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Exelon®
Novartis Pharma Schweiz AG
Was ist Exelon und wann wird es angewendet?
Exelon ist ein Arzneimittel mit dem Wirkstoff Rivastigmin. Dieser Wirkstoff gehört zur
Arzneimittelgruppe der sogenannten Cholinesterasehemmer.
Exelon wird zur Behandlung einer relevanten Abnahme der geistigen Leistungsfähigkeit (z.B.
Lernschwierigkeiten, Vergesslichkeit, Verständnis und Orientierung) und Demenz verwendet, wie
sie bei der Alzheimer-Krankheit oder bei einem Teil der Patienten bzw. Patientinnen mit der
Parkinson-Krankheit beobachtet werden. Menschen mit dieser Erkrankung leiden an einem
Acetylcholinmangel im Gehirn. Die Substanz Acetylcholin wird im Gehirn für die Aufrechterhaltung
der geistigen Leistungsfähigkeit benötigt. Exelon wirkt, indem es die Acetylcholinkonzentration im
Gehirn erhöht und somit die geistigen Funktionen und die Fähigkeit des Patienten und der Patientin
zur Erledigung der Aktivitäten des täglichen Lebens verbessert. Auf diese Weise hilft Exelon, den
bei der Alzheimer-Krankheit oder Parkinson-Krankheit auftretenden geistigen Leistungsabbau zu
verzögern. Exelon wird aber die Krankheit nicht heilen können.
Exelon darf nur auf Verschreibung Ihres Arztes oder Ihrer Ärztin eingenommen werden.
Wann darf Exelon nicht angewendet werden?
Exelon darf nicht angewendet werden, wenn Sie
·eine bekannte Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe von Exelon
haben,
·eine bekannte Überempfindlichkeit gegen andere Arzneimittel der gleichen Substanzklasse
(Carbamate) haben,
·bei einer früheren Anwendung mit Exelon Patch, eine Hautreaktion entwickelt haben, die grösser
war als die Exelon Patch Grösse, die schwerer war als eine lokale Reaktion (wie Blasen,
Hautentzündungen, Anschwellung) und die nicht innert 48 Stunden nach Entfernung des Patches
verbessert war,
·schwere Leberprobleme haben.
Exelon darf bei Kindern nicht angewendet werden.
Wann ist bei der Einnahme von Exelon Vorsicht geboten?
Ihr Arzt oder Ihre Ärztin muss Sie besonders sorgfältig überwachen, sofern Sie an einer der
folgenden Krankheiten leiden oder gelitten haben:
Herzrhythmusstörungen, Magengeschwür (Magenulcus), Asthma oder anderen
Atemwegserkrankungen, Schwierigkeiten beim Wasserlösen, Krampfanfällen, Zittern,
eingeschränkte Nieren- oder Leberfunktion, niedriges Körpergewicht (weniger als 50 kg).
Besondere Vorsicht ist geboten, falls es zu Magen-Darmbeschwerden wie Übelkeit, Erbrechen und
Durchfall kommt. Langanhaltendes Erbrechen und Durchfall können zu Dehydration (starker
Flüssigkeitsverlust) führen.
Informieren Sie sofort Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie Hautentzündungen, Blasen und
Hautanschwellungen bekommen, die sich verschlimmern oder ausbreiten.
Wenn Sie sich während der Behandlung mit Exelon einer Operation unterziehen müssen, sollten Sie
Ihren Arzt oder Ihre Ärztin und den Narkosearzt oder Ihre Narkoseärztin davon in Kenntnis setzen.
Exelon sollte rechtzeitig vor Beginn der Narkose abgesetzt werden.
Exelon sollte nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet werden, die ähnliche (anticholinerge)
Wirkungen haben wie Exelon. Solche Arzneimittel sind z.B. Arzneimittel gegen Magenkrämpfe oder
Reisekrankheit. Exelon könnte diese Arzneimittel beeinträchtigen.
Besondere Vorsicht ist auch geboten, wenn Sie gleichzeitig bestimmte Arzneimittel gegen
Schmerzen, Rheuma und Entzündungen einnehmen, da die Gefahr von Magenblutungen erhöht ist.
Exelon Patch sollte nicht gleichzeitig mit Metoclopramid (ein Arzneimittel gegen Übelkeit und
Erbrechen) angewendet werden. Dies kann zu additiven Effekten, wie steife Glieder und zitternden
Händen, führen.
Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Exelon Patch zusammen mit Beta-blockern (Arzneimittel wie
Atenolol, die verwendet werden um Bluthochdruck, Angina, und andere Herzerkrankungen zu
behandeln) angewendet wird. Es kann zu additiven Effekten kommen, wie Bradykardie (langsamer
Herzschlag), die zu einer Synkope (Ohnmacht, Bewusstseinsverlust) führen kann.
Wenn Sie Exelon während mehr als 3 Tagen nicht eingenommen haben, so teilen Sie dies Ihrem Arzt
resp. Ihrer Ärztin mit, bevor Sie das Arzneimittel erneut einnehmen.
Dieses Arzneimittel kann die Reaktionsfähigkeit, die Fähigkeit Werkzeuge oder Maschinen zu
bedienen und die Fahrtüchtigkeit beeinträchtigen. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird Sie darüber
informieren, inwieweit Ihre Krankheit die aktive Teilnahme am Strassenverkehr und das Bedienen
von Maschinen zulässt.
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie
·an anderen Krankheiten leiden,
·Allergien haben oder
·andere Arzneimittel (auch selbstgekaufte!) einnehmen oder äusserlich anwenden.
Darf Exelon während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen werden?
Sie dürfen Exelon während der Schwangerschaft nur nach Rücksprache mit Ihrem Arzt oder Ihrer
Ärztin einnehmen. In der Stillzeit darf Exelon nicht eingenommen werden.
Wie verwenden Sie Exelon?
Anwendungsart
Exelon wird in der Regel 2x täglich mit den Mahlzeiten, vorzugsweise mit dem Frühstück und dem
Abendessen, eingenommen. Ihr Arzt oder Ihre Ärztin kann Ihnen bei Unverträglichkeit auch eine
Aufteilung der täglich einzunehmenden Dosis in 3 Portionen verschreiben.
Um eine optimale Wirkung zu erzielen, muss das Arzneimittel jeden Tag eingenommen werden.
Lassen Sie sich von Ihrem Arzt bzw. Ihre Ärztin beraten, bevor Sie Exelon das erste Mal einnehmen.
Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird Sie auf therapeutische Wirksamkeit regelmässig untersuchen und Ihr
Gewicht sorgfältig beobachten.
Exelon Kapseln
Schlucken Sie die Kapseln unzerkaut mit etwas Flüssigkeit, ohne sie zu öffnen oder zu zerkleinern.
Exelon Orale Lösung
Nehmen Sie die Dosierspritze aus der Schutzhülle.
Öffnen Sie die Flasche durch Niederdrücken und Drehen des
kindergesicherten Verschlusses.
Stecken Sie die Spitze der Dosierspritze in die Öffnung des weissen
Stopfens.
Entnehmen Sie durch Ziehen des Kolbens die Ihnen verschriebene
Menge an Exelon orale Lösung zum Einnehmen aus der Flasche.
Entfernen Sie gegebenenfalls grosse Blasen aus der Dosierspritze, indem
Sie den Kolben einige Male auf- und abbewegen, bevor Sie die
Dosierspritze mit der Ihnen verschriebenen Dosis von der Flasche
abnehmen. Wenige kleine Bläschen sind ohne Bedeutung und
beeinflussen die Dosierung nicht.
Nehmen Sie die Exelon orale Lösung direkt aus der Dosierspritze oder
geben Sie diese zunächst in ein kleines Glas mit kaltem Fruchtsaft oder
einem Sprudelgetränk. Rühren Sie in diesem Fall die Mischung kurz um
und trinken Sie sie innert 4 h vollständig.
Wischen Sie die Aussenseite der Dosierspritze nach Gebrauch mit einem
sauberen Tuch ab und stecken Sie sie in die Schutzhülle zurück.
Verschliessen Sie die Flasche mit dem kindergesicherten Verschluss.
