektive

Ansprechrate (complete response + partial response; 32% vs. 21%; odds ratio [OR] 1.78; CI 95%:

1.32-2.40; p = 0.0002); mediane Zeitdauer bis zum Therapieversagen (9.0 Monate vs. 5.7 Monate;

HR 0.73; CI 95%: 0.64-0.84; p <0.0001).

Auch in den Subgruppen mit Hormonrezeptor-positivem Tumorstatus und unbekanntem

Hormonrezeptorstatus war Femara bezüglich objektiver Ansprechrate und Zeitdauer bis zur

Progression dem Tamoxifen überlegen.

Femara war bezüglich Ansprechrate und Zeitdauer bis zur Progression sowohl bei Patientinnen, die

zuvor eine adjuvante Therapie (mit Tamoxifen) erhalten hatten, als auch bei solchen ohne frühere

adjuvante Therapie dem Tamoxifen überlegen.

Bei Patientinnen ≥ 70 Jahren war die mediane Zeitdauer bis zur Progression mit 12.1 versus

5.8 Monaten unter Femara signifikant länger als unter Tamoxifen. Die Gesamtansprechrate war unter

Femara signifikant höher als unter Tamoxifen (40.1% vs. 18.9%).

Die Analyse des Gesamtüberlebens wurde durch das Studiendesign, das im Falle einer Progression

einen Wechsel zwischen den Behandlungsarmen erlaubte, erschwert. Bei Zensierung des

Gesamtüberlebens zum Zeitpunkt des Wechsels lag das mediane Überleben unter Femara bei

42 Monaten, unter Tamoxifen bei 30 Monaten.

Second-line Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms

Es wurden zwei kontrollierte klinische Studien durchgeführt, die zwei Dosierungen von Letrozol

(0.5 mg und 2.5 mg) mit Megestrolacetat bzw. mit Aminoglutethimid bei postmenopausalen Frauen

mit fortgeschrittenem Mammakarzinom nach vorangegangener Therapie mit Antiöstrogenen

verglichen.

Femara (Letrozol 2.5 mg) war Megestrolacetat bezüglich Ansprechrate (24% vs. 16%, p = 0.04) und

Zeit bis zum Therapieversagen (Time to Treatment Failure, p = 0.04) signifikant überlegen.

Zeitdauer bis zur Progression der Erkrankung (Time to Progression, p = 0.07) und

Gesamtüberlebensrate (p = 0.2) unterschieden sich hingegen nicht signifikant.

In der zweiten Studie war Femara (Letrozol 2.5 mg) Aminoglutethimid bezüglich Zeit bis zur

Progression (Time to Progression, p = 0.008), Zeit bis zum Therapieversagen (Time to Treatment

Failure, p = 0.003) und Gesamtüberlebensrate (p = 0.002) überlegen, nicht aber bezüglich

Ansprechrate.

Pharmakokinetik

Absorption

Letrozol wird rasch und vollständig aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Die mittlere absolute

Bioverfügbarkeit beträgt 99.9%. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme verringert die

Resorptionsgeschwindigkeit geringfügig, hat jedoch keinen Einfluss auf das Ausmass der Resorption

(AUC). Letrozol kann daher vor, mit oder nach einer Mahlzeit eingenommen werden.

Distribution

Letrozol wird zu etwa 60% an Plasmaproteine, hauptsächlich an Albumin (55%) gebunden. Die

Konzentration von Letrozol in Erythrozyten beträgt etwa 80% der Plasmakonzentration. Nach

Verabreichung von 2.5 mg 14C-markiertem Letrozol entfielen etwa 82% der Radioaktivität im

Plasma auf die unveränderte Substanz. Die systemische Belastung durch Metaboliten ist daher

gering. Letrozol wird rasch und in grossem Umfang auf die Gewebe verteilt. Das scheinbare

Verteilungsvolumen beträgt im Steady-State etwa 1.87 ± 0.47 l/kg.

Metabolismus und Elimination

Die Elimination erfolgt hauptsächlich, d.h. zu ca. 95% der totalen Plasmaclearance, durch

metabolische Clearance (Clm = 2.1 l/h) mit Umwandlung in einen pharmakologisch inaktiven

Carbinolmetaboliten, ist jedoch im Vergleich zur Leberdurchblutung (ca. 90 l/h) relativ langsam. Es

zeigte sich, dass CYP3A4 und CYP2A6 in der Lage sind, Letrozol in diesen Metaboliten

umzuwandeln. Für die Gesamtelimination von Letrozol sind die Bildung von unbedeutenden, nicht

identifizierten Metaboliten und die direkte Ausscheidung über die Niere und die Fäzes von

untergeordneter Bedeutung.

Innerhalb von 2 Wochen nach Verabreichung von 2.5 mg 14C-markiertem Letrozol wurden bei

gesunden postmenopausalen Frauen 88.2±7.6% der Radioaktivität im Urin und 3.8±0.9% in den

Fäzes wiedergefunden. Mindestens 75% der nach bis zu 216 h im Urin aufgefundenen Radioaktivität

(84±7.8% der Dosis) entfielen auf das Glukuronid des Carbinolmetaboliten, etwa 9% auf 2 nicht

identifizierte Metaboliten und 6% auf unverändertes Letrozol.

