Febuxostat Zentiva 120 mg Filmtabletten

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

29-10-2018

Fachinformation Fachinformation (SPC)

29-10-2018

Wirkstoff:
Febuxostat
Verfügbar ab:
Zentiva Pharma GmbH (8075753)
ATC-Code:
M04AA03
INN (Internationale Bezeichnung):
Febuxostat
Darreichungsform:
Filmtablette
Zusammensetzung:
Febuxostat (32477) 120 Milligramm
Verabreichungsweg:
zum Einnehmen
Berechtigungsstatus:
Verkehrsfähigkeit: Ja
Zulassungsnummer:
97686.00.00
Berechtigungsdatum:
2018-09-20

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Gebrauchsinformation: Information für Patienten

Febuxostat Zentiva

®

120 mg Filmtabletten

Febuxostat

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.

Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt

auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe

Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Febuxostat Zentiva und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Einnahme von Febuxostat Zentiva beachten?

Wie ist Febuxostat Zentiva einzunehmen?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Febuxostat Zentiva aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1. Was ist Febuxostat Zentiva und wofür wird es angewendet?

Febuxostat Zentiva Tabletten enthalten den Wirkstoff Febuxostat und werden zur Behandlung von

Gicht angewendet, die mit einem Harnsäure-(Urat-)Überschuss im Körper zusammenhängt. Bei

manchen Menschen häuft sich die Harnsäure im Blut an und kann Konzentrationen erreichen, die

so hoch sind, dass Harnsäure unlöslich wird. Wenn dies passiert, können sich in Ihren Gelenken

und Nieren sowie deren Umgebung Uratkristalle bilden. Diese Kristalle können plötzlich schwere

Schmerzen, Rötung, Wärmegefühl und Gelenkschwellung (bekannt als Gichtanfall) verursachen.

Unbehandelt können sich größere Kristallablagerungen, die als Gichtknoten bezeichnet werden, in

den Gelenken und deren Umgebung bilden. Diese Gichtknoten können Gelenke und Knochen

schädigen.

Febuxostat Zentiva wirkt, indem es die Harnsäurekonzentration im Blut senkt. Wenn Sie die

Harnsäurekonzentration durch die 1 × tägliche Einnahme von Febuxostat Zentiva niedrig halten,

wird die Kristallbildung verhindert und auf diese Weise mit der Zeit eine Minderung der

Beschwerden erreicht. Wird die Harnsäurekonzentration über eine ausreichend lange Zeit niedrig

gehalten, kann dies auch ein Schrumpfen der Gichtknoten bewirken.

Febuxostat Zentiva 120 mg Tabletten werden auch angewendet, um hohe

Harnsäurekonzentrationen im Blut zu behandeln und ihnen vorzubeugen. Diese können auftreten,

wenn Sie mit einer Chemotherapie gegen Blutkrebs beginnen. Bei einer Chemotherapie werden

Krebszellen zerstört, woraufhin die Harnsäurekonzentration im Blut steigt, wenn die Bildung von

Harnsäure nicht verhindert wird.

Febuxostat Zentiva ist für Erwachsene bestimmt.

2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Febuxostat Zentiva beachten?

Febuxostat Zentiva darf nicht eingenommen werden,

wenn Sie allergisch gegen Febuxostat oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen

Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie Febuxostat Zentiva einnehmen:

wenn Sie eine Herzschwäche haben oder hatten oder an einem sonstigen Herzproblem

leiden.

wenn Sie Nierenfunktionsstörungen und/oder schwerwiegende allergische Reaktionen

gegenüber Allopurinol (einem Medikament zur Gichtbehandlung) haben oder hatten.

wenn Sie Leberfunktionsstörungen oder Auffälligkeiten bei Leberfunktionstests haben

oder hatten.

wenn Sie aufgrund einer hohen Harnsäurekonzentration in Folge des Lesch-Nyhan-

Syndroms (eine seltene, angeborene Erkrankung, bei der sich zu viel Harnsäure im Blut

befindet) behandelt werden.

wenn Sie an einem Schilddrüsenproblem leiden.

Sollte bei Ihnen eine allergische Reaktion auf Febuxostat Zentiva auftreten, beenden Sie sofort die

Einnahme dieses Medikaments (siehe Abschnitt 4). Mögliche Zeichen einer allergischen Reaktion

könnten sein:

Hautausschlag, einschließlich schwerer Formen (z. B. Bläschen, Knötchen, juckender,

schuppender Hautausschlag), Juckreiz,

Schwellung der Gliedmaßen oder des Gesichts,

Atembeschwerden,

Fieber mit vergrößerten Lymphknoten,

aber auch schwerwiegende, lebensbedrohliche allergische Zustände mit Herz- und

Kreislaufstillstand.

Ihr Arzt wird ggf. entscheiden, die Behandlung mit Febuxostat Zentiva dauerhaft zu beenden.

Selten gab es Berichte über möglicherweise lebensbedrohliche Hautausschläge (Stevens-Johnson-

Syndrom) unter der Anwendung von Febuxostat Zentiva. Diese erschienen anfänglich als rötliche,

zielscheibenähnliche Punkte oder kreisförmige Stellen, oft mit zentraler Bläschenbildung am

Rumpf. Dazu können auch zählen: Ulzera im Mund, Rachen, Nase und an den Genitalien sowie eine

Bindehautentzündung (rote und geschwollene Augen). Der Hautausschlag kann zu großflächiger

Bläschenbildung oder Abschälen der Haut fortschreiten.

Wenn es bei Ihnen unter der Anwendung von Febuxostat zu einem Stevens-Johnson-Syndrom

gekommen ist, darf die Behandlung mit Febuxostat Zentiva zu keinem Zeitpunkt wieder

aufgenommen werden. Wenn bei Ihnen ein Hautausschlag oder diese Hautsymptome auftreten,

suchen Sie sofort den Rat eines Arztes und informieren Sie ihn, dass Sie dieses Arzneimittel

einnehmen.

Wenn Sie im Moment einen Gichtanfall haben (plötzliches Auftreten von schweren Schmerzen,

Druckempfindlichkeit, Rötung, Wärmegefühl und Gelenkschwellung), warten Sie bis der

Gichtanfall abgeklungen ist, bevor Sie mit der Behandlung mit Febuxostat Zentiva beginnen.

Bei manchen Patienten kann es zu einem Gichtanfall kommen, wenn sie mit der Einnahme von

bestimmten Arzneimitteln zur Kontrolle der Harnsäurekonzentration beginnen. Das muss nicht bei

jedem so sein, könnte aber auch bei Ihnen, insbesondere während der ersten Behandlungswochen

oder -monate, auftreten, wenn Sie Febuxostat Zentiva einnehmen. Auch bei einem Gichtanfall

müssen Sie unbedingt Febuxostat Zentiva weiter einnehmen, da Febuxostat Zentiva trotzdem wirkt

und die Harnsäurekonzentration senkt. Im Laufe der Zeit werden solche Anfälle weniger häufig

auftreten und weniger schmerzhaft sein, wenn Sie Febuxostat Zentiva weiterhin jeden Tag

einnehmen.

Ihr Arzt wird Ihnen bei Bedarf noch andere Arzneimittel verschreiben, um einem Gichtanfall

vorzubeugen oder um die damit verbundenen Symptome (wie Schmerzen und Gelenkschwellung)

zu behandeln.

Bei Patienten mit sehr hohen Harnsäurespiegeln (z. B. während einer Krebs-Chemotherapie) könnte

die Behandlung mit Harnsäure-senkenden Arzneimitteln zur Anreicherung von Xanthin in den

Harnwegen führen, möglicherweise mit Entstehung von Steinen. Allerdings wurde dies nicht bei

Patienten beobachtet, die mit Febuxostat Zentiva wegen eines Tumorlyse-Syndroms behandelt

wurden.

Ihr Arzt könnte Sie um Bluttests bitten, um zu überprüfen, ob Ihre Leber normal arbeitet.

Kinder und Jugendliche

Geben Sie dieses Arzneimittel nicht Kindern unter 18 Jahren, da die Sicherheit und Wirksamkeit

bisher noch nicht erwiesen sind.

Einnahme von Febuxostat Zentiva zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel anwenden, kürzlich

andere Arzneimittel angewendet haben oder beabsichtigen, andere Arzneimittel anzuwenden.

Es ist besonders wichtig, dass Sie Ihren Arzt oder Apotheker informieren, wenn Sie Arzneimittel

einnehmen, die eine der nachfolgend genannten Substanzen enthalten, da Wechselwirkungen mit

Febuxostat Zentiva auftreten können und Ihr Arzt sich möglicherweise notwendige Maßnahmen

überlegen möchte:

Mercaptopurin (zur Behandlung von Krebs),

Azathioprin (zur Herabsetzung der Immunabwehr),

Theophyllin (zur Behandlung von Asthma).

Schwangerschaft und Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Febuxostat Zentiva Ihr ungeborenes Kind schädigen kann. Febuxostat

Zentiva sollte nicht während der Schwangerschaft eingenommen werden. Es ist nicht bekannt, ob

Febuxostat Zentiva in die Muttermilch übergehen kann. Sie sollten Febuxostat Zentiva nicht

einnehmen, wenn Sie stillen oder planen zu stillen.

Wenn Sie schwanger sind oder stillen oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein, oder

beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt

oder Apotheker um Rat.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Seien Sie sich bewusst, dass während der Behandlung Schwindel, Schläfrigkeit, verschwommenes

Sehen und Taubheitsgefühl oder Hautprickeln auftreten können. In diesen Fällen sollten Sie nicht

selbst fahren oder Maschinen bedienen.

Febuxostat Zentiva enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d. h., es ist

nahezu „natriumfrei“.

3. Wie ist Febuxostat Zentiva einzunehmen

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Fragen Sie bei

Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Die übliche Dosis ist eine Tablette täglich.

Die Tabletten sind zum Einnehmen. Die Einnahme kann mit oder ohne Nahrung erfolgen.

Gicht

Febuxostat Zentiva ist als 80-mg-Tablette oder als 120-mg-Tablette erhältlich. Ihr Arzt wird Ihnen

die für Sie am besten geeignete Stärke verschreiben.

Führen Sie die tägliche Einnahme von Febuxostat Zentiva fort, auch wenn bei Ihnen kein

Gichtanfall oder Gichtschub auftritt.

