Esketiv 25 mg/ml Injektionslösung

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

09-04-2021

Fachinformation Fachinformation (SPC)

09-04-2021

Wirkstoff:
Esketaminhydrochlorid
Verfügbar ab:
Eurocept International B.V. (8145123)
ATC-Code:
N01AX14
INN (Internationale Bezeichnung):
Esketaminhydrochlorid
Darreichungsform:
Injektionslösung
Zusammensetzung:
Esketaminhydrochlorid (28672) 28,85 Milligramm
Verabreichungsweg:
intramuskuläre Anwendung; intravenöse Anwendung
Berechtigungsstatus:
Verkehrsfähigkeit: Ja
Zulassungsnummer:
2200305.00.00
Berechtigungsdatum:
2018-09-11

Dokumente in anderen Sprachen

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Englisch

14-09-2018

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Wortlaut der für die Packungsbeilage vorgesehenen Angaben

Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Esketiv 25 mg/ml, Injektionslösung

Esketamin

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das

medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage

angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Esketiv und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Anwendung von Esketiv beachten?

Wie ist Esketiv anzuwenden?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Esketiv aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist Esketiv und wofür wird es angewendet?

Esketiv ist für die Anwendung bei Kindern und Erwachsenen angezeigt.

Esketiv ist ein Narkosemittel und wird angewendet:

Zur Einleitung und Aufrechterhaltung einer Allgemeinanästhesie und in Kombination mit anderen

Anästhetika.

Bei kurzzeitigen diagnostischen Verfahren und kleinen chirurgischen Eingriffen, bei denen keine

Muskelentspannung erforderlich ist.

2.

Was sollten Sie vor der Anwendung von Esketiv beachten?

Esketiv darf nicht angewendet werden:

wenn Sie allergisch gegen Esketamin oder einen der in Abschnitt 6 genannten sonstigen Bestandteile

dieses Arzneimittels sind.

wenn Sie unter einer Erkrankung leiden oder gelitten haben, bei der ein erhöhter Blutdruck ein

ernsthaftes Risiko für Sie darstellt.

bei durch Schwangerschaft verursachtem Bluthochdruck mit Eiweißausscheidung über den Urin

(Präeklampsie) und Krämpfen (Eklampsie).

wenn Sie unter einer Herzerkrankung mit Minderdurchblutung (Ischämie) leiden (in diesem Fall darf

Esketiv nicht als einziges Arzneimittel zur Narkose angewendet werden).

wenn Sie Arzneimittel zur Behandlung von Atemwegserkrankungen anwenden (z. B. Aminophyllin,

Teophyllin).

wenn Sie Ergometrin erhalten (ein Arzneimittel, das in bestimmten Fällen von Blutverlust angewendet

wird).

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder dem medizinischen Fachpersonal, bevor Esketiv angewendet wird:

wenn Sie dehydriert sind oder ein vermindertes Blutvolumen haben

wenn Sie unter einer Herzerkrankung leiden oder in den vergangenen 6 Monaten gelitten haben

wenn Sie leicht bis mäßig erhöhten Blutdruck und einen unregelmäßigen, schnellen Herzrhythmus

haben

wenn Sie einen gesteigerten Hirndruck oder eine Verletzung oder Erkrankung des

Zentralnervensystems haben

wenn Sie einen erhöhten Augeninnendruck (Glaukom) oder eine Schädigung des Augapfels haben o

der bei Ihnen eine Augenuntersuchung oder -operation durchgeführt wurde

wenn bei Ihnen Alkohol-/Arzneimittelmissbrauch oder -abhängigkeit in der Vorgeschichte bekannt ist

oder derzeit vorliegt

wenn Sie an psychischen Störungen leiden oder in der Vergangenheit gelitten haben (z. B.

Schizophrenie und akute Psychose)

bei einer Schilddrüsenüberfunktion oder wenn Sie mit Schilddrüsenhormonen behandelt werden

wenn Sie an einer Lungeninfektion oder einer Infektion der oberen Atemwege leiden

wenn Sie an einer Leberzirrhose oder Beeinträchtigung der Leberfunktion leiden.

Ambulante Behandlung

Nach einer ambulant durchgeführten Anästhesie sollten Sie den Weg nach Hause nur in Begleitung antreten

und innerhalb der nächsten 24 Stunden keinen Alkohol trinken.

Anwendung von Esketiv zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden, kürzlich andere

Arzneimittel eingenommen/angewendet haben oder beabsichtigen, andere Arzneimittel

einzunehmen/anzuwenden.

Esketiv kann die Wirkung anderer Arzneimittel beeinträchtigen und umgekehrt kann die Wirkung von

Esketiv durch andere Arzneimittel beeinträchtigt werden:

alle Muskelrelaxantien

Sedativa (Beruhigungsmittel) und Antikonvulsiva (Arzneimittel zur Behandlung von Krampfanfällen,

z. B. Diazepam)

Diuretika (harntreibende Mittel, z. B. Vasopressin)

Schilddrüsenersatzhormone

Narkosemittel (z. B. Thiopental)

Barbiturate (angewendet als Beruhigungsmittel und zur Behandlung der Epilepsie), Betäubungsmittel

oder Alkohol

Arzneimittel zur Behandlung von Bluthochdruck

Opioide (eine Gruppe von Arzneimitteln, die auf das Nervensystem wirkt, um Schmerzen zu lindern)

Antibiotika und Arzneimittel zur Behandlung von Pilzinfektionen (z. B. Itraconazol, Fluconazol,

Clarithromycin, Erythromycin)

Kalziumkanalblocker (z. B. Verapamil und Diltiazem)

Arzneimittel zur Behandlung der Epilepsie (z. B. Phenytoin, Carbamazepin)

Johanniskraut

Neuromuskuläre Blocker (z. B. Suxametonium, Atracurium)

Anwendung von Esketiv zusammen mit Nahrungsmitteln, Getränken und Alkohol

Wie bei anderen Anästhetika dürfen Sie vor der Anwendung von Esketiv 4 bis 6 Stunden nichts essen oder

trinken.