Dosierung
Die Dosierung wird für Sie von Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin festgelegt.
Sie werden die Behandlung mit je 0.75 ml (=1.5 mg) oraler Lösung resp. mit je 1 Kapsel zu 1.5 mg
1× mit dem Frühstück und 1x mit dem Abendessen beginnen. Je nachdem, wie Sie auf das
Arzneimittel reagieren, wird Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin die Dosierung ca. alle 2 Wochen langsam
erhöhen.
Die Höchstdosis liegt bei 12 mg (=6 ml) pro Tag.
Wenn Sie der Meinung sind, Sie hätten irrtümlicherweise zuviel Exelon eingenommen, informieren
Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin. Nach der Einnahme von zuviel Exelon kann es zu Übelkeit,
Erbrechen oder Durchfall kommen.
Wenn Sie feststellen, dass Sie die Einnahme von Exelon einmal vergessen haben, warten Sie bis zum
nächsten Einnahmezeitpunkt und führen das von Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin für Sie vorgesehene
Behandlungsschema fort. Wenn Sie Exelon während mehr als 3 Tagen nicht eingenommen haben, so
teilen Sie dies Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin mit, bevor Sie das Arzneimittel erneut einnehmen.
Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel
wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bzw. mit Ihrer
Ärztin oder Apothekerin.
Welche Nebenwirkungen kann Exelon haben?
Folgende Nebenwirkungen können bei der Einnahme von Exelon auftreten:
Sehr häufig (bei mehr als 1 von 10 Patienten) treten Magen-Darmbeschwerden wie Übelkeit,
Appetitverlust, Erbrechen und Durchfall auf. Bei langanhaltendem Erbrechen oder Durchfall besteht
die Gefahr einer Dehydration (starker Flüssigkeitsverlust). Informieren Sie in diesem Fall umgehend
Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin. Ebenfalls sehr häufig treten Schwindel, Zittern und Unfallverletzungen
auf.
Häufig (bei 1 bis 10 von 100 Patienten) treten Magenbrennen, Magenschmerzen, Durchfall,
Kopfschmerzen, Unruhe, Ruhelosigkeit, Verwirrtheit, Ängstlichkeit, Schwächegefühl, Müdigkeit,
Schläfrigkeit, Schlafstörungen, Albträume, vermehrtes Schwitzen, allgemeines Unwohlsein,
Gewichtsverlust, zu hohe Speichelproduktion, hoher Blutdruck (mit leichten Kopfschmerzen) und
anormaler Gang auf. Bei Patienten bzw. Patientinnen mit einer Parkinson-Erkrankung kann es zu
einer Verschlechterung der Parkinsonsymptomatik (z.B. ungewöhnlich langsame Bewegungen,
unkontrollierte Bewegungen des Mundes, der Zunge und der Extremitäten, Muskelsteifheit,
Muskelschwäche) kommen.
Gelegentlich (bei 1 bis 10 von 1‘000 Patienten) treten Schlaflosigkeit, Depression, Ohnmacht,
anormale Körperhaltung mit unkontrollierten Bewegungen, Herzrhythmusstörungen (beides schnell
und langsam) und veränderte Leberwerte auf.
Selten (bei 1 bis 10 von 10‘000 Patienten) erlitten Patienten oder Patientinnen Brustschmerzen,
Krampfanfälle, Herzinfarkt, Hautausschläge, Juckreiz und Magen-Darm-Geschwüre.
Sehr selten (bei 1 von 10‘000 Patienten) wurden Halluzinationen, Magen-Darm-Blutungen (Blut im
Stuhl oder beim Erbrechen) oder Entzündung der Bauchspeicheldrüse (starke Schmerzen im
Oberbauch, oft mit Übelkeit und Erbrechen) beobachtet. Ebenfalls sehr selten kann es zu
Harnwegsinfekten kommen.
Wenn jedoch eine der unerwünschten Wirkungen über längere Zeit anhält oder im Falle von
schwerer Unverträglichkeit, sollten Sie sich von Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin beraten lassen.
Sehr selten erlitten Patienten oder Patientinnen in Zusammenhang mit sehr heftigem Erbrechen einen
Riss der Speiseröhre, was mit blutigem Erbrechen und nachfolgender zunehmender Atemerschwernis
einhergehen kann. Sollten solche Anzeichen auftreten, kontaktieren Sie unverzüglich Ihren Arzt oder
Ihre Ärztin.
In einzelnen Fällen wurde über Lebererkrankungen (gelb verfärbte Haut und Augen, anormale
dunkle Verfärbung des Urins, unerwartetes Erbrechen, Müdigkeit, Appetitverlust),
Hautentzündungen, Blasen oder Hautanschwellungen, extrapyramidale Symptome (steife Glieder
und zitternde Hände), Zittern und Dehydration berichtet.
Sollten solche Anzeichen auftreten, kontaktieren Sie unverzüglich Ihren Arzt oder Ihre Ärztin, da Sie
möglicherweise ärztliche Hilfe benötigen.
Ebenso wurde über Aggressivität berichtet.
Bei der Anwendung von Exelon als Pflaster wurden häufig Harninkontinenz (ungewollter
Harnverlust) und Hyperaktivität beobachtet.
Ein Bestandteil der Exelon orale Lösung ist das Natriumbenzoat. Die Benzoesäure kann zur
Irritationen von Haut, Augen und Schleimhaut führen.
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die hier nicht beschrieben sind, sollten Sie Ihren Arzt oder
Ihren Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin informieren.
Was ist ferner zu beachten?
Dieses Arzneimittel wurde Ihnen von Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin verschrieben. Sie dürfen es
niemandem weitergeben und auch nicht für eine andere Krankheit einnehmen.
Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren.
Exelon Kapseln nicht über 30 °C aufbewahren.
Exelon Orale Lösung in der Originalverpackung in aufrechter Position, nicht über 30 °C
aufbewahren. Nicht im Kühlschrank lagern und nicht einfrieren!
Wenn die orale Lösung zur Einnahme mit kaltem Fruchtsaft oder einem Sprudelgetränk gemischt
wird, ist die Mischung bei Raumtemperatur 4 Stunden haltbar.
Nach Anbruch der oralen Lösung soll die Flasche innerhalb eines Monats aufgebraucht werden.
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet
werden.
Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese
Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.
Was ist in Exelon enthalten?
1 Exelon Kapsel enthält: 1.5 mg; 3 mg; 4.5 mg oder 6 mg Rivastigmin (Wirkstoff), als
Hydrogentartrat, und weitere Hilfsstoffe.
1 ml Exelon Orale Lösung enthält: 2 mg Rivastigmin (Wirkstoff), als Hydrogentartrat, das
Konservierungsmittel Natriumbenzoat (E 211), den Farbstoff Chinolingelb (E 104) sowie weitere
Hilfsstoffe.
Zulassungsnummer
Kapseln: 54275 (Swissmedic).
Orale Lösung: 55051 (Swissmedic).
Wo erhalten Sie Exelon? Welche Packungen sind erhältlich?
In Apotheken nur gegen ärztliche Verschreibung.
Kapseln zu 1.5 mg; 3 mg: Packungen zu 28, 56 oder 112.
Kapseln zu 4.5 mg; 6 mg: Packungen zu 28 oder 112.
Orale Lösung zu 2 mg/ml: 120 ml mit Dosierspritze.
Zulassungsinhaberin
Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.
Diese Packungsbeilage wurde im November 2018 letztmals durch die Arzneimittelbehörde
(Swissmedic) geprüft.
Fachinformation
Exelon®
Novartis Pharma Schweiz AG
Zusammensetzung
Wirkstoff: Rivastigminum ut Rivastigmini hydrogenotartras.
Hilfsstoffe
Kapseln: Excip. pro caps.
Orale Lösung: Conserv.: E 211, Color.: E 104, Excip. ad sol.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Kapseln zu 1.5 mg, 3 mg, 4.5 mg und 6 mg Rivastigminum ut Rivastigmini hydrogenotartras.
Orale Lösung zu 2 mg/ml Rivastigminum ut Rivastigmini hydrogenotartras.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Zur symptomatischen Behandlung von Patienten mit leichter bis mittelschwerer Demenz vom Typ
der Alzheimer Krankheit oder assoziiert mit der Parkinson Krankheit.
