Estalis 50/250 transdermale Pflaster

Schweiz - Deutsch - Swissmedic (Swiss Agency for Therapeutic Products)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

01-08-2019

Fachinformation Fachinformation (SPC)

24-10-2018

Wirkstoff:
estradiolum, norethisteroni acetas
Verfügbar ab:
Novartis Pharma Schweiz AG
ATC-Code:
G03FA01
INN (Internationale Bezeichnung):
estradiolum, norethisteroni acetas
Darreichungsform:
transdermale Pflaster
Zusammensetzung:
estradiolum 0.496 mg estradiolum hemihydricum 0.512 mg, norethisteroni acetas 4.8 mg, Silikon-Kleber, Acryl-Kleber, povidonum K 30, Säure oleicum, dipropylenglycolum, Trägermaterial: die Vorbereitung für die 16 cm2, mit der Befreiung von 50 µg und 250 µg/24 h auf.
Klasse:
B
Therapiegruppe:
Synthetika
Therapiebereich:
Oestrogen-Gestagen-Substitutionstherapie nach der Menopause
Zulassungsnummer:
54704
Berechtigungsdatum:
1999-08-17

Dokumente in anderen Sprachen

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Französisch

01-08-2019

Fachinformation Fachinformation - Französisch

01-08-2019

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Italienisch

01-08-2019

Fachinformation Fachinformation - Italienisch

01-08-2019

Information für Patientinnen und Patienten

Lesen Sie diese Packungsbeilage sorgfältig, bevor Sie das Arzneimittel einnehmen bzw. anwenden.

Dieses Arzneimittel ist Ihnen persönlich verschrieben worden und Sie dürfen es nicht an andere

Personen weitergeben. Auch wenn diese die gleichen Krankheitssymptome haben wie Sie, könnte

ihnen das Arzneimittel schaden.

Bewahren Sie die Packungsbeilage auf, Sie wollen sie vielleicht später nochmals lesen.

Estalis®

Novartis Pharma Schweiz AG

Was ist Estalis und wann wird es angewendet?

Auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin.

Estalis ist ein Pflaster, das als Wirkstoffe die Hormone Estradiol und Norethisteron enthält. Mit dem

Estalis Pflaster gelangen die Wirkstoffe durch die Haut - unter Umgehung von Magen und Leber -

direkt in die Blutbahn und an den Wirkungsort. Das Pflaster gibt regelmässig Estradiol und

Norethisteron ab, solange es auf der Haut haftet.

Estradiol ist das natürliche weibliche Geschlechtshormon, welches von der Pubertät bis zu den

Wechseljahren in den Eierstöcken produziert wird. Während den Wechseljahren (Klimakterium)

wird die Produktion zunächst vermindert und später ganz eingestellt. Die Regelblutungen werden

unregelmässig, bis sie schliesslich ganz ausbleiben. Die Senkung der Estradiolproduktion führt zu

den typischen Beschwerden der Wechseljahre wie z.B. Hitzewallungen, nächtliche

Schweissausbrüche, Stimmungsschwankungen, Blasenbeschwerden (Brennen) und Veränderungen

der Schleimhaut der Scheide (trockene Scheide, Schmerzen beim Geschlechtsverkehr). Bei einigen

Frauen kommt es auch zu einem erhöhten Knochenabbau, der zu Knochenschwund (Osteoporose)

und längerfristig zu einem vermehrten Auftreten von Knochenbrüchen, insbesondere der

Rückenwirbel, führen kann.

Norethisteron (NETA) hat eine ähnliche Wirkung, wie das natürliche Gelbkörper-Hormon

Progesteron. Vor den Wechseljahren wird dieses ebenfalls von den Eierstöcken produziert. In den

fruchtbaren Jahren der Frau steuert Progesteron den Menstruationszyklus.

Das vom Pflaster abgegebene Estradiol mildert nicht nur die Wechseljahrbeschwerden, sondern regt

auch das Wachstum der Gebärmutterschleimhaut an, wie es Estradiol vor den Wechseljahren getan

hat. Diese Stimulation der Gebärmutterschleimhaut kann manchmal zu unregelmässigen Blutungen

oder sogar zu einer Erkrankung der Gebärmutter führen. Durch den Zusatz einer Progesteron-

ähnlichen Substanz wie NETA kann solchen Erkrankungen entgegengewirkt werden.

Ein Estalis Pflaster ersetzt dem Körper nach den Wechseljahren fortlaufend während 3 bis 4 Tagen

die beiden Hormone Estradiol und Norethisteron.

Estalis wird auf Verschreibung des Arztes bzw. der Ärztin angewendet.

Vorbeugung der Osteoporose: Estalis kann (zusammen mit der Einnahme von mindestens 1 g

Calcium pro Tag) ebenso eingesetzt werden zur Vorbeugung der Osteoporose. Auch zur Vorbeugung

von Osteoporose wird Estalis nur bei Frauen mit intakter Gebärmutter angewendet.

Was sollte dazu beachtet werden?

Eine Hormonersatztherapie kann mit erhöhten Risiken wie Brustkrebs und Gebärmutterkrebs, Herz-

Kreislaufkrankheiten wie Herzinfarkt, Schlaganfall, venösen Thrombosen und Lungenembolien

(Blutgerinnsel) verbunden werden (siehe Kapitel «Wann ist bei der Anwendung von Estalis Vorsicht

geboten»).

Während der ersten Monate einer Behandlung mit Estalis können unregelmässige, meistens

schwache Blutungen auftreten. Mit der Zeit hören die Blutungen in den meisten Fällen vollständig

auf. Halten die Blutungen an oder werden stärker, müssen Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin

informieren.

Estalis ist kein Verhütungsmittel und verhindert deshalb keine Schwangerschaften. Ihr Arzt, bzw.

Ihre Ärztin wird mit Ihnen diese Risiken besprechen und gegenüber dem erwarteten Nutzen

abwägen.

Wann darf Estalis nicht eingenommen/angewendet werden?

Estalis Pflaster dürfen nicht angewendet werden, wenn Sie

·an Brustkrebs leiden, bei Ihnen ein Verdacht auf Brustkrebs besteht oder Sie früher an Brustkrebs

gelitten haben;

·an einem hormonabhängigen Tumor wie Gebärmutterkrebs leiden bei Ihnen ein Verdacht auf

Gebärmutterkrebs besteht oder an Gebärmutterkrebs gelitten haben;

·nicht abgeklärte Vaginalblutungen haben;

·unter schwerer Lebererkrankung leiden; bestehenden oder behandelten Problemen mit den

Blutgefässen (z.B. tiefe Venenthrombosen oder Venenentzündungen) oder Embolien (Blutgerinnsel),

·bestehenden oder früheren Erkrankungen, die auf Blutgerinnsel in den Arterien zurückzuführen

sind, wie Herzinfarkt, Schlaganfall oder Brustschmerz aufgrund verengter Herzkranzarterien (Angina

pectoris),

·eine Blutungsstörung haben (wie z.B. Protein C-, Protein S- oder Antithrombin-Mangel)

·an bestimmter Stoffwechselstörung (z.B. Porphyrie) leiden; schwanger sind, glauben schwanger zu

sein oder stillen;

·gegenüber einem Bestandteil des Präparats oder Sexualhormonen allergisch sind.

Wann ist bei der Einnahme/Anwendung von Estalis Vorsicht geboten?

Vor der Behandlung mit Arzneimitteln wie Estalis sollte eine medizinische Abklärung des

Allgemeinzustandes und eine gründliche gynäkologische Untersuchung durchgeführt werden.

Solange Sie Estalis anwenden, sollten Sie sich regelmässig, zumindest aber 1x pro Jahr, ärztlich

untersuchen lassen. In einigen Fällen sind auch häufigere Untersuchungen erforderlich. Sie und Ihr

Arzt bzw. Ihre Ärztin sollten dann gemeinsam die Notwendigkeit einer Anpassung oder der

Fortsetzung der Behandlung diskutieren.

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird Ihren Körper im Bereich der Brüste und des Beckens untersuchen. Es

ist wichtig zu erlernen, die Brüste selbst abzutasten und dies regelmässig zu tun. Teilen Sie Ihrem

Arzt mit, wenn in Ihrer Familie Brustkrebserkrankungen vorgekommen sind, oder wenn Sie

Veränderungen an der Brust bemerken.

Die Behandlung mit Estalis sollte sofort abgebrochen werden bei:

·Venösen oder arteriellen thromboembolischen Erkrankungen (Bildung von Blutgerinnseln in

Blutgefässen). Dies kann sich durch Schmerzen in den Beinen, Schmerzen im Brustkorb, Husten,

Atemnot (Lungenembolie), Herzinfarkt oder Schlaganfall äussern;

·Erstmaligem Auftreten migräneartiger oder häufigerem Auftreten ungewohnt starker

Kopfschmerzen;

·Plötzlichem teilweisen oder totalen Sehverlust;

·Plötzlichen Hörstörungen;

·einem starken Blutdruckanstieg;

·Gelbsucht oder einer Verschlechterung der Leberfunktion;

·Erkennbarem Wachstum von gutartigen Tumoren der Gebärmutter (Myome);

·Zunahme epileptischer Anfälle;

·Schwangerschaft.

Situationen, die eine besondere ärztliche Überwachung erfordern

Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie an folgenden Erkrankungen leiden oder

gelitten haben oder wenn diese neu auftreten:

·Wenn bei Ihnen ein erhöhtes Risiko für Sexualhormonabhängige Tumoren besteht (z.B. wenn

jemand in Ihrer engsten Familie ein Mammakarzinom hatte).

·Herz-, Nieren- oder Lebererkrankungen (wie z.B. Gelbsucht, Juckreiz am ganzen Körper);

·Erkrankungen der Gallenblase;

·Zuckerkrankheit (Diabetes mellitus);

·Bluthochdruck;

·Erhöhte Blutfettwerte;

·Asthma;

·Epilepsie;

·Migräne oder starke Kopfschmerzen;

·Gebärmuttergeschwülste (wie z.B. ein Myom oder Endometriose);

·Otosklerose (Verschlechterung des Hörvermögens durch Verknöcherung der Gehörknöchelchen im

Ohr);

·Schilddrüsenunterfunktion, die durch eine Schilddrüsenhormon-Ersatztherapie behandelt wird;

·Schwere allergische Reaktion;

·Angioödem (rasch auftretende Schwellungen von Lippen, Zunge, Rachen (Blockade der Luftwege),

Gesicht, Augen, Händen und Füssen);

·dunkle Verfärbung der Haut (Chloasma). Wenn Sie eine Neigung zur Bildung dieser haben, sollten

Sie sich während der Therapie nicht der Sonne oder anderer ultravioletter Strahlung aussetzen.

