Enbrel 25 mg Injektionslösung in Fertigspritzen

Schweiz - Deutsch - Swissmedic (Swiss Agency for Therapeutic Products)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

01-08-2020

Fachinformation Fachinformation (SPC)

25-10-2018

Wirkstoff:
etanerceptum
Verfügbar ab:
Pfizer AG
ATC-Code:
L04AB01
INN (Internationale Bezeichnung):
etanerceptum
Darreichungsform:
Injektionslösung in Fertigspritzen
Zusammensetzung:
Lösung: etanerceptum 25 mg, arginini hydrochloridum, natrii chloridum, saccharum, dinatrii phosphas dihydricus, natrii dihydrogenophosphas dihydricus, aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem pro 0.5 ml corresp. natrium 1.55 mg.
Klasse:
B
Therapiegruppe:
Biotechnologika
Therapiebereich:
Rheumatoide Arthritis, aktive juvenile idiopatische Arthritis (Polyarthritis, Oligoarthritis, Psoriasis-Arthritis, Enthesitis-assoziierte Arthritis), Psoriasis-Arthritis, Bechterew-Krankheit (ankylosierende Spondylitis), mittelschwere bis schwere Plaque-Psoriasis
Zulassungsnummer:
57711
Berechtigungsdatum:
2007-04-18

Dokumente in anderen Sprachen

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Französisch

01-08-2020

Fachinformation Fachinformation - Französisch

23-10-2018

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Italienisch

01-08-2020

Fachinformation Fachinformation - Italienisch

01-08-2020

Information für Patientinnen und Patienten

Lesen Sie diese Packungsbeilage sorgfältig, bevor Sie das Arzneimittel einnehmen bzw. anwenden.

Dieses Arzneimittel ist Ihnen persönlich verschrieben worden und Sie dürfen es nicht an andere

Personen weitergeben. Auch wenn diese die gleichen Krankheitssymptome haben wie Sie, könnte ihnen

das Arzneimittel schaden.

Bewahren Sie die Packungsbeilage auf, Sie wollen sie vielleicht später nochmals lesen.

Enbrel®, Injektionslösung in einer Fertigspritze

Pfizer AG

Was ist Enbrel und wann wird es angewendet?

Auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin.

Enbrel ist ein biotechnologisch hergestelltes Präparat. Enbrel entfaltet seine Wirkung, indem es sich an

ein bestimmtes Eiweiss anlagert und so dessen Aktivität blockiert. Diese Blockade vermindert die durch

die rheumatoide Arthritis bedingten Schmerzen und Entzündungen.

Enbrel ist ein Arzneimittel gegen Rheuma, das wirkt, indem es die Schmerzen und Schwellungen Ihrer

Gelenke vermindert. Enbrel wird zur Behandlung der aktiven rheumatoiden Arthritis bei Erwachsenen

eingesetzt, wenn die Behandlung mit Basistherapeutika (einschliesslich Methotrexat) nicht ausreichend

wirksam ist.

Enbrel kann auch angewendet werden bei Erwachsenen mit einem schweren, aktiven und progressiven

Verlauf ihrer rheumatoiden Arthritis, die zuvor nicht mit Methotrexat behandelt worden sind. Bei diesen

Patienten wurde durch Gabe von Enbrel das Fortschreiten der durch die Erkrankung hervorgerufenen

Gelenkschäden gebremst.

Enbrel wird auch zur Behandlung des aktiven Morbus Bechterew (Spondylitis ankylosans) bei

Erwachsenen eingesetzt.

Enbrel wird auch zur Behandlung der aktiven und progressiven Psoriasis-Arthritis bei Erwachsenen

eingesetzt, wenn das Ansprechen auf eine vorhergehende Basistherapie unzureichend ist.

Bei Patienten mit multiplen symmetrischen schmerzhaften oder geschwollenen Gelenken (z.B. Hände,

Handgelenke und Füsse) kann Enbrel die durch die Krankheit verursachten strukturellen Schädigungen

dieser Gelenke verlangsamen.

Enbrel wird auch zur Behandlung der mittelschweren bis schweren Plaque-Psoriasis bei Erwachsenen

angewendet.

Enbrel wird ebenfalls zur Behandlung folgender Erkrankungen bei Kindern und Jugendlichen verordnet:

·Bei folgenden Formen der juvenilen idiopathischen Arthritis, wenn eine Behandlung mit Methotrexat

nicht ausreichend wirksam war oder nicht geeignet ist:

·Polyarthritis und erweiterte Oligoarthritis bei Patienten ab dem Alter von 2 Jahren. Die Anwendung von

Enbrel bei Kindern unter 2 Jahren wurde nicht untersucht.

·Psoriasis-Arthritis bei Patienten ab dem Alter von 12 Jahren.

·Enthesitis-assoziierte Arthritis bei Patienten ab dem Alter von 12 Jahren, wenn andere gängige

Behandlungen nicht ausreichend wirksam waren oder nicht geeignet sind.

·Schwere Plaque-Psoriasis bei Patienten ab dem Alter von 6 Jahren, die unzureichend auf eine

Lichttherapie oder eine andere systemische Therapie angesprochen haben oder diese nicht anwenden

können.

Wann darf Enbrel nicht angewendet werden?

Enbrel darf nicht angewendet werden

·Wenn Sie bzw. Ihr Kind überempfindlich (allergisch) gegen den Wirkstoff Etanercept oder einen

anderen Bestandteil von Enbrel sind. Sollten bei Ihnen bzw. Ihrem Kind allergische Reaktionen

auftreten, wie z.B. ein Engegefühl in der Brust, pfeifendes Atmen, Benommenheit oder Hautausschlag,

sollten Sie die Injektionsbehandlung abbrechen und unverzüglich Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin aufsuchen.

·Wenn Sie bzw. Ihr Kind an einer Sepsis (Blutvergiftung) erkrankt sind oder bei Ihnen oder Ihrem Kind

das Risiko einer Sepsis besteht. Wenn Sie sich dessen nicht sicher sind, fragen Sie bitte Ihren Arzt bzw.

Ihre Ärztin.

·Wenn Sie bzw. Ihr Kind an einer Infektion leiden, einschliesslich einer seit längerer Zeit verlaufenden

oder einer lokalisierten Infektion (z.B. Unterschenkelgeschwür), beginnen Sie nicht mit der Enbrel-

Behandlung. Wenn Sie sich unsicher sind, fragen Sie bitte Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin.

Wann ist bei der Anwendung von Enbrel Vorsicht geboten?

Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin

·Wenn Sie bzw. Ihr Kind vor einem grösseren chirurgischen Eingriff stehen oder es zu einer neuen

Infektion kommt. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin möchte Ihre Behandlung eventuell überwachen.

·Über frühere Reisen ausserhalb Europas. Wenn Sie bzw. Ihr Kind Symptome wie Fieber, Schüttelfrost

oder Husten entwickeln, informieren Sie umgehend Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin

·Wenn Sie bzw. Ihr Kind in der Vergangenheit unter wiederkehrenden Infektionen litten bzw. wenn Sie

oder Ihr Kind an Diabetes oder anderen Krankheiten erkrankt sind, die das Risiko einer Infektion

erhöhen.

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird eventuell entscheiden, Sie bzw. das Kind weiterhin bezüglich

vorhandener Infektionen zu überwachen, nachdem Sie bzw. das Kind die Anwendung von Enbrel

beendet haben.

·Wenn Sie bzw. Ihr Kind jemals Tuberkulose hatten oder in engem Kontakt zu jemandem gestanden

haben, der Tuberkulose hatte. Sollten Symptome einer Tuberkulose (wie anhaltender Husten,

Gewichtsverlust, Teilnahmslosigkeit, leichtes Fieber) oder einer anderen Infektion während oder nach

der Behandlung auftreten, benachrichtigen Sie unverzüglich Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin. Da

Tuberkulosefälle bei mit Enbrel behandelten Patienten bekannt geworden sind, wird Ihr Arzt bzw. Ihre

Ärztin Sie auf Anzeichen und Symptome einer Tuberkulose untersuchen, bevor Sie mit der Anwendung

von Enbrel beginnen. Dies kann die Aufnahme einer umfassenden medizinischen Vorgeschichte, eine

Röntgenaufnahme des Brustraums und einen Tuberkulintest einschliessen.

·Wenn Sie oder Ihr mit Enbrel behandeltes Kind an Hepatitis B erkrankt sind oder vorgängig daran

erkrankt waren: Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird eventuell einen Hepatitis-B-Test durchführen, bevor Sie

bzw. das Kind mit einer Enbrel-Therapie beginnen.

·Wenn Sie bzw. das Kind an Hepatitis C erkrankt sind. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin möchte eventuell die

Enbrel-Therapie überwachen, wenn sich die Infektion verschlechtert.

·Wenn Sie bzw. das Kind an Zuckerkrankheit (Diabetes) leiden oder Medikamente zur Behandlung von

Diabetes einnehmen. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin kann entscheiden, ob Sie oder das Kind weniger

Medikamente gegen Diabetes benötigen während der Behandlung mit Enbrel.

·Unverzüglich beim Auftreten eines der folgenden Symptome: anhaltendes Fieber, Halsentzündung,

Blutergüsse, Blutungen oder Blässe. Diese Symptome können auf eine möglicherweise

lebensbedrohliche Funktionsstörung der Blutzellen hinweisen, bei der ein Absetzen von Enbrel

erforderlich sein kann. Es gab Einzelfallberichte über einen deutlichen Abfall der Anzahl der roten und

weissen Blutkörperchen sowie der Blutplättchen (möglicherweise aufgrund einer Funktionsstörung des

Knochenmarks) bei mit Enbrel behandelten Patienten.

·Wenn Sie bzw. Ihr Kind an Multipler Sklerose oder optischer Neuritis (einer Entzündung der Nerven

des Auges) oder Querschnittsmyelitis (Entzündung des Rückenmarks) leiden. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin

wird dann entscheiden, ob eine Behandlung mit Enbrel für Sie geeignet ist.

·Wenn in Ihrer Krankengeschichte eine entgleiste Herzschwäche (kongestive Herzinsuffizienz) bekannt

ist, oder während der Behandlung Symptome einer solchen auftreten (Erschöpfung oder Kurzatmigkeit

unter Belastung, Schwellung im Bereich der Sprunggelenke, Druckgefühl im Halsbereich oder

Völlegefühl im Bauch, nächtliche Kurzatmigkeit oder nächtliches Husten, Blaufärbung der Nägel oder

im Lippenbereich), da unter diesen Umständen Enbrel mit besonderer Vorsicht angewendet werden

muss.

- Wenn Sie ein Lymphom (eine Art von Blutkrebs) oder irgendeine andere Krebserkrankung haben oder

hatten bevor Ihnen Enbrel verschrieben wurde.

Patienten mit schwerer rheumatoider Arthritis haben wahrscheinlich ein höheres als durchschnittliches

Risiko ein Lymphom zu entwickeln.

Kinder und Erwachsene, welche Enbrel anwenden, haben wahrscheinlich ein erhöhtes Risiko ein

Lymphom oder eine andere Krebserkrankung zu entwickeln.

Manche Kinder und Jugendliche, welche Enbrel oder andere Arzneimittel, die auf die gleiche Weise

wirken, erhalten haben, sind an einer Krebsart erkrankt, welche teilweise einen tödlichen Ausgang

nahm.

·Wenn sich bei Ihnen oder Ihrem mit Enbrel behandelten Kind Veränderungen der Haut oder

Hautwucherungen entwickeln.

·Wenn sich bei Ihrem Kind Bauchkrämpfe und Bauchschmerzen, Durchfall, Gewichtsverlust oder Blut

im Stuhl entwickeln. Es gab Fälle von chronisch entzündlicher Darmerkrankung bei Patienten mit

juveniler idiopathischer Arthritis und bei pädiatrischen Patienten mit Plaque-Psoriasis, die mit Enbrel

behandelt wurden.

·Wenn sich bei Ihrem Kind gerötete, schmerzhafte Augen und Lichtscheu entwickeln. Bei mit Enbrel

behandelten Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis gab es Fälle von Uveitis (entzündliche

Erkrankung im Augeninnern).

·Wenn Sie bzw. Ihr mit Enbrel behandeltes Kind an anderen Krankheiten leiden, Allergien haben oder

andere Arzneimittel (auch selbstgekaufte) einnehmen, oder äusserlich anwenden.

Es gibt keine gesicherten Erkenntnisse über die Langzeitsicherheit von Enbrel bei gleichzeitiger Gabe

von anderen Arzneimitteln.

Einige Impfstoffe, wie z.B. ein oraler Polio-Impfstoff (Impfstoff gegen Kinderlähmung) sollten während

der Behandlung mit Enbrel nicht verwendet werden. Bitte besprechen Sie jede Impfung zuvor mit Ihrem

Arzt bzw. Ihrer Ärztin.

Soweit möglich sollten bei Kindern vor Einleitung der Enbrel-Behandlung alle nach geltenden

Immunisierungs-Richtlinien notwendigen Impfungen durchgeführt werden.

Wichtige Information zu Latex: Die Kanülenkappe besteht aus Latex (Naturkautschuk). Wenn jemand

mit der Kanülenkappe in Berührung kommt oder jemandem Enbrel verabreicht wird, der eine bekannte

oder mögliche Überempfindlichkeit (Allergie) gegenüber Latex aufweist, sollten Sie vor Gebrauch von

Enbrel Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin aufsuchen.

Natriumgehalt

Enbrel Injektionslösung in einer Fertigspritze enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis

von 50 mg/ml, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Darf Enbrel während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit angewendet werden?

Aufgrund der bisherigen Erfahrungen ist bei bestimmungsgemässer Anwendung kein erhöhtes Risiko

für das Kind bekannt. Enbrel sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn es klar

notwendig ist. Falls Sie planen schwanger zu werden, sollten Sie mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin die

Fortsetzung Ihrer Behandlung mit Enbrel besprechen. Während der Behandlung mit Enbrel und für 3

Wochen nach Beendigung der Therapie sollten Sie möglichst nicht schwanger werden und deshalb die

Anwendung einer geeigneten Verhütungsmethode in Betracht ziehen. Suchen Sie im Falle einer

eintretenden Schwangerschaft Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin auf.

Es wurde berichtet, dass Enbrel in die Muttermilch übergeht. Sie sollten daher während der Enbrel-

Behandlung nicht stillen bzw. einen vorübergehenden Abbruch der Enbreltherapie während der Stillzeit

mit Ihrem Arzt besprechen.

Wie verwenden Sie Enbrel?

Dosierung für erwachsene Patienten

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird Ihnen sagen, wie Enbrel zu injizieren ist.

Rheumatoide Arthritis, Psoriasis Arthritis und Morbus Bechterew

Die empfohlene Dosis für Erwachsene beträgt 25 mg 2x wöchentlich (im Abstand von 3 bis 4 Tagen)

oder 1x wöchentlich 50 mg und wird als Injektion unter die Haut gegeben. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin

kann jedoch einen anderen Zeitabstand für die einzelnen Enbrel-Injektionen bestimmen.

Plaque-Psoriasis

Die empfohlene Dosis für Erwachsene beträgt 25 mg 2x wöchentlich (im Abstand von 3 bis 4 Tagen)

oder 50 mg 1x wöchentlich und wird als Injektion unter die Haut gegeben. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin

kann jedoch einen anderen Zeitabstand für die einzelnen Enbrel-Injektionen bestimmen.

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin kann 2x wöchentlich 50 mg für einen Zeitraum von bis zu 12 Wochen

verschreiben. Die Dosis kann dann auf 25 mg 2x wöchentlich oder 50 mg 1x wöchentlich gesenkt

werden. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin entscheidet aufgrund Ihres Behandlungserfolgs (auf das Arzneimittel),

wie lange Sie Enbrel anwenden sollen und ob eine erneute Behandlung erforderlich ist. Sollte Enbrel

nach 12 Wochen keine Wirkung auf Ihre Erkrankung haben, kann es sein, dass Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin

Sie bittet, dieses Arzneimittel abzusetzen.

Dosierung für Kinder und Jugendliche

Wenden Sie Enbrel immer genau nach den Anweisungen des Arztes bzw. der Ärztin an. Bitte fragen Sie

Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie sich nicht ganz sicher sind.

Die geeignete Dosis und Dosierhäufigkeit für das Kind oder den Jugendlichen hängen vom

Körpergewicht und der Erkrankung ab. Der Arzt bzw. die Ärztin Ihres Kindes wird Ihnen genaue

Anweisungen geben, damit Sie die geeignete Dosis für Ihr Kind herstellen und abmessen können.

Bei einer Polyarthritis oder erweiterten Oligoarthritis bei Patienten ab dem Alter von 2 Jahren oder bei

einer Enthesitis-assoziierten Arthritis oder Psoriasis-Arthritis bei Patienten ab dem Alter von 12 Jahren

beträgt die übliche Dosis 2x wöchentlich 0.4 mg Enbrel pro kg Körpergewicht (KG) (bis zu einer

Maximaldosis von 25 mg) oder 1x wöchentlich 0.8 mg Enbrel pro kg KG (bis zu einer Maximaldosis

von 50 mg).

Bei der schweren Plaque-Psoriasis bei Patienten ab dem Alter von 6 Jahren ist die empfohlene Dosis

0.8 mg Enbrel pro kg Körpergewicht (bis zu einer Maximaldosis von 50 mg) und sollte 1x wöchentlich

verabreicht werden. Sollte Enbrel nach 12 Wochen keine Wirkung auf die Erkrankung Ihres Kindes

haben, kann Ihr Arzt oder Ihre Ärztin Sie anweisen, die Anwendung dieses Arzneimittels zu beenden.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel wirke

zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer Ärztin oder

Apothekerin.

Hinweise zur Anwendung

Enbrel wird unter die Haut injiziert (subkutane Injektion). Sie können sich die Injektion selber

verabreichen oder aber von einem Angehörigen, Freund, Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin oder seiner/ihrer

Assistentin geben lassen. Die detaillierten, am Ende dieser Gebrauchsinformation aufgeführten

Hinweise zur Durchführung der Injektion sollten befolgt werden. Sie sollten Enbrel so lange injizieren

wie von Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin verordnet.

Um sich zu erinnern kann es hilfreich sein, in einem Kalender zu notieren, an welchen Wochentagen Sie

bzw. Ihr Kind eine Injektion Enbrel bekommen sollte.

Wenn Sie eine grössere Menge von Enbrel injiziert haben, als Sie sollten

Sollten Sie versehentlich mehr Enbrel injiziert haben, als der Arzt bzw. die Ärztin Ihnen verordnet hat,

suchen Sie bitte Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin auf.

Wenn Sie die Injektion von Enbrel vergessen haben

Wenn Sie einmal eine Injektion vergessen haben, sollten Sie die nächste Enbrel-Dosis injizieren, sobald

Sie sich daran erinnern. Fahren Sie dann mit der Injektion Ihres Arzneimittels wie vom Arzt bzw. von

der Ärztin verschrieben fort. Verwenden Sie keine doppelte Dosis, um vergessene Einzeldosen

nachzuholen.

Welche Nebenwirkungen kann Enbrel haben?

Folgende Nebenwirkungen können bei der Einnahme von Enbrel auftreten (siehe auch «Wann ist bei der

Anwendung von Enbrel Vorsicht geboten?»):

Allergische Reaktionen

Sollten Sie, bzw. Ihr Kind während der Anwendung von Enbrel einen schwerwiegenden Ausschlag, ein

geschwollenes Gesicht oder Schwierigkeiten beim Atmen bekommen, kontaktieren Sie unverzüglich

Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin.

Schwerwiegende Nebenwirkungen

Wenn Sie eine der folgenden Nebenwirkungen bemerken, benötigen Sie oder Ihr Kind möglicherweise

dringend ärztliche Hilfe:

·Anzeichen einer schwerwiegenden Infektion, wie hohes Fieber, das mit Husten, Kurzatmigkeit,

Schüttelfrost, Schwäche oder heissen, roten, schmerzhaften, entzündeten Bereichen an Haut oder

Gelenken einhergehen kann.

·Anzeichen von Erkrankungen des Blutes, wie Blutung, Bluterguss oder Blässe.

·Anzeichen von Erkrankungen des Nervensystems, wie Taubheitsgefühl oder Kribbeln, Änderung des

Sehvermögens, Augenschmerzen oder Auftreten von Schwäche in einem Arm oder Bein.

·Anzeichen von sich verschlechternder oder neu auftretender Herzschwäche (Herzinsuffizienz), wie

Erschöpfung oder Kurzatmigkeit unter Belastung, Schwellung im Bereich der Sprunggelenke,

Druckgefühl im Halsbereich oder Völlegefühl im Bauch, nächtliche Kurzatmigkeit oder nächtliches

Husten, Blaufärbung der Nägel oder im Lippenbereich.

·Anzeichen von Krebs: Krebs kann jeden Teil des Körpers betreffen, einschliesslich Haut und Blut.

Mögliche Anzeichen hängen von Art und Ort der Krebserkrankung ab. Diese Anzeichen sind u.a.

Gewichtsverlust, Fieber, Schwellung (mit oder ohne Schmerzen), andauernder Husten, Auftreten von

Knoten oder Wucherungen auf der Haut.

·Anzeichen von Autoimmunreaktionen (hierbei werden Antikörper gebildet, die normales

Körpergewebe schädigen können) wie z.B. Schmerz, Juckreiz, Schwächegefühl, unnormales Atmen,

Denken, Fühlen oder Sehen.

·Anzeichen eines Lupus- oder Lupus-ähnlichen Syndroms, wie z.B. Gewichtsveränderungen,

anhaltender Ausschlag, Fieber, Gelenk- oder Muskelschmerzen oder Müdigkeit.

·Anzeichen von Entzündungen der Blutgefässe wie z.B. Schmerzen, Fieber, Rötung oder Überwärmung

der Haut oder Juckreiz.

Diese Nebenwirkungen treten gelegentlich oder selten auf. Sie sind aber schwerwiegend (einige können

in seltenen Fällen tödlich verlaufen). Wenn diese Symptome auftreten, informieren Sie unverzüglich

Ihren Arzt bzw. Ärztin oder suchen Sie das Spital auf.

Nebenwirkungen bei erwachsenen Patienten

Im Folgenden werden die bekannten Nebenwirkungen von Enbrel nach abnehmender Häufigkeit

aufgelistet:

Sehr häufig (betrifft mehr als einen von 10 Anwendern)

Infektionen (einschliesslich Erkältung, Nasennebenhöhlenentzündung, Bronchitis, Harnwegs- und

Hautinfektionen), Reaktionen an der Injektionsstelle (einschliesslich Blutung, Bluterguss, Rötung,

Juckreiz, Schmerzen und Schwellung).

Reaktionen an der Injektionsstelle: Im Allgemeinen treten diese Beschwerden nach dem ersten

Behandlungsmonat nicht mehr so häufig auf. Einige Patienten haben nach einer Injektion von Enbrel

eine Reaktion an einer zuvor verwendeten Einstichstelle entwickelt.

Häufig (betrifft 1 bis 10 von 100 Anwendern)

Allergische Reaktionen, Fieber, Hautausschlag, Juckreiz, gegen normales Gewebe gerichtete Antikörper

(Bildung von Autoantikörpern).

Gelegentlich (betrifft 1 bis 10 von 1'000 Anwendern)

Schwerwiegende Infektionen (einschliesslich Lungenentzündung, Entzündung des Unterhautgewebes,

Gelenkinfektionen, Blutinfektion und durch Parasiten verursachte Infektionen an unterschiedlichen

Stellen), verminderte Anzahl an roten resp. weissen Blutkörperchen, verminderte Anzahl der

Blutplättchen, erhöhte Leberwerte (bei Patienten, die gleichzeitig mit Methotrexat behandelt werden,

sind erhöhte Leberwerte eine häufige Nebenwirkung), Bauchkrämpfe und -schmerzen, Durchfall,

Gewichtsverlust oder Blut im Stuhl (Anzeichen für Darmerkrankungen), Verschlechterung einer

Herzschwäche (Herzinsuffizienz), Hautkrebs (ausgenommen Melanome), lokal begrenzte

Hautschwellung (Angioödem), Nesselsucht (ausgedehnte rote oder blasse, häufig juckende

Hautflecken), Augenentzündung, Psoriasis (neu oder verschlechtert), Entzündung der Blutgefässe.

Selten (betrifft 1 bis 10 von 10'000 Anwendern)

Schwerwiegende allergische Reaktionen (einschliesslich schwerer lokal begrenzter Hautschwellung und

pfeifendem Atmen), Sarkoidose (es können verschiedene Gewebe und Organe betroffen sein, und daher

vielfältige Symptome auftreten, wie z.B. Hautveränderungen in Form von schmerzhaften Knötchen oder

bläuliche erhabene Flecken im Gesicht, Augenentzündungen oder Lymphknotenschwellungen, Fieber,

Müdigkeit, Gelenkschmerzen, Reizhusten, Atemnot, schweres Krankheitsgefühl), bösartiges Melanom

(eine Form von Hautkrebs), Lymphgewebeschwellungen oder -krebs, kombinierte Verminderung der

Anzahl der Blutplättchen sowie roter und weisser Blutkörperchen, Blutkrebs (Leukämie), Erkrankungen

des Nervensystems (einschliesslich multipler Sklerose, Sehnervenentzündung oder Entzündung des

Rückenmarks), periphere Erkrankungen des Nervensystems, welche mehrere Nerven betreffen

(einschliesslich dem sog. Guillain Barré Syndrom), Tuberkulose, Infektionen durch verschiedene

Erreger, die aufgrund der geschwächten Verfassung des Körpers (v.a. des Immunsystems) ermöglicht

werden, Krampfanfälle, Lupus oder Lupus-ähnliches Syndrom (Symptome können anhaltenden

Ausschlag, Fieber, Gelenkschmerzen und Müdigkeit einschliessen), Entzündungen der Haut oder

Schleimhaut mit fortschreitendem Ausschlag, der zu schwerer Blasenbildung und Hautabschälung

führen kann (Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme), lichenoide Reaktionen (juckender

rötlich bis violetter Hautausschlag und/oder weissgraue, fadenförmige Linien auf den Schleimhäuten),

Leberentzündung, die durch das körpereigene Immunsystem verursacht wird (Autoimmunhepatitis),

Entzündung von Blutgefässen der Haut (kutane Vaskulitis), Neuauftreten von Herzschwäche

(Erschöpfung oder Kurzatmigkeit unter Belastung, Schwellung im Bereich der Sprunggelenke,

Druckgefühl im Halsbereich oder Völlegefühl im Bauch, nächtliche Kurzatmigkeit oder nächtliches

Husten, Blaufärbung der Nägel oder im Lippenbereich), Entzündung oder Vernarbung der Lunge.

Sehr selten (betrifft weniger als 1 von 10'000 Anwendern)

Funktionsstörung des Knochenmarks hinsichtlich der Bildung wichtiger Blutzellen, schwere

Arzneimittelreaktion mit Auftreten von schwerem Hautausschlag und Untergang von Gewebe.

Einzelfälle

Merkelzellkarzinom (eine Form von Hautkrebs), übermässige Aktivierung von weissen Blutkörperchen

verbunden mit Entzündung (Makrophagen-Aktivierungs-Syndrom), Infektion mit Listerien (Bakterium),

Unterzuckerung bei Patienten unter Diabetesbehandlung, Wiederauftreten von Hepatitis B (eine

Leberinfektion), Verschlechterung einer Erkrankung, die Dermatomyositis genannt wird

(Muskelentzündung und -schwäche, die mit Hautveränderungen einhergehen).

Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen

Im Allgemeinen waren die bei Kindern und Jugendlichen beobachteten Nebenwirkungen denen bei

Erwachsenen ähnlich. Nebenwirkungen, die häufiger bei Patienten mit juveniler chronischer Arthritis als

bei erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis beobachtet wurden, waren Kopfschmerzen,

Übelkeit, Bauchschmerzen und Erbrechen.

In klinischen Studien entwickelten die an juveniler chronischer Arthritis erkrankten Patienten, die mit

Enbrel behandelt wurden, Infektionen, die gewöhnlich leicht verliefen und denen bei Patienten mit

juveniler chronischer Arthritis, die kein Enbrel erhielten, ähnelten. Zwei mit Enbrel behandelte

Patienten, die an Windpocken erkrankt waren, entwickelten Anzeichen einer Windpocken-

Gehirnhautentzündung. Beide erholten sich vollständig. Wenn Sie oder Ihr Kind Windpocken ausgesetzt

sind, informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, so dass geeignete Ratschläge gegeben

und, falls erforderlich, vorbeugende Massnahmen eingeleitet werden können. Des Weiteren wurde über

schwerwiegende Fälle von Gewebe- und Wundinfektionen sowie von Blutvergiftung, die zu

Schockzuständen führte, berichtet. Andere schwerwiegende Ereignisse, die bei mit Enbrel behandelten

Kindern beobachtet wurden, waren Depression/Verhaltensstörungen, Durchfall, Hautgeschwür sowie

Entzündungen des Halses und des Magen-Darm-Traktes, Entzündungen im Augeninnern sowie

Diabetes.

Fälle von Morbus Crohn (eine chronisch-entzündliche Darmerkrankung) wurden auch in klinischen

Studien an Kindern und Jugendlichen mit Plaque-Psoriasis beobachtet.

Da über die Langzeitanwendung von Enbrel nur begrenzt Informationen vorliegen, ist es sehr wichtig

für Sie, weiterhin alle vorgesehenen Arzttermine wahrzunehmen.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin

oder Apothekerin. Dies gilt insbesondere auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage

angegeben sind.

Was ist ferner zu beachten?

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Lagerungshinweis

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den

Inhalt vor Licht zu schützen.

Enbrel kann für eine einzelne Zeitperiode von bis zu 4 Wochen ausserhalb des Kühlschranks, d.h. bei

Raumtemperatur bis zu einem Maximum von 25 °C gelagert werden. Wenn Enbrel bei Raumtemperatur

gelagert wurde, darf es nicht wieder in den Kühlschrank zurückgestellt werden. Enbrel, welches nicht

innerhalb von vier Wochen nach Entnahme aus dem Kühlschrank verwendet wurde, muss verworfen

werden.

Es wird empfohlen, dass Sie sich das Datum, an welchem Sie Enbrel aus dem Kühlschrank entnommen

haben und das Datum, nach welchem Enbrel nicht mehr verwendet werden darf sorgfältig notieren

(nicht länger als vier Wochen nach der Entnahme aus dem Kühlschrank). Hierzu steht auf der

Faltschachtel ein Platz zur Verfügung.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Weitere Hinweise

Vor der Verabreichung der Injektion sollte die Fertigspritze auf Raumtemperatur gebracht werden,

weshalb sie ca. 15-30 Minuten vor der Anwendung aus dem Kühlschrank zu entnehmen ist. Die

Kanülenkappe bleibt während dieser Zeit aufgesetzt.

Nach Erreichen der Raumtemperatur sollte die Spritze sofort verwendet werden.

Die Lösung sollte klar bis opaleszent, farblos bis gelb oder blassbraun sein und kann Spuren von

durchscheinenden bis weissen, amorphen Partikeln enthalten. Dieses Aussehen ist normal für Enbrel.

Verwenden Sie die Lösung nicht, wenn sie anderweitig verfärbt ist oder Klumpen, Flocken oder andere

als die hier beschriebenen Partikel enthält.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker, bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese

Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in Enbrel enthalten?

Die Injektionslösung ist klar bis opaleszent, farblos bis gelb oder blassbraun und kann Spuren von

durchscheinenden bis weissen, amorphen Partikeln enthalten.

Wirkstoffe

1 Fertigspritze enthält 25 mg oder 50 mg Etanercept.

Hilfsstoffe

Saccharose, Natriumchlorid, Argininhydrochlorid, Natriumphosphat, Wasser für Injektionszwecke.

Zulassungsnummer

57711 (Swissmedic).

Wo erhalten Sie Enbrel? Welche Packungen sind erhältlich?

In Apotheken nur gegen ärztliche Verschreibung.

Enbrel Injektionslösung in einer Fertigspritze 25 mg: Packungen zu 4 Fertigspritzen und 4

Alkoholtupfer.

Enbrel Injektionslösung in einer Fertigspritze 50 mg: Packungen zu 2 Fertigspritzen und 2

Alkoholtupfer.

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich

Diese Packungsbeilage wurde im August 2020 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic)

geprüft.

PIL V041

HINWEISE ZUR VERABREICHUNG EINER INJEKTION

Einleitung

Bitte lesen Sie die Hinweise sorgfältig durch und folgen Sie ihnen Schritt für Schritt. Ihr Arzt bzw. Ihre

Ärztin oder seine/ihre Assistentin werden Ihnen die Technik der Selbstinjektion oder einer Injektion bei

Ihrem Kind erklären. Versuchen Sie nicht, sich selber oder Ihrem Kind eine Injektion zu verabreichen,

bis Sie sicher sind, dass Sie die Vorbereitung und Verabreichung von Enbrel mit der Fertigspritze

verstanden haben.

Diese Injektion darf nicht mit einem anderen Arzneimittel in derselben Spritze gemischt werden.

Vorbereitung für eine Injektion

·Wählen Sie eine saubere, gut beleuchtete und flache Arbeitsfläche.

·Nehmen Sie die Enbrel Packung mit den Fertigspritzen aus dem Kühlschrank. Entnehmen Sie eine

Fertigspritze aus der Packung und legen Sie diese auf eine ebene Arbeitsfläche. Die Fertigspritze nicht

schütteln. Die Packung mit den restlichen Fertigspritzen wieder in den Kühlschrank zurücklegen. Falls

Sie Fragen zur Aufbewahrung von Enbrel haben, kontaktieren Sie bitte Ihren Arzt oder Ihre Ärztin, bzw.

Ihren Krankenpfleger oder Ihre Krankenschwester bzw. Ihren Apotheker oder Ihre Apothekerin.

·Überprüfen Sie das auf der Etikette der Fertigspritze angegebenen Verfalldatum. Sie sollte nach Ablauf

des angegebenen Verfalldatums (Monat und Jahr) nicht mehr verwendet werden.

·Warten Sie ca. 15 bis 30 Minuten, bis die Fertigspritze Raumtemperatur erlangt hat. Nadelschutzkappe

während dieser Zeit nicht entfernen! Die Fertigspritze auf keine andere Art und Weise (z.B. im

Mikrowellenofen oder in heissem Wasser) erwärmen.

·Die weiteren Utensilien bereitlegen, die für die Injektion benötigt werden. Dies sind ein Alkoholtupfer

und ein Wattebausch oder Gaze.

·Waschen Sie gründlich Ihre Hände mit Seife und warmem Wasser.

·Vergewissern Sie sich, dass die Lösung in der Fertigspritze klar bis opaleszent und farblos bis gelb oder

blassbraun ist. Sie kann Spuren von durchscheinenden bis weissen, amorphen Partikeln enthalten.

Verabreichen Sie sich die Injektion nicht, wenn die Lösung anderweitig verfärbt ist oder Klumpen,

Flocken oder andere als die hier beschriebenen Partikel enthält. Kontaktieren Sie in diesem Fall Ihren

Fachinformation

Enbrel®/Enbrel MyClic®

Pfizer AG

Zusammensetzung

Wirkstoff: Etanerceptum.

Hilfsstoffe:

Enbrel Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Durchstechflasche: Mannitolum, saccharum, trometamolum.

Fertigspritze: Aqua ad iniectabilia.

Enbrel Injektionslösung in einer Fertigspritze und Enbrel MyClic Injektionslösung im Fertigpen

Dinatrii phosphas dihydricus, natrii dihydrogenophosphas dihydricus, arginini hydrochloridum, natrii

chloridum, saccharum, aqua ad iniectabilia.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Enbrel Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Durchstechflasche zu 25 mg Etanercept und Fertigspritze zu 1 ml Wasser für Injektionszwecke.

Enbrel Injektionslösung in einer Fertigspritze

Fertigspritze zu 25 mg/0.5 ml oder 50 mg/1 ml Etanercept.

Enbrel MyClic Injektionslösung im Fertigpen

Fertigpen zu 50 mg/1 ml Etanercept.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Rheumatoide Arthritis

Enbrel ist indiziert zur Behandlung der aktiven rheumatoiden Arthritis (Erwachsene), wenn die

vorausgegangene antirheumatische Standardtherapie mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika

(DMARDs) unzulänglich war. Enbrel kann in Kombination mit Methotrexat verwendet werden für

Patienten, die auf Methotrexat alleine ungenügend angesprochen haben.

Des Weiteren ist Enbrel indiziert zur Behandlung von schwerer aktiver und progressiver Formen der

rheumatoiden Arthritis bei Erwachsenen, die zuvor nicht mit Methotrexat behandelt worden sind.

Durch Röntgenuntersuchungen wurde gezeigt, dass Enbrel bei dieser Patientenpopulation die

Progression der durch die Krankheit hervorgerufenen strukturellen Schädigungen verlangsamt.

Juvenile idiopathische Arthritis

Enbrel ist indiziert zur Behandlung der Polyarthritis (Rheumafaktor-positiv oder -negativ) und der

erweiterten (extended) Oligoarthritis bei Kindern und Jugendlichen (ab dem Alter von 2 Jahren), die

unzureichend auf eine Methotrexat-Behandlung angesprochen haben oder eine Methotrexat-

Behandlung nicht vertragen.

Behandlung der Psoriasis-Arthritis (Arthritis psoriatica) bei Jugendlichen ab dem Alter von 12

Jahren, die unzureichend auf eine Methotrexat-Behandlung angesprochen haben oder eine

Methotrexat-Behandlung nicht vertragen.

Behandlung der Enthesitis-assoziierten Arthritis bei Jugendlichen ab dem Alter von 12 Jahren, die

unzureichend auf eine konventionelle Therapie angesprochen haben oder eine konventionelle

Therapie nicht vertragen.

Enbrel wurde bei Kindern unter 2 Jahren nicht geprüft. Enbrel in Kombination mit Methotrexat

wurde bei Kindern untersucht, nicht aber in Kombination mit anderen DMARDs.

Psoriasis-Arthritis

Behandlung der aktiven und progressiven Psoriasis-Arthritis bei Erwachsenen, wenn das Ansprechen

auf eine vorhergehende Therapie mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika unzulänglich war.

Enbrel verbessert die körperliche Funktionsfähigkeit bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis und

verhindert das Fortschreiten der radiologisch nachweisbaren strukturellen Schädigungen der

peripheren Gelenke bei Patienten mit polyartikulären symmetrischen Subtypen der Erkrankung.

Morbus Bechterew (Ankylosierende Spondylitis)

Enbrel ist indiziert zur Reduktion der Anzeichen und Symptome und zur Verbesserung der

körperlichen Funktionsfähigkeit bei erwachsenen Patienten mit schwerem aktivem Morbus

Bechterew, die auf konventionelle Therapie nicht angesprochen haben.

Plaque-Psoriasis

Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis.

Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen

Behandlung der chronischen schweren Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen ab dem Alter

von 6 Jahren, die unzureichend auf eine andere systemische Therapie oder Lichttherapie

angesprochen haben oder sie nicht vertragen.

Dosierung/Anwendung

Enbrel soll nur von Ärzten verordnet werden mit Erfahrung in der Betreuung von Patienten mit

aktiver, refraktärer rheumatoider Arthritis, aktiver juveniler idiopathischer Arthritis mit

polyartikulärem Verlauf, Psoriasis-Arthritis, Morbus Bechterew, Plaque-Psoriasis oder Plaque-

Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen.

Enbrel MyClic, Injektionslösung im Fertigpen ist in der Dosierungsstärke 50 mg erhältlich. Enbrel,

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung ist in der Dosierungsstärke 25 mg

erhältlich. Enbrel, Injektionslösung in Fertigspritze ist in den Stärken 25 mg und 50 mg verfügbar.

Ausführliche Hinweise zur Anwendung sind in der Packungsbeilage unter «Hinweise zur

Verabreichung einer Injektion» ersichtlich.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird

empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Erwachsene

Rheumatoide Arthritis

Die empfohlene Dosierung beträgt 25 mg Enbrel 2× wöchentlich verabreicht als subkutane Injektion

im Abstand von 72-96 h.

Als Alternative zeigte sich, dass 50 mg Enbrel 1× wöchentlich gegeben sicher und wirksam ist (siehe

«Eigenschaften/Wirkungen»).

Eine vorbestehende Therapie mit Methotrexat, Glukokortikoiden, Salicylaten, NSAIDs oder

Analgetika kann während der Enbreltherapie fortgesetzt werden. Komedikation mit anderen

DMARDs als Methotrexat ist nicht untersucht worden. Höhere Dosen von Enbrel sind nicht

untersucht worden.

Psoriasis-Arthritis und Morbus Bechterew

Die empfohlene Dosierung beträgt 25 mg Enbrel, verabreicht 2× wöchentlich im Abstand von 3 bis 4

Tagen, oder 50 mg Enbrel verabreicht 1× wöchentlich.

Plaque-Psoriasis

Bei der Plaque-Psoriasis liegt die Dosierung bei 50 mg Enbrel pro Woche (verabreicht in zwei

einzelnen Injektionen zu 25 mg im Abstand von 3 bis 4 Tagen oder als eine einzelne Injektion zu

50 mg) bis zum Erreichen der Remission über einen Zeitraum von bis zu 24 Wochen.

Als Alternative können 50 mg 2× wöchentlich während bis zu 12 Wochen gegeben werden, und

anschliessend, falls nötig, gefolgt von einer Dosis von 25 mg 2× wöchentlich oder 50 mg 1× pro

Woche.

Für erwachsene Patienten, welche gemäss Beurteilung des Arztes gut auf Enbrel ansprechen, aber

jeweils kurze Zeit nach Absetzen zu Rezidiven neigen, kann eine kontinuierliche Therapie über 24

Wochen hinaus eingesetzt werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit»).

Falls bei Patienten, welche auf eine initiale Behandlung angesprochen haben, eine erneute

Behandlung mit Enbrel angezeigt ist, sollte dieselbe beschriebene Anleitung für die

Behandlungsdauer befolgt werden. Die Dosis sollte 2× wöchentlich 25 mg oder 1× wöchentlich

50 mg betragen.

Kinder und Jugendliche

Die Dosierung richtet sich bei pädiatrischen Patienten nach dem Körpergewicht (KG). Patienten mit

einem Körpergewicht von weniger als 62.5 kg sollten angemessen auf einer mg/kg KG Basis mit

Enbrel Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung dosiert werden. Patienten

mit einem Körpergewicht von 62.5 kg oder mehr können mit einer fixen Einmaldosis mittels Enbrel,

Injektionslösung in Fertigspritzen oder Injektionslösung im Fertigpen behandelt werden.

Juvenile idiopathische Arthritis

0.4 mg/kg KG (bis zu maximal 25 mg pro Dosis) 2× wöchentlich als subkutane Injektion, im

Abstand von 72-96 h oder 1× wöchentlich 0.8 mg/kg KG (bis zu maximal 50 mg pro Dosis). Bei

Patienten, die nach 4 Monaten nicht auf die Behandlung angesprochen haben, sollte ein Abbruch der

Behandlung in Betracht gezogen werden.

Bei Kindern im Alter von 2-3 Jahren wurden keine formalen klinischen Studien durchgeführt.

Limitierte Registerdaten (die Erfahrungen in dieser Altersgruppe von 2-3 Jahren basieren auf 47

Patienten) legen nahe, dass das Sicherheitsprofil bei Kindern im Alter von 2-3 Jahren mit dem von

Erwachsenen und Kindern ab dem Alter von 4 Jahren bei einer Dosis von 0.8 mg/kg KG 1×

wöchentlich vergleichbar ist (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen (ab 6 Jahren)

0.8 mg/kg KG (bis zu maximal 50 mg pro Dosis) 1× wöchentlich für bis zu 24 Wochen. Bei

Patienten, die nach 12 Wochen nicht angesprochen haben, sollte die Behandlung abgebrochen

werden.

Falls eine erneute Behandlung mit Enbrel indiziert ist, sollte die oben beschriebene Anleitung zur

Behandlungsdauer befolgt werden. Die Dosis sollte 1× wöchentlich 0.8 mg/kg KG (bis zu einer

Maximaldosis von 50 mg) betragen.

Eine vorbestehende Therapie mit Glukokortikoiden, NSAIDs oder Analgetika kann während der

Enbreltherapie fortgesetzt werden. Enbrel in Kombination mit Methotrexat wurde bei Kindern mit

JIA untersucht, nicht aber in Kombination mit anderen DMARDs. Höhere Dosen von Enbrel sind

nicht untersucht worden.

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Nieren- und Leberfunktionsstörung

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Sepsis oder Risiko einer Sepsis.

Eine Behandlung mit Enbrel sollte bei Patienten mit aktiven Infektionen, einschliesslich chronischer

oder lokalisierter Infektionen, nicht begonnen werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Infektionen

Patienten sollten vor, während und nach einer Behandlung mit Enbrel auf Infektionen hin untersucht

werden, wobei die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit von Etanercept mit ca. 70 h (von 7

bis 300 h zu berücksichtigen ist).

Unter Anwendung von Etanercept wurden schwerwiegende Infektionen, Sepsis, Tuberkulose und

opportunistische Infektionen (einschliesslich invasiver Pilzinfektionen, Listeriose und Legionellose)

beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Infektionen wurden durch Bakterien,

Mycobakterien, Pilze, Viren und Parasiten (einschliesslich Protozoen) verursacht. In einigen Fällen,

insbesondere bei Pilz- und anderen opportunistischen Infektionen, wurde die Infektion nicht erkannt.

Dies führte zu einer Verzögerung einer geeigneten Behandlung und manchmal zum Tod. Bei der

Untersuchung auf Infektionen sollte das Risiko für Patienten hinsichtlich relevanter opportunistischer

Infektionen (z.B. Exposition gegenüber endemischen Mykosen) in Betracht gezogen werden.

Patienten, die während der Enbrel-Behandlung eine neue Infektion entwickeln, sollten engmaschig

beobachtet werden. Die Anwendung von Enbrel sollte abgebrochen werden, wenn der Patient eine

schwerwiegende Infektion oder Sepsis entwickelt. Eine Behandlung mit Enbrel sollte bei Patienten

mit aktiven Infektionen, einschliesslich chronischen oder lokalisierten Infektionen, nicht begonnen

werden. Enbrel sollte nur unter sorgfältiger ärztlicher Überwachung angewendet werden bei

Patienten mit wiederkehrenden Infektionen in der Vorgeschichte oder zugrundeliegenden

Erkrankungen, die Infektionen begünstigen können, wie z.B. fortgeschrittenem oder schwer

kontrollierbarem Diabetes.

Tuberkulose

Bei mit Etanercept behandelten Patienten wurden Fälle von aktiver Tuberkulose einschliesslich

Miliartuberkulose und extrapulmonärer Tuberkulose beobachtet.

Vor Beginn einer Behandlung mit Enbrel müssen alle Patienten sowohl auf eine aktive, als auch auf

eine inaktive (latente) Tuberkulose hin untersucht werden. Diese Untersuchung sollte eine

eingehende Anamnese mit einer persönlichen Tuberkulosevorerkrankung, möglichen früheren

Tuberkulose-Kontakten und einer früheren bzw. derzeitigen Behandlung mit Immunsuppressiva

einschliessen. Bei allen Patienten sollten entsprechende Voruntersuchungen, d.h. Tuberkulin-

Hauttest und Röntgen-Thorax-Aufnahme durchgeführt werden. Verordnende Ärzte sollen das Risiko

falsch-negativer Ergebnisse der Tuberkulin-Hauttests, insbesondere bei schwer erkrankten oder

immunsupprimierten Patienten, berücksichtigen.

Wird eine aktive Tuberkulose diagnostiziert, darf eine Enbrel-Therapie nicht eingeleitet werden.

Wird eine inaktive (latente) Tuberkulose diagnostiziert, muss die Anti-Tuberkulose-Therapie vor der

ersten Gabe von Enbrel durchgeführt werden. In diesem Fall sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis

einer Enbrel-Therapie sehr sorgfältig abgewogen werden.

Alle Patienten sind darüber zu informieren, ärztlichen Rat einzuholen, falls während oder nach einer

Enbrel-Therapie Symptome auftreten, die auf eine Tuberkulose hinweisen (z.B. anhaltender Husten,

Kräfteschwund/Gewichtsverlust, leicht erhöhte Körpertemperatur).

Hepatitis-B-Reaktivierung

Bei Patienten, die vorgängig mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) infiziert waren und gleichzeitig TNF-

Antagonisten einschliesslich Etanercept erhielten, wurde eine Reaktivierung der Hepatitis-B

beobachtet. Patienten mit dem Risiko einer HBV-Infektion sollten vor Einleitung einer Enbrel-

Therapie auf Anzeichen einer stattgefundenen HBV-Infektion hin evaluiert werden. Vorsicht ist

geboten, wenn Enbrel bei Patienten angewendet wird, welche vorgängig mit HBV infiziert waren.

Diese Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion hin überprüft

werden. Falls nötig sollte eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Verschlechterung einer Hepatitis C

Bei mit Etanercept behandelten Patienten wurde von einer Verschlechterung der Hepatitis C

berichtet.

Gleichzeitige Behandlung mit Enbrel und Anakinra

Im Vergleich zur Etanercept-Monotherapie wurde die gleichzeitige Anwendung von Etanercept und

Anakinra mit einem erhöhten Risiko von schwerwiegenden Infektionen und Neutropenie in

Zusammenhang gebracht. Diese Kombination zeigte keinen erhöhten klinischen Nutzen. Daher wird

die kombinierte Anwendung von Enbrel und Anakinra nicht empfohlen (siehe «Unerwünschte

Wirkungen» und «Interaktionen»).

Kongestive Herzinsuffizienz

Der Arzt sollte Enbrel bei Patienten mit einer kongestiven Herzinsuffizienz mit Vorsicht anwenden.

Berichte nach Markteinführung zeigten bei mit Etanercept behandelten Patienten eine

Verschlechterung der kongestiven Herzinsuffizienz mit und ohne nachweisbare prädisponierende

Faktoren. Weiterhin gab es seltene Berichte (<0.1%) über Neuentstehungen von kongestiver

Herzinsuffizienz, inklusive kongestiver Herzinsuffizienz in Patienten ohne bekannte vorbestehende

kardiovaskuläre Krankheiten. Einige dieser Patienten waren unter 50 Jahre. Zwei gross angelegte

klinische Studien, welche die Anwendung von Etanercept bei der Behandlung der kongestiven

Herzinsuffizienz bewerten sollten, wurden frühzeitig aufgrund fehlender Wirksamkeit beendet.

Obwohl nicht eindeutig belegbar, deuten die Daten einer der Studien auf eine mögliche

Verschlechterung der kongestiven Herzinsuffizienz bei mit Etanercept behandelten Patienten hin.

Zudem wurde eine klinische Studie mit Infliximab (einem monoklonalen Antikörper, der an TNF-α

bindet) bei der Behandlung der Herzinsuffizienz frühzeitig beendet, da eine erhöhte Mortalität bei

den mit Infliximab behandelten Patienten festgestellt wurde. Etanercept sollte deswegen bei

Patienten, die an Herzinsuffizienz leiden, mit Vorsicht angewendet werden.

Allergische Reaktionen

Die Kanülenkappe der Fertigspritze und des Fertigpens enthält Latex (trockener Naturkautschuk),

welcher bei Personen mit bekannter oder möglicher Latex-Empfindlichkeit bei Kontakt oder

Verabreichung Überempfindlichkeitsreaktionen verursachen kann.

In klinischen Studien wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von Etanercept häufig

allergische Reaktionen beobachtet. Gemäss Erfahrungen seit Markteinführung wurde über

allergische Reaktionen, einschliesslich Angioödem und Urtikaria sowie schwerwiegende Reaktionen,

berichtet.

Beim Auftreten von schwerwiegenden allergischen oder anaphylaktischen Reaktionen sollte die

Enbrel-Therapie unverzüglich abgebrochen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Immunsuppression

Es ist möglich, dass Anti-TNF-Therapien, einschliesslich der Anwendung von Enbrel, die Wirts-

Abwehr von Infektionen und Malignomen beeinflussen, da TNF der Mediator für

Entzündungsprozesse ist und zelluläre Immunantworten verändert. Berichte über maligne

Erkrankungen (einschliesslich Brust- und Lungenkarzinom sowie Lymphom) wurden in der Zeit

nach Markteinführung bekannt. In einer Studie mit 49 mit Etanercept behandelten RA-Patienten

wurde weder eine Schwächung der verzögert auftretenden Überempfindlichkeit, noch eine

Herabsetzung der Immunglobulin-Spiegel oder eine Grössenänderung der Effektor-Zell-Population

festgestellt. Zwei Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis entwickelten eine Varizellen-

Infektion und die Anzeichen und Symptome einer aseptischen Meningitis, die ohne Spätfolgen

abheilten. Patienten mit einer starken Exposition gegenüber Varizella-Viren sollten die Enbrel-

Behandlung vorübergehend unterbrechen, und es sollte eine Prophylaxe mit Varizella-Zoster-

Immunglobulin erwogen werden. Innerhalb kontrollierter Studien wurden bei Patienten unter TNF-

Antagonisten im Vergleich zu Kontrollpatienten mehr Fälle von Lymphomen beobachtet. Allerdings

war das Auftreten selten, und die Nachverfolgungsperiode von Placebo-Patienten war kürzer als die

von Patienten mit einer TNF-Antagonisten-Therapie. Darüber hinaus wird die Risikoeinschätzung

dadurch erschwert, dass bei Patienten mit langjährig bestehender rheumatoider Arthritis und hoch

aktiver, entzündlicher Erkrankung ein erhöhtes Grundrisiko für Lymphome besteht. Nach dem

derzeitigen Kenntnisstand kann ein mögliches Risiko für die Entwicklung von Lymphomen oder

anderen malignen Erkrankungen bei Patienten, die mit TNF-Antagonisten behandelt werden, nicht

ausgeschlossen werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Enbrel bei Patienten mit Immunsuppression oder chronischen

Infektionen wurde nicht untersucht.

Maligne lymphoproliferative Erkrankungen

Solide Tumore (ausgenommen Hautkarzinome) und hämatopoetische maligne Erkrankungen,

Leukämie

Bei Patienten, die mit TNF-α-Inhibitoren einschliesslich Etanercept behandelt wurden, sind

Lymphome beobachtet worden. Während der kontrollierten Phasen von Etanercept-Studien wurden

bei den 4'509 mit Etanercept behandelten Patienten 3 Lymphome beobachtet gegenüber 0

Lymphomen bei 2'040 Kontrollpatienten (die Dauer der kontrollierