Feiba 50 E./ml Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung

Österreich - Deutsch - AGES (Agentur für Gesundheit und Ernährungssicherheit)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

22-11-2020

Fachinformation Fachinformation (SPC)

22-11-2020

Wirkstoff:
FAKTOR VIII-INHIBITOR-BYPASSING-AKTIVITÄT
Verfügbar ab:
Baxter AG
ATC-Code:
B02BD03
INN (Internationale Bezeichnung):
FACTOR VIII INHIBITOR BYPASSING ACTIVITY
Einheiten im Paket:
1 Durchstichflasche (Pulver) und 1 Durchstichflasche (Wasser), Laufzeit: 24 Monate,1 Durchstichflasche (Pulver) und 1 Durchstich
Verschreibungstyp:
Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Therapiebereich:
Faktor-VIII-Inhibitor b
Produktbesonderheiten:
Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Zulassungsnummer:
2-00295
Berechtigungsdatum:
2003-10-06

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Gebrauchsinformation: Information für Anwender

FEIBA 50 E./ml Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung

Wirkstoff:

Faktor-VIII-Inhibitor-bypass-Aktivität

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses

Arzneimittels beginnen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es

kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt

auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist FEIBA 50 E./ml und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Anwendung von FEIBA 50 E./ml beachten?

Wie ist FEIBA 50 E./ml anzuwenden?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist FEIBA 50 E./ml aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was ist FEIBA 50 E./ml und wofür wird es angewendet?

FEIBA ist ein aus menschlichem Plasma hergestelltes Präparat, das die Blutstillung auch bei

Verminderung oder Fehlen einzelner Gerinnungsfaktoren ermöglicht.

FEIBA dient zur Behandlung von Blutungen bei Hemmkörperhämophilie A-Patienten.

FEIBA dient zur Behandlung von Blutungen bei Hemmkörperhämophilie B-Patienten, wenn keine

andere spezifische Behandlung verfügbar ist.

FEIBA wird auch zur Blutungsprophylaxe bei Hemmkörperhämophilie A-Patienten eingesetzt, die

früher schon einmal eine signifikante Blutung entwickelt haben bzw. bei denen ein hohes Risiko

besteht eine signifikante Blutung zu entwickeln.

Weiters kann FEIBA zur Behandlung von Blutungen bei nicht hämophilen Patienten, die Inhibitoren

gegen Faktor VIII erworben haben, eingesetzt werden.

Was sollten Sie vor der Anwendung von FEIBA 50 E./ml beachten?

Bitte informieren Sie Ihren Arzt, wenn bei Ihnen eine Allergie bekannt ist.

Teilen Sie bitte Ihrem Arzt mit, wenn Sie eine kochsalzarme Diät einhalten müssen.

FEIBA darf nicht angewendet werden

In folgenden Situationen darf FEIBA nur angewendet werden, wenn keine Reaktion auf eine

Behandlung mit geeigneten Gerinnungsfaktorkonzentraten erwartet werden kann – z.B. bei sehr

hohem Inhibitortiter:

Wenn Sie allergisch gegen einen der Bestandteile von FEIBA sind.

Wenn eine Disseminierte Intravasale Gerinnung (DIC) besteht.

(DIC = Verbrauchskoagulopathie, ein lebensbedrohlicher Zustand, bei dem es zu einer übermäßig

stark ablaufenden Blutgerinnung mit ausgeprägter Blutgerinnselbildung in den Blutgefäßen

kommt. Dies führt dann zum Verbrauch der Gerinnungsfaktoren im ganzen Körper.)

Bei Herzinfarkt, akuter Thrombose und/oder Embolie: FEIBA sollte nur bei lebensbedrohlichen

Blutungsepisoden angewendet werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt bevor Sie FEIBA anwenden, da es wie bei allen intravenös

verabreichten Plasmaprodukten zu Überempfindlichkeitsreaktionen kommen kann. Damit Sie eine

allergische Reaktion möglichst frühzeitig erkennen können, sollten Sie auf mögliche Frühsymptome

einer Überempfindlichkeitsreaktion achten wie z.B.:

Hautrötung

Hautausschlag

Auftreten von Quaddeln auf der Haut (Nesselsucht/Urtikaria)

Juckreiz am ganzen Körper

Anschwellen von Lippen und Zunge

Atembeschwerden/Atemnot

Engegefühl in der Brust

Allgemeines Unwohlsein

Schwindel

Blutdruckabfall

Andere Anzeichen von Überempfindlichkeitsreaktionen auf Plasmaprodukte sind Teilnahmslosigkeit

(Lethargie) und Ruhelosigkeit.

Falls Sie ein oder mehrere der genannten Symptome bei sich feststellen, brechen Sie die Infusion

sofort ab. Rufen Sie umgehend Ihren Arzt. Oben angegebene Symptome können frühe Anzeichen

eines anaphylaktischen Schocks sein. Schwere Symptome benötigen eine sofortige Notfallbehandlung.

Bei Überempfindlichkeit auf das Produkt oder einen der Bestandteile wird Ihr Arzt FEIBA nur dann

erneut verabreichen, wenn er sorgfältig den zu erwartenden Nutzen gegen das Risiko der

Wiederverabreichung abgewogen hat und/oder wenn kein Ansprechen auf eine andere vorbeugende

Maßnahme oder ein alternatives Produkt erwartet werden kann.

Bei starken Änderungen im Blutdruck oder der Pulsrate, bei Atembeschwerden, Husten oder

Brustschmerzen ist die Infusion sofort abzubrechen und der Arzt zu kontaktieren. Der Arzt wird dann

die geeigneten diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen einleiten.

Bei Patienten mit Hemmkörperhämophilie oder erworbenen Inhibitoren gegen Gerinnungsfaktoren ist

Vorsicht geboten. Während der Behandlung mit FEIBA können diese Patienten zur gleichen Zeit

sowohl eine erhöhte Blutungsneigung als auch ein erhöhtes Thromboserisiko haben.

Thrombotische und thromboembolische Ereignisse, einschließlich disseminierter intravasaler

Gerinnung (DIC), Venenthrombose, Lungenembolie, Herzinfarkt und Schlaganfall sind während der

Behandlung mit FEIBA aufgetreten. Die gleichzeitige Behandlung mit rekombinantem Faktor VIIa

erhöht wahrscheinlich das Risiko der Entwicklung von thromboembolischen Ereignissen. Einige

dieser thromboembolischen Ereignisse traten nach Verabreichung hoher FEIBA-Dosen auf.

In einer von einer Fremdfirma durchgeführten Studie zur Beurteilung von Emicizumab (ein

Arzneimittel zur Vorbeugung von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A), wurden einige

Patienten nach Durchbruchsblutungen unter Emicizumab mit FEIBA zur Kontrolle der Blutungen

behandelt. Einige dieser Patienten entwickelten eine thrombotische Mikroangiopathie (TMA). Die

TMA ist eine schwerwiegende und möglicherweise lebensbedrohliche Erkrankung. Bei Personen, die

unter einer TMA leiden, kann die innere Wandschicht der Blutgefäße beschädigt sein und es können

sich Blutgerinnsel in den kleinen Blutgefäßen bilden. In einigen Fällen kann dies zur Schädigung der

Nieren und anderer Organe führen. Bitte kontaktieren Sie unverzüglich Ihren behandelnden Arzt oder

ein Hämophilie-Zentrum, wenn Sie unter Prophylaxe mit Emicizumab eine Durchbruchsblutung

entwickeln.

Bei der Herstellung von Arzneimitteln aus menschlichem Blut oder Blutplasma wird eine Anzahl von

Maßnahmen durchgeführt, um einer Übertragung von infektiösen Erregern auf Patienten vorzubeugen.

Dazu gehören die sorgfältige Auswahl der Blut- und Plasmaspender - um sicherzustellen, dass

Personen mit Infektionsrisiko ausgeschlossen werden - sowie die Testung jeder einzelnen Spende und

der Plasmapools auf Virus- und Infektionsmarker. Die Hersteller dieser Produkte führen während der

Verarbeitung von Blut oder Plasma auch Schritte zur Inaktivierung oder Entfernung von Viren durch.

Trotzdem kann bei der Verabreichung von Arzneimitteln, die aus menschlichem Blut oder Plasma

hergestellt werden, das Risiko von Infektionskrankheiten durch Übertragung von infektiösen Erregern,

auch bislang unbekannter Natur, nicht völlig ausgeschlossen werden.

Die oben angeführten Maßnahmen werden für umhüllte Viren wie z.B. HIV (Virus, das AIDS

verursacht), Hepatitis B-Virus und Hepatitis C-Virus sowie für das nicht umhüllte Hepatitis A-Virus

für wirksam erachtet. Diese Maßnahmen können gegebenenfalls bei manchen nicht umhüllten Viren

wie z. B. Parvovirus B19 (Virus, das Ringelröteln verursacht) eingeschränkt wirksam sein. Parvovirus

B19 Infektionen können bei Schwangeren (foetale Infektion) und bei Personen mit geschwächtem

Immunsystem oder einigen Anämieformen (z. B. Sichelzellanämie oder hämolytische Anämie) zu

schweren Erkrankungen führen.

Wird ein aus menschlichem Blut oder Plasma hergestelltes Faktor VIII Inhibitor Arzneimittel

regelmäßig/wiederholt verabreicht, müssen geeignete Impfungen (Hepatitis A und B) in Betracht

gezogen werden.

Nach der Verabreichung hoher Dosen von FEIBA kann der vorübergehende Anstieg von passiv

übertragenen Hepatitis-B-Oberflächen-Antikörpern zur Missinterpretation von positiven Ergebnissen

serologischer Testungen führen.

FEIBA ist ein aus Plasma hergestelltes Arzneimittel und kann bestimmte Bestandteile

(Isohämagglutinine, Erythrozyten-Antikörper) enthalten, die nach Infusion in den Patienten die

Ergebnisse von einigen Bluttests beeinflussen können.

