Everolimus PUREN 10 mg Tabletten

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

25-09-2019

Fachinformation Fachinformation (SPC)

25-09-2019

Wirkstoff:
Everolimus
Verfügbar ab:
PUREN Pharma GmbH & Co. KG (8034441)
ATC-Code:
L01XE10
INN (Internationale Bezeichnung):
Everolimus
Darreichungsform:
Tablette
Zusammensetzung:
Everolimus (29196) 10 Milligramm
Verabreichungsweg:
zum Einnehmen
Berechtigungsstatus:
Verkehrsfähigkeit: Ja
Zulassungsnummer:
2200122.00.00
Berechtigungsdatum:
2018-10-19

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Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Everolimus PUREN 10 mg Tabletten

Everolimus

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

- Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

- Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

- Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es

kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

- Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt

auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

1. Was ist Everolimus PUREN und wofür wird es angewendet?

2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Everolimus PUREN beachten?

3. Wie ist Everolimus PUREN einzunehmen?

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

5. Wie ist Everolimus PUREN aufzubewahren?

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

1. Was ist Everolimus PUREN und wofür wird es angewendet?

Everolimus PUREN ist ein Arzneimittel gegen Krebs, das den Wirkstoff Everolimus enthält.

Everolimus vermindert die Blutversorgung des Tumors und verlangsamt das Wachstum und die

Ausbreitung von Krebszellen.

Everolimus PUREN wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit:

fortgeschrittenen Tumoren, sogenannten neuroendokrinen Tumoren, die ihren Ursprung in der

Bauchspeicheldrüse (Pankreas) haben. Es wird angewendet, wenn die Tumore nicht operiert

werden können und nicht übermäßig bestimmte Hormone oder andere, ähnliche natürliche

Substanzen herstellen.

2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Everolimus PUREN beachten?

Everolimus PUREN wird Ihnen nur von einem Arzt mit Erfahrung in der Krebsbehandlung

verschrieben. Bitte befolgen Sie sorgfältig alle Anweisungen des Arztes. Möglicherweise

unterscheiden sie sich von den allgemeinen Informationen, die in dieser Gebrauchsinformation

enthalten sind. Wenn Sie noch Fragen zu Everolimus PUREN haben oder wissen möchten, warum

Ihnen dieses Arzneimittel verschrieben worden ist, fragen Sie Ihren Arzt.

Everolimus PUREN darf nicht eingenommen werden,

wenn Sie allergisch gegen Everolimus, ähnliche Arzneimittel, wie z. B. Sirolimus oder

Temsirolimus, oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile dieses

Arzneimittels sind.

Wenn Sie vermuten, allergisch zu sein, fragen Sie Ihren Arzt um Rat.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt bevor Sie Everolimus PUREN einnehmen:

wenn Sie Leberprobleme haben oder schon einmal an einer Krankheit gelitten haben, die

möglicherweise Ihre Leber geschädigt hat. In diesem Fall muss Ihnen Ihr Arzt Everolimus

PUREN möglicherweise in einer anderen Dosierung verschreiben.

wenn Sie Diabetes (einen hohen Blutzuckerspiegel) haben. Everolimus PUREN kann den

Blutzuckerspiegel anheben und eine Zuckerkrankheit verschlechtern. Dies kann die

Notwendigkeit einer Insulinbehandlung und/oder einer oralen Therapie gegen die

Zuckerkrankheit zur Folge haben. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie sehr großen Durst

haben oder häufiger Wasser lassen müssen.

wenn Sie während der Einnahme von Everolimus PUREN geimpft werden müssen.

wenn Sie einen hohen Cholesterinwert haben. Everolimus PUREN kann den Cholesterinwert

und/oder den Wert anderer Blutfette erhöhen.

wenn Sie kürzlich eine größere Operation hatten oder eine noch nicht verheilte Wunde nach

einer Operation haben. Everolimus PUREN kann das Risiko für Probleme bei der

Wundheilung verstärken.

wenn Sie eine Infektion haben. Es kann erforderlich sein, Ihre Infektion vor der Gabe von

Everolimus PUREN zu behandeln.

wenn Sie bereits eine Hepatitis B hatten, weil diese während der Behandlung mit Everolimus

PUREN wieder auftreten kann (siehe Abschnitt 4 „Welche Nebenwirkungen sind möglich?“).

Everolimus PUREN kann auch:

Ihr Immunsystem schwächen. Daher kann bei Ihnen das Risiko bestehen, an einer Infektion zu

erkranken, wenn Sie Everolimus PUREN einnehmen.

Ihre Nierenfunktion beeinträchtigen. Deshalb wird Ihr Arzt Ihre Nierenfunktion überwachen,

während Sie Everolimus PUREN einnehmen.

Kurzatmigkeit, Husten und Fieber verursachen.

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie diese Symptome bei sich feststellen.

Während der Behandlung wird Ihr Blut in regelmäßigen Abständen untersucht. Dabei wird

überprüft, wie viele Blutzellen (weiße Blutkörperchen, rote Blutkörperchen und Blutplättchen) sich

in Ihrem Körper befinden, um festzustellen, ob Everolimus PUREN auf diese Zellen eine

unerwünschte Wirkung hat. Auch Ihre Nierenfunktion (Kreatininwerte) und Leberfunktion

(Transaminasewerte) sowie Ihre Blutzucker- und Cholesterinwerte werden mit Bluttests

kontrolliert, da Everolimus PUREN auch diese Werte beeinflussen kann.

Kinder und Jugendliche

Everolimus PUREN darf bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren) nicht angewendet

werden.

Einnahme von Everolimus PUREN zusammen mit anderen Arzneimitteln

Everolimus PUREN kann möglicherweise die Wirkungsweise anderer Arzneimittel beeinflussen.

Wenn Sie Everolimus PUREN zusammen mit anderen Arzneimitteln einnehmen, muss Ihr Arzt

möglicherweise die Dosierung von Everolimus PUREN oder die Dosierung der anderen

Arzneimittel verändern.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich

andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen.

Die folgenden Arzneimittel können das Risiko von Nebenwirkungen bei Everolimus PUREN

erhöhen:

Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol oder Fluconazol und andere Mittel zur Behandlung von

Pilzinfektionen.

Clarithromycin, Telithromycin oder Erythromycin, Antibiotika zur Behandlung von

bakteriellen Infektionen.

Ritonavir und andere Arzneimittel zur Behandlung von HIV-Infektionen/AIDS.

Verapamil oder Diltiazem zur Behandlung von Herzerkrankungen oder Bluthochdruck.

Dronedaron, ein Arzneimittel, das zur Regulierung Ihres Herzschlags verwendet wird.

Ciclosporin, ein Arzneimittel, das zur Verhinderung von Abstoßungsreaktionen Ihres Körpers

nach Organtransplantationen angewendet wird.

Imatinib. Wird angewendet um das Wachstum krankhafter Zellen zu hemmen.

Angiotensin-Conversions-Enzym-(ACE-)Hemmer (wie z. B. Ramipril), die zur Behandlung

von Bluthochdruck oder anderen Herz-Kreislauf-Problemen verwendet werden.

Die folgenden Arzneimittel können die Wirksamkeit von Everolimus PUREN herabsetzen:

Rifampicin zur Behandlung von Tuberkulose (TB).

Efavirenz oder Nevirapin zur Behandlung von HIV-Infektionen/AIDS

Johanniskraut (die lateinische Bezeichnung lautet Hypericum perforatum) – ein pflanzliches

Mittel zur Behandlung von Depressionen und ähnlichen Leiden.

Dexamethason, ein Kortikosteroid zur Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungen

einschließlich Entzündungen und Immunerkrankungen.

Phenytoin, Carbamazepin oder Phenobarbital und andere Antiepileptika gegen Krämpfe oder

Anfälle.

Diese Arzneimittel sollten Sie während Ihrer Behandlung mit Everolimus PUREN vermeiden.

Wenn Sie eines dieser Arzneimittel einnehmen, könnte Ihr Arzt Sie auf ein anderes Arzneimittel

umstellen oder die Dosierung von Everolimus PUREN ändern.

Einnahme von Everolimus PUREN zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken

Nehmen Sie Everolimus PUREN jeden Tag immer zur gleichen Tageszeit und immer entweder

während oder außerhalb der Mahlzeiten ein. Vermeiden Sie Grapefruits und Grapefruitsaft

während der Behandlung mit Everolimus PUREN.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fortpflanzungsfähigkeit

Schwangerschaft

Everolimus PUREN kann das ungeborene Kind schädigen und wird während der Schwangerschaft

nicht empfohlen. Informieren Sie bitte Ihren Arzt, wenn Sie schwanger sind oder vermuten,

schwanger zu sein. Ihr Arzt wird mit Ihnen besprechen, ob Sie während Ihrer Schwangerschaft mit

diesem Arzneimittel behandelt werden sollten.

Frauen, die schwanger werden könnten, müssen während der Behandlung eine hoch wirksame

Verhütungsmethode anwenden. Wenn Sie trotz dieser Maßnahmen vermuten, schwanger geworden

zu sein, fragen Sie bitte Ihren Arzt um Rat, bevor Sie Everolimus PUREN weiter einnehmen.

Stillzeit

Everolimus PUREN kann ein Kind, das gestillt wird, schädigen. Sie sollten während der

Behandlung und 2 Wochen nach der letzten Einnahme von Everolimus PUREN nicht stillen.

Informieren Sie bitte Ihren Arzt, wenn Sie stillen.

Weibliche Fruchtbarkeit

Das Ausbleiben der Menstruation (Amenorrhö) wurde bei einigen weiblichen Patienten, die

Everolimus PUREN erhielten, beobachtet.

Everolimus PUREN kann die weibliche Fruchtbarkeit beeinflussen. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt,

wenn Sie Kinder haben möchten.

Männliche Fruchtbarkeit

Everolimus PUREN kann die männliche Fruchtbarkeit beeinflussen. Informieren Sie Ihren Arzt,

wenn Sie Vater werden möchten.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Wenn Sie sich ungewöhnlich müde fühlen (Müdigkeit ist eine sehr häufige Nebenwirkung),

müssen Sie beim Lenken von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen besonders vorsichtig sein.

Everolimus PUREN enthält Lactose

Everolimus PUREN enthält Lactose (Milchzucker). Bitte nehmen Sie dieses Arzneimittel erst nach

Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer

Zuckerunverträglichkeit leiden.

3. Wie ist Everolimus PUREN einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker ein.

Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Die empfohlene Dosis beträgt 10 mg, einmal täglich eingenommen. Ihr Arzt wird Ihnen sagen, wie

viele Everolimus PUREN Tabletten Sie einnehmen müssen.

Wenn Sie Leberprobleme haben, beginnt Ihr Arzt die Behandlung vielleicht mit einer niedrigeren

Dosis Everolimus PUREN (2,5, 5 oder 7,5 mg pro Tag).

Wenn bei Ihnen während der Einnahme von Everolimus PUREN bestimmte Nebenwirkungen

auftreten (siehe Abschnitt 4), senkt Ihr Arzt möglicherweise die Dosierung oder stoppt Ihre

Behandlung, entweder für eine kurze Zeit oder auf Dauer.

Nehmen Sie Everolimus PUREN einmal täglich und jedes Mal etwa zur gleichen Tageszeit ein und

immer entweder während oder außerhalb der Mahlzeiten.

Schlucken Sie die Tablette(n) im Ganzen mit einem Glas Wasser. Die Tabletten dürfen nicht

zerkaut oder zerstoßen werden.

Wenn Sie eine größere Menge von Everolimus PUREN eingenommen haben, als Sie sollten

Wenn Sie zu viel Everolimus PUREN eingenommen haben oder jemand anderer versehentlich

Ihre Tabletten geschluckt hat, suchen Sie bitte sofort einen Arzt oder ein Krankenhaus auf.

Möglicherweise ist eine Behandlung dringend erforderlich.

Zeigen Sie dem Arzt die Faltschachtel und diese Packungsbeilage, damit er weiß, welches

Arzneimittel eingenommen wurde.

Wenn Sie die Einnahme von Everolimus PUREN vergessen haben

Wenn Sie eine Dosis vergessen haben, setzen Sie die Einnahme beim nächsten Mal wie üblich fort.

Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie die vorherige Einnahme der Tabletten

vergessen haben.

Wenn Sie die Einnahme von Everolimus PUREN abbrechen

Hören Sie mit der Einnahme von Tabletten nicht ohne Rücksprache mit Ihrem Arzt auf.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren

Arzt oder Apotheker.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei

jedem auftreten müssen.

BEENDEN Sie die Einnahme von Everolimus PUREN und suchen Sie unverzüglich medizinische

Hilfe auf, wenn Sie eine der folgenden Anzeichen für eine allergische Reaktion zeigen:

Schwierigkeiten beim Atmen und Schlucken

Schwellung von Gesicht, Lippen, Zunge oder Hals

Starkes Jucken der Haut mit rotem Hautausschlag oder Blasen

Schwerwiegende Nebenwirkungen von Everolimus PUREN schließen ein:

Sehr häufig (kann bei mehr als 1 von 10 Behandelten auftreten)

Erhöhte Temperatur, Frösteln (Anzeichen einer Infektion)

Fieber, Husten, Atemschwierigkeiten, Keuchen (Anzeichen einer Lungenentzündung, auch

bekannt als Pneumonitis)

Häufig (kann bei bis zu 1 von 10 Behandelten auftreten)

Starker Durst, große Urinmenge, verstärkter Appetit mit Gewichtsverlust, Müdigkeit

(Anzeichen von Diabetes)

Blutung (Hämorrhagie) z. B. in der Darmwand

Stark verringerte Harnmenge (Anzeichen eines Nierenversagens)

Gelegentlich (kann bei bis zu 1 von 100 Behandelten auftreten)

Fieber, Hautausschlag, Gelenkschmerzen und Entzündung, sowie Müdigkeit, Appetitverlust,

Übelkeit, Gelbsucht (Gelbfärbung der Haut), Schmerzen im rechten Oberbauch, heller Stuhl,

dunkler Urin (dies können Anzeichen einer Hepatitis B-Reaktivierung sein)

Atemlosigkeit, Schwierigkeiten bei Atmen im Liegen, Anschwellen der Füße oder Beine

(Anzeichen einer Herzmuskelschwäche)

Schwellung und/oder Schmerzen in einem der Beine, gewöhnlich in der Wade, Rötung oder

warme Haut an der betroffenen Stelle (Anzeichen einer Blockade eines Blutgefäßes (Vene) im

Bein, verursacht durch Blutgerinnung)

Plötzlicher Anfall von Atemnot, Schmerzen in der Brust oder Bluthusten (mögliche Anzeichen

einer Lungenembolie, einer Erkrankung, die auftritt wenn eine oder mehrere Arterien in Ihrer

Lunge verstopfen)

Stark verringerte Urinmenge, Schwellung in den Beinen, Gefühl der Verwirrtheit,

Rückenschmerzen (Anzeichen eines plötzlichen Nierenversagens)

Hautausschlag, Juckreiz, Nesselsucht, Schwierigkeiten beim Atmen oder Schlucken,

Schwindel (Anzeichen einer schwerwiegenden allergischen Reaktion, auch bekannt als

Überempfindlichkeit)

Selten (kann bei bis zu 1 von 1.000 Behandelten auftreten)

Kurzatmigkeit oder schnelle Atmung (Anzeichen eines akuten Atemnot-Syndroms)

Wenn Sie eine dieser Nebenwirkungen bemerken, informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt, weil

diese lebensbedrohlich sein könnten.

Weitere mögliche Nebenwirkungen von Everolimus PUREN schließen ein:

Sehr häufig (kann bei mehr als 1 von 10 Behandelten auftreten)

Hoher Blutzuckerspiegel (Hyperglykämie)

Appetitverlust

Gestörter Geschmackssinn (Dysgeusie)

Kopfschmerzen

Nasenbluten (Epistaxis)

Husten

Geschwüre im Mund

Magenprobleme einschließlich Übelkeit (Nausea) oder Durchfall

Hautausschlag

Juckreiz (Pruritis)

Gefühl der Schwäche oder Müdigkeit

Müdigkeit, Atemlosigkeit, Schwindel, blasse Haut, Anzeichen für einen niedrigen Wert an

roten Blutkörperchen (Anämie)

Schwellung der Arme, Hände, Füße, Fußknöchel oder anderer Teile des Körpers (Anzeichen

von Ödemen)

Gewichtsverlust

Hohe Werte von Lipiden (Fetten) im Blut (Hypercholesterinämie)

Häufig (kann bei bis zu 1 von 10 Behandelten auftreten)

Spontane Blutungen oder blaue Flecken (Anzeichen für einen niedrigen Wert an Blutplättchen,

auch bekannt als Thrombozytopenie)

Kurzatmigkeit (Dyspnoe)

Durst, verringerte Harnmenge, dunkler Urin, trockene, gerötete Haut, Reizbarkeit (Anzeichen

einer Dehydration)

Schlafstörungen (Insomnia)

Kopfschmerzen, Schwindel (Anzeichen eines hohen Blutdrucks, auch bekannt als Hypertonie)

Fieber, Halsentzündung, Geschwüre im Mund bedingt durch Infektionen (Anzeichen für

niedrige Werte an weißen Blutkörperchen, Leukopenie, Lymphopenie und/oder Neutropenie)

Fieber

Entzündung der Mund-, Magen- oder Darmschleimhaut

Trockener Mund

Sodbrennen (Dyspepsie)

Erbrechen

Schwierigkeiten beim Schlucken (Dysphagie)

Bauchschmerzen

Akne

Ausschlag und Schmerzen an Ihren Handflächen oder Fußsohlen (Hand-Fuß-Syndrom)

Hautrötung (Erythem)

Gelenkschmerzen

Schmerzen im Mund

Menstruationsstörungen wie unregelmäßige Periode

Hohe Werte von Lipiden (Fetten) im Blut (Hyperlipidämie, erhöhte Triglyzeride)

Niedriger Wert von Kalium im Blut (Hypokaliämie)

Niedriger Wert von Phosphat im Blut (Hypophosphatämie)

Niedriger Werte von Kalzium im Blut (Hypokalzämie)

Trockene Haut, schuppige Haut, Hautwunden

Erkrankungen der Nägel, Abbrechen Ihrer Nägel

Leichter Haarausfall

Abnorme Ergebnisse von Leberfunktionstests (erhöhte Alanin- und Aspartat-

Aminotransferase)

Abnorme Ergebnisse von Nierenfunktionstests (erhöhtes Kreatinin)

Ausfluss aus dem Auge mit Jucken, Rötung und Schwellung

Eiweiß im Urin

Gelegentlich (kann bei bis zu 1 von 100 Behandelten auftreten)

Schwäche, spontane Blutungen und blaue Flecken und häufige Infektionen mit Anzeichen wie

Fieber, Schüttelfrost, Halsentzündung oder Mundgeschwüre (Anzeichen für niedrige Werte an

Blutzellen, auch bekannt als Panzytopenie)

Verlust des Geschmackssinns (Ageusie)

Bluthusten (Hämoptyse)

Menstruationsstörungen wie Ausbleiben der Periode (Amenorrhö)

Häufigeres Wasserlassen während des Tages

Brustschmerzen

Wundheilungsstörungen

Hitzewallungen

Bindehautentzündung oder rote Augen (Konjunktivitis)

Selten (kann bei bis zu 1 von 1.000 Behandelten auftreten)

Müdigkeit, Atemlosigkeit, Schwindel, blasse Haut (Anzeichen für niedrige Werte an roten

Blutkörperchen, möglicherweise aufgrund einer Form von Anämie, die Erythrozytenaplasie

genannt wird)

Schwellung des Gesichts, rund um die Augen, den Mund und im Mund und/oder Rachen, als

auch der Zunge und Schwierigkeiten beim Atmen oder Schlucken (auch bekannt als

Angioödem) können Anzeichen einer allergischen Reaktion sein

Wenn diese Nebenwirkungen schwerwiegend werden, sagen Sie es bitte Ihrem Arzt und/oder

Apotheker. Die meisten Nebenwirkungen sind leicht bis mittelschwer und werden im Allgemeinen

verschwinden, wenn Ihre Behandlung für einige Tage unterbrochen wird.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das

medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser

Packungsbeilage angegeben sind.