Sie dürfen innerhalb von mindestens 24 Stunden nach Ihrem Eingriff keinen Alkohol trinken.

Schwangerschaft und Stillzeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen,

schwanger zu werden, fragen Sie vor der Anwendung dieses Arzneimittels Ihren Arzt um Rat.

Schwangerschaft

Dieses Arzneimittel wird nicht in der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dass Ihr Arzt zu

dem Schluss kommt, dass der therapeutische Nutzen für Sie jedwede mögliche Gefährdung für das Kind

überwiegt. Esketiv kann die Atemfrequenz des Neugeborenen negativ beeinflussen (Atemdepression), wenn

es während der Geburt angewendet wird.

Stillzeit

Esketamin kann in die Muttermilch übergehen, jedoch scheint eine Beeinträchtigung des Kindes bei

Anwendung in den empfohlenen Dosen unwahrscheinlich.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Nach der Behandlung mit Esketiv ist Vorsicht beim Führen von Fahrzeugen oder beim Bedienen von

Maschinen erforderlich. Sie dürfen innerhalb von mindestens 24 Stunden nach Ihrem Eingriff nicht aktiv am

Straßenverkehr teilnehmen oder Maschinen bedienen.

Esketiv enthält Natrium

Esketiv enthält 1,2 mg (0,05 mmol) Natrium pro Milliliter.

Eine 10-ml-Ampulle enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg), d. h. sie ist nahezu „natriumfrei“.

3.

Wie ist Esketiv anzuwenden?

Esketiv wird Ihnen im Krankenhaus durch oder unter der Aufsicht eines Anästhesisten (ein

Narkosespezialist) verabreicht. Die Dosis wird individuell für Sie festgelegt.

Esketiv wird als Injektion in eine Vene (intravenöse Anwendung) oder in einen Muskel (intramuskuläre

Anwendung) verabreicht. Es kann allein oder in Kombination mit anderen Anästhetika angewendet werden.

Wenn Sie weitere Fragen haben zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt,

Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

auftreten müssen.

Häufige Nebenwirkungen (können bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):

Anormale Träume, Albträume

Muskelkrämpfe

Verschwommenes Sehen

Erhöhung des Blutdrucks und der Herzfrequenz

Übelkeit, Erbrechen

Erhöhte Speichel- oder Schleimsekretion

Schwindelgefühl

Unruhe

Erhöhter Blutdruck in den Lungengefäßen

Erhöhter Sauerstoffverbrauch, unkontrollierte Muskelkontraktion der Stimmbänder und

vorübergehende Atemdepression

Gelegentliche Nebenwirkungen (können bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen):

Erhöhter Augeninnendruck

Doppeltsehen

Zeitweise stark beschleunigter Herzschlag in Ruhe

Hautausschlag (Exanthem), Hautrötung (Erythem)

Schmerzen oder Hautausschlag an der Injektionsstelle.

Seltene Nebenwirkungen (können bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen):

Allergische Reaktion (Anaphylaxie) wie Atemprobleme, Schwellungen und Hautausschlag

Verlangsamter Herzschlag und niedriger Blutdruck

Unregelmäßiger Herzschlag

Nebenwirkungen mit der Häufigkeit „Nicht bekannt“ (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren

Daten nicht abschätzbar):

Halluzinationen

Düstere Stimmung

Angst

Desorientiertheit

Die Aufwachphase aus der Anästhesie ist häufig begleitet von lebhaften Träumen, mit oder ohne

psychomotorische Aktivität, die sich in Form von Albträumen oder Halluzinationen, Verwirrtheit, Delirium

und irrationalem Verhalten manifestieren können.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische

Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Sie können Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt.

Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzeigen.

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit

dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

Wie ist Esketiv aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton und auf dem Etikett angegebenen Verfalldatum

nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen

erforderlich.

Die Ampullen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nicht einfrieren.

Es wird empfohlen, dass die Zubereitung nach der Mischung mit dem Verdünnungsmittel so schnell wie

möglich verwendet wird; sie kann jedoch gelagert werden, wenn die Anweisungen am Ende dieser

Packungsbeilage strikt befolgt werden.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu

entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Esketiv enthält

Der Wirkstoff ist Esketamin.

1 ml Injektionslösung enthält 25 mg Esketamin als Esketaminhydrochlorid.

1 Ampulle mit 10 ml Injektionslösung enthält 250 mg Esketamin als Esketaminhydrochlorid.

Die sonstigen Bestandteile sind:

Natriumhydrochlorid, Salzsäure 1 M (zur pH-Wert-Einstellung), Wasser für Injektionszwecke.

Wie Esketiv aussieht und Inhalt der Packung

Esketiv ist eine klare, farblose Injektionslösung.

10 ml (250 mg) in einer Ampulle (Glastyp I)

Packungen mit 5, 10, 20, 30, 50 und 100 Ampullen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

Eurocept International B.V.

