Exelon 3 mg Kapseln

Exelon®

Novartis Pharma Schweiz AG

Was ist Exelon und wann wird es angewendet?

Exelon ist ein Arzneimittel mit dem Wirkstoff Rivastigmin. Dieser Wirkstoff gehört zur

Arzneimittelgruppe der sogenannten Cholinesterasehemmer.

Exelon wird zur Behandlung einer relevanten Abnahme der geistigen Leistungsfähigkeit (z.B.

Lernschwierigkeiten, Vergesslichkeit, Verständnis und Orientierung) und Demenz verwendet, wie

sie bei der Alzheimer-Krankheit oder bei einem Teil der Patienten bzw. Patientinnen mit der

Parkinson-Krankheit beobachtet werden. Menschen mit dieser Erkrankung leiden an einem

Acetylcholinmangel im Gehirn. Die Substanz Acetylcholin wird im Gehirn für die Aufrechterhaltung

der geistigen Leistungsfähigkeit benötigt. Exelon wirkt, indem es die Acetylcholinkonzentration im

Gehirn erhöht und somit die geistigen Funktionen und die Fähigkeit des Patienten und der Patientin

zur Erledigung der Aktivitäten des täglichen Lebens verbessert. Auf diese Weise hilft Exelon, den

bei der Alzheimer-Krankheit oder Parkinson-Krankheit auftretenden geistigen Leistungsabbau zu

verzögern. Exelon wird aber die Krankheit nicht heilen können.

Exelon darf nur auf Verschreibung Ihres Arztes oder Ihrer Ärztin eingenommen werden.

Wann darf Exelon nicht angewendet werden?

Exelon darf nicht angewendet werden, wenn Sie

·eine bekannte Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe von Exelon

haben,

·eine bekannte Überempfindlichkeit gegen andere Arzneimittel der gleichen Substanzklasse

(Carbamate) haben,

·bei einer früheren Anwendung mit Exelon Patch, eine Hautreaktion entwickelt haben, die grösser

war als die Exelon Patch Grösse, die schwerer war als eine lokale Reaktion (wie Blasen,

Hautentzündungen, Anschwellung) und die nicht innert 48 Stunden nach Entfernung des Patches

verbessert war,

·schwere Leberprobleme haben.

Exelon darf bei Kindern nicht angewendet werden.

Wann ist bei der Einnahme von Exelon Vorsicht geboten?

Ihr Arzt oder Ihre Ärztin muss Sie besonders sorgfältig überwachen, sofern Sie an einer der

folgenden Krankheiten leiden oder gelitten haben:

Herzrhythmusstörungen, Magengeschwür (Magenulcus), Asthma oder anderen

Atemwegserkrankungen, Schwierigkeiten beim Wasserlösen, Krampfanfällen, Zittern,

eingeschränkte Nieren- oder Leberfunktion, niedriges Körpergewicht (weniger als 50 kg).

Besondere Vorsicht ist geboten, falls es zu Magen-Darmbeschwerden wie Übelkeit, Erbrechen und

Durchfall kommt. Langanhaltendes Erbrechen und Durchfall können zu Dehydration (starker

Flüssigkeitsverlust) führen.

Informieren Sie sofort Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie Hautentzündungen, Blasen und

Hautanschwellungen bekommen, die sich verschlimmern oder ausbreiten.

Wenn Sie sich während der Behandlung mit Exelon einer Operation unterziehen müssen, sollten Sie

Ihren Arzt oder Ihre Ärztin und den Narkosearzt oder Ihre Narkoseärztin davon in Kenntnis setzen.

Exelon sollte rechtzeitig vor Beginn der Narkose abgesetzt werden.

Exelon sollte nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet werden, die ähnliche (anticholinerge)

Wirkungen haben wie Exelon. Solche Arzneimittel sind z.B. Arzneimittel gegen Magenkrämpfe oder

Reisekrankheit. Exelon könnte diese Arzneimittel beeinträchtigen.

Besondere Vorsicht ist auch geboten, wenn Sie gleichzeitig bestimmte Arzneimittel gegen

Schmerzen, Rheuma und Entzündungen einnehmen, da die Gefahr von Magenblutungen erhöht ist.

Exelon Patch sollte nicht gleichzeitig mit Metoclopramid (ein Arzneimittel gegen Übelkeit und

Erbrechen) angewendet werden. Dies kann zu additiven Effekten, wie steife Glieder und zitternden

Händen, führen.

Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Exelon Patch zusammen mit Beta-blockern (Arzneimittel wie

Atenolol, die verwendet werden um Bluthochdruck, Angina, und andere Herzerkrankungen zu

behandeln) angewendet wird. Es kann zu additiven Effekten kommen, wie Bradykardie (langsamer

Herzschlag), die zu einer Synkope (Ohnmacht, Bewusstseinsverlust) führen kann.

Wenn Sie Exelon während mehr als 3 Tagen nicht eingenommen haben, so teilen Sie dies Ihrem Arzt

resp. Ihrer Ärztin mit, bevor Sie das Arzneimittel erneut einnehmen.

Dieses Arzneimittel kann die Reaktionsfähigkeit, die Fähigkeit Werkzeuge oder Maschinen zu

bedienen und die Fahrtüchtigkeit beeinträchtigen. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird Sie darüber

informieren, inwieweit Ihre Krankheit die aktive Teilnahme am Strassenverkehr und das Bedienen

von Maschinen zulässt.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie

·an anderen Krankheiten leiden,

·Allergien haben oder

·andere Arzneimittel (auch selbstgekaufte!) einnehmen oder äusserlich anwenden.

Darf Exelon während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen werden?

Sie dürfen Exelon während der Schwangerschaft nur nach Rücksprache mit Ihrem Arzt oder Ihrer

Ärztin einnehmen. In der Stillzeit darf Exelon nicht eingenommen werden.

Wie verwenden Sie Exelon?

Anwendungsart

Exelon wird in der Regel 2x täglich mit den Mahlzeiten, vorzugsweise mit dem Frühstück und dem

Abendessen, eingenommen. Ihr Arzt oder Ihre Ärztin kann Ihnen bei Unverträglichkeit auch eine

Aufteilung der täglich einzunehmenden Dosis in 3 Portionen verschreiben.

Um eine optimale Wirkung zu erzielen, muss das Arzneimittel jeden Tag eingenommen werden.

Lassen Sie sich von Ihrem Arzt bzw. Ihre Ärztin beraten, bevor Sie Exelon das erste Mal einnehmen.

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird Sie auf therapeutische Wirksamkeit regelmässig untersuchen und Ihr

Gewicht sorgfältig beobachten.

Exelon Kapseln

Schlucken Sie die Kapseln unzerkaut mit etwas Flüssigkeit, ohne sie zu öffnen oder zu zerkleinern.

Exelon Orale Lösung

Nehmen Sie die Dosierspritze aus der Schutzhülle.

Öffnen Sie die Flasche durch Niederdrücken und Drehen des

kindergesicherten Verschlusses.

Stecken Sie die Spitze der Dosierspritze in die Öffnung des weissen

Stopfens.

Entnehmen Sie durch Ziehen des Kolbens die Ihnen verschriebene

Menge an Exelon orale Lösung zum Einnehmen aus der Flasche.

Entfernen Sie gegebenenfalls grosse Blasen aus der Dosierspritze, indem

Sie den Kolben einige Male auf- und abbewegen, bevor Sie die

Dosierspritze mit der Ihnen verschriebenen Dosis von der Flasche

abnehmen. Wenige kleine Bläschen sind ohne Bedeutung und

beeinflussen die Dosierung nicht.

Nehmen Sie die Exelon orale Lösung direkt aus der Dosierspritze oder

geben Sie diese zunächst in ein kleines Glas mit kaltem Fruchtsaft oder

einem Sprudelgetränk. Rühren Sie in diesem Fall die Mischung kurz um

und trinken Sie sie innert 4 h vollständig.

Wischen Sie die Aussenseite der Dosierspritze nach Gebrauch mit einem

sauberen Tuch ab und stecken Sie sie in die Schutzhülle zurück.