Sie können Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut für Arzneimittel und

Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website:

www.bfarm.de anzeigen.

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die

Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5. Wie ist Everolimus PUREN aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton und der Blisterpackung angegebenen

Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des

angegebenen Monats.

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen

erforderlich.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Öffnen Sie die Blisterpackung erst unmittelbar bevor Sie die Tabletten einnehmen.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nicht verwenden, wenn irgendein Teil der Packung beschädigt ist

oder Zeichen einer Manipulation aufweist.

Entsorgen Sie Arzneimittel niemals über das Abwasser (z. B. nicht über die Toilette oder das

Waschbecken). Fragen Sie in Ihrer Apotheke, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es

nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei. Weitere Informationen finden

sie unter www.bfarm.de/arzneimittelentsorgung.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Everolimus PUREN enthält

Der Wirkstoff ist Everolimus.

Jede Tablette von Everolimus PUREN 10 mg enthält 10 mg Everolimus.

Die sonstigen Bestandteile sind: Butylhydroxytoluol (Ph.Eur.) (E321), Hypromellose, Lactose-

Monohydrat, Crospovidon Typ A, Lactose und Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich].

Wie Everolimus PUREN aussieht und Inhalt der Packung

Everolimus PUREN 10 mg Tabletten sind weiße bis cremefarbene Oblong-Tabletten (16,0 x 6,5

mm), mit der Prägung „E“ auf der einen Seite und „10“ auf der anderen Seite.

Everolimus PUREN 10 mg ist in Packungen zu 10, 30 oder 90 Tabletten erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer

PUREN Pharma GmbH & Co. KG

Willy-Brandt-Allee 2

81829 München

Telefon: 089/558909 – 0

Telefax: 089/558909 – 240

Hersteller

Ethypharm

Chemin de la Poudrière

76120 Le Grand Quevilly

Frankreich

oder

Ethypharm

Z.I. de Saint Arnoult

28170 Châteauneuf en Thymerais

Frankreich

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedsstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR)

unter den folgenden Bezeichnungen zugelassen:

Schweden :

Linevero

Frankreich :

EVEROLIMUS ARROW 10 mg, comprimés

Deutschland :

Everolimus PUREN 10 mg Tabletten

Italien :

Linevero

Polen :

Linevero

Spanien:

Linevero 10 mg, comprimidos

Vereingtes

Königreicht:

Linevero 10 mg, tablets

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im August 2019.

FACHINFORMATION

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Everolimus PUREN 10 mg Tabletten

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Tablette enthält 10 mg Everolimus.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Tablette enthält 297 mg Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

DARREICHUNGSFORM

Tablette.

Weiße bis cremefarbene Oblong-Tabletten (16,0 x 6,5 mm), mit der Prägung „E“ auf der einen

Seite und „10“ auf der anderen Seite.

KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Neuroendokrine Tumoren pankreatischen Ursprungs

Everolimus PUREN ist zur Behandlung von inoperablen oder metastasierten, gut oder mäßig

differenzierten neuroendokrinen Tumoren pankreatischen Ursprungs bei Erwachsenen mit

progressiver Erkrankung indiziert.

Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung mit Everolimus PUREN sollte von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden,

der Erfahrung in der Anwendung von Krebstherapien besitzt.

Dosierung

Für die unterschiedlichen Dosierungsschemata ist Everolimus PUREN als 2.5 mg, 5 mg und 10 mg

Tabletten verfügbar.

Die empfohlene Dosis beträgt 10 mg Everolimus einmal täglich. Die Behandlung sollte fortgesetzt

werden, solange ein klinischer Nutzen beobachtet wird oder bis inakzeptable toxische

Nebenwirkungen auftreten.

Wenn eine Dosis versäumt wurde, soll der Patient die Einnahme nicht nachholen, sondern die

nächste vorgeschriebene Dosis wie gewohnt einnehmen.

Dosisanpassung bei Nebenwirkungen

Die Therapie von schwerwiegenden und/oder inakzeptablen vermuteten Nebenwirkungen kann

eine Reduktion der Dosis und/oder zeitweilige Unterbrechung der Therapie mit Everolimus

PUREN erfordern. Bei Nebenwirkungen mit Schweregrad 1 ist üblicherweise keine

Dosisanpassung erforderlich. Sollte eine Dosisreduktion notwendig sein, beträgt die empfohlene

tägliche Dosis 5 mg und darf nicht niedriger als 5 mg täglich sein.

Tabelle 1 fasst die Empfehlungen zu Dosisanpassungen bei bestimmten Nebenwirkungen

zusammen (siehe auch Abschnitt 4.4).

Tabelle 1: Empfehlungen zu Dosisanpassungen von Everolimus PUREN

Nebenwirkung

Schweregrad

Dosisanpassungen von Everolimus PUREN

Nicht-infektiöse

Pneumonitis

Grad 2

Eine Behandlungsunterbrechung bis zur Rückbildung

der Symptome auf ≤ Grad 1 ist zu erwägen.

Erneute Behandlung mit 5 mg täglich.

Falls es innerhalb von 4 Wochen zu keiner Rückbildung

kommt, ist die Behandlung abzubrechen.

Grad 3

Behandlungsunterbrechung bis zur Rückbildung der

Symptome auf ≤ Grad 1.

Eine erneute Gabe von 5 mg täglich ist zu erwägen.

Wenn erneut Toxizität mit Grad 3 auftritt, ist ein

Abbruch in Erwägung zu ziehen.

Grad 4

Absetzen der Behandlung.

Stomatitis

Grad 2

Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur

Rückbildung auf ≤ Grad 1.

Erneute Gabe in gleicher Dosierung.

Wenn erneut eine Stomatitis 2. Grades auftritt, ist die

Behandlung bis zur Rückbildung auf ≤ Grad 1 zu

unterbrechen. Erneute Behandlung mit 5 mg täglich.

Grad 3

Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur

Erholung auf ≤ Grad 1.

Erneute Behandlung mit 5 mg täglich.

Grad 4

Absetzen der Behandlung.

Andere nicht-

hämatologische

Toxizitäten

(ausgenommen

Stoffwechsel-

ereignisse)

Grad 2

Bei tolerierbarer Toxizität ist keine Dosisanpassung

erforderlich.

Wenn die Toxizität nicht mehr tolerierbar ist, muss eine

vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur

Rückbildung auf ≤ Grad 1 erfolgen. Erneute Gabe in

gleicher Dosierung.

Wenn die Toxizität erneut in Grad 2 auftritt, ist die

Behandlung bis zur Rückbildung auf ≤ Grad 1 zu

unterbrechen. Erneute Behandlung mit 5 mg täglich.

Grad 3

Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur

Rückbildung auf ≤ Grad 1.

Eine erneute Behandlung mit täglich 5 mg ist in

Erwägung zu ziehen. Wenn erneut Toxizität mit Grad 3

auftritt, ist ein Abbruch in Erwägung zu ziehen.

Grad 4

Absetzen der Behandlung.

Stoffwechselereig-

nisse (z. B.

Hyperglykämie,

Dyslipidämie)

Grad 2

Keine Dosisanpassung erforderlich.

Grad 3

Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung.

Erneute Behandlung mit 5 mg täglich.

Grad 4

Absetzen der Behandlung.

Thrombozytopeni

Grad 2

(< 75, ≥

50x10

Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur

Rückbildung auf ≤ Grad 1 (≥ 75x10

/l). Erneute Gabe in

gleicher Dosierung.

Grad 3 & 4 (<

50x10

Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur

Rückbildung auf ≤ Grad 1 (≥ 75x10

/l). Erneute

Behandlung mit 5 mg täglich.

Neutropenie

Grad 2

(≥ 1x10

Keine Dosisanpassung erforderlich.

Grad 3

(< 1, ≥ 0,5x10

Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur

Rückbildung auf ≤ Grad 2 (≥ 1x10

/l). Erneute Gabe in

gleicher Dosierung.

Grad 4 (<

0,5x10

Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur

Rückbildung auf ≤ Grad 2 (≥ 1x10

/l). Erneute

Behandlung mit 5 mg täglich.

Febrile

Neutropenie

Grad 3

Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur

Rückbildung auf ≤ Grad 2 (≥ 1,25x10

/l) und kein

Fieber.