Die scheinbare terminale Halbwertszeit im Plasma beträgt etwa 2 bis 4 Tage.

Linearität/Nicht-Linearität

Nach Verabreichung oraler Einzeldosen von bis zu 10 mg (Dosisbereich: 0.01 bis 30 mg) bzw.

täglichen Dosen von bis zu 1.0 mg (Dosisbereich: 0.1 bis 5 mg) verhielt sich die Pharmakokinetik

von Letrozol dosisproportional. Bei täglicher Einnahme einer Dosis von 2.5 mg werden innerhalb

von 2-6 Wochen Steady-State-Konzentrationen erreicht. Dabei liegen die Plasmakonzentrationen im

Steady-State etwa 7× höher als nach einer Einzeldosis von 2.5 mg und sind 1.5-2× höher als die

Werte, die aus den Konzentrationen nach einer Einzeldosis vorhergesagt wurden, was auf eine

geringe Nichtlinearität der Pharmakokinetik von Letrozol verweist. Nach Verabreichung einer oralen

Einzeldosis von 30 mg kam es zu einem im Verhältnis zur Dosis leicht überproportionalen Anstieg

des AUC-Wertes. Unter täglichen Dosen von 2.5 bzw. 5 mg stiegen die AUC-Werte im Vergleich zu

einer Dosis von 1.0 mg um ungefähr das 3.8- bzw. 12-Fache statt wie erwartet um das 2.5- bzw. 5-

Fache. Die empfohlene Dosis von 2.5 mg/Tag liegt daher wahrscheinlich im Grenzbereich, ab dem

sich eine Überproportionalität bemerkbar macht, wohingegen diese Überproportionalität bei einer

Dosis von 5 mg/Tag bereits deutlich ausgeprägt ist. Die Dosis-Überproportionalität ist

wahrscheinlich in einer Sättigung der metabolischen Eliminationsprozesse begründet. Nach ein bis

zwei Monaten wurden mit allen untersuchten Dosierungsschemata (0.1 bis 5.0 mg täglich) Steady-

State-Konzentrationen erreicht. Da sich die Steady-State-Konzentrationen im Verlauf der Zeit nicht

verändern, kann geschlossen werden, dass es zu keiner kontinuierlichen Akkumulation von Letrozol

kommt.

Kinetik spezieller Patientinnengruppen

Ältere Patientinnen

Das Alter hatte keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Letrozol.

Niereninsuffizienz

In einer Studie an 16 Probandinnen mit unterschiedlicher Nierenfunktion (24 h-Kreatinin-Clearance

9-116 ml/min) wurde nach Einzeldosen von 2.5 mg keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von

Letrozol festgestellt.

Zusätzlich zu dieser Studie wurde eine kovariate Analyse der Daten aus zwei pivotalen Studien

(Studie AR/BC2 und Studie AR/BC3) durchgeführt. Die errechnete Kreatinin-Clearance (CrCl)

(Studie AR/BC2 Bereich: 19 bis 187 ml/min; Studie AR/BC3 Bereich: 10 bis 180 ml/min) zeigte

keinen statistisch signifikanten Zusammenhang mit den Plasma-Talspiegeln von Letrozol im Steady-

State (Cmin). Im Weiteren zeigten die Daten aus den Studien AR/BC2 und AR/BC3 zur

Zweitlinienbehandlung bei metastasiertem Brustkrebs keine Hinweise auf unerwünschte

Auswirkungen von Letrozol auf die CrCl oder die Nierenfunktion.

Aus diesem Grund ist bei Patientinnen mit eingeschränkter Nierenfunktion (CrCl ≥10 ml/min) keine

Dosisanpassung nötig. Für Patientinnen mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (<10 ml/min)

liegen nur sehr begrenzte Informationen vor.

Leberinsuffizienz

In einer Studie an Probandinnen mit unterschiedlicher Leberfunktion lagen die mittleren AUC-Werte

bei mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh B) um etwa 37% höher als bei Gesunden; sie

blieben jedoch innerhalb des Bereichs, der bei Probandinnen ohne Einschränkung der Leberfunktion

gefunden wurde. In einer Pharmakokinetik-Vergleichsstudie waren nach einmaliger Applikation von

Letrozol AUC und t½ bei 8 Patientinnen mit Leberzirrhose und schwerer Leberinsuffizienz (Child-

Pugh C) um 95% bzw. 187% höher als bei 8 gesunden Probandinnen. Bei Mammakarzinom-

Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz sind demnach höhere Letrozolspiegel zu erwarten als

bei solchen ohne Leberfunktionsstörungen. Da bei Patientinnen, die eine tägliche Dosis von 5 oder

10 mg erhielten, keine erhöhte Toxizität festzustellen war, ist jedoch bei Patientinnen mit schwerer

Leberinsuffizienz keine Dosisanpassung angezeigt. Dennoch sollten diese Patientinnen engmaschig

überwacht werden.

Präklinische Daten

Die orale Verabreichung von Letrozol an weibliche Ratten führte zu verminderten Paarungen und

Trächtigkeitsraten sowie zu vermehrten Präimplantationsverlusten.

Die pharmakologischen Effekte von Letrozol resultierten in skelettalen, neuroendokrinen und

reproduktiven Erkenntnissen in einer Jungtier-Studie mit Ratten. Knochenwachstum und Reifung

waren von der niedrigsten Dosis (0.003 mg/kg/Tag) in Männchen reduziert und von der niedrigsten

Dosis (0.003 mg/kg) in Weibchen erhöht. Die Knochenmineraldichte (BMD) war in Weibchen bei

dieser Dosis ebenfalls verringert. In derselben Studie war unter allen Dosierungen eine reduzierte

Fertilität begleitet von einer Hypertrophie der Hypophyse, testikulären Veränderungen

einschliesslich einer Degeneration des Epithels der Hodenkanälchen und einer Atrophie des

weiblichen Reproduktionstraktes. Mit Ausnahme der Knochengrössen in Weibchen und

morphologischen Veränderungen in den Hoden waren alle Effekte zumindest teilweise reversibel.

Bei Untersuchungen sowohl in vitro als auch in vivo bezüglich erbgutschädigender Eigenschaften

ergaben sich keinerlei Hinweise auf Genotoxizität.

In einer konventionellen Karzinogenese-Studie wurden Mäusen via Sondennahrung über bis zu

2 Jahre Dosen von 0.6 bis 60 mg/kg/d (ungefähr das 1- bis 100-fache der maximalen humanen

Tagesdosis, basierend auf mg/m2) verabreicht. Diese Studie zeigte eine dosisabhängige Zunahme der

Inzidenz von gutartigen Stroma-Tumoren des Ovars. Die Inzidenz kombinierter hepatozellulärer

Adenome und Karzinome zeigte einen signifikanten Trend bei weiblichen Mäusen, wenn die

Hochdosis-Gruppe aufgrund des geringen Überlebens ausgeschlossen wurde. In einer separaten

Studie entsprachen die Plasma AUC0-12h Werte bei Mäusen, die eine Dosis von 0.6 mg/kg/d

erhielten, dem 0.4-fachen der AUC0-24h Werte bei Brustkrebs-Patientinnen unter der empfohlenen

Dosierung.

In einer 104-wöchigen Studie an Ratten zur Karzinogenität konnten keine behandlungsbedingten

Tumore nachgewiesen werden. Bei weiblichen Ratten wurde eine verringerte Inzidenz gutartiger und

bösartiger Mammatumore bei allen Letrozol-Dosierungen nachgewiesen.

In einer 104-wöchigen Studie an Mäusen zur Karzinogenität konnten bei männlichen Mäusen keine

behandlungsbedingten Tumore nachgewiesen werden. Bei weiblichen Mäusen wurde unter allen

untersuchten Dosisniveaus von Letrozol eine im Wesentlichen dosisabhängige Steigerung der

Inzidenz benigner ovarieller Granulosa-Theka-Zell-Tumoren beobachtet. Die Entstehung dieser

Tumore wurde auf die pharmakologische Hemmung der Östrogensynthese zurückgeführt und steht

möglicherweise mit den infolge verminderter zirkulierender Östrogenspiegel erhöhten LH-Spiegeln

in Zusammenhang.

Die orale Verabreichung von Letrozol an trächtige Sprague-Dawley Ratten führte zu einem leichten

Ansteigen der Inzidenz fetaler Missbildungen (Kuppelkopf und verwachsenes Zentrum/Wirbelsäule)

bei den behandelten Tieren. Ähnliche Missbildungen wurden bei Weissen-Neuseeland-Kaninchen

nicht beobachtet. Wie weit dies jedoch eine indirekte Konsequenz der pharmakologischen

Eigenschaften (Hemmung der Östrogenbiosynthese) oder ein direkter Effekt von Letrozol als

solchem war, konnte nicht geklärt werden.

Die präklinischen Beobachtungen waren auf jene, die in Verbindung mit der anerkannten

pharmakologischen Wirkung bestehen, beschränkt. Diese stellen somit die einzigen

Sicherheitsbedenken hinsichtlich der Anwendung am Menschen von den Tierstudien her dar.

Deshalb ist Femara während der Schwangerschaft und in der Stillzeit kontraindiziert

(s. «Kontraindikationen»).

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Besondere Lagerungshinweise

Femara soll vor Feuchtigkeit geschützt und nicht über 30 °C aufbewahrt werden.

Arzneimittel sollen für Kinder unerreichbar aufbewahrt werden.

Zulassungsnummer

54018 (Swissmedic).

Packungen

Filmtabletten zu 2.5 mg: 30 und 100. [B]

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

März 2018.

Ähnliche Produkte

Suchen Sie nach Benachrichtigungen zu diesem Produkt

Dokumentverlauf anzeigen

Teilen Sie diese Informationen