Verschliessen Sie die Flasche mit dem kindergesicherten Verschluss.

Dosierung

Die Dosierung wird für Sie von Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin festgelegt.

Sie werden die Behandlung mit je 0.75 ml (=1.5 mg) oraler Lösung resp. mit je 1 Kapsel zu 1.5 mg

1× mit dem Frühstück und 1x mit dem Abendessen beginnen. Je nachdem, wie Sie auf das

Arzneimittel reagieren, wird Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin die Dosierung ca. alle 2 Wochen langsam

erhöhen.

Die Höchstdosis liegt bei 12 mg (=6 ml) pro Tag.

Wenn Sie der Meinung sind, Sie hätten irrtümlicherweise zuviel Exelon eingenommen, informieren

Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin. Nach der Einnahme von zuviel Exelon kann es zu Übelkeit,

Erbrechen oder Durchfall kommen.

Wenn Sie feststellen, dass Sie die Einnahme von Exelon einmal vergessen haben, warten Sie bis zum

nächsten Einnahmezeitpunkt und führen das von Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin für Sie vorgesehene

Behandlungsschema fort. Wenn Sie Exelon während mehr als 3 Tagen nicht eingenommen haben, so

teilen Sie dies Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin mit, bevor Sie das Arzneimittel erneut einnehmen.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel

wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bzw. mit Ihrer

Ärztin oder Apothekerin.

Welche Nebenwirkungen kann Exelon haben?

Folgende Nebenwirkungen können bei der Einnahme von Exelon auftreten:

Sehr häufig (bei mehr als 1 von 10 Patienten) treten Magen-Darmbeschwerden wie Übelkeit,

Appetitverlust, Erbrechen und Durchfall auf. Bei langanhaltendem Erbrechen oder Durchfall besteht

die Gefahr einer Dehydration (starker Flüssigkeitsverlust). Informieren Sie in diesem Fall umgehend

Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin. Ebenfalls sehr häufig treten Schwindel, Zittern und Unfallverletzungen

auf.

Häufig (bei 1 bis 10 von 100 Patienten) treten Magenbrennen, Magenschmerzen, Durchfall,

Kopfschmerzen, Unruhe, Ruhelosigkeit, Verwirrtheit, Ängstlichkeit, Schwächegefühl, Müdigkeit,

Schläfrigkeit, Schlafstörungen, Albträume, vermehrtes Schwitzen, allgemeines Unwohlsein,

Gewichtsverlust, zu hohe Speichelproduktion, hoher Blutdruck (mit leichten Kopfschmerzen) und

anormaler Gang auf. Bei Patienten bzw. Patientinnen mit einer Parkinson-Erkrankung kann es zu

einer Verschlechterung der Parkinsonsymptomatik (z.B. ungewöhnlich langsame Bewegungen,

unkontrollierte Bewegungen des Mundes, der Zunge und der Extremitäten, Muskelsteifheit,

Muskelschwäche) kommen.

Gelegentlich (bei 1 bis 10 von 1‘000 Patienten) treten Schlaflosigkeit, Depression, Ohnmacht,

anormale Körperhaltung mit unkontrollierten Bewegungen, Herzrhythmusstörungen (beides schnell

und langsam) und veränderte Leberwerte auf.

Selten (bei 1 bis 10 von 10‘000 Patienten) erlitten Patienten oder Patientinnen Brustschmerzen,

Krampfanfälle, Herzinfarkt, Hautausschläge, Juckreiz und Magen-Darm-Geschwüre.

Sehr selten (bei 1 von 10‘000 Patienten) wurden Halluzinationen, Magen-Darm-Blutungen (Blut im

Stuhl oder beim Erbrechen) oder Entzündung der Bauchspeicheldrüse (starke Schmerzen im

Oberbauch, oft mit Übelkeit und Erbrechen) beobachtet. Ebenfalls sehr selten kann es zu

Harnwegsinfekten kommen.

Wenn jedoch eine der unerwünschten Wirkungen über längere Zeit anhält oder im Falle von

schwerer Unverträglichkeit, sollten Sie sich von Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin beraten lassen.

Sehr selten erlitten Patienten oder Patientinnen in Zusammenhang mit sehr heftigem Erbrechen einen

Riss der Speiseröhre, was mit blutigem Erbrechen und nachfolgender zunehmender Atemerschwernis

einhergehen kann. Sollten solche Anzeichen auftreten, kontaktieren Sie unverzüglich Ihren Arzt oder

Ihre Ärztin.

In einzelnen Fällen wurde über Lebererkrankungen (gelb verfärbte Haut und Augen, anormale

dunkle Verfärbung des Urins, unerwartetes Erbrechen, Müdigkeit, Appetitverlust),

Hautentzündungen, Blasen oder Hautanschwellungen, extrapyramidale Symptome (steife Glieder

und zitternde Hände), Zittern und Dehydration berichtet.

Sollten solche Anzeichen auftreten, kontaktieren Sie unverzüglich Ihren Arzt oder Ihre Ärztin, da Sie

möglicherweise ärztliche Hilfe benötigen.

Ebenso wurde über Aggressivität berichtet.

Bei der Anwendung von Exelon als Pflaster wurden häufig Harninkontinenz (ungewollter

Harnverlust) und Hyperaktivität beobachtet.

Ein Bestandteil der Exelon orale Lösung ist das Natriumbenzoat. Die Benzoesäure kann zur

Irritationen von Haut, Augen und Schleimhaut führen.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die hier nicht beschrieben sind, sollten Sie Ihren Arzt oder

Ihren Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin informieren.

Was ist ferner zu beachten?

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen von Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin verschrieben. Sie dürfen es

niemandem weitergeben und auch nicht für eine andere Krankheit einnehmen.

Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Exelon Kapseln nicht über 30 °C aufbewahren.

Exelon Orale Lösung in der Originalverpackung in aufrechter Position, nicht über 30 °C

aufbewahren. Nicht im Kühlschrank lagern und nicht einfrieren!

Wenn die orale Lösung zur Einnahme mit kaltem Fruchtsaft oder einem Sprudelgetränk gemischt

wird, ist die Mischung bei Raumtemperatur 4 Stunden haltbar.

Nach Anbruch der oralen Lösung soll die Flasche innerhalb eines Monats aufgebraucht werden.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese

Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in Exelon enthalten?

1 Exelon Kapsel enthält: 1.5 mg; 3 mg; 4.5 mg oder 6 mg Rivastigmin (Wirkstoff), als

Hydrogentartrat, und weitere Hilfsstoffe.

1 ml Exelon Orale Lösung enthält: 2 mg Rivastigmin (Wirkstoff), als Hydrogentartrat, das

Konservierungsmittel Natriumbenzoat (E 211), den Farbstoff Chinolingelb (E 104) sowie weitere

Hilfsstoffe.

Zulassungsnummer

Kapseln: 54275 (Swissmedic).

Orale Lösung: 55051 (Swissmedic).

Wo erhalten Sie Exelon? Welche Packungen sind erhältlich?

In Apotheken nur gegen ärztliche Verschreibung.

Kapseln zu 1.5 mg; 3 mg: Packungen zu 28, 56 oder 112.

Kapseln zu 4.5 mg; 6 mg: Packungen zu 28 oder 112.

Orale Lösung zu 2 mg/ml: 120 ml mit Dosierspritze.

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Diese Packungsbeilage wurde im November 2018 letztmals durch die Arzneimittelbehörde

(Swissmedic) geprüft.

Fachinformation

Exelon®

Novartis Pharma Schweiz AG

Zusammensetzung

Wirkstoff: Rivastigminum ut Rivastigmini hydrogenotartras.

Hilfsstoffe

Kapseln: Excip. pro caps.

Orale Lösung: Conserv.: E 211, Color.: E 104, Excip. ad sol.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Kapseln zu 1.5 mg, 3 mg, 4.5 mg und 6 mg Rivastigminum ut Rivastigmini hydrogenotartras.

Orale Lösung zu 2 mg/ml Rivastigminum ut Rivastigmini hydrogenotartras.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zur symptomatischen Behandlung von Patienten mit leichter bis mittelschwerer Demenz vom Typ

der Alzheimer Krankheit oder assoziiert mit der Parkinson Krankheit.