Trapgans 5

1244 RL Ankeveen

Niederlande

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR) unter den

folgenden Bezeichnungen zugelassen:

Österreich, Belgien, Deutschland, Frankreich, Niederlande: Esketiv

Finnland, Norwegen, Slowenien, Schweden: Sinmelan

Polen: Jeromal

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im März 2021

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Die folgenden Informationen sind medizinisches Fachpersonal bestimmt:

Esketiv darf nur durch einen qualifizierten Anästhesisten oder Notarzt angewendet werden oder unter dessen

Aufsicht. Eine Ausrüstung zur Sicherstellung der Vitalfunktionen muss verfügbar sein.

Inkompatibilitäten

Esketamin ist chemisch inkompatibel mit Barbituraten und Diazepam und es kommt zu Ausfällungen. Daher

dürfen sie nicht in derselben Spritze oder Infusionslösung gemischt werden.

Dauer der Haltbarkeit

Vor

Anbruch: 3 Jahre

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde für 48 Stunden bei

25°C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet

werden, es sei denn, die Bedingungen der Öffnung/Verdünnung schließen das Risiko einer mikrobiellen

Kontamination aus. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort eingesetzt wird, ist der Anwender

für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

Sonstige Hinweise zur Handhabung

Der Inhalt ist für eine einmalige Anwendung bestimmt.

Esketiv kann mit Glucose-Lösung 50 mg/ml (5%) und Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0,9%) verdünnt

werden.

Eine Verdünnung von Esketiv 5 mg/ml wird nicht empfohlen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu

beseitigen.

Parenterale Arzneimittel sind, wenn es die Lösung und das Behältnis zulassen, vor der Anwendung

visuell auf Partikel und Verfärbung zu prüfen. Die Lösung darf nicht verwendet werden, wenn sie

verfärbt oder trübe ist oder wenn sie Schwebstoffe enthält.

heeft opmaak toegepast: Nederlands (standaard)

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES

ARZNEIMITTELS

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Esketiv 25 mg/ml, Injektionslösung

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml Injektionslösung enthält 5 mg Esketamin als Esketaminhydrochlorid.

1 Ampulle mit 10 ml Injektionslösung enthält 250 mg Esketamin als Esketaminhydrochlorid.

Sonstiger Bestandteile mit bekannter Wirkung:

ml enthält 1,2 mg (0,05 mmol) Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung

Die Lösung ist klar und farblos.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Esketiv ist für die Anwendung bei Kindern und Erwachsenen indiziert.

Esketiv ist ein Anästhetikum und wird angewendet:

Zur Einleitung und Aufrechterhaltung einer Allgemeinanästhesie und als Ergänzung zu anderen

Anästhetika.

Bei kurzzeitigen diagnostischen Verfahren und kleinen chirurgischen Eingriffen, bei denen keine

Muskelrelaxation erforderlich ist.

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Esketiv darf nur durch einen qualifizierten Anästhesisten oder Notarzt angewendet werden oder unter

dessen Aufsicht. Eine Ausrüstung zur Sicherstellung der Vitalfunktionen muss verfügbar sein.

Prämedikation:

Atropin

oder

Glycopyrroniumbromid

sollte

präoperativ

Sekretminderung

verabreicht werden. Benzodiazepinderivate, wie Midazolam, können als Prämedikation (intravenös oder

rektal) verabreicht werden, um die initiale hyperkinetische Zirkulation zu unterdrücken und die

Häufigkeit von Angstzuständen während des Erwachens zu reduzieren.

Dosierung

Das individuelle Ansprechen auf Esketiv kann abhängig von der Dosis, der Art der Anwendung, der

Begleitmedikation und dem Alter des Patienten unterschiedlich sein. Die Dosis sollte individuell

basierend auf dem klinischen Effekt angepasst werden.

Die empfohlene Dosierung von Esketiv in Kombination mit anderen Anästhetika entspricht im

Allgemeinen den nachstehenden Angaben. Die Anwendung eines weiteren Anästhetikums kann

möglicherweise eine Dosisreduktion von Esketiv erforderlich machen.

Anästhesie:

Intravenöse Anwendung

Zur Einleitung einer Anästhesie sollten 0,5 bis 1,0 mg Esketamin/kg Körpergewicht verabreicht werden.

intravenöse

Anwendung

sollte

langsam

über

Sekunden

erfolgen.

Bedarf

kann

Aufrechterhaltung die Hälfte der Initialdosis nachinjiziert werden, im Allgemeinen alle 10 bis

15 Minuten.

Intramuskuläre Anwendung

Es sollten 3,3 bis 6,5 mg Esketamin/kg Körpergewicht verabreicht werden. Bei Bedarf kann zur

Aufrechterhaltung die Hälfte der Initialdosis nachinjiziert werden, im Allgemeinen alle 10 bis

15 Minuten.

Bei Mehrfachverletzung (Polytrauma) und bei Patienten in schlechtem Allgemeinzustand ist eine

Dosisreduktion erforderlich.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion, bei denen eine Zirrhose oder andere Formen von

Leberfunktionsstörung diagnostiziert wurde, sollte eine Dosisreduktion in Erwägung gezogen werden

(siehe Abschnitt 4.4)

Kinder und Jugendliche

Für

Dosierung

unterschiedlichen

Altersgruppen

pädiatrischer

Patienten

liegen

keine

ausreichenden Untersuchungen vor. Auf Grundlage der nur in begrenztem Umfang zur Verfügung

stehenden Daten ist es unwahrscheinlich, dass die Dosierungsschemata zwischen Erwachsenen und

Kindern/Jugendlichen sich signifikant unterscheiden.