Dosierung/Anwendung
Art der Anwendung
Exelon sollte immer mit den Mahlzeiten eingenommen werden. Die 2×/d Verabreichung erwies sich
in klinischen Studien als wirksam und gut verträglich. In einer dieser Studien wurde zusätzlich eine
3×/d Verabreichung geprüft. Die Ergebnisse dieser einzigen Studie weisen auf mögliche Vorteile für
die Verträglichkeit und Wirksamkeit bei 3×/d Verabreichung hin. Für Patienten mit
Unverträglichkeit bei 2×/d Verabreichung sollte deshalb bei gleicher Tagesdosis die 3×/d
Verabreichung in Betracht gezogen werden.
Bei zweimal täglicher Verabreichung, sollte Exelon mit dem Frühstück und dem Abendessen
eingenommen werden. Die Kapseln sollen ganz und unzerkaut mit etwas Flüssigkeit geschluckt
werden.
Die Einleitung und Überwachung der Behandlung sollte durch einen Arzt erfolgen, der über
Erfahrungen in der Diagnose und Behandlung der Alzheimer-Demenz resp. der Parkinson-Demenz
verfügt. Mit der Therapie sollte nur begonnen werden, wenn eine Betreuungsperson zur Verfügung
steht, die die Einnahme des Arzneimittels durch den Patienten überwacht. Die Diagnose sollte
anhand der aktuellen Richtlinien erfolgen.
Exelon Orale Lösung
Die verschriebene Menge an Exelon Lösung muss mit der beigefügten Dosierspritze aus der Flasche
entnommen werden. Aus der Dosierspritze kann die Lösung direkt eingenommen oder aber – um das
Schlucken zu erleichtern – mit einem kleinen Glas kalten Fruchtsaft oder einem Sprudelgetränk
gemischt und innert 4 h getrunken werden.
Gleiche mg-Dosen Exelon Orale Lösung und Exelon Kapseln können gegeneinander ausgetauscht
werden.
Initialdosierung
Die Anfangsdosis beträgt 3 mg/d. Diese sollte in Intervallen von mindestens 2 Wochen oder länger
individuell bis zu der höchsten verträglichen Dosis, jedoch maximal bis 12 mg/d gesteigert werden.
Da Dosen von 6 mg/d und höher in klinischen Studien eine grössere Wirksamkeit gezeigt haben,
sollte der Zieldosisbereich für die meisten Patienten zwischen 6 und 12 mg/d liegen. Die
Wirksamkeit von Dosen kleiner als 6 mg/d konnte in einer klinischen Studie (Phase III) gezeigt
werden.
Dosissteigerung
Empfehlung für die Dosissteigerung: Wenn die Dosis von 3 mg/d nach mindestens 2-wöchiger
Behandlung gut vertragen wird, kann die Dosis auf 6 mg/d erhöht werden. Bei guter Verträglichkeit
können weitere Dosissteigerungen auf 9 mg/d und dann 12 mg/d erfolgen, wobei die Abstände
zwischen den Dosissteigerungen mindestens 2 Wochen betragen sollen.
Falls während der Behandlung unerwünschte Wirkungen (z.B. Übelkeit, Erbrechen, Tremor,
Bauchschmerzen oder Appetitlosigkeit) oder Gewichtsverlust beobachtet werden, können eine oder
mehrere Einzelgaben ausgelassen werden. Bestehen die unerwünschten Wirkungen trotzdem weiter,
sollte auf die zuvor gut verträgliche Dosierung zurückgegangen werden. Persistieren bei dieser
Dosierung die unerwünschten Wirkungen, sollte die Beendigung der Therapie in Erwägung gezogen
werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Empfohlene Höchstdosis: 12 mg/d.
Anwendung bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit Nieren- oder leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz ist eine Dosisanpassung
nicht erforderlich. Bei der Dosissteigerung soll die individuelle Verträglichkeit sorgfältig überwacht
werden, da bei diesen Patienten aufgrund erhöhter Exposition häufiger dosisabhängige unerwünschte
Wirkungen auftreten können. Die Verabreichung von Exelon an Patienten mit schwerwiegender
Leberinsuffizienz sollte nur unter sorgfältiger Überwachung erfolgen, da Wirksamkeit und
Verträglichkeit bei diesen Patienten noch nicht untersucht wurde (s. «Warnhinweise und
Vorsichtsmassnahmen»).
Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren
Die Verabreichung von Exelon an Kinder wird nicht empfohlen.
Wiederbeginn der Therapie
Häufigkeit und Schweregrad der unerwünschten Wirkungen sind bei höheren Dosierungen im
Allgemeinen erhöht. Wenn die Therapie während mehr als 3 Tagen unterbrochen wurde, so sollte sie
deshalb erneut mit der tiefsten Tagesdosis aufgenommen und anschliessend wie oben beschrieben
individuell eingestellt werden.
Kontraindikationen
Exelon darf nicht angewendet werden bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber
Rivastigmin, anderen Carbamat-Derivaten oder anderen Bestandteilen des Arzneimittels.
Exelon darf nicht verabreicht werden bei einer Vorgeschichte mit Reaktionen an der
Anwendungsstelle als Hinweis auf eine allergische Kontaktdermatitis mit Exelon Patch
(s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Wirksamkeit und Verträglichkeit von Rivastigmin bei schwerer Leberinsuffizienz wurden nicht
untersucht.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Die Behandlung sollte immer mit einer Dosierung von 2× 1.5 mg/d beginnen und anschliessend
individuell auf die optimale Erhaltungsdosis eingestellt werden. Wenn die Therapie während mehr
als drei Tagen unterbrochen wurde, so sollte sie erneut mit der tiefsten Tagesdosis aufgenommen
werden, um das Risiko allfälliger unerwünschter Reaktionen (z.B. schweres Erbrechen) zu
verringern (s. «Dosierung/Anwendung»). Es wurde ein Fall mit schwerem Erbrechen und
Oesophagusruptur nach Wiederaufnahme der Therapie mit einer ungeeigneten Einzeldosis von
4.5 mg nach 8-wöchigem Unterbruch beschrieben.
Wie bei anderen Cholinomimetika können kurz nach Behandlungsbeginn oder Erhöhung der Dosis
gastrointestinale Beschwerden, wie Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö, auftreten. In der Regel
verschwinden sie nach einer Dosisreduktion wieder; andernfalls ist die Behandlung zu beenden.
Patienten, die auf Grund von langanhaltendem Diarrhö und schwerem Erbrechen Anzeichen von
Dehydration anzeigen, sollten unverzüglich mit i.v. Lösungen behandelt werden. Die Dosis sollte
reduziert werden, falls nötig, sollte die Behandlung beendet werden, da Dehydration mit vielen
schwerwiegenden Folgen assoziiert ist (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
Als Acetylcholinesterase-Hemmer kann Rivastigmin die Wirkung vom Muskelrelaxantien vom
Succinylcholin-Typ verstärken. Deshalb soll Exelon rechtzeitig vor einer Anästhesie abgesetzt
werden. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Exelon und anderen Cholinergika und
Anticholinergika ist besondere Vorsicht geboten (s. «Interaktionen»).
Aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkung können Cholinesterasehemmer eine vagotone Wirkung
auf die Herzfrequenz ausüben. Wie andere Cholinomimetika ist Exelon bei Patienten mit Sick-Sinus-
Syndrom oder anderen Störungen des Reizleitungssystems des Herzens deshalb mit Vorsicht
anzuwenden (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
Eine cholinerge Stimulation kann die Magensäuresekretion fördern. Patienten mit einem erhöhten
Risiko für Magengeschwüre wie z.B. Patienten mit anamnestischer Ulkuserkrankung oder Patienten,
welche gleichzeitig nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) erhalten, sollten mit Vorsicht behandelt
werden. Es ergaben sich aus den klinischen Studien keine Hinweise auf eine signifikante
Verschlechterung der Symptome.
Cholinesterasehemmer sollten nur mit Vorsicht an Patienten mit Asthma oder anderen obstruktiven
Lungenerkrankungen in der Anamnese verschrieben werden. Über die Behandlung von Patienten mit
akutem Asthma bronchiale liegen keine Erfahrungen vor.