Erneute Behandlung mit 5 mg täglich.

Grad 4

Absetzen der Behandlung.

Schweregrad entsprechend der „Common Terminology Criteria for Adverse Events

(CTCAE) v3.0” des National Cancer Institutes (NCI).

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Leichte Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh A) – die empfohlene Dosis beträgt 7,5 mg

täglich.

Mittelschwere Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh B) – die empfohlene Dosis beträgt 5 mg

täglich.

Schwere Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh C) – Everolimus PUREN wird nur empfohlen,

wenn der erwünschte Nutzen gegenüber dem Risiko überwiegt. In diesem Fall darf eine Dosis

von 2,5 mg täglich nicht überschritten werden.

Dosisanpassungen sind durchzuführen, wenn sich der Leberstatus (Child-Pugh) des Patienten

während der Behandlung ändert (siehe auch Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Everolimus PUREN bei Kindern und Jugendlichen im Alter

von 0 bis 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Everolimus PUREN sollte einmal täglich immer zur gleichen Tageszeit und dann immer entweder

während oder außerhalb der Mahlzeiten eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Die

Everolimus PUREN Tabletten sollten im Ganzen mit einem Glas Wasser geschluckt werden. Die

Tabletten dürfen nicht zerkaut oder zerstoßen werden.

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Rapamycin-Derivate oder einen der in Abschnitt

6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Nicht infektiöse Pneumonitis

Bei der nicht infektiösen Pneumonitis handelt es sich um einen Klasseneffekt der Rapamycin-

Derivate, einschließlich Everolimus. Fälle von nicht infektiöser Pneumonitis (einschließlich

interstitieller Lungenerkrankung) wurden bei Patienten unter Everolimus häufig berichtet (siehe

Abschnitt 4.8). Einige Krankheitsfälle waren schwerwiegend und verliefen vereinzelt tödlich. Die

Diagnose einer nicht infektiösen Pneumonitis sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die

unspezifische respiratorische Anzeichen und Symptome wie Hypoxie, Pleuraerguss, Husten oder

Dyspnoe zeigen und bei welchen infektiöse, neoplastische oder andere nicht medizinische Ursachen

durch entsprechende Untersuchungen ausgeschlossen wurden. Opportunistische Infektionen, wie

eine Pneumocystis-jirovecii-(carinii)-Pneumonie (PJP, PCP), sollten in der Differentialdiagnose

einer nicht infektiösen Pneumonitis ausgeschlossen werden (siehe nachfolgend unter „Infektionen“).

Die Patienten sollten angewiesen werden, alle neu auftretenden oder sich verschlechternden

respiratorischen Symptome unverzüglich zu melden.

Bei Patienten, die radiologisch sichtbare Veränderungen entwickeln, welche auf eine nicht infektiöse

Pneumonitis hindeuten, jedoch wenige oder keine Symptome zeigen, kann die Behandlung mit

Everolimus PUREN ohne Dosisänderung fortgesetzt werden. Wenn mäßige (Grad 2) oder schwere

(Grad 3) Symptome auftreten, kann der Einsatz von Kortikosteroiden angezeigt sein, bis die

klinischen Symptome verschwinden.

Bei Patienten, die Kortikosteroide zur Behandlung einer nicht infektiösen Pneumonitis benötigen,

kann eine Prophylaxe gegen eine Pneumocystis-jirovecii-(carinii)-Pneumonie (PJP, PCP) in Betracht

gezogen werden.

Infektionen

Everolimus hat immunsuppressive Eigenschaften und kann bei prädisponierten Patienten bakterielle,

Pilz-, virale oder Protozoen-Infektionen, einschließlich Infektionen mit opportunistischen

pathogenen Keimen, begünstigen (siehe Abschnitt 4.8). Lokale und systemische Infektionen, z. B.

Pneumonie, andere bakterielle Infektionen, invasive Pilzinfektionen wie Aspergillose, Candidiasis

oder Pneumocystis-jirovecii-(carinii)-Pneumonie (PJP, PCP) und virale Infektionen, einschließlich

der Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus, sind bei Patienten unter Everolimus beschrieben worden.

Einige dieser Infektionen waren schwerwiegend (z. B. bis hin zu Sepsis, respiratorischer oder

Leberinsuffizienz) und verliefen vereinzelt tödlich.

Ärzte und Patienten sollten über das erhöhte Infektionsrisiko während einer Therapie mit Everolimus

PUREN informiert sein. Vorbestehende Infektionen sollten angemessen behandelt und vollkommen

abgeheilt sein, bevor die Behandlung mit Everolimus PUREN begonnen wird. Während der

Einnahme von Everolimus PUREN ist aufmerksam auf Anzeichen einer Infektion zu achten. Wenn

eine Infektion diagnostiziert wird, ist umgehend mit einer entsprechenden Behandlung zu beginnen

und eine Unterbrechung oder Beendigung der Behandlung mit Everolimus PUREN zu erwägen.

Wenn eine invasive systemische Pilzinfektion diagnostiziert wird, ist die Everolimus PUREN

Behandlung sofort und endgültig abzubrechen und der Patient mit einer entsprechenden

antimykotischen Therapie zu behandeln.

Bei Patienten, die Everolimus erhielten, wurden Fälle von Pneumocystis-jirovecii-(carinii)-

Pneumonie (PJP, PCP), einige mit tödlichem Ausgang, berichtet. PJP/PCP kann mit der

gleichzeitigen Anwendung von Kortikosteroiden oder anderen Immunsuppressiva verbunden sein.

Eine Prophylaxe gegen PJP/PCP sollte in Erwägung gezogen werden, falls gleichzeitig

Kortikosteroide oder andere Immunsuppressiva benötigt werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen, die sich durch Symptome wie Anaphylaxie, Atemnot,

Hitzewallungen, Schmerzen in der Brust oder Angioödeme (z. B. Anschwellen der Atemwege oder

der Zunge mit oder ohne Verschlechterung der Atemfunktion) äußern, aber nicht darauf beschränkt

sind, wurden im Zusammenhang mit Everolimus beobachtet (siehe Abschnitt 4.3).

Gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-Conversions-Enzym-(ACE-)Hemmern

Bei Patienten, die gleichzeitig ACE-Hemmer (z. B. Ramipril) einnehmen, kann ein erhöhtes Risiko

für Angioödeme (z. B. Anschwellen der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Verschlechterung

der Atemfunktion) bestehen (siehe Abschnitt 4.5).

Stomatitis

Stomatitis, einschließlich Mundulzerationen und oraler Mukositis, ist die am häufigsten berichtete

Nebenwirkung bei Patienten unter Everolimus (siehe Abschnitt 4.8). Eine Stomatitis tritt meistens

innerhalb der ersten 8 Behandlungswochen auf. Das Management einer Stomatitis kann daher die

prophylaktische und/oder therapeutische Anwendung topischer Arzneimittel, wie alkoholfreier,

oraler, kortikosteroidhaltiger Lösungen als Mundspülung, beinhalten. Produkte, die Alkohol,

Wasserstoffperoxid, Jod oder Thymianverbindungen enthalten, sollten allerdings vermieden werden,

da sie den Zustand verschlechtern können. Eine Überwachung hinsichtlich Pilzinfektionen und deren

Behandlung wird vor allem bei Patienten, die mit Steroiden behandelt werden, empfohlen.

Antimykotika sollten nur eingesetzt werden, wenn eine Pilzinfektion diagnostiziert worden ist (siehe

Abschnitt 4.5).

Fälle von Nierenversagen

Bei mit Everolimus behandelten Patienten wurden Fälle von Nierenversagen (einschließlich akutem

Nierenversagen) beobachtet, einige mit letalem Ausgang (siehe Abschnitt 4.8). Die Nierenfunktion

sollte überwacht werden, vor allem, wenn die Patienten zusätzliche Risikofaktoren haben, die die

Nierenfunktion weiter verschlechtern könnten.

Labortests und Überwachung

Nierenfunktion

Es wurde über einen meist geringfügigen Anstieg des Serum-Kreatinins und über Proteinurie

berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Überwachung der Nierenfunktion, einschließlich Messungen von

Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN), Protein im Urin oder Serum-Kreatinin, wird vor

Behandlungsbeginn mit Everolimus PUREN und danach in regelmäßigen Intervallen empfohlen.

Serumglukose

Es wurde über Hyperglykämie berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Eine Überwachung der

Nüchternglukose vor Behandlungsbeginn mit Everolimus PUREN und danach in regelmäßigen

Intervallen wird empfohlen. Eine häufigere Kontrolle wird empfohlen, wenn Everolimus PUREN

gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln gegeben wird, die eine Hyperglykämie verursachen könnten.

Wenn möglich, sollte vor Behandlungsbeginn mit Everolimus PUREN eine optimale glykämische

Kontrolle erreicht werden.

Serumlipide

Es wurde über Dyslipidämie (einschließlich Hypercholesterinämie und Hypertriglyzeridämie)

berichtet. Es wird sowohl die Überwachung von Cholesterin und der Triglyzeride im Blut vor

Behandlungsbeginn mit Everolimus PUREN und danach in regelmäßigen Intervallen, als auch die

Behandlung mit einer angemessenen medikamentösen Therapie empfohlen.

Hämatologische Parameter

Es kam zu einer Abnahme von Hämoglobin, Lymphozyten, neutrophilen Granulozyten und

Thrombozyten (siehe Abschnitt 4.8). Eine Kontrolle des Differentialblutbildes vor

Behandlungsbeginn mit Everolimus PUREN und danach in regelmäßigen Intervallen wird

empfohlen.