Art der Anwendung

Zur intravenösen Anwendung (Injektion oder Infusion als Injektionslösung oder Infusionslösung).

Zur intramuskulären Anwendung (Injektion als Injektionslösung).

Anweisungen zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Esketiv darf nicht angewendet werden:

bei Patienten, für die eine Erhöhung des Blutdrucks oder des intrakraniellen Drucks ein

ernsthaftes Risiko darstellt (siehe Abschnitt 4.8).

bei Patienten mit Bluthochdruck und Proteinurie (Präeklampsie) und Krämpfen (Eklampsie) in

der Schwangerschaft.

als einziges Anästhetikum bei Patienten mit manifesten ischämischen Herzerkrankungen.

in Kombination mit Xanthinderivaten, z. B. Aminophyllin, Theophyllin (siehe Abschnitt 4.5).

in Kombination mit Ergometrin (siehe Abschnitt 4.5).

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Esketiv darf nur mit besonderer Vorsicht angewendet werden:

bei Patienten mit Hypovolämie, Dehydratation oder Herzerkrankung, insbesondere bei

koronarer Herzkrankheit (z. B. kongestive Herzinsuffizienz, Myokardischämie und

Myokardinfarkt) aufgrund des erheblichen Anstiegs des myokardialen Sauerstoffverbrauchs.

bei Patienten mit instabiler Angina pectoris oder Myokardinfarkt in den letzten 6 Monaten.

bei Patienten mit leichter bis mäßiger Hypertonie und Tachyarrhythmie.

bei Patienten mit chronischer oder akuter Alkoholintoxikation.

bei Patienten mit neurotischen Zügen oder psychischen Störungen in der Anamnese (z. B.

Schizophrenie und akute Psychose) (siehe Abschnitt 4.8).

bei Patienten mit akuter intermittierender Porphyrie (aufgrund der Möglichkeit des Auslösens

einer Porphyriereakton).

bei Patienten mit Hyperthyreose oder unter Schilddrüsenhormonersatztherapie (erhöhtes

Hypertonie- und Tachykardie-Risiko).

bei Patienten mit Infektionen der Lunge oder der oberen Atemwege (Esketamin führt zu einer

Steigerung des Würgereflexes, was potenziell zu einem Laryngospasmus führen kann).

in Situationen, bei denen das Myometrium des Uterus ruhig gestellt sein sollte (z. B. drohende

Uterusruptur, Nabelschnurvorfall).

bei Patienten mit Herzinsuffizienz.

bei Patienten mit gesteigertem Hirndruck, außer unter angemessener Beatmung, und bei

Verletzungen oder Erkrankungen des Zentralnervensystems, da eine Erhöhung des Liquor-

Drucks im Zusammenhang mit der Esketamin-Anästhesie beschrieben worden ist.

bei Patienten mit erhöhtem Augeninnendruck (z. B. Glaukom) und perforierenden

Augenverletzungen sowie in Verbindung mit Augenuntersuchungen oder augenchirurgischen

Eingriffen, bei denen der Augeninnendruck nicht steigen darf.

bei Patienten mit Schlaganfall oder Hirntrauma.

bei schlecht eingestelltem oder nicht behandeltem Bluthochdruck (arterielle Hypertonie –

systolischer/diastolischer Blutdruck über 180/100 mmHg in Ruhe).

Im Falle einer hohen Dosis und schnellen intravenösen Injektion kann eine Atemdepression auftreten.

Obwohl der Pharynx- und Larynxreflex im Allgemeinen aktiv bleibt, kann eine Aspiration (Eindringen

von flüssigen oder festen Substanzen in die Luftwege) nicht vollständig ausgeschlossen werden. Aus

diesem Grund und da die Möglichkeit einer Atemdepression nach der Verabreichung von hohen Dosen

und einer schnellen intravenösen Injektion besteht, müssen die für Intubation und Beatmung notwendige

Ausrüstung und Geräte verfügbar sein.

Prophylaktisch sollte Atropin gegeben werden, um einen erhöhten Speichelfluss zu verhindern.

Die Einleitung der Anästhesie kann gelegentlich zum Auftreten einer Tachykardie und einer Erhöhung

des Blutdrucks und des Herzzeitvolumen führen, diese kehren innerhalb von 15 Minuten nach der

Injektion auf die Ausgangswerte zurück. In klinischen Studien betrug der mittlere Spitzenanstieg des

Blutdrucks 20 bis 25 Prozent des Ausgangswerts. Abhängig von der Erkrankung des Patienten kann

diese Erhöhung des Blutdrucks als unerwünschte Reaktion oder als positive Wirkung von Esketamin

angesehen werden.

Nach einer ambulant durchgeführten Esketamin-Anästhesie sollte der Patient den Weg nach Hause nur

in Begleitung antreten und innerhalb der nächsten 24 Stunden keinen Alkohol konsumieren.