Cholinomimetika können Harnstau und Krampfanfälle verstärken, daher ist bei der Behandlung von
solchen Patienten Vorsicht empfohlen.
Als Acetylcholinesterase-Hemmer kann Rivastigmin bei Patienten mit Alzheimerkrankheit zu einem
Gewichtsverlust führen. Während der Behandlung mit Exelon sollte das Gewicht von Patienten
sorgfältig überwacht werden.
Wie andere Cholinomimetika kann Rivastigmin extrapyramidale Symptome auslösen oder
verstärken. Bei Parkinson-Patienten, die mit Exelon Kapseln behandelt wurden, ist eine
Verschlechterung der Parkinson-Symptome, insbesondere des Tremors, beobachtet worden.
In der klinischen Studie bei Patienten mit Parkinson-assoziierter Demenz kam es unter Exelon zu
einem häufigeren Anstieg der Serum-Amylase und -Lipase als unter Placebo (s. «Unerwünschte
Wirkungen»). Es gab keine Korrelation dieser Enzymerhöhungen mit klinischer Pankreatitis.
Patienten sollten beim Auftreten von klinischen Beschwerden, die an eine Pankreatitis denken lassen,
auf eine mögliche Erhöhung der Serum-Amylase und -Lipase kontrolliert werden.
Hautreaktionen
Patienten, welche an der Applikationsstelle von Exelon Patch eine allergische Hautreaktion
entwickelt haben und weiterhin Rivastigmin benötigen, sollten nach negativem Allergietest und unter
genauer ärztlicher Beobachtung auf eine orale Rivastigmin Behandlung umsteigen. Jedoch ist es
möglich, dass Exelon Patch sensibilisierte Patienten Rivastigmin in keiner Form vertragen.
Eine allergische Kontaktdermatitis sollte untersucht werden, wenn die Reaktion an der
Applikationsstelle grösser ist als die Patch Grösse, wenn eine ernsthaftere lokale Reaktion auftritt
(z.B. vergrössertes Erythem, Oedem, Papel, Vesikel) und wenn die Symptome 48 Stunden nach
Entfernung des Patches nicht signifikant verbessert sind. In diesen Fällen soll die Behandlung
unterbrochen werden (s. «Kontraindikationen»).
Es existieren isolierte Post-Marketing Berichte von Patienten, die unabhängig von der Anwendung
(oral oder transdermal) von Rivastigmin disseminierte allergische Dermatitis zeigten. In diesen
Fällen soll die Behandlung unterbrochen werden (s. «Kontraindikationen»). Patienten und Pfleger
bzw. Pflegerinnen sollten entsprechend instruiert werden.
Ein Bestandteil der oralen Exelon Lösung ist das Sodiumbenzoat. Die Benzoesäure kann zur
Irritationen von Augen, Haut und Schleimhaut führen.
Spezielle Patientengruppen
Patienten mit einem Gewicht unter 50 kg haben häufiger unerwünschte Wirkungen und brechen die
Behandlung eher wegen unerwünschten Wirkungen ab.
Patienten mit Nieren-und Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nieren-und Leberinsuffizienz können die
unerwünschten Wirkungen häufiger auftreten. Bei der Dosisanpassungen soll die individuelle
Verträglichkeit sorgfältig überwacht werden (s. «Dosierung/Anwendung»). Die Verabreichung von
Exelon an Patienten mit schwerwiegender Leberinsuffizienz sollte nur unter sorgfältiger
Überwachung erfolgen, da Wirksamkeit und Verträglichkeit bei diesen Patienten noch nicht
untersucht wurde.
Interaktionen
Rivastigmin wird hauptsächlich hydrolytisch durch Esterasen abgebaut. Die Metabolisierung erfolgt
nur zu einem sehr geringen Teil durch die Cytochrom-P450-Isoenzyme. Aus diesem Grund sind
pharmakokinetische Wechselwirkungen mit anderen von diesen Enzymen metabolisierten
Arzneimitteln nicht zu erwarten.
Voraussichtliche Interaktionen, aufgrund derer eine gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen wird
Metoclopramid
In Anbetracht der Möglichkeit eines additiven extrapyramidalen Effekts wird die gleichzeitige
Anwendung von Metoclopramid und Rivastigmin nicht empfohlen.
Arzneimittel mit Einfluss auf das cholinerge System
In Anbetracht seiner pharmakodynamischen Wirkungen sollte Rivastigmin aufgrund der Möglichkeit
eines additiven Effekts nicht gleichzeitig mit anderen Cholinomimetika angewendet werden.
Rivastigmin könnte auch die Aktivität von Anticholinergika (z.B. Oxybutynin, Tolterodin)
beeinflussen.
Muskelrelaxanzien vom Succinylcholintyp
Als Cholinesteraseinhibitor könnte Rivastigmin während einer Anästhesie die Wirkung von
Muskelrelaxanzien vom Succinylcholintyp verstärken.
In Betracht zu ziehende beobachtete Interaktionen
Betablocker
Bei kombinierter Anwendung verschiedener Betablocker (einschliesslich Atenolol) und Rivastigmin
wurde über additive Wirkungen und daraus resultierende Bradykardie (die zu einer Synkope führen
kann) berichtet. Kardioselektive Betablocker dürften vermutlich mit dem grössten Risiko verbunden
sein, es liegen aber auch Meldungen über Patienten vor, die andere Betablocker anwenden.
Interaktion mit Nikotin
Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass Nikotin die orale Clearance von
Rivastigmin als Kapsel zum Einnehmen in Dosen von bis zu 12 mg/Tag bei Patienten mit
Alzheimer-Demenz um 23% erhöht (n=75 Raucher und 549 Nichtraucher).
Interaktionen mit häufig angewendeten Begleitmedikamenten
In Studien an gesunden Probanden wurden nach einer Einzeldosis von 3 mg keine
pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Rivastigmin und Digoxin, Warfarin, Diazepam
oder Fluoxetin beobachtet. Die unter Warfarin verlängerte Prothrombinzeit wird von Exelon nicht
beeinflusst. Nach gleichzeitiger Gabe von Digoxin und Rivastigmin wurden keine unerwünschten
Wirkungen auf die kardiale Erregungsleitung beobachtet.
In den klinischen Studien am Patienten mit Alzheimer-Krankheit führt die gleichzeitige Anwendung
von Rivastigmin und anderen häufig verschriebenen Arzneimitteln (z.B. Antazida, Antiemetika,
Antidiabetika, zentral wirksame Antihypertensiva, Calciumantagonisten, positiv inotrop wirksame
Pharmaka, anti-anginös wirksame Pharmaka, nichtsteroidale Antirheumatika, Östrogene, Analgetika,
Benzodiazepine und Antihistaminika) nicht zu einem erhöhten Risiko klinisch relevanter
unerwünschter Wirkungen.
In einer Studie mit dementen Patienten wurden nach gleichzeitiger Gabe von Rivastigmin und
Risperidon keine klinisch relevanten unerwünschten Wirkungen beobachtet. Jedoch besteht eine
Kontraindikation für Risperidon bei Demenz-Patienten mit Parkinson-Symptomen. Andere
Erfahrungen bei gleichzeitiger Anwendung von Rivastigmin mit Anxiolytika (ausgenommen
Benzodiazepine), Antipsychotika (ausgenommen Risperidon), Antiepileptika und Antidepressiva
liegen nicht vor. Keine klinisch relevanten unerwünschten Wirkungen wurden in einer anderen
Studie zur Behandlung der Demenz bei Parkinson Patienten unter gleichzeitiger Gabe von
Rivastigmin und Levodopa (in Kombination mit Benserazid oder Carbidopa) festgestellt.
Schwangerschaft/Stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter
Es liegen keine Informationen über die Auswirkungen von Rivastigmin bei Frauen im gebärfähigen
Alter vor.