Funktionelle Karzinoide

In einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Studie bei Patienten mit funktionellen

Karzinoiden wurde Everolimus plus Depot-Octreotid mit Placebo plus Depot-Octreotid verglichen.

Die Studie erreichte nicht ihren primären Wirksamkeitsendpunkt (progressionsfreies Überleben

[PFS]), und die Interimanalyse zum Gesamtüberleben (overall survival, OS) favorisierte numerisch

den Arm mit Placebo plus Depot-Octreotid. Daher sind die Sicherheit und Wirksamkeit von

Everolimus PUREN bei Patienten mit funktionellen Karzinoiden nicht erwiesen.

Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Gabe von Inhibitoren und Induktoren von CYP3A4 und/oder des Multidrug-

Resistance-Proteins p-Glycoprotein (p-GP) sollte vermieden werden. Wenn die gleichzeitige Gabe

eines moderaten CYP3A4- und/oder p-GP-Inhibitors nicht vermieden werden kann, kann eine

Dosisanpassung von Everolimus PUREN auf der Grundlage der vorausberechneten AUC erwogen

werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren führt zu drastisch erhöhten

Plasmakonzentrationen von Everolimus (siehe Abschnitt 4.5). Zurzeit gibt es keine ausreichenden

Daten, die in dieser Situation Dosierungsempfehlungen erlauben würden. Die gleichzeitige

Behandlung mit Everolimus PUREN und starken Inhibitoren wird daher nicht empfohlen.

Wegen der Möglichkeit von Wechselwirkungen sollte Everolimus PUREN nur mit Vorsicht

zusammen mit oral gegebenen CYP3A4-Substraten mit einer engen therapeutischen Breite

angewendet werden. Wenn Everolimus PUREN zusammen mit oral verabreichten CYP3A4-

Substraten mit einer engen therapeutischen Breite (wie z. B. Pimozid, Terfenadin, Astemizol,

Cisaprid, Chinidin oder Ergotalkaloid-Derivaten) gegeben wird, sollte der Patient hinsichtlich der

Nebenwirkungen überwacht werden, die in der Produktinformation der oral gegebenen CYP3A4-

Substrate beschrieben sind (siehe Abschnitt 4.5).

Eingeschränkte Leberfunktion

Die Exposition gegenüber Everolimus war bei Patienten mit leichten (Child-Pugh A),

mittelschweren (Child-Pugh B) und schweren (Child-Pugh C) Leberfunktionsstörungen erhöht (siehe

Abschnitt 5.2).

Everolimus PUREN wird nur für die Anwendung bei Patienten mit schweren

Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh C) empfohlen, wenn der erwünschte Nutzen gegenüber dem

Risiko überwiegt (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Derzeit sind keine klinischen Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit verfügbar, die eine Empfehlung

für Dosisanpassungen beim Auftreten von Nebenwirkungen bei Patienten mit eingeschränkter

Leberfunktion unterstützen.

Impfungen

Der Einsatz von Lebendimpfstoffen sollte während der Behandlung mit Everolimus PUREN

vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Lactose

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-

Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Komplikationen bei der Wundheilung

Eine verzögerte Wundheilung ist ein Klasseneffekt von Rapamycin-Derivaten, einschließlich

Everolimus. Daher ist perioperativ Vorsicht bei der Anwendung von Everolimus PUREN geboten.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Everolimus ist ein CYP3A4-Substrat und außerdem ein Substrat und mäßiger Inhibitor des p-GP.

Deshalb kann die Absorption und anschließende Elimination von Everolimus durch Produkte

beeinflusst werden, die auf CYP3A4 und/oder p-GP wirken. In vitro wirkt Everolimus als

kompetitiver Inhibitor von CYP3A4 und als gemischter Inhibitor von CYP2D6.

In Tabelle 2 sind bekannte und theoretische Wechselwirkungen mit ausgewählten CYP3A4- und p-

GP-Inhibitoren und -Induktoren gelistet.

CYP3A4- und p-GP-Inhibitoren, die die Blutkonzentrationen von Everolimus erhöhen

Substanzen, die CYP3A4- oder p-GP-Inhibitoren sind, können durch Reduktion des Metabolismus

oder den Efflux von Everolimus aus intestinalen Zellen die Blutkonzentrationen von Everolimus

erhöhen.

CYP3A4- und p-GP-Induktoren, die die Blutkonzentrationen von Everolimus vermindern

Substanzen, die CYP3A4- oder p-GP-Induktoren sind, können die Blutkonzentrationen von

Everolimus durch Erhöhung des Metabolismus oder des Effluxes von Everolimus aus intestinalen

Zellen vermindern.

Tabelle 2: Wirkungen von anderen Wirkstoffen auf Everolimus

Wirkstoff nach

Wechselwirkung

Wechselwirkung –

Änderung der AUC/C

von Everolimus

Geometrisches

Durchschnittsverhältnis

(beobachteter Bereich)

Empfehlungen bezüglich gleichzeitiger

Gabe

Starke CYP3A4-/p-GP-Inhibitoren

Ketoconazol

AUC ↑15,3-fach

(Bereich 11,2-22,5)

↑4,1-fach

(Bereich 2,6-7,0)

Die gleichzeitige Behandlung mit

Everolimus PUREN und starken

Inhibitoren wird nicht empfohlen.

Itraconazol,

Posaconazol,

Voriconazol

Nicht untersucht. Starker

Anstieg der Everolimus-

Blutkonzentration wird

erwartet.

Telithromycin,

Clarithromycin

Nefazodon

Ritonavir,

Atazanavir,

Saquinavir,

Darunavir,

Indinavir, Nelfinavir

Moderate CYP3A4-/p-GP-Inhibitoren

Erythromycin

AUC ↑4,4-fach

(Bereich 2,0-12,6)

↑2,0-fach

(Bereich 0,9-3,5)

Vorsicht ist geboten, wenn die

gleichzeitige Gabe von moderaten

CYP3A4- oder p-GP-Inhibitoren nicht

vermieden werden kann. Wenn Patienten

die gleichzeitige Gabe eines moderaten

CYP3A4- oder p-GP-Inhibitors benötigen,

kann eine Dosisreduktion auf 5 mg oder

2,5 mg täglich erwogen werden. Es gibt

jedoch keine klinischen Daten zu dieser

Dosisanpassung. Wegen der

interindividuellen Schwankungen sind die

empfohlenen Dosisanpassungen

möglicherweise nicht für alle Patienten

optimal. Daher wird eine enge

Überwachung der Nebenwirkungen

empfohlen. Wenn der moderate Inhibitor

abgesetzt wird, ist eine Auswaschphase

von mindestens 2 bis 3 Tagen zu erwägen

(durchschnittliche Eliminationszeit für die

am häufigsten verwendeten moderaten

Inhibitoren), bevor Everolimus PUREN

wieder in der gleichen Dosierung gegeben

wird wie vor der gleichzeitigen

Behandlung.

Imatinib

AUC ↑ 3,7-fach

↑ 2,2-fach

Verapamil

AUC ↑3,5-fach

(Bereich 2,2-6,3)

↑2,3-fach

(Bereich 1,3-3,8)

Orales Ciclosporin

AUC ↑2,7-fach

(Bereich 1,5-4,7)

↑1,8-fach

(Bereich 1,3-2,6)

Fluconazol

Nicht untersucht. Erhöhte

Exposition erwartet.

Diltiazem

Dronedaron

Nicht untersucht. Erhöhte

Exposition erwartet.

Amprenavir,

Fosamprenavir

Nicht untersucht. Erhöhte

Exposition erwartet.

Grapefruitsaft oder

andere Lebensmittel,

die CYP3A4/p-GP

beeinflussen

Nicht untersucht. Erhöhte

Exposition erwartet (Die

Wirkung variiert stark).

Die Kombination sollte vermieden

werden.

Starke und moderate CYP3A4-Induktoren

Rifampicin

AUC ↓63%

(Bereich 0-80%)

↓58%

(Bereich 10-70%)

Die gleichzeitige Gabe von starken

CYP3A4-Induktoren sollte vermieden

werden. Wenn Patienten die gleichzeitige

Gabe eines starken CYP3A4-Induktors

benötigen, sollte eine Dosiserhöhung von

Everolimus PUREN von 10 mg/Tag auf

bis zu 20 mg/Tag in Einzelschritten von 5

mg oder weniger, gegeben an den Tagen 4

und 8 nach erstmaliger Gabe des

Induktors, erwogen werden. Diese Dosis

von Everolimus PUREN ist berechnet im

Hinblick auf die Anpassung der AUC an

den Bereich, der ohne Induktoren

beobachtet wurde. Es gibt jedoch keine

klinischen Daten zu dieser

Dosisanpassung. Wenn die Behandlung

mit dem Induktor abgesetzt wird, ist eine

Auswaschphase von mindestens 3 bis 5

Tagen zu erwägen (ausreichende Zeit für

eine signifikante De-Induktion der

Enzyme), bevor Everolimus PUREN

wieder in der gleichen Dosierung gegeben

wird wie vor der gleichzeitigen

Behandlung.

Dexamethason

Nicht untersucht.

Verminderte Exposition

erwartet.

Carbamazepin,

Phenobarbital,

Phenytoin

Nicht untersucht.

Verminderte Exposition

erwartet.

Efavirenz, Nevirapin

Nicht untersucht.

Verminderte Exposition

erwartet.

Johanniskraut

(Hypericum

Nicht untersucht. Stark

verminderte Exposition

Arzneimittel, die Johanniskraut enthalten,

sollten während der Behandlung mit

perforatum)

erwartet.