Vorbeugung und Behandlung hoher Harnsäurekonzentrationen bei Patienten unter Krebs-

Chemotherapie

Febuxostat Zentiva ist als 120-mg-Tablette erhältlich.

Beginnen Sie zwei Tage vor der Chemotherapie mit der Einnahme von Febuxostat Zentiva und

führen Sie die Anwendung entsprechend der Empfehlung Ihres Arztes fort. In der Regel ist die

Behandlung kurzzeitig.

Wenn Sie eine größere Menge von Febuxostat Zentiva eingenommen haben als Sie sollten

Falls Sie unabsichtlich eine Überdosis eingenommen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder an

die Notaufnahme des nächstgelegenen Krankenhauses.

Wenn Sie die Einnahme von Febuxostat Zentiva vergessen haben

Wenn Sie die Einnahme von Febuxostat Zentiva vergessen haben, holen Sie diese schnellstmöglich

nach, es sei denn die nächste Einnahme steht kurz bevor. In diesem Fall lassen Sie die vergessene

Tablette aus und nehmen Sie die nächste Tablette zur gewohnten Zeit ein. Nehmen Sie nicht die

doppelte Menge ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.

Wenn Sie die Einnahme von Febuxostat Zentiva abbrechen

Brechen Sie die Einnahme von Febuxostat Zentiva nicht ohne Anweisung Ihres Arztes ab, auch

wenn Sie sich besser fühlen. Wenn Sie die Einnahme von Febuxostat Zentiva abbrechen, kann Ihre

Harnsäurekonzentration wieder ansteigen, und Ihre Beschwerden können sich verschlimmern, weil

sich neue Uratkristalle in Ihren Gelenken und Nieren sowie deren Umgebung bilden können.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren

Arzt oder Apotheker.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei

jedem auftreten müssen.

Nehmen Sie dieses Arzneimittel nicht weiter ein und kontaktieren Sie sofort Ihren Arzt

oder

suchen Sie eine nahe gelegene Notaufnahme auf, wenn die folgenden seltenen Nebenwirkungen

(kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen) auftreten, da eine schwere allergische Reaktion

folgen könnte:

anaphylaktische Reaktionen, Medikamentenüberempfindlichkeit (siehe auch Abschnitt 2.

„Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“)

möglicherweise lebensbedrohliche Hautausschläge, die gekennzeichnet sind durch

Bläschenbildung und Abschälungen von Haut und Schleimhäuten, z. B. von Mund und

Genitalien, schmerzhafte Ulzera im Mund und/oder im Genitalbereich, begleitet von

Fieber, Halsschmerzen und Müdigkeit (Stevens- Johnson-Syndrom/toxische epidermale

Nekrolyse), oder durch vergrößerte Lymphknoten, Lebervergrößerung, Hepatitis (bis hin

zu Leberversagen), erhöhte Anzahl weißer Blutkörperchen (Arzneimittelwirkung mit

Eosinophilie und systemischen Symptomen – DRESS) (siehe Abschnitt 2.)

Hautausschlag am ganzen Körper

Häufige Nebenwirkungen

(kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):

auffällige Lebertestwerte

Durchfall

Kopfschmerzen

Hautausschlag (einschließlich verschiedener Arten von Hautausschlag, siehe unten in den

Abschnitten „Gelegentliche Nebenwirkungen“ sowie „Seltene Nebenwirkungen“)

Übelkeit

Erhöhung der Gichtsymptome

lokale Schwellung aufgrund von Flüssigkeitseinlagerung im Gewebe (Ödem)

Andere Nebenwirkungen, die oben nicht genannt wurden, sind im Folgenden aufgeführt.

Gelegentliche Nebenwirkungen

(kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen):

verminderter Appetit, Änderung der Blutzuckerwerte (Diabetes) sowie damit verbundene

Symptome wie übermäßiger Durst, erhöhte Blutfettwerte, Gewichtszunahme

Herabsetzung des Geschlechtstriebs

Schlafstörungen, Schläfrigkeit

Schwindel, Taubheitsgefühl, Hautprickeln, vermindertes oder verändertes Tastempfinden

(Hypoästhesie, Hemiparese oder Parästhesie), veränderter Geschmackssinn, verminderter

Geruchssinn (Hyposmie)

Auffälligkeiten im EKG (Elektrokardiogramm), unregelmäßiger oder schneller

Herzschlag, Herzklopfen (Palpitation)

Hitzewallungen oder Flush (z. B. Rötung des Gesichts oder Halses), erhöhter Blutdruck,

Blutungen (wurden nur bei Patienten beobachtet, die eine Chemotherapie gegen

Blutkrankheiten erhielten)

Husten, Kurzatmigkeit, Beschwerden oder Schmerzen des Brustkorbs, Entzündungen der

Nasengänge und/oder des Halses (Infektionen der oberen Atemwege), Bronchitis

Mundtrockenheit, Bauchschmerzen/Blähungen, Sodbrennen/Verdauungsstörungen,

Verstopfung, häufigerer Stuhlgang, Erbrechen, Magenbeschwerden

Juckreiz, juckender Hautausschlag, Hautentzündung oder Hautverfärbung, kleine rote oder

violette Punkte auf der Haut, kleine flache rote Punkte auf der Haut, flache rote Zone auf

der Haut, die bedeckt ist mit kleinen, zusammenfließenden Unebenheiten, Hautausschlag,

rote Zonen und Punkte auf der Haut, sonstige Hauterkrankungen

Muskelkrampf, Muskelschwäche, Muskel- und Gelenkschmerzen,

Schleimbeutelentzündung oder Arthritis (Gelenkentzündung, die üblicherweise von

Schmerz, Schwellung und/oder Steifheit begleitet ist), Schmerzen in den Extremitäten,

Rückenschmerzen, Muskelspasmen

Blut im Urin, auffällig häufiges Wasserlassen, auffällige Urintestwerte (erhöhte

Proteinwerte im Urin), Funktionsstörungen der Nieren

Abgeschlagenheit, Brustkorbschmerzen, Brustkorbbeschwerden

Steine in der Gallenblase oder in den Gallengängen (Cholelithiasis)

Erhöhung der Blutspiegel des Schilddrüsen-stimulierenden Hormons (TSH)

veränderte Blutwerte oder Menge an Blutzellen (auffälliger Bluttest)

Nierensteine

Erektionsprobleme

Seltene Nebenwirkungen

(kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen):

Muskelschädigung, die in seltenen Fällen schwerwiegend sein kann. Dies kann zu

Muskelbeschwerden führen und kann, insbesondere wenn Sie sich zur gleichen Zeit

unwohl fühlen oder eine erhöhte Temperatur haben, durch einen krankhaften Muskelabbau

bedingt sein. Wenden Sie sich unverzüglich an Ihren Arzt, wenn bei Ihnen

Muskelschmerzen, -druckempfindlichkeit oder -schwäche auftreten.

ausgeprägte Schwellungen von tieferen Hautschichten, insbesondere um die Lippen,

Augen, an den Genitalien, Händen, Füßen oder der Zunge, möglicherweise einhergehend

mit plötzlichen Atembeschwerden

hohes Fieber in Verbindung mit masernähnlichem Hautausschlag, vergrößerte

Lymphknoten, Lebervergrößerung, Hepatitis (bis hin zu Leberversagen), erhöhte Anzahl

weißer Blutkörperchen (Leukozytose, mit oder ohne Eosinophilie)

Hautrötungen (Erythem), verschiedene Hautausschläge (z. B. juckend, mit weißen

Punkten, mit Bläschen, mit eitrigen Bläschen, mit Hautabschuppungen, masernähnliche

Ausschläge), großflächige Hautrötung (Erythem), Nekrose und blasige Ablösung der

Oberhaut und Schleimhäute, in der Folge Abschälung (Exfoliation) und mögliche Sepsis

(Stevens-Johnson-Syndrom/toxische epidermale Nekrolyse)

Nervosität

Durstgefühl

Ohrenklingeln

verschwommenes Sehen, verändertes Sehen

Haarausfall

Mundulzerationen

Entzündung des Pankreas: Häufige Symptome sind Bauchschmerzen, Übelkeit und

Erbrechen

vermehrtes Schwitzen

Gewichtsabnahme, verstärkter Appetit, unkontrollierter Verlust des Appetits (Anorexie)

Muskel- und/oder Gelenksteifigkeit

anormal niedrige Anzahl von Blutzellen (weiße oder rote Blutzellen oder Blutplättchen)

dringendes Bedürfnis zu urinieren

Veränderung oder Verringerung der Urinmenge aufgrund einer Entzündung der Nieren

(tubulo- interstitielle Nephritis)

Entzündung der Leber (Hepatitis)

Gelbfärbung der Haut (Ikterus)

Leberschädigung

Erhöhung der Blutspiegel von Kreatinphosphokinase (dies weist auf eine Muskelschädigung hin)

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt

auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Sie können Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut für Arzneimittel und

Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website:

www.bfarm.de anzeigen.

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die

Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5. Wie ist X aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton und auf der Blisterpackung nach

„Verwendbar bis“/„Verw. bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum

bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu

entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Febuxostat Zentiva enthält

Der Wirkstoff ist Febuxostat.

Jede Tablette enthält 120 mg Febuxostat.

Die sonstigen Bestandteile sind:

Tablettenkern: Polyvinylcaprolactam-Polyvinylacetat-Polyethylenglykol-Pfropfcopolymer

(Soluplus), mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, hochdisperses Siliciumdioxid,

Natriumstearylfumarat (Ph. Eur.).

Filmüberzug: Hypromellose, Macrogol 6000, Titandioxid (E 171), Talkum, Eisen(III)-hydroxid-

oxid (E 172) und Eisen(III)-hydroxid-oxid × H

O (E 172).

Wie Febuxostat Zentiva aussieht und Inhalt der Packung

Febuxostat Zentiva 120 mg Filmtabletten sind orange, längliche Filmtabletten mit einer Größe von

17,6 × 7,3 ± 1,0 mm.

Febuxostat Zentiva 120 mg sind in OPA/Aluminium/PVC-Aluminiumblistern verpackt.