Bei jeder Verabreichung von FEIBA sollen Produktname und Chargennummer mittels beigefügter

Selbstklebeetikette in der Krankengeschichte dokumentiert werden, um die Verbindung zwischen

Patient und verabreichter Produktcharge herstellen zu können.

Anwendung von FEIBA zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen / anwenden,

kürzlich andere Arzneimittel eingenommen / angewendet haben oder beabsichtigen andere

Arzneimittel einzunehmen / anzuwenden.

Es wurden keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien zur gleichzeitigen oder sequentiellen

Anwendung von FEIBA und rekombinantem Faktor VIIa, Antifibrinolytika oder Emicizumab

durchgeführt. Werden systemische Antifibrinolytika wie Tranexamsäure und Aminocapronsäure

während der Behandlung mit FEIBA verabreicht, ist an die Möglichkeit thrombotischer Ereignisse zu

denken. Daher sollen Antifibrinolytika für ca. 6 bis 12 Stunden nach der Verabreichung von FEIBA

nicht verwendet werden.

Aufgrund verfügbarer

in vitro

-Daten und klinischer Beobachtungen können bei gleichzeitiger

Verabreichung von FEIBA und rFVIIa mögliche Wechselwirkungen nicht ausgeschlossen werden,

was möglicherweise zu einem thromboembolischen Ereignis führen kann.

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie mit FEIBA behandelt werden, nachdem Sie Emicizumab (ein

Arzneimittel zur Vorbeugung von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A) erhalten haben, da

besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen zu beachten sind. Ihr Arzt wird Sie sorgfältig

überwachen.

Wie alle anderen Blutgerinnungsfaktoren sollte FEIBA vor der Verabreichung nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden, da dadurch die Wirksamkeit und Verträglichkeit der Zubereitung

beeinträchtigt sein können. Es ist ratsam einen gemeinsamen venösen Zugang vor und nach der

Verabreichung von FEIBA mit einer physiologischen Kochsalzlösung zu spülen.

Schwangerschaft, Stillzeit und Zeugungs-/Gebärfähigkeit

Über die Anwendung von FEIBA in der Schwangerschaft und Stillzeit entscheidet Ihr Arzt. Aufgrund

des gesteigerten Thromboserisikos in der Schwangerschaft sollte FEIBA nur unter sorgfältiger

medizinischer Überwachung und nur wenn es unbedingt nötig ist, angewendet werden. Informationen

zu Parvovirus B19 Infektionen sind in Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen angegeben.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es gibt keine Anzeichen, dass FEIBA Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit

zum Bedienen von Maschinen hat.

FEIBA enthält Natrium

500 E.

Dieses Arzneimittel enthält 40 mg Natrium (Hauptbestandteil von Kochsalz/Speisesalz) pro

Durchstechflasche. Dies entspricht 2 % der für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen

Natriumaufnahme mit der Nahrung.

1000 E.

Dieses Arzneimittel enthält 80 mg Natrium (Hauptbestandteil von Kochsalz/Speisesalz) pro

Durchstechflasche. Dies entspricht 4 % der für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen

Natriumaufnahme mit der Nahrung.

2500 E.

Dieses Arzneimittel enthält 200 mg Natrium (Hauptbestandteil von Kochsalz/Speisesalz) pro

Durchstechflasche. Dies entspricht 10 % der für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen

täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung.

Wie ist FEIBA 50 E./ml anzuwenden?

Das gefriergetrocknete FEIBA-Pulver ist mit dem beigepackten Lösungsmittel aufzulösen und die

Lösung in eine Vene zu verabreichen.

Wenden Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt an. Fragen Sie bei

Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht ganz sicher sind.

Der Arzt hat, unter Berücksichtigung der Schwere Ihrer Blutgerinnungsstörung, des Ortes und

Ausmaßes der Blutung sowie Ihres Allgemeinzustandes und Ansprechens auf das Arzneimittel, die für

Sie persönlich erforderliche Dosierung und Dosierungsintervalle bestimmt. Ändern Sie nicht von sich

aus die von Ihrem Arzt bestimmte Dosierung und hören Sie nicht von sich aus mit der Anwendung des

Arzneimittels auf.

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie den Eindruck haben, dass die Wirkung

von FEIBA zu stark oder zu schwach ist.

Vor Verabreichung das Produkt auf Raum- oder Körpertemperatur erwärmen, falls nötig.

FEIBA soll erst unmittelbar vor der Verabreichung aufgelöst werden. Danach soll die Lösung

unverzüglich verwendet werden (die Lösung enthält keine Konservierungsmittel).

Sanft schwenken, bis das gesamte Pulver gelöst ist. Sicherstellen, dass FEIBA vollständig gelöst ist;

sonst gelangen weniger FEIBA-Einheiten durch den Filter.

Trübe Lösungen oder solche mit Niederschlag sind zu verwerfen.

Angebrochene Behältnisse dürfen nicht wiederverwendet werden.

Nur das beigepackte Wasser für Injektionszwecke und den beigepackten Gerätesatz zur Rekonstitution

verwenden.

Werden andere als die beigepackten Gerätesätze verwendet, sicherstellen, dass ein geeigneter Filter

mit einer Porengröße von mindestens 149 Mikrometern verwendet wird.

Das Produkt nicht verwenden, wenn seine sterile Barriere durchbrochen, seine Verpackung beschädigt

ist oder es Zeichen von Verderb aufweist.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen

zu beseitigen.

[Für die Packungsbeilage mit Nadeln]

Auflösung des Pulvers zur Herstellung einer Infusionslösung mit Nadeln:

Achten Sie auf eine möglichst saubere und keimarme Arbeitsweise!

Erwärmen Sie die ungeöffnete Lösungsmitteldurchstechflasche (Wasser für Injektionszwecke) auf

Raumtemperatur bzw. max. +37°C, falls erforderlich.

Entfernen Sie die Schutzkappen von den Durchstechflaschen mit Pulver und Lösungsmittel

(Abbildung A) und reinigen Sie die Gummistopfen beider Durchstechflaschen.

Öffnen Sie ein Ende der Schutzkappe der beigepackten Transfernadel durch Drehen und entfernen

Sie die Schutzkappe. Stechen Sie nun mit der Nadel in den Gummistopfen der

Lösungsmitteldurchstechflasche (Abbildung B und C).

Entfernen Sie auch das andere Ende der Schutzkappe der Transfernadel. Freies Ende nicht

berühren!

Drehen Sie die Lösungsmitteldurchstechflasche um und stechen Sie nun das andere Ende der

Transfernadel durch den Gummistopfen der Durchstechflasche mit dem Pulver (Abbildung D).

Durch das Vakuum in der Pulver-Durchstechflasche wird das Lösungsmittel angesaugt.

Nachdem das Lösungsmittel vollständig in die Durchstechflasche mit dem Pulver geflossen ist,

entfernen Sie die Lösungsmitteldurchstechflasche mit der Transfernadel (Abbildung E). Um den

Lösungsvorgang zu beschleunigen sollte die Pulver-Durchstechflasche sanft geschwenkt werden.

Nachdem das Pulver vollständig gelöst ist, stechen Sie die beigepackte Belüftungsnadel ein

(Abbildung F). Eventuell entstandener Schaum fällt zusammen. Danach entfernen Sie die

Belüftungsnadel wieder.

Infusion:

Achten Sie auf eine möglichst saubere und keimarme Arbeitsweise!

Öffnen Sie die Schutzkappe der beigepackten Filternadel durch Drehen und entfernen Sie die

Schutzkappe. Stecken Sie die Nadel an die sterile Einmalspritze und ziehen Sie die Lösung in die

Spritze auf (Abbildung G).

Die Filternadel von der Spritze abziehen. Anschließend die Lösung langsam mit dem beigepackten

Infusionsset (bzw. Einmalnadel) intravenös verabreichen.

Abbildung A

C D E F G

[Für die Packungsbeilage mit BAXJECT II-Hi-Flow]

Auflösung des Pulvers zur Herstellung einer Infusionslösung mit BAXJECT II-Hi-Flow:

Achten Sie auf eine möglichst saubere und keimarme Arbeitsweise!

Erwärmen Sie die ungeöffnete Lösungsmitteldurchstechflasche (Wasser für Injektionszwecke) auf

Raumtemperatur bzw. max. +37°C, falls erforderlich, beispielsweise unter Verwendung eines

Wasserbades für einige Minuten.

Entfernen Sie die Schutzkappen von Pulver- und Lösungsmitteldurchstechflasche und reinigen Sie

die Gummistopfen beider Durchstechflaschen. Stellen Sie die Durchstechflaschen auf eine ebene

Oberfläche.

Öffnen Sie die Verpackung des BAXJECT II Hi-Flow indem Sie die Schutzfolie abziehen ohne

dabei den Packungsinhalt zu berühren (Abbildung a). Nehmen Sie das Transfersystem noch nicht

aus der Verpackung.

Drehen Sie die Packung um und drücken Sie den durchsichtigen Plastikdorn durch den

Gummistopfen der Lösungsmitteldurchstechflasche (Abbildung b). Nehmen Sie nun die

Verpackung vom BAXJECT II Hi-Flow ab (Abbildung c). Entfernen Sie noch nicht die blaue

Schutzkappe vom BAXJECT II Hi-Flow.

Wenden Sie nun das System, bestehend aus dem BAXJECT II Hi-Flow und der

Lösungsmitteldurchstechflasche, sodass sich die Lösungsmitteldurchstechflasche oben befindet.

Drücken Sie nun den purpurnen Dorn des BAXJECT II Hi-Flow durch den Gummistopfen der

FEIBA-Durchstechflasche. Durch das Vakuum wird das Lösungsmittel in die FEIBA-

Durchstechflasche gezogen (Abbildung d).

Schwenken (nicht schütteln) Sie vorsichtig das gesamte System solange, bis das Pulver gelöst ist.

