Exelon Patch 5 transdermales Pflaster

Schweiz - Deutsch - Swissmedic (Swiss Agency for Therapeutic Products)

Kaufe es jetzt

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

25-10-2018

Fachinformation Fachinformation (SPC)

25-10-2018

Wirkstoff:
rivastigminum
Verfügbar ab:
Novartis Pharma Schweiz AG
ATC-Code:
N06DA03
INN (Internationale Bezeichnung):
rivastigminum
Darreichungsform:
transdermales Pflaster
Zusammensetzung:
rivastigminum 9 mg, excipiens der Vorbereitung auf die 5 cm2 mit der Befreiung von 4.6 mg/24h.
Klasse:
B
Therapiegruppe:
Synthetika
Therapiebereich:
Demenz vom Alzheimer-Typ
Zulassungsnummer:
58078
Berechtigungsdatum:
2007-12-20

Dokumente in anderen Sprachen

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Französisch

23-10-2018

Fachinformation Fachinformation - Französisch

23-10-2018

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Italienisch

19-10-2018

Patienteninformation

Exelon® Patch

Novartis Pharma Schweiz AG

Was ist Exelon Patch und wann wird es angewendet?

Exelon Patch, ein transdermales Pflaster, ist ein Arzneimittel mit dem Wirkstoff Rivastigmin. Dieser

Wirkstoff gehört zur Arzneimittelgruppe der sogenannten Cholinesterasehemmer.

Exelon wird zur Behandlung einer relevanten Abnahme der geistigen Leistungsfähigkeit (z.B.

Lernschwierigkeiten, Vergesslichkeit, Verständnis und Orientierung) verwendet, wie sie bei der

Alzheimer-Krankheit beobachtet wird. Menschen mit dieser Erkrankung leiden an einem

Acetylcholinmangel im Gehirn. Die Substanz Acetylcholin wird im Gehirn für die Aufrechterhaltung

der geistigen Leistungsfähigkeit benötigt. Exelon wirkt, indem es die Acetylcholinkonzentration im

Gehirn erhöht und somit die geistigen Funktionen und die Fähigkeit des Patienten und der Patientin

zur Erledigung der Aktivitäten des täglichen Lebens verbessert. Auf diese Weise hilft Exelon, den

bei der Alzheimer-Krankheit auftretenden geistigen Leistungsabbau zu verzögern. Exelon Patch wird

aber die Krankheit nicht heilen können.

Exelon Patch darf nur auf Verschreibung Ihres Arztes oder Ihrer Ärztin angewendet werden.

Wann darf Exelon Patch nicht angewendet werden?

Exelon Patch darf nicht angewendet werden, wenn Sie

·eine bekannte Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe von Exelon

Patch haben,

·eine bekannte Überempfindlichkeit gegen andere Arzneimittel der gleichen Substanzklasse

(Carbamate) haben,

·eine Hautreaktion entwickelt hatten, die grösser war als die Exelon Patch Grösse, die schwerer war

als eine lokale Reaktion (wie Blasen, Hautentzündungen, Anschwellung) und die nicht innert 48

Stunden nach Entfernung des Patches verbessert wurde und

·schwere Leberprobleme haben.

Exelon Patch darf bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden.

Wann ist bei der Anwendung von Exelon Patch Vorsicht geboten?

Ihr Arzt oder Ihre Ärztin muss Sie besonders sorgfältig überwachen, sofern Sie an einer der

folgenden Krankheiten leiden oder gelitten haben:

Herzrhythmusstörungen, Magengeschwür (Magenulcus), Asthma oder anderen

Atemwegserkrankungen, Schwierigkeiten beim Wasserlösen, Krampfanfälle, Zittern, eingeschränkte

Leberfunktion, niedriges Körpergewicht (weniger als 50 kg).

Besondere Vorsicht ist geboten, falls es zu Magen-Darmbeschwerden wie Übelkeit, Erbrechen und

Durchfall kommt. Langanhaltendes Erbrechen und Durchfall können zu Dehydration (starker

Flüssigkeitsverlust) führen.

Wenn Sie sich während der Behandlung mit Exelon Patch einer Operation unterziehen müssen,

sollten Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin und den Narkosearzt oder Ihre Narkoseärztin davon in

Kenntnis setzen. Die Behandlung mit Exelon Patch sollte rechtzeitig vor Beginn der Narkose

unterbrochen werden.

Besondere Vorsicht ist auch geboten, wenn Sie gleichzeitig bestimmte Arzneimittel gegen

Schmerzen, Rheuma und Entzündungen einnehmen, da die Gefahr von Magenblutungen erhöht ist.

Exelon Patch sollte nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet werden, die ähnliche

(anticholinerge) Wirkungen haben wie Exelon Patch. Solche Arzneimittel sind z.B. Arzneimittel

gegen Magenkrämpfe oder Reisekrankheit. Exelon Patch könnte diese Arzneimittel beeinträchtigen.

Exelon Patch sollte nicht gleichzeitig mit Metoclopramid (ein Arzneimittel gegen Übelkeit und

Erbrechen) angewendet werden. Dies kann zu additiven Effekten, wie steife Glieder und zitternden

Händen, führen.

Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Exelon Patch zusammen mit Beta-blockern (Arzneimittel wie

Atenolol, die verwendet werden um Bluthochdruck, Angina, und andere Herzerkrankungen zu

behandeln) angewendet wird. Es kann zu additiven Effekten kommen, wie Bradykardie (langsamer

Herzschlag), die zu einer Synkope (Ohnmacht, Bewusstseinsverlust) führen kann.

Wenn Sie Exelon Patch während mehr als 3 Tagen nicht angewendet haben, so besprechen Sie dies

mit Ihrem Arzt resp. Ihrer Ärztin, bevor Sie das Arzneimittel erneut anwenden.

Dieses Arzneimittel kann die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit Werkzeuge

oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird Sie darüber

informieren, inwieweit Ihre Krankheit die aktive Teilnahme am Strassenverkehr und das Bedienen

von Maschinen zulässt.

Informieren Sie sofort Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Hautentzündungen, Blasen und

Hautschwellungen sich verschlimmern oder ausbreiten und wenn die Symptome nicht innert 48

Stunden nach Entfernung des Pflasters merklich besser werden.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie

·an anderen Krankheiten leiden,

·Allergien haben oder

·andere Arzneimittel (auch selbstgekaufte!) einnehmen oder äusserlich anwenden.

Darf Exelon Patch während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit angewendet werden?

Sie dürfen Exelon Patch während der Schwangerschaft nur nach Rücksprache mit Ihrem Arzt oder

Ihrer Ärztin anwenden. In der Stillzeit darf Exelon Patch nicht angewendet werden.

Wie verwenden Sie Exelon Patch?

Anwendungsart

Exelon Patch wird einmal täglich auf die Haut aufgeklebt.

Um eine optimale Wirkung zu erzielen, muss das Arzneimittel jeden Tag angewendet werden.

Lassen Sie sich von Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin beraten, bevor Sie Exelon Patch zum ersten Mal

anwenden. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird Sie auf therapeutische Wirksamkeit regelmässig

untersuchen und Ihr Gewicht sorgfältig beobachten.

Dosierung

Die Dosierung wird für Sie von Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin festgelegt.

Die Behandlung beginnt meistens mit Exelon Patch 5 (4.6 mg/24 h) und kann auf Exelon Patch 10

(9.5 mg/24 h) bzw. bei weiterer Verschlechterung der geistigen Leistungsfähigkeit nach

sechsmonatiger gut verträglicher Behandlung mit Exelon Patch 10 auf Exelon Patch 15 gesteigert

werden. Es darf jeweils nur ein Pflaster getragen werden und dieses muss nach 24 Stunden durch ein

neues ersetzt werden.

Während der Behandlung kann Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin die Dosierung Ihren individuellen

Bedürfnissen anpassen.

Wenn Sie feststellen, dass Sie die Anwendung des Exelon Patch mehr als 3 Tage vergessen haben,

kontaktieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin vor der nächsten Anwendung.

Wichtig: Es darf jeweils nur ein Pflaster getragen werden. Entfernen Sie zuerst das Pflaster vom

Vortag, bevor Sie das neue anbringen. Zerschneiden Sie das Pflaster nicht.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel

wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bzw. mit Ihrer

Ärztin oder Apothekerin.

Anwendungsort

·Bevor Sie das Pflaster aufkleben, vergewissern Sie sich, dass die Haut sauber, trocken und haarlos

ist, dass kein Puder, Öl, Feuchtigkeitscreme oder Lotion aufgetragen wurden (das Pflaster könnte

sonst nicht richtig kleben) und dass die Haut keine Verletzungen, Hautausschläge oder Reizungen

zeigt.

·Bitte entfernen Sie alle 24 Stunden das alte Pflaster, bevor Sie ein neues aufkleben. Bei mehreren

gleichzeitig aufgeklebten Pflastern kann zuviel des Exelon-Wirkstoffes in den Körper gelangen, was

gefährlich sein könnte.

·Kleben Sie nur ein Pflaster pro Tag auf nur eine der folgenden Körperstellen: die Haut der oberen

und unteren Rückenpartie oder die Haut des Oberarms oder des Brustkorbes. Vermeiden Sie Stellen,

an denen das Pflaster von enger Kleidung weggescheuert werden kann.

Anbringen des Exelon Patch

Der Exelon Patch ist ein dünnes, undurchsichtiges Plastikpflaster das auf der Haut klebt. Jedes

einzelne Pflaster ist in einem Schutzbeutel versiegelt.

Bitte entfernen Sie alle 24 Stunden das alte Pflaster, bevor Sie ein neues aufkleben. Bei mehreren

gleichzeitig aufgeklebten Pflastern kann zuviel des Exelon-Wirkstoffes in den Körper gelangen, was

gefährlich sein könnte.

1. Öffnen Sie den Beutel erst, wenn Sie gleich danach das Pflaster aufkleben wollen. Schneiden Sie

mit einer Schere entlang der gestrichelten Linie oder an der Kerbe und nehmen Sie das Pflaster aus

dem Beutel.

2. Eine Schutzfolie bedeckt die Klebeseite des Pflasters. Entfernen Sie eine Hälfte der Schutzfolie

ohne die Klebefläche des Pflasters mit den Fingern zu berühren.

3. Kleben Sie das Pflaster auf die gewählte Hautstelle und entfernen Sie die andere Hälfte der

Schutzfolie.

4. Drücken Sie das Pflaster für mindestens 30 Sekunden mit der Handfläche fest an, damit der Rand

richtig klebt.

Falls es Ihnen hilft, können Sie das Pflaster mit einem Kugelschreiber beschriften (z.B. Wochentag).

Waschen Sie unmittelbar nach dem Aufkleben des Pflasters Ihre Hände.

Der Exelon Patch muss ununterbrochen getragen werden, bis er nach 24 Stunden durch einen neuen

ersetzt wird. Es kann sinnvoll sein, für neue Pflaster immer wieder verschiedene Stellen in den

angegebenen Bereichen (siehe erste Abbildung) auszuprobieren, um herauszufinden, welche für Sie

am angenehmsten sind und wo die Kleidung am wenigsten auf dem Pflaster reibt.

Zur Entfernung des Pflasters ziehen Sie sanft am Rand und entfernen das Pflaster vollständig von der

Haut.

Sollten noch Resten des Klebstoffes auf Ihrer Haut sein, sollten Sie die Stelle sanft mit warmem

Wasser und Seife oder Babyöl reinigen. Alkohol oder andere Lösungsmittel (z.B.

Nagellackentferner) sollten nicht benutzt werden.

Nachdem Sie das Pflaster entfernt haben, falten Sie es mit der Klebefläche nach innen und drücken

es zusammen. Stecken Sie es so in den Originalbeutel und entsorgen diesen mit dem

Haushaltkehricht so, dass er nicht in die Hände von Kindern gelangen kann. Berühren Sie nicht Ihre

Augen und waschen Sie Ihre Hände mit Seife und Wasser, nachdem Sie das Pflaster abgenommen

haben. Im Falle von Augenkontakt oder wenn die Augen nach der Handhabung sich röten, sollten Sie

sofort die Augen mit viel Wasser spülen und Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin kontaktieren, wenn die

Symptome nicht nachlassen.

Vergewissern Sie sich, dass sich das Pflaster nicht löst, z.B. auch beim Schwitzen oder Baden. Das

Pflaster sollte nicht über längere Zeit äusserlichen Wärmeeinwirkungen ausgesetzt werden (z.B.

übermässige Sonne, Sauna, Solarium).

Falls das Pflaster sich löst, sollte ein neuer Exelon Patch für den Rest des Tages aufgeklebt werden.

Am nächsten Tag ist der Patch zur gewohnten Zeit zu wechseln.

Wenn Sie aus Versehen mehr als ein Pflaster aufgeklebt haben, entfernen Sie alle von Ihrer Haut und

informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin. Sie benötigen evtl. medizinische Beobachtung. Einige

Patienten, die aus Versehen zu viel Exelon angewendet hatten, litten anschliessend an Übelkeit,

Erbrechen, Durchfall, hohem Blutdruck und Halluzinationen. Tiefer Puls und Ohnmacht kann

ebenfalls die Folge sein.

Falls Sie vergessen, das Pflaster anzukleben, holen Sie dies unverzüglich nach. Wechseln Sie das

folgende Pflaster am nächsten Tag zur gewohnten Zeit. Tragen Sie niemals zwei Pflaster auf einmal,

um das vergessene Pflaster auszugleichen.

Welche Nebenwirkungen kann Exelon Patch haben?

Folgende Nebenwirkungen können bei der Anwendung von Exelon Patch auftreten:

Häufig (bei 1 bis 10 von 100 Patienten) treten Magen-Darm-Beschwerden wie Sodbrennen,

Magenschmerzen, Übelkeit, Appetitsverlust, Erbrechen und Durchfall auf. Bei langanhaltendem

Erbrechen oder Durchfall besteht die Gefahr einer Dehydration (starker Flüssigkeitsverlust).

Informieren Sie in diesem Fall umgehend Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin. Ebenfalls häufig treten,

Gewichtsverlust, Schwindel, Kopfschmerzen, Schwäche, Harninkontinenz (ungewollter

Harnverlust), Harnwegsinfekte, Depression, Angstgefühl, Schlafstörungen, Müdigkeit und

Hautreaktionen an der Anwendungsstelle (z.B. Rötung, Juckreiz, Reizungen, Schwellung) auf. Bei

Studien mit Parkinsonpatienten traten Zittern, Schläfrigkeit, Bewegungsstörungen, Bluthochdruck

und Stürze häufig auf.

Gelegentlich (bei 1 bis 10 von 1'000 Patienten) treten Erregtheit, Benommenheit (häufig bei

chinesischen Patienten), Aggressivität, Ruhelosigkeit, Hyperaktivität, Dehydration, Schwitzen,

schwere Verwirrung, Halluzination, Blutungen oder Durchblutungsstörungen der Hirngefässe mit

Symptomen wie Koordinationsstörung, Beeinträchtigung der Sprache oder der Atmung, andere

Symptome einer Störung der Gehirnfunktion, Ohnmacht oder Störungen des Bewegungsablaufs,

auch Störungen des Herzrhythmus (unregelmässig, zu schnell oder zu langsam) bis zum Herzinfarkt,

Magengeschwüre, Blutung des Magen-Darm-Traktes (Blut im Stuhl oder bei Erbrechen) und

allgemeines Unwohlsein auf.

Selten (bei 1 bis 10 von 10'000 Patienten) wurde über Ausschlag und Juckreiz an der

Pflasterkontaktstelle (sehr häufig bei japanischen Patienten), Hautrötungen, Blasenbildung und

Hautentzündungen mit Ausschlag berichtet.

Sehr selten (bei 1 von 10'000 Patienten) wurde über eine Entzündung der Bauchspeicheldrüse (starke

Schmerzen im oberen Bauchbereich, oft verbunden mit Übelkeit und Erbrechen) oder Krampfanfälle

berichtet. Sehr selten erlitten Patienten oder Patientinnen in Zusammenhang mit sehr heftigem

Erbrechen einen Riss der Speiseröhre, was mit blutigem Erbrechen und nachfolgender zunehmender

Atemerschwernis einhergehen kann. Ebenfalls sehr selten wurde über Verschlechterung von

Symptomen der Parkinson-Krankheit (Muskelsteifheit, Bewegungsschwierigkeiten) und von Stürzen

berichtet.

In einzelnen Fällen wurden Lebererkrankungen (gelb verfärbte Haut und Augen, anormale dunkle

Verfärbung des Urins, unerwartetes Erbrechen, Müdigkeit, Appetitverlust), extrapyramidale

Symptome (steife Glieder und zitternde Hände), Zittern und Dehydration (starker Flüssigkeitsverlust)

beobachtet. Es können Albträume auftreten.

Sollten Sie stark von solchen Anzeichen betroffen sein, informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin,

da Sie möglicherweise ärztliche Hilfe benötigen.

In Studien mit Exelon Kapseln oder oraler Lösung wurden unerwünschte Wirkungen wie Angina

pectoris und Bluthochdruck beobachtet.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die hier nicht beschrieben sind, sollten Sie Ihren Arzt oder

Ihren Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin informieren.

Was ist ferner zu beachten?

Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Exelon Patch bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufbewahren.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Verwenden Sie kein Exelon Patch das beschädigt ist.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese

Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in Exelon Patch enthalten?

1 Exelon Patch 5 (Grösse 5 cm2) enthält als Wirkstoff 9 mg Rivastigmin und gibt davon 4.6 mg in

24 Stunden an den Körper ab. Der Patch enthält zudem Hilfsstoffe und ist auf der Rückseite mit

«AMCX» bezeichnet.

1 Exelon Patch 10 (Grösse 10 cm2) enthält als Wirkstoff 18 mg Rivastigmin und gibt davon 9.5 mg

in 24 Stunden an den Körper ab. Der Patch enthält zudem Hilfsstoffe und ist auf der Rückseite mit

«BHDI» bezeichnet.

1 Exelon Patch 15 (Grösse 15 cm2) enthält als Wirkstoff 27 mg Rivastigmin und gibt davon 13.3 mg

in 24 Stunden an den Körper ab. Der Patch enthält zudem Hilfsstoffe und ist auf der Rückseite mit

«CNFU» bezeichnet.

Zulassungsnummer

58078 (Swissmedic).

Wo erhalten Sie Exelon Patch? Welche Packungen sind erhältlich?

In Apotheken nur gegen ärztliche Verschreibung.

Exelon Patch 5 (5 cm2 (9 mg)): Packungen zu 30.

Exelon Patch 10 (10 cm2 (18 mg)): Packungen zu 30 und zu 60 (2× 30).

Exelon Patch 15 (15 cm2 (27 mg)): Packungen zu 30 und zu 60 (2× 30).

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Diese Packungsbeilage wurde im August 2016 letztmals durch die Arzneimittelbehörde

(Swissmedic) geprüft.

Fachinformation

Exelon® Patch

Novartis Pharma Schweiz AG

Zusammensetzung

Wirkstoff: Rivastigmin.

Hilfsstoffe: Vitamin E, Excipiens ad praeparationem.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Exelon Patch sind runde Pflaster, die aus folgenden Schichten bestehen:

Beigefarbene Trägerschicht: PETE (Polyethylenterephthalat).

Wirkstoff-Matrix: Polymethacrylat-Copolymer, Vitamin E.

Klebe-Matrix: Silikon-Klebstoff, Dimethicon, Vitamin E.

Schutzfilm: Fluoropolymerbeschichteter Polyesterfilm.

Transdermale Pflaster

Exelon Patch 5: Pflaster von 5 cm2 enthält 9 mg Rivastigmin; Wirkstoffabgabe an die Haut:

4.6 mg/24 h. Bezeichnung auf Rückseite «AMCX».

Exelon Patch 10: Pflaster von 10 cm2 enthält 18 mg Rivastigmin; Wirkstoffabgabe an die Haut:

9.5 mg/24 h. Bezeichnung auf Rückseite «BHDI».

Exelon Patch 15: Pflaster von 15 cm2 enthält 27 mg Rivastigmin; Wirkstoffabgabe an die Haut:

13.3 mg/24 h. Bezeichnung auf Rückseite «CNFU».

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zur symptomatischen Behandlung von Patienten mit leichter bis mittelschwerer Demenz vom Typ

der Alzheimer Krankheit.

Dosierung/Anwendung

Die Einleitung und Überwachung der Behandlung sollte durch einen Arzt erfolgen, der über

Erfahrungen in der Diagnose und Behandlung der Alzheimer-Demenz verfügt. Mit der Therapie

sollte nur begonnen werden, wenn eine Betreuungsperson zur Verfügung steht, die die Anwendung

des Arzneimittels durch den Patienten überwacht. Die Diagnose sollte anhand der aktuellen

Richtlinien erfolgen.

Art der Anwendung

Die transdermalen Rivastigmin-Pflaster sollten einmal pro Tag auf die saubere, trockene, haarlose,

intakte, gesunde Haut des oberen oder unteren Rückens, des Oberarms oder der Brust geklebt

werden. Die Stelle soll so gewählt werden, dass die Haut dort nicht von enganliegender Kleidung

gescheuert wird.

·Das transdermale Pflaster darf nicht auf eine gerötete, irritierte oder lädierte Hautstelle appliziert

werden.

·Zur Vermeidung von Hautreizungen und erhöhter Exposition, ist die Applikationsstelle täglich zu

wechseln. Zur Minimierung des möglichen Risikos von Hautreizungen ist es zu vermeiden, innerhalb

von 14 Tagen ein Pflaster mehrmals auf dieselbe Stelle aufzukleben.

·Das transdermale Pflaster soll fest, für mindestens 30 Sekunden mit der Handfläche angedrückt

werden, bis die Ecken gut kleben.

·Nach 24 h soll das transdermale Pflaster durch ein neues ersetzt werden. Pro Tag darf nur ein

transdermales Pflaster aufgeklebt werden.

·Das Pflaster des Vortags muss entfernt werden, bevor ein neues Pflaster auf eine andere Hautstelle

aufgebracht wird.

·Wenn das Pflaster abfällt, sollte man ein neues für den Rest des Tages anbringen und am nächsten

Tag zur normalen Tageszeit das nächste Pflaster wechseln.

·Das transdermale Pflaster darf in alltäglichen Situationen wie beim Baden oder bei warmem Wetter

benutzt werden.

·Das Pflaster sollte nicht über längere Zeit äusserlichen Wärmeeinwirkungen ausgesetzt werden (z.B.

übermässige Sonne, Sauna, Solarium).

·Das transdermale Pflaster darf nicht zerschnitten werden.

·Nach dem Entfernen des Pflasters die Hände mit Seife und Wasser waschen. Bei Kontakt mit den

Augen oder bei Auftreten von Augenrötungen nach Handhabung des Pflasters sofort mit reichlich

Wasser spülen und ärztlichen Rat einholen, falls die Symptome nicht abklingen.

Die Patienten und die Betreuungspersonen sollten entsprechend instruiert werden.

Dosierung

Transdermales Pflaster

Rivastigmin Menge pro

Pflaster

Rivastigmin in vivo-

Freisetzungsrate/24 h

Exelon Patch 5

9 mg

4.6 mg

Exelon Patch 10

18 mg

9.5 mg

Exelon Patch 15

27 mg

13.3 mg

Initiale Dosis und Titration zur wirksamen Dosis

Die Behandlung wird mit dem Exelon Patch 5 1×/d (4.6 mg/24 h) begonnen.

Erhaltungsdosis: Nach mindestens vierwöchiger Behandlung soll die Dosierung, falls sie gut toleriert

wurde, auf Exelon Patch 10 (9.5 mg/24 h) erhöht werden. Dieses transdermale Pflaster entspricht der

empfohlenen Erhaltungsdosis, die solange weitergeführt werden kann, wie für den Patienten ein

therapeutischer Nutzen besteht.

Dosiserhöhung: Exelon Patch 10 ist die empfohlene tägliche Wirkungsdosis, die solange

weitergeführt werden kann, wie für den Patienten ein therapeutischer Nutzen besteht. Falls die

Therapie mit Exelon Patch 10 gut toleriert wird, kann bei Patienten, welche eine bedeutende

kognitive Verschlechterung (z.B. im MMSE-Score) und einen funktionalen Abbau (gemäss

Einschätzung des Arztes) aufweisen, die Dosis nach mindestens sechsmonatiger Behandlung mit

dem Exelon Patch 10 auf Exelon Patch 15 (13.3 mg/24 h) erhöht werden.

Generell sollten Veränderungen der Kognition und Funktion bei Patienten, die mit dem Exelon Patch

behandelt werden, regelmässig im Verlauf überprüft werden.

Unterbrechung der Behandlung

Falls während der Behandlung unerwünschte gastrointestinale Wirkungen auftreten und/oder sich

vorbestehende extrapyramidale Symptome (z.B. Tremor) verstärken, sollte die Behandlung

vorübergehend gestoppt werden, bis die unerwünschten Wirkungen abgeklungen sind. Die

Behandlung mit dem transdermalen Pflaster kann mit der gleichen Dosis wieder aufgenommen

werden, falls der Unterbruch nicht länger als 3 Tage gedauert hat. Andernfalls soll die Behandlung

wieder mit dem Exelon Patch 5 begonnen werden. Falls die unerwünschten Wirkungen bei

Wiederaufnahme der Behandlung erneut auftreten, soll die Dosis vorübergehend auf die zuvor gut

tolerierte Dosierung reduziert werden.

Umstellung von Kapseln oder von der oralen Lösung

Eine Kapsel-Pflaster- Umstellung auf die gleiche Dosis ist nicht möglich. Basierend auf einer

zwischen oralem und transdermalem Rivastigmin vergleichbaren Exposition können Patienten, die

zuvor mit Exelon Kapseln oder Exelon Lösung zum Einnehmen behandelt wurden, nach folgendem

Schema auf Exelon transdermale Pflaster umgestellt werden:

·Patienten mit einer Tagesdosis von 3 mg Rivastigmin oral können auf Exelon Patch 5 (4.6 mg

Rivastigmin/24 h) umgestellt werden.

·Patienten mit einer Tagesdosis von 6 mg Rivastigmin oral können auf Exelon Patch 5 (4.6 mg

Rivastigmin/24 h) umgestellt werden.

·Patienten mit einer stabilen und gut vertragenen Tagesdosis von 9 mg Rivastigmin oral können auf

Exelon Patch 10 (9.5 mg Rivastigmin/24 h) umgestellt werden. Ist die orale Dosis von 9 mg/d nicht

stabil oder wird sie nicht gut vertragen, wird eine Umstellung auf Exelon Patch 5 empfohlen.

·Patienten mit einer Tagesdosis von 12 mg Rivastigmin oral können auf Exelon Patch 10 (9.5 mg

Rivastigmin/24 h) umgestellt werden.

Nach der Umstellung auf Exelon 5 sollte, vorausgesetzt diese werden nach einer mindestens

vierwöchigen Behandlung gut vertragen, auf die empfohlene Erhaltungsdosis von Exelon Patch 10

erhöht werden.

Spezielle Patientengruppen

Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg

Bei der Titration dieser Patienten ist Vorsicht geboten, da sie mehr unerwünschte Wirkungen zeigen

könnten. Diese Patienten sollten vorsichtig titriert und nach unerwünschten Wirkungen (z.B. starke

Übelkeit oder Erbrechen) überwacht werden. Falls solche unerwünschten Wirkungen auftreten, sollte

eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden

Leberinsuffizienz

Aufgrund der bei Anwendung der oralen Darreichungsform festgestellten erhöhten Exposition bei

leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz sollten die Empfehlungen zur Dosiserhöhung

entsprechend der individuellen Verträglichkeit genau befolgt werden. Bei Patienten mit klinisch

signifikanter Leberinsuffizienz können mehr dosisabhängige unerwünschte Wirkungen auftreten.

Über Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz liegen keine Daten vor. Bei einer Dosiserhöhung bei

diesen Patienten ist besondere Vorsicht geboten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und

«Pharmakokinetik»).

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung notwendig

(s. «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren

Die Sicherheit und Wirksamkeit wurde bei dieser Patientengruppe nicht untersucht. Die Behandlung

der Alzheimer Krankheit mit Exelon ist für die pädiatrische Population nicht relevant.

Kontraindikationen

Exelon Patch darf bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Rivastigmin, anderen

Carbamat-Derivaten oder anderen Bestandteilen des Arzneimittels nicht angewendet werden.

Wirksamkeit und Verträglichkeit von Rivastigmin bei schwerer Leberinsuffizienz wurden nicht

untersucht.

Exelon Patch darf nicht angewendet werden bei einer Vorgeschichte mit Reaktionen an der

Anwendungsstelle als Hinweis auf eine allergische Kontaktdermatitis mit Rivastigmin-Pflastern

(s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Medizinischer Fehlgebrauch und Dosierungsfehler resultierend in Überdosierung

Medizinischer Fehlgebrauch und Dosierungsfehler bei Exelon Patch haben zu schweren

unerwünschten Wirkungen geführt. In einigen Fällen war eine Hospitalisierung notwendig und in

seltenen Fällen kam es zum Tod der Patienten (s. «Überdosierung»). Die Mehrheit der

Dosierungsfehler beruhte auf Nichtentfernen eines alten Pflasters, obwohl ein neues Pflaster

appliziert wurde, sodass eine Behandlung mit mehreren Pflastern erfolgte. Patienten und

Betreuungspersonen sollten demnach über die richtige Anwendung instruiert werden

(s. «Dosierung/Anwendung»).

Gastrointestinale Beschwerden

Die Inzidenz und der Schweregrad der unerwünschten Wirkungen nehmen mit steigender Dosis zu,

vor allem bei Dosisänderungen. Falls die Behandlung für mehr als 3 Tage unterbrochen worden ist,

sollte sie mit dem Exelon Patch 5 wieder aufgenommen werden.

Gastrointestinale Beschwerden wie Nausea, Erbrechen und Diarrhöe können zu Beginn der

Behandlung und/oder bei Erhöhung der Dosis auftreten. Eine Besserung kann eventuell durch

Reduzieren der Dosis erreicht werden. Patienten, die auf Grund von langanhaltendem Diarrhöe und

schwerem Erbrechen Anzeichen von Dehydration anzeigen, sollten unverzüglich mit i.v. Lösungen

behandelt werden. Die Dosis sollte reduziert werden, falls nötig sollte die Behandlung beendet

werden, da Dehydration mit vielen schwerwiegenden Folgen assoziiert ist (s. «Unerwünschte

Wirkungen»).

Gewichtsverlust

Patienten mit Alzheimer Krankheit können unter einer Behandlung mit Cholinesterase-Hemmern,

also auch unter Rivastigmin, an Gewicht verlieren. Das Gewicht des Patienten sollte daher unter der

Therapie mit den Exelon Patch kontrolliert werden.

Andere unerwünschte Wirkungen durch erhöhte cholinerge Aktivität

Wie andere cholinerge Substanzen dürfen Exelon Patch bei Patienten mit den folgenden

Begleiterkrankungen nur mit Vorsicht angewendet werden:

·Patienten mit Sick-Sinus-Syndrom oder anderen Störungen des Reizleitungssystems (sinuatriale

Blockierung, AV-Block) (s. «Unerwünschte Wirkungen»);

·Patienten mit aktiver Gastritis oder duodenalen Ulzera oder Patienten, die dafür prädisponiert sind,

weil ihre Magensäureproduktion möglicherweise erhöht ist (Eine cholinerge Stimulation kann die

Magensäuresekretion fördern. Daher ist auch Vorsicht geboten bei der Kombination z.B. mit

nichtsteroidalen Antiphlogistika oder Antirheumatika.);

·Patienten mit einer Prädisposition für Harnverhalt oder für Krampfanfälle, da Cholinomimetika zu

einer Exazerbation dieser Erkrankungen führen können;

·Patienten mit Asthma oder anderen obstruktiven Lungenerkrankungen in der Anamnese.

Wie andere Cholinomimetika kann Rivastigmin extrapyramidale Symptome auslösen oder

verstärken. Bei Parkinson-Patienten mit Demenz, die mit Exelon Kapseln behandelt wurden, ist eine

Verschlechterung der Parkinson-Symptome, insbesondere des Tremors, beobachtet worden. Solche

unerwünschten Wirkungen könnten auch bei Anwendung von Exelon Patch auftreten.

Reaktionen der Applikationsstelle und Hautreaktionen

Mit Exelon Patch können milde bis mittelschwere Reaktionen an der Applikationsstelle der Haut

entstehen (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Reaktionen sind nicht ein Indiz für eine

Sensibilisierung. Trotzdem kann der Gebrauch von Exelon Patches zu einer allergischen

Kontaktdermatitis führen.

Eine allergische Kontaktdermatitis sollte untersucht werden, wenn die Reaktion an der

Applikationsstelle grösser ist als die Patch Grösse, wenn eine ernsthaftere lokale Reaktion auftritt

(z.B. vergrössertes Erythem, Oedem, Papel, Vesikel) und wenn die Symptome 48 Stunden nach

Entfernung des Patches nicht signifikant verbessert sind. In diesen Fällen soll die Behandlung

unterbrochen werden (s. «Kontraindikationen»).

Patienten, welche an der Applikationsstelle von Exelon Patch eine allergische Hautreaktion

entwickelt haben und weiterhin Rivastigmin benötigen, sollten nach negativem Allergietest und unter

genauer ärztlicher Beobachtung auf eine orale Rivastigmin Behandlung umsteigen. Jedoch ist es

möglich, dass Exelon Patch sensibilisierte Patienten Rivastigmin in keiner Form vertragen.

Es existieren isolierte Post-Marketing Berichte von Patienten, die unabhängig von der Anwendung

(oral oder transdermal) von Rivastigmin disseminierte allergische Dermatitis zeigten. In diesen

Fällen soll die Behandlung unterbrochen werden (s. «Kontraindikationen»). Patienten und Pfleger

bzw. Pflegerinnen sollten entsprechend instruiert werden.

Spezielle Patientengruppen

Patienten mit einem Körpergewicht von weniger als 50 kg haben häufiger unerwünschte Wirkungen

und brechen die Behandlung eher wegen unerwünschten Wirkungen ab. Diese Patienten sollten

vorsichtig titriert und nach unerwünschten Wirkungen (z.B. starke Übelkeit oder Erbrechen)

überwacht werden. Falls solche unerwünschten Wirkungen auftreten, sollte eine Dosisreduktion in

Betracht gezogen werden (s. «Dosierung/Anwendung»).

Leberinsuffizienz: Bei Patienten mit klinisch signifikanter Leberinsuffizienz können häufiger

unerwünschte Wirkungen auftreten. Empfehlungen zur Dosiserhöhung nach individueller

Verträglichkeit sollten genau befolgt werden. Über Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz liegen

keine Daten vor. Bei einer Dosiserhöhung bei diesen Patienten ist besondere Vorsicht geboten

(s. «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Interaktionen

Es wurden keine entsprechenden Studien mit Exelon Patch durchgeführt.

Durch die andere Pharmakokinetik des Pflasters ist nicht völlig ausgeschlossen, dass sich

Interaktionen hier anders äussern könnten, als mit den oralen galenischen Formulierungen.

Rivastigmin wird hauptsächlich hydrolytisch durch Esterasen abgebaut. Die Metabolisierung erfolgt

nur zu einem sehr geringen Teil durch die Cytochrom-P450-Isoenzyme. Aus diesem Grund sind

pharmakokinetische Wechselwirkungen mit anderen von diesen Enzymen metabolisierten

Arzneimitteln nicht zu erwarten.

Voraussichtliche Interaktionen, aufgrund derer eine gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen wird

Metoclopramid

In Anbetracht der Möglichkeit eines additiven extrapyramidalen Effekts wird die gleichzeitige

Anwendung von Metoclopramid und Rivastigmin nicht empfohlen.

Arzneimittel mit Einfluss auf das cholinerge System

In Anbetracht seiner pharmakodynamischen Wirkungen sollte Rivastigmin aufgrund der Möglichkeit

eines additiven Effekts nicht gleichzeitig mit anderen Cholinomimetika angewendet werden.

Rivastigmin könnte auch die Aktivität von Anticholinergika (z.B. Oxybutynin, Tolterodin)

beeinflussen.

Muskelrelaxanzien vom Succinylcholintyp

Als Cholinesteraseinhibitor könnte Rivastigmin während einer Anästhesie die Wirkung von

Muskelrelaxanzien vom Succinylcholintyp verstärken.

In Betracht zu ziehende beobachtete Interaktionen

Betablocker

Bei kombinierter Anwendung verschiedener Betablocker (einschliesslich Atenolol) und Rivastigmin

wurde über additive Wirkungen und daraus resultierende Bradykardie (die zu einer Synkope führen

kann) berichtet. Kardioselektive Betablocker dürften vermutlich mit dem grössten Risiko verbunden

sein, es liegen aber auch Meldungen über Patienten vor, die andere Betablocker anwenden.

Interaktion mit Nikotin

Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass Nikotin die orale Clearance von

Rivastigmin als Kapsel zum Einnehmen in Dosen von bis zu 12 mg/Tag bei Patienten mit

Alzheimer-Demenz um 23% erhöht (n=75 Raucher und 549 Nichtraucher).

Interaktionen mit häufig angewendeten Begleitmedikamenten

In Studien an gesunden Probanden wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen

Rivastigmin und Digoxin, Warfarin, Diazepam oder Fluoxetin beobachtet. Die unter Warfarin

verlängerte Prothrombinzeit wird von Exelon nicht beeinflusst. Nach gleichzeitiger Gabe von

Digoxin und Rivastigmin wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die kardiale Erregungsleitung

beobachtet.

Die gleichzeitige Anwendung von Rivastigmin mit anderen oft verschriebenen Arzneimitteln, wie

z.B. Antazida, Antiemetika, Antidiabetika, zentral wirksamen Antihypertensiva,

Kalziumantagonisten, positiv inotropen Arzneimittel, Koronartherapeutika, nichtsteroidalen

Antirheumatika, Östrogenen, Analgetika, Benzodiazepinen und Antihistaminika, änderte nichts an

der Kinetik von Rivastigmin oder war nicht mit einem erhöhten Risiko für klinisch relevante

unerwünschte Wirkungen assoziiert.

Erfahrungen bei gleichzeitiger Anwendung von Exelon mit Anxiolytika (ausgenommen

Benzodiazepine), Antipsychotika (ausgenommen Risperidon), Antiepileptika und Antidepressiva

liegen nicht vor.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Es liegen keine Informationen über die Auswirkungen von Rivastigmin bei Frauen im gebärfähigen

Alter vor.

Schwangerschaft

Bei trächtigen Tieren überwinden Rivastigmin und/oder Metaboliten die Plazenta. Es ist nicht

bekannt, ob dies auch beim Menschen der Fall ist. In tierexperimentellen Untersuchungen mit oraler

Applikation erwies sich Rivastigmin als nicht teratogen. Die Sicherheit von Exelon während der

Schwangerschaft ist beim Menschen jedoch nicht ausreichend belegt. Das Präparat sollte deshalb

während der Schwangerschaft nur mit Vorsicht angewendet werden.

Stillzeit

Bei Tieren wurden Rivastigmin und/oder Metaboliten in der Milch ausgeschieden. Es ist nicht

bekannt, ob Rivastigmin beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Deshalb sollten Patientinnen

während einer Behandlung mit Rivastigmin nicht stillen bzw. vor einer Behandlung sollte abgestillt

werden.

Fertilität

Bei männlichen und weiblichen Ratten hatte Rivastigmin keine unerwünschten Auswirkungen auf

die Fertilität oder die reproduktive Leistung der Elterngeneration oder von deren Nachkommen

(s. «Präklinische Daten»). Es liegen keine Informationen über die Auswirkungen von Rivastigmin

auf die Fertilität beim Menschen vor.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Morbus Alzheimer und Parkinson können eine Verschlechterung der Fahrtüchtigkeit verursachen

bzw. die Fahrtüchtigkeit aufheben und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen.

Rivastigmin kann Schwindel und Schläfrigkeit hervorrufen, insbesondere am Anfang oder bei

Dosissteigerung. Patienten mit Demenz, die mit Rivastigmin behandelt werden, sollten regelmässig

vom behandelnden Arzt daraufhin untersucht werden, ob sie noch fahrtüchtig sind oder komplexe

Maschinen bedienen können.

Unerwünschte Wirkungen

Die Gesamtinzidenz an unerwünschten Wirkungen war bei Patienten, die mit dem Exelon Patch

10 cm2 (9.5 mg/24 h) behandelt wurden, insgesamt gesehen geringer als bei Patienten, die

Exelon Kapseln (bis zu 12 mg/d) erhielten. Nausea und Erbrechen waren die häufigsten

unerwünschten Wirkungen bei Patienten, welche die aktive Substanz erhielten.

Die am häufigsten angegebenen unerwünschten Wirkungen waren gastrointestinaler Art, wie z.B.

Nausea und Erbrechen, und traten vor allem während einer Dosissteigerung auf.

Häufigkeiten

«Sehr häufig»(≥1/10), «häufig»(≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100),

«selten»(≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000 inklusive vereinzelter Meldungen).

Im Folgenden sind die unerwünschten Wirkungen aufgelistet, die während randomisierten, 24-48

wöchigen, kontrollierten klinischen Studien mit 2687 Alzheimer-Patienten unter Exelon Patch in

verschiedenen Dosierungen erhoben worden sind.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Harnwegsinfekte.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Anorexie, verminderter Appetit.

Gelegentlich: Dehydration.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Ängstlichkeit, Depression, Schlaflosigkeit.

Gelegentlich: Agitiertheit, Delirium, Halluzinationen, Aggression.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Schlaganfall, Synkopen, Somnolenz*, psychomotorische Hyperaktivität.

Sehr selten: Extrapyramidale Symptome.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Herz-Arrhythmien (z.B. Bradykardie, supraventrikuläre Extrasystolen).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Erbrechen, Nausea, Diarrhöe, Dyspepsie, Abdominalschmerzen.

Gelegentlich: Magenulzera, gastrointestinale Blutungen (z.B. hämorrhagische Duodenitis).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Hyperhidrosis.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Harninkontinenz.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Reaktionen an der Applikationsstelle, Erythem**, Pruritus** oder Ödem an der

Applikationsstelle**, Müdigkeit, Asthenie.

Gelegentlich: Kontaktdermatitis, Unwohlsein.

Selten: Stürze.

Untersuchungen

Häufig: Gewichtsverlust.

* In einer 24-wöchigen, kontrollierten Studie mit Exelon Patch 10 bei chinesischen Patienten mit

Alzheimer-Demenz wurde Somnolenz als «häufig» angegeben.

** In einer 24-wöchigen, kontrollierten Studie mit Exelon Patch 10 bei japanischen Patienten mit

Alzheimer-Demenz wurden Erythem an der Applikationsstelle, Ödem an der Applikationsstelle,

Pruritus an der Applikationsstelle und Kontaktdermatitis als «sehr häufig» angegeben.

Im Folgenden sind die unerwünschten Wirkungen aufgelistet, die während einer klinischen 24-

wöchigen, open-label Studie bei Patienten mit Demenz assoziiert mit Parkinson Krankheit unter

Exelon Patch erhoben worden sind.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Schlaflosigkeit, Depression, Ängstlichkeit, Agitation.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Tremor, Schwindel, Somnolenz, Hypokinesie, Bradykinesie, Cogwheel Rigidität,

Dyskinesie.

Gefaesserkrankungen

Häufig: Bluthochdruck.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Abdominalschmerzen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Sturz (11.8%), Erythem (10.8%).

Häufig: Irritationen, Pruritus, Hautausschlag, Müdigkeit, Asthenie, Gangstörung.

Folgende unerwünschte Wirkungen wurden während einer prospektiven open-label 76-wöchigen

Studie bei Patienten mit Demenz assoziiert mit Parkinson-Krankheit unter Exelon Patch beobachtet:

Häufig: Dehydration, Gewichtsabnahme, Aggression, visuelle Halluzinationen.

Folgende unerwünschten Wirkungen wurden in Patienten mit Demenz assoziiert mit Parkinson

Krankheit nur unter Exelon Kapseln und nicht unter Exelon Patch beobachtet:

Sehr häufig: Nausea (29–38%), Erbrechen (13-16%).

Häufig: verminderter Appetit, Ruhelosigkeit, Kopfschmerzen, Verschlechterung der Parkinson-

Symptomatik, Bradykardie, Diarrhö, Dyspepsie, Hypersekretion der Speicheldrüse, vermehrtes

Schwitzen.

Gelegentlich: Dystonie, Vorhofflimmern, AV-Block.

Tabelle 1 zeigt die häufigsten Unerwünschten Wirkungen (>1% über alle Dosierungen) welche zu

einem Studienabbruch einer 48-wöchigen doppelblinden Studie geführt haben.

Tabelle 1

Proportion der häufigsten Unerwünschten Wirkungen

welche zu einem Studienabbruch geführt haben

Exelon Patch 15 cm2

(13.3 mg/24 h)

Exelon Patch 10 cm2

(9.5 mg/24 h)

Total

Total untersuchte Patienten

Total (%) Patienten mit unerwünschten

Wirkungen die zu Studienabbruch führten

12.7

11.2

Erbrechen

Pruritus an der Applikationsstelle

Aggression

Tabelle 2 zeigt die Nebenwirkungen (≥ 3% in einer Behandlungsgruppe) über die Zeit in einer 48-

wöchigen doppelblinden Studie mit den Exelon Patch bei Patienten mit Alzheimer-Demenz. (Anzahl

Patienten in %).

Tabelle 2

Anzahl Patienten (in %) mit Unerwünschten Wirkungen während der 48-

wöchigen Behandlungsphase (≥3% in mindestens einer Behandlungsgruppe)

Kumulativ* Woche 0 bis

48 (DB Phase)

Woche 0 bis 24 (DB

Phase)

Woche >24 bis 48 (DB

Phase

Exelon

Patch

15 cm2

13.3 mg/24

Exelon

Patch

10 cm2

(9.5 mg/24

Exelon

Patch

15 cm2

13.3 mg/24

Exelon

Patch

10 cm2

9.5 mg/24

Exelon

Patch

15 cm2

13.3 mg/24

Exelon

Patch

10 cm2

9.5 mg/24 h

Total Patienten

Total Patienten mit

unerwünschten

Wirkungen (%)

Nausea

Erbrechen

Sturz

Gewichtsverlust**

Erythemie an der

Applikationsstelle

Verminderter Appetit

<1

Diarrhö

<1

Harnweginfektion

Agitation

Depression

Schwindel

<1

<1

Pruritus an der

Applikationsstelle

<1

Kopfschmerzen

<1

<1

Insomnia

Bauchschmerzen

<1

Ängstlichkeit

Hypertonie

Inkontinenz

<1

Psychomotorische

Hyperaktivität

Aggression

* Patienten welche während der 48-wöchigen Behandlungsperiode mehrmals dieselbe Unerwünschte

Wirkung erlitten haben werden einfach gezählt.

** Mehr als 7% Gewichtsverlust im Vergleich zum Gewicht zu Studienbeginn.

In der aktiv- kontrollierten 48-wöchigen klinischen Studie wurden die Hautreaktionen anhand von

Patienten- oder Pflegepersonalmeldungen erfasst. Die am häufigsten berichteten Hautreaktionen

während den ersten 24 Wochen der doppelblinden Periode mit Exelon 15 bzw. mit Exelon 10

transdermalem Pflaster waren Erythem (5.7% vs. 4.6%) und Pruritus (3.6% vs. 2.8%). Diese

Prozentzahlen nahmen bei beiden Behandlungsgruppen, Exelon 15 und Exelon 10, mit der Zeit (>24

Wochen) ab: Erythem (0.8% vs. 1.6%) und Pruritus (0.4% vs. 1.2%).

Die Hautreaktionen waren auf die Applikationsstelle beschränkt und führten lediglich bei 1.1% der

Patienten in beiden Gruppe zum vorzeitigen Abbruch während der doppelblinden 48-wöchigen

Behandlungsphase. Die meisten Hautreaktionen verliefen mild bis moderat und wurden lediglich bei

2.4% der Patienten als schwerwiegend eingestuft.

Ein direkter Vergleich von der Häufigkeit der Hautreaktionen zwischen der doppelblinden, Placebo-

kontrollierten 24-wöchigen klinischen Studie und der aktiv- kontrollierten 48-wöchigen klinischen

Studie ist auf Grund der unterschiedlichen Datensammlung nicht möglich.

Auflistung von unerwünschten Wirkungen aus Spontanmeldungen nach Marktzulassung

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden anhand von Spontanmeldungen nach

Marktzulassung identifiziert. Da es sich bei diesen Reaktionen um freiwillige Meldungen einer

Population unsicherer Grösse handelt, ist es nicht immer möglich, verlässliche Aussage zu deren

Häufigkeit zu machen.

Hypertonie, Überempfindlichkeitsreaktionen an der Applikationsstelle, Pruritus, Hautausschlag,

Erythem, Urticaria, Blasenbildung, allergische Dermatitis.

Tachykardie, AV-Block, Vorhofflimmern, Pankreatitis, Krampfanfall. Parkinson-Krankheit

(Verschlechterung) wurde bei Patienten festgestellt, welche mit Exelon Patch behandelt wurde.

Hepatitis, Ruhelosigkeit, Sick Sinus Syndrom, abnormale Leberfunktionstests, disseminierte

allergische Dermatitis, extrapyramidale Symptome bei Patienten mit Alzheimer-Demenz, Tremor,

Albträume*.

* In Placebo-kontrollierten Studien mit der oralen Lösung wurden Albträume mit der Frequenz

«häufig» rapportiert.

Die folgenden unerwünschten Wirkungen sind unter Exelon Kapseln und oraler Lösung bisher

beobachtet worden (ein Auftreten unter Exelon Patch ist damit ebenfalls möglich):

Sehr selten: arterielle Hypertonie, Pankreatitis und schweres Erbrechen assoziiert mit

Ösophagusruptur.

Selten: Angina pectoris, Myokardinfarkt, Duodenalulzera.

Häufig: Verwirrung.

Reaktionen an der Applikationsstelle (Hautreizungen)

In doppelblinden, kontrollierten, klinischen Studien waren Reaktionen an der Applikationsstelle von

überwiegend leichter bis mittelschwerer Intensität. Bei ≤2.3% der mit Exelon Patch behandelten

Patienten traten Hautreaktionen an der Applikationsstelle auf, die zum Therapieabbruch führten. Bei

den chinesischen Patienten war dies bei 4.9% der Fall und bei den japanischen Patienten bei 8.4%.

Fälle von Hautreizungen wurden separat auf einer vom Ermittler bewerteten Hautirritationsskala

erfasst. Wenn Hautreizungen beobachtet wurden, waren sie vorwiegend mild oder mittelstark

ausgeprägt. Als schwer wurden Hautreizungen bewertet bei ≤2.2% der mit Exelon Patch behandelten

Patienten in einer doppelblinden, kontrollierten Studie und bei ≤3.7% der mit Exelon Patch

behandelten Patienten in einer doppelblinden kontrollierten Studie bei japanischen Patienten

(s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Überdosierung

Symptome

In den meisten Fällen unbeabsichtigter Überdosierung von oralem Rivastigmin traten weder

klinische Anzeichen noch Symptome auf, und fast alle Patienten setzten die Exelon-Behandlung fort.

Wenn Symptome auftraten, dann hauptsächlich in Form von Übelkeit, Erbrechen, Diarrhöe,

Abdominalschmerzen, Schwindel, Tremor, Kopfschmerz, Somnolenz, Bradykardie,

Verwirrtheitszustand, Hyperhydrose, Bluthochdruck, Halluzinationen und Krankheitsgefühl. Eine

Überdosierung von Cholinesteraseinhibitoren kann zu einer cholinergen Krise führen, die von starker

Übelkeit, Erbrechen, Speichelbildung, Schwitzen, Bradykardie, Hypotonie, Atemdepression und

Konvulsionen charakterisiert ist. Es kann eine Muskelschwäche auftreten, die tödlich verlaufen kann,

wenn die Atmungsmuskulatur betroffen ist. Aufgrund der bekannten vagotonen Wirkung der

Cholinesterasehemmer auf die Herztätigkeit können auch Bradykardie und/oder Synkope auftreten.

Es folgten spontane Meldungen von Überdosierungen mit Exelon Patches aufgrund

missbräuchlicher/fehlerhafter Anwendung (gleichzeitige Applikation von mehreren Patches), in

seltenen Fällen auch in klinischen Studien. Tödliche Verläufe traten bei Rivastigmin-

Überdosierungen selten auf und der Zusammenhang mit Rivastigmin war unklar. Die Symptome

einer Überdosierung und deren Folgeerscheinungen variieren je nach Patient und der Schweregrad

der Folgeerscheinungen lässt sich nicht vorhersehbar mit der Höhe der Überdosierung in Korrelation

setzen.

Behandlung

Da Rivastigmin eine Plasmahalbwertszeit von etwa 3.4 h hat und die Acetylcholinesterase während

etwa 9 h hemmt, wird für den Fall einer asymptomatischen Überdosierung empfohlen, alle

Exelon Pflaster zu entfernen und in den folgenden 24 h keine weiteren Pflaster zu applizieren. Bei

Überdosierung mit schwerer Übelkeit und Erbrechen ist die Gabe von Antiemetika zu erwägen.

Andere unerwünschten Wirkungen sollten, falls notwendig, symptomatisch behandelt werden.

Bei massiver Überdosierung kann Atropin verabreicht werden. Initial wird Atropinsulfat

0.03 mg/kg i.v. empfohlen; weitere Dosen sollten nach der klinischen Reaktion bemessen werden.

Die Verwendung von Scopolamin als Antidot ist nicht zu empfehlen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N06DA03

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Die pathologischen Veränderungen bei der Alzheimer-Krankheit betreffen die cholinergen

Nervenbahnen, welche vom basalen Vorderhirn zur Grosshirnrinde und zum Hippocampus

aufsteigen. Diese Bahnen sind an Lern- und Gedächtnisfunktionen, Aufmerksamkeitsverhalten und

an anderen kognitiven Prozessen beteiligt. Rivastigmin, ein zentral wirksamer Acetyl- und

Butyrylcholinesterase-Hemmer vom Carbamat-Typ, soll die cholinerge Neurotransmission durch

eine Verlangsamung des Abbaus von Acetylcholin fördern. Das Acetylcholin wird von funktionell

intakten cholinergen Neuronen freigesetzt. Tierexperimentelle Studien zeigen, dass Rivastigmin

selektiv die Verfügbarkeit von Acetylcholin im Kortex und im Hippocampus erhöht. Aus diesem

Grund kann Exelon die cholinerg vermittelten kognitiven Defizite, die bei Alzheimer-Patienten mit

Demenz auftreten, günstig beeinflussen. Zudem gibt es Hinweise darauf, dass durch die Hemmung

der Cholinesterase die Bildung von amyloidogenen Beta-Amyloid-Vorläufer-Protein-Fragmenten

(APP-Fragmente) verlangsamt wird. In der Folge verlangsamt sich auch die Bildung der Amyloid-

Plaques, die eine der wichtigsten pathologischen Veränderungen bei der Alzheimer-Demenz

darstellen.

Rivastigmin geht mit seinen Zielenzymen eine kovalente Bindung ein, wodurch die Enzyme

vorübergehend inaktiviert werden. In einer Studie mit gesunden jungen männlichen Freiwilligen

setzt eine orale Dosis von 3.0 mg die Acetylcholinesterase-(AChE)-Aktivität im Liquor innerhalb der

ersten 1.5 h nach Einnahme um etwa 40% herab. Etwa 9 h nach Erreichen des maximalen

Hemmeffektes kehrt die Aktivität des Enzyms auf den Ausgangswert zurück. Die

Butyrylcholinesterase-(BuChE)-Aktivität im Liquor wurde bei gesunden jungen freiwilligen

Männern vorübergehend gehemmt, die Hemmung hielt aber nur 3.6 h an.

Bei Patienten mit Alzheimer-Erkrankung (AD) war die Hemmung der Acetylcholinesterase im

Liquor durch Rivastigmin bis zur höchsten untersuchten Dosis von 2× 6 mg/d dosisabhängig. Die

Hemmung der BuChE-Aktivität im Liquor von Alzheimer-Patienten war ähnlich derjenigen der

AChE. Nach Gabe von 2× 6 mg/d nahm die Aktivität gegenüber dem Ausgangswert um mehr als

60% ab. Die Wirkung von Rivastigmin auf die Aktivität von AChE und BuChE im Liquor hielt auch

nach 12-monatiger Gabe, der längsten untersuchten Zeitdauer, noch an.

Es fanden sich statistisch signifikante Korrelationen zwischen dem Ausmass der AChE- und BuChE-

Hemmung durch Rivastigmin im Liquor und den Veränderungen der in verschiedenen Teiltesten

gemessenen kognitiven Performance von Alzheimer-Patienten. Allerdings korrelierte nur die

BuChE-Hemmung im Liquor konsistent und signifikant mit Verbesserungen in den Teiltests zu

Geschwindigkeit, Aufmerksamkeit und Gedächtnis.

Klinische Wirksamkeit bei Alzheimer Demenz

Die Wirksamkeit von Exelon Patch bei der Behandlung der Alzheimer-Krankheit wurde in einer 24-

wöchigen, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie und während der anschliessenden «open-

label extension»-Phase gezeigt, sowie in einer 48-wöchigen doppelblinden, aktiv-kontrollierten

Studie.

24-wöchige kontrollierte Studien

Die in einer Placebo-kontrollierten Studie untersuchten Patienten wiesen einen MMSE-Score (Mini-

Mental State Examination) von 10-20 auf. Die Wirksamkeit wurde anhand von unabhängigen

Prüfparametern, die in regelmässigen Abständen während der 24-wöchigen Behandlung angewendet

wurden, belegt. Diese beinhalten den ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Cognitive

Subscale) zur Messung der kognitiven Leistungen, den ADCS-CGIC (Alzheimer's Disease

Cooperative Study-Clinician's Global Impression of Change), eine umfassende globale Einschätzung

des Patienten durch den Arzt, wobei auch Angaben der Betreuer miteinbezogen werden und den

ADCS-ADL (Alzheimer's Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living), eine Beurteilung

der Alltagsaktivitäten durch eine Betreuungsperson, einschliesslich persönliche Hygiene, Essen,

Ankleiden, Hausarbeiten wie Einkaufen, Bewahrung der Fähigkeit, sich in der Umgebung zu

orientieren, wie auch Aufgaben im Zusammenhang mit Finanzen. Die in der Woche 24 erhobenen

Ergebnisse der 2 primären sowie der sekundären Prüfparameter sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

Tabelle 3

Exelon Patch 10

Exelon Kapsel

12 mg/d

Placebo

ITT-LOCF Population

n = 251

n = 256

n = 282

ADAS-Cog

(n=248)

(n=253)

(n=281)

Mittlere Baseline ± Standardabweichung

(SD)

27.0 ±10.3

27.9 ± 9.4

28.6 ± 9.9

Mittlere Änderung in Woche 24 ± SD

-0.6 ± 6.4

-0.6 ± 6.2

1.0 ± 6.8

p-Wert versus Placebo

0.005*1

0.003*1

ADCS-CGIC

(n=248)

(n=253)

(n=278)

Mittlerer Wert ± SD

3.9 ± 1.20

3.9 ± 1.25

4.2 ± 1.26

p-Wert versus Placebo

0.010*2

0.009*2

ADCS-ADL

(n=247)

(n=254)

(n=281)

Mittlere Baseline ± SD

50.1 ± 16.3

49.3 ± 15.8

49.2 ± 16.0

Mittlere Änderung in Woche 24 ± SD

-0.1 ± 9.1

-0.5 ± 9.5

-2.3 ± 9.4

p-Wert versus Placebo

0.013*1

0.039*1

NPI-12

(n = 248)

(n = 253)

(n = 281)

Mittlere Baseline ± SD

13.9 ± 14.1

15.1 ± 14.1

14.9 ± 15.7

Mittlere Änderung in Woche 24 ± SD

-1.7 ± 11.5

-2.2 ± 11.9

-1.7 ± 13.8

p-Wert versus Placebo

0.7441

0.5121

MMSE

(n = 250)

(n = 256)

(n = 281)

Mittlere Baseline ± SD

16.7 ± 3.0

16.4 ± 3.0

16.4 ± 3.0

Mittlere Änderung in Woche 24 ± SD

1.1 ± 3.3

0.8 ± 3.2

0.0 ± 3.5

p-Wert versus Placebo

<0.001*2

0.002*2

Ten Point Clock Test

(n = 245)

(n = 246)

(n = 269)

Mittlere Baseline ± SD

4.5 ± 3.6

4.4 ± 3.6

4.3 ± 3.6

Mittlere Änderung in Woche 24 ± SD

0.1 ± 3.1

0.2 ± 2.9

-0.1 ± 3.2

p-Wert versus Placebo

0.0792

0.1522

Trail Making Test - A

(n = 241)

(n =2 40)

(n = 258)

Mittlere Baseline ± SD

183.3 ± 85.5

177.2 ± 86.2

178.3 ± 85.6

Mittlere Änderung in Woche 24 ± SD

-12.3 ± 55.1

-9.8 ± 66.1

7.7 ± 56.6

p-Wert versus Placebo

<0.001*1

<0.001*1

NPI caregiver distress

(n = 248)

(n = 253)

(n = 281)

Mittlere Baseline ± SD

7.4 ± 7.1

8.2 ± 7.6

7.8 ± 7.7

Mittlere Änderung in Woche 24 ± SD

-1.0 ± 5.5

-1.1 ± 6.6

-1.1 ± 6.3

p-Wert versus Placebo

0.9931

0.7561

* p≤0.05 versus Placebo.

ITT: Intent-To-Treat; LOCF: Last Observation Carried Forward.

1 Basierend auf ANCOVA (Kovarianzanalyse) mit Behandlung und Land als Faktoren und Baseline-

Werte als Kovariable.

2 Basierend auf dem CMH-Test (van Elteren-Test) mit Länderblock.

Negative Änderung bedeutet Verbesserung für ADAS-Cog, NPI, Trail Making Test. Positive

Änderung bedeutet Verbesserung für ADCS-ADL, MMSE, Ten Point Clock Test, ADCS-CGIC-

Werte <4 bedeuten Verbesserung.

In einer Studie über 24 Wochen zeigten 17.4% der mit Exelon Patch 10, 19.0% der mit Exelon

Kapseln (12 mg/d) und 10.5% der mit Placebo behandelten Patienten klinisch relevantes Ansprechen

auf die Behandlung (vergl. Tabelle 4). Klinisch relevante Änderungen wurden a priori als eine

Verbesserung um mindestens vier Punkte im ADAS-cog, dabei gleichzeitig keine Verschlechterung

auf der Skala ADCS-CGIC und auf der Skala ADCS-ADL definiert.

Tabelle 4

Patienten mit klinisch

signifikantem Ansprechen (%)

nach 24 Wochen

Exelon

Patch 10

Exelon

Kapsel

12 mg/d

Placebo

Verbesserung um mind. 4 Punkte im ADAS-Cog ohne

Verschlechterung im ADCS-CGIC und ADCS-ADL

17.4*

19.0**

10.5

* p<0.05, ** p<0.01 versus Placebo.

Ähnliche Ergebnisse wurden mit Exelon Patch 10 in separat durchgeführten kontrollierten Studien

bei chinesischen und japanischen Patienten mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Demenz

beobachtet.

48-wöchige aktiv-kontrollierte Studie

Die in der aktiv-kontrollierten Studie untersuchten Patienten wiesen einen MMSE-Score (Mini-

Mental State Examination) von 10-24 auf. Das Konzept der Studie bestand darin, die Wirksamkeit

von Exelon Patch 15 mit der Wirksamkeit von Exelon Patch 10 während einer 48-wöchigen

doppelblinden Behandlung bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit, welche nach der initialen 24-48

wöchigen «open-label extension»-Phase unter Exelon 10 einen Abbau von funktionalen und

kognitiven Fähigkeiten zeigten, zu vergleichen. Der funktionale Abbau wurde durch den Assessor

untersucht und der kognitive Abbau wurde entweder als Abnahme des MMSE-Scores von >2

Punkten verglichen mit der letzten Untersuchung oder als Abnahme von >3 Punkten verglichen mit

der Baseline definiert. Die Wirksamkeit wurde anhand von unabhängigen Prüfparametern, die in

regelmässigen Abständen während der 48-wöchigen Behandlung angewendet wurden, belegt. Diese

beinhalten den ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Cognitive Subscale) zur Messung der

kognitiven Leistungen, den ADCS-instrumental ADL (eine Subscale von ADCS- ADL Alzheimer's

Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living, welche die instrumentelle Aktivität erfasst.

Diese Scala erfasst komplexere kognitive Aktivitäten und repräsentiert somit eine klinisch

signifikante Beurteilung der Alltagsaktivitäten wie z.B. Hausarbeiten wie Einkaufen,

Essenszubereitung, Bewahrung der Fähigkeit, sich in der Umgebung zu orientieren, wie auch

Aufgaben im Zusammenhang mit Finanzen. Die Ergebnisse der Prüfparameter der 48-wöchigen

Studie sind in Tabelle 5 zusammengefasst.

Tabelle 5: Mittlere Änderung der doppelblinden Baseline in ADAS-Cog und ADCS-IADL über Zeit

Population Visit

Exelon

15 cm2

N = 265

Exelon

10 cm2

N = 271

Mittel N

Mittel DLSM 95% CI

p-Wert

ADAS-Cog

LOCF

Baseline

264 34.4

268 34.9

DB-Woche 12 Wert

264 34.2

268 35.5

Änderung 264 -0.2

268 0.6

-0.9

(-2.0, 0.1)

0.091

DB-Woche 24 Wert

264 35.4

268 37.1

Änderung 264 1.0

268 2.2

-1.3

(-2.5, -0.2) 0.027*

DB-Woche 48 Wert

264 38.5

268 39.7

Änderung 264 4.1

268 4.9

-0.8

(-2.1, 0.5)

0.227

ADCS-IADL

LOCF

Baseline

265 27.5

271 25.8

Woche 8

Wert

265 27.3

271 25.0

Änderung 265 -0.2

271 -0.8

(-0.2, 1.9)

0.114

Woche 12

Wert

265 27.5

271 25.4

Änderung 265 0.1

271 -0.4

(-0.5, 1.8)

0.252

Woche 16

Wert

265 26.7

271 24.0

Änderung 265 -0.7

271 -1.8

(0.2, 2.5)

0.025*

Woche 24

Wert

265 26.0

271 22.9

Änderung 265 -1.5

271 -2.8

(0.5, 2.9)

0.005*

Woche 32

Wert

265 25.2

271 21.7

Änderung 265 -2.2

271 -4.0

(0.9, 3.4)

<0.001*

Woche 48

Wert

265 23.1

271 19.6

Änderung 265 -4.4

271 -6.2

(0.8, 3.6)

0.002*

CI – confidence interval.

DLSM – difference in least square means.

LOCF – Last Observation Carried Forward.

ADAS-cog scores: Negative Änderung in DLSM bedeutet eine Verbesserung der Exelon 15 cm2-

Gruppe verglichen mit Exelon 10 cm2-Gruppe.

ADCS-IADL scores: Positive Änderung in DLSM bedeutet eine Verbesserung der Exelon 15 cm2-

Gruppe verglichen mit Exelon 10 cm2-Gruppe

N ist die Anzahl der Patienten mit einer Baseline-Untersuchung (letzte Untersuchung in der open-

label Phase) und mit mindestens einer Post-baseline-Untersuchung (für LOCF).

DLSM, 95% CI, und der p-Wert basieren auf dem ANCOVA (Kovarianzanalyse) Model, angepasst

an Land und Baseline-ADAS-cog score.

* p<0.05

Pharmakokinetik

Absorption

Rivastigmin wird aus den Exelon Patch transdermalen Pflastern langsam resorbiert. Nach der ersten

Dosis ist es mit einer Verzögerung von 0.5-1 h im Plasma nachweisbar. Die Konzentrationen steigen

dann langsam an und erreichen typischerweise nach 8 h Spiegel, die nahe dem Maximum liegen. Die

maximalen Werte (Cmax) hingegen werden oft erst noch später erreicht (10-16 h). Nach dem

Maximum nehmen die Plasmakonzentrationen während der restlichen Zeit der 24 h-Verabreichungs-

Periode allmählich wieder ab. Nach mehreren Dosen (im Steady-State) nehmen die

Plasmakonzentrationen beim Wechsel des Pflasters zuerst langsam, im Durchschnitt über 40 Min. ab,

bevor die Absorption aus dem neu aufgeklebten Pflaster grösser als die Elimination wird. Dann

steigen die Plasmaspiegel wieder an, um nach ungefähr 8 h ein neues Maximum zu erreichen. Im

Steady-State beträgt der minimale Spiegel ungefähr 50% der Spitzenspiegel. Dies steht im Gegensatz

zur oralen Applikation, bei der die Konzentrationen zwischen den einzelnen Gaben fast auf Null

abfallen. Dieser zeitliche Verlauf der Plasmakonzentrationen wird mit allen Patch-Dosierungen im

untersuchten Bereich vom Exelon Patch 5 cm² (4.6 mg/24 h) bis zum Exelon Patch 10 cm²

(9.5 mg/24 h) beobachtet. Die Exposition mit Rivastigmin (Cmax und AUC) nimmt mit steigender

Pflasterdosierung überproportional zu, wenn auch weniger ausgeprägt als bei der oralen Rezeptur. Im

Vergleich zum Exelon Patch 5 cm² (4.6 mg/24 h) war die AUC von Rivastigmin beim Exelon Patch

10 cm² (9.5 mg/24 h) 2.6× grösser. Der Fluktuationsindex (FI), ein Mass für die relative Differenz

zwischen dem Spitzen- und dem Talspiegel (Cmax-Cmin)/Cavg), lag für den Patch im Bereich von

0.57 bzw. 0.77, was einer wesentlich geringeren Fluktuation zwischen Tiefst- und

Höchstkonzentration entspricht als bei oraler Einnahme (FI = 3.96 bei 6 mg/d bzw. 4.15 bei

12 mg/d). Wie mittels Compartmental-Modeling festgestellt werden konnte, ergab der Exelon Patch

10 eine Exposition, die im Vergleich zu jener einer oralen Dosis von ungefähr 6 mg 2×/d (d.h.

12 mg/d) äquivalent ist.

In einer Einzel-Dosis-Studie, in der der Exelon Patch direkt mit der oralen Verabreichung verglichen

wurde, betrug die Inter-Subjekt-Variabilität der pharmakokinetischen Parameter (normalisiert auf

Dosis/kg Körpergewicht) von Rivastigmin nach dem transdermalen Pflaster 43% für Cmax und 49%

für AUC0-24 h. Nach der oral verabreichten Kapsel waren es 74%, respektive 103%. Ebenso war in

einer Steady-State-Studie mit Alzheimer-Patienten, die wiederholt Rivastigmin erhalten hatten, die

Inter-Subjekt-Variabilität der pharmakokinetischen Parameter beim transdermalen Pflaster geringer

als nach der oral verabreichten Kapsel. Die Variabilität von Patient zu Patient betrug beim Pflaster

maximal 45% für Cmax und 43% für AUC0-24 h. Bei der oralen Verabreichung waren es 71% und

73%.

Bei Patienten mit Alzheimer-Demenz wurde eine Korrelation zwischen der Arzneimittelexposition

im Steady-State (Rivastigmin und Metabolit NAP226-90) und dem Körpergewicht beobachtet. Im

Vergleich zu einem Patienten mit einem Körpergewicht von 65 kg wären die Steady-State-

Konzentrationen bei einem Patienten mit einem Körpergewicht von 35 kg ungefähr doppelt so hoch,

während sie bei einem Patienten mit einem Körpergewicht von 100 kg ungefähr halb so hoch wären.

Die Auswirkungen der Arzneimittelkonzentrationen auf das Körpergewicht legen nahe, dass

Patienten mit einem sehr tiefen Körpergewicht während Dosissteigerungen sorgfältig beobachtet

werden sollten (s. «Dosierung/Anwendung»).

Die Abgabe von Rivastigmin aus dem transdermalen Pflaster während 24-stündiger Applikation

erfolgte problemlos und erreichte Werte von 50%.

Unterschiede in den Plasmakonzentrationen bei Verwendung verschiedener Applikationsstellen

Die Exposition (AUC∞) gegenüber Rivastigmin (und dem Metaboliten NAP226-90) war am

grössten, wenn der Exelon Patch am oberen Rücken, an der Brust oder am Oberarm appliziert wurde.

Falls keine dieser drei Stellen in Frage kommt, kann die Applikation auch an Abdomen oder

Oberschenkel erfolgen. Der Arzt sollte sich aber bewusst sein, dass die Rivastigmin-

Plasmakonzentrationen bei diesen Stellen um ca. 20-30% geringer sind.

Bei der Behandlung mit den Exelon Patch wurde Rivastigmin oder sein Metabolit NAP226-90 im

Plasma von Alzheimer-Patienten nur unbedeutend akkumuliert, abgesehen von höheren

Plasmaspiegeln am zweiten Tag als am ersten Tag.

Distribution

Rivastigmin ist schwach an Plasmaproteine gebunden (ungefähr zu 40%). Es passiert die Blut-Hirn-

Schranke leicht und hat ein scheinbares Verteilungsvolumen im Bereich von 1.8-2.7 l/kg.

Metabolismus

Rivastigmin wird rasch und fast vollständig mit einer Halbwertszeit im Plasma von ungefähr 3.4 h

nach Entfernung des transdermalen Pflasters metabolisiert. Die Elimination war durch die

Absorptionsrate limitiert (Flip-Flop-Kinetik), was die längere t½ nach transdermalem Pflaster (3.4 h)

versus diejenigen nach oraler oder intravenöser Administration (1.4-1.7 h) erklärt. Rivastigmin wird

hauptsächlich über eine durch Cholinesterase vermittelte Hydrolyse zu seinem decarbamylierten

Metaboliten abgebaut. In vitro zeigt dieser Metabolit nur eine minimale Hemmung der

Acetylcholinesterase (<10%). Ausgehend von In vitro-Studien sind bei Substanzen, die über die

Cytochrom-Isoenzyme CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19

oder CYP2B6 metabolisiert werden, keine pharmakokinetischen Arzneimittelinteraktionen zu

erwarten. Tierexperimentelle Untersuchungen zeigen nur eine sehr geringe Beteiligung der

wichtigsten Cytochrom-P450-Isoenzyme an der Metabolisierung von Rivastigmin. Die totale

Plasmaclearance von Rivastigmin war ca. 130 l/h nach 0.2 mg i.v. und sank auf 70 l/h nach

2.7 mg i.v. Dies passt zur nichtlinearen, überproportionalen, auf der Sättigung der Elimination

beruhenden Pharmakokinetik von Rivastigmin.

Das Verhältnis vom Metabolit zur Ausgangssubstanz (AUC∞) betrug ungefähr 0.7 nach

transdermalem Pflaster versus 3.5 nach oraler Verabreichung. Dies zeigt, dass der Wirkstoff nach

dermaler Applikation viel weniger metabolisiert wird. Nach Applikation eines transdermalen

Pflasters wird weniger NAP226-90 gebildet. Dies beruht wahrscheinlich auf dem Fehlen des

präsystemischen Metabolismus (hepatischer First-Pass-Effekt).

Elimination

Unverändertes Rivastigmin wird im Urin nur Spurenweise gefunden. Die Metaboliten werden

hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Nach Verabreichung von 14C-Rivastigmin erfolgte die

renale Elimination rasch und war innerhalb von 24 h fast vollständig (>90%). Weniger als 1% der

verabreichten Dosis wird im Stuhl ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten

Das Alter hatte keine Auswirkung auf die Exposition gegenüber Rivastigmin bei Alzheimer-

Patienten, die mit Exelon Patch behandelt worden sind.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Es ist keine Studie mit Exelon Patch bei Patienten mit Niereninsuffizienz durchgeführt worden.

Ausgehend von der Populationsanalyse hatte die Kreatinin-Clearance keinen eindeutigen Einfluss

auf die Konzentrationen von Rivastigmin oder seinem Metaboliten im Fliessgleichgewicht (Steady

State). Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist keine Dosierungsanpassung erforderlich

(s. «Dosierung/Anwendung»).

Patienten mit Leberinsuffizienz

Es ist keine Studie mit Exelon Patch bei Patienten mit Leberinsuffizienz durchgeführt worden. Nach

oraler Verabreichung von Rivastigmin an Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz

war Cmax ungefähr 60% höher und die AUC mehr als doppelt so hoch als bei gesunden Patienten.

Nach einer oralen Einzeldosis von 3 mg oder nach oraler Mehrfachdosierung von 6 mg zweimal

täglich war die mittlere orale Clearance von Rivastigmin bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz

(n=7, Child-Pugh-Score 5-6) oder mittelschwerer Leberinsuffizienz (n=3, Child-Pugh-Score 7-9)

(insgesamt n=10 Patienten mit Leberinsuffizienz, durch Biopsie bestätigt) ca. 60-65% niedriger als

bei gesunden Probanden (n=10). Diese pharmakokinetischen Veränderungen hatten keinen Einfluss

auf die Inzidenz oder den Schweregrad unerwünschter Wirkungen (s. «Dosierung/Anwendung» und

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Präklinische Daten

Chronische Toxizität

In Studien zur oralen und topischen chronischen Toxizität nach wiederholter Gabe bei Mäusen,

Ratten, Kaninchen, Hunden und Minischweinen wurden einzig stark übersteigerte pharmakologische

Wirkungen beobachtet. Eine organspezifische Toxizität trat nicht auf. Aufgrund der hohen

Sensitivität der verwendeten Tiermodelle gegenüber cholinergen Substanzen war die orale und

topische Dosierung limitiert und es konnten keine Sicherheitsabstände zur Exposition beim

Menschen ermittelt werden.

Mutagenität

Rivastigmin erwies sich in einer Reihe von in vivo-Tests (Genmutation, primärer DNS-Schaden,

Chromosomenschäden) als nicht mutagen. In Tests zur Erfassung chromosomaler Schäden in vitro

fand sich in sehr hohen Dosen eine leichte Erhöhung der Anzahl Zellen mit chromosomalen

Aberrationen. Da aber im aussagekräftigeren in vivo-Chromosomenaberrationstest keine Hinweise

auf eine klastogene Aktivität gefunden werden konnten, ist anzunehmen, dass die in vitro-Befunde

falsch positiv sind. Darüber hinaus induzierte der Hauptmetabolit NAP226-90 in einem In vitro-Test

keine strukturellen Chromosomenaberrationen, was darauf hinweist, dass die Verbindung kein

genotoxisches Potenzial hat.

Karzinogenität

Rivastigmin in der maximal tolerierten Dosis erwies sich in oralen und topischen Studien an Mäusen

und in oralen Studien an Ratten als nicht karzinogen. Die Exposition gegenüber Rivastigmin und

seinen Metaboliten war ungefähr äquivalent zur Exposition beim Menschen unter einer Rivastigmin-

Therapie mit der höchsten Dosis in Form von Kapseln oder transdermalen Pflastern.

Teratogenität

Orale Studien an trächtigen Ratten und Kaninchen mit Dosen von bis zu 2.3 mg Base/kg/d gaben

keine Hinweise auf ein teratogenes Potenzial von Rivastigmin. Ebenso wenig gab es bei Ratten bis

zu einer Dosierung von 1.1 mg Base/kg/d Anzeichen für eine Beeinträchtigung der Fertilität und

Fortpflanzungsfähigkeit oder für eine Störung des Wachstums, sowohl in utero als auch postnatal,

oder der Entwicklung (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»). Spezifische Studien betreffend transdermale

Applikation sind bei trächtigen Tieren nicht durchgeführt worden.

Lokale Verträglichkeit

Rivastigmin transdermale Pflaster waren nicht phototoxisch und wurden als nicht-sensibilisierend

eingestuft. In anderen dermalen Toxizitätsstudien wurde bei den Versuchstieren, einschliesslich bei

den Kontrollen, eine leichte Irritation der Haut beobachtet. In einer Studie an Kaninchen wurde ein

geringes Potenzial für Augen-/Schleimhautreizungen beobachtet (s. «Dosierung/Anwendung»).

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Damit das transdermale Pflaster gut klebt, dürfen keine Cremen, Lotionen oder Pulver an der

Applikationsstelle verwendet werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Besondere Lagerungshinweise

Exelon Patch bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufbewahren.

Das transdermale Pflaster erst vor der Anwendung aus dem Beutel nehmen.

Arzneimittel sollten für Kinder unerreichbar aufbewahrt werden.

Zulassungsnummer

58078 (Swissmedic).

Packungen

Exelon Patch 5: Pflaster 5 cm2 zu 9 mg (4.6 mg/24 h): 30 [B]

Exelon Patch 10: Pflaster 10 cm2 zu 18 mg (9.5 mg/24 h): 30 [B]

Exelon Patch 10: Pflaster 10 cm2 zu 18 mg (9.5 mg/24 h): 60 (2× 30) [B]

Exelon Patch 15: Pflaster 15 cm2 zu 27 mg (13.3 mg/24 h): 30 [B]

Exelon Patch 15: Pflaster 15 cm2 zu 27 mg (13.3 mg/24 h): 60 (2× 30) [B]

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

August 2017.

Ähnliche Produkte

Suchen Sie nach Benachrichtigungen zu diesem Produkt

Dokumentverlauf anzeigen

Teilen Sie diese Informationen