Febuxostat Zentiva 120 mg sind in Packungen zu 28 und 84 Filmtabletten erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer

Pharmazeutischer Unternehmer:

Zentiva Pharma GmbH

65927 Frankfurt am Main

Telefon: (01 80) 2 02 00 10

Telefax: (01 80) 2 02 00 11

Hersteller

Zentiva, k.s

U kabelovny 130

10237 Prag 10 - Dolní Měcholupy

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR)

unter den folgenden Bezeichnungen zugelassen:

Tschechische Republik,

Deutschland, Italien,

Polen, Rumänien, Frankreich

Febuxostat Zentiva

Vereinigtes Königreich

Febuxostat

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im September 2018

0,06 €/Anruf (dt. Festnetz); max. 0,42 €/min (Mobilfunk).

FACHINFORMATION

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Febuxostat Zentiva 120 mg Filmtabletten

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 120 mg Febuxostat.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Natrium.

Jede Tablette enthält maximal 4,12 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Filmtablette.

Orange, längliche Filmtablette in der Größe von 17,6 × 7,3 ± 1,0 mm.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Febuxostat Zentiva wird angewendet zur Behandlung der chronischen Hyperurikämie bei

Erkrankungen, die bereits zu Uratablagerungen geführt haben (einschließlich eines aus der

Krankengeschichte bekannten oder aktuell vorliegenden Gichtknotens und/oder einer

Gichtarthritis).

Febuxostat Zentiva wird angewendet zur Vorbeugung und Behandlung einer Hyperurikämie bei

erwachsenen Patienten mit hämatologischen Malignomen, die sich einer Chemotherapie mit einem

mittleren bis hohen Risiko für ein Tumorlyse-Syndrom (TLS) unterziehen.

Febuxostat Zentiva ist zur Anwendung bei Erwachsenen bestimmt.

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Gicht:

Die empfohlene orale Dosis von Febuxostat ist 80 mg 1 × täglich unabhängig von der

Nahrungsaufnahme. Wenn der Serumharnsäurespiegel nach 2

4 Wochen immer noch > 6 mg/dl

(357 µmol/l) beträgt, kann eine Dosiserhöhung auf Febuxostat Zentiva 120 mg 1 × täglich in

Betracht gezogen werden.

Febuxostat Zentiva wirkt ausreichend schnell, so dass bereits nach 2 Wochen der

Serumharnsäurespiegel erneut getestet werden kann. Therapeutisches Ziel ist die dauerhafte

Senkung des Serumharnsäurespiegels auf unter

6 mg/dl (357 μmol/l).

Gegen Gichtanfälle wird eine Prophylaxe von mindestens 6 Monaten empfohlen (siehe

Abschnitt 4.4).

Tumorlyse-Syndrom:

Die empfohlene orale Dosis von Febuxostat Zentiva ist 120 mg 1 × täglich

unabhängig von

der Nahrungsaufnahme.

Die Febuxostat-Zentiva-Behandlung sollte zwei Tage vor der zytotoxischen Therapie begonnen und

mindestens 7 Tage fortgeführt werden. Die Behandlung kann abhängig von der Dauer der

Chemotherapie je nach ärztlicher Einschätzung auch auf bis zu 9 Tage verlängert werden.

Ältere Patienten

Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktionseinschränkung

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionseinschränkung wurden die Wirksamkeit und Sicherheit

bislang nicht vollständig untersucht (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min, siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionseinschränkung ist keine

Dosisanpassung erforderlich.

Leberfunktionseinschränkung

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung wurden die Wirksamkeit und Sicherheit

von Febuxostat nicht untersucht (Child-Pugh-Klassifikation C).

Gicht: Die empfohlene Dosis bei Patienten mit leichter Leberfunktionseinschränkung beträgt 80 mg.

Für Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionseinschränkung liegen nur beschränkt Daten vor.

Tumorlyse-Syndrom: In der Phase-3-Zulassungsstudie (FLORENCE) waren nur Probanden mit

schwerer Leberfunktionseinschränkung von der Teilnahme ausgeschlossen. Bei den

eingeschlossenen Patienten war keine Dosisanpassung aufgrund der Leberfunktion erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Febuxostat bei Kindern unter 18 Jahren sind nicht erwiesen. Es

liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Febuxostat Zentiva ist zur oralen Gabe vorgesehen und kann zu einer Mahlzeit oder unabhängig

davon eingenommen werden.

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile (siehe auch Abschnitt 4.8).

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Kardiovaskuläre Erkrankungen

Behandlung der chronischen Hyperurikämie

Bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit oder dekompensierter Herzinsuffizienz wird die

Behandlung

mit Febuxostat nicht empfohlen.

Eine zahlenmäßig höhere Inzidenz der vom Prüfarzt berichteten kardiovaskulären APTC-Ereignisse

(definierte Endpunkte der „Anti-Platelet Trialists’ Collaboration“ [APTC], die Tod aus

kardiovaskulären

Ursachen, nicht tödlichem Herzinfarkt und nicht tödlichem Schlaganfall

beinhalten) wurde in der Gesamt-Febuxostat-Gruppe im Vergleich zur Allopurinol-Gruppe in den

APEX- und FACT-Studien (1,3 versus 0,3 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) beobachtet, nicht aber

in der CONFIRMS-Studie (detaillierte Informationen zu den Studien siehe Abschnitt 5.1). Die

Inzidenz der vom Prüfarzt berichteten, kardiovaskulären APTC-Ereignisse in der kombinierten

Auswertung der Phase-3-Studien (APEX-, FACT- und CONFIRMS-Studien) betrug 0,7 versus

0,6 Ereignisse pro 100 Patientenjahre. In den Langzeit-Verlängerungsstudien betrugen die

Inzidenzen der vom Prüfarzt berichteten APTC-Ereignisse 1,2 bzw. 0,6 pro 100 Patientenjahre für

Febuxostat bzw. Allopurinol. Es konnten keine statistisch signifikanten Unterschiede gefunden und

kein kausaler Zusammenhang mit Febuxostat festgestellt werden. Die bei diesen Patienten

ermittelten Risikofaktoren waren eine arteriosklerotische Erkrankung und/oder ein Myokardinfarkt

oder eine dekompensierte Herzinsuffizienz in der Anamnese.

Vorbeugung und Behandlung von Hyperurikämie bei Patienten mit einem TLS-Risiko

Patienten mit hämatologischen Malignomen, die sich einer Chemotherapie mit einem mittleren bis

hohen Risiko für ein Tumorlyse-Syndrom unterziehen und mit Febuxostat Zentiva behandelt

werden, sollten, wenn klinisch erforderlich, bezüglich ihrer Herzfunktion überwacht werden.

Arzneimittelallergie/Arzneimittelüberempfindlichkeit

Nach Markteinführung wurde selten über schwerwiegende allergische

Reaktionen/Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet, darunter das lebensbedrohliche Stevens-

Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse und akute anaphylaktische Reaktionen/Schock.

In den meisten Fällen traten diese Reaktionen während des ersten Monats der Therapie mit

Febuxostat auf. Einige, aber

nicht alle dieser Patienten berichteten über

Nierenfunktionseinschränkungen und/oder vorangegangene Überempfindlichkeit gegen

Allopurinol. Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich

Arzneimittelwirkung mit

Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), waren in einigen Fällen mit Fieber,

hämatologischer, renaler oder hepatischer Beteiligung verbunden.

Die Anzeichen und Symptome von allergischen Reaktionen/Überempfindlichkeitsreaktionen sollten

Patienten mitgeteilt werden, außerdem sollten Patienten auf solche Symptome hin streng überwacht

werden

(siehe Abschnitt 4.8). Die Febuxostat-Behandlung sollte beim Auftreten von allergischen

Reaktionen/Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom, sofort

abgebrochen

werden, da ein frühes Absetzen mit einer besseren Prognose assoziiert wird. Wenn

beim Patienten allergische Reaktionen/Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Stevens-

Johnson-Syndrom und einer

akuten anaphylaktischen Reaktion/Schock, aufgetreten sind, darf die

Febuxostat-Behandlung bei diesem Patienten zu keinem Zeitpunkt wieder aufgenommen werden.

Akute Gichtanfälle (Gichtschub)

Mit der Febuxostat-Behandlung sollte erst nach vollständigem Abklingen des akuten Gichtanfalls

begonnen werden. Während des Behandlungsbeginns kann es zu einem akuten Gichtanfall kommen,

weil durch die Senkung des Serumharnsäurespiegels zunächst Harnsäureablagerungen im Gewebe

mobilisiert werden können (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Bei Beginn der Febuxostat-Behandlung

wird daher eine Anfallsprophylaxe mit einem nicht steroidalen Antirheumatikum/Antiphlogistikum

(NSAR) oder mit Colchicin über mindestens 6 Monate empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Wenn es während der Febuxostat-Behandlung zu einem akuten Gichtanfall kommt, darf die

Behandlung nicht abgesetzt werden. Der Gichtanfall sollte mit einer individuell auf den Patienten

zugeschnittenen Begleittherapie behandelt werden. Die kontinuierliche Weiterbehandlung mit

Febuxostat senkt die Häufigkeit und Intensität von Gichtanfällen.

Xanthinablagerung

Bei Patienten mit stark erhöhter Harnsäurebildungsrate (z. B. bei malignen Erkrankungen und deren

Behandlung, Lesch-Nyhan-Syndrom) kann die absolute Konzentration von Xanthin im Urin in

seltenen Fällen so weit ansteigen, dass es zu einer Ablagerung im Harntrakt kommt. Dies wurde im

Rahmen der klinischen Zulassungsstudie mit Febuxostat beim Tumorlyse-Syndrom nicht

beobachtet. Da zu Febuxostat keine Erfahrungen vorliegen, wird dessen Anwendung bei Patienten

mit Lesch-Nyhan-Syndrom nicht empfohlen.

Mercaptopurin/Azathioprin

Die Anwendung von Febuxostat wird nicht empfohlen bei Patienten, die gleichzeitig mit

Mercaptopurin/Azathioprin behandelt werden, da die Hemmung der Xanthinoxidase durch

Febuxostat erhöhte Plasmakonzentrationen von Mercaptopurin/Azathioprin verursachen kann, die

zu einer schweren Toxizität führen könnten. Es wurden keine Wechselwirkungsstudien bei

Menschen durchgeführt.