Teilen Sie Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin auf jeden Fall mit, wenn bei Ihnen eine erhöhte

Thromboseneigung (Neigung zur Bildung von Blutgerinnseln) besteht. Dieses Risiko erhöht sich mit

dem Alter und wenn Sie

·oder jemand in Ihrer engsten Familie einmal eine Thrombose der Bein- oder Lungengefässe hatten;

·einen systemischen Lupus erythematosus haben (eine Bindegewebserkrankung);

·rauchen;

·übergewichtig sind;

·mehrere Fehlgeburten gehabt haben;

·Krampfadern haben.

Ersatztherapie und Krebs

Brustkrebs

In verschiedenen wissenschaftlichen Untersuchungen wurde berichtet, dass das Risiko für Brustkrebs

bei Frauen, die eine Hormonsubstitutionstherapie anwenden, leicht erhöht ist. Dieses erhöhte Risiko

nimmt in den ersten fünf Jahren nach dem Absetzen der Hormonsubstitution langsam ab und ist dann

wieder vergleichbar mit demjenigen von Frauen, die keine Hormonsubstitutionstherapie angewendet

haben. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird Nutzen und Risiken einer Hormonsubstitutionstherapie mit

Ihnen besprechen und die notwendigen Kontrollen vor und regelmässig während der Therapie

durchführen.

Krebs der Gebärmutterschleimhaut (Endometriumskarzinom)

Das Risiko einer Krebserkrankung der Gebärmutterschleimhaut bei Frauen mit einem intakten

Uterus ist unter Monotherapie mit Estrogenen grösser als bei unbehandelten Frauen und scheint von

der Behandlungsdauer und der Estrogen-Dosis abhängig zu sein. Das grösste Risiko scheint mit einer

länger dauernden Anwendung einherzugehen. Durch Zugabe eines Gestagens zu einer

Estrogenbehandlung, wie bei Estalis der Fall, kann das Risiko einer Grössenzunahme der

Gebärmutterschleimhaut, welche als Vorstufe der Krebserkrankung der Gebärmutterschleimhaut gilt,

herabgesetzt werden. Nach Absetzen der Behandlung mit Präparaten wie Estalis könnte das Risiko

für mindestens 10 Jahre erhöht bleiben.

Alle Fälle von abnormalen Blutungen (unregelmässige, starke oder anhaltende Blutungen)

einschliesslich Spotting (Schmierblutungen) müssen durch Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin untersucht

werden, um die Ursache dieser Symptome festzustellen.

Eierstockkrebs

Einige Studien deuten darauf hin, dass sowohl eine Therapie mit einem Estrogen-Monopräparat als

auch einer kombinierten Hormonersatztherapie mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von

Eierstockkrebs verbunden sein könnte.

Lebertumor

In seltenen Fällen wurden nach Anwendung von Geschlechtshormonen, wie sie in Estalis enthalten

sind, Tumore der Leber beobachtet, welche zu lebensgefährlichen Blutungen in die Bauchhöhle

führen können. Treten ungewohnte Oberbauchbeschwerden auf, die nicht rasch von selbst wieder

verschwinden, ist daher der Arzt bzw. die Ärztin zu informieren.

Herz-/Kreislauf-Wirkungen einer Hormonersatztherapie

Herzkrankheit (Herzinfarkt) und Schlaganfall

Grosse klinische Studien zeigten keinen günstigen Effekt der Hormonersatztherapie bei der

Vorbeugung von koronarer Herzerkrankung und Schlaganfall. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird

feststellen, ob bei Ihnen Risikofaktoren für das Auftreten von koronarer Herzerkrankung und

Schlaganfall vorhanden sind, um eventuell eine andere Form der Behandlung in Betracht ziehen.

Venöse Blutgerinnsel (Thrombosen)

Das Risiko einer Thrombose (Blutgerinnsel in den Venen) ist bei Frauen, die eine

Hormonersatztherapie anwenden, erhöht, besonders im ersten Einnahmejahr. Sprechen Sie

unverzüglich mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin, wenn Sie erste Anzeichen einer Venenentzündung

oder einer Bildung eines Blutgerinnsels vermuten. Dies äussert sich durch ungewöhnliche oder

stumpfe Schmerzen, Krämpfe oder Beschwerden in Ihren Beinen (Waden) oder durch

ungewöhnliche Schwellung der Glieder, durch heftige oder drückende Schmerzen oder das Gefühl

von Schwere im Brustkasten, durch unbegründeten schweren, schmerzvollen Husten, durch

schweren Schwindel, Kraftlosigkeit, oder durch das plötzliche Gefühl von Schwäche oder Starrheit

oder Schweregefühl entlang der einen Seite Ihres Körpers. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird dann die

Symptome abklären und Sie informieren, wenn die Behandlung abgebrochen werden sollte.

Wenn Sie ins Spital gehen oder sich einem chirurgischen Eingriff unterziehen müssen, informieren

Sie Ihren Arzt rechtzeitig vorher. Sollten Sie unerwartet ins Spital kommen, teilen Sie bitte dem dort

behandelnden Arzt mit, dass Sie Estalis anwenden. Das Risiko einer Thrombose (Bildung eines

Blutgerinnsels) kann zeitweise erhöht sein nach einer Operation oder einer schweren Verletzung,

oder wenn Sie längere Zeit ruhiggestellt sind. Die Behandlung mit Estalis sollte erst wieder nach

Ihrer Genesung wiederaufgenommen werden.

Demenz

Aus einer grossen Studie gibt es Hinweise, dass bei Frauen, welche bei Beginn der HRT 65 Jahre

oder älter sind, das Risiko für Gedächtnisstörungen erhöht sein kann. Es ist nicht bekannt, ob diese

Erkenntnisse auch für jüngere Frauen bzw. andere HRT-Präparate gelten.

Andere Vorsichtsmassnahmen

Estrogene können zu einer Wasseransammlung in Ihrem Körper führen. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin

wird Sie sorgfältig dazu informieren, wenn Sie unter Herz- oder Nierenfunktionsstörungen leiden.

Patientenberichten zufolge war die lokale Verträglichkeit bei den meisten Patienten gut. Häufigste

unerwünschte Wirkung war eine Hautrötung, während andere Reaktionen an der Applikationsstelle

(z.B. Schuppen, oder Juckreiz) seltener beobachtet wurden. Wie bei jeder äusserlichen Anwendung

kann es auch unter Estalis in sehr seltenen Fällen zu einer Kontaktsensibilisierung der Haut durch

einen der Bestandteile des Pflasters kommen, und bei fortgesetztem Kontakt zu einer schweren

Überempfindlichkeitsreaktion kommen. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird bei auftretenden

Kontaktsensibilisierungen entscheiden, ob die Behandlung abgebrochen werden sollte.

Einige Labortests (z.B. Glukose-Toleranztest oder Test auf Schilddrüsenfunktion) können durch die

Anwendung von Estalis beeinflusst werden. Bitte informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin

darüber, dass Sie Estalis anwenden.

Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie an einer Hypothyreose

(Schilddrüsenunterfunktion) leiden und gleichzeitig Estalis anwenden. Ihr Arzt wird dann

regelmässig Ihre Schilddrüsenhormonwerte untersuchen.

Können Sie Estalis bei gleichzeitiger Behandlung mit anderen Arzneimitteln anwenden?

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin, bevor Sie gleichzeitig mit Estalis ein anderes

Arzneimittel anwenden. Es könnte notwendig sein, dass die Dosierung verändert oder das

Arzneimittel abgesetzt werden muss.

Dies gilt sowohl für rezeptpflichtige als auch für rezeptfreie Arzneimittel, besonders aber für:

·Antiepileptika (z.B. Lamotrigin Carbampazepin, Phenytoin, Felbamat, Topiramat);

·Beruhigungsmittel (z.B. Barbiturate) Arzneimittel gegen Infektionen (z.B. l, Erythromycin,

Rifampicin, Rifabutin gegen Tuberkulose oder Nevirapin, Efavirenz, Ritonavir und Nelfinavir

welche bei einer HIV-Infektion verschrieben werden);

·Bosentan (ein Arzneimittel gegen pulmonale arterielle Hypertonie);

·pflanzliche Arzneimittel mit Johanniskraut.

·Teilen Sie Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin mit, ob Sie mit Arzneimitteln zur Behandlung von Hepatitis

C-Infektionen behandelt sind (Arzneimittel mit Wirksubstanzen wie Ombitsavir, Paritaprevir,

Ritonavir, Dasabuvir). Arzneimittel mit Östrogenen wie Estalis könnten gegebenenfalls die Wirkung

dieser Arzneimittel beeinflussen.

Informieren Sie Ihren Arzt, Apotheker bzw. Ihre Ärztin, Apothekerin, wenn Sie

·an anderen Krankheiten leiden,

·Allergien haben oder

·andere Arzneimittel (auch selbst gekaufte!) einnehmen einnehmen oder äusserlich anwenden!

Darf Estalis während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen/angewendet werden?

Estalis darf während der Schwangerschaft und Stillzeit auf keinen Fall angewendet werden, und für

dieses Präparat gibt es während der Schwangerschaft und in der Stillzeit auch keine medizinisch

begründete Anwendung.

Sollten Sie während der Behandlung mit Estalis schwanger werden oder dieses Präparat

unbeabsichtigt während der Schwangerschaft oder Stillzeit angewendet haben, müssen Sie so rasch

wie möglich den Arzt/die Ärztin benachrichtigen.

Wie verwenden Sie Estalis?

Estalis Pflaster gibt es in zwei verschiedenen Dosierungsstärken, Estalis 50/140 und Estalis 50/250.

Ihr Arzt bzw. mit Ihre Ärztin wird Ihnen die niedrigste wirksame Dosierung verschreiben. Es sollte

so kurz wie möglich behandelt werden.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel

wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer

Ärztin oder Apothekerin. Diese Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Wenn Sie zurzeit keine Hormonersatzpräparate anwenden, können Sie jederzeit mit der Anwendung

von Estalis beginnen. Wenn Sie bereits andere Hormonersatzpräparate angewendet haben, beginnen

Sie die Behandlung mit Estalis genau zu dem von Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin festgelegten

Zeitpunkt.

Estalis wird kontinuierlich angewendet. Wechseln Sie das Pflaster alle 3 bis 4 Tage.

Vergessene oder abgelöste Pflaster

Wenn die gegebenen Anweisungen genau befolgt werden, sollte das Pflaster während 3 bis 4 Tagen

problemlos auf der Haut haften. Sollten Sie trotzdem einmal feststellen, dass sich das Pflaster gelöst

hat, kann es an einer anderen Stelle wieder aufgeklebt werden. Falls es verloren gegangen oder

unbrauchbar geworden ist, ersetzen Sie es durch ein neues. Nehmen Sie dann den nächsten, regulären

Pflasterwechsel wieder an dem von Ihnen ursprünglich vorgesehenen Tag vor.

Wenn Sie vergessen haben, das Pflaster zum vorgesehenen Zeitpunkt zu wechseln, ist dies kein

Grund zur Beunruhigung. Sie sollten aber das Pflaster sobald wie möglich erneuern. Beginnen Sie

mit dem nächsten Pflaster wieder am vorgesehenen Wochentag.

Beim Wechsel nehmen Sie das aufgeklebte Pflaster ab, falten es mit der Klebeseite nach innen

zusammen und werfen es in den Kehricht.

Wie wird das Pflaster richtig gehandhabt?

Jedes Pflaster ist in einem Sachet luftdicht und lichtgeschützt eingeschlossen. Reissen Sie ein Sachet

an der durch eine Kerbe gekennzeichneten Stelle auf (nicht mit der Schere schneiden). Achten Sie

darauf, dass die Sachets, welche Sie noch nicht öffnen wollen, nicht beschädigt werden, denn die

Pflaster verlieren an der Luft und durch Licht an Wirksamkeit, wenn Sie nicht auf der Haut kleben.

Nach Öffnen des Sachet kann ein Teil der Schutzfolie entfernt werden, ohne die klebende Seite des

Pflasters mit den Fingern zu berühren. Danach wird das Pflaster sofort auf die Haut aufgeklebt (z.B.

Bauch, Gesäss, Lendengegend). Anschliessend wird der zweite Teil der Schutzfolie entfernt und das

Pflaster mit der Handfläche während mindestens 10 Sekunden fest auf die Haut aufgedrückt. Dabei

soll besonders der Rand fest angedrückt werden. Besondere Vorsicht ist beim Baden und anderen

Aktivitäten geboten, damit das Pflaster nicht verschoben wird.

Was müssen Sie beim Aufkleben besonders beachten?

Wählen Sie zum Aufkleben des Pflasters eine Stelle, an der sich die Haut beim Bewegen des Körpers

nicht zu stark faltet (z.B. Bauch, Gesäss, Lendengegend) und die nicht starken Reibungen mit den

Kleidern ausgesetzt ist, sonst könnte sich das Pflaster lösen. Die Hautstelle soll trocken und nicht mit

Öl, Fett oder sonstigen Crème-Bestandteilen behandelt sein, da sonst das Pflaster nicht haftet. Sie

sollte weder Rötungen noch Reizungen aufweisen.

Das Pflaster darf nicht auf die Brüste oder auf einer Hautstelle in der Nähe der Brüste aufgeklebt

werden.

Mit einem korrekt aufgeklebten Pflaster können Sie Sport treiben, baden oder duschen und auch

Badeöle oder sonstige Zusätze verwenden. In sehr heissem Badewasser oder in der Sauna kann sich

das Pflaster eventuell von der Haut lösen. Sie können es aber nach dem Bad oder nach der Sauna

ohne weiteres wieder ankleben.

Da das Pflaster nicht der Sonneneinstrahlung ausgesetzt werden darf, muss es immer von Kleidung

bedeckt werden.

Wie häufig müssen Sie die Pflaster erneuern und was ist beim Wechseln besonders zu

berücksichtigen?

Damit die für Sie vorgesehene Hormondosis regelmässig in Ihren Körper gelangt, müssen Sie 2× pro

Woche ein Pflaster aufkleben, d.h. Sie müssen das Pflaster alle 3 bis 4 Tage erneuern. Am

einfachsten ist es, wenn Sie den Wechsel immer an den gleichen 2 Wochentagen (z.B. Montag und

Donnerstag) vornehmen. Estalis wird ohne Unterbruch angewendet.

Wählen Sie nicht 2× hintereinander dieselbe Hautstelle zum Aufkleben eines Pflasters. Um

Überdosierungen zu vermeiden, ist darauf zu achten, dass gleichzeitig nur ein Pflaster aufgeklebt

wird. Das alte Pflaster muss deshalb entfernt werden, bevor das neue Pflaster aufgeklebt wird.

Frühestens nach 1 Woche können Sie das neue Pflaster wieder auf eine schon einmal ausgesuchte

Stelle kleben.

Estalis 50/140 und 50/250, transdermale Pflaster sind nicht zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen bestimmt.

Welche Nebenwirkungen kann Estalis haben?

Unter Hormonersatztherapie wurden gelegentlich Fälle von Brustkrebs und in seltenen Fällen

Eierstockkrebs, Krebs der Gebärmutterschleimhaut, venöse Thrombosen oder Lungenembolien

(Blutgerinnsel), Schlaganfälle sowie Herzinfarkte beobachtet. (siehe «Wann ist bei der Anwendung

von Estalis Vorsicht geboten?»).

Ebenfalls wurde über Fälle von schweren allergischen Reaktionen (anaphylaktischen Reaktionen)

berichtet. Anzeichen einer schweren allergischen Reaktion können sein: Hautausschlag, Juckreiz,

Nesselsucht, Atemnot oder Schwierigkeiten beim Atmen, Pfeifen oder Husten, Benommenheit,

Schwindelgefühl, Veränderung des Bewusstseinszustandes, Blutdruckabfall, mit oder ohne leichtem

allgemeinem Juckreiz, Hautrötung, Schwellung von Gesicht, Rachen und Zunge und Ödem um die

Augen. Sollten solche Symptome bei Ihnen auftreten, sollten Sie die Therapie sofort abbrechen und

mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin unverzüglich Kontakt aufnehmen (siehe «Wann ist bei der

Anwendung von Estalis Vorsicht geboten?»).

Machen Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin auf alle Veränderungen aufmerksam, die Ihnen während der

Behandlung auffallen.

Sehr häufig (betrifft mehr als einen von 10 Anwendern)

Kopfschmerzen, Brustschmerzen und Spannungsgefühl in den Brüsten, schmerzhafte Menstruation

und Irritationen an der Applikationsstelle

Häufig (betrifft 1 bis 10 von 100 Anwendern)

Gewichtszunahme, Nervosität, Stimmungsschwankungen, Niedergeschlagenheit, Depression,

Schwindel, Schlaflosigkeit, Übelkeit, Blähungen, Durchfall, Magenbeschwerden und

Bauchschmerzen, Akne, Hautausschlag, Juckreiz, trockene Haut, Rückenschmerzen,

Menstruationsstörungen, Vaginalinfektionen, uterine Blutungen, Uterusspasmen, Scheidenausfluss,

Brustvergrösserung, Gebärmutterkrämpfe, vaginale Infektion und Ausfluss und Vermehrung der

Gebärmutterschleimhaut (Endometriumshyperplasie), Schwäche, Schmerzen und Schwellungen

Gelegentlich (betrifft 1 bis 10 von 1000 Anwendern)

Gelegentlich auftreten können Migräne, erhöhter Blutdruck, Erbrechen, erhöhte Blutleberwerte und

Hautverfärbung

Selten (betrifft 1 bis 10 von 10'000 Anwendern)

Überempfindlichkeitsreaktionen, Schmerzen in den Extremitäten, Veränderungen der Libido,

Ameisenlaufen oder Kribbeln, venöse Thromboembolien, Gallensteinen, Gebärmuttergeschwülste,

Eileiterzysten und Gebärmutterhalspolypen

Sehr selten (betrifft weniger als 1 von 10'000 Anwendern)

Gelbsucht

Einzelfälle

Haarausfall, Farbänderung der Haut (Chloasma), juckender Ausschlag, Nesselsucht,

anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen, gut- und bösartige hormonabhängige Tumore,

Herzinfarkt, Demenz, Veränderung der Zusammensetzung der Tränenflüssigkeit und trockene Augen

Viele Nebenwirkungen verschwinden wieder, ohne dass Sie die Behandlung abbrechen müssen. Falls

eine der Nebenwirkungen jedoch schwerwiegend ist, andauert oder sehr unangenehm ist, informieren

Sie bitte Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker bzw. Ihre Ärztin,

Apothekerin. Dies gilt insbesondere auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage

angegeben sind.

Was ist ferner zu beachten?

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Lagerungshinweis

Estalis transdermale Pflaster sollten im Kühlschrank (2-8 °C) gelagert werden. Vor der Verwendung

kann die Packung oder die einzeln verpackten Pflaster während maximal 6 Monaten - aber nicht über

das auf der Verpackung angegebene Verfalldatum hinaus – ausserhalb des Kühlschranks unterhalb

25 °C aufbewahrt werden. Estalis darf nicht tiefgekühlt werden. Die Pflaster sollten zum

Aufbewahren nicht aus dem Beutel entnommen werden, um sie vor Licht zu schützen. Falls die

Pflaster direkt aus dem Kühlschrank entnommen wurden, sollten diese vor dem Aufkleben auf

Raumtemperatur gebracht werden, damit sie gut haften.

Das Arzneimittel soll vor und nach Gebrauch für Kinder unerreichbar aufbewahrt werden.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt, Apotheker bzw. Ihre Ärztin, Apothekerin. Diese Personen

verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in Estalis enthalten?

Wirkstoffe

Estalis 50/140 (9 cm2):

Gehalt an Estradiol-Hemihydrat: 0.620 mg

Gehalt an NETA: 2.70 mg

Abgaberate Estradiol: 50 µg/24 h,

Abgaberate NETA: 140 µg/24 h.

Estalis 50/250 (16 cm2):

Gehalt an Estradiol-Hemihydrat: 0.512 mg

Gehalt an NETA: 4.80 mg

Abgaberate Estradiol: 50 µg/24 h,

Abgaberate NETA: 250 µg/24 h

Hilfsstoffe

Povidon, Siliconklebstoff, Acrylklebstoff, Ölsäure, Dipropylenglykol, Flourpolymerbeschichtete

Folien, Polyesterbeschichtete Folien

Zulassungsnummer

54704 (Swissmedic).

Wo erhalten Sie Estalis? Welche Packungen sind erhältlich?

In Apotheken nur gegen ärztliche Verschreibung.

Estalis 50/140: 8 und 24 Pflaster.

Estalis 50/250: 8 und 24 Pflaster.

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil 6343 Rotkreuz.

Diese Packungsbeilage wurde im August 2019 letztmals durch die Arzneimittelbehörde

(Swissmedic) geprüft.

Fachinformation

Estalis®

Novartis Pharma Schweiz AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Estradiolhemihydrat und Norethisteronacetat (NETA).

Hilfsstoffe: Excipiens ad praeparationem pro 9 cm2 oder 16 cm2.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Transdermales Pflaster

Estalis ist ein transparentes, flaches, rundes Matrix-Pflaster als transdermales therapeutisches

System, das aus mehreren dünnen Schichten besteht. Nach Aufkleben auf eine intakte Hautstelle

erfolgt eine kontinuierliche Abgabe von Estradiol und Norethisteronacetat (NETA) durch die

Haftschicht an die Haut. Die Wirkstoffe dringen durch die Haut und gelangen direkt in die Blutbahn.

Estalis gibt es in 2 verschiedenen Grössen. Sie geben Estradiol und NETA in den folgenden Mengen

und in den folgenden Verhältnissen über eine Zeitdauer von 3 bis 4 Tagen ab:

Name

Estalis 50/140 Estalis 50/250

Estradiol-Gehalt*

0.620 mg

0.512 mg

NETA-Gehalt

2.70 mg

4.80 mg

Nominelle Estradiol-

Abgaberate

50 µg/d

50 µg/d

Nominelle NETA-Abgaberate

140 µg/d

250 µg/d

Abgabefläche

9 cm2

16 cm2

* 1 mg Estradiolhemihydrat Ph.Eur. entspricht 0.968 mg Estradiol.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Klimakterische Beschwerden

Estalis 50/140 und 50/250

Behandlung der Symptome des Östrogenmangels infolge der natürlichen oder künstlichen

Menopause bei nicht-hysterektomierten Frauen.

Osteoporoseprophylaxe

Estalis 50/250

Vorbeugung oder Verzögerung einer durch Östrogenmangel induzierten Osteoporose bei

postmenopausalen Frauen mit hohem Frakturrisiko, für die eine Behandlung mit anderen zur

Prävention der Osteoporose zugelassenen Arzneimitteln nicht in Frage kommt, oder bei Frauen die

gleichzeitig an behandlungsbedürftigen Symptomen des Östrogenmangels leiden.

Dosierung/Anwendung

Estalis gibt es in zwei Dosisstärken: 50/140 und 50/250. Die Anwendung erfolgt kontinuierlich (d.h.

ohne Unterbruch 2 Applikationen pro Woche).

Sowohl für die Anfangsdosierung als auch für Erhaltungstherapie sollte immer die niedrigste

wirksame Dosierung verwendet und so kurz wie möglich behandelt werden. Die Hormonsubstitution

sollte nur fortgesetzt werden, solange der Nutzen das Risiko für die einzelne Patientin überwiegt.

Die Patientin sollte darüber informiert werden, dass v.a. während der ersten Behandlungsmonate

unregelmässige Blutungen auftreten können, üblicherweise bevor eine Amenorrhoe eintritt.

Beginn der Behandlung

Postmenopausale Frauen, welche zurzeit keine Östrogen-/Gestagen-Therapie erhalten sowie Frauen

unter kontinuierlicher Hormonersatztherapie können mit der Anwendung von Estalis jederzeit

beginnen.

Frauen, welche schon eine zyklische oder sequentielle Östrogen-/Gestagen-Therapie erhalten, sollten

den laufenden Behandlungszyklus zum Abschluss bringen, bevor mit Estalis begonnen wird.

Am Ende eines Zyklus treten üblicherweise Blutungen auf. Der erste Tag einer solchen Blutung wäre

ein geeigneter Zeitpunkt, die Behandlung mit Estalis zu beginnen.

Vergessene oder abgelöste Pflaster

Wurde die Applikation eines Pflasters vergessen, sollte sie sobald wie möglich nachgeholt werden.

Der nächste Wechsel sollte dann wieder am nächsten üblichen Pflasterwechseltag erfolgen (auch

wenn dies dazu führt, dass ein Pflaster weniger als 3 Tage in situ war). Ein Behandlungsunterbruch

könnte die Wahrscheinlichkeit des Wiederauftretens unregelmässiger Durchbruch- und

Schmierblutungen erhöhen.

Falls sich das Pflaster lösen sollte (z.B. infolge anstrengender körperlicher Aktivität, übermässigem

Schwitzen oder Reibung durch enge Kleidung), kann es an einer anderen Stelle wieder aufgeklebt

werden.

Falls notwendig, kann ein neues Pflaster appliziert werden. In diesem Fall sollte trotzdem beim

nächsten Wechsel der übliche Pflasterwechseltag eingehalten werden (auch wenn dies dazu führt,

dass ein Pflaster weniger als 3 Tage in situ war).

Art der Anwendung

Estalis Pflaster sollten sehr sorgfältig aufgeklebt werden. Das Pflaster sollte auf eine saubere,

trockene, nicht irritierte, intakte, nicht ölige Hautstelle geklebt werden (keine Lotion oder Hautöl

verwenden).

Das Pflaster soll auf einer glatten (faltenfreien) Stelle der Haut, wenn immer möglich in der

Bauchregion, aufgeklebt werden. Dabei soll die Hüftlinie vermieden werden, damit das Pflaster nicht

durch enge Kleidung entfernt wird.

Estalis darf keinesfalls in der Nähe der Brüste oder auf den Brüsten aufgeklebt werden.

Einmal appliziert, sollte das Pflaster nicht längere Zeit dem Sonnenlicht ausgesetzt werden.

Nach Öffnen des Beutels kann ein Teil der Schutzfolie entfernt werden, ohne die klebende Seite des

Pflasters zu berühren. Danach wird das Pflaster sofort auf die Haut aufgeklebt. Anschliessend wird

der zweite Teil der Schutzfolie entfernt und das Pflaster mit den Handflachen während mindestens

10 Sekunden fest auf die Haut angedrückt. Dabei soll besonders der Rand fest angedruckt werden.

Das Pflaster sollte alle 3 bis 4 Tage gewechselt werden. Dieselbe Hautstelle sollte während

mindestens einer Woche nicht zum Aufkleben eines neuen Pflasters benutzt werden.

Das Pflaster sollte vorsichtig und langsam entfernt werden, um Hautirritationen zu vermeiden. Wenn

Reste des Pflasters auf der Haut verbleiben, wird die Hautstelle für ca. 15 min. getrocknet. Die Reste

können durch sanftes Abreiben der Hautstelle mit einer ölhaltigen Crème oder Lotion entfernt

werden.

Nach Gebrauch soll das Estalis Pflaster gefaltet (klebende Oberfläche gegeneinander aufdrücken)

und entsorgt werden.

Das Pflaster sollte nicht verschoben werden, daher ist beim Baden und anderen Aktivitäten

besondere Vorsicht geboten.

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Ältere Patientinnen: Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter ist nicht erforderlich.

Kinder/Jugendliche: Estalis besitzt bei Kindern und Jugendlichen keine Indikation.

Niereninsuffizienz: Estalis wurde bei Patientinnen mit Niereninsuffizienz nicht untersucht. Es

können daher keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.

Leberinsuffizienz: Estalis wurde bei Patientinnen mit Leberinsuffizienz nicht untersucht. Wie alle

Östrogenpräparate ist Estalis bei schwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh C) kontraindiziert. Bei

leicht- bis mässiggradiger Leberinsuffizienz (Child Pugh A und B) sollte die Behandlung unter

besonderer Vorsicht erfolgen.

Kontraindikationen

·bestehendes, vermutetes oder früheres Mammakarzinon;

·bestehende, vermutete oder frühere Sexualhormon-abhängige maligne oder prämaligne Neoplasien,

(z.B. Endometriumkarzinom);

·nicht abgeklärte Vaginalblutungen;

·schwere Lebererkrankungen (auch in der Anamnese), solange sich die Leberfunktionswerte nicht

vollständig normalisiert haben;

·bestehende oder frühere venöse thromboembolische Erkrankungen (z.B. tiefe Venenthrombose,

Lungenembolie);

·akute oder kürzlich aufgetretene arterielle thromboembolische Erkrankungen (z.B.

zerebrovaskulärer Insult, Myokardinfarkt);

·Vorliegen von Risikofaktoren für arterielle oder venöse thromboembolische Ereignisse (z.B.

Mangel an Antithrombin , Protein S oder Protein C);

·Porphyrie;

·bekannte oder vermutete Schwangerschaft;

·Stillzeit;

·bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Östrogenen, Gestagenen oder einem der anderen

Bestandteile von Estalis.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Jeder Hormonersatztherapie (HRT) sollten eine Untersuchung des klinischen Allgemeinzustandes

und eine gründliche gynäkologische Untersuchung vorangehen, die mindestens jährlich zu

wiederholen sind. Diese Untersuchungen schliessen eine allgemeine Untersuchung (einschliesslich

Blutdruckmessung und ggf. relevanter Laboruntersuchungen) und eine gynäkologische

Untersuchung (Untersuchung der Mammae und der Beckenorgane einschliesslich Zervixzytologie)

ein. Die Eigen- und Familienanamnese sollten ebenfalls berücksichtigt werden. Das Nutzen-Risiko-

Verhältnis muss vor jeder Therapie und für jede Patientin individuell sorgfältig abgewogen werden.

Es sollte immer die niedrigste wirksame Dosis und die kürzestmögliche Behandlungsdauer gewählt

werden.

Prophylaxe der postmenopausalen Osteoporose

HRT-Präparate sollten nur dann zur Prävention der Osteoporose eingesetzt werden, wenn alternative

Therapien nicht in Frage kommen oder die Patientin gleichzeitig an behandlungsbedürftigen

postmenopausalen Symptomen leidet. In jedem Fall muss das individuelle Nutzen-Risiko-Verhältnis

vor jeder Behandlung und regelmässig während der Behandlung evaluiert werden.

Gründe zum sofortigen Absetzen der Therapie

Falls während der Behandlung eine Kontraindikation auftritt oder eine der nachfolgend genannten

Situationen eintritt, muss die HRT sofort abgesetzt werden:

·Symptome eines venösen oder arteriellen thromboembolischen Ereignisses (einschliesslich retinaler

Thrombosen) bzw. bei Verdacht hierauf; hierzu gehören auch:

·erstmaliges Auftreten migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen;

·plötzlicher partieller oder vollständiger Visusverlust;

·plötzliche Hörstörungen.

·klinisch relevanter Blutdruckanstieg;

·lkterus, Hepatitis oder Verschlechterung der Leberfunktion;

·erkennbares Wachstum von Myomen;

·Zunahme epileptischer Anfälle;

·Schwangerschaft.

Umstände, die eine besondere Überwachung erfordern

Falls eine der nachfolgend genannten Erkrankungen oder Situationen besteht, früher aufgetreten ist

und/oder sich während einer Schwangerschaft oder einer vorausgehenden Hormonbehandlung

verschlechtert hat, sollte die Patientin engmaschig überwacht werden.

Es sollte berücksichtigt werden, dass diese Erkrankungen während der Behandlung mit Estalis erneut

auftreten oder sich verschlechtern könnten.

·Risikofaktoren für Sexualhormon-abhängige Tumoren (z.B. Mammakarzinom bei Verwandten 1.

Grades)

·Endometriumshyperplasie in der Anamnese

·benigne Brustveränderungen

·Leiomyome oder Endometriose

·Risikofaktoren für thromboembolische Erkrankungen (siehe auch Abschnitt «Thromboembolische

Erkrankungen» unten)

·Migräne

·Hypertonie

·Diabetes mellitus

·Fettstoffwechselstörungen

·Erkrankungen der Leber oder der Gallenblase

·schwangerschaftsbedingter Ikterus

·Asthma

·Epilepsie

·systemischer Lupus erythematodes

·Otosklerose

Tumorerkrankungen

Brustkrebs

Randomisierte, kontrollierte Studien und epidemiologische Studien ergaben bei Frauen, die eine

HRT über mehrere Jahre anwandten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Bei allen Frauen sollten deshalb

vor Beginn einer HRT sowie während der Behandlung jährlich Brustuntersuchungen durch den Arzt

und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust durchgeführt werden. Die Anwenderinnen sollten

darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brust sie ihrem Arzt/ihrer Ärztin mitteilen

müssen. Abhängig vom Alter und eventuell zusätzlich vorliegenden Risikofaktoren sollte zusätzlich

eine Mammographie durchgeführt werden.

Eine Metaanalyse von 51 epidemiologischen Studien zeigte, dass das Risiko, an Brustkrebs zu

erkranken, mit der Dauer der HRT zunimmt und nach Absetzen der HRT abnimmt. Das relative

Risiko (RR), an Brustkrebs zu erkranken, war 1.35 (95% CI 1.21-1.49) für Frauen, die eine HRT

während 5 Jahren oder länger anwandten. Die «Women's Health Initiative» (WHI)-Studie, eine

grosse prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte im Vergleich zu Placebo unter

kombinierter HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat nach einer

durchschnittlichen Behandlungszeit von 5.6 Jahren eine Zunahme von invasiven Mammakarzinomen

in der Östrogen/Gestagen-Gruppe (RR 1.24 [95% CI 1.02-1.50]). Für die Monotherapie war das

Risiko hingegen nicht erhöht (RR 0.77 [95% CI 0.59-1.01]).

Die Million Woman Study, eine nicht-randomisierte Kohorten-Studie, rekrutierte 1'084'110 Frauen.

Das durchschnittliche Alter der Frauen bei Eintritt in die Studie war 55.9 Jahre. Die Hälfte der

Frauen erhielt vor und/oder zum Zeitpunkt des Studienantrittes eine HRT, die übrigen Frauen

wurden nie mit HRT behandelt. Es wurden 9'364 Fälle von invasivem Brustkrebs und 637 Todesfälle

in Folge von Brustkrebs registriert nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 2.6 bzw. 4.1

Jahren. Frauen, die bei der Aufnahme in die Studie eine HRT anwandten, zeigten ein höheres Risiko

in Bezug auf Morbidität (RR 1.66 [95% CI 1.58-1.75]) und möglicherweise in geringerem Ausmasse

auch für die Mortalität infolge Brustkrebs (RR 1.22 [95% CI 1.00-1.48]) verglichen mit Frauen, die

nie eine solche Behandlung angewandt hatten. Das höchste Risiko wurde unter kombinierter

Östrogen-Gestagen-Therapie gesehen (2.00 [95% CI 1.88-2.12]). Für eine Östrogen-Monotherapie

betrug das relative Risiko 1.30 [95% CI 1.21-1.40]. Die Resultate fielen für verschiedene Östrogene

und Gestagene, für unterschiedliche Dosierungen und Verabreichungswege sowie für kontinuierliche

und sequentielle Therapie ähnlich aus. Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender

Dauer der Anwendung. Nach Absetzen der Therapie war das Risiko regredient (letzte Anwendung

vor >5 Jahren: RR 1.04 [95% CI 0.95-1.12]).

Endometriumkarzinom

Das Risiko eines Endometriumkarzinoms bei nicht-hysterektomierten Frauen ist unter Monotherapie

mit Östrogenen höher als bei unbehandelten Frauen und scheint von der Behandlungsdauer und der

Östrogen-Dosis abhängig zu sein. Das höchste Risiko scheint mit einer länger dauernden

Anwendung einherzugehen. Nach Absetzen der HRT könnte das Risiko für mindestens 10 Jahre

erhöht bleiben.

Es konnte gezeigt werden, dass bei Zugabe eines Gestagens zu einer Östrogenbehandlung das Risiko

einer Endometriumhyperplasie, welche als Vorstufe des Endometriumkarzinoms gilt, herabgesetzt

werden kann.

Eine ärztliche Überwachung aller Frauen, die eine HRT anwenden, ist erforderlich. Bei anhaltenden

oder rezidivierenden Blutungen (einschliesslich Spotting) sollten angemessene diagnostische

Methoden (ggf. einschliesslich einer Endometriumsbiopsie) eingesetzt werden, um eine organische

Ursache bzw. einen malignen Befund auszuschliessen.

Ovarialkarzinom

Mehrere epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine HRT mit einem erhöhten Risiko für

die Entwicklung eines epithelialen Ovarialkarzinomes verbunden sein könnte. Eine Risikoerhöhung

wurde sowohl für eine Östrogen-Monotherapie als auch für eine kombinierte HRT gefunden.

Während die meisten Studien eine Risikoerhöhung erst bei einer Langzeitanwendung (d.h.

mindestens 5 Jahre) zeigten, fand sich in einer 2015 publizierten Metaanalyse (unter

Berücksichtigung von insgesamt 17 prospektiven und 35 retrospektiven Studien) kein solcher

Zusammenhang mit der Anwendungsdauer.

ln der prospektiven, randomisierten, Placebo-kontrollierten WHI-Studie fand sich eine statistisch

nicht signifikante Risikoerhöhung (HR 1.41; 95%-KI 0. 75-2.66).

Da Ovarialkarzinome sehr viel seltener sind als Brustkrebs, ist die absolute Risikoerhöhung bei

Frauen, welche eine HRT anwenden oder bis vor kurzem angewendet haben, gering.

Lebertumoren

In seltenen Fällen wurden nach Anwendung von Sexualhormonen gutartige, noch seltener bösartige

Veränderungen an der Leber beobachtet, die vereinzelt zu lebensgefährlichen intraabdominalen

Blutungen geführt haben. Wenn starke Oberbauchbeschwerden, eine Lebervergrösserung oder

Anzeichen einer intraabdominalen Blutung auftreten, sollte ein Lebertumor in die

differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Thromboembolische Erkrankungen

Koronare Herzkrankheit und Schlaganfall

Eine HRT sollte nicht eingesetzt werden zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen. Grosse

klinische Studien zeigten keinen günstigen Effekt in der Primärprophylaxe (WHI-Studie) oder

Sekundärprophylaxe (HERS II-Studie) kardiovaskulärer Erkrankungen.

Die WHI-Studie, zeigte bei mehr als 8'000 älteren, postmenopausalen Frauen (Alter bei

Studieneinschluss 50 bis 79 Jahre, mittleres Alter 63 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten

Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat (MPA) während durchschnittlich 5.2 Jahren erhielten, ein

erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse gegenüber Placebo (RR 1.24 [95% CI 1.00-1.54],

absolute Risikoerhöhung 6 Fälle pro 10'000 Personenjahre). Das Risiko war am höchsten im ersten

Jahr nach Beginn der HRT, RR 1.81 (95% CI 1.09-3.01). Mit zunehmendem Abstand zur Menopause

nahm das Risiko zu (Menopause seit <10 Jahren, RR 0.89; Menopause 10 bis 19 Jahre, RR 1.22;

Menopause ≥20 Jahre, RR 1.71). Ebenso war in der WHI-Studie das cerebrovaskuläre Risiko unter

kombinierter Östrogen-Gestagen Therapie erhöht (RR 1.31 [95% CI 1.02-1.68]).

Im Östrogen-Monotherapie-Arm einer der WHI-Studie wurden hysterektomierte Frauen im Alter

von 50 bis 79 Jahren mit konjugierten equinen Östrogenen (0.625 mg pro Tag) oder mit Placebo

behandelt (n=10'739). Die durchschnittliche Verlaufsbeobachtung betrug 6.8 Jahre. Unter Östrogen-

Monotherapie war kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko ersichtlich (RR 0.91

[95% CI 0.75-1.12]). Hingegen war das Risiko für einen cerebrovaskulären Insult erhöht (RR 1.39

[95% CI 1.10-1.77]).

Die Heart and Östrogen/Progestin Replacement Study (HERS und HERS II), eine prospektive,

placebokontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 1300 postmenopausalen Frauen mit

vorbestehender koronarer Herzkrankheit (mittleres Alter bei Studieneinschluss 67 Jahre, SD 7 Jahre),

welche eine orale HRT mit konjugierten Östrogenen und MPA während durchschnittlich 4.1 Jahren

(HERS) bzw. 2.7 Jahren (HERS II) erhielten, keine Reduktion des kardiovaskulären Risikos. Das

relative Risiko war 0.99 (95% CI 0.84-1.17). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach

Beginn der HRT (RR 1.52 [95% CI 1.01-2.29]).

Das relative Risiko für zerebrovaskuläre Insulte ist unabhängig vom Alter oder der Zeit seit der

Menopause. Da das Grundrisiko für einen Schlaganfall jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich

das Gesamtrisiko bei Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter.

Obwohl noch unklar ist, inwieweit die Resultate dieser beiden Studien auf eine jüngere Population

oder auf HRT-Präparate mit anderen Wirkstoffen und/oder Verabreichungswegen extrapoliert

werden können, sollten sie vom Arzt vor der Verschreibung einer HRT berücksichtigt werden. Bei

Frauen, welche bereits vorbestehende Risikofaktoren für das Auftreten von zerebro- oder

kardiovaskulären Ereignissen aufweisen, sollten womöglich andere Therapien in Betracht gezogen

werden.

Zu einer HRT mit Therapiebeginn in relativ frühem Lebensalter (beispielsweise vor dem 55.

Lebensjahr) liegen nur limitierte Daten vor. Diese deuten darauf hin, dass die Erhöhung des

kardiovaskulären Risikos unter einer HRT bei jüngeren Patientinnen mit kurzem Zeitabstand zur

Menopause geringer sein konnte als in der in den o.g. Studien untersuchten (tendenziell älteren)

Population. Dies gilt jedoch nicht für zerebrovaskuläre Ereignisse.

Venöse thromboembolische Erkrankungen

Eine HRT ist mit einem erhöhten Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse (VTE)

verbunden, zum Beispiel tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie. Zwei kontrollierte

randomisierte Studien (WHI und HERS) und mehrere epidemiologische Studien ergaben ein 2 bis 3-

fach erhöhtes Risiko bei Frauen, die eine HRT anwandten, verglichen mit Frauen, die nie eine solche

Behandlung angewendet hatten.

Die WHI-Studie zeigte insbesondere eine erhöhte Inzidenz von Lungenembolien. Die absolute

Risikoerhöhung bei den mit kombinierter HRT behandelten Frauen betrug 8 Fälle auf 10'000

Personenjahre (15 vs. 7), das relative Risiko 2.13 (95% CI 1.39-3.25).

Das erhöhte Risiko wurde nur bei Frauen unter HRT gefunden und bestand nicht bei früheren

Anwenderinnen. Das Risiko scheint in den ersten Jahren der Anwendung höher zu sein.

Auch im Östrogen-Monotherapie-Arm der WHI-Studie war das Risiko einer venösen

Thromboembolie tendenziell erhöht. Das relative Risiko einer tiefen Venenthrombose war 1.47 [95%

CI 0.87-2.47], jenes einer Lungenembolie 1.34 [95% CI 0.70-2.55]. Für Nicht-Anwenderinnen wird

die Anzahl der VTE-Fälle während eines Zeitraums von 5 Jahren auf 3 von 1'000 Frauen für die

Altersgruppe 50 - 59 Jahren und auf 8 von 1'000 Frauen für die Altersgruppe 60 -69 Jahren

geschätzt. Bei gesunden Frauen, die eine HRT über 5 Jahre anwenden, treten pro 1'000 Frauen 2-6

zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 50-59 Jahre und 5-15 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 60-

69 Jahre auf.

Bei Auftreten entsprechender Symptome oder Verdacht auf eine thromboembolische Erkrankung

muss das Präparat sofort abgesetzt werden. Patientinnen mit Risikofaktoren für thromboembolische

Ereignisse sollen sorgfältig überwacht werden. Bei diesen Frauen muss das Nutzen-Risiko-

Verhältnis sorgfältig abgewogen und wenn möglich andere Therapien in Betracht gezogen werden.

Die Risikofaktoren für venöse Thromboembolien umfassen eine entsprechende Eigen- oder

Familienanamnese mit thromboembolischen Erkrankungen, Rauchen, Adipositas (BMI: >30 kg/m²),

systemischen Lupus erythematodes (SLE) und maligne Erkrankungen.. Das Risiko für venöse

Thromboembolien erhöht sich auch mit zunehmendem Alter.

Über die mögliche Rolle von Varizen bei der Entwicklung von venösen Thromboembolien gibt es

keinen Konsens.

Eine Anamnese mit wiederholten spontanen Aborten sollte abgeklärt werden, um eine

Thrombophilie-Prädisposition auszuschliessen. Bei Frauen mit dieser Diagnose ist die Anwendung

einer HRT kontraindiziert.

Bei Frauen, welche eine Kombination von Risikofaktoren oder einen höheren Schweregrad eines

einzelnen Risikofaktors aufweisen, sollte berücksichtigt werden, dass das Risiko überadditiv erhöht

sein kann. Daraus kann sich unter Umständen eine Kontraindikation für eine Hormonersatztherapie

ergeben.

Das Risiko venöser Thromboembolien kann vorübergehend erhöht sein bei längerer

Immobilisierung, grösseren operativen Eingriffen oder nach einem schweren Trauma. Bei Frauen

unter HRT ist prophylaktischen Massnahmen grösste Beachtung zu schenken, um venöse

Thromboembolien nach chirurgischen Eingriffen zu vermeiden. Abhängig von der Art des Eingriffs

und der Dauer der Immobilisierung sollte eine vorübergehende Unterbrechung der HRT in Betracht

gezogen werden. Im Falle elektiver Eingriffe sollte dies 4-6 Wochen vor dem Eingriff erfolgen. Die

Behandlung soll erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Patientin vollständig mobilisiert

ist.

Bei Patientinnen, die bereits unter einer Antikoagulantien-Therapie stehen, sollte eine HRT nur nach

sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses durchgeführt werden.

Demenz

In der Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), einer randomisierten, Placebo-

kontrollierten, der WHI untergeordneten Studie, wurden über 2'000 Frauen im Alter von >65 Jahren

(Durchschnittsalter 71) mit oralen konjugierten equinen Östrogenen und MPA behandelt und

während durchschnittlich 4 Jahren überwacht. Zudem wurden 1'464 hysterektomierte Frauen im

Alter 65-79 Jahren mit oralen konjugierten equinen Östrogenen allein behandelt und während

durchschnittlich 5.2 Jahren überwacht. Weder die Behandlung mit konjugierten Östrogenen und

MPA noch die Östrogen-Monotherapie zeigte einen günstigen Effekt auf die kognitive Funktion. Das

Risiko für das Auftreten einer wahrscheinlichen Demenz war für die kombinierte HRT sogar erhöht

(RR 2.05 [95% CI 1.21-3.48]). Dies bedeutet in absoluten Zahlen pro Jahr 23 zusätzliche Fälle pro

10'000 behandelte Frauen.

Obschon noch unklar ist, wie weit diese Resultate auf eine jüngere Population oder auf HRT-

Präparate mit anderen Wirkstoffen und/oder Verabreichungswegen extrapoliert werden können,

sollten sie vom Arzt bei der Beurteilung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses einer HRT berücksichtigt

werden.

Weitere Vorsichtsmassnahmen

Flüssigkeitsretention: Östrogene können eine Flüssigkeitsretention verursachen. Deshalb müssen

Frauen mit Herz- oder Nierenfunktionsstörungen sorgfältig überwacht werden.

Hypertriglyzeridämie: Patientinnen mit vorbestehender Hypertriglyzeridämie (insbesondere

hereditären Formen) sollten während einer Behandlung mit Östrogenen engmaschig überwacht

werden, da bei solchen Patientinnen in seltenen Fällen unter einer Östrogentherapie über einen

starken Anstieg der Plasmatriglyzeride berichtet wurde, welcher mit einem erhöhten Pankreatitis-

Risiko einhergeht.

Blutdruck: Es gibt keinen gesicherten Zusammenhang zwischen der Anwendung einer HRT und dem

Entstehen einer klinisch relevanten Hypertonie. Obwohl unter der Anwendung einer HRT über Fälle

eines geringfügigen Blutdruckanstieges berichtet wurde, sind klinisch relevant erhöhte

Blutdruckwerte selten. Kommt es unter einer HRT zu einer klinisch relevanten Blutdruckerhöhung

(bei wiederholter Messung), sollte die Therapie abgesetzt werden.

Diabetes: Klinische Studien zeigten einen Einfluss einer HRT auf die periphere Insulinresistenz und

die Glukosetoleranz. Im allgemeinen ist jedoch trotzdem keine Anpassung der antidiabetischen

Therapie erforderlich. Bei Diabetikerinnen sollten aber, insbesondere zu Beginn der Therapie, die

Blutzuckerspiegel engmaschig kontrolliert werden.

Leberfunktionsstörung: Die Leberfunktion sollte regelmässig überwacht werden. Im Falle einer

Verschlechterung der Leberparameter sollte die HRT abgebrochen werden. Falls sich ein lkterus oder

ein generalisierter Pruritus entwickelt, muss Estalis sofort abgesetzt werden.

Galle: Östrogene können die Lithogenität der Galle erhöhen. Dadurch ist bei einigen Frauen das

Risiko für Gallenblasenerkrankungen (v.a. Cholelithiasis) unter einer Östrogentherapie erhöht.

Patientinnen mit Cholestase oder Gallensteinen müssen sorgfältig überwacht werden.

Prolaktinome: Bei Patientinnen mit vorbestehendem Prolaktinom ist eine engmaschige ärztliche

Überwachung erforderlich (einschliesslich regelmässiger Bestimmung des Prolaktinspiegels), da in

Einzelfällen unter einer Östrogentherapie über eine Grössenzunahme von Prolaktinomen berichtet

wurde.

Myome: Myome können unter dem Einfluss von Östrogenen an Grösse zunehmen. Wenn dies der

Fall ist, sollte die HRT abgebrochen werden.

Endometriose: Sollte unter einer HRT eine Endemetriose reaktiviert werden, so wird der Abbruch

der Therapie empfohlen.

Schilddrüsenfunktion: Eine exogene Östrogenzufuhr führt zu einem Anstieg der

Serumkonzentrationen des Thyroxin-bindenden Globulins (TBG). Bei Frauen mit normaler

Schilddrüsenfunktion ist dies ohne klinische Relevanz. Studien deuten darauf hin, dass bei

Patientinnen unter einer Substitutionstherapie mit Schilddrüsenhormonen die zusätzliche Gabe eines

Östrogenpräparates (wie Estalis) zu einem erhöhten Thyroxinbedarf führen könnte. Bei Patientinnen

unter einer Substitutionsbehandlung mit Schilddrüsenhormonen sollte daher die

Schilddrüsenfunktion regelmässig überwacht werden (mittels TSH-Bestimmung), insbesondere in

den ersten Monaten einer HRT.

Lokale Verträglichkeit: Basierend auf Patientenberichten war die lokale Verträglichkeit bei den

meisten Patientinnen gut. Häufigste unerwünschte Wirkung war ein Erythem, während andere

Reaktionen an der Applikationsstelle (wie Rash, Schuppung, Papeln, Pruritus, Vesikel oder Ödeme)

seltener beobachtet wurden. Ein mildes Erythem wurde üblicherweise an der Applikationsstelle

selbst beobachtet, während milder Juckreiz und Rash am häufigsten um die Applikationsstelle herum

auftraten.

Kontaktsensibilisierung: Wie bei jeder topischen Anwendung kann es unter Estalis in sehr seltenen

Fällen zu einer Kontaktsensibilisierung kommen. In einem solchen Fall sollte die betroffene Patientin

darauf hingewiesen werden, dass es bei fortgesetztem Kontakt mit der auslösenden Substanz zu einer

schweren Überempfindlichkeitsreaktion kommen kann.

Schwere anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen und Angioödeme: Bei Frauen mit hereditärem

Angioödem können exogen zugeführte Östrogene die Symptome des Angioödems induzieren oder

verschlimmern.

Chloasma: Gelegentlich kann ein Chloasma auftreten, insbesondere bei Frauen mit Chloasma

gravidarum in der Anamnese. Entsprechend prädisponierte Patientinnen sollten sich daher während

einer HRT nicht der Sonne oder anderer ultravioletter Strahlung aussetzen.

Hysterektomierte Frauen, die für eine postmenopausale Hormontherapie in Frage kommen, sollten

eine Estrogen-Monotherapie erhalten, sofern keine andere Indikation für ein Gestagen (z.B.

Endometriose) besteht.

Estalis besitzt keine kontrazeptive Wirkung.

Interaktionen

Estradiol wird hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert.

Die nachfolgend beschriebenen Interaktionen wurden unter der Anwendung von Sexualsteroiden

beobachtet. Bei transdermaler Applikation wird jedoch der First pass-Metabolismus umgangen.

Transdermal applizierte Östrogene und Gestagene werden daher möglicherweise durch Interaktionen

weniger beeinflusst als oral verabreichte Hormone.

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Sexualhormonen Enzyminduktoren: Der

Metabolismus von Östrogenen und Gestagenen kann durch die gleichzeitige Anwendung von

Substanzen erhöht werden, die arzneistoffmetabolisierende Enzyme, insbesondere Cytochrom P450-

Enzyme, induzieren. Hierzu gehören z.B. Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Efavirenz,

Felbamat, Modafinil, Nevirapin, Oxacarbazepin, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin und

Topiramat sowie Präparate, welche Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten.

Ritonavir und Nelfinavir zeigten bei gleichzeitiger Anwendung mit Steroidhormonen ebenfalls

induzierende Eigenschaften, obwohl sie als starke Inhibitoren bekannt sind.

Klinisch kann ein erhöhter Metabolismus der Östrogene und Gestagene zu einer verminderten

Wirkung sowie zu Blutungsunregelmässigkeiten führen. Die maximale Enzyminduktion wird im

Allgemeinen nach 2 bis 3 Wochen beobachtet und kann während mindestens 4 oder mehr Wochen

nach dem Absetzen dieser Arzneimittel andauern.

Enzyminhibitoren: Inhibitoren von CYP3A4 wie ltraconazol, Voriconazol, Clarithromycin,

Erythromycin oder Grapefruitsaft können die Plasmakonzentrationen von Östrogenen und/oder

Gestagenen erhöhen und dadurch zum vermehrten Auftreten unerwünschter Wirkungen führen.

Einfluss von Sexualhormonen auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Umgekehrt können Sexualhormone auch die Metabolisierung anderer Arzneimittel beeinflussen.

Entsprechend können deren Plasmakonzentrationen entweder erhöht (z.B. Cyclosporin) oder

vermindert (z.B. Lamotrigin) werden.

Eine Interaktionsstudie mit Lamotrigin, einem Antiepileptikum, und einem kombinierten oralen

Kontrazeptivum (30 µg Ethinylestradiol/150 µg Levonorgestrel) zeigte eine klinisch relevante

Steigerung der Lamotrigin-Clearance mit einer entsprechenden signifikanten Abnahme der

Lamotrigin-Plasmaspiegel, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig verabreicht wurden. Eine derartige

Senkung der Plasmakonzentrationen kann mit einer reduzierten Anfallskontrolle einhergehen. Eine

Anpassung der Lamotrigindosis kann erforderlich sein.

Andere hormonale Kontrazeptiva und Hormonersatztherapien wurden nicht untersucht. Es wird

jedoch erwartet, dass solche Präparate ein vergleichbares Interaktionspotential aufweisen. Wird bei

einer Patientin, welche Lamotrigin einnimmt, eine Behandlung mit Estalis neu begonnen, kann daher

eine Anpassung der Lamotrigindosis erforderlich sein, und die Lamotriginkonzentrationen sollten zu

Beginn der Therapie engmaschig überwacht werden.

Beim Absetzen von Estalis können die Lamotriginspiegel wieder ansteigen, sodass die Patientin auch

in dieser Phase überwacht und ggf. die Lamotrigindosis reduziert werden sollte.

Interaktionen mit unbekanntem Mechanismus

In klinischen Studien kam es bei gleichzeitiger Gabe Ethinylestradiol-haltiger kombinierter

Kontrazeptiva zusammen mit der in der Therapie von HCV-Infektionen eingesetzten

Wirkstoffkombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir gegenüber

Patientinnen, welche ausschliesslich mit den antiviralen Wirkstoffen behandelt wurden, signifikant

häufiger zu einer klinisch relevanten Erhöhung der ALT (einschliesslich Fällen eines Anstiegs auf

über das Fünffache der oberen Grenze des Normbereiches). Bei Anwendung anderer Östrogene

(insbesondere Estradiol und Estradiolvalerat) war hingegen die Inzidenz einer

Transaminasenerhöhung nicht höher als bei Patientinnen ohne Östrogentherapie. Aufgrund der

begrenzten Anzahl Frauen, welche derartige andere östrogenhaltige Arzneimittel einnahmen, ist

jedoch bei gleichzeitiger Verabreichung mit der Wirkstoffkombination

Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir Vorsicht geboten.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung von Estalis ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Tritt unter der

Anwendung eine Schwangerschaft ein oder wird eine solche vermutet, ist das Arzneimittel sofort

abzusetzen und ein Arzt/eine Ärztin zu konsultieren.

Es gibt Hinweise auf fetale Risiken, basierend auf tierexperimentellen Untersuchungen. Die meisten

bis heute durchgeführten epidemiologischen Studien haben jedoch keine eindeutigen Hinweise auf

eine embryotoxische oder teratogene Wirkung ergeben, wenn Östrogene oder Kombinationen aus

Östrogenen und Gestagenen versehentlich während der Schwangerschaft verabreicht wurden.

Stillzeit

Die Anwendung des Arzneimittels während der Stillzeit ist kontraindiziert, da die Milchproduktion

reduziert und die Milchqualität verändert sein kann und geringe Wirkstoffmengen in die Milch

übergehen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Die schwerwiegendsten Sicherheitsrisiken im Zusammenhang mit der Anwendung einer HRT

werden auch in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben (siehe dort).

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem (MedDRA) und Häufigkeit

angegeben, welche in den klinischen Studien und/oder während der Marktüberwachung unter der

Anwendung von Estalis beobachtet wurden.

Häufigkeiten

«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100<1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000<1/100), «selten»

(≥1/10'000<1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (basierend überwiegend auf

Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).

Infektionen

Häufig: vaginale Infektionen.

Neoplasmen

Gelegentlich: Brustkrebs.

Immunsystem

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Nicht bekannt: anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen, Angioödem.

Stoffwechsel und Ernährung

Häufig: Gewichtszunahme.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Nervosität, Affektlabilität, Niedergeschlagenheit, Depression.

Selten: Libidoveränderungen.

Nervensystem

Sehr häufig: Kopfschmerzen (23%).

Häufig: Schwindel, Schlaflosigkeit.

Gelegentlich: Migräne.

Selten: Parästhesien.

Herz/Gefässe

Gelegentlich: Blutdruckanstieg.

Selten: venöse Thromboembolien.

Gastrointestinaltrakt

Häufig: Übelkeit, Flatulenz, Diarrhoe, Dyspepsie, Bauchschmerzen.

Gelegentlich: Erbrechen.

Leber/Galle

Gelegentlich: erhöhte Transaminasen.

Selten: Cholelithiasis (und andere Erkrankungen der Gallenblase).

Sehr selten: cholestatischer Ikterus.

Haut- und subkutanes Gewebe

Häufig: trockene Haut, Hautausschlag, Pruritus, Akne.

Gelegentlich: Hautverfärbung.

Nicht bekannt: Urtikaria, Alopezie, Chloasma, Kontaktdermatitis.

Muskelskelettsystem

Häufig: Rückenschmerzen.

Selten: Schmerzen in den Extremitäten.

Reproduktionssystem und Brust

Sehr häufig: Spannungsgefühl und/oder Schmerzen in den Brüsten (zwischen 18 und 37%),

Dysmenorrhoe (zwischen 14 und 17%).

Häufig: uterine Blutungen, Fluor vaginalis, Uterusspasmen, Brustvergrösserung,

Endometriumhyperplasie.Selten: uterine Leiomyomata, Eileiterzysten, endozervikale Polypen.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Irritationen an der Applikationsstelle (19%; z.B. Erythema, Rash, Schuppung, Papeln,

Pruritus, Vesikel).

Häufig: Schmerzen, Asthenie, periphere Ödeme.

Die folgenden anderen unerwünschten Wirkungen wurden im Zusammenhang mit Östrogen-

Gestagen-Substitutionstherapien berichtet: maligne und benigne östrogenabhängige Neoplasmen

(z.B. Endometriumkarzinom), Demenz, Veränderung der Zusammensetzung der Tränenflüssigkeit,

trockene Augen, Schlaganfall, Myokardinfarkt.

Überdosierung

Infolge der Anwendungsart ist eine Überdosierung von Estradiol oder NETA unwahrscheinlich. Die

häufigsten Symptome einer Überdosierung bei der klinischen Anwendung sind Spannungsgefühl in

den Brüsten und/oder Vaginalblutungen. Treten derartige Symptome auf, sollte eine Dosisreduktion

in Betracht gezogen werden. Die Wirkungen einer Überdosierung können durch Entfernen des

Pflasters rasch behoben werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: G03FA01

Estradiol

Wie alle Steroidhormone üben die Östrogene ihre metabolischen Effekte intrazellulär aus. Östrogen-

Rezeptoren wurden in verschiedenen Organen nachgewiesen wie z.B. Hypothalamus, Hypophyse,

Vagina, Urethra, Uterus, Brust und Leber sowie in Osteoblasten.

Estradiol, das vorwiegend vom Ovarfollikel gebildet wird, ist das wirksamste Östrogen. Es ist

weitgehend für die Entwicklung und Funktion des weiblichen Urogenitalsystems und der sekundären

Geschlechtsmerkmale verantwortlich. Nach der Menopause, wenn die Funktion der Ovarien

eingestellt ist, wird im Organismus nur noch wenig Estradiol gebildet durch Aromatisierung von

Androstendion und in geringerem Ausmass von Testosteron durch das Enzym Aromatase, wobei

Estron und Estradiol entstehen. Durch einen Subtyp des Enzyms 17Beta-Hydroxysteroid-

Dehydrogenase wird Estron dann weiter in Estradiol umgewandelt. Beide Enzyme kommen im

Fettgewebe, in der Leber und im Muskelgewebe vor.

Der Ausfall des ovariellen Estradiols führt bei vielen Frauen zu vasomotorischen Symptomen

(Hitzewallungen), Schlafstörungen sowie zu einer zunehmenden Atrophie des Urogenitalsystems.

Diese Störungen können durch eine Östrogensubstitution grösstenteils behoben werden.

Durch eine frühzeitige Östrogensubstitution in geeigneter Dosierung kann dem postmenopausalen

Verlust an Knochenmasse vorgebeugt werden.

Norethisteronacetat

NETA ist ein stark wirkendes Gestagen, das im Wesentlichen die biologischen Effekte des endogen

gebildeten Progesterons nachahmt. Es wird in der Haut zu Norethisteron (NET) hydrolysiert,

welches das wirksame Hormon im Kreislauf ist.

Progesteron verringert die Anzahl der Estradiolrezeptoren in den Zielorganen und induziert das

Enzym 17Beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase, durch das die lokale Oxydation von Estradiol zu

Estron, einem Metaboliten mit geringerer Östrogenwirkung, erfolgt.

Eines der Hauptzielorgane der Gestagene ist der Uterus. Gestagene induzieren eine sekretorische

Transformation und Abstossung des unter Östrogeneinfluss proliferierten Endometriums.

Bei transdermaler Applikation von NETA werden aufgrund der Umgehung des First pass-

Metabolismus niedrigere Dosen benötigt als bei oraler Gabe.

Kombination von Estradiol und NETA

Estalis, als kontinuierlich-kombinierte Estradiol-Gestagen-Substitution, führt zu einer Atrophie des

Endometriums und häufig zu einer Amenorrhoe.

Klinische Studien

In klinischen Studien an postmenopausalen Frauen, welche zwischen 3 Monaten und einem Jahr

dauerten, verminderte Estalis rasch Anzahl und Intensität von Hitzewallungen und

Schweissausbrüchen. Auch Parameter der Lebensqualität, wie z.B. Schlafstörungen, wurden durch

Estalis positiv beeinflusst.

Pharmakokinetik

Estradiol und NETA werden über das Dosierungsintervall konstant aus dem Pflaster abgegeben.

Estradiol

Absorption

Nach Applikation eines Estalis transdermalen Pflasters liegen die Estradiol-Serumkonzentrationen

sowie die Estron-/Estradiolverhältnisse im selben Bereich wie bei prämenopausalen Frauen in der

früh- (Estradiol >40 pg/ml) bis mittelfollikulären Phase. Diese Konzentrationen werden während

einer durchgehenden Applikationsdauer von 84-96 h aufrechterhalten.

Nach wiederholter Applikation von Estalis (50/250 µg/d resp. 50/140 µg/d) betrugen die

durchschnittlichen Estradiol-Serumkonzentrationen im Steady state 52 pg/ml resp. 46 pg/ml.

Während der Applikationsdauer lagen die mittleren minimalen Serumkonzentrationen bei 46 pg/ml

resp. 30 pg/ml.

Distribution

Estradiol liegt im Serum überwiegend gebunden an Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG) und

Albumin vor.

Metabolismus

Transdermal verabreichtes Estradiol unterliegt denselben Stoffwechselwegen wie endogenes

Estradiol. Es wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Die wichtigsten Metaboliten sind Estriol

und Estron sowie deren Konjugate (Glukuronide, Sulfate); sie sind wesentlich weniger aktiv als

Estradiol. Die Cytochrom 450-Isoformen CYP3A4 und CYP1A2 katalysieren die Hydroxylierung

von Estradiol zu Estriol. Estriol wird beim Menschen glukuroniert durch UGT1A1 und UGT2B7.

Transdermal appliziertes Estradiol wird nur zu einem geringen Teil in der Haut metabolisiert und

umgeht den First-Pass-Effekt.

Elimination

Estradiol und seine Metaboliten werden hauptsächlich über den Urin ausgeschieden. Estradiol weist

eine Eliminationshalbwertszeit von 2-3 h auf. Die Östrogenmetaboliten unterliegen einem

enterohepatischen Kreislauf.

Norethisteronacetat

Absorption

Wiederholte Applikation von Estalis (50/250 µg/d resp. 50/140 µg/d) ergab durchschnittliche

Norethisteron-Serumkonzentrationen im Steady-state von 832 pg/ml resp. 492 pg/ml.

Am Ende der Applikationsdauer betrugen die mittleren Norethisteron-Serumkonzentrationen

681 pg/ml resp. 393 pg/ml. NETA weist im therapeutischen Dosisbereich eine lineare

Absorptionskinetik auf. Nach Entfernen des Pflasters nehmen die Norethisteron-

Serumkonzentrationen rasch ab und liegen nach 48 h unter 50 pg/ml.

Distribution

Norethisteronacetat ist im Plasma zu ca. 90% an SHBG und Albumin gebunden.. Nach mehrmaliger

Applikation erfolgte keine nennenswerte Kumulation von Estradiol und Norethisteron im

systemischen Kreislauf.

Metabolismus

NETA wird primär in der Leber metabolisiert durch eine Reduktion der Alpha, Beta-ungesättigten

Ketogruppe in Ring A des Moleküls. Von den vier möglichen stereoisomeren Tetrahydroxysteroiden

ist das 5Beta, 3Alpha-Hydroxyderivat der Hauptmetabolit im Plasma. Diese Verbindungen werden

weiter metabolisiert zu Konjugaten (Glukuronide, Sulfate).

Elimination

Norethisteronacetat wird in konjugierter Form über Urin und Fäzes mit einer Halbwertszeit von 6-8

Stunden ausgeschieden.

Präklinische Daten

Präklinische Untersuchungen mit Estradiol oder Kombinationen aus Estradiol und Norethisteron zur

Toxizität nach wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potential ergaben keine

eindeutigen Hinweise auf besondere Risiken für den Menschen. Langfristig andauernde Gaben von

natürlichen und synthetischen Östrogenen bei bestimmten Tierspezies erhöhte die Häufigkeit von

Mamma-, Uterus-, Cervix-, Vaginal-, Testis- und Hepatozellulärkarzinomen. Langfristig andauernde

Gaben von Norethisteron bei bestimmten Tierspezies erhöhten die Häufigkeit von Hypophysen- und

Ovarialkarzinomen bei weiblichen Tieren und die Häufigkeit von Mamma- und

Hepatozellulärkarzinomen bei männlichen Tieren. Bei Versuchstieren zeigte Estradiol bereits in

geringer Dosierung einen embryoletalen Effekt sowie eine dosisabhängige Reduktion der Fertilität in

Ratten. Norethisteron zeigte im Tierexperiment nach hohen Dosen eine virilisierende Wirkung auf

weibliche Feten. Reproduktionstoxikologische Studien in Ratten, Mäusen und Kaninchen erbrachten

keinen Hinweis auf eine teratogene Wirkung. Für Erfahrungen beim Menschen s.

«Schwangerschaft/Stillzeit».

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Ultraviolettes Licht (d.h. Sonnenbestrahlung)

Der Wirkstoff Estradiol wird unter Einwirkung von ultraviolettem Licht abgebaut. Die Pflaster sind

daher nicht dem Sonnenlicht auszusetzen, sondern unmittelbar nach Entnahme aus dem versiegelten

Beutel an einer Hautstelle anzubringen, die von der Kleidung bedeckt ist.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Sexualhormone können die Ergebnisse gewisser Labortests beeinflussen, wie biochemische

Parameter der Leber, Schilddrüse, Nebennieren- und Nierenfunktion, Plasmaspiegel von (Carrier-)

Proteinen und Lipid-/Lipoproteinfraktionen, Parameter des Kohlenhydratstoffwechsels sowie der

Blutgerinnung und Fibrinolyse. Diese Änderungen bewegen sich im Allgemeinen innerhalb des

entsprechenden Normbereichs.

Besondere Lagerungshinweise

Estalis transdermale Pflaster sind bis zur Abgabe an die Patientin im Kühlschrank bei 2-8 °C

aufzubewahren. Estalis darf nicht tiefgekühlt werden. Vor der Verwendung kann die Packung oder

die einzeln verpackten Pflaster während maximal 6 Monaten – aber nicht über das auf der

Verpackung mit «EXP» angegebene Verfalldatum hinaus – ausserhalb des Kühlschranks unterhalb

25 °C aufbewahrt werden. Die Pflaster sollten zum Aufbewahren nicht aus dem Beutel entnommen

werden, um sie vor Licht zu schützen. Falls die Pflaster direkt aus dem Kühlschrank entnommen

wurden, sollten diese vor dem Aufkleben auf Raumtemperatur gebracht werden, damit sie gut haften.

Gebrauchte wie ungebrauchte Estalis Pflaster sind ausserhalb der Reichweite und Sicht von Kindern

aufzubewahren.

Zulassungsnummer

54704 (Swissmedic).

Packungen

Estalis 50/140

Pflaster: 8 und 24. [B]

Estalis 50/250

Pflaster: 8 und 24. [B]

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

Juli 2017.

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