Dosierung/Anwendung

Art der Anwendung

Exelon sollte immer mit den Mahlzeiten eingenommen werden. Die 2×/d Verabreichung erwies sich

in klinischen Studien als wirksam und gut verträglich. In einer dieser Studien wurde zusätzlich eine

3×/d Verabreichung geprüft. Die Ergebnisse dieser einzigen Studie weisen auf mögliche Vorteile für

die Verträglichkeit und Wirksamkeit bei 3×/d Verabreichung hin. Für Patienten mit

Unverträglichkeit bei 2×/d Verabreichung sollte deshalb bei gleicher Tagesdosis die 3×/d

Verabreichung in Betracht gezogen werden.

Bei zweimal täglicher Verabreichung, sollte Exelon mit dem Frühstück und dem Abendessen

eingenommen werden. Die Kapseln sollen ganz und unzerkaut mit etwas Flüssigkeit geschluckt

werden.

Die Einleitung und Überwachung der Behandlung sollte durch einen Arzt erfolgen, der über

Erfahrungen in der Diagnose und Behandlung der Alzheimer-Demenz resp. der Parkinson-Demenz

verfügt. Mit der Therapie sollte nur begonnen werden, wenn eine Betreuungsperson zur Verfügung

steht, die die Einnahme des Arzneimittels durch den Patienten überwacht. Die Diagnose sollte

anhand der aktuellen Richtlinien erfolgen.

Exelon Orale Lösung

Die verschriebene Menge an Exelon Lösung muss mit der beigefügten Dosierspritze aus der Flasche

entnommen werden. Aus der Dosierspritze kann die Lösung direkt eingenommen oder aber – um das

Schlucken zu erleichtern – mit einem kleinen Glas kalten Fruchtsaft oder einem Sprudelgetränk

gemischt und innert 4 h getrunken werden.

Gleiche mg-Dosen Exelon Orale Lösung und Exelon Kapseln können gegeneinander ausgetauscht

werden.

Initialdosierung

Die Anfangsdosis beträgt 3 mg/d. Diese sollte in Intervallen von mindestens 2 Wochen oder länger

individuell bis zu der höchsten verträglichen Dosis, jedoch maximal bis 12 mg/d gesteigert werden.

Da Dosen von 6 mg/d und höher in klinischen Studien eine grössere Wirksamkeit gezeigt haben,

sollte der Zieldosisbereich für die meisten Patienten zwischen 6 und 12 mg/d liegen. Die

Wirksamkeit von Dosen kleiner als 6 mg/d konnte in einer klinischen Studie (Phase III) gezeigt

werden.

Dosissteigerung

Empfehlung für die Dosissteigerung: Wenn die Dosis von 3 mg/d nach mindestens 2-wöchiger

Behandlung gut vertragen wird, kann die Dosis auf 6 mg/d erhöht werden. Bei guter Verträglichkeit

können weitere Dosissteigerungen auf 9 mg/d und dann 12 mg/d erfolgen, wobei die Abstände

zwischen den Dosissteigerungen mindestens 2 Wochen betragen sollen.

Falls während der Behandlung unerwünschte Wirkungen (z.B. Übelkeit, Erbrechen, Tremor,

Bauchschmerzen oder Appetitlosigkeit) oder Gewichtsverlust beobachtet werden, können eine oder

mehrere Einzelgaben ausgelassen werden. Bestehen die unerwünschten Wirkungen trotzdem weiter,

sollte auf die zuvor gut verträgliche Dosierung zurückgegangen werden. Persistieren bei dieser

Dosierung die unerwünschten Wirkungen, sollte die Beendigung der Therapie in Erwägung gezogen

werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Empfohlene Höchstdosis: 12 mg/d.

Anwendung bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit Nieren- oder leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz ist eine Dosisanpassung

nicht erforderlich. Bei der Dosissteigerung soll die individuelle Verträglichkeit sorgfältig überwacht

werden, da bei diesen Patienten aufgrund erhöhter Exposition häufiger dosisabhängige unerwünschte

Wirkungen auftreten können. Die Verabreichung von Exelon an Patienten mit schwerwiegender

Leberinsuffizienz sollte nur unter sorgfältiger Überwachung erfolgen, da Wirksamkeit und

Verträglichkeit bei diesen Patienten noch nicht untersucht wurde (s. «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren

Die Verabreichung von Exelon an Kinder wird nicht empfohlen.

Wiederbeginn der Therapie

Häufigkeit und Schweregrad der unerwünschten Wirkungen sind bei höheren Dosierungen im

Allgemeinen erhöht. Wenn die Therapie während mehr als 3 Tagen unterbrochen wurde, so sollte sie

deshalb erneut mit der tiefsten Tagesdosis aufgenommen und anschliessend wie oben beschrieben

individuell eingestellt werden.

Kontraindikationen

Exelon darf nicht angewendet werden bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber

Rivastigmin, anderen Carbamat-Derivaten oder anderen Bestandteilen des Arzneimittels.

Exelon darf nicht verabreicht werden bei einer Vorgeschichte mit Reaktionen an der

Anwendungsstelle als Hinweis auf eine allergische Kontaktdermatitis mit Exelon Patch

(s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Wirksamkeit und Verträglichkeit von Rivastigmin bei schwerer Leberinsuffizienz wurden nicht

untersucht.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Behandlung sollte immer mit einer Dosierung von 2× 1.5 mg/d beginnen und anschliessend

individuell auf die optimale Erhaltungsdosis eingestellt werden. Wenn die Therapie während mehr

als drei Tagen unterbrochen wurde, so sollte sie erneut mit der tiefsten Tagesdosis aufgenommen

werden, um das Risiko allfälliger unerwünschter Reaktionen (z.B. schweres Erbrechen) zu

verringern (s. «Dosierung/Anwendung»). Es wurde ein Fall mit schwerem Erbrechen und

Oesophagusruptur nach Wiederaufnahme der Therapie mit einer ungeeigneten Einzeldosis von

4.5 mg nach 8-wöchigem Unterbruch beschrieben.

Wie bei anderen Cholinomimetika können kurz nach Behandlungsbeginn oder Erhöhung der Dosis

gastrointestinale Beschwerden, wie Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö, auftreten. In der Regel

verschwinden sie nach einer Dosisreduktion wieder; andernfalls ist die Behandlung zu beenden.

Patienten, die auf Grund von langanhaltendem Diarrhö und schwerem Erbrechen Anzeichen von

Dehydration anzeigen, sollten unverzüglich mit i.v. Lösungen behandelt werden. Die Dosis sollte

reduziert werden, falls nötig, sollte die Behandlung beendet werden, da Dehydration mit vielen

schwerwiegenden Folgen assoziiert ist (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Als Acetylcholinesterase-Hemmer kann Rivastigmin die Wirkung vom Muskelrelaxantien vom

Succinylcholin-Typ verstärken. Deshalb soll Exelon rechtzeitig vor einer Anästhesie abgesetzt

werden. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Exelon und anderen Cholinergika und

Anticholinergika ist besondere Vorsicht geboten (s. «Interaktionen»).

Aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkung können Cholinesterasehemmer eine vagotone Wirkung

auf die Herzfrequenz ausüben. Wie andere Cholinomimetika ist Exelon bei Patienten mit Sick-Sinus-

Syndrom oder anderen Störungen des Reizleitungssystems des Herzens deshalb mit Vorsicht

anzuwenden (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Eine cholinerge Stimulation kann die Magensäuresekretion fördern. Patienten mit einem erhöhten

Risiko für Magengeschwüre wie z.B. Patienten mit anamnestischer Ulkuserkrankung oder Patienten,

welche gleichzeitig nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) erhalten, sollten mit Vorsicht behandelt

werden. Es ergaben sich aus den klinischen Studien keine Hinweise auf eine signifikante

Verschlechterung der Symptome.

Cholinesterasehemmer sollten nur mit Vorsicht an Patienten mit Asthma oder anderen obstruktiven

Lungenerkrankungen in der Anamnese verschrieben werden. Über die Behandlung von Patienten mit

akutem Asthma bronchiale liegen keine Erfahrungen vor.