Kann die Kombination nicht vermieden werden, wird eine Reduktion der Dosis von

Mercaptopurin/Azathioprin empfohlen. Basierend auf einer Modellierung und Simulationsanalyse von

Daten aus einer präklinischen Studie an Ratten sollte die Dosis von Mercaptopurin/Azathioprin bei

gleichzeitiger Verabreichung mit Febuxostat auf 20 % oder weniger der zuvor verordneten Dosis

reduziert werden, um mögliche hämatologische Wirkungen zu vermeiden (siehe Abschnitte 4.5 und

5.3).

Die Patienten müssen engmaschig überwacht werden und die Dosis von Mercaptopurin/Azathioprin

sollte anschließend auf Grundlage der Bewertung der therapeutischen Wirkung und des Auftretens

eventueller toxischer Wirkungen angepasst werden.

Organtransplantatempfänger

Da es bei Organtransplantatempfängern keine Erfahrungen gibt, wird die Anwendung von

Febuxostat in dieser Patientengruppe nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.1).

Theophyllin

Die Verabreichung von 80 mg Febuxostat zusammen mit einer Einzeldosis von 400 mg Theophyllin

gesunde Probanden zeigte weder pharmakokinetische Interaktionen (siehe Abschnitt 4.5) noch

ein Risiko eines Anstiegs der

Theophyllinplasmaspiegel. Für 120 mg Febuxostat liegen keine

Daten vor.

Lebererkrankungen

In der kombinierten Auswertung der klinischen Studien der Phase 3 wurden leichte Erhöhungen der

Leberfunktionswerte bei mit Febuxostat behandelten Patienten beobachtet (5,0 %). Es wird daher

empfohlen, vor Beginn der Febuxostat-Behandlung und im weiteren Verlauf je nach klinischem

Befund einen Leberfunktionstest durchzuführen (siehe Abschnitt 5.1).

Schilddrüsenerkrankungen

Erhöhte TSH-Werte (> 5,5 µIE/ml) wurden bei Patienten unter Langzeitbehandlung mit Febuxostat

(5,5 %)

offenen

Langzeit-Verlängerungsstudien

beobachtet.

Vorsicht

geboten,

wenn

Febuxostat bei Patienten mit veränderter Schilddrüsenfunktion zur Anwendung kommen soll (siehe

Abschnitt 5.1).

Febuxostat Zentiva enthält Natrium und Soluplus

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d. h., es ist

nahezu „natriumfrei“.

Der sonstige Bestandteil Soluplus hat das Potenzial, eine histaminvermittelte Pseudoallergie

auszulösen, siehe Abschnitt 5.3.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Mercaptopurin/Azathioprin

Angesichts der Wirkungsweise von Febuxostat auf die XO-Hemmung wird die gleichzeitige

Anwendung nicht empfohlen. Die Hemmung der XO durch Febuxostat kann zu erhöhten

Plasmakonzentrationen der beiden Arzneistoffe und somit zu toxischen Wirkungen führen.

Wechselwirkungsstudien zu Febuxostat mit anderen Arzneimitteln (außer Theophyllin), die durch

die XO metabolisiert werden, wurden nicht bei Menschen durchgeführt.

Die Modellierung und Simulationsanalyse von Daten aus einer präklinischen Studie an Ratten zeigt,

dass bei gleichzeitiger Anwendung von Febuxostat die Dosis von Mercaptopurin/Azathioprin auf

20 % oder weniger der zuvor verordneten Dosis reduziert werden sollte (siehe Abschnitte 4.4 und

5.3).

Wechselwirkungsstudien zu Febuxostat und einer anderen zytotoxischen Chemotherapie wurden

nicht durchgeführt.

Im Rahmen der Tumorlyse-Syndrom-Zulassungsstudie wurden 120 mg Febuxostat täglich an

Patienten verabreicht, die gleichzeitig verschiedene andere Chemotherapien inklusive monoklonaler

Antikörper erhielten. Arzneimittelwechselwirkungen und Arzneimittel-Krankheits-

Wechselwirkungen wurden in dieser Studie allerdings nicht untersucht. Daher können mögliche

Wechselwirkungen mit einem gleichzeitig verabreichten zytotoxischen Arzneimittel nicht

ausgeschlossen werden.

Rosiglitazon/CYP2C8-Substrate

Febuxostat zeigte

in vitro

eine schwache Hemmung der CYP2C8. In einer Studie an gesunden

Probanden

hatte die Gabe von 120 mg Febuxostat 1 × täglich zusammen mit einer oralen

Einzeldosis von 4 mg

Rosiglitazon keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Rosiglitazon

und seinem Metaboliten N-desmethyl-Rosiglitazon, was darauf hindeutet, dass Febuxostat kein

Inhibitor des CYP2C8-Enzyms

in vivo

ist. Daher wird nicht damit gerechnet, dass bei der

Verabreichung von Febuxostat zusammen mit Rosiglitazon oder anderen CYP2C8-Substraten eine

Dosisanpassung für diese Präparate erforderlich wird.

Theophyllin

Eine Wechselwirkungsstudie mit Febuxostat wurde bei gesunden Probanden durchgeführt, um

beurteilen zu

können, ob die XO-Hemmung, wie bei anderen XO-Hemmern berichtet, zu einem

Anstieg des

zirkulierenden Theophyllinspiegels führen kann. Die Ergebnisse der Studie zeigten,

dass die Gabe von 80 mg Febuxostat 1 × täglich zusammen mit einer Einzeldosis von 400 mg

Theophyllin keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik oder Sicherheit von Theophyllin hatte.

Daher ist keine besondere Vorsicht geboten, wenn 80 mg Febuxostat und Theophyllin zusammen

angewendet werden. Für 120 mg Febuxostat liegen keine Daten vor.

Naproxen und sonstige Hemmer der Glucuronidierung

Die Metabolisierung von Febuxostat erfolgt Uridin-Glucuronyltransferase-(UGT-)Enzym-abhängig.

Arzneimittel, die die Glucuronidierung hemmen, wie nicht steroidale Entzündungshemmer und

Probenecid, könnten theoretisch die Elimination von Febuxostat beeinträchtigen. Bei Probanden

war die gleichzeitige Gabe von Febuxostat und Naproxen 250 mg 2 × täglich mit einem Anstieg

der Febuxostat-Exposition (C

28 %, AUC 41 % und t

26 %) assoziiert. In klinischen Studien

stand die Anwendung von Naproxen oder anderen NSAR/COX-2-Hemmern nicht in

Zusammenhang mit einer klinisch signifikanten Zunahme von unerwünschten Ereignissen.

Febuxostat kann zusammen mit Naproxen angewendet werden, ohne dass für Febuxostat oder

Naproxen Dosisanpassungen vorgenommen werden müssen.

Induktoren der Glucuronidierung

Wirkstarke Induktoren der UGT-Enzyme könnten möglicherweise zu einer verstärkten

Metabolisierung und

herabgesetzten Wirksamkeit von Febuxostat führen. Daher wird 1

2 Wochen

nach Behandlungsbeginn mit einem wirkstarken Induktor der Glucuronidierung eine Kontrolle der

Serumharnsäure empfohlen. Umgekehrt kann die Beendigung einer Induktor-Behandlung zu

erhöhten Plasmaspiegeln von Febuxostat führen.

Colchicin/Indometacin/Hydrochlorothiazid/Warfarin

Febuxostat kann zusammen mit Colchicin oder Indometacin angewendet werden, ohne dass eine

Dosisanpassung für Febuxostat oder den gleichzeitig angewendeten anderen Wirkstoff erforderlich

ist.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Hydrochlorothiazid ist für Febuxostat keine Dosisanpassung

erforderlich.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Febuxostat ist für Warfarin keine Dosisanpassung erforderlich.

Nach Anwendung von Febuxostat (80 mg oder 120 mg 1 x täglich) zusammen mit Warfarin war die

Pharmakokinetik von Warfarin bei gesunden Probanden unverändert. INR und Faktor-VII-Aktivität

wurden ebenfalls nicht von der gleichzeitigen Gabe von Febuxostat und Warfarin beeinflusst.

Desipramin/CYP2D6-Substrate

Es konnte gezeigt werden, dass Febuxostat

in vitro

ein schwacher CYP2D6-Hemmer ist

.

In einer

Studie mit

Probanden bewirkten 120 mg Febuxostat 1 × täglich eine mittlere 22%ige Zunahme der

AUC von Desipramin, einem CYP2D6-Substrat, was auf eine mögliche schwache inhibitorische

Wirkung von Febuxostat auf das CYP2D6-Enzym

in vivo

hinweist. Demnach wird nicht erwartet,

dass die gleichzeitige Anwendung von Febuxostat mit anderen CYP2D6-Substraten eine

Dosisanpassung für diese Substanzen erfordert.

Antazida

Es konnte gezeigt werden, dass die gleichzeitige Einnahme eines Antazidums, das

Magnesiumhydroxid und Aluminiumhydroxid enthält, die Aufnahme von Febuxostat (um etwa

1 Stunde) verzögert und einen

Rückgang der C

um 32 %, jedoch keine signifikante Veränderung

der AUC bewirkt. Daher kann Febuxostat ungeachtet einer möglichen Einnahme von Antazida

angewendet werden.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Daten über eine sehr begrenzte Anzahl von exponierten Schwangerschaften lassen nicht auf

Nebenwirkungen von Febuxostat auf die Schwangerschaft oder die Gesundheit des

Fetus/Neugeborenen schließen. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte

schädliche Auswirkungen auf

Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung oder Geburt

schließen (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Febuxostat sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Febuxostat beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Tierexperimentelle

Studien

haben einen Übergang dieses Wirkstoffs in die Muttermilch und eine Beeinträchtigung der

Entwicklung der gesäugten Jungtiere gezeigt. Ein Risiko für den gestillten Säugling kann daher

nicht ausgeschlossen werden. Febuxostat sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

In Reproduktionsstudien mit Tieren mit bis zu 48 mg/kg/Tag zeigten sich keine dosisabhängigen

unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3). Der Einfluss von Febuxostat auf

die menschliche Fertilität ist unbekannt.

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Schläfrigkeit, Schwindel, Parästhesie und verschwommenes Sehen wurden im Zusammenhang mit

der Anwendung von Febuxostat berichtet. Patienten sollten beim Steuern eines Fahrzeuges,

Bedienen von Maschinen oder bei der Ausübung gefährlicher Tätigkeiten vorsichtig sein, bis sie

sich einigermaßen sicher sein können, dass Febuxostat Zentiva ihre Leistung nicht nachteilig

beeinflusst.

4.8

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die bei Gichtpatienten am häufigsten berichteten Nebenwirkungen in klinischen Studien (4.072

Patienten, die mit mindestens einer Dosis zwischen 10 mg und 300 mg behandelt wurden) und nach

Markteinführung sind akute Gichtanfälle, Leberfunktionsstörungen, Durchfall, Übelkeit,

Kopfschmerzen, Hautausschlag und Ödeme. Diese Nebenwirkungen waren vorwiegend leicht oder

mittelschwer. Seltene schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Febuxostat traten

nach Markteinführung auf, einige davon im Zusammenhang mit systemischen Symptomen.

Tabellarische Übersicht der Nebenwirkungen

Häufige (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentliche (≥ 1/1.000 bis < 1/100) und seltene (≥ 1/10.000 bis

< 1/1.000) Nebenwirkungen, die bei mit Febuxostat behandelten Patienten auftraten, sind

nachfolgend aufgeführt. Die Häufigkeiten basieren auf Studien und Erfahrungen nach

Markteinführung bei Gichtpatienten.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad

angegeben.

Tabelle 1: Nebenwirkungen (aus kombinierten Studien der Phase 3, Langzeit-Verlängerungsstudien

und Erfahrungen nach Markteinführung bei Gichtpatienten)

Erkrankungen des

Blutes und des

Lymphsystems

Selten

Panzytopenie, Thrombozytopenie, Agranulozytose*

Erkrankungen des

Immunsystems

Selten

anaphylaktische Reaktion*, Arzneimittelüberempfindlichkeit*

Endokrine

Erkrankungen

Gelegentlich

Thyreotropin im Blut erhöht

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Häufig***

akute Gichtanfälle

Gelegentlich

Diabetes mellitus, Hyperlipidämie, verminderter Appetit,

Gewichtszunahme

Selten

Gewichtsabnahme, gesteigerter Appetit, Anorexie

Psychiatrische

Erkrankungen

Gelegentlich

verminderte Libido, Schlaflosigkeit

Selten

Nervosität

Erkrankungen des

Nervensystems

Häufig

Kopfschmerzen

Gelegentlich

Schwindel, Parästhesie, Hemiparese, Somnolenz,

Geschmacksveränderung, Hypoästhesie, Hyposmie

Augenerkrankungen

Selten

verschwommenes Sehen

Erkrankungen des

Ohrs und des

Labyrinths

Selten

Tinnitus

Herzerkrankungen

Gelegentlich

Vorhofflimmern, Palpitationen, EKG anomal, Linksschenkelblock

(siehe Abschnitt Tumorlyse-Syndrom), Sinustachykardie (siehe

Abschnitt Tumorlyse-Syndrom)

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich

Hypertonie, Flush, Hitzewallungen, Blutung (siehe Abschnitt

Tumorlyse-Syndrom)

Erkrankungen der

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums

Gelegentlich

Dyspnoe, Bronchitis, Infektionen der oberen Atemwege, Husten

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

Häufig

Durchfall**, Übelkeit

Gelegentlich

Bauchschmerzen, aufgetriebener Bauch, gastroösophageale

Refluxkrankheit, Erbrechen, Mundtrockenheit, Dyspepsie,

Verstopfung, hohe Stuhlfrequenz, Flatulenz, gastrointestinale

Beschwerden

Selten

Pankreatitis, Mundulzeration

Leber- und

Gallenerkrankungen

Häufig

Leberfunktionsstörungen**

Gelegentlich

Cholelithiasis

Selten

Hepatitis, Ikterus*, Leberschädigung*

Erkrankungen der

Haut und des

Unterhautzellgewebes

Häufig

Hautausschlag (darunter verschiedene Arten von Hautausschlag, die

mit geringerer Häufigkeit berichtet wurden, siehe unten)

Gelegentlich

Dermatitis, Urtikaria, Pruritus, Hautverfärbung, Hautläsion,

Petechien, fleckiger Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag,

papulöser Ausschlag

Selten

toxische epidermale Nekrolyse*, Stevens-Johnson-Syndrom*,

Angioödem*, Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und

systemischen Symptomen*, generalisierter Hautausschlag

(schwerwiegend)*, Erythem, schuppiger Ausschlag, follikulärer

Ausschlag, blasiger Hautausschlag, pustulöser Ausschlag, Ausschlag

mit Juckreiz*, roter konfluierender Ausschlag, masernförmiger

Ausschlag, Alopezie, Hyperhidrose

Skelettmuskulatur-,

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Gelegentlich

Arthralgie, Arthritis, Myalgie, Schmerzen des Stütz- und

Halteapparats, Muskelschwäche, Muskelkrampf, Muskelspannung,

Bursitis

Selten

Rhabdomyolyse*, Gelenksteife, muskuloskelettale Steifigkeit

Erkrankungen der

Nieren und Harnwege

Gelegentlich

Nierenversagen, Nephrolithiasis, Hämaturie, Pollakisurie,

Proteinurie

Selten

tubulo-interstitielle Nephritis*, Harndrang

Erkrankungen der

Geschlechtsorgane

und der Brustdrüse

Gelegentlich

erektile Dysfunktion

Allgemeine

Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Häufig

Ödem

Gelegentlich

Abgeschlagenheit, Brustkorbschmerz, Brustkorbbeschwerden

Selten

Durst

Untersuchungen

Gelegentlich

Erhöhung der Amylase im Blut, Rückgang der Thrombozytenzahl,

Rückgang der Leukozytenzahl im Blut, Rückgang der

Lymphozytenzahl im Blut, Erhöhung des Kreatins im Blut,

Erhöhung des Kreatinins im Blut, Rückgang des Hämoglobins,

Erhöhung des Blutharnstoffs, Erhöhung der Triglyzeride im Blut,

Erhöhung des Cholesterins im Blut, Abnahme des Hämatokrits,

Erhöhung der Laktatdehydrogenase im Blut, Erhöhung des Kaliums

im Blut

Selten

Erhöhung des Blutzuckers, Verlängerung der aktivierten partiellen

Thromboplastinzeit, Erniedrigung der Erythrozytenzahl, Erhöhung

der alkalischen Phosphatase im Blut, Kreatinphosphokinase im Blut

erhöht*

* Nebenwirkungen, die aus Erfahrungen nach Markteinführung stammen.

Im Zusammenhang mit der Behandlung auftretender, nicht infektiöser Durchfall und erhöhte

Leberfunktionswerte in der kombinierten Auswertung der Phase-3-Studien sind häufiger bei

Patienten, die gleichzeitig mit Colchicin behandelt werden.

Siehe Abschnitt 5.1 bezüglich der Inzidenzen von akuten Gichtanfällen in den individuellen

randomisierten kontrollierten Phase-3-Studien.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Nach Markteinführung traten selten schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber

Febuxostat auf, darunter Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse und

anaphylaktische Reaktionen/Schock. Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse

sind gekennzeichnet durch fortschreitende Hautausschläge in Verbindung mit Bläschen,

Schleimhautläsionen und Augenreizung. Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Febuxostat

können mit den folgenden Symptomen einhergehen: Hautreaktionen, die durch eine infiltrierte

makulo-papulöse Eruption charakterisiert sind, generalisierte oder exfoliative Ausschläge sowie

Hautläsionen, Gesichtsödem, Fieber, hämatologische Anomalien wie Thrombozytopenie und

Eosinophilie, und Einzel- oder Multiorganbeteiligung (Leber und Nieren, einschließlich tubulo-

interstitieller Nephritis) (siehe Abschnitt 4.4).

Akute Gichtanfälle wurden häufig kurz nach Beginn der Therapie und während der ersten Monate

beobachtet. Danach nimmt die Häufigkeit von akuten Gichtanfällen mit zunehmender Dauer der

Behandlung ab. Eine Prophylaxe für akute Gichtanfälle wird empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und

4.4).

Tumorlyse-Syndrom

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In der randomisierten, doppelblinden Phase-3-Zulassungsstudie FLORENCE (FLO-01), welche

Febuxostat mit Allopurinol bei 346 Patienten mit hämatologischen Malignomen verglich, die sich

einer Chemotherapie mit einem mittleren bis hohen Risiko für ein Tumorlyse-Syndrom (TLS)

unterzogen, traten nur bei insgesamt 22 Patienten (6,4 %) Nebenwirkungen auf, nämlich 11 (6,4 %)

Patienten in jeder Behandlungsgruppe. Die Mehrzahl der Nebenwirkungen war leicht bis mäßig.

Insgesamt zeigte die FLORENCE-Studie zusätzlich zu den bisherigen Erfahrungen mit Febuxostat

bei Gicht keinerlei besondere Sicherheitsbedenken auf, mit Ausnahme der folgenden drei

Nebenwirkungen (ebenfalls in Tabelle 1 oben aufgeführt):

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Linksschenkelblock, Sinustachykardie.

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich: Blutung.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.

Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des

Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung

dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-

Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

Patienten mit einer Überdosierung sollten symptomatisch und unterstützend behandelt werden.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Gichtmittel, Urikostatika, ATC-Code: M04AA03.

Wirkmechanismus

Harnsäure ist beim Menschen das Endprodukt des Purinmetabolismus und entsteht im Rahmen der

Reaktionskaskade Hypoxanthin → Xanthin → Harnsäure. Beide Schritte in diesem Reaktionsweg

werden durch Xanthinoxidase (XO) katalysiert. Febuxostat ist ein 2-Aryl-Thiazol-Derivat, das seine

therapeutische Wirkung über eine selektive XO-Hemmung entfaltet und auf diese Weise den

Serumharnsäurespiegel senkt. Febuxostat ist ein wirkstarker, nicht purinselektiver Inhibitor der XO

(NP-SIXO) mit einem Ki-Wert für die In-vitro-Hemmung, der unterhalb des nanomolaren Bereichs

liegt. Es konnte gezeigt werden, dass Febuxostat sowohl die oxidierten als auch die reduzierten

Formen von XO wirkstark hemmt. In therapeutischen Konzentrationen hemmt Febuxostat die

anderen am Purin- bzw. Pyrimidinmetabolismus beteiligten Enzyme wie Guanindeaminase,

Hypoxanthinguaninphosphoribosyltransferase, Orotatphosphoribosyltransferase,

Orotidinmonophosphatdecarboxylase oder Purinnucleosidphosphorylase nicht.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Gicht:

Die Wirksamkeit von Febuxostat wurde in drei Pivotalstudien der Phase 3 (den beiden

Pivotalstudien APEX- und FACT-Studie und der zusätzlichen CONFIRMS-Studie, wie unten

beschrieben), die mit 4.101 Patienten mit Hyperurikämie und Gicht durchgeführt wurden, gezeigt. In

jeder Pivotalstudie der Phase 3 zeigte Febuxostat eine gegenüber Allopurinol überlegene

Wirksamkeit bezüglich der dauerhaften Senkung des Serumharnsäurespiegels. Der primäre

Wirksamkeitsendpunkt war in der APEX- und der FACT-Studie der Anteil der Patienten, bei denen

die letzten drei, monatlich bestimmten Serumharnsäurespiegel < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) waren. In

der zusätzlichen Phase-3-Studie CONFIRMS, von der die Ergebnisse erst nach der erstmaligen

Erteilung einer Marktzulassung für Febuxostat verfügbar waren, war der primäre

Wirksamkeitsendpunkt der Anteil der Patienten, deren Serumharnsäurespiegel < 6,0 mg/dl bei der

letzten Visite war. In diese Studien wurden keine Patienten aufgenommen, die ein Organtransplantat

erhalten hatten (siehe Abschnitt 4.2).

APEX-Studie

: Die Allopurinol- und Placebo-kontrollierte Wirksamkeitsstudie zu Febuxostat

(APEX) war

eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische 28-wöchige Studie der Phase 3.

Eintausendzweiundsiebzig (1.072) Patienten wurden randomisiert: Placebo (n = 134), Febuxostat

80 mg 1 × täglich (n = 267), Febuxostat 120 mg 1 × täglich (n = 269), Febuxostat 240 mg

1 × täglich (n = 134) oder Allopurinol 300 mg 1 × täglich (n = 258) für Patienten mit einem

Serumkreatininwert zu Studienbeginn (baseline) von ≤ 1,5 mg/dl oder 100 mg 1 x täglich (n = 10)

für Patienten mit einem Serumkreatininwert zu Studienbeginn von > 1,5 mg/dl und ≤ 2,0 mg/dl.

Zweihundertvierzig (240) mg Febuxostat (2 × die empfohlene Höchstdosis) war die Dosis, die zur

Bewertung der Sicherheit verabreicht wurde.

Die APEX-Studie zeigte im Hinblick auf die Senkung der Serumharnsäurespiegel unter 6 mg/dl

(357 µmol/l) (siehe Tabelle 2 und Abbildung 1) die statistisch signifikante Überlegenheit sowohl der

Behandlung mit Febuxostat 80 mg 1 × täglich als auch mit Febuxostat 120 mg 1 × täglich gegenüber

der Behandlung mit herkömmlich verwendeten Dosen Allopurinol 300 mg (n = 258)/100 mg

(n = 10).

FACT-Studie

: Die Febuxostat/Allopurinol-kontrollierte klinische Studie (FACT) war eine

randomisierte,

doppelblinde, multizentrische 52-wöchige Studie der Phase 3. Siebenhundertsechzig

(760) Patienten wurden

randomisiert: Febuxostat 80 mg 1 × täglich (n = 256) oder Febuxostat

120 mg 1 × täglich (n = 251) oder Allopurinol 300 mg 1 × täglich (n = 253).

Die FACT-Studie zeigte im Hinblick auf die dauerhafte Senkung des Serumharnsäurespiegels unter

6 mg/dl (357 µmol/l) die statistisch signifikante Überlegenheit sowohl der Behandlung mit

Febuxostat 80 mg 1 × täglich als auch mit Febuxostat 120 mg 1 × täglich gegenüber der Behandlung

mit der herkömmlich verwendeten Dosis Allopurinol 300 mg.

Tabelle 2 fasst die Ergebnisse des primären Wirksamkeitsendpunktes zusammen.

Tabelle 2: Anteil der Patienten mit Serumharnsäurespiegel < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) bei den letzten

drei monatlichen Arztbesuchen

Mittlere (±SEM) Serumharnsäurespiegel (mg/dL)

Studie

Febuxostat

80 mg 1 × täglich

Febuxostat

120 mg 1 × täglich

Allopurinol 300 /

100 mg 1 × täglich

APEX

Wochen)

48 %

(n = 262)

65 %

*, ♯

(n = 269)

22 %

(n = 268)

FACT

Wochen)

53 %

(n = 255)

62 %

(n = 250)

21 %

(n = 251)

Kombinierte

Ergebnisse

51 %

(n = 517)

63 %

*, ♯

(n = 519)

22 %

(n = 519)

Ergebnisse von Patienten, die entweder 100 mg 1 × täglich (n = 10: Patienten mit

Serumkreatininwerten > 1,5 und ≤ 2,0 mg/dl) oder 300 mg 1 × täglich (n = 509)

erhielten, wurden für die Analysen zusammengefasst.

* p < 0,001 versus Allopurinol,

p < 0,001 versus 80 mg.

Die Fähigkeit von Febuxostat, den Serumharnsäurespiegel zu senken, erfolgte unmittelbar und

anhaltend. Die Senkung des Serumharnsäurespiegels auf < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) wurde beim

Arztbesuch in Woche 2 beobachtet und dauerhaft über die gesamte Behandlung hinweg

beibehalten. Abbildung 1 zeigt die mittleren Serumharnsäurespiegel im zeitlichen Verlauf für jede

Behandlungsgruppe in den beiden Pivotalstudien der Phase 3.

Abbildung 1: Mittlere Serumharnsäurespiegel in kombinierten Phase-3-Pivotalstudien

Placebo

Allopurinol

Febuxostat 80 mg

Febuxostat 120 mg

Febuxostat 240 mg

BL 2

8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

Woche

BL=baseline (Ausgangswert) SEM=mittlere Standardabweichung

Anmerkung: 509 Patienten erhielten Allopurinol 300 mg 1 × täglich; 10 Patienten mit

Serumkreatininwerten > 1,5 und ≤ 2,0 mg/dl erhielten 100 mg 1 × täglich (10 Patienten von 268 in

der APEX-Studie). 240 mg Febuxostat, doppelt so viel wie die empfohlene Höchstdosis, wurden zur

Bewertung der Sicherheit von Febuxostat angewendet.

CONFIRMS-Studie: Die CONFIRMS-Studie war eine randomisierte, kontrollierte, 26-wöchige

Phase-3-Studie, mit der die Sicherheit und Wirksamkeit von 40 mg und 80 mg Febuxostat im

Vergleich zu 300 mg oder 200 mg Allopurinol bei Patienten mit Gicht und Hyperurikämie bewertet

werden sollten. Zweitausendzweihundertneunundsechzig (2.269) Patienten wurden randomisiert:

40 mg Febuxostat täglich (n = 757), 80 mg Febuxostat täglich (n = 756) oder 300/200 mg

Allopurinol täglich (n = 756). Wenigstens 65 % der Patienten hatten eine leichte bis mittelschwere

Nierenfunktionseinschränkung (mit einer Kreatinin-Clearance von 30

89 ml/min). Eine Prophylaxe

gegen akute Gichtanfälle war während der 26-wöchigen Dauer vorgeschrieben.

Der Anteil der Patienten mit Serumharnsäurespiegeln von < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) bei der letzten

Visite betrug 45 % für 40 mg Febuxostat, 67 % für 80 mg Febuxostat beziehungsweise 42 % für

300/200 mg Allopurinol.

Primärer Endpunkt in der Untergruppe von Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung

Die APEX-Studie bewertete die Wirksamkeit bei 40 Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung

(d. h. Serumkreatinin zu Studienbeginn [baseline] > 1,5 mg/dl und ≤ 2,0 mg/dl). Bei Patienten mit

Nierenfunktionseinschränkung, die in die Behandlung mit Allopurinol randomisiert worden waren,

wurde die Dosis auf 100 mg 1 × täglich beschränkt. Mit Febuxostat wurde der primäre

Wirksamkeitsendpunkt bei 44 % (80 mg 1 × täglich), 45 % (120 mg 1 × täglich) und 60 % (240 mg

1 × täglich) der Patienten erreicht. In den Behandlungsgruppen, die Allopurinol 100 mg 1 × täglich

und Placebo erhalten hatten, waren dies 0 % der Patienten.

Es gab keine klinisch signifikanten Unterschiede hinsichtlich des prozentualen Rückgangs der

Serumharnsäurekonzentrationen bei Probanden, ungeachtet ihrer Nierenfunktion (58 % in der

Gruppe mit normaler Nierenfunktion und 55 % in der Gruppe mit schweren

Nierenfunktionsstörungen).

Eine Analyse der Patienten mit Gicht und Nierenfunktionseinschränkungen wurde in der

CONFIRMS-Studie prospektiv festgelegt und zeigte, dass Febuxostat signifikant wirksamer die

Serumharnsäurespiegel auf < 6,0 mg/dl senkte als 300 mg/200 mg Allopurinol bei Patienten, die

Gicht und leichte bis mittelschwere Nierenfunktionseinschränkungen hatten (65 % der untersuchten

Patienten).

Primärer Endpunkt in der Untergruppe von Patienten mit Serumharnsäurekonzentrationen

≥ 10 mg/dl

Etwa 40 % der Patienten (APEX- und FACT-Studie zusammengenommen) hatten zu Studienbeginn

(baseline) eine Serumharnsäurekonzentration von ≥ 10 mg/dl. In dieser Untergruppe wurde mit

Febuxostat der primäre Wirksamkeitsendpunkt (Serumharnsäurekonzentrationen < 6,0 mg/dl bei den

letzten 3 Visiten) bei 41 % (80 mg 1 × täglich), 48 % (120 mg 1 × täglich) und 66 % (240 mg

1 × täglich) der Patienten erreicht. In der Gruppe, die Allopurinol 300 mg/100 mg 1 × täglich erhielt,

waren dies 9 %, in der Placebo-Gruppe 0 %.

In der CONFIRMS-Studie betrug der Anteil der Patienten, die den primären Wirksamkeitsendpunkt

erreichten (Serumharnsäurekonzentrationen < 6,0 mg/dl bei der letzten Visite), bei Patienten, die zu

Studienbeginn (baseline) Serumharnsäurekonzentrationen von ≥ 10 mg/dl hatten, nach Behandlung

40 mg Febuxostat täglich 27 % (66/249), mit 80 mg Febuxostat täglich 49 % (125/254),

beziehungsweise mit

300/200 mg Allopurinol täglich 31 % (72/230).

Klinisches Ergebnis: Anteil der Patienten, die eine Behandlung aufgrund eines Gichtanfalls

benötigten

APEX-Studie: Während der 8-wöchigen Prophylaxephase benötigte ein größerer Anteil

der Patienten in der Behandlungsgruppe mit 120 mg Febuxostat-Gruppe (36 %) eine Behandlung

wegen eines akuten Gichtanfalls im Vergleich zu 80 mg Febuxostat (28 %), 300 mg Allopurinol

(23 %), und Placebo (20 %).

Die Gichtschübe nahmen nach der Prophylaxephase zu und dann nach und nach mit der Zeit ab.

Zwischen

46 % und 55 % der Patienten erhielten eine Behandlung wegen akuter Gichtanfälle

zwischen Woche 8 und Woche 28. Akute Gichtanfälle während der letzten 4 Wochen der Studie

(Wochen 24

28) wurden bei 15 % (80, 120 mg Febuxostat), 14 % (300 mg Allopurinol) und 20 %

(Placebo) der Patienten beobachtet.

FACT-Studie: Während der 8-wöchigen Prophylaxephase benötigte ein größerer Anteil der

Patienten in der Behandlungsgruppe mit 120 mg Febuxostat-Gruppe (36 %) eine Behandlung

wegen eines akuten Gichtanfalls im Vergleich zu sowohl der Behandlungsgruppe mit 80 mg

Febuxostat (22 %) als auch 300 mg Allopurinol (21 %). Nach der 8-wöchigen Prophylaxephase

nahmen die Inzidenzen von Gichtschüben zu und dann nach und nach mit der Zeit ab (64 % und

70 % der Patienten erhielten eine Behandlung wegen eines akuten Gichtanfalls in den

Wochen 8

52). Akute Gichtanfälle während der letzten 4 Wochen der Studie

(Wochen 49

wurden bei 6

8 % (80 mg, 120 mg Febuxostat) und 11 % (300 mg Allopurinol) der Patienten

beobachtet.

Der Anteil der Patienten, die eine Behandlung eines Gichtanfalls (APEX- und FACT-Studie)

benötigten, fiel in den Gruppen, die nach Studienbeginn während der letzten 32 Wochen der

Behandlungsphase (Woche 20

24 bis Woche 49

52 Intervalle) einen durchschnittlichen

Serumharnsäurespiegel von < 6,0 mg/dl, < 5,0 mg/dl oder < 4,0 mg/dl erreichten, zahlenmäßig

geringer aus als in der Gruppe, die nach Studienbeginn lediglich einen durchschnittlichen

Serumharnsäurespiegel von ≥ 6,0 mg/dl erreichte.

Während der CONFIRMS-Studie betrugen die prozentualen Anteile der Patienten, die eine

Behandlung

wegen akuter Gichtanfälle benötigten (Tag 1 bis Monat 6) 31 % und 25 % für die

Gruppen mit 80 mg Febuxostat beziehungsweise Allopurinol. Es wurde kein Unterschied bezogen

auf den Anteil der

Patienten beobachtet, die eine Behandlung wegen eines akuten Gichtanfalls

benötigten, zwischen den Gruppen mit 80 mg und 40 mg Febuxostat.

Offene Langzeit-Verlängerungsstudien

EXCEL-Studie (C02-021): Die EXCEL-Studie war eine offene, multizentrische, randomisierte, mit

Allopurinol kontrollierte, 3-Jahres-Phase-3-Verlängerungs-Sicherheitsstudie für die Patienten,

welche die

Phase-3-Pivotalstudien (APEX und FACT) abgeschlossen hatten. Eine Gesamtzahl von

1.086 Patienten wurde eingeschlossen: 80 mg Febuxostat täglich (n = 649), 120 mg Febuxostat

täglich (n = 292) und 300/100 mg Allopurinol täglich (n = 145). Etwa 69 % der Patienten

benötigten keine Veränderung ihrer

Behandlung, um ihre endgültige stabile Behandlung zu

erreichen. Patienten, die 3 aufeinander folgende

Serumharnsäurespiegel < 6,0 mg/dl hatten, wurden

ausgeschlossen.

Die Serumharnsäurespiegel wurden über die Zeit beibehalten (d. h., 91 % und 93 % der Patienten,

die ursprünglich mit 80 mg beziehungsweise 120 mg Febuxostat behandelt worden waren, hatten

Serumharnsäurespiegel < 6 mg/dl in Monat 36).

Die in drei Jahren gesammelten Daten zeigten eine Abnahme der Inzidenz von Gichtanfällen, so

dass weniger als 4 % der Patienten in den Monaten 16

24 und in den Monaten 30

36 eine

Behandlung gegen einen Gichtschub benötigten (d. h., mehr als 96 % der Patienten benötigten keine

Behandlung gegen einen Gichtschub).

46 % und 38 % der Patienten unter bis zum Schluss stabiler Behandlung mit 80 bzw. 120 mg

Febuxostat täglich hatten bei ihrer letzten Visite eine komplette Auflösung der primären ertastbaren

Tophi, die

sie zu Studienbeginn (baseline) gehabt hatten.

Die FOCUS-Studie (TMX-01-005) war eine offene, multizentrische, 5-Jahres-Phase-2-

Verlängerungs- Sicherheitsstudie für die Patienten, die 4 Wochen der doppelblinden

Dosierungsphase der Studie TMX-00-004 mit Febuxostat abgeschlossen hatten.

Einhundertsechszehn (116) Patienten wurden eingeschlossen und erhielten initial 80 mg Febuxostat

täglich. 62 % der Patienten benötigten keine Dosisanpassung, um stabile

Serumharnsäurekonzentrationen < 6 mg/dl beizubehalten, und 38 % der Patienten benötigten eine

Dosisanpassung, um ihre endgültige stabile Dosierung zu erreichen.

Der Anteil der Patienten mit Serumharnsäurespiegeln von < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) bei der letzten

Visite war

größer als 80 % (81

100 %) bei jeder der Febuxostat-Dosierungen.

Während der klinischen Studien der Phase 3 wurden leichte Leberfunktionstestauffälligkeiten bei

mit Febuxostat behandelten Patienten (5,0 %) beobachtet. Diese Raten waren ähnlich wie die

Raten, die für Allopurinol (4,2 %) berichtet wurden (siehe Abschnitt 4.4). Erhöhte TSH-Werte

(> 5,5 µIE/ml) wurden bei Patienten beobachtet, die eine langfristige Behandlung mit Febuxostat

(5,5 %) erhielten und auch bei Patienten, die Allopurinol (5,8 %) in den offenen Langzeit-

Verlängerungsstudien erhielten (siehe Abschnitt 4.4).

Tumorlyse-Syndrom

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Febuxostat bei der Vorbeugung und Behandlung des

Tumorlyse- Syndroms wurden in der FLORENCE-Studie (FLO-01) evaluiert. Febuxostat zeigte

eine überlegene und schnellere Harnsäuresenkung im Vergleich zu Allopurinol.

FLORENCE war eine randomisierte (1:1), doppelblinde Phase-3-Zulassungsstudie, in der 120 mg

Febuxostat 1 × täglich mit 200 bis 600 mg Allopurinol täglich (mittlere tägliche Allopurinol-Dosis

[± Standardabweichung] 349,7 ± 112,90 mg) bezüglich der Kontrolle des Serumharnsäurespiegels

verglichen wurden. Geeignete Patienten mussten für eine Allopurinol-Therapie infrage kommen

oder keinen Zugang zu Rasburicase haben. Die primären Endpunkte waren

Area-Under-the-Curve

Werte von Serumharnsäure (AUC sHS) und Veränderungen des Kreatinin-Serumspiegels (sC)

jeweils an Tag 8 gegenüber Werten zu Studienbeginn (baseline).

Insgesamt waren 346 Patienten mit hämatologischen Malignomen und einem mittleren bis hohen

Risiko für ein Tumorlyse-Syndrom eingeschlossen, die sich einer Chemotherapie unterzogen. Die

mittlere AUC sHS

(mg×h/dl) war mit Febuxostat signifikant niedriger (514,0 ± 225,71 versus

708,0 ± 234,42; Differenz der angepassten Mittelwerte: -196,794 [95 % Konfidenzintervall: -

238,600; -154,988]; p < 0,0001). Darüber

hinaus waren die mittleren Serumharnsäurespiegel

24 Stunden nach Febuxostat-Gabe und an allen

folgenden Zeitpunkten signifikant verringert.

Keinen signifikanten Unterschied gab es zwischen Febuxostat und Allopurinol in Bezug auf eine

Veränderung des Kreatinin-Serumspiegels (-0,83 % ± 26,98 % versus -4,92 % ± 16,70 %, Differenz

der angepassten Mittelwerte: 4,0970 [95 % Konfidenzintervall: -0,6467; 8,8406]; p = 0,0903). Auch

bezüglich der sekundären Endpunkte Auftreten eines

über Laborparameter nachweisbaren TLS

laboratory

TLS: 8,1 % im Febuxostat- bzw. 9,2 % im Allopurinol-Arm; relatives Risiko: 0,875

[95 % Konfidenzintervall: 0,4408; 1,7369], p = 0,8488) oder

klinisch manifesten TLS (

clinical

TLS: 1,7 % im Febuxostat- bzw. 1,2 % im Allopurinol-Arm; relatives Risiko: 0,994 [95 %

Konfidenzintervall: 0,9691; 1,0199]; p = 1,0000) wurden keine signifikanten Unterschiede

festgestellt. Die Gesamthäufigkeit von therapiebedingten Zeichen und Symptomen betrug 67,6 %

für Febuxostat versus 64,7 % für Allopurinol, die Gesamthäufigkeit von unerwünschten

Arzneimittelwirkungen 6,4 % versus 6,4 %. In der FLORENCE-Studie zeigte Febuxostat eine

überlegene Kontrolle der Serumharnsäurespiegel gegenüber Allopurinol bei Patienten, die für das

letztgenannte Arzneimittel vorgesehen waren. Derzeit liegen keine Daten vor, die Febuxostat mit

Rasburicase vergleichen. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Febuxostat bei Patienten mit akutem

schweren TLS, z. B. wenn bei ihnen andere harnsäuresenkende Therapien versagt haben, ist nicht

erwiesen.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Bei gesunden Probanden erhöhten sich die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) und die

Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von Febuxostat nach Verabreichung

einfacher und multipler Dosen von 10 mg bis 120 mg dosisproportional. Für Dosen zwischen

120 mg und 300 mg wird für Febuxostat ein Anstieg der AUC beobachtet, der größer als der

dosisproportionale Anstieg ist. Es erfolgt keine erkennbare Akkumulation bei der 1 × täglichen

Anwendung von 10 mg bis 240 mg Febuxostat alle 24 Stunden. Febuxostat hat eine scheinbare

mittlere terminale Eliminationshalbwertzeit (t1/2) von etwa 5 bis 8 Stunden.

Analysen zur Populationspharmakokinetik/-pharmakodynamik wurden bei 211 Patienten mit

Hyperurikämie und Gicht durchgeführt, die mit Febuxostat 40

240 mg 1 × täglich behandelt

worden waren. Im Allgemeinen stimmen die durch diese Analysen geschätzten

pharmakokinetischen Parameter von Febuxostat mit denen überein, die bei gesunden Probanden

erhoben wurden. Dies spricht dafür, dass gesunde Probanden repräsentativ für die

pharmakokinetische/pharmakodynamische Bewertung in der Patientenpopulation mit

Gicht sind.

Resorption

Febuxostat wird rasch (t

von 1,0

1,5 h) und gut resorbiert (mindestens 84 %). Nach der

Einnahme einfacher oder multipler oraler Dosen von 80 und 120 mg 1 × täglich beträgt die C

etwa 2,8-3,2 µg/ml und 5,0

5,3 µg/ml. Die absolute Bioverfügbarkeit der Formulierung von

Febuxostat-Tabletten wurde bislang

nicht untersucht.

Nach der Einnahme multipler oraler Dosen von 80 mg 1 × täglich oder einer einmaligen Dosis von

120 mg zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit trat eine Senkung der C

um 49 % bzw. 38 %

sowie ein Rückgang der AUC um 18 % bzw. 16 % auf. Jedoch wurde keine klinisch signifikante

Veränderung im prozentualen Rückgang der Serumharnsäurekonzentration beobachtet, sofern dies

geprüft wurde (multiple

Dosen von 80 mg). Demnach kann Febuxostat unabhängig von den

Mahlzeiten eingenommen werden.

Verteilung

Das scheinbare Steady-State-Verteilungsvolumen (V

/F) von Febuxostat liegt im Bereich von 29

bis 75 l nach Einnahme von Dosen von 10

300 mg. Die Plasmaproteinbindung von Febuxostat

beträgt etwa 99,2 % (primäre Bindung an Albumin) und ist über die Konzentrationsbreite, die mit

Dosen von 80 und 120 mg erreicht wird, konstant. Die Plasmaproteinbindung der aktiven

Metaboliten liegt im Bereich von etwa 82 %

bis 91 %.

Biotransformation

Febuxostat wird weitgehend durch Konjugation über das Uridindiphosphatglucuronyltransferase-

(UDPGT-)Enzymsystem sowie durch Oxidation über das Cytochrom-P450-(CYP-)System

verstoffwechselt. Vier

pharmakologisch wirksame Hydroxylmetaboliten wurden ermittelt, von

denen drei im menschlichen Plasma

nachzuweisen sind.

In-vitro

-Studien bei humanen

Lebermikrosomen zeigten, dass diese oxidativen

Metaboliten vorwiegend durch CYP1A1,

CYP1A2, CYP2C8 oder CYP2C9 gebildet werden, und dass Febuxostatglucuronid hauptsächlich

durch UGT 1A1, 1A8 und 1A9 entsteht.

Elimination

Febuxostat wird sowohl über die Leber als auch über die Nieren eliminiert. Nach Einnahme einer

80 mg-Dosis von 14C-markiertem Febuxostat fanden sich etwa 49 % der Dosis im Urin als

unverändertes Febuxostat (3 %), Acylglucuronid des Wirkstoffs (30 %), dessen bekannte oxidative

Metaboliten und ihrer Konjugate (13 %) sowie als weitere unbekannte Metaboliten (3 %) wieder.

Neben der Ausscheidung über den Urin fanden sich auch etwa 45 % der Dosis im Stuhl als

unverändertes Febuxostat (12 %), Acylglucuronid des Wirkstoffs (1 %), dessen bekannte oxidative

Metaboliten und ihrer Konjugate (25 %) sowie als weitere unbekannte Metaboliten (7 %) wieder.

Nierenfunktionseinschränkung

Nach der Einnahme multipler Dosen von 80 mg Febuxostat bei Patienten mit leichter,

mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionseinschränkung veränderte sich die Cmax von

Febuxostat nicht im Verhältnis zu Probanden mit normaler Nierenfunktion. Die mittlere Gesamt-

AUC von Febuxostat nahm um etwa das 1,8-Fache von 7,5 μg×h/ml in der Gruppe mit normaler

Nierenfunktion auf 13,2 μg×h/ml in der Gruppe mit schwerer Nierendysfunktion zu. Die Cmax und

AUC der aktiven Metaboliten erhöhten sich um das bis zu 2- bzw. 4-Fache. Bei Patienten mit

leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionseinschränkung ist jedoch keine Dosisanpassung

erforderlich.

Leberfunktionseinschränkung

Nach Einnahme multipler Dosen von 80 mg Febuxostat bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-

Klassifikation A) oder mittelschwerer (Child-Pugh-Klassifikation B) Leberfunktionseinschränkung

veränderten sich die C

und AUC von Febuxostat und dessen Metaboliten nicht signifikant im

Vergleich zu

Probanden mit normaler Leberfunktion. Es wurden keine Studien bei Patienten mit

schwerer Leberfunktionseinschränkung (Child-Pugh-Klassifikation C) durchgeführt.

Alter

Es wurden keine signifikanten Veränderungen im Hinblick auf die AUC von Febuxostat oder dessen

Metaboliten nach Einnahme multipler oraler Dosen von Febuxostat bei älteren Patienten im

Vergleich zu jüngeren Probanden beobachtet.

Geschlecht

Nach Einnahme multipler Dosen von Febuxostat waren die C

und die AUC bei Frauen um 24 %

bzw. 12 % höher als bei Männern. Allerdings waren die gewichtskorrigierten C

und AUC für die

Geschlechter ähnlich. Eine geschlechtsspezifische Dosisanpassung ist daher nicht erforderlich.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Wirkungen in nicht klinischen Studien wurden generell bei Expositionen beobachtet, die über der

maximal

beim Menschen auftretenden Exposition lagen.

Die pharmakokinetische Modellierung und Simulation von Rattendaten legt nahe, dass die klinische

Dosis von Mercaptopurin/Azathioprin bei gleichzeitiger Anwendung mit Febuxostat auf 20 % oder

weniger der zuvor verordneten Dosis reduziert werden sollte, um mögliche hämatologische

Wirkungen zu vermeiden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fertilität

Bei männlichen Ratten wurde eine statistisch signifikante Zunahme von Harnblasentumoren

(Übergangszellpapillome und Karzinome) nur in Zusammenhang mit Xanthin-Steinen in der

hochdosiert behandelten Gruppe, bei etwa dem 11-Fachen der Exposition beim Menschen,

gefunden. Weder bei männlichen noch bei weiblichen Mäusen oder Ratten gab es eine signifikante

Zunahme einer anderen Tumorart. Diese Befunde werden als Folge einer speziesspezifischen

Purinmetabolisierung und Urinzusammensetzung gesehen und für die klinische Anwendung als

nicht relevant erachtet.

Eine Standardbatterie von Tests zur Genotoxizität ließ keine biologisch relevanten genotoxischen

Wirkungen von Febuxostat erkennen.

Es wurde festgestellt, dass Febuxostat in oralen Dosen von bis zu 48 mg/kg/Tag keine Wirkung auf

Fertilität und Reproduktionsleistung von männlichen und weiblichen Ratten hat.

Es gab keine Hinweise auf eine eingeschränkte Fertilität, teratogene Wirkungen oder schädliche

Einflüsse

auf den Fetus durch Febuxostat. Bei hohen Dosen, die etwa beim 4,3-Fachen der

humantherapeutischen Exposition lagen, trat mütterliche Toxizität auf, die einherging mit einer

Senkung der Aufzuchtleistung und

einer Entwicklungsverzögerung bei den Nachkommen von

Ratten. Teratologische Studien bei tragenden

Ratten mit Expositionen, die etwa das 4,3-Fache, und

bei tragenden Kaninchen mit Expositionen, die etwa das 13-Fache der humantherapeutischen

Exposition betrugen, ergaben keine teratogenen Wirkungen.

Der Hilfsstoff Soluplus wurde bei Hunden nach intravenöser und oraler Verabreichung als

histaminfreisetzendes Mittel gefunden. Dieser Effekt wurde bei Ratten und Kaninchen nicht

beobachtet.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Polyvinylcaprolactam-Polyvinylacetat-Polyethylenglykol-Pfropfcopolymer (Soluplus)

Mikrokristalline Cellulose

Croscarmellose-Natrium

Hochdisperses Siliciumdioxid

Natriumstearylfumarat (Ph. Eur.)

Filmüberzug

Hypromellose

Macrogol 6000

Titandioxid (E 171)

Talkum

Eisen(III)-hydroxid-oxid (E 172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid × H2O (E 172).

6.2

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

OPA/Aluminium/PVC-Aluminiumblister, Papierfaltschachtel.

Packungsgrößen:

28 und 84 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen

zu beseitigen.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

Zentiva Pharma GmbH

65927 Frankfurt am Main

Telefon: (01 80) 2 02 00 10

Telefax: (01 80) 2 02 00 11

8.

ZULASSUNGSNUMMER

Febuxostat Zentiva 80 mg Filmtabletten:

97685.00.00

Febuxostat Zentiva 120 mg Filmtabletten:

97686.00.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:

17. September 2018

10.

STAND DER INFORMATION

September 2018

11.

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig.

0,06 €/Anruf (dt. Festnetz); max. 0,42 €/min (Mobilfunk).

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