Everolimus nicht angewendet werden.

Substanzen, deren Plasmakonzentrationen durch Everolimus verändert werden können

Basierend auf In-vitro-Ergebnissen lassen die systemischen Konzentrationen, die nach täglicher

oraler Gabe von 10 mg beobachtet wurden, die Inhibierung von p-GP, CYP3A4 und CYP2D6

unwahrscheinlich erscheinen. Jedoch kann die Inhibierung von CYP3A4 und p-GP im Darm nicht

ausgeschlossen werden. Eine Studie zu Wechselwirkungen bei Gesunden zeigte, dass die

gleichzeitige Gabe einer oralen Midazolam-Dosis, einem empfindlichen CYP3A-Substrat, mit

Everolimus zu einer Zunahme der C

von Midazolam um 25 % und der AUC

(0-inf)

von Midazolam

um 30 % führte. Diese Wirkung ist wahrscheinlich auf die Hemmung von intestinalem CYP3A4

durch Everolimus zurückzuführen. Daher könnte Everolimus die Bioverfügbarkeit von gleichzeitig

gegebenen oralen CYP3A4-Substraten beeinflussen. Ein klinisch relevanter Effekt auf die

Exposition von systemisch gegebenen CYP3A4-Substraten ist jedoch nicht zu erwarten (siehe

Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Gabe von Everolimus und Depot-Octreotid führte zu einem Anstieg der C

Octreotid mit einem Quotient des geometrischen Mittels (Everolimus/Placebo) von 1,47. Eine

klinisch relevante Auswirkung hiervon auf die Wirksamkeit von Everolimus bei Patienten mit

fortgeschrittenen neuroendokrinen Tumoren konnte nicht gezeigt werden.

Gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-Conversions-Enzym-(ACE-)Hemmern

Bei Patienten, die gleichzeitig ACE-Hemmer (z. B. Ramipril) einnehmen, kann ein erhöhtes Risiko

für Angioödeme bestehen (siehe Abschnitt 4.4).

Impfungen

Während der Behandlung mit Everolimus PUREN ist die Immunreaktion auf die Impfung

möglicherweise beeinträchtigt und Impfungen können deshalb weniger wirksam sein. Der Einsatz

von Lebendimpfstoffen sollte während der Behandlung mit Everolimus PUREN vermieden werden

(siehe Abschnitt 4.4). Beispiele für Lebendimpfstoffe sind: intranasal angewendete Influenza-,

Masern-, Mumps-, Röteln-, orale Polio-, BCG (Bacillus Calmette-Guérin)-, Gelbfieber-, Varizellen-

und Typhus-TY21a-Vakzine.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption bei Männern und Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und bis zu 8 Wochen nach der

Behandlung mit Everolimus eine äußerst zuverlässige Verhütungsmethode (z. B. nicht

östrogenhaltige hormonelle Methoden der Geburtenkontrolle, Kontrazeptiva auf Progesteron-Basis,

Hysterektomie, Tubenligatur, vollständige Abstinenz, Barriere-Methoden [zum Einnehmen, zur

Injektion oder Implantation], intrauterine Methoden [IUD] und/oder Sterilisation von Mann oder

Frau) anwenden. Männlichen Patienten sollte nicht untersagt werden, Kinder zu zeugen.

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Daten für die Verwendung von Everolimus bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität, einschließlich Embryo- und

Fetotoxizität, gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht

bekannt.

Die Anwendung von Everolimus während der Schwangerschaft und bei gebärfähigen Frauen, die

keine Verhütungsmethode anwenden, wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Everolimus beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Im

Tierexperiment gingen Everolimus und/oder seine Metaboliten jedoch leicht in die Milch

laktierender Ratten über (siehe Abschnitt 5.3). Deshalb sollten Frauen, die Everolimus einnehmen,

während der Behandlung und 2 Wochen nach Einnahme der letzten Dosis nicht stillen.

Fertilität

Das Potenzial von Everolimus, bei männlichen und weiblichen Patienten zu Unfruchtbarkeit zu

führen, ist nicht bekannt, allerdings wurde bei weiblichen Patienten Amenorrhö (sekundäre

Amenorrhö und andere Menstruationsunregelmäßigkeiten) und damit verbunden eine Störung des

Gleichgewichts von luteinisierendem Hormon (LH)/follikelstimulierendem Hormon (FSH)

beobachtet. Basierend auf präklinischen Ergebnissen könnte es bei der Behandlung mit Everolimus

zu einer Einschränkung der männlichen und weiblichen Fertilität kommen (siehe Abschnitt 5.3).

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Everolimus PUREN kann einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und

die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Patienten sind darauf hinzuweisen, bei der

Teilnahme am Straßenverkehr und bei der Bedienung von Maschinen vorsichtig zu sein, wenn

während der Behandlung mit Everolimus PUREN Ermüdung auftritt.

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das Sicherheitsprofil basiert auf zusammengefassten Daten von 2.879 Patienten, die mit

Everolimus in elf klinischen Studien, bestehend aus fünf randomisierten, doppelblinden,

placebokontrollierten Phase-III-Studien und sechs offenen Phase-I- und Phase-II-Studien behandelt

wurden.

Die häufigsten Nebenwirkungen (Häufigkeit ≥ 1/10) der zusammengefassten Sicherheitsdaten

waren (Reihenfolge nach abnehmender Häufigkeit): Stomatitis, Hautausschlag, Fatigue, Diarrhö,

Infektionen, Übelkeit, verringerter Appetit, Anämie, Dysgeusie, Pneumonitis, periphere Ödeme,

Hyperglykämie, Asthenie, Pruritus, Gewichtsverlust, Hypercholesterinämie, Epistaxis, Husten und

Kopfschmerzen.

Die häufigsten Nebenwirkungen Grad 3-4 (Häufigkeit ≥ 1/100, < 1/10) waren Stomatitis, Anämie,

Hyperglykämie, Infektionen, Fatigue, Diarrhö, Pneumonitis, Asthenie, Thrombozytopenie,

Neutropenie, Dyspnoe, Proteinurie, Lymphopenie, Blutungen, Hypophosphatämie, Hautausschlag,

Hypertonie, Pneumonie, Erhöhung der Alaninaminotransferase (ALT), Erhöhung der

Aspartataminotransferase (AST) und Diabetes mellitus. Die Schweregrade entsprechen der

CTCAE-Version 3.0 und 4.03.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Tabelle 3 zeigt die Häufigkeitsangaben von Nebenwirkungen aus der Auswertung der

zusammengefassten Sicherheitsdaten. Die Nebenwirkungen sind gemäß MedDRA nach

Systemorganklasse und Häufigkeit gelistet. Bei der Bewertung werden folgende

Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich

(≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000). Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 3: In klinischen Studien beobachtete Nebenwirkungen

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig

Infektionen

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig

Anämie

Häufig

Thrombozytopenie, Neutropenie, Leukopenie, Lymphopenie

Gelegentlich

Panzytopenie

Selten

Isolierte aplastische Anämie

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich

Hypersensibilität

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig

Verringerter Appetit, Hyperglykämie, Hypercholesterinämie

Häufig

Hypertriglyzeridämie, Hypophosphatämie, Diabetes mellitus,

Hyperlipidämie, Hypokaliämie, Dehydratation,

Hypokalzämie

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig

Schlaflosigkeit

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig

Dysgeusie, Kopfschmerzen

Gelegentlich

Ageusie

Augenerkrankungen

Häufig

Ödeme der Augenlider

Gelegentlich

Konjunktivitis

Herzerkrankungen

Gelegentlich

Herzinsuffizienz

Gefäßerkrankungen

Häufig

Blutungen

, Hypertonie

Gelegentlich

Hitzewallung, Thrombose der tiefen Venen

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig

Pneumonitis

, Epistaxis, Husten

Häufig

Dyspnoe

Gelegentlich

Bluthusten, Lungenembolie

Selten

Akutes Atemnotsyndrom

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig

Stomatitis

, Diarrhö, Übelkeit

Häufig

Erbrechen, Mundtrockenheit, Abdominalschmerzen,

Mukositis, Schmerzen im Mund, Dyspepsie, Dysphagie

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig

Erhöhte Aspartataminotransferase, erhöhte

Alaninaminotransferase

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig

Hautausschlag, Pruritus

Häufig

Hauttrockenheit, Nagelveränderungen, leichte Alopezie,

Akne, Erythem, Brüchigwerden der Nägel, Hand-Fuß-

Syndrom, Exfoliation, Hautläsionen

Selten

Angioödem

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig

Arthralgie

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig

Proteinurie*, erhöhter Kreatininwert im Blut,

Nierenversagen*

Gelegentlich

Erhöhte Harnfrequenz während des Tages, akutes

Nierenversagen*

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig

Menstruationsstörungen

Gelegentlich

Amenorrhö

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig

Ermüdung, Asthenie, peripheres Ödem

Häufig

Pyrexie

Gelegentlich

Nicht kardial bedingte Brustschmerzen, verzögerte

Wundheilung

Untersuchungen

Sehr häufig

Gewichtsverlust

Siehe auch Unterabschnitt „Beschreibung von ausgewählten Nebenwirkungen“.

Schließt alle unter die Systemorganklasse “Infektionen und parasitäre Erkrankungen”

fallenden Reaktionen einschließlich (häufig) Pneumonien, Harnwegsinfektionen,

(gelegentlich) Bronchitis, Herpes zoster, Sepsis, Abszess und Einzelfälle von

opportunistischen Infektionen [z. B. Aspergillose, Candidiasis, Pneumocystis-jirovecii-

(carinii)-Pneumonie (PJP, PCP) und Hepatitis B (siehe auch Abschnitt 4.4)] und

(selten) virale Myokarditis ein.