Cholinomimetika können Harnstau und Krampfanfälle verstärken, daher ist bei der Behandlung von

solchen Patienten Vorsicht empfohlen.

Als Acetylcholinesterase-Hemmer kann Rivastigmin bei Patienten mit Alzheimerkrankheit zu einem

Gewichtsverlust führen. Während der Behandlung mit Exelon sollte das Gewicht von Patienten

sorgfältig überwacht werden.

Wie andere Cholinomimetika kann Rivastigmin extrapyramidale Symptome auslösen oder

verstärken. Bei Parkinson-Patienten, die mit Exelon Kapseln behandelt wurden, ist eine

Verschlechterung der Parkinson-Symptome, insbesondere des Tremors, beobachtet worden.

In der klinischen Studie bei Patienten mit Parkinson-assoziierter Demenz kam es unter Exelon zu

einem häufigeren Anstieg der Serum-Amylase und -Lipase als unter Placebo (s. «Unerwünschte

Wirkungen»). Es gab keine Korrelation dieser Enzymerhöhungen mit klinischer Pankreatitis.

Patienten sollten beim Auftreten von klinischen Beschwerden, die an eine Pankreatitis denken lassen,

auf eine mögliche Erhöhung der Serum-Amylase und -Lipase kontrolliert werden.

Hautreaktionen

Patienten, welche an der Applikationsstelle von Exelon Patch eine allergische Hautreaktion

entwickelt haben und weiterhin Rivastigmin benötigen, sollten nach negativem Allergietest und unter

genauer ärztlicher Beobachtung auf eine orale Rivastigmin Behandlung umsteigen. Jedoch ist es

möglich, dass Exelon Patch sensibilisierte Patienten Rivastigmin in keiner Form vertragen.

Eine allergische Kontaktdermatitis sollte untersucht werden, wenn die Reaktion an der

Applikationsstelle grösser ist als die Patch Grösse, wenn eine ernsthaftere lokale Reaktion auftritt

(z.B. vergrössertes Erythem, Oedem, Papel, Vesikel) und wenn die Symptome 48 Stunden nach

Entfernung des Patches nicht signifikant verbessert sind. In diesen Fällen soll die Behandlung

unterbrochen werden (s. «Kontraindikationen»).

Es existieren isolierte Post-Marketing Berichte von Patienten, die unabhängig von der Anwendung

(oral oder transdermal) von Rivastigmin disseminierte allergische Dermatitis zeigten. In diesen

Fällen soll die Behandlung unterbrochen werden (s. «Kontraindikationen»). Patienten und Pfleger

bzw. Pflegerinnen sollten entsprechend instruiert werden.

Ein Bestandteil der oralen Exelon Lösung ist das Sodiumbenzoat. Die Benzoesäure kann zur

Irritationen von Augen, Haut und Schleimhaut führen.

Spezielle Patientengruppen

Patienten mit einem Gewicht unter 50 kg haben häufiger unerwünschte Wirkungen und brechen die

Behandlung eher wegen unerwünschten Wirkungen ab.

Patienten mit Nieren-und Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nieren-und Leberinsuffizienz können die

unerwünschten Wirkungen häufiger auftreten. Bei der Dosisanpassungen soll die individuelle

Verträglichkeit sorgfältig überwacht werden (s. «Dosierung/Anwendung»). Die Verabreichung von

Exelon an Patienten mit schwerwiegender Leberinsuffizienz sollte nur unter sorgfältiger

Überwachung erfolgen, da Wirksamkeit und Verträglichkeit bei diesen Patienten noch nicht

untersucht wurde.

Interaktionen

Rivastigmin wird hauptsächlich hydrolytisch durch Esterasen abgebaut. Die Metabolisierung erfolgt

nur zu einem sehr geringen Teil durch die Cytochrom-P450-Isoenzyme. Aus diesem Grund sind

pharmakokinetische Wechselwirkungen mit anderen von diesen Enzymen metabolisierten

Arzneimitteln nicht zu erwarten.

Voraussichtliche Interaktionen, aufgrund derer eine gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen wird

Metoclopramid

In Anbetracht der Möglichkeit eines additiven extrapyramidalen Effekts wird die gleichzeitige

Anwendung von Metoclopramid und Rivastigmin nicht empfohlen.

Arzneimittel mit Einfluss auf das cholinerge System

In Anbetracht seiner pharmakodynamischen Wirkungen sollte Rivastigmin aufgrund der Möglichkeit

eines additiven Effekts nicht gleichzeitig mit anderen Cholinomimetika angewendet werden.

Rivastigmin könnte auch die Aktivität von Anticholinergika (z.B. Oxybutynin, Tolterodin)

beeinflussen.

Muskelrelaxanzien vom Succinylcholintyp

Als Cholinesteraseinhibitor könnte Rivastigmin während einer Anästhesie die Wirkung von

Muskelrelaxanzien vom Succinylcholintyp verstärken.

In Betracht zu ziehende beobachtete Interaktionen

Betablocker

Bei kombinierter Anwendung verschiedener Betablocker (einschliesslich Atenolol) und Rivastigmin

wurde über additive Wirkungen und daraus resultierende Bradykardie (die zu einer Synkope führen

kann) berichtet. Kardioselektive Betablocker dürften vermutlich mit dem grössten Risiko verbunden

sein, es liegen aber auch Meldungen über Patienten vor, die andere Betablocker anwenden.

Interaktion mit Nikotin

Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass Nikotin die orale Clearance von

Rivastigmin als Kapsel zum Einnehmen in Dosen von bis zu 12 mg/Tag bei Patienten mit

Alzheimer-Demenz um 23% erhöht (n=75 Raucher und 549 Nichtraucher).

Interaktionen mit häufig angewendeten Begleitmedikamenten

In Studien an gesunden Probanden wurden nach einer Einzeldosis von 3 mg keine

pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Rivastigmin und Digoxin, Warfarin, Diazepam

oder Fluoxetin beobachtet. Die unter Warfarin verlängerte Prothrombinzeit wird von Exelon nicht

beeinflusst. Nach gleichzeitiger Gabe von Digoxin und Rivastigmin wurden keine unerwünschten

Wirkungen auf die kardiale Erregungsleitung beobachtet.

In den klinischen Studien am Patienten mit Alzheimer-Krankheit führt die gleichzeitige Anwendung

von Rivastigmin und anderen häufig verschriebenen Arzneimitteln (z.B. Antazida, Antiemetika,

Antidiabetika, zentral wirksame Antihypertensiva, Calciumantagonisten, positiv inotrop wirksame

Pharmaka, anti-anginös wirksame Pharmaka, nichtsteroidale Antirheumatika, Östrogene, Analgetika,

Benzodiazepine und Antihistaminika) nicht zu einem erhöhten Risiko klinisch relevanter

unerwünschter Wirkungen.

In einer Studie mit dementen Patienten wurden nach gleichzeitiger Gabe von Rivastigmin und

Risperidon keine klinisch relevanten unerwünschten Wirkungen beobachtet. Jedoch besteht eine

Kontraindikation für Risperidon bei Demenz-Patienten mit Parkinson-Symptomen. Andere

Erfahrungen bei gleichzeitiger Anwendung von Rivastigmin mit Anxiolytika (ausgenommen

Benzodiazepine), Antipsychotika (ausgenommen Risperidon), Antiepileptika und Antidepressiva

liegen nicht vor. Keine klinisch relevanten unerwünschten Wirkungen wurden in einer anderen

Studie zur Behandlung der Demenz bei Parkinson Patienten unter gleichzeitiger Gabe von

Rivastigmin und Levodopa (in Kombination mit Benserazid oder Carbidopa) festgestellt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Es liegen keine Informationen über die Auswirkungen von Rivastigmin bei Frauen im gebärfähigen

Alter vor.

Schwangerschaft

Bei trächtigen Tieren überwinden Rivastigmin und/oder Metaboliten die Plazenta. Es ist nicht

bekannt, ob dies auch beim Menschen der Fall ist. In tierexperimentellen Untersuchungen erwies

sich Rivastigmin als nicht teratogen. Die Sicherheit von Exelon während der Schwangerschaft ist

beim Menschen jedoch nicht ausreichend belegt. Das Präparat sollte deshalb während der

Schwangerschaft nur mit Vorsicht eingenommen werden.

Stillzeit

Bei Tieren wurden Rivastigmin und/oder Metaboliten in der Milch ausgeschieden. Es ist nicht

bekannt, ob Rivastigmin beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Deshalb sollten Patientinnen

während einer Behandlung mit Rivastigmin nicht stillen bzw. vor einer Behandlung sollte abgestillt

werden.

Fertilität

Bei männlichen und weiblichen Ratten hatte Rivastigmin keine unerwünschten Auswirkungen auf

die Fertilität oder die reproduktive Leistung der Elterngeneration oder von deren Nachkommen (s.

«Präklinische Daten»). Es liegen keine Informationen über die Auswirkungen von Rivastigmin auf

die Fertilität beim Menschen vor.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Morbus Alzheimer kann eine Verschlechterung der Fahrtüchtigkeit verursachen bzw. die

Fahrtüchtigkeit aufheben und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen. Rivastigmin

kann Schwindel und Schläfrigkeit hervorrufen, insbesondere am Anfang oder bei Dosissteigerung.

Patienten mit Demenz, die mit Rivastigmin behandelt werden, sollten regelmässig vom

behandelnden Arzt daraufhin untersucht werden, ob sie noch fahrtüchtig sind oder komplexe

Maschinen bedienen können.

Unerwünschte Wirkungen

Häufigkeitsangaben: «Sehr häufig»: ≥1/10; «häufig»: ≥1/100 <1/10; «gelegentlich»: ≥1/1000

<1/100; «selten»: ≥1/10'000 <1/1000; «sehr selten»: <1/10'000, einschliesslich isolierte Fälle.

Am Häufigsten wurde über gastrointestinale unerwünschte Wirkungen, einschliesslich Übelkeit

(38%) und Erbrechen (23%) berichtet, insbesondere während der Dosissteigerung. In klinischen

Studien wurde beobachtet, dass weibliche Patienten häufiger von unerwünschten gastrointestinalen

Wirkungen und Gewichtsverlust betroffen sind.

Daten aus klinischen Studien mit Patienten mit Alzheimer-Demenz

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in klinischen Studien bei Patienten mit Demenz

vom Alzheimer-Typ unter Behandlung mit Exelon gesammelt.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr selten: Harnwegsinfekt.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Agitiertheit, Verwirrtheit, Albträume, Ängstlichkeit.

Gelegentlich: Schlaflosigkeit, Depression.

Sehr selten: Halluzinationen.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Schwindel (19%).

Häufig: Kopfschmerzen, Somnolenz, Tremor.

Gelegentlich: Synkope.

Selten: Krampfanfälle.

Sehr selten: extrapyramidale Symptome (inkl. Verschlechterung einer Parkinson-Erkrankung).

Herzerkrankungen

Selten: Angina pectoris, Myokardinfarkt.

Sehr selten: Herz-Arrhythmien (z.B. Bradykardie, Atrio-ventrikulärer Block, Vorhofflimmern und

Tachykardie).

Gefaesserkrankungen

Sehr selten: Bluthochdruck.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (38%), Erbrechen (23%), Diarrhö (15%), Appetitlosigkeit (11%).

Häufig: Abdominalschmerzen, Dyspepsie.

Selten: Magen-Darm-Ulzera.

Sehr selten: Gastrointestinale Blutungen, Pankreatitis, schweres Erbrechen assoziiert mit

Oesophagusruptur.

Leber und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Veränderte Leberfunktionswerte.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hyperhydrose.

Selten: Hautausschlag, Pruritus.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Müdigkeit, Asthenie, Unwohlsein.

Gelegentlich: Unfallverletzung.

Untersuchungen

Häufig: Gewichtsverlust.

In einem Einzelfall wurde ein Stevens-Johnson Syndrom bei einem Patienten beobachtet, der ausser

mit Exelon noch mit mehreren anderen Präparaten behandelt worden war.

Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden bei der Anwendung des transdermalen

Pflasters (Exelon Patch) beobachtet (ein Auftreten unter Exelon Kapseln und oraler Lösung ist

ebenfalls möglich):

Häufig: Harninkontinenz, psychomotorische Hyperaktivität.

Unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien mit Parkinson-Patienten mit Demenz

Die folgenden unerwünschten Wirkungen (≥5% in der Exelon Gruppe) traten in klinischen Studien

über 24 Wochen bei Patienten mit Parkinson Demenz unter Exelon häufiger auf als unter Placebo.

Studie B

2315

Studie B

2311

Exelon

n (%)

Exelon

n (%)

Placebo

n (%)

Total untersuchte Patienten

294 (100)

362 (100) 179 (100)

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Häufig: Appetitsverlust

14 (4.8)

28 (7.7)

8 (4.5)

Häufig: Dehydration

2 (0.7)

8 (2.2)

2 (1.1)

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Ängstlichkeit

13 (4.4)

11 (3.0)

1(0.6)

Häufig: Schlaflosigkeit

7 (2.4)

10 (2.8)

4 (2.2)

Häufig: Ruhelosigkeit

1 (0.3)

10 (2.8)

3 (1.7)

Erkrankungen des Nervensystem

Sehr häufig: Tremor

67 (22.8)

37 (10.2)

7 (3.9)

Häufig: Schwindel

24 (8.2)

20 (5.5)

2 (1.1)

Häufig: Schläfrigkeit

18 (6.1)

13 (3.6)

5 (2.8)

Häufig: Kopfschmerzen

12 (4.1)

15 (4.1)

5 (2.8)

Häufig: Parkinson Krankheit (Verschlechterung)

12 (3.3)

2 (1.1)

Häufig: Bradykinesie

9 (3.1)

9 (2.5)

3 (1.7)

Häufig: Dyskinesie

10 (3.4)

5 (1.4)

1 (0.6)

Häufig: Cogwheel Rigidität

9 (3.1)

1 (0.3)

0 (0.0)

Häufig: Hypokinesie

7 (2.4)

1 (0.3)

0 (0.0)

Gelegentlich: Dystonie

0 (0.0)

3 (0.8)

1 (0.6)

Herzerkrankungen

Häufig: Bradykardie

2 (0.7)

5 (1.4)

1 (0.6)

Gelegentlich: Vorhofflimmern

1 (0.3)

2 (0.6)

0 (0.0)

Gelegentlich: Atrio-ventrikulärer Block

1 (0.3)

0 (0.0)

1 (0.6)

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit

113 (38.4) 105 (29)

20 (11.2)

Sehr häufig: Erbrechen

38 (12.9)

60 (1.6)

3 (1.7)

Häufig: Diarrhoe

24 (8.2)

26 (7.2)

8 (4.5)

Häufig: abdominaler Schmerz und

Verdauungsstörung

12 (4.1)

15 (4.1)

1 (0.6)

Häufig: Speicheldrüse Hypersekretion

6 (2.0)

5 (1.4)

0 (0.0)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hyperhydrose

6 (2.0)

8 (2.2)

1 (0.6)

Allgemeine Erkrankungen

Sehr häufig: Sturz

29 (9.9)

21 (5.8)

11 (6.1)

Häufig: Fatigue

16 (5.4)

14 (3.9)

5 (2.8)

Häufig: Asthenie

11 (3.7)

6 (1.7)

2 (1.1)

Häufig: Gangstörung

0 (0.0)

6 (1.7)

0 (0.0)

* Die Verschlechterung der Symptome der Parkinson Krankheit wurde in der Studie B2315 durch

vordefinierte unerwünschte Wirkungen (Tremor, Bradykinesie, Cogwheel Rigidität, Sturz) erfasst.

Diese unerwünschte Wirkungen sind mit den entsprechenden Häufigkeitsangaben in der Tabelle

aufgelistet.

Weitere unerwünschte Wirkungen, welche während einer 76-wöchigen prospektiven, open-label

Studie bei Parkinson-Patienten mit Demenz unter Exelon Kapseln häufig beobachtet wurden, sind:

Hyper- und Hypotonie.

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden bei der Anwendung von Exelon Patch in einer

klinischen Studie bei Parkinson-Patienten mit Demenz beobachtet (ein Auftreten unter Exelon

Kapseln und oraler Lösung ist damit ebenfalls möglich):

Häufig: Depression, körperliche Unruhe.

In der nachfolgenden Tabelle ist eine Auflistung der Anzahl und Häufigkeit von Patienten aus der

24-wöchigen Studie B2311 mit vordefinierten Ereignissen, die eine Verschlechterung der Symptome

der Parkinson Krankheit zeigen.

Exelon

n (%)

Placebo

n (%)

Total untersuchte Patienten

362 (100) 179 (100)

Total Patienten mit vordefinierter(n) unerwünschter(n)

Wirkung(en)

99 (27.3)

28 (15.6)

Tremor

37 (10.2)

7 (3.9)

Sturz

21 (5.8)

11 (6.1)

Parkinson Krankheit (Verschlechterung)

12 (3.3)

2 (1.1)

Speichel Hypersekretion

5 (1.4)

Dyskinesie

5 (1.4)

1 (0.6)

Parkinsonismus

8 (2.2)

1 (0.6)

Hypokinesie

1 (0.3)

Bewegungsstörung

1 (0.3)

Bradykinesie

9 (2.5)

3 (1.7)

Dystonie

3 (0.8)

1 (0.6)

Abnormer Gang

5 (1.4)

Muskelsteifheit

1 (0.3)

Gleichgewichtsstörung

3 (0.8)

2 (1.1)

Muskelskelettstarre

3 (0.8)

Rigidität

1 (0.3)

Motorische Funktionsstörung

1 (0.3)

Unerwünschte Wirkungen aus Spontanmeldungen seit Markteinführung

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden anhand von Spontanmeldungen seit

Markteinführung identifiziert. Da es sich bei diesen Berichten zu unerwünschten Ereignissen um

freiwillige Meldungen handelt, ist es nicht möglich, verlässliche Aussagen zu deren tatsächlichen

Häufigkeiten zu machen.

Häufigkeit nicht bekannt: Dehydration, Aggression, Ruhelosigkeit, extrapyramidale Symptome bei

Patienten mit Alzheimer-Demenz, Sick Sinus Syndrom, Hepatitis, allergische Dermatitis

(disseminiert).

Überdosierung

Symptome: In den meisten Fällen unbeabsichtigter Überdosierung traten weder klinische Anzeichen

noch Symptome auf, und fast alle Patienten setzten die Exelon-Behandlung fort. Wenn Symptome

auftraten, dann hauptsächlich in Form von Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Abdominalschmerzen,

Schwindel, Tremor, Kopfschmerz, Somnolenz, Bradykardie, Verwirrtheitszustand, Hyperhydrose,

Bluthochdruck, Halluzinationen und Krankheitsgefühl. Eine Überdosierung von

Cholinesteraseinhibitoren kann zu einer cholinergen Krise führen, die von starker Übelkeit,

Erbrechen, Speichelbildung, Schwitzen, Bradykardie, Hypotonie, Atemdepression und Konvulsionen

charakterisiert ist. Es kann eine Muskelschwäche auftreten, die tödlich verlaufen kann, wenn die

Atmungsmuskulatur betroffen ist. Wegen der bekannten vagotonen Wirkung der

Cholinesterasehemmer auf die Herztätigkeit kann auch Bradykardie und/oder Synkope auftreten.

Tödliche Verläufe traten bei Rivastigmin-Überdosierungen selten auf und der Zusammenhang mit

Rivastigmin war unklar. Die Symptome einer Überdosierung und deren Folgeerscheinungen

variieren je nach Patient und der Schweregrad der Folgeerscheinungen lässt sich nicht vorhersehbar

mit der Höhe der Überdosierung in Korrelation setzen.

Behandlung: Da Rivastigmin eine Plasmahalbwertszeit von etwa 1 h hat und die

Acetylcholinesterase während etwa 9 h hemmt, wird für den Fall einer asymptomatischen

Überdosierung empfohlen, in den folgenden 24 h die weitere Einnahme von Exelon auszusetzen. Bei

Überdosierung mit schwerer Übelkeit und Erbrechen ist die Gabe von Antiemetika zu erwägen. Ggf.

sollte bei anderen unerwünschten Wirkungen symptomatisch behandelt werden.

Bei massiver Überdosierung kann Atropin verabreicht werden. Initial werden 0.03 mg/kg i.v.

Atropinsulfat empfohlen; weitere Dosen sollten nach der klinischen Reaktion bemessen werden. Die

Verwendung von Scopolamin als Antidot ist nicht zu empfehlen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N06DA03

Die pathologischen Veränderungen bei der Alzheimer-Krankheit betreffen die cholinergen

Nervenbahnen, welche von basalen vorderen Hirnstrukturen zur Grosshirnrinde und zum

Hippocampus aufsteigen. Diese Bahnen sind an Lern- und Gedächtnisfunktionen,

Aufmerksamkeitsverhalten und an anderen kognitiven Prozessen beteiligt.

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Von Rivastigmin, einem Acetyl- und Butyrylcholinesterase-Hemmer vom Carbamat-Typ, wird

angenommen, dass er die cholinerge Neurotransmission durch eine Verlangsamung des Abbaus von

Acetylcholin fördert, welches von funktionell intakten cholinergen Neuronen freigesetzt wird.

Aus tierexperimentellen Studien geht hervor, dass Rivastigmin die Verfügbarkeit von Acetylcholin

in der Grosshirnrinde und im Hippocampus erhöht. Aus diesem Grund kann Rivastigmin die bei der

Alzheimerkrankheit und Demenz assoziiert mit der Parkinson Krankheit auftretenden cholinerg

vermittelten kognitiven Defizite günstig beeinflussen.

Rivastigmin geht mit seinen Zielenzymen eine kovalente Bindung ein, wodurch die Enzyme

vorübergehend inaktiviert werden. In einer Studie mit 8 gesunden jungen männlichen Freiwilligen

setzt eine orale Dosis von 3.0 mg die Acetylcholinesterase-(AChE)-Aktivität im Liquor innerhalb der

ersten 1.5 h nach Einnahme um etwa 40% herab. Etwa 9 h nach Erreichen des maximalen

Hemmeffektes kehrt die Aktivität des Enzyms auf die Ausgangswerte zurück.

Die Butyrylcholinesterase-(BuChE)-Aktivität im Liquor wurde in einer Studie mit 8 gesunden

jungen freiwilligen Männern vorübergehend gehemmt und war nach 3.6 h nicht mehr unterschiedlich

zum Ausgangswert.

Bei Patienten mit Alzheimer-Erkrankung (AD) war die Hemmung der Acetylcholinesterase im

Liquor durch Rivastigmin bis zur höchsten untersuchten Dosis von 2× 6 mg/d dosisabhängig.

Die Hemmung der BuChE-Aktivität im Liquor von AD-Patienten war ähnlich derjenigen bei AChE,

welche nach 5.6 h mit einer Änderung von etwa 60% gegenüber dem Ausgangswert nach 2mal

täglicher Gabe von 6 mg betrug. Die Wirkung von Rivastigmin auf die Aktivität von AChE- und

BuChE im Liquor hielt nach 12-monatiger Gabe, der längsten untersuchten Zeitdauer, noch an.

Daten mit 18 AD-Patienten lassen vermuten, dass es eine Korrelation geben könnte zwischen dem

Ausmass der Hemmung von AChE bzw. BuChE im Liquor durch Rivastigmin und den

Veränderungen in einer zusammengesetzten Skala zur Messung der kognitiven Leistung. Aufgrund

dieser Daten konnte einzig für die BuChE-Aktivität eine signifikante Korrelation in Bezug auf

Verbesserungen bei Teiltests zu Geschwindigkeit, Aufmerksamkeit und Gedächtnis gefunden

werden.

Klinische Wirksamkeit bei Alzheimer Demenz

Die Wirksamkeit von Exelon bei der Behandlung der Alzheimer-Krankheit wurde in Placebo-

kontrollierten Studien nachgewiesen. Die Ergebnisse pivotaler multizentrischer Studien über 26

Wochen, bei denen die Dosierungen 3, 6 und 9 mg/d, bzw. 1-4 mg/d und 6-12 mg/d mit Placebo

verglichen wurden, ergaben statistisch signifikante Unterschiede zwischen Exelon und Placebo. Im

Dosisbereich von 6-12 mg/d führte Exelon zu einer Stabilisierung in den wesentlichen Bereichen der

kognitiven und globalen Funktionen und der Aktivitäten des täglichen Lebens sowie im Schweregrad

der Erkrankung, während Patienten mit Placebo sich verschlechterten. Die untersuchten Patienten

wiesen einen MMSE Score von 10-24 auf.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Exelon wurde in 3 pivotalen klinischen Studien der Phase III

belegt. Die 2×/d-Verabreichung war in allen 3 Studien wirksam und sicher. In 1 der 3 Studien wurde

zusätzlich eine 3×/d-Verabreichung geprüft. Die Ergebnisse dieser einzigen Studie weisen auf

mögliche Vorteile für die Verträglichkeit und Wirksamkeit bei 3×/d-Verabreichung hin.

Folgende primären Erfolgsvariablen wurden in diesen Studien verwendet:

Alzheimer's Disease Assessment Scale (ADAS-Cog): ein Instrument zur Leistungsmessung, mit

welchem die für Patienten mit Alzheimer-Erkrankung relevanten kognitiven Funktionen wie z.B.

Aufmerksamkeit, Lernen, Gedächtnis und Sprache bewertet werden.

Clinician Interview Based Impression of Change-Plus (CIBIC-Plus): eine vom Arzt durchgeführte

Bewertung der globalen Veränderung der Patienten in den Bereichen Kognition, Verhalten und

Funktion im Alltag, die auch getrennt die Angaben der Patienten und Betreuer mitberücksichtigt.

Progressive Deterioration Scale (PDS): eine vom Betreuer vorgenommene Beurteilung der Fähigkeit

des Patienten, Aktivitäten des täglichen Lebens durchzuführen (wie z.B. Toilette, Waschen, Essen,

Hausarbeiten, Einkaufen).

Die Studienergebnisse zeigen, dass die Wirkung bereits in der 12. Behandlungswoche eintritt und bis

zum Ende der 6-monatigen Behandlung anhält. Es ist noch nicht bekannt, ob die Wirkung von

Exelon unter Langzeittherapie anhält.

In den klinischen Studien konnten die kognitiven Leistungen von Alzheimer-Patienten

vorübergehend verbessert, respektive eine Verschlechterung der Symptome verzögert werden.

Vergleichbare Ergebnisse wurden mit Exelon Kapseln 6 mg zweimal täglich in einer kontrollierten

Studie mit chinesischen Patienten mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Demenz beobachtet. Zur

Zeit gibt es noch keine Daten, dass Exelon den degenerativen Prozess der Alzheimer Krankheit

beeinflusst.

Klinische Wirksamkeit bei Demenz assoziiert mit Parkinson Krankheit

Die klinische Wirksamkeit von Exelon bei Demenz assoziiert mit Parkinson Krankheit wurde in

einer multizentrischen, doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie über 24 Wochen und in ihrer

offenen Fortsetzung über 24 Wochen gezeigt. Die in dieser Studie eingeschlossenen Patienten wiesen

einen MMSE (Mini-Mental State Examination) Score von 10-24 auf. Die Wirksamkeit wurde u.a.

mittels drei unabhängiger Prüfparameter nachgewiesen, welche in regelmässigen Zeitabständen

während einer 6-monatigen Behandlungszeit ausgewertet wurden (siehe nachfolgende Tabellen).

ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Cognitive Subscale): Messung der kognitiven

Funktionen. Patienten mit Parkinson-assoziierter Demenz, welche mit Exelon behandelt wurden,

zeigen nach 24 Wochen eine statistisch signifikante Verbesserung des ADAS-Cog Scores gegenüber

Placebo.

Änderung des ADAS-Cog gegenüber Baseline Exelon

Placebo

ITT + RDO1 Population

n=329

n=161

Baseline Score (mean ± SD)

23.8 ± 10.2 24.3 ± 10.5

Änderung des Scores Woche 242 (mean ± SD) 2.1 ± 8.2

-0.7 ± 7.5

p-Wert3

<0.001

1 Intent to treat inkl. Retrieved Drop Outs.

2 Positive Änderung bedeutet Verbesserung.

3 ANCOVA mit Behandlung und Land als Faktoren und Baseline-ADAS-Cog als Kovariable.

ADCS-CGIC (Alzheimer's Disease Cooperative Study-Clinician's Global Impression of Change):

Ärztliche Beurteilung des klinischen Gesamteindruckes des Patienten gegenüber Baseline. Ein

statistisch signifikant höherer Prozentsatz an Patienten mit Parkinson-assoziierter Demenz, welche

mit Exelon behandelt wurden zeigen nach 24 Wochen eine Verbesserung der ADCS-CGIC-

Beurteilung im Vergleich zu Placebo.

Patienten mit einer Verbesserung1 des ADCS-CGIC bei Woche 24 Exelon Placebo

ITT + RDO2 Population

n=329

n=165

Verbesserung Woche 24 (%)

p-Wert3

0.025

1 Verbesserung definiert als ausgesprochene, mittelmässige oder leichte Verbesserung.

2 Intent to treat inkl. Retrieved Drop Outs.

3 Basierend auf einem CMH Test mit Länder-Block.

ADCS-ADL (Alzheimer's Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living): Beurteilung der

Aktivitäten des täglichen Lebens. Im Vergleich zu Placebo verschlechtert sich der ADCS-ADL nach

24 Wochen Behandlung unter Exelon (Verschlechterung um 1.1 Punkte) statistisch signifikant

weniger als unter Placebo (Verschlechterung um 3.6 Punkte).

Änderung des ADCS-ADL gegenüber Baseline Exelon

Placebo

ITT + RDO1 Population

n=333

n=165

Baseline Score (mean ± SD)

41.6 ± 18.6 41.2 ± 17.7

Änderung des Score2 Woche 24 (mean ± SD)

-1.1 ± 12.6 -3.6 ± 10.3

p-Wert3

0.023

1 Intent to treat inkl. Retrieved Drop Outs.

2 Positive Änderung bedeutet Verbesserung.

3 Basierend auf Kovarianzanalyse mit Behandlung und Land als Faktor und Baseline ADCS-ADL

als Kovariable.

Pharmakokinetik

Absorption

Rivastigmin wird rasch und vollständig absorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen werden nach

etwa 1 h erreicht. Als Folge der Wechselwirkung der Substanz mit dem Zielenzym bzw. einem

sättigbaren Metabolismus ist die Kinetik nicht linear: Die Bioverfügbarkeit steigt ungefähr um einen

Faktor von 1.5 stärker an, als sich aufgrund einer entsprechenden Dosiserhöhung erwarten liesse. Die

absolute Bioverfügbarkeit nach einer Dosis von 3 mg beträgt etwa 36 ± 13%. Die Einnahme von

Rivastigmin mit einer Mahlzeit verzögert die Absorption (tmax) um 90 min, (Kapseln) bzw. 74 min

(Orale Lösung) vermindert den Cmax-Wert um etwa 30% (Kapseln) bzw. 43% (Orale Lösung) und

erhöht den AUC-Wert um etwa 30% (Kapseln) bzw. 9% (Orale Lösung).

Distribution

Rivastigmin wird schwach an Plasmaproteine gebunden (etwa 40%). Rivastigmin verteilt sich

gleichmässig zwischen Blut und Plasma mit einem Blut-Plasma Verhältnis von 0.9 bei einer

Konzentration von 1 bis 400 ng/ml. Es passiert die Blut-Hirnschranke leicht und erreicht dabei die

Plasma Höchstkonzentration innert 1 bis 4 Stunden mit einem Zerebrospinalflüssigkeit-Plasma

Verhältnis AUC-Wert von 40%. Rivastigmin hat ein scheinbares Verteilungsvolumen nach i.v.

Dosierung im Bereich von 1.8-2.7 l/kg.

Metabolismus

Rivastigmin wird hauptsächlich über eine durch Cholinesterase vermittelte Hydrolyse zu seinem

decarbamylierten Metaboliten rasch und weitgehend abgebaut (Halbwertszeit im Plasma etwa 1 h).

Der Metabolismus ist sättigbar. Dieser Metabolit verfügt in vitro über eine minimale Hemmwirkung

gegenüber der Acetylcholinesterase (unter 10%). Ausgehend von In vitro-Studien sind bei

Substanzen, die über die Cytochrom-Isoenzyme CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9,

CYP2C8, CYP2C19 oder CYP2B6 metabolisiert werden, keine pharmakokinetischen

Arzneimittelinteraktionen zu erwarten. Tierexperimentelle Untersuchungen zeigen nur eine sehr

geringe Beteiligung der wichtigsten Cytochrom-P450-Isoenzyme an der Metabolisierung von

Rivastigmin.

Die totale Plasmaclearance von Rivastigmin war ca. 130 l/h nach 0.2 mg i.v. und sank auf 70 l/h

nach 2.7 mg i.v.

Elimination

Im Urin wird kein unverändertes Rivastigmin wiedergefunden; die Metaboliten werden

hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Nach Gabe von 14C-Rivastigmin erfolgte die renale

Elimination rasch und war innerhalb von 24 h fast vollständig (>90%). Weniger als 1% der

verabreichten Dosis wird mit den Faeces ausgeschieden. Bei Patienten mit M. Alzheimer kommt es

weder zu einer Akkumulation von Rivastigmin noch seines decarbamylierten Metaboliten.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten: In einer Studie mit 24 Patienten, welche den Effekt des Alters auf Pharmakokinetik

von Rivastigmin untersucht hat, wurde gezeigt, dass die Rivastigmin-Plasmakonzentration bei den

älteren Probanden (61-71 Jahre) tendenziell höher war als bei den jüngeren Probanden (19-40 Jahre)

nach der Einnahme von 1 mg Rivastigmin. Studien bei Alzheimer-Patienten im Alter zwischen 50

und 92 Jahren zeigten aber keine altersabhängige Veränderung der Bioverfügbarkeit.

Patienten mit Leberinsuffizienz: Nach oraler Verabreichung von Rivastigmin an Patienten mit

leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz war Cmax ungefähr 60% höher und die AUC mehr als

doppelt so hoch als bei gesunden Patienten. Die mittlere Rivastigmin-Clearance nach einer einzelnen

Dosierung von 3 mg 1×/d oder mehreren Dosierungen von 6 mg 2×/d war bei Patienten mit leichter

Leberinsuffizienz (n=7, Child Pugh score 5-6) und mittelschwerer Leberinsuffizienz (n=3, Child

Pugh score 7-9) ungefähr 60-65% niedriger als bei einer lebergesunden Kontrollgruppe, die in Bezug

auf Alter, Gewicht und Geschlecht identisch war (n=10).

Diese pharmakokinetischen Veränderungen hatten keinen Effekt auf die Inzidenz oder den

Schweregrad von unerwünschten Wirkungen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Niereninsuffizienz: In einer Studie mit 10 Patienten mit schwerwiegender

Niereninsuffzienz (Kreatininclearance <10 ml/min) konnte nach Verabreichung einer oralen

Einzeldosis von 3 mg kein signifikanter Unterschied in der Rivastigmin-Plasmakonzentration

verglichen mit einer nierengesunden Kontrollgruppe (Kreatininclearance ≥60 ml/min), die in Bezug

auf Alter, Gewicht und Geschlecht identisch war, beobachtet werden. Die Rivastigmin-Clearance

betrug 4.8 l/min bei kranken und 6.9 l/min bei gesunden Probanden. Bei Patienten mit einer

mittelschwerer Niereninsuffizienz (n=8, Kreatininclearance = 10-50 ml/min) war die Rivastigmin-

Plasmakonzentration aber fast um das 2.5-Fache und die Exposition (AUC) der decarbamylierten

phenolischen Metaboliten um 50% erhöht. Die Rivastigmin-Clearance betrug 1.7 l/min. Der Grund

für den Unterschied zwischen den Patienten mit schwerwiegender und mittelschwerer

Niereninsuffizienz ist nicht bekannt (s. «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Präklinische Daten

Chronische Toxizität

In Studien zur Toxizität nach wiederholter Gabe bei Ratten, Mäusen und Hunden wurden einzig stark

übersteigerte pharmakologische Wirkungen beobachtet. Organspezifische Toxizität trat nicht auf.

Aufgrund der hohen Empfindlichkeit der verwendeten Tierspezies gegenüber cholinerger

Stimulation konnten in den Tierstudien keine Sicherheitsabstände zur Exposition beim Menschen

ermittelt werden.

Mutagenität

Rivastigmin erwies sich in einer Reihe von Standardtests in-vitro und in-vivo als nicht mutagen,

ausser in einem Chromosomenaberrationstest an menschlichen peripheren Lymphozyten in Dosen,

die um das 104-Fache höher lagen als die maximal in der Klinik angewendeten Dosen. Der in-vivo

Micronucleus-Test fiel negativ aus. Darüber hinaus induzierte der Hauptmetabolit NAP226-90 in

einem In vitro-Test keine strukturellen Chromosomenaberrationen, was darauf hinweist, dass die

Verbindung kein genotoxisches Potenzial hat.

Karzinogenität

In Studien bei Ratten und Mäusen wurden in den maximal tolerierten Dosen keine Hinweise auf

Kanzerogenität gefunden, wenn auch die Exposition mit Rivastigmin und seinen Metaboliten

niedriger als beim Menschen war. Bezogen auf die Körperoberfläche entsprach die Exposition mit

Rivastigmin und seinen Metaboliten ca. der nach Gabe der empfohlenen maximalen Tagesdosis von

12 mg beim Menschen; beim Vergleich der Dosierungen erhielten die Tiere ca. das 6-Fache der

maximalen humantherapeutischen Dosis.

Teratogenität

Bei Tieren überschreitet Rivastigmin die Plazentaschranke und wird mit der Milch ausgeschieden.

Studien per os an trächtigen Ratten und Kaninchen zeigten für Rivastigmin kein teratogenes Potential

(s. «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Lokale Verträglichkeit

Ein geringes Potenzial von Rivastigmin für Irritationen an Augen/Schleimhäuten wurde in einer

Studie mit Kaninchen identifiziert.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Präparat darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Nach Anbruch von Exelon Orale Lösung soll die Flasche innerhalb eines Monats aufgebraucht

werden.

Besondere Lagerungshinweise

Arzneimittel ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Exelon Kapseln sollen nicht über 30 °C aufbewahrt werden.

Exelon Orale Lösung soll in der Originalverpackung, aufrecht stehend, nicht über 30 °C aufbewahrt

werden. Nicht im Kühlschrank lagern und nicht einfrieren!

Hinweise für die Handhabung der Exelon Orale Lösung

Die verschriebene Menge an Exelon Lösung muss mit der beigefügten Dosierspritze aus der Flasche

entnommen werden. Aus der Dosierspritze kann die Lösung direkt eingenommen oder aber - um das

Schlucken zu erleichtern - mit einem kleinen Glas kalten Fruchtsaft oder einem Sprudelgetränk

gemischt und innert 4 h getrunken werden (s. «Dosierung/Anwendung»).

Zulassungsnummer

54275, 55051 (Swissmedic).

Packungen

Exelon Kapseln 1.5 mg: 28, 56 und 112.

Exelon Kapseln 3 mg: 28, 56 und 112.

Exelon Kapseln 4.5 mg: 28, 56 und 112.

Exelon Kapseln 6 mg: 28, 56 und 112.

Exelon Orale Lösung 2 mg/ml (mit Dosierspritze): 120 ml. [B]

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

Februar 2018.