Vergewissern Sie sich, dass FEIBA vollständig gelöst ist, da sonst wirksame Substanz durch den

Filter im System zurückgehalten wird.

Abbildung a Abbildung b Abbildung c

Infusion:

Achten Sie auf eine möglichst saubere und keimarme Arbeitsweise!

Entfernen Sie die blaue Schutzkappe vom BAXJECT II Hi-Flow. Schließen sie die Spritze fest an

den BAXJECT II Hi-Flow an KEINE LUFT IN DIE SPRITZE AUFZIEHEN. (Abbildung e). Um

eine feste Verbindung zwischen Spritze und BAXJECT II Hi-Flow sicherzustellen wird die

Verwendung einer Spritze mit Luer Lock-Anschluss empfohlen (Spritze beim Anbringen im

Uhrzeigersinn bis zum Anschlag drehen).

Drehen Sie das System um, sodass sich das gelöste Produkt oben befindet. Ziehen Sie das gelöste

Produkt durch LANGSAMES Zurückziehen des Kolbens in die Spritze auf (Abbildung f). Stellen

Sie während des gesamten Vorgangs eine feste Verbindung zwischen BAXJECT II Hi-Flow und

der Spritze sicher.

Entfernen Sie die Spritze.

Bei Schaumbildung in der Spritze warten Sie bitte bis der Schaum zusammengefallen ist.

Anschließend verabreichen Sie die Lösung langsam mit dem beigepackten Infusionsset (bzw.

Einmalnadel) intravenös.

Abbildung d Abbildung e Abbildung f

Eine Infusionsgeschwindigkeit von 2 E. FEIBA/kg KG und Minute darf nicht überschritten

werden.

Wenn Sie eine größere Menge von FEIBA angewendet haben, als Sie sollten:

Informieren Sie bitte unverzüglich Ihren Arzt. Überdosierung von FEIBA kann das Risiko von

unerwünschten Ereignissen, wie Thromboembolie (Blutgerinnselbildung mit Ausschwemmung in die

Gefäße), Verbrauchskoagulopathie (DIC) oder Herzinfarkt erhöhen. Einige der berichteten

thromboembolischen Ereignisse traten bei Dosen über 200 E./kg oder bei Patienten mit Risikofaktoren

für thromboembolische Ereignisse auf. Bei Auftreten von Anzeichen und Symptomen von

thrombotischen oder thromboembolischen Ereignissen muss die Infusion sofort abgebrochen und

geeignete diagnostische und therapeutische Maßnahmen müssen ergriffen werden.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

auftreten müssen.

Häufige Nebenwirkungen

(können bis zu 1 von 10 Personen betreffen)

Überempfindlichkeit, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, niedriger Blutdruck (Hypotonie),

Hautrötung, Hepatitis-B Oberflächenantikörper positiv.

Nebenwirkungen mit nicht bekannter Häufigkeit

(die Häufigkeit kann anhand der vorliegenden

Daten nicht geschätzt werden).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Verbrauchskoagulopathie (DIC); Anstieg des

Inhibitortiters

Erkrankungen des Immunsystems:

anaphylaktische Reaktionen, Nesselausschlag am ganzen Körper

(Urtikaria)

Erkrankungen des Nervensystems:

Taubheitsgefühl in den Gliedmaßen (Hypästhesie),

Missempfinden (Parästhesie), Schlaganfall (verursacht durch eine Thrombose oder Embolie),

Schläfrigkeit (Somnolenz), veränderter Geschmackssinn

Herzerkrankungen:

Herzinfarkt, Herzrasen (Tachykardie)

Gefäßerkrankungen

: Blutgerinnselbildung mit Ausschwemmung in die Gefäße (thromboembolische

Ereignisse, venöse und arterielle Thrombosen), hoher Blutdruck (Hypertonie), Hitzewallungen (Flush)

Erkrankungen der Atemwege und des Brustraums

: Verschluss der Lungenarterien durch ein

Blutgerinnsel (Lungenembolie), Verkrampfung der Bronchien (Bronchospasmus), erschwerte Ein-

und Ausatmung durch Verengung der oberen Luftwege (Stenoseatmung), Husten, Atemnot (Dyspnoe)

Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts:

Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen, Übelkeit

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Taubheitsgefühl im Gesicht, Anschwellen

von Gesicht, Zunge und Lippen (Angioödem), Nesselausschlag am gesamten Körper (Urtikaria),

Juckreiz

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Schmerzen an der

Injektionsstelle, allgemeines Unwohlsein, Hitzegefühl, Schüttelfrost, Fieber, Brustschmerzen,

Beschwerden in der Brust

Untersuchungen

: Blutdruckabfall

Eine schnelle intravenöse Infusion kann stechende Schmerzen und Taubheitsgefühl im Gesicht und in

den Gliedmaßen sowie einen Blutdruckabfall verursachen.

Es wurde das Auftreten von Herzinfarkten beobachtet, die nach Dosen über der max. Tagesdosis

und/oder verlängerter Anwendung und/oder bei Anwesenheit von Risikofaktoren für

Thromboembolien auftraten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch

für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können

Nebenwirkungen auch direkt über das nationale Meldesystem anzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 Wien

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

www.basg.gv.at

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die

Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

Wie ist FEIBA 50 E./ml aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Nicht über 25°C lagern. Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Etikett und dem Umkarton angegebenen

Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des

angegebenen Monats.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie

das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der

Umwelt bei.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was FEIBA 50 E./ml enthält

Pulver

Der Wirkstoff ist Faktor-VIII-Inhibitor-bypass-Aktivität. 1 ml enthält 50 E. Faktor-VIII-Inhibitor-

bypass-Aktivität.

FEIBA 50 E./ml liegt in 3 unterschiedlichen Packungsgrößen vor:

Die Packungsgröße zu 500 E. FEIBA enthält 500 E. (Einheiten) Faktor-VIII-Inhibitor-bypass-

Aktivität in 200 – 600 mg Plasmaprotein vom Menschen.

Die Packungsgröße zu 1000 E. FEIBA enthält 1000 E. (Einheiten) Faktor-VIII-Inhibitor-bypass-

Aktivität in 400 – 1200 mg Plasmaprotein vom Menschen.

Die Packungsgröße zu 2500 E. FEIBA enthält 2500 E. (Einheiten) Faktor-VIII-Inhibitor-bypass-

Aktivität in 1000 – 3000 mg Plasmaprotein vom Menschen

FEIBA enthält auch die Faktoren II, IX und X, hauptsächlich in nicht-aktivierter Form sowie den

aktivierten Faktor VII. Faktor VIII Gerinnungs-Antigen (F VIII C:Ag) sowie die Faktoren des

Kallikrein-Kinin-Systems sind, falls überhaupt, nur in Spuren vorhanden.

Die sonstigen Bestandteile sind Natriumchlorid und Natriumcitrat.

Lösungsmittel

Wasser für Injektionszwecke

Wie FEIBA 50 E./ml aussieht und Inhalt der Packung

FEIBA 50 E./ml ist eine weiße, fast weiße oder hellgrüne gefriergetrocknete pulvrige oder bröckelige

Festsubstanz. Der pH-Wert der gebrauchsfertigen Lösung liegt zwischen 6,8 – 7,6.

Pulver und Lösungsmittel befinden sich in Durchstechflaschen aus Glas, die mit einem Gummistopfen

verschlossen sind.

Packungsgrößen

1 x 500 E.

1 x 1000 E.

1 x 2500 E.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

[Für die Packungsbeilage zur Rekonstitution mit Nadeln]

Packungsinhalt

1 Durchstechflasche mit 500 E. / 1000 E. FEIBA Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

1 Durchstechflasche mit 10 ml / 20 ml Wasser für Injektionszwecke

1 Einmalspritze

1 Einmalnadel

1 Flügelkanüle mit Klemme

1 Filternadel

1 Transfernadel

1 Belüftungsnadel

[Für die Packungsbeilage zur Rekonstitution mit BAXJECT II-Hi-Flow]

Packungsinhalt

1 Durchstechflasche mit 500 E. / 1000 E. / 2500 E. FEIBA Pulver zur Herstellung einer

Infusionslösung

1 Durchstechflasche mit 10 ml / 20 ml / 50 ml Wasser für Injektionszwecke

1 BAXJECT II Hi-Flow zur Auflösung

1 Einmalspritze

1 Einmalnadel

1 Flügelkanüle mit Klemme

Pharmazeutischer Unternehmer:

Baxter AG, Industriestraße 67, 1221 Wien

Hersteller:

Baxter AG, Industriestraße 67, 1221 Wien

Takeda Manufacturing Austria AG, Industriestraße 67, 1221 Wien

Vertrieb:

Takeda Pharma Ges.m.b.H., Technologiestraße 5, 1120 Wien

Zulassungsnummer

: Z.Nr. 2-00295

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedsstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR)

unter den folgenden Bezeichnungen zugelassen:

Österreich

FEIBA 50 E./ml Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung

Bulgarien

FEIBA 50 U/ml powder and solvent for solution for infusion

Kroatien

FEIBA 50 U/ml prašak i otapalo za otopinu za infuziju

Zypern

FEIBA 50 U/ml κόνις και διαλύτης για διάλυμα προς έγχυση

Dänemark

Feiba

Estland

FEIBA

Finnland

Feiba

Griechenland

FEIBA 50 U/ml κόνις και διαλύτης για διάλυμα προς έγχυση

Irland

FEIBA 50 U/ml powder and solvent for solution for infusion

Norwegen

Feiba

Rumänien

FEIBA 50 U/ml

pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

Slowenien

FEIBA 50 e./ml prašek in vehikel za raztopino za infundiranje

Spanien

FEIBA 50 U/ml polvo y disolvente para solución para perfusión

Schweden

Feiba 50 enheter/ml pulver och vätska till infusionsvätska, lösning

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im Oktober 2020.

Die folgenden Informationen sind für medizinisches Fachpersonal bestimmt:

Die Behandlung soll von einem in der Behandlung von Gerinnungsstörungen erfahrenen Arzt

eingeleitet und überwacht werden.

Dosierung

Dosierung und Behandlungsdauer hängen von der Schwere der Hämostasestörung, der Lokalisation

und dem Ausmaß der Blutung sowie dem klinischen Zustand des Patienten ab.

Dosierung und Häufigkeit der Verabreichung sollten sich immer nach der klinischen Wirksamkeit im

Einzelfall richten.

Als allgemeine Richtlinie wird eine Dosis von 50 – 100 E. FEIBA pro kg Körpergewicht (KG)

empfohlen, wobei eine Einzeldosis von 100 E./kg KG und eine Tageshöchstdosis von 200 E./kg KG

nicht überschritten werden darf, außer die Schwere der Blutung begründet und rechtfertigt die

Verwendung höherer Dosen.

FACHINFORMATION

(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels)

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

FEIBA 50 E./ml Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Wirkstoff: Faktor-VIII-Inhibitor-bypass-Aktivität

1 ml FEIBA enthält 50 E.* Faktor-VIII-Inhibitor-bypass-Aktivität.

FEIBA 50 E./ml liegt in 3 unterschiedlichen Packungsgrößen vor:

Die Packungsgröße zu 500 E. FEIBA enthält 500 E. Faktor-VIII-Inhibitor-bypass-

Aktivität in 200 – 600 mg Plasmaprotein vom Menschen.

Die Packungsgröße zu 1000 E. FEIBA enthält 1000 E. Faktor-VIII-Inhibitor-bypass-

Aktivität in 400 – 1200 mg Plasmaprotein vom Menschen.

Die Packungsgröße zu 2500 E. FEIBA enthält 2500 E. Faktor-VIII-Inhibitor-bypass-

Aktivität in 1000 – 3000 mg Plasmaprotein vom Menschen.

FEIBA enthält auch die Faktoren II, IX und X, hauptsächlich in nicht-aktivierter Form, sowie

aktivierten Faktor VII. Faktor VIII Gerinnungs-Antigen (F VIII C:Ag) liegt in einer

Konzentration von bis zu 0,1 E./1 E. FEIBA vor. Die Faktoren des Kallikrein-Kinin-Systems

sind, falls überhaupt, nur in Spuren vorhanden.

* 1 Einheit FEIBA verkürzt die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) eines Faktor VIII - Inhibitorplasmas

um 50% des Pufferwertes (Leerwert).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

500 E.

FEIBA enthält ca. 40 mg Natrium pro Durchstechflasche.

1000 E.

FEIBA enthält ca. 80 mg Natrium pro Durchstechflasche.

2500 E.

FEIBA enthält ca. 200 mg Natrium pro Durchstechflasche.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung

Weißes, fast weißes oder hellgrünes Pulver.

Der pH-Wert der gebrauchsfertigen Lösung liegt zwischen 6,8 – 7,6.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Therapie von Blutungen bei Hämophilie A-Patienten mit Inhibitoren.

Therapie von Blutungen bei Hämophilie B-Patienten mit Inhibitoren, wenn keine

andere spezifische Behandlung verfügbar ist (siehe Abschnitt 5.1).

Therapie von Blutungen bei nicht Hämophilen mit erworbenen Inhibitoren gegen Faktor

VIII.

Prophylaxe von Blutungen bei Hämophilie A-Patienten mit Inhibitoren, die bereits eine

signifikante Blutung entwickelten bzw. bei denen ein hohes Risiko besteht eine

signifikante Blutung zu entwickeln.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung soll von einem in der Behandlung von Gerinnungsstörungen erfahrenen Arzt

eingeleitet und überwacht werden.

Dosierung

Dosierung und Behandlungsdauer hängen von der Schwere der Hämostasestörung, der

Lokalisation und dem Ausmaß der Blutung sowie dem klinischen Zustand des Patienten ab.

Dosierung und Häufigkeit der Verabreichung sollten sich immer nach der klinischen

Wirksamkeit im Einzelfall richten.

Als allgemeine Richtlinie wird eine Dosis von 50 – 100 E. FEIBA pro kg Körpergewicht (KG)

empfohlen, wobei eine Einzeldosis von 100 E./kg KG und eine Tageshöchstdosis von 200

E./kg KG nicht überschritten werden darf, außer die Schwere der Blutung begründet und

rechtfertigt die Verwendung höherer Dosen, siehe Abschnitt 4.4.

Anwendung in der Paediatrie (bei Kindern)

Über die Anwendung von FEIBA bei Kindern unter 6 Jahren liegen nur eingeschränkte

klinische Daten vor. Es wird dasselbe Dosierungsschema wie bei Erwachsenen empfohlen, das

an den klinischen Zustand des Kindes angepasst werden muss.

1)

Spontane Blutungen

Gelenks-, Muskel- und Weichteilblutung

Bei leichten bis mittleren Blutungen wird eine Dosis von 50-75 E./kg KG in 12-stündigen

Intervallen empfohlen. Die Behandlung soll bis zum Eintreten einer eindeutigen Verbesserung

der klinischen Symptome, wie z.B. Nachlassen der Schmerzen, Abnahme der Schwellung oder

Verbesserung der Beweglichkeit des Gelenkes, fortgesetzt werden.

Für große Muskel- und Weichteilblutungen, wie z.B. retroperitoneale Blutungen, wird eine

Dosis von 100 E./kg KG im 12-Stunden Intervall empfohlen.

Schleimhautblutungen

Es wird eine Dosis von 50 E./kg KG alle 6 Stunden unter sorgfältiger Überwachung des

Patienten (Sichtkontrolle der Blutung, wiederholte Hämatokritbestimmung) empfohlen. Wenn

die Blutung nicht zum Stillstand kommt, kann die Dosis auf 100 E./kg KG gesteigert werden,

wobei eine Tagesdosis von 200 E./kg KG nicht überschritten werden darf.

Andere schwere Blutungen

Bei schweren Blutungen, wie z.B. ZNS-Blutungen, wird eine Dosis von 100 E./kg KG im 12-

stündigen Intervall empfohlen. In Einzelfällen kann FEIBA auch in 6-stündigen Intervallen

gegeben werden, bis eine deutliche Verbesserung des klinischen Zustandes erreicht wird. (Die

maximale Tagesdosis von 200 E./kg KG darf nicht überschritten werden!)

2)

Operationen

Bei chirurgischen Eingriffen kann präoperativ eine Initialdosis von 100 E./kg KG verabreicht

werden und eine weitere Dosis von 50 - 100 E./kg KG nach 6 - 12 Stunden. Als postoperative

Erhaltungsdosis können 50 - 100 E./kg KG im 6 bis 12-stündigen Intervall verabreicht werden;

Dosierung, Dosisintervalle und -dauer der peri- und postoperativen Therapie richten sich nach

dem chirurgischen Eingriff, dem Allgemeinzustand des Patienten und der klinischen

Wirksamkeit im Einzelfall. (Die maximale Tagesdosis von 200 E./kg KG darf nicht

überschritten werden!)

3)

Prophylaxe bei Hämophilie A-Patienten mit Inhibitoren

Blutungsprophylaxe bei Patienten mit hohem Inhibitortiter und häufigen Blutungen nach

erfolgloser Immuntoleranzinduktion (ITI) oder wenn eine ITI nicht in Betracht gezogen

wird:

Eine Dosis von 70 bis 100 E./kg KG jeden zweiten Tag wird empfohlen. Bei Bedarf kann die

Dosis auf 100 E./kg KG täglich erhöht oder schrittweise gesenkt werden.

Blutungsprophylaxe bei Patienten mit hohem Inhibitortiter während einer

Immuntoleranzinduktion (ITI)

FEIBA kann begleitend zur Faktor VIII - Gabe in einem Dosisbereich von 50 – 100 E./kg KG

2 x tgl. verabreicht werden bis der Faktor VIII Inhibitortiter auf < 2 B.E.* gesunken ist.

* 1 Bethesda Einheit ist definiert als die Menge an Antikörpern, die 50% FVIII Aktivität in inkubiertem Plasma (2

h bei 37°C) inhibiert.

4)

Anwendung von FEIBA bei speziellen Patientengruppen

Weitere Informationen in Zusammenhang mit Hämophilie B Patienten mit Faktor IX Inhibitor

siehe Abschnitt 5.1.

In Kombination mit Faktor VIII Konzentrat wurde FEIBA auch zur Langzeittherapie

eingesetzt, um eine vollständige und bleibende Eliminierung des Faktor VIII-Inhibitors zu

erreichen.

Überwachung

Im Fall einer unzureichenden Antwort auf die Behandlung mit dem Arzneimittel wird

empfohlen, eine Thrombozytenzählung durchzuführen, da eine ausreichende Zahl funktionell

intakter Thrombozyten für die Wirksamkeit des Arzneimittels als notwendig erachtet wird.

Aufgrund des komplexen Wirkmechanismus gibt es keine direkte Überwachung der

Wirkstoffe. Gerinnungstests, wie die Vollblutgerinnungszeit (WBCT), das

Thromboelastogramm (TEG, r-Wert) und die aPTT zeigen üblicherweise nur eine geringe

Verkürzung und müssen nicht mit der klinischen Wirksamkeit korrelieren. Deshalb haben diese

Tests nur eine geringe Aussagekraft bei der Überwachung der Therapie mit FEIBA. Siehe

Abschnitt 4.4.

Art der Anwendung

Das Produkt, wie in Abschnitt 6.6 beschrieben, auflösen und langsam intravenös infundieren.

Eine Infusionsgeschwindigkeit von 2 E./kg KG und Minute darf nicht überschritten werden.

4.3 Gegenanzeigen

Falls alternative Therapien zu FEIBA verfügbar sind darf FEIBA in folgenden Situationen

nicht angewendet werden:

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten

sonstigen Bestandteile

Disseminierte Intravasale Gerinnung (DIC)

akute Thrombose und/oder Embolie (einschließlich Myokardinfarkt)

Siehe Abschnitt 4.4.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung

des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig

dokumentiert werden.