Schwangerschaft
Bei trächtigen Tieren überwinden Rivastigmin und/oder Metaboliten die Plazenta. Es ist nicht
bekannt, ob dies auch beim Menschen der Fall ist. In tierexperimentellen Untersuchungen erwies
sich Rivastigmin als nicht teratogen. Die Sicherheit von Exelon während der Schwangerschaft ist
beim Menschen jedoch nicht ausreichend belegt. Das Präparat sollte deshalb während der
Schwangerschaft nur mit Vorsicht eingenommen werden.
Stillzeit
Bei Tieren wurden Rivastigmin und/oder Metaboliten in der Milch ausgeschieden. Es ist nicht
bekannt, ob Rivastigmin beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Deshalb sollten Patientinnen
während einer Behandlung mit Rivastigmin nicht stillen bzw. vor einer Behandlung sollte abgestillt
werden.
Fertilität
Bei männlichen und weiblichen Ratten hatte Rivastigmin keine unerwünschten Auswirkungen auf
die Fertilität oder die reproduktive Leistung der Elterngeneration oder von deren Nachkommen (s.
«Präklinische Daten»). Es liegen keine Informationen über die Auswirkungen von Rivastigmin auf
die Fertilität beim Menschen vor.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Morbus Alzheimer kann eine Verschlechterung der Fahrtüchtigkeit verursachen bzw. die
Fahrtüchtigkeit aufheben und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen. Rivastigmin
kann Schwindel und Schläfrigkeit hervorrufen, insbesondere am Anfang oder bei Dosissteigerung.
Patienten mit Demenz, die mit Rivastigmin behandelt werden, sollten regelmässig vom
behandelnden Arzt daraufhin untersucht werden, ob sie noch fahrtüchtig sind oder komplexe
Maschinen bedienen können.
Unerwünschte Wirkungen
Häufigkeitsangaben: «Sehr häufig»: ≥1/10; «häufig»: ≥1/100 <1/10; «gelegentlich»: ≥1/1000
<1/100; «selten»: ≥1/10'000 <1/1000; «sehr selten»: <1/10'000, einschliesslich isolierte Fälle.
Am Häufigsten wurde über gastrointestinale unerwünschte Wirkungen, einschliesslich Übelkeit
(38%) und Erbrechen (23%) berichtet, insbesondere während der Dosissteigerung. In klinischen
Studien wurde beobachtet, dass weibliche Patienten häufiger von unerwünschten gastrointestinalen
Wirkungen und Gewichtsverlust betroffen sind.
Daten aus klinischen Studien mit Patienten mit Alzheimer-Demenz
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in klinischen Studien bei Patienten mit Demenz
vom Alzheimer-Typ unter Behandlung mit Exelon gesammelt.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr selten: Harnwegsinfekt.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Agitiertheit, Verwirrtheit, Albträume, Ängstlichkeit.
Gelegentlich: Schlaflosigkeit, Depression.
Sehr selten: Halluzinationen.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Schwindel (19%).
Häufig: Kopfschmerzen, Somnolenz, Tremor.
Gelegentlich: Synkope.
Selten: Krampfanfälle.
Sehr selten: extrapyramidale Symptome (inkl. Verschlechterung einer Parkinson-Erkrankung).
Herzerkrankungen
Selten: Angina pectoris, Myokardinfarkt.
Sehr selten: Herz-Arrhythmien (z.B. Bradykardie, Atrio-ventrikulärer Block, Vorhofflimmern und
Tachykardie).
Gefaesserkrankungen
Sehr selten: Bluthochdruck.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit (38%), Erbrechen (23%), Diarrhö (15%), Appetitlosigkeit (11%).
Häufig: Abdominalschmerzen, Dyspepsie.
Selten: Magen-Darm-Ulzera.
Sehr selten: Gastrointestinale Blutungen, Pankreatitis, schweres Erbrechen assoziiert mit
Oesophagusruptur.
Leber und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: Veränderte Leberfunktionswerte.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Hyperhydrose.
Selten: Hautausschlag, Pruritus.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Müdigkeit, Asthenie, Unwohlsein.
Gelegentlich: Unfallverletzung.
Untersuchungen
Häufig: Gewichtsverlust.
In einem Einzelfall wurde ein Stevens-Johnson Syndrom bei einem Patienten beobachtet, der ausser
mit Exelon noch mit mehreren anderen Präparaten behandelt worden war.
Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden bei der Anwendung des transdermalen
Pflasters (Exelon Patch) beobachtet (ein Auftreten unter Exelon Kapseln und oraler Lösung ist
ebenfalls möglich):
Häufig: Harninkontinenz, psychomotorische Hyperaktivität.
Unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien mit Parkinson-Patienten mit Demenz
Die folgenden unerwünschten Wirkungen (≥5% in der Exelon Gruppe) traten in klinischen Studien
über 24 Wochen bei Patienten mit Parkinson Demenz unter Exelon häufiger auf als unter Placebo.
Studie B
2315
Studie B
2311
Exelon
n (%)
Exelon
n (%)
Placebo
n (%)
Total untersuchte Patienten
294 (100)
362 (100) 179 (100)
Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
Häufig: Appetitsverlust
14 (4.8)
28 (7.7)
8 (4.5)
Häufig: Dehydration
2 (0.7)
8 (2.2)
2 (1.1)
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Ängstlichkeit
13 (4.4)
11 (3.0)
1(0.6)
Häufig: Schlaflosigkeit
7 (2.4)
10 (2.8)
4 (2.2)
Häufig: Ruhelosigkeit
1 (0.3)
10 (2.8)
3 (1.7)
Erkrankungen des Nervensystem
Sehr häufig: Tremor
67 (22.8)
37 (10.2)
7 (3.9)
Häufig: Schwindel
24 (8.2)
20 (5.5)
2 (1.1)
Häufig: Schläfrigkeit
18 (6.1)
13 (3.6)
5 (2.8)
Häufig: Kopfschmerzen
12 (4.1)
15 (4.1)
5 (2.8)
Häufig: Parkinson Krankheit (Verschlechterung)
12 (3.3)
2 (1.1)
Häufig: Bradykinesie
9 (3.1)
9 (2.5)
3 (1.7)
Häufig: Dyskinesie
10 (3.4)
5 (1.4)
1 (0.6)
Häufig: Cogwheel Rigidität
9 (3.1)
1 (0.3)
0 (0.0)
Häufig: Hypokinesie
7 (2.4)
1 (0.3)
0 (0.0)
Gelegentlich: Dystonie
0 (0.0)
3 (0.8)
1 (0.6)
Herzerkrankungen
Häufig: Bradykardie
2 (0.7)
5 (1.4)
1 (0.6)
Gelegentlich: Vorhofflimmern
1 (0.3)
2 (0.6)
0 (0.0)
Gelegentlich: Atrio-ventrikulärer Block
1 (0.3)
0 (0.0)
1 (0.6)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit
113 (38.4) 105 (29)
20 (11.2)
Sehr häufig: Erbrechen
38 (12.9)
60 (1.6)
3 (1.7)
Häufig: Diarrhoe
24 (8.2)
26 (7.2)
8 (4.5)
Häufig: abdominaler Schmerz und
Verdauungsstörung
12 (4.1)
15 (4.1)
1 (0.6)
Häufig: Speicheldrüse Hypersekretion
6 (2.0)
5 (1.4)
0 (0.0)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Hyperhydrose
6 (2.0)
8 (2.2)
1 (0.6)
Allgemeine Erkrankungen
Sehr häufig: Sturz
29 (9.9)
21 (5.8)
11 (6.1)
Häufig: Fatigue
16 (5.4)
14 (3.9)
5 (2.8)
Häufig: Asthenie
11 (3.7)
6 (1.7)
2 (1.1)
Häufig: Gangstörung
0 (0.0)
6 (1.7)
0 (0.0)
* Die Verschlechterung der Symptome der Parkinson Krankheit wurde in der Studie B2315 durch
vordefinierte unerwünschte Wirkungen (Tremor, Bradykinesie, Cogwheel Rigidität, Sturz) erfasst.
Diese unerwünschte Wirkungen sind mit den entsprechenden Häufigkeitsangaben in der Tabelle
aufgelistet.
Weitere unerwünschte Wirkungen, welche während einer 76-wöchigen prospektiven, open-label
Studie bei Parkinson-Patienten mit Demenz unter Exelon Kapseln häufig beobachtet wurden, sind:
Hyper- und Hypotonie.