Esketamin wird in der Leber verstoffwechselt, und für ein Abklingen der klinischen Wirkungen ist

hepatische

Clearance

erforderlich.

liegen

Berichte

über

anomale

Leberfunktionstests

Zusammenhang mit der Anwendung von Esketamin vor, insbesondere bei längerer Anwendung

(> 3 Tage) oder bei Arzneimittelmissbrauch. Eine verlängerte Wirkdauer kann bei Patienten mit

Zirrhose oder anderen Formen von Leberfunktionsstörung auftreten. Bei diesen Patienten sollte eine

Dosisreduktion in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei nicht ausreichender Beatmung kommt es regelmäßig zur Zunahme des Hirndrucks, zur Zunahme

des intraokularen Drucks und zu erhöhtem Muskeltonus. In seltenen Fällen kann es zur Hautrötung

kommen. In einigen Fällen kann es zu Überempfindlichkeitsreaktionen (Anaphylaxie) kommen. Bei

Patienten im Schockzustand kann es auch zu einer weiteren Blutdrucksenkung kommen.

Bei diagnostischen und therapeutischen Eingriffen im Bereich der oberen Atemwege ist, insbesondere

bei Kindern, mit Reflexsteigerung (Hyperreflexie) und Stimmritzenkrampf (Laryngospasmus) zu

rechnen. Bei Eingriffen an Pharynx, Larynx und Bronchialbaum kann daher eine Muskelrelaxation,

zusammen mit künstlicher Beatmung, erforderlich sein.

Bei chirurgischen Eingriffen mit viszeralen Schmerzen sind die Esketamin-Supplementierung mit einem

Muskelrelaxans,

zusätzliche

Analgesie,

kontrollierte

Beatmung

Verabreichung

Distickstoffmonoxid/ Sauerstoff angezeigt.

Wirkung

bestimmter

nicht-depolarisierender

Muskelrelaxantien

Pancuronium)

depolarisierender Muskelrelaxantien (z. B. Suxamethonium) kann durch die Anwendung von Esketamin

verlängert sein.

Eine kontinuierliche Überwachung der Herzfunktion während des Eingriffs ist bei Patienten mit

Hypertonie oder kardialer Dekompensation erforderlich.

Das Risiko, dass während des Erwachens aus der Anästhesie psychische Reaktionen auftreten, kann

durch zusätzliche Gabe von Benzodiazepinen beträchtlich verringert werden (siehe Abschnitte 4.8

und 4.2).

Bei Anwendung von Esketamin bei Schockpatienten sind die Grundprinzipien der Schocktherapie

(Volumenauffüllung, Sauerstoffzufuhr) zu beachten. In schwersten Schockzuständen mit kaum oder

überhaupt nicht messbarem Blutdruck ist besondere Vorsicht geboten.

Da die Notwendigkeit für zusätzliche Anästhetika oder Muskelrelaxantien nicht immer vorhersagbar ist,

wird empfohlen, dass der Patient 4 bis 6 Stunden vor dem Eingriff fastet, um Aspiration zu verhindern.

Da der Pharynxreflex im Allgemeinen aktiv bleibt, sollte eine mechanische Stimulation des Pharynx

vermieden werden, es sei denn, eine Muskelrelaxation mit geeigneter Beatmung wird durchgeführt.

Arzneimittelmissbrauch und Abhängigkeit

Es gibt Berichte über Arzneimittelmissbrauch mit racemischem Ketamin. Diese Berichte legen nahe,

dass racemisches Ketamin eine Reihe von Symptomen einschließlich u. a. Flashbacks, Halluzinationen,

Dysphorien, Angst, Schlaflosigkeit oder Desorientierung hervorruft. Außerdem wurden Fälle von

Zystitis, einschließlich hämorrhagischer Zystitis, und Fälle von Lebertoxizität berichtet. Daher können

ähnliche Wirkungen nach der therapeutischen Anwendung von Esketamin nicht ausgeschlossen werden.

Abhängigkeit

Toleranz

können

sich

insbesondere

Personen

entwickeln,

deren

Arzneimittelmissbrauch bereits besteht oder anamnestisch bekannt ist. Daher sollte die Anwendung von

Esketamin engmaschig überwacht und Esketamin mit Vorsicht verordnet und angewendet werden.

Langzeitanwendung

Bei Patienten, die racemisches Ketamin als Langzeittherapie (einen Monat bis zu mehrere Jahre)

erhalten hatten, wurden Fälle von Zystitis, einschließlich hämorrhagischer Zystitis, berichtet. Bei einem

Arzneimittelmissbrauch mit Esketamin können ähnliche Wirkungen auch auftreten. Des Weiteren wurde

über Lebertoxizität bei Patienten nach längerer Anwendung (> 3 Tage) berichtet.

Dieses Arzneimittel enthält Natrium.

Dieses Arzneimittel enthält 1,2 mg (0,05 mmol) Natrium pro ml. Dies ist zu berücksichtigen bei

Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/-kochsalzarmer) Diät.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Esketamin kann die Wirkung gleichzeitig angewendeter Opioide verstärken, was zu einer Zunahme von

ZNS- und/oder Atemdepression führen kann.

Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert:

Xanthinderivative

Da klinische und experimentelle Belege für eine Absenkung der Krampfschwelle bei einer Kombination

von Theophyllin und Esketamin vorliegen, sollte die gleichzeitige Anwendung mit Theophyllin

vermieden werden. Bei der gleichzeitigen Anwendung dieser Substanzen wurde über unvorhersehbare

Extensortyp-Muskelkrämpfe berichtet.

Wehenmittel

Esketamin darf nicht in Kombination mit Ergometrin angewendet werden.

Gleichzeitige Anwendung mit Vorsicht:

Neuromuskuläre Blocker

Esketamin kann die Wirkung von neuromuskulären Blockern (wie Suxametonium und Atracurium)

verstärken und verlängern, was eine verlängerte Muskelrelaxation und/oder Atemdepression zur Folge

hat.

Hypnotika, Benzodiazepine, Neuroleptika

Durch eine Prämedikation mit Diazepam wird die Halbwertszeit von Esketamin erhöht und dadurch die

Wirksamkeit verstärkt. Daher kann bei dieser Kombination eine Dosisanpassung notwendig werden.

Vasopressin

Bei gleichzeitiger Anwendung von Esketamin und Vasopression wurde ein synergetischer Anstieg des

Blutdrucks beobachtet.

Halogenierte Kohlenwasserstoffe

anästhetische

Wirkung

halogenierten

Kohlenwasserstoffen

Isofluran)

wird

gleichzeitiger Anwendung von Esketamin verstärkt, sodass niedrigere Dosierungen von halogenierten

Kohlenwasserstoffen erforderlich sein können. Die gleichzeitige Anwendung von Esketamin und

halogenierten Kohlenwasserstoffen kann nach Gabe von Adrenalin zu Herzrhythmusstörungen führen.

Barbiturate, Narkotika, Inhalationsanästhetika, Alkohol, Muskelrelaxantien

Aufwachzeit

kann

verlängert

sein,

wenn

Barbiturate,

Narkotika

Inhalationsanästhetika

zusammen

Esketamin

angewendet

werden.

gleichzeitige

Anwendung

Esketamin

(insbesondere in hohen Dosierungen oder bei schneller Verabreichung) mit halogenierten Anästhetika

kann

Risiko

für

Entstehen

Bradykardie,

Hypotonie

oder

vermindertem

Herzminutenvolumen erhöhen.

Die gleichzeitige Anwendung von Esketamin und anderen Sedativa (z. B. Ethanol, Phenothiazine,

sedative H

-Blocker oder Muskelrelaxantien) kann die ZNS-Depression verstärken und/oder das Risiko

einer Atemdepression erhöhen. Bei gleichzeitiger Anwendung von anderen Anxiolytika, Sedativa und

Hypnotika können Dosisreduktionen von Esketamin notwendig werden.

Sympathomimetika, Schilddrüsenhormone, Vasopressin

Patienten,

direkt

oder

indirekt

wirkende

Sympathomimetika,

Schilddrüsenhormone

Vasopression einnehmen, besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer Blutdrucksteigerung

(Hypertonie) und einer Herzfrequenzbeschleunigung (Tachykardie) bei Anwendung von Esketamin.

Antihypertensiva

Die gleichzeitige Anwendung von Antihypertensiva und Esketamin erhöht das Risiko einer Hypotonie.

Arzneimittel, die die CYP3A4-Aktivität hemmen, vermindern im Allgemeinen die hepatische

Clearance, was zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln führt, die CYP3A4-Substrate

sind, wie z. B. Esketamin. Die gleichzeitige Anwendung von Esketamin mit CYP3A4- Hemmern (wie

Itraconazol, Fluconazol, Clarithromycin, Erythromycin, Verapamil, Diltiazem), kann eine verringerte

Dosierung von Esketamin erforderlich machen.

Arzneimittel, die die CYP3A4-Aktivität induzieren, erhöhen im Allgemeinen die hepatische Clearance,

was zu verringerten Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln führt, die CYP3A4-Substrate sind, wie

z. B. Esketamin. Die gleichzeitige Anwendung von Esketamin mit CYP3A4-Induktoren (wie Phenytoin,

Carbamazepin, Johanniskraut (Hypericum perforatum)) kann eine erhöhte Dosierung von Esketamin

erforderlich machen.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Esketamin bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Die

Anwendung von Esketamin während der Schwangerschaft sollte beschränkt werden. Eine Anwendung

sollte nur in Betracht gezogen werden, falls der mögliche Nutzen für die Mutter eine mögliche Gefahr

für das Kind überwiegt.

Esketamin passiert die Plazentaschranke und kann bei Neugeborenen Atemdepression verursachen, falls

es während der Geburt angewendet wird.

Stillzeit

Esketamin

wird

die Muttermilch

sezerniert,

jedoch

scheint

eine

Wirkung

Kind

therapeutischen Dosierungen unwahrscheinlich.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu den Wirkungen von Esketamin auf die menschliche Fertilität vor.

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Nach einer Behandlung mit Esketamin kann das Reaktionsvermögen vermindert sein. Dies sollte in

Verbindung mit Situationen bedacht werden, die besonderer Wachsamkeit bedürfen, wie z. B. die

Teilnahme am Straßenverkehr.

Nach der Verabreichung von Esketamin darf der Patient mindestens 24 Stunden nicht aktiv am

Straßenverkehr teilnehmen oder Maschinen bedienen.

4.8

Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind normalerweise abhängig von der Dosis und der Geschwindigkeit der

Injektion und reversibel. Das Nervensystem betreffende Nebenwirkungen sind häufiger, wenn Esketiv

als einziges Anästhetikum angewendet wird.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Behandlung mit Esketamin beobachtet und gemeldet.

Häufigkeitsangaben zu den Nebenwirkungen: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10);

gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000), nicht

bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

MedDRA

Systemorgan-

klasse

Häufig

(

1/100, < 1/10)

Gelegentlich

(

1/1.000,

< 1/100)

Selten

(

1/10.000,

< 1/1.000)

Nicht

bekannt

(Häufigkeit auf

Grundlage

der

verfügbaren

Daten

nicht abschätzbar)

Erkrankungen des

Immunsystems

Anaphylak-

tische

Reaktion

Psychiatrische

Erkrankungen

Anormale

Träume,

Albträume,

Schwindel

Unruhe

Halluzinationen,

Dysphorie,

Angst,

Orientierungs-

störung

Erkrankungen des

Nervensystems

Nystagmus, tonisch-

klonische

Kontraktionen

Augen-

erkrankungen

Verschwommenes

Sehen

Doppeltsehen,

Zunahme

intraokularen

Drucks

Herzerkrankungen

Anstieg

Blutdrucks und der

Herzfrequenz,

temporäre

Tachykardie

Bradykardie

Arrhythmie

Gefäß-

erkrankungen

Hypotonie

Erkrankungen der

Atemwege,

Brustraums

Mediastinums

Erhöhung

Gefäßwiderstands

im Lungenkreislauf

verstärkte

Mukussekretion.

Erhöhter

Sauerstoffverbrauch,

Laryngospasmus

temporäre

Atemdepression.

(Das

Risiko

einer

Atemdepression ist

normalerweise

abhängig von

Dosis

Geschwindigkeit der

Injektion).

Erkrankungen des

Gastrointestinal-

trakts

Übelkeit, Erbrechen,

erhöhte Salivation

Leber-

Gallen-

erkrankungen

Anomaler

Leberfunktionstest

Arzneimittelbedingte

Leberschädigung

Erkrankungen der

Haut

Unterhautzell-

gewebes

Erythem,

morbilliforme

Hautrötung,

Exanthem

Allgemeine

Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Schmerzen

Entzündung an

Injektionsstelle

Bei längerer Anwendungsdauer (> 3 Tage) oder Arzneimittelmissbrauch

Wenn Esketamin als einziges Anästhetikum angewendet wird, kann es bei bis zu 30 % der Patienten

während

Erwachens

dosisabhängigen

Reaktionen

kommen.

Aufwachphase

Anästhesie ist häufig begleitet von lebhaften Träumen, mit oder ohne psychomotorische Aktivität; dies

kann sich in Form von Albträumen oder Halluzinationen, Verwirrtheit, Ausleitungsdelirium (häufig mit

dissoziativem Zustand oder Gefühl des Schwebens) und irrationalem Verhalten manifestieren. Die

Inzidenz dieser Ereignisse kann durch die Kombination von Esketiv mit einem Benzodiazepinderivat

verringert

werden.

Eine

vorübergehende

Atemdepression

aufgrund

Erkrankungen

Zentralnervensystems ist bei intravenöser Einleitung zu beobachten und ist abhängig von der Dosierung

und der Injektionsgeschwindigkeit.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie

ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-

Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

Klinische Symptome einer Überdosierung sind Krämpfe, Herzstillstand und Atemdepression.

Eine Atemdepression ist durch assistierte oder kontrollierte Beatmung bis zum Wiedereinsetzen einer

ausreichenden Spontanatmung zu behandeln.

Krämpfe sind durch die intravenöse Gabe von Diazepam zu behandeln. Wenn eine Behandlung mit

Diazepam nicht zum gewünschten Ergebnis führt, wird die intravenöse Gabe von Phenytoin oder

Thiopental empfohlen.

Es gibt kein spezifisches Antidot.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Allgemeinanästhetika

ATC-Code: N01AX14

Esketamin

schnellwirksames

Anästhetikum

analgetischer

Wirkung.

bewirkt

eine

dissoziative Anästhesie. Die analgetische Wirkung tritt bereits bei subdissoziativen Dosen auf und

überdauert die Anästhesie. Diese pharmakologischen Effekte sind auf die Blockade der N-Methyl-D-

Aspartat(NMDA)-Rezeptoren durch Esketamin zurückzuführen.

Das Ketamin-Racemat besteht aus den Enantiomeren Esketamin (S)-Ketamin und (R)-Ketamin. Die

analgetisch-anästhetische Potenz zwischen dem R- und S-Isomer entspricht etwa der Größenordnung 1:

4. Die Wirksamkeit von (S)-Ketamin im Vergleich zu racemischem Ketamin beträgt 1,5:1.

Im EEG lassen sich unter Esketamin-Anästhesie die Zeichen einer Dämpfung der bioelektrischen

Großhirnrindenaktivität

beobachten,

allem

frontalen

Arealen,

eine

Aktivierung

subkortikaler

Strukturen

nachweisen.

Muskeltonus

erhalten

oder

gesteigert,

sodass

Schutzreflexe im Allgemeinen nicht beeinträchtigt werden. Die Krampfschwelle wird gesenkt. Unter

Spontanatmung kann eine Erhöhung des intrakraniellen Drucks auftreten, die bei adäquater Beatmung

ausbleibt.

Aufgrund einer sympathomimetischen Wirkung führt Esketamin zu einem Anstieg von Blutdruck und

Herzfrequenz,

wodurch

auch

myokardiale

Sauerstoffverbrauch

gleichzeitig

gesteigerter

Koronardurchblutung zunimmt. Der Gefäßwiderstand ändert sich aufgrund der gegensätzlichen (Reflex)

Mechanismen kaum.

Nach

Gabe

Esketamin

wird

eine

mäßige

Hyperventilation

beobachtet

ohne

wesentliche

Beeinträchtigung der Blutgase. An der Bronchialmuskulatur übt Esketamin einen relaxierenden Effekt

aus.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Esketamin wird nach der intramuskulären Anwendung schnell resorbiert. Die Bioverfügbarkeit nach der

intramuskulären Anwendung beträgt 93 %. Ketamin ist im Plasma nach 4 Minuten festzustellen. Die

Plasmakonzentrationen erreichen ihren Höchststand innerhalb von 5–30 Minuten nach der Injektion mit

einer t

von 22 Minuten und einem C

-Wert von 243 ng/ml nach einer Dosis von 0,5 mg/kg.

Nach intravenöser Infusion von 40 mg/h/70 kg beträgt die t

110 Minuten und der C

-Wert 305

ng/ml, mit einer AUC von 142 ng*h/ml.

Verteilung

Die Bindung an Plasmaproteine liegt bei etwa 10–30 %. Esketamin hat ein biphasisches Plasmaprofil

mit einer Verteilungsphase von rund 45 Minuten bei einer Halbwertszeit von 10 bis 15 Minuten, was

klinisch dem anästhetischen Effekt entspricht. Bei einer standardisierten 70-kg-Person ist ein zentrales

Verteilungsvolumen von 38,7 l/70 kg und ein peripheres Verteilungsvolumen von 102 l/70 kg zu

beobachten.

Biotransformation

Esketamin wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Esketamin wird N-demethyliert und am

Cyclohexanring

hydroxyliert.

CYP2B6

hauptsächlich

verantwortliche

Enzym

für

Demethylierung

Esketamin

Norketamin.

Norketamin

wird

weiter

durch

CYP2B6

Dehydronorketamin demethyliert. Es wurde nachgewiesen, dass Norketamin über 1/3 der Wirkstärke

von Ketamin verfügt. CYP3A5 und CYP2A6 sind an der Hydroxylierung von Esketamin beteiligt. Die

N-demethylierten und hydroxylierten Metaboliten werden weiter über UGT konjugiert und über den

Urin ausgeschieden.

Elimination

Die Elimination wurde nach intravenöser Anwendung gemessen. Die Eliminationshalbwertszeit für

Esketamin liegt bei etwa 2,5 Stunden und für Norketamin bei etwa 4 Stunden. Die Clearance beträgt

60–147

Liter/h/70

Esketamin

seine

Metaboliten

werden

nach

Glucuronidierung

hauptsächlich über die Niere in den Urin ausgeschieden.

Kinder und Jugendliche

Bei 20 Kindern (Alter 1–7 Jahre) wurde nach intravenöser Anwendung (Bolusdosis 2 mg/kg über

10 Sekunden) ein C

-Wert von1.860 ± 883 ng/ml festgestellt. Es scheint, dass mehr Norketamin-

Metaboliten bei Kindern zu finden sind.

In einer zweiten Studie (4 Kinder im Alter von 5–9 Jahren) wurde festgestellt, dass es zu keinen

signifikanten Konzentrationsunterschieden zwischen Kindern und Erwachsenen in einer Zeitspanne bis

zu 3 Stunden nach intravenöser Injektion von 2 mg/kg kam. Die Konzentrationen waren bei Kindern

5 Stunden nach der intravenösen Injektion von Ketamin geringer und der Unterschied war signifikant.

Das scheinbare Verteilungsvolumen nach der intravenösen Injektion war bei Kindern und Erwachsenen

ähnlich, obwohl die Halbwertszeit bei Kindern kürzer (100 vs. 153 Minuten) und die Plasmaclearance

höher

(16,8

12,6

ml/min/kg)

Erwachsenen

war.

Dies

auch

Minuten

nach

intramuskulärer Injektion von Ketamin (6 mg/ml) bei 5

Kindern (4–9

Jahre) im Vergleich

Erwachsenen

sowohl

nach

intravenöser

auch

intramuskulärer

Anwendung

Fall.

Diese

Unterschiede waren für bis zu 1 Stunde nach intravenöser bzw. intramuskulärer Injektion signifikant.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Veröffentlichte tierexperimentelle Studien (einschließlich an Primaten) in Dosierungen, die zu einer

leichten bis mäßigen Anästhesie führen, zeigen, dass die Anwendung von Anästhetika während der

Phase des schnellen Gehirnwachstums oder der Synaptogenese zu Zellverlust im sich entwickelnden

Gehirn führt, der mit anhaltenden kognitiven Defiziten in Verbindung gebracht werden kann. Die

klinische Signifikanz dieser nicht klinischen Erkenntnisse ist nicht bekannt.

In Studien mit einmaliger und wiederholter intravenöser Verabreichung waren toxische Symptome

durch übersteigerte pharmakodynamische Wirkungen von Esketamin bedingt.

In-vitro

- und

in-vivo

-Studien zur Genotoxizität ergaben keine Hinweise auf ein genotoxisches Potenzial.

Langzeitstudien zur Kanzerogenität wurden nicht durchgeführt.

In den Studien zur Reproduktionstoxizität zeigte sich in einer Peri-/ Postnatalstudie an Ratten in allen

Dosisgruppen eine erhöhte postnatale Mortalität bis Tag 4 post partum, die wahrscheinlich auf eine

unzureichende Brutpflege durch die Muttertiere zurückzuführen ist.

Sonstige Reproduktionsparameter waren in keiner Dosisgruppe beeinträchtigt. Ebenso zeigte sich kein

Einfluss auf die Elterntiere der F1-Generation und deren Reproduktionsverhalten. Hinweise auf

teratogene Eigenschaften ergaben sich nicht.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

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