WARNHINWEISE

Überempfindlichkeitsreaktionen

FEIBA kann Überempfindlichkeitsreaktionen vom allergischen Typ auslösen, die Urtikaria,

Angioödem, gastrointestinale Beschwerden, Bronchospasmus und Hypotonie beinhalten; diese

Reaktionen können schwerwiegend und systemisch sein (z. B. Anaphylaxie mit Urtikaria,

Angioödem, Bronchospasmus und Kreislaufschock). Andere Infusionsreaktionen wie

Schüttelfrost, Fieber und Hypertonie wurden ebenfalls berichtet.

Die Patienten sollten über die möglichen Frühzeichen von Überempfindlichkeitsreaktionen

aufgeklärt werden, wie zum Beispiel Hautrötung, Hautausschlag, generalisierte Urtikaria,

Juckreiz, Atembeschwerden/Atemnot, Engegefühl in der Brust, allgemeines Unwohlsein,

Schwindel und Blutdruckabfall bis hin zum allergischen Schock. Bei ersten Anzeichen oder

Symptomen einer Infusions-/Überempfindlichkeitsreaktion muss die Verabreichung von

FEIBA abgebrochen und eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden.

Wird eine Reexposition von FEIBA bei Patienten mit vermuteter Überempfindlichkeit auf das

Produkt oder einen der Inhaltsstoffe in Erwägung gezogen, muss der erwartete Nutzen

sorgfältig gegen das Risiko der Re-exposition abgewogen werden. Dabei sollen die bekannte

oder vermutete Art der Überempfindlichkeitsreaktion (allergisch oder nicht-allergisch),

einschließlich der möglichen behandelnden und/oder vorbeugenden Maßnahmen oder

alternative Therapiemöglichkeiten in Betracht gezogen werden.

Thrombotische und thromboembolische Ereignisse

Thrombotische und thromboembolische Ereignisse, einschließlich disseminierter intravasaler

Gerinnung (DIC), Venenthrombose, Lungenembolie, Myokardinfarkt und Schlaganfall traten

unter der Behandlung mit FEIBA auf.

Einige dieser Ereignisse traten bei Dosen über 200 E./kg KG/Tag oder bei Patienten mit

anderen Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse auf (einschließlich disseminierter

intravasaler Gerinnung (DIC), fortgeschrittener Artheriosklerose, Crush-Syndrom, Septikämie).

Die gleichzeitige Behandlung mit rekombinantem Faktor VIIa erhöht wahrscheinlich das

Risiko der Entwicklung von thromboembolischen Ereignissen. Das Risiko für thrombotische

und thromboembolische Ereignisse kann bei Verabreichung hoher FEIBA-Dosen erhöht sein.

Bei Patienten mit angeborener oder erworbener Hämophilie sollte immer an das Vorliegen

solcher Risikofaktoren gedacht werden.

FEIBA darf nur mit besonderer Vorsicht und nur, wenn keine therapeutischen Alternativen zur

Verfügung stehen, bei Patienten mit erhöhtem Risiko für thromboembolische Komplikationen

angewendet werden. Diese schließen Patienten mit koronarer Herzkrankheit in der Anamnese,

Lebererkrankungen, DIC, arterielle und venöse Thrombose, post-operative Immobilisierung,

ältere Patienten und Neugeborene ein, sind jedoch nicht auf diese beschränkt.

In klinischen Studien mit FEIBA wurde keine Thrombotische Mikroangiopathie (TMA)

berichtet. Fälle von TMA wurden in einer klinischen Studie mit Emicizumab berichtet, in der

Patienten FEIBA als Teil des Behandlungsregimes für Durchbruchsblutungen erhielten (siehe

klinische Diskussion im European Public Assessment Report (EPAR) von Emicizumab; siehe

auch Oldenburg et al. Emicizumab Prophylaxis in Hemophilia A with Inhibitors. N Engl J Med

2017:377:809-818).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von FEIBA zur Behandlung von Patienten mit

Durchbruchsblutungen unter Emicizumab wurde nicht untersucht. Daher muss bei Patienten,

die Emicizumab erhalten haben, sorgfältig der Nutzen gegen das Risiko der FEIBA-

Verabreichung abgewogen werden und die Patienten müssen engmaschig durch Ihren Arzt

überwacht werden (siehe auch Abschnitt 4.5).

Werden Anzeichen oder Symptome für thrombotische oder thromboembolische Ereignisse

bemerkt, muss die Infusion unverzüglich abgebrochen und geeignete diagnostische und

therapeutische Maßnahmen müssen eingeleitet werden.

Eine Einzeldosis von 100 E./kg Körpergewicht und eine Tagesdosis von 200 E./kg KG sollten

nicht überschritten werden, außer die Schwere der Blutung begründet und rechtfertigt die

Verwendung höherer Dosen.

Zum Stillen von Blutungen darf das Arzneimittel nur so lange verabreicht werden, wie

unbedingt nötig, um das therapeutische Ziel zu erreichen.

Überwachung der Therapie

Einzeldosen von 100 E./kg KG und Tagesdosen von 200 E./kg KG dürfen nicht überschritten

werden. Patienten, die eine Einzeldosis von 100 E./kg KG oder mehr erhalten, sollten

sorgfältig, insbesondere in Hinblick auf die Entwicklung einer DIC und/oder einer akuten

koronaren Ischämie und das Auftreten von Symptomen anderer thrombotischer oder

thromboembolischer Ereignisse überwacht werden. Hohe Dosen von FEIBA sollten nur so

lange wie unbedingt nötig - um die Blutung zu stillen - verabreicht werden.

Im Falle von klinisch signifikanten Änderungen im Blutdruck oder in der Pulsrate, bei

Atembeschwerden, Husten oder Brustschmerzen muss die Infusion sofort abgebrochen und

geeignete diagnostische und therapeutische Maßnahmen müssen eingeleitet werden.

Aussagekräftige Laborparameter für eine DIC sind Abfall von Fibrinogen, Abfall der

Thrombozytenzahl und/oder Anwesenheit von Fibrin-/Fibrinogenabbauprodukte (FDP).

Andere Parameter für die DIC sind eine deutlich verlängerte Thrombinzeit, Prothrombinzeit

oder aPTT. Bei Patienten mit Hemmkörperhämophilie oder erworbenen Inhibitoren gegen die

Faktoren VIII, IX und/oder XI ist die aPTT durch die Grundkrankheit verlängert.

Patienten mit Hemmkörperhämophilie oder erworbenen Inhibitoren gegen Gerinnungsfaktoren

können unter der Behandlung mit FEIBA zur gleichen Zeit sowohl eine erhöhte

Blutungsneigung als auch ein erhöhtes Thromboserisiko haben.

Labortests und klinische Wirksamkeit

In vitro Tests, wie aPTT, Vollblutgerinnungszeit (WBCT) und Thromboelastogramme (TEG)

müssen als Wirksamkeitsnachweis nicht mit dem klinischen Bild korrelieren. Deshalb können

Versuche, diese Werte durch Erhöhung der FEIBA-Dosen zu normalisieren, nicht erfolgreich

sein und sind sogar wegen der möglichen Gefahr durch Überdosierung eine DIC auszulösen

stark abzulehnen.

Signifikanz der Thrombozytenzahl

Im Fall einer unzureichenden Antwort auf die Behandlung mit FEIBA wird empfohlen eine

Thrombozytenzählung durchzuführen, da eine ausreichende Zahl funktionell intakter

Thrombozyten für die Wirksamkeit von FEIBA notwendig ist.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Thrombotische und thromboembolische Komplikationen

In folgenden Situationen soll FEIBA nur verwendet werden, wenn keine Reaktion auf eine

Behandlung mit geeigneten Blutgerinnungsfaktorkonzentraten erwartet werden kann – z.B. bei

einem hohen Inhibitortiter und einer lebensbedrohlichen Blutung oder Blutungsgefahr (z.B.

posttraumatisch oder postoperativ):

Disseminierte intravasale Gerinnung (DIC): bei Laborbefunden und/oder klinischen

Zeichen.

Leberschaden: aufgrund der verzögerten Clearance aktivierter Gerinnungsfaktoren haben

Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion ein erhöhtes Risiko eine DIC zu entwickeln.

Koronare Herzkrankheit, akute Thrombose und/oder Embolie.

Patienten, die mit FEIBA behandelt werden, sollen bezüglich der Entwicklung einer DIC, einer

akuten Koronarischämie und Anzeichen und Symptomen anderer thrombotischer oder

thromboembolischer Ereignisse überwacht werden. Bei ersten Anzeichen oder Symptomen von

thrombotischen oder thromboembolischen Ereignissen, muss die Infusion unverzüglich

abgebrochen und geeignete diagnostische und therapeutische Maßnahmen müssen eingeleitet

werden.

Unterschiedliches Ansprechen auf Bypassing Präparate

Aufgrund patientenspezifischer Faktoren kann das Ansprechen auf ein Bypassing Präparat

variieren. In einer Blutungssituation kann der Patient auf ein Produkt unzureichend reagieren

und auf ein anderes ansprechen. Im Fall eines unzureichenden Ansprechens auf ein Bypassing

Präparat soll an die Verabreichung eines anderen gedacht werden.

Anamnestische Reaktion

Die Verabreichung von FEIBA bei Patienten mit Inhibitoren kann zu einem vorübergehenden

anamnestischen Anstieg des Inhibitorspiegels führen. Unter kontinuierlicher FEIBA-

Verabreichung können die Inhibitoren mit der Zeit wieder absinken. Klinische und publizierte

Daten zeigen, dass sich die Wirksamkeit von FEIBA nicht verringert.

Interferenzen mit Labortests

Nach der Verabreichung hoher Dosen von FEIBA kann der vorübergehende Anstieg von passiv

übertragenen Hepatitis-B-Oberflächen-Antikörpern zur Missinterpretation von positiven

Ergebnissen serologischer Testungen führen.

FEIBA enthält Blutgruppen-Isohämagglutinine (anti-A und anti-B). Die passive Übertragung

von Antikörpern gegen Erythrozytenantigene z.B. A, B, D kann einige serologische Tests auf

Erythrozyten-Antikörper wie z.B. den Antiglobulintest (Coombs-test) beeinflussen.

Kinder und Jugendliche

Fallberichte und begrenzte Daten aus klinischen Studien deuten darauf hin, dass FEIBA auch

bei Kindern unter 6 Jahren angewendet werden kann. Es wird dasselbe Dosierungsschema wie

bei Erwachsenen empfohlen, das an den klinischen Zustand des Kindes angepasst werden

muss.

Ältere Patienten

Es liegen nur begrenzte Daten aus klinischen Studien zur Anwendung von FEIBA bei älteren

Patienten vor.

Prophylaxe bei Hämophilie B-Patienten mit Inhibitoren

Aufgrund der Seltenheit der Erkrankung liegen über die Anwendung von FEIBA zur

Blutungsprophylaxe bei Hämophilie B-Patienten nur wenige klinische Daten vor (4

Fallberichte aus der Literatur und 1 Fall aus der klinischen Prophylaxe Studie 090701).

Übertragung infektiöser Erreger

Standardmaßnahmen zur Verhinderung von Infektionen, die durch aus menschlichem Blut oder

Plasma hergestellten Arzneimitteln übertragen werden können, schließen die Auswahl der

Spender, die Testung der Einzelspenden und der Plasmapools auf spezifische Infektionsmarker

und die Durchführung effektiver Herstellungsschritte zur Inaktivierung/Abtrennung von Viren

mit ein. Trotzdem sind bei der Anwendung von aus menschlichem Blut oder Plasma

hergestellten Arzneimitteln Infektionskrankheiten durch Übertragung von Erregern - auch

bislang unbekannter Natur - nicht völlig auszuschließen.

Diese Maßnahmen werden für umhüllte Viren wie z.B. HIV, HBV und HCV sowie für das

nicht umhüllte HAV Virus für wirksam erachtet. Diese Maßnahmen können gegebenenfalls bei

manchen nicht umhüllten Viren, wie z.B. Parvovirus B19, eingeschränkt wirksam sein.

Parvovirus B19 Infektionen können bei Schwangeren (foetale Infektion) und Personen mit

Immundefekten oder gesteigerter Erythropoese (z.B. haemolytische Anämie) zu schweren

Erkrankungen führen.

Im Interesse der Patienten wird dringend empfohlen jede Verabreichung von FEIBA mit

Produktnamen und Chargennummer zu dokumentieren, um die Verbindung zwischen Patient

und verabreichter Produktcharge herstellen zu können.

Wird ein aus menschlichem Plasma hergestelltes Arzneimittel, einschließlich FEIBA,

regelmäßig/wiederholt verabreicht, werden geeignete Impfungen (Hepatitis A und B)

empfohlen.

Natrium

500 E.

Dieses Arzneimittel enthält ca. 40 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 2 % der

von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit

der Nahrung von 2 g.

1000 E.

Dieses Arzneimittel enthält ca. 80 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 4 % der

von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit

der Nahrung von 2 g.

2500 E.

Dieses Arzneimittel enthält ca.200 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 10 % der

von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit

der Nahrung von 2 g.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien zur gleichzeitigen oder

sequentiellen Anwendung von FEIBA und rekombinantem Faktor VIIa, Antifibrinolytika oder

Emicizumab durchgeführt. Werden systemische Antifibrinolytika wie Tranexamsäure und

Aminocapronsäure während der Behandlung mit FEIBA verabreicht, ist an die Möglichkeit

thromboembolischer Ereignisse zu denken. Daher sollen Antifibrinolytika für ca. 6 bis 12

Stunden nach der Verabreichung von FEIBA nicht verwendet werden.

Aufgrund verfügbarer in vitro-Daten und klinischer Beobachtungen können bei gleichzeitiger

Verabreichung von FEIBA und rFVIIa potentielle Wechselwirkungen nicht ausgeschlossen

werden (was möglicherweise zu Nebenwirkungen, wie z.B. einem thromboembolischen

Ereignis führen kann).

Die klinische Erfahrung aus einer Studie mit Emicizumab deutet auf eine mögliche

Wechselwirkung mit Emicizumab hin. In dieser Studie wurde FEIBA als Teil des

Behandlungsregimes für Durchbruchsblutungen eingesetzt. Dies kann zu thrombotischen

Ereignissen und thrombotischer Mikroangiopathie führen (siehe Abschnitt 4.4).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von FEIBA während der

Schwangerschaft oder Stillzeit vor. Der Arzt soll die möglichen Risiken sorgfältig abwägen

und FEIBA in der Schwangerschaft nur verschreiben, wenn es unbedingt nötig ist. Es ist zu

bedenken, dass Schwangerschaft und Postpartalzeit durch ein erhöhtes Thromboserisiko

charakterisiert und verschiedene Komplikationen in der Schwangerschaft mit einem erhöhten

Risiko zur Entwicklung einer DIC verbunden sind.

Reproduktionsstudien am Tier wurden mit FEIBA nicht durchgeführt. Die Auswirkungen von

FEIBA auf die Fertilität wurden in klinischen Studien nicht untersucht.

Informationen zu Parvovirus B19 Infektionen, siehe Abschnitt 4.4.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

FEIBA hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und

die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

FEIBA kann Überempfindlichkeitsreaktionen vom allergischen Typ auslösen, die Urtikaria,

Angioödem, gastrointestinale Beschwerden, Bronchospasmus und Blutdruckabfall beinhalten;

diese Reaktionen können schwerwiegend und systemisch sein (z. B. Anaphylaxie mit Urtikaria,

Angioödem, Bronchospasmus und Kreislaufschock). Siehe auch Abschnitt 4.4

Überempfindlichkeitsreaktionen.

Die in diesem Abschnitt angeführten Nebenwirkungen wurden im Rahmen der Post-Marketing-

Überwachung sowie in 2 klinischen Studien mit FEIBA zur Behandlung von Blutungsepisoden

bei Kindern und Erwachsenen mit Hämophilie A oder B und Inhibitoren gegen die Faktoren

VIII oder IX berichtet. Eine Studie schloss auch Patienten mit erworbener Hämophilie mit

Faktor VIII Inhibitoren ein (2 von 49 Patienten).

Aus einer 3. Studie, die die vorbeugende Behandlung mit der bedarfsweisen Behandlung

vergleicht, wurden weitere Nebenwirkungen ergänzt.

Die Häufigkeit wird nach folgenden Kriterien angegeben:

Sehr häufig

1/10

Häufig

1/100, <1/10

Gelegentlich

1/1.000, <1/100

Selten

1/10.000, <1/1.000

Sehr selten

<1/10.000

Nicht bekannt Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Nebenwirkung

Systemorganklasse

Bevorzugter Begriff gemäß

aktueller MedDRA Terminologie

Häufigkeitskategorie*

Erkrankungen des Blutes und

des Lymphsystems

Disseminierte intravasale

Gerinnung (DIC)

Nicht bekannt

Anstieg des Inhibitortiters

(anamnestische Antwort)

Nicht bekannt

Erkrankungen des

Immunsystems

Überempfindlichkeit

Urtikaria

Anaphylaktische Reaktion

Häufig

Nicht bekannt

Nicht bekannt

Erkrankungen des

Nervensystems

Parästhesie

Hypästhesie

thrombotischer Hirninfarkt

embolischer Hirninfarkt

Kopfschmerzen

Somnolenz

Schwindel

Geschmacksstörungen

Nicht bekannt

Nicht bekannt

Nicht bekannt

Nicht bekannt

Häufig

Nicht bekannt

Häufig

Nicht bekannt

Herzerkrankungen

Herzinfarkt

Tachykardie

Nicht bekannt

Nicht bekannt

Gefäßerkrankungen

Thrombose

Venöse Thrombose

Arterielle Thrombose

Embolie (Thromboembolische

Komplikationen)

Hypotonie

Hypertonie

Flush

Nicht bekannt

Nicht bekannt

Nicht bekannt

Nicht bekannt

Häufig

Nicht bekannt

Nicht bekannt

Erkrankungen der

Atemwege, des Brustraums

und Mediastinums

Pulmonalembolie

Bronchospasmus

Stenoseatmung

Husten

Dyspnoe

Nicht bekannt

Nicht bekannt

Nicht bekannt

Nicht bekannt

Nicht bekannt

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

Erbrechen

Durchfall

Bauchschmerzen

Übelkeit

Nicht bekannt

Nicht bekannt

Nicht bekannt

Nicht bekannt

Erkrankungen der Haut und

des Unterhautzellgewebes

Taubheitsgefühl im Gesicht

Angioödem

Urtikaria

Juckreiz

Hautrötung

Nicht bekannt

Nicht bekannt

Nicht bekannt

Nicht bekannt

Häufig

Allgemeine Erkrankungen

und Beschwerden am

Verabreichungsort

Schmerzen an der Injektionsstelle

Unwohlsein

Hitzegefühl

Schüttelfrost

Fieber

Brustschmerzen

Beschwerden in der Brust

Nicht bekannt

Nicht bekannt

Nicht bekannt

Nicht bekannt

Nicht bekannt

Nicht bekannt

Nicht bekannt

Untersuchungen

Blutdruckabfall

Hepatitis-B-Oberflächenantikörper

positiv

Nicht bekannt

Häufig

* Eine exakte Abschätzung der Nebenwirkungshäufigkeit ist anhand der verfügbaren Daten nicht möglich.

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AT/H/0343/001-002

1/13

Public Assessment Report

Scientific discussion

FEIBA 25 E./ml Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer

Infusionslösung

FEIBA 50 E./ml Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer

Infusionslösung

FACTOR VIII INHIBITOR BYPASSING FRACTION

AT/H/0343/001-002

Date: 04.10.2018

This module reflects the scientific discussion for FEIBA 25 E./ml Pulver und

Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung and FEIBA 50 E./ml Pulver und

Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung based on the current level of

knowledge. For information on changes after the date of this PAR please refer to the

module ‘Update’.

The products were authorised in AT on 06.10.2003.

AT/H/0343/001-002

2/13

I.

INTRODUCTION

The products are indicated for:

Treatment of bleeding in hemophilia A patients with inhibitors.

Treatment of bleeding in hemophilia B patients with inhibitors, if no other specific

treatment is available.

Treatment of bleeding in non-hemophiliacs with acquired inhibitors to factor VIII.

Prophylaxis of bleeding in hemophilia A patients with inhibitors who have experienced

a significant bleed or are at high risk of significant bleeding.

A comprehensive description of the indications and posology is given in the SmPC.

The marketing authorisations were granted pursuant to Article 8 (3) of Directive 2001/83/EC.

II.

QUALITY ASPECTS

II.1

Introduction

FEIBA is a freeze-dried powder and solvent for solution for infusion which is presented in a

glass vial with rubber stopper.

II.2

Drug Substance

The active substance in FEIBA is factor VIII inhibitor bypassing activity. FEIBA also

contains the factors II, IX and X, mainly in non-activated form, as well as activated factor

VII. Factor VIII coagulation antigen (F VIII C:Ag) is present at a concentration of up to 0.1

U/1 U FEIBA. The factors of the kallikrein-kinin system are present in trace amounts only, if

at all. A solution containing 1 U FEIBA shortens the activated partial thromboplastin time

(aPTT) of FVIII inhibitor plasma to 50% of the buffer value.

The specification of the active substance meets the current scientific requirements. The

adequate quality of the active substance has been shown by submitting the appropriate control

data. The stability of the active substance has been tested under ICH conditions. The results of

the stability studies support the established retest-period.

II.3

Medicinal Product

FEIBA 25 U/ml contains the following excipients:

3.6 mmol sodium (80 mg) per 500 U vial; Sodium chloride, Sodium citrate, Water for

Injections (solvent)

FEIBA 50 U/ml contains the following excipients:

1.8 mmol sodium (40 mg) per 500 U vial; 3.6 mmol sodium (80 mg) per 1000 U vial; 200 mg

sodium per 2500 U vial; Sodium chloride, Sodium citrate, Water for Injections (solvent)

The development of the product has been sufficiently made and deemed appropriate. The

usage of all the excipients has been described.

The release specification includes the check of all parameters relevant to this pharmaceutical

form. Appropriate data concerning the control of the finished product support the compliance

with the release specifications.

The packaging of the medicinal product complies with the current legal requirements.

AT/H/0343/001-002

3/13

Stability studies under ICH conditions have been performed and data presented support the

shelf life claimed in the SmPC, with a shelf life of 24 months when stored below 25°C and

stored in the original package to protect from light. Chemical and physical in-use stability has

been demonstrated for 3 hours at room temperature (up to 25°C).

The pharmaceutical quality of FEIBA has been adequately shown.

II.4

Discussion on chemical, pharmaceutical and biological aspects

Information on development, manufacture and control of active substance and medicinal

product has been presented in a satisfactory manner. The results of tests carried out indicate

satisfactory consistency and uniformity of important product quality characteristics.

III.

NON-CLINICAL ASPECTS

III.1

Introduction

Baxter´s first licensed FEIBA product, Anti-Inhibitor Coagulant Complex (AICC) FEIBA

(untreated) was first marketed in 1977 and was superseded in 1985 by AICC FEIBA VH, a

product manufactured via a two-stage vapor heat treatment that effectively inactivates lipid-

enveloped RNA and DNA viruses and non-enveloped RNA viruses.

To further improve the margin of viral safety, and in accordance with the European Medicines

Agency

(EMA)

requirement

employment

methods

viral

inactivation,

nanofiltration (35 nm) was introduced to the manufacturing process of FEIBA VH to create

FEIBA NF, a plasma-derived, activated prothrombin complex concentrate (aPCC), generically

identified as an AICC. In vitro and in vivo nonclinical studies comparing FEIBA NF to FEIBA

VH demonstrated no difference in efficacy, anaphylactoid potential, thrombogenicity, acute

toxicity, or local tolerance.

III.2

Pharmacology

The primary pharmacodynamics of the product was evaluated in two non-clinical studies.

The first study, PV1520401, was a dose-response study performed on healthy animals (rabbits)

in a Wessler rabbit venous stasis model. The linear correlation between applied dose and the

degree of thrombus formation was shown in comparable relation for FEIBA VH and FEIBA

The second study, RD_VB_060503, was an experimental study with clinically relevant

background. This study explored treatment of bleeding in the inhibitor rabbit model, i.e. in

rabbits pre-treated with allo-antibodies (from goat) against coagulation factor VIII.

The safety pharmacology study should show the comparability of both FEIBA products (VH

and NF) regarding anaphylactoid potential in a guinea pig model.

On the basis of the above mentioned non-clinical pharmacological studies the comparability of

FEIBA VH and FEIBA NF regarding efficacy and anaphylactoid potential was established. All

pharmacology studies were of parallel group design, where the predecessor (FEIBA VH) and

successor (FEIBA NF) products were compared head-to-head. This direct comparison allows

the extrapolation of the long lasting experience with FEIBA VH to FEIBA NF as comparable

study results were achieved with FEIBA VH and FEIBA NF.

III.3

Pharmacokinetics

Pharmacokinetic studies were not considered relevant due to the mechanism of action

depending on the interaction of a complex of various coagulation proteins.

AT/H/0343/001-002

4/13

III.4

Toxicology

Two comparative single-dose toxicity studies were performed in mice and rats to evaluate the

bio-equivalence of acute toxicity.

local

tolerance

FEIBA

compared

with

FEIBA

after

intra-arterial,

intravenous and paravenous application in rabbits.

All toxicological studies were of parallel group design, where the predecessor (FEIBA VH) and

successor (FEIBA NF) products were compared head-to-head.

This direct comparison allows the extrapolation of the long lasting experience with FEIBA VH

to FEIBA NF because of comparable study results achieved with FEIBA VH and with FEIBA

In conclusion, the non-clinical toxicological testing program - performed by the applicant - can

be considered acceptable.

III.5

Ecotoxicity/environmental risk assessment (ERA)

According to Directive 2001/83/EC, proteins are exempted from an ERA, because they are

unlikely to result in a significant risk to the environment.

III.6

Discussion on the non-clinical aspects

On the basis of the above mentioned non-clinical pharmacological studies the comparability of

FEIBA VH and FEIBA NF regarding efficacy and anaphylactoid potential was established. All

submitted nonclinical studies are of parallel group design, where the predecessor (FEIBA VH)

and successor (FEIBA NF) products were compared head-to-head. This direct comparison

allows the extrapolation of the long lasting experience with FEIBA VH to FEIBA NF because

of comparable study results achieved with FEIBA VH and with FEIBA NF.

In conclusion, the non-clinical testing program as performed by the applicant can be considered

acceptable.

IV.

CLINICAL ASPECTS

IV.1

Introduction

FEIBA (untreated) was first licensed in Austria on 4 FEB 1977.

The last batch (#VNF1K001) of FEIBA vapour heated (FEIBA VH) was manufactured in JAN

2010 and expired on 31 DEC 2011. As of 26 Jul 2017, the nanofiltered product version (FEIBA

NF) is marketed in all 77 countries where a license has been granted.

IV.2

Pharmacokinetics

There is no direct means to quantify the amounts of each FEIBA constituent present in plasma

following administration in vivo. The coagulation factors contained in the preparation are

indistinguishable from the patient’s own factors. The pharmacokinetics of FEIBA can therefore

only be assumed on the basis of the observed pharmacodynamics and clinical response

following dosing.

AT/H/0343/001-002

5/13

IV.3

Pharmacodynamics

FEIBA includes nine components – 5 zymogens (Prothrombin (FII)/FVII/FIX/FX/Protein C)

and 4 activated coagulation enzymes (thrombin (FIIa) / FVIIa/FIXa/FXa). The major active

ingredients of FEIBA have been identified as prothrombin and FXa. The prothrombin-FXa

complex can induce thrombin generation. This is a prerequisite for achieving haemostasis.

The zymogen components (FIX/FX/FVII) increase the substrate concentrations for FXIa and

FVIIa. This leads to an increase in the protease level (FIXa and FXa) resulting in faster

thrombin generation. So the FEIBA combination supports many steps of the clotting

mechanism effectively bypassing the FVIII inhibitors.

Circumstantial evidence suggests that FIX inhibitor patients show similar clinical response to

bypassing agents, such as FEIBA, as those with FVIII inhibitor.

The pharmacological acting mechanism of FEIBA is not completely clarified. It is complex

and involves several different substances. The dosing recommendations for FEIBA are not

given in mg or ml, as for “classical” medicines, but in activity units. The “unit of activity” is a

global parameter of the efficacy of all substances, contained in FEIBA. Therefore it is not

possible to define “the main substance” and to describe the dose-response relation on the basis

of classical pharmacological studies. In the case of FEIBA the interactions between the single

substances are not quite clear. Therefore the evaluation of the dose-response relation is only

possible on the basis of global efficacy results, reached with different amounts of activity

units.

IV.4

Clinical efficacy

The clinical development programme for FEIBA took place in the seventies; the first reported

use of FEIBA in patient with haemophilia and inhibitors was in 1974. FEIBA became

commercially available in 1977. Vapour Heat treatment was added to FEIBA in 1985 as a

viral inactivation method. VH FEIBA was licensed in Austria, US and Canada in 1986.

Controlled studies in haemophilia have historically been difficult to conduct, despite the

overall number of sufferers in Europe and the USA. The pivotal studies investigating the

efficacy and safety of the product were performed before 1990 and thus before Good Clinical

Practice (GCP) guidelines became effective. These studies include one randomised controlled

study performed in the Netherlands (Sjamsoedin LJ et al. NEngl J Med 1981; 305: 717-721)

and in the USA, one open uncontrolled study (Hilgartner MW et al. Blood 1983; 61: 36-40)

and one randomised controlled study (Hilgartner M et al. Transfusion 1990; 30: 626-630).

The data obtained from these studies were supported by a French retrospective, multicentre

study (Négrier C et al. Thromb Haemost 1997; 77: 1113-1119).

Despite the fact that these studies were not conducted in accordance with present GCP

guidelines, they had a high standard regarding study design, number of patients treated, and

number of bleeding episodes evaluated and have produced very informative data on the safety

and efficacy of FEIBA.

Among the published studies investigating the efficacy of FEIBA, there are:

One double-blind randomised study comparing the efficacy and safety of FEIBA vs a non-

activated prothrombin complex concentrate on joint and muscle bleeding in patients with

haemophilia A and inhibitors (Sjamsoedin LJ et al. NEngl J Med 1981; 305: 717-721).

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6/13

One study comparing FEIBA VH and FEIBA with historical control (identical criteria of

evaluation used in the two studies) (Hilgartner MW et al. Blood 1983; 61: 36-40; Hilgartner

M et al. Transfusion 1990; 30: 626-630). The treatment of bleeding episodes (joint, muscle,

mucous soft tissue and surgery) in patients with haemophilia A and inhibitors and

haemophilia B and inhibitors were evaluated. Therapeutic and prophylactic infusions were

administered. A prospective, randomised study would not have been possible for ethical

concerns related to HIV transmission, as no alternative virus-inactivated product for the

treatment of patients with inhibitors was available at the time of this study.

The FEIBA NovoSeven Comparative Study (FENOC): one open-label, randomised,

crossover, clinical equivalence study comparing the haemostatic effect of one single dose of

FEIBA with that of two doses of Novoseven (rFVIIa) on joint bleeds in patients with

haemophilia A and inhibitors (21, 36). It should be noted that this was an open-label study,

since blinding of the study was almost impossible with 2 very different products according to

Astermark (Astermark J et al. Blood 2007; 109: 546-551). Almost 20 % patients withdrew

treatment prior to study completion due to the inability of the patients to meet protocol

requirements or because of centre withdrawal for reasons unrelated to the treatment.

In addition, there are three sponsor initiated clinical trials supporting the efficacy of FEIBA

A prospective, open-label, randomized, parallel study of FEIBA NF to evaluate

efficacy and safety of prophylactic versus on-demand treatment in subjects with

hemophilia A or B and a high titer inhibitor (Phase 3 Study 090701)

Prospective, Open, Uncontrolled Surveillance of SURgical Interventions with FEIBA

(SURF; PASS-INT-003)

An open, uncontrolled, non-interventional observational cohort study to document

safety and efficacy of FEIBA NF in hemophiliacs with inhibitors (PASS-EU-006)

Taking into consideration the above discussed clinical studies and their results, the clinical

efficacy of FEIBA in the proposed indications (i.e. treatment of bleeding in patients with

haemophilia A with inhibitors; treatment of bleeding events in patients with haemophilia B with

inhibitors if

no other specific treatment is available; treatment of bleeding in in non-

hemophiliacs with acquired inhibitors to factor; prophylaxis of bleeding in hemophilia A

patients with inhibitors who have experienced a significant bleed or are at high risk of

significant bleeding.) is considered to be documented at a sufficient level of evidence.

IV.5

Clinical safety

The safety profile of FEIBA was established through published literature, adverse event reports

as well as sponsor-initated studies.

Consistent

with

adverse

reactions

associated

with

therapeutic

coagulation

proteins,

observed adverse events pertain primarily to hypersensitivity type reactions, thrombotic and

thromboembolic events as well as systemic adverse events like headache, chills and pyrexia.

IV.6

Risk Management Plan

The MAH has submitted a risk management plan, in accordance with the requirements of

Directive

2001/83/EC

amended,

describing

pharmacovigilance

activities

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7/13

interventions designed to identify, characterise, prevent or minimise risks relating to FEIBA 25

E./ml / 50 E./ml Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung.

- Summary table of safety concerns as approved in RMP (Version 9.0 dated 26

March 2018)

Important identified risks

- Allergic type – hypersensitivity reactions

- Thrombotic and thromboembolic events (including DIC,

myocardial infarction, venous thrombosis, pulmonary

embolism, and stroke)

- Insufficient response to bypassing agents

- Passive transfer of hepatitis B surface antibodies (HBsAb)

Important potential risks

- Transmission of infectious agents

- Improper self-administration

- Inadvertent administration of the incorrect dose or

concentration of FEIBA

-Thrombotic microangiopathy (TMA) with concomitant

emicizumab use

Missing information

- Insufficient data in children under 6 years of age

- Prophylactic use in haemophilia B patients with inhibitors

- Insufficient clinical data on use in pregnancy and lactation

- Insufficient clinical data on use in geriatric patients

- Summary of Safety Concerns and Planned Risk Minimisation Activities as approved in RMP

(Version 9.0 dated 26

March 2018)

Safety Concern

Routine Risk Minimisation

Measures

Additional Risk Minimisation

Measures

Important Identified Risks

Allergic type

hypersensitivity

reactions

SmPC Sections:

4.3 Contraindications

4.4 Special warnings and the

precautions for use

4.8 Undesirable effects

None

Thrombotic and

thromboembolic

events (including

disseminated

intravascular

SmPC Sections:

4.3 Contraindications

4.4 Special warnings and the

precautions for use

4.8 Undesirable effects

None

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8/13

Safety Concern

Routine Risk Minimisation

Measures

Additional Risk Minimisation

Measures

coagulation (DIC),

myocardial infarction,

venous thrombosis,

pulmonary embolism,

and stroke)

4.9 Overdose

Insufficient response

to bypassing agents

SmPC Sections:

4.4 Special warnings and the

precautions for use

4.8 Undesirable effects

None

Passive transfer of

hepatitis B surface

antibodies

SmPC Sections:

4.4 Special warnings and the

precautions for use

4.8 Undesirable effects

None

Important Potential Risks

Transmission of infectious

agents

SmPC Sections:

4.4 Special warnings and the

precautions for use

None

Improper self-administration

SmPC Sections:

4.2 Posology and method of

administration

6.6 Special precautions for

disposal

and other handling

None

Inadvertent administration of

the incorrect dose or

concentration of FEIBA

SmPC Sections:

4.2 Posology and method of

administration

6.5 Nature and contents of

container

6.6 Special precautions for

disposal

and other handling

None

Thrombotic microangiopathy

(TMA) with concomitant

emicizumab use

SmPC Sections:

4.4 Special warnings and the

precautions for use

Additional pharmacovigilance

activities:

Follow-up of any TMA cases

with specific questionnaires.

Missing Information

Insufficient data in

children under 6 years of age

SmPC Sections:

4.2 Posology and method of

administration

4.4 Special warnings and the

precautions for use

None

AT/H/0343/001-002

9/13

Safety Concern

Routine Risk Minimisation

Measures

Additional Risk Minimisation

Measures

Prophylactic use in

haemophilia B

patients with

inhibitors

SmPC sections:

4.1 Therapeutic indications

4.2 Posology and method of

administration

4.4 Special warnings and the

precautions for use

None

Insufficient clinical

data on use in

pregnancy and

lactation

SmPC sections:

4.6 Fertility, pregnancy and

lactation

None

Insufficient clinical

data on use in

geriatric patients

SmPC sections:

4.4 Special warnings and the

precautions for use

None

IV.7

Discussion on the clinical aspects

The treatment of haemophilia with inhibitors represents an orphan setting with a low prevalence

of patients. The safety and efficacy profile of FEIBA in this indication has been established in

a wealth of investigator-initiated studies and case reports available in published literature as

well as sponsor-initiated clinical trials over the last 4 decades. FEIBA is among the very few

medicinal products effective for control and prevention of bleeding events in this patient

population.

V.

USER CONSULTATION

The package leaflet has been evaluated via a user consultation study in accordance with the

requirements of Articles 59(3) and 61(1) of Directive 2001/83/EC. The language used for the

purpose of user testing the PIL was English

The test consisted of: a pilot test with 3 participants, followed by two rounds with 10

participants

each.

questions

covered

following

areas

sufficiently:

traceability,

comprehensibility and applicability.

The results show that the package leaflet meets the criteria for readability as set out in the

Guideline on the readability of the label and package leaflet of medicinal products for human

use.

VI.

OVERALL CONCLUSION, BENEFIT/RISK ASSESSMENT AND

RECOMMENDATION

The pharmaceutical quality of FEIBA has been adequately shown.

From a clinical point of view, the benefit-risk profile of FEIBA is positive.

AT/H/0343/001-002

10/13

Public Assessment Report

Update

FEIBA 25 E./ml Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer

Infusionslösung

FEIBA 50 E./ml Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer

Infusionslösung

FACTOR VIII INHIBITOR BYPASSING FRACTION

AT/H/0343/001-002

This module reflects the procedural steps and scientific information after the finalisation

of the public assessment report’s scientific discussion.

Scope

Procedure number

Produ

ct

inform

ation

affect

ed

Y/N

Date of start

of

procedure

Date of

end of

procedure

Approval/

non

approval

AR

attac

hed

Y/N

C.I.4 Variations related to

significant modifications of

the Summary of Product

Characteristics due in

particular to new quality,

pre-clinical, clinical or

pharmacovigilance data

AT/H/0343/001-

002/II/005

12.11.2010

13.04.2011

Approved

A.2. b) for Nationally

Authorised Products

B.II.d).2. a) Minor changes

to an approved test

procedure

B.II.e).5.c). Change in the

fill weight/fill volume of

sterile multidose (or

single-dose, partial use)

parenteral medicinal

products, and biological/

AT/H/0343/001-

002/II/016/G

28.06.2013

27.09.2013

Approved

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