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden bei der Anwendung von Exelon Patch in einer
klinischen Studie bei Parkinson-Patienten mit Demenz beobachtet (ein Auftreten unter Exelon
Kapseln und oraler Lösung ist damit ebenfalls möglich):
Häufig: Depression, körperliche Unruhe.
In der nachfolgenden Tabelle ist eine Auflistung der Anzahl und Häufigkeit von Patienten aus der
24-wöchigen Studie B2311 mit vordefinierten Ereignissen, die eine Verschlechterung der Symptome
der Parkinson Krankheit zeigen.
Exelon
n (%)
Placebo
n (%)
Total untersuchte Patienten
362 (100) 179 (100)
Total Patienten mit vordefinierter(n) unerwünschter(n)
Wirkung(en)
99 (27.3)
28 (15.6)
Tremor
37 (10.2)
7 (3.9)
Sturz
21 (5.8)
11 (6.1)
Parkinson Krankheit (Verschlechterung)
12 (3.3)
2 (1.1)
Speichel Hypersekretion
5 (1.4)
Dyskinesie
5 (1.4)
1 (0.6)
Parkinsonismus
8 (2.2)
1 (0.6)
Hypokinesie
1 (0.3)
Bewegungsstörung
1 (0.3)
Bradykinesie
9 (2.5)
3 (1.7)
Dystonie
3 (0.8)
1 (0.6)
Abnormer Gang
5 (1.4)
Muskelsteifheit
1 (0.3)
Gleichgewichtsstörung
3 (0.8)
2 (1.1)
Muskelskelettstarre
3 (0.8)
Rigidität
1 (0.3)
Motorische Funktionsstörung
1 (0.3)
Unerwünschte Wirkungen aus Spontanmeldungen seit Markteinführung
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden anhand von Spontanmeldungen seit
Markteinführung identifiziert. Da es sich bei diesen Berichten zu unerwünschten Ereignissen um
freiwillige Meldungen handelt, ist es nicht möglich, verlässliche Aussagen zu deren tatsächlichen
Häufigkeiten zu machen.
Häufigkeit nicht bekannt: Dehydration, Aggression, Ruhelosigkeit, extrapyramidale Symptome bei
Patienten mit Alzheimer-Demenz, Sick Sinus Syndrom, Hepatitis, allergische Dermatitis
(disseminiert).
Überdosierung
Symptome: In den meisten Fällen unbeabsichtigter Überdosierung traten weder klinische Anzeichen
noch Symptome auf, und fast alle Patienten setzten die Exelon-Behandlung fort. Wenn Symptome
auftraten, dann hauptsächlich in Form von Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Abdominalschmerzen,
Schwindel, Tremor, Kopfschmerz, Somnolenz, Bradykardie, Verwirrtheitszustand, Hyperhydrose,
Bluthochdruck, Halluzinationen und Krankheitsgefühl. Eine Überdosierung von
Cholinesteraseinhibitoren kann zu einer cholinergen Krise führen, die von starker Übelkeit,
Erbrechen, Speichelbildung, Schwitzen, Bradykardie, Hypotonie, Atemdepression und Konvulsionen
charakterisiert ist. Es kann eine Muskelschwäche auftreten, die tödlich verlaufen kann, wenn die
Atmungsmuskulatur betroffen ist. Wegen der bekannten vagotonen Wirkung der
Cholinesterasehemmer auf die Herztätigkeit kann auch Bradykardie und/oder Synkope auftreten.
Tödliche Verläufe traten bei Rivastigmin-Überdosierungen selten auf und der Zusammenhang mit
Rivastigmin war unklar. Die Symptome einer Überdosierung und deren Folgeerscheinungen
variieren je nach Patient und der Schweregrad der Folgeerscheinungen lässt sich nicht vorhersehbar
mit der Höhe der Überdosierung in Korrelation setzen.
Behandlung: Da Rivastigmin eine Plasmahalbwertszeit von etwa 1 h hat und die
Acetylcholinesterase während etwa 9 h hemmt, wird für den Fall einer asymptomatischen
Überdosierung empfohlen, in den folgenden 24 h die weitere Einnahme von Exelon auszusetzen. Bei
Überdosierung mit schwerer Übelkeit und Erbrechen ist die Gabe von Antiemetika zu erwägen. Ggf.
sollte bei anderen unerwünschten Wirkungen symptomatisch behandelt werden.
Bei massiver Überdosierung kann Atropin verabreicht werden. Initial werden 0.03 mg/kg i.v.
Atropinsulfat empfohlen; weitere Dosen sollten nach der klinischen Reaktion bemessen werden. Die
Verwendung von Scopolamin als Antidot ist nicht zu empfehlen.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: N06DA03
Die pathologischen Veränderungen bei der Alzheimer-Krankheit betreffen die cholinergen
Nervenbahnen, welche von basalen vorderen Hirnstrukturen zur Grosshirnrinde und zum
Hippocampus aufsteigen. Diese Bahnen sind an Lern- und Gedächtnisfunktionen,
Aufmerksamkeitsverhalten und an anderen kognitiven Prozessen beteiligt.
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Von Rivastigmin, einem Acetyl- und Butyrylcholinesterase-Hemmer vom Carbamat-Typ, wird
angenommen, dass er die cholinerge Neurotransmission durch eine Verlangsamung des Abbaus von
Acetylcholin fördert, welches von funktionell intakten cholinergen Neuronen freigesetzt wird.
Aus tierexperimentellen Studien geht hervor, dass Rivastigmin die Verfügbarkeit von Acetylcholin
in der Grosshirnrinde und im Hippocampus erhöht. Aus diesem Grund kann Rivastigmin die bei der
Alzheimerkrankheit und Demenz assoziiert mit der Parkinson Krankheit auftretenden cholinerg
vermittelten kognitiven Defizite günstig beeinflussen.
Rivastigmin geht mit seinen Zielenzymen eine kovalente Bindung ein, wodurch die Enzyme
vorübergehend inaktiviert werden. In einer Studie mit 8 gesunden jungen männlichen Freiwilligen
setzt eine orale Dosis von 3.0 mg die Acetylcholinesterase-(AChE)-Aktivität im Liquor innerhalb der
ersten 1.5 h nach Einnahme um etwa 40% herab. Etwa 9 h nach Erreichen des maximalen
Hemmeffektes kehrt die Aktivität des Enzyms auf die Ausgangswerte zurück.
Die Butyrylcholinesterase-(BuChE)-Aktivität im Liquor wurde in einer Studie mit 8 gesunden
jungen freiwilligen Männern vorübergehend gehemmt und war nach 3.6 h nicht mehr unterschiedlich
zum Ausgangswert.
Bei Patienten mit Alzheimer-Erkrankung (AD) war die Hemmung der Acetylcholinesterase im
Liquor durch Rivastigmin bis zur höchsten untersuchten Dosis von 2× 6 mg/d dosisabhängig.
Die Hemmung der BuChE-Aktivität im Liquor von AD-Patienten war ähnlich derjenigen bei AChE,
welche nach 5.6 h mit einer Änderung von etwa 60% gegenüber dem Ausgangswert nach 2mal
täglicher Gabe von 6 mg betrug. Die Wirkung von Rivastigmin auf die Aktivität von AChE- und
BuChE im Liquor hielt nach 12-monatiger Gabe, der längsten untersuchten Zeitdauer, noch an.
Daten mit 18 AD-Patienten lassen vermuten, dass es eine Korrelation geben könnte zwischen dem
Ausmass der Hemmung von AChE bzw. BuChE im Liquor durch Rivastigmin und den
Veränderungen in einer zusammengesetzten Skala zur Messung der kognitiven Leistung. Aufgrund
dieser Daten konnte einzig für die BuChE-Aktivität eine signifikante Korrelation in Bezug auf
Verbesserungen bei Teiltests zu Geschwindigkeit, Aufmerksamkeit und Gedächtnis gefunden
werden.
Klinische Wirksamkeit bei Alzheimer Demenz
Die Wirksamkeit von Exelon bei der Behandlung der Alzheimer-Krankheit wurde in Placebo-
kontrollierten Studien nachgewiesen. Die Ergebnisse pivotaler multizentrischer Studien über 26
Wochen, bei denen die Dosierungen 3, 6 und 9 mg/d, bzw. 1-4 mg/d und 6-12 mg/d mit Placebo
verglichen wurden, ergaben statistisch signifikante Unterschiede zwischen Exelon und Placebo. Im
Dosisbereich von 6-12 mg/d führte Exelon zu einer Stabilisierung in den wesentlichen Bereichen der
kognitiven und globalen Funktionen und der Aktivitäten des täglichen Lebens sowie im Schweregrad
der Erkrankung, während Patienten mit Placebo sich verschlechterten. Die untersuchten Patienten
wiesen einen MMSE Score von 10-24 auf.
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Exelon wurde in 3 pivotalen klinischen Studien der Phase III
belegt. Die 2×/d-Verabreichung war in allen 3 Studien wirksam und sicher. In 1 der 3 Studien wurde
zusätzlich eine 3×/d-Verabreichung geprüft. Die Ergebnisse dieser einzigen Studie weisen auf
mögliche Vorteile für die Verträglichkeit und Wirksamkeit bei 3×/d-Verabreichung hin.
Folgende primären Erfolgsvariablen wurden in diesen Studien verwendet:
Alzheimer's Disease Assessment Scale (ADAS-Cog): ein Instrument zur Leistungsmessung, mit
welchem die für Patienten mit Alzheimer-Erkrankung relevanten kognitiven Funktionen wie z.B.
Aufmerksamkeit, Lernen, Gedächtnis und Sprache bewertet werden.
Clinician Interview Based Impression of Change-Plus (CIBIC-Plus): eine vom Arzt durchgeführte
Bewertung der globalen Veränderung der Patienten in den Bereichen Kognition, Verhalten und
Funktion im Alltag, die auch getrennt die Angaben der Patienten und Betreuer mitberücksichtigt.
Progressive Deterioration Scale (PDS): eine vom Betreuer vorgenommene Beurteilung der Fähigkeit
des Patienten, Aktivitäten des täglichen Lebens durchzuführen (wie z.B. Toilette, Waschen, Essen,
Hausarbeiten, Einkaufen).
Die Studienergebnisse zeigen, dass die Wirkung bereits in der 12. Behandlungswoche eintritt und bis
zum Ende der 6-monatigen Behandlung anhält. Es ist noch nicht bekannt, ob die Wirkung von
Exelon unter Langzeittherapie anhält.
In den klinischen Studien konnten die kognitiven Leistungen von Alzheimer-Patienten
vorübergehend verbessert, respektive eine Verschlechterung der Symptome verzögert werden.
Vergleichbare Ergebnisse wurden mit Exelon Kapseln 6 mg zweimal täglich in einer kontrollierten
Studie mit chinesischen Patienten mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Demenz beobachtet. Zur
Zeit gibt es noch keine Daten, dass Exelon den degenerativen Prozess der Alzheimer Krankheit
beeinflusst.
Klinische Wirksamkeit bei Demenz assoziiert mit Parkinson Krankheit
Die klinische Wirksamkeit von Exelon bei Demenz assoziiert mit Parkinson Krankheit wurde in
einer multizentrischen, doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie über 24 Wochen und in ihrer
offenen Fortsetzung über 24 Wochen gezeigt. Die in dieser Studie eingeschlossenen Patienten wiesen
einen MMSE (Mini-Mental State Examination) Score von 10-24 auf. Die Wirksamkeit wurde u.a.
mittels drei unabhängiger Prüfparameter nachgewiesen, welche in regelmässigen Zeitabständen
während einer 6-monatigen Behandlungszeit ausgewertet wurden (siehe nachfolgende Tabellen).
ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Cognitive Subscale): Messung der kognitiven
Funktionen. Patienten mit Parkinson-assoziierter Demenz, welche mit Exelon behandelt wurden,
zeigen nach 24 Wochen eine statistisch signifikante Verbesserung des ADAS-Cog Scores gegenüber
Placebo.
Änderung des ADAS-Cog gegenüber Baseline Exelon
Placebo
ITT + RDO1 Population
n=329
n=161
Baseline Score (mean ± SD)
23.8 ± 10.2 24.3 ± 10.5
Änderung des Scores Woche 242 (mean ± SD) 2.1 ± 8.2
-0.7 ± 7.5
p-Wert3
<0.001
1 Intent to treat inkl. Retrieved Drop Outs.
2 Positive Änderung bedeutet Verbesserung.
3 ANCOVA mit Behandlung und Land als Faktoren und Baseline-ADAS-Cog als Kovariable.
ADCS-CGIC (Alzheimer's Disease Cooperative Study-Clinician's Global Impression of Change):
Ärztliche Beurteilung des klinischen Gesamteindruckes des Patienten gegenüber Baseline. Ein
statistisch signifikant höherer Prozentsatz an Patienten mit Parkinson-assoziierter Demenz, welche
mit Exelon behandelt wurden zeigen nach 24 Wochen eine Verbesserung der ADCS-CGIC-
Beurteilung im Vergleich zu Placebo.
Patienten mit einer Verbesserung1 des ADCS-CGIC bei Woche 24 Exelon Placebo
ITT + RDO2 Population
n=329
n=165
Verbesserung Woche 24 (%)
p-Wert3
0.025
1 Verbesserung definiert als ausgesprochene, mittelmässige oder leichte Verbesserung.
2 Intent to treat inkl. Retrieved Drop Outs.
3 Basierend auf einem CMH Test mit Länder-Block.
ADCS-ADL (Alzheimer's Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living): Beurteilung der
Aktivitäten des täglichen Lebens. Im Vergleich zu Placebo verschlechtert sich der ADCS-ADL nach
24 Wochen Behandlung unter Exelon (Verschlechterung um 1.1 Punkte) statistisch signifikant
weniger als unter Placebo (Verschlechterung um 3.6 Punkte).
Änderung des ADCS-ADL gegenüber Baseline Exelon
Placebo
ITT + RDO1 Population
n=333
n=165
Baseline Score (mean ± SD)
41.6 ± 18.6 41.2 ± 17.7
Änderung des Score2 Woche 24 (mean ± SD)
-1.1 ± 12.6 -3.6 ± 10.3
p-Wert3
0.023
1 Intent to treat inkl. Retrieved Drop Outs.
2 Positive Änderung bedeutet Verbesserung.
3 Basierend auf Kovarianzanalyse mit Behandlung und Land als Faktor und Baseline ADCS-ADL
als Kovariable.
Pharmakokinetik
Absorption
Rivastigmin wird rasch und vollständig absorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen werden nach
etwa 1 h erreicht. Als Folge der Wechselwirkung der Substanz mit dem Zielenzym bzw. einem
sättigbaren Metabolismus ist die Kinetik nicht linear: Die Bioverfügbarkeit steigt ungefähr um einen
Faktor von 1.5 stärker an, als sich aufgrund einer entsprechenden Dosiserhöhung erwarten liesse. Die
absolute Bioverfügbarkeit nach einer Dosis von 3 mg beträgt etwa 36 ± 13%. Die Einnahme von
Rivastigmin mit einer Mahlzeit verzögert die Absorption (tmax) um 90 min, (Kapseln) bzw. 74 min
(Orale Lösung) vermindert den Cmax-Wert um etwa 30% (Kapseln) bzw. 43% (Orale Lösung) und
erhöht den AUC-Wert um etwa 30% (Kapseln) bzw. 9% (Orale Lösung).
Distribution
Rivastigmin wird schwach an Plasmaproteine gebunden (etwa 40%). Rivastigmin verteilt sich
gleichmässig zwischen Blut und Plasma mit einem Blut-Plasma Verhältnis von 0.9 bei einer
Konzentration von 1 bis 400 ng/ml. Es passiert die Blut-Hirnschranke leicht und erreicht dabei die
Plasma Höchstkonzentration innert 1 bis 4 Stunden mit einem Zerebrospinalflüssigkeit-Plasma
Verhältnis AUC-Wert von 40%. Rivastigmin hat ein scheinbares Verteilungsvolumen nach i.v.
Dosierung im Bereich von 1.8-2.7 l/kg.
Metabolismus
Rivastigmin wird hauptsächlich über eine durch Cholinesterase vermittelte Hydrolyse zu seinem
decarbamylierten Metaboliten rasch und weitgehend abgebaut (Halbwertszeit im Plasma etwa 1 h).
Der Metabolismus ist sättigbar. Dieser Metabolit verfügt in vitro über eine minimale Hemmwirkung
gegenüber der Acetylcholinesterase (unter 10%). Ausgehend von In vitro-Studien sind bei
Substanzen, die über die Cytochrom-Isoenzyme CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9,
CYP2C8, CYP2C19 oder CYP2B6 metabolisiert werden, keine pharmakokinetischen
Arzneimittelinteraktionen zu erwarten. Tierexperimentelle Untersuchungen zeigen nur eine sehr
geringe Beteiligung der wichtigsten Cytochrom-P450-Isoenzyme an der Metabolisierung von
Rivastigmin.
Die totale Plasmaclearance von Rivastigmin war ca. 130 l/h nach 0.2 mg i.v. und sank auf 70 l/h
nach 2.7 mg i.v.
Elimination
Im Urin wird kein unverändertes Rivastigmin wiedergefunden; die Metaboliten werden
hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Nach Gabe von 14C-Rivastigmin erfolgte die renale
Elimination rasch und war innerhalb von 24 h fast vollständig (>90%). Weniger als 1% der
verabreichten Dosis wird mit den Faeces ausgeschieden. Bei Patienten mit M. Alzheimer kommt es
weder zu einer Akkumulation von Rivastigmin noch seines decarbamylierten Metaboliten.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten: In einer Studie mit 24 Patienten, welche den Effekt des Alters auf Pharmakokinetik
von Rivastigmin untersucht hat, wurde gezeigt, dass die Rivastigmin-Plasmakonzentration bei den
älteren Probanden (61-71 Jahre) tendenziell höher war als bei den jüngeren Probanden (19-40 Jahre)
nach der Einnahme von 1 mg Rivastigmin. Studien bei Alzheimer-Patienten im Alter zwischen 50
und 92 Jahren zeigten aber keine altersabhängige Veränderung der Bioverfügbarkeit.
Patienten mit Leberinsuffizienz: Nach oraler Verabreichung von Rivastigmin an Patienten mit
leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz war Cmax ungefähr 60% höher und die AUC mehr als
doppelt so hoch als bei gesunden Patienten. Die mittlere Rivastigmin-Clearance nach einer einzelnen
Dosierung von 3 mg 1×/d oder mehreren Dosierungen von 6 mg 2×/d war bei Patienten mit leichter
Leberinsuffizienz (n=7, Child Pugh score 5-6) und mittelschwerer Leberinsuffizienz (n=3, Child
Pugh score 7-9) ungefähr 60-65% niedriger als bei einer lebergesunden Kontrollgruppe, die in Bezug
auf Alter, Gewicht und Geschlecht identisch war (n=10).
Diese pharmakokinetischen Veränderungen hatten keinen Effekt auf die Inzidenz oder den
Schweregrad von unerwünschten Wirkungen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten mit Niereninsuffizienz: In einer Studie mit 10 Patienten mit schwerwiegender
Niereninsuffzienz (Kreatininclearance <10 ml/min) konnte nach Verabreichung einer oralen
Einzeldosis von 3 mg kein signifikanter Unterschied in der Rivastigmin-Plasmakonzentration
verglichen mit einer nierengesunden Kontrollgruppe (Kreatininclearance ≥60 ml/min), die in Bezug
auf Alter, Gewicht und Geschlecht identisch war, beobachtet werden. Die Rivastigmin-Clearance
betrug 4.8 l/min bei kranken und 6.9 l/min bei gesunden Probanden. Bei Patienten mit einer
mittelschwerer Niereninsuffizienz (n=8, Kreatininclearance = 10-50 ml/min) war die Rivastigmin-
Plasmakonzentration aber fast um das 2.5-Fache und die Exposition (AUC) der decarbamylierten
phenolischen Metaboliten um 50% erhöht. Die Rivastigmin-Clearance betrug 1.7 l/min. Der Grund
für den Unterschied zwischen den Patienten mit schwerwiegender und mittelschwerer
Niereninsuffizienz ist nicht bekannt (s. «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und
Vorsichtsmassnahmen»).
Präklinische Daten
Chronische Toxizität
In Studien zur Toxizität nach wiederholter Gabe bei Ratten, Mäusen und Hunden wurden einzig stark
übersteigerte pharmakologische Wirkungen beobachtet. Organspezifische Toxizität trat nicht auf.
Aufgrund der hohen Empfindlichkeit der verwendeten Tierspezies gegenüber cholinerger
Stimulation konnten in den Tierstudien keine Sicherheitsabstände zur Exposition beim Menschen
ermittelt werden.
Mutagenität
Rivastigmin erwies sich in einer Reihe von Standardtests in-vitro und in-vivo als nicht mutagen,
ausser in einem Chromosomenaberrationstest an menschlichen peripheren Lymphozyten in Dosen,
die um das 104-Fache höher lagen als die maximal in der Klinik angewendeten Dosen. Der in-vivo
Micronucleus-Test fiel negativ aus. Darüber hinaus induzierte der Hauptmetabolit NAP226-90 in
einem In vitro-Test keine strukturellen Chromosomenaberrationen, was darauf hinweist, dass die
Verbindung kein genotoxisches Potenzial hat.
Karzinogenität
In Studien bei Ratten und Mäusen wurden in den maximal tolerierten Dosen keine Hinweise auf
Kanzerogenität gefunden, wenn auch die Exposition mit Rivastigmin und seinen Metaboliten
niedriger als beim Menschen war. Bezogen auf die Körperoberfläche entsprach die Exposition mit
Rivastigmin und seinen Metaboliten ca. der nach Gabe der empfohlenen maximalen Tagesdosis von
12 mg beim Menschen; beim Vergleich der Dosierungen erhielten die Tiere ca. das 6-Fache der
maximalen humantherapeutischen Dosis.
Teratogenität
Bei Tieren überschreitet Rivastigmin die Plazentaschranke und wird mit der Milch ausgeschieden.
Studien per os an trächtigen Ratten und Kaninchen zeigten für Rivastigmin kein teratogenes Potential
(s. «Schwangerschaft, Stillzeit»).
Lokale Verträglichkeit
Ein geringes Potenzial von Rivastigmin für Irritationen an Augen/Schleimhäuten wurde in einer
Studie mit Kaninchen identifiziert.
Sonstige Hinweise
Haltbarkeit
Das Präparat darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet
werden.
Nach Anbruch von Exelon Orale Lösung soll die Flasche innerhalb eines Monats aufgebraucht
werden.
Besondere Lagerungshinweise
Arzneimittel ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Exelon Kapseln sollen nicht über 30 °C aufbewahrt werden.
Exelon Orale Lösung soll in der Originalverpackung, aufrecht stehend, nicht über 30 °C aufbewahrt
werden. Nicht im Kühlschrank lagern und nicht einfrieren!
Hinweise für die Handhabung der Exelon Orale Lösung
Die verschriebene Menge an Exelon Lösung muss mit der beigefügten Dosierspritze aus der Flasche
entnommen werden. Aus der Dosierspritze kann die Lösung direkt eingenommen oder aber - um das
Schlucken zu erleichtern - mit einem kleinen Glas kalten Fruchtsaft oder einem Sprudelgetränk
gemischt und innert 4 h getrunken werden (s. «Dosierung/Anwendung»).
Zulassungsnummer
54275, 55051 (Swissmedic).
Packungen
Exelon Kapseln 1.5 mg: 28, 56 und 112.
Exelon Kapseln 3 mg: 28, 56 und 112.
Exelon Kapseln 4.5 mg: 28, 56 und 112.
Exelon Kapseln 6 mg: 28, 56 und 112.
Exelon Orale Lösung 2 mg/ml (mit Dosierspritze): 120 ml. [B]
Zulassungsinhaberin
Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.
Stand der Information
Februar 2018.