Schließt unterschiedliche Blutungsereignisse an verschiedenen Stellen ein, die nicht

einzeln aufgeführt sind.

Beinhaltet (sehr häufig) Pneumonitis, (häufig) interstitielle Lungenerkrankung,

Lungeninfiltration und (selten) pulmonal-alveoläre Blutung, Lungentoxizität und

Alveolitis.

Beinhaltet (sehr häufig) Stomatitis, (häufig) aphthöse Stomatitis, Mund- und

Zungenulzera und (gelegentlich) Glossodynie, Glossitis.

Die Häufigkeit basiert auf der Anzahl von Frauen zwischen 10 und 55 Jahren in den

zusammengefassten Daten.

Beschreibung von ausgewählten Nebenwirkungen

In klinischen Studien und Spontanberichten nach Markteinführung war Everolimus mit dem

Auftreten von schweren Fällen einer Hepatitis-B-Reaktivierung, auch mit tödlichem Ausgang,

verbunden. Das Wiederauftreten einer Infektion ist ein erwartetes Ereignis während der

Immunsuppression.

In klinischen Studien und in der Spontanerfassung nach Markteinführung wurde Everolimus mit

dem Auftreten von Nierenversagen (einschließlich letalem Ausgang) und Proteinurie verbunden.

Die Überwachung der Nierenfunktion wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

In klinischen Studien und in Spontanberichten nach Markteinführung wurde Everolimus mit Fällen

von Amenorrhö (sekundäre Amenorrhö und andere Menstruationsunregelmäßigkeiten) in

Verbindung gebracht.

In klinischen Studien und in Spontanberichten nach Markteinführung wurde Everolimus mit Fällen

einer Pneumocystis-jirovecii-(carinii)-Pneumonie (PJP, PCP), einige davon mit tödlichem Ausgang

(siehe Abschnitt 4.4), in Verbindung gebracht.

In klinischen Studien und Spontanberichten nach Markteinführung wurden Angioödeme mit und

ohne gleichzeitige Einnahme eines ACE-Hemmers berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Ältere Patienten

In den zusammengefassten Sicherheitsdaten waren 37 % der mit Everolimus behandelten Patienten

≥ 65 Jahre alt. Die Anzahl an Patienten mit Nebenwirkungen, die zu einem Absetzen des

Arzneimittels führten, war bei Patienten ab 65 Jahren erhöht (20 % vs. 13 %). Die häufigsten

Nebenwirkungen, die zu einem Absetzen führten, waren Pneumonitis (einschließlich interstitielle

Lungenkrankheit), Stomatitis, Fatigue und Dyspnoe.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.

Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des

Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung

dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-

Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Überdosierung

Die Erfahrung mit Überdosierung beim Menschen ist sehr begrenzt. Die akute Verträglichkeit war

bei Gabe von Einzeldosen bis zu 70 mg akzeptabel. In allen Fällen von Überdosierung sollten

allgemein unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, andere antineoplastische Mittel,

Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code: L01XE10

Wirkmechanismus

Everolimus ist ein selektiver mTOR-(mammalian Target of Rapamycin)Inhibitor. mTOR besitzt

eine Schlüsselfunktion als Serin-Threoninkinase, deren Aktivität bekannterweise bei etlichen

humanen Tumoren hochreguliert ist. Everolimus bindet an das intrazelluläre Protein FKBP-12.

Dabei wird ein Komplex gebildet, der die Aktivität des mTOR-Komplex-1 (mTORC1) inhibiert.

Die Inhibierung des mTORC1-Signalweges interferiert mit der Translation und Synthese von

Proteinen, die an der Regulation des Zellzyklus, der Angiogenese und der Glykolyse beteiligt sind,

durch Reduktion der Aktivität der S6-ribosomalen Proteinkinase (S6K1) und des eukaryotischen

Elongationsfaktor-4E-Bindungsproteins (4EBP-1). Man nimmt an, dass S6K1 die

Aktivierungsfunktion der Domäne 1 des Östrogenrezeptors phosphoryliert, der für die

ligandenunabhängige Rezeptoraktivierung verantwortlich ist. Everolimus reduziert den Spiegel des

vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF), der die Prozesse der Tumorangiogenese

fördert. Everolimus ist ein starker Wachstums- und Proliferationsinhibitor von Tumorzellen,

Endothelzellen, Fibroblasten und blutgefäßassoziierten glatten Muskelzellen. Es wurde gezeigt,

dass es in vitro und in vivo die Glykolyse in soliden Tumoren vermindert.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Fortgeschrittene neuroendokrine Tumoren pankreatischen Ursprungs (pNET)

In RADIANT-3 (CRAD001C2324), einer multizentrischen, randomisierten Doppelblindstudie der

Phase III zu Everolimus plus beste unterstützende Behandlung (“best supportive care“ = BSC)

versus Placebo plus BSC bei Patienten mit fortgeschrittenen pNET, wurde ein statistisch

signifikanter klinischer Nutzen von Everolimus gegenüber Placebo in Form einer 2,4-fachen

Verlängerung des medianen progressionsfreien Überlebens (PFS) (11,04 Monate versus 4,6

Monate) nachgewiesen (HR=0,35; 95%-KI: 0,27–0,45; p<0,0001) (siehe Tabelle 4 und Abbildung

RADIANT-3 schloss Patienten mit gut oder mäßig differenzierten fortgeschrittenen pNET ein, bei

denen in den vorangegangenen 12 Monaten eine Krankheitsprogression festgestellt wurde. Die

Behandlung mit Somatostatin-Analoga war als Bestandteil des BSC erlaubt.

Primärer Endpunkt der Studie war das PFS gemäß RECIST-Kriterien (Response Evaluation

Criteria in Solid Tumors). Nach dokumentierter radiologischer Progression konnte der Prüfarzt die

Verblindung aufheben. Patienten, die der Placebo-Gruppe angehört hatten, konnten anschließend

offen Everolimus erhalten.

Sekundäre Endpunkte umfassten Sicherheit, objektive Ansprechrate, Dauer der Remission und

Gesamtüberleben (OS = overall survival).

Insgesamt wurden 410 Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Everolimus

10 mg/Tag (n=207) oder Placebo (n=203). Die Demographien beider Gruppen waren gut

ausgeglichen (medianes Alter 58 Jahre, 55% Männer, 78,5% Kaukasier). In beiden Armen hatten

58% der Patienten zuvor eine systemische Therapie erhalten. Die mediane Dauer der verblindeten

Studienbehandlung betrug 37,8 Wochen (Bereich 1,1 bis 129,9 Wochen) für Patienten unter

Everolimus und 16,1 Wochen (Bereich 0,4 bis 147,0 Wochen) für Patienten unter Placebo.

Nach Krankheitsprogression oder Entblindung der Studie wechselten 172 von 203 (84,7%)

Patienten, die ursprünglich auf Placebo randomisiert worden waren, zur offenen Behandlung mit

Everolimus. Im Median betrug die Dauer der offenen Behandlung bei allen Patienten 47,7 Wochen;

67,1 Wochen bei den 53 Patienten, die auf Everolimus randomisiert wurden und dann in die offene

Phase mit Everolimus wechselten und 44,1 Wochen bei den 172 Patienten, die auf Placebo

randomisiert wurden und dann in die offene Phase mit Everolimus wechselten.

Tabelle 4: RADIANT-3 – Ergebnisse zur Wirksamkeit

Population

Everolimus

n = 207

Placebo

n = 203

Hazard Ratio

(95 %-KI)

p-Wert

Medianes progressionsfreies Überleben (Monate) (95 %-KI)

Radiologische

Beurteilung durch

den Prüfarzt

11,04

(8,41; 13,86)

4,60

(3,06; 5,39)

0,35

(0,27; 0,45)

< 0,0001

Unabhängige

radiologische

Beurteilung

13,67

(11,17; 18,79)

5,68

(5,39; 8,31)

0,38

(0,28; 0,51)

< 0,0001

Medianes Gesamtüberleben (Monate) (95 %-KI)

Medianes

Gesamtüberleben

44,02

(35,61; 51,75)

37,68

(29,14; 45,77)

0,94

(0,73; 1,20)

0,300

Abbildung 1: RADIANT-3 – Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien Überlebens

(radiologische Untersuchung durch den Prüfarzt)

Weitere Studien

Stomatitis ist die häufigste Nebenwirkung, die bei Patienten unter Everolimus berichtet wird (siehe

Abschnitte 4.4 und 4.8).

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Everolimus eine Freistellung von der Verpflichtung

zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei neuroendokrinen

Tumoren pankreatischen Ursprungs gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren werden Spitzenkonzentrationen (C

) von

Everolimus bei täglicher oraler Gabe von 5 und 10 mg Everolimus unter Nüchtern-Bedingungen

oder nach einem leichten, fettfreien Imbiss nach einer medianen Zeitspanne von einer Stunde

erreicht. Die C

ist zwischen 5 und 10 mg dosisproportional. Everolimus ist ein Substrat und

mäßiger Inhibitor von p-GP.

Beeinflussung durch Nahrung

Bei gesunden Probanden verminderte eine fettreiche Mahlzeit die systemische Exposition

gegenüber Everolimus 10 mg (ausgedrückt durch den AUC-Wert) um 22% und die maximale

Plasmakonzentration C

um 54%. Bei Einnahme einer leichten Mahlzeit waren die AUC um 32%

und die C

um 42% reduziert. Eine Beeinflussung des Konzentrations-Zeit-Profils der

Postabsorptionsphase durch die Einnahme von Nahrungsmitteln konnte jedoch nicht festgestellt

werden.

Verteilung

Das Blut-Plasma-Verhältnis von Everolimus beträgt im Bereich von 5 bis 5.000 ng/ml

konzentrationsabhängig 17 % bis 73 %. Ungefähr 20 % der Gesamtblutkonzentrationen an

Everolimus befinden sich im Plasma von Krebspatienten unter Everolimus 10 mg/Tag. Die

Plasmaproteinbindung liegt bei Gesunden und Patienten mit mäßigen Leberschädigungen bei

ungefähr 74 %. Bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren betrug das

Verteilungsvolumen V

für das apparente zentrale Kompartiment 191 l und für das periphere

Kompartiment 517 l.

Biotransformation

Everolimus ist ein Substrat von CYP3A4 und p-GP. Nach oraler Gabe ist Everolimus die

wichtigste zirkulierende Komponente im menschlichen Blut. Im menschlichen Blut wurden sechs

Hauptmetaboliten von Everolimus nachgewiesen, nämlich drei monohydroxylierte Metaboliten,

zwei hydrolytische, ringgeöffnete Produkte und ein Phosphatidylcholin-Konjugat von Everolimus.

Diese Metaboliten wurden auch bei Tierspezies in Toxizitätsstudien gefunden und zeigten ungefähr

100-mal weniger Aktivität als Everolimus selbst. Deshalb wird davon ausgegangen, dass

Everolimus den Hauptteil zur gesamten pharmakologischen Aktivität beiträgt.

Elimination

Bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren war die mittlere orale Clearance (CL/F) von

Everolimus nach Gabe von 10 mg täglich 24,5 l/h. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von

Everolimus beträgt etwa 30 Stunden.

Es wurden keine spezifischen Exkretionsstudien bei Krebspatienten durchgeführt, jedoch sind

Daten aus Studien mit Transplantationspatienten verfügbar. Nach Gabe einer Einzeldosis von

radioaktiv markiertem Everolimus zusammen mit Ciclosporin wurden 80% der Radioaktivität in

den Fäzes gefunden, während 5% mit dem Urin ausgeschieden wurden. Die Muttersubstanz konnte

weder im Urin noch in den Fäzes nachgewiesen werden.

Steady-State-Pharmakokinetik

Nach Gabe von Everolimus an Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren war die Steady-

State-AUC

0-τ

im Bereich von 5 bis 10 mg/Tag dosisproportional. Der Steady-State wurde innerhalb

von 2 Wochen erreicht. Die C

ist zwischen 5 und 10 mg dosisproportional. t

wird 1 bis 2

Stunden nach Gabe erreicht. Im Steady-State gab es eine signifikante Korrelation zwischen AUC

0-τ

und dem Talspiegel vor der Gabe.

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Leberfunktion

Die Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von Everolimus wurden in zwei Studien mit

Einmalgabe von Everolimus-Tabletten an 8 und 34 Probanden mit Leberfunktionsstörungen im

Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion untersucht.

In der ersten Studie war die durchschnittliche AUC von Everolimus bei 8 Probanden mit

mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) doppelt so hoch wie bei 8 Probanden mit

normaler Leberfunktion.

In der zweiten Studie mit 34 Probanden mit unterschiedlichem Ausmaß an

Leberfunktionsstörungen im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion gab es eine 1,6-

fach, 3,3-fach bzw. 3,6-fach erhöhte Exposition (z. B. AUC

0-inf

) bei Probanden mit leichter (Child-

Pugh A), mittelschwerer (Child-Pugh B) bzw. schwerer (Child-Pugh C) Leberfunktionsstörung.

Die Simulation der Pharmakokinetik nach Mehrfachgabe unterstützt die Dosierungsempfehlung für

Patienten mit Leberfunktionsstörungen in Abhängigkeit ihres Child-Pugh-Status.

Basierend auf den Ergebnissen dieser beiden Studien wird für Patienten mit

Leberfunktionsstörungen eine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Eingeschränkte Nierenfunktion

In einer populationspharmakokinetischen Analyse von 170 Patienten mit fortgeschrittenen soliden

Tumoren wurde kein signifikanter Einfluss der Kreatinin-Clearance (25 - 178 ml/min) CL/F von

Everolimus gefunden. Die Pharmakokinetik von Everolimus wurde durch Nierenschädigungen

nach der Transplantation (Bereich der Kreatinin-Clearance 11 - 107 ml/min) nicht beeinflusst.

Ältere Patienten

In einer populationspharmakokinetischen Untersuchung an Krebspatienten wurde keine

signifikante Auswirkung des Alters (27 - 85 Jahre) auf die orale Clearance von Everolimus

gefunden.

Ethnische Zugehörigkeit

Die orale Clearance (CL/F) ist bei japanischen und kaukasischen Krebspatienten mit ähnlicher

Leberfunktion vergleichbar. Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse ist die

CL/F bei Transplantationspatienten mit schwarzer Hautfarbe im Durchschnitt um 20 % höher.

Präklinische Daten zur Sicherheit

Das präklinische Sicherheitsprofil von Everolimus wurde bei Mäusen, Ratten, Zwergschweinen,

Affen und Kaninchen untersucht. Die Hauptzielorgane waren männliche und weibliche

Fortpflanzungssysteme (Degeneration der Tubuli seminiferi, reduzierte Spermienanzahl in den

Nebenhoden und Uterusatrophie) bei mehreren Spezies; Lunge (erhöhte Anzahl von

Alveolarmakrophagen) bei Ratten und Mäusen; Pankreas (Degranulation und Vakuolisierung

exokriner Zellen bei Affen bzw. Zwergschweinen sowie Degeneration von Inselzellen bei Affen)

und Augen (Trübungen des vorderen Nahtsterns der Linse) nur bei Ratten. Geringfügige

Nierenveränderungen fanden sich bei Ratten (vermehrte, altersabhängige Lipofuszin-Ablagerungen

im Tubulusepithel, vermehrte Hydronephrose) und bei Mäusen (Verschlechterung von

Hintergrundläsionen). Es gab keine Hinweise auf Nierentoxizität bei Affen und Zwergschweinen.

Everolimus schien Grunderkrankungen (chronische Myokarditis bei Ratten, Coxsackie-Virus-

Infektionen im Plasma und im Herzen bei Affen, Kokzidienbefall im Gastrointestinaltrakt bei

Zwergschweinen, Hautläsionen bei Mäusen und Affen) spontan zu verschlechtern. Diese

Erscheinungen wurden im Allgemeinen bei systemischen Expositionen im Bereich der

therapeutischen Exposition oder darüber beobachtet, mit Ausnahme der Befunde bei Ratten, die

aufgrund einer hohen Gewebeverteilung unterhalb der therapeutischen Exposition auftraten.

In einer Studie zur männlichen Fertilität an Ratten zeigte sich ab einer Dosierung von 0,5 mg/kg

ein Effekt auf die Hodenmorphologie. Die Spermienbeweglichkeit, die Spermienzahl und die

Plasma-Testosteronspiegel waren ab 5 mg/kg vermindert und führten zu einer Abnahme der

männlichen Fertilität. Es gab Anzeichen auf eine Reversibilität.

In Tierstudien zur Reproduktion war die weibliche Fertilität nicht beeinflusst. Die orale Gabe von ≥

0,1 mg/kg Everolimus (ungefähr 4 % der AUC

0-24h

bei Patienten, die 10 mg täglich erhalten) an

weibliche Ratten führte jedoch zu einer Zunahme von Präimplantations-Verlusten.

Everolimus konnte die Plazentaschranke überwinden und hatte eine toxische Wirkung auf den

Fetus. Bei Ratten verursachte Everolimus bei systemischer Exposition unterhalb der

therapeutischen Exposition Embryo-/Fetotoxizität, welche sich als Mortalität und vermindertes

Gewicht des Fetus manifestierte. Die Inzidenz von Skelettveränderungen und Missbildungen (z. B.

Sternumspalte) war bei Dosen von 0,3 und 0,9 mg/kg erhöht. Bei Kaninchen wurde

Embryotoxizität in Form einer erhöhten Häufigkeit von Resorptionen im späten Stadium

beobachtet.

Genotoxizitätsstudien mit relevanten genotoxischen Endpunkten zeigten keine Hinweise auf eine

klastogene oder mutagene Aktivität. Bei einer Gabe von Everolimus an Mäuse und Ratten für eine

Dauer von bis zu zwei Jahren zeigte sich kein onkogenes Potenzial bis zu den höchsten Dosen, die

dem 3,9- bzw. 0,2-fachen der geschätzten klinischen Exposition entsprachen.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

Liste der sonstigen Bestandteile

Butylhydroxytoluol (Ph.Eur.) (E321)

Hypromellose

Lactose-Monohydrat

Crospovidon Typ A

Lactose

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Dauer der Haltbarkeit

30 monate

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen

erforderlich.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Art und Inhalt des Behältnisses

Polyamid/Aluminium/PVC/Aluminium-Blisterpackung mit 10 Tabletten.

Packungen zu 10, 30 oder 90 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen

Anforderungen zu beseitigen.

INHABER DER ZULASSUNG

PUREN Pharma GmbH & Co. KG

Willy-Brandt-Allee 2

81829 München

Telefon: 089/558909 – 0

Telefax: 089/558909 – 240

ZULASSUNGSNUMMER

2200122.00.00

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 17.10.2018

STAND DER INFORMATION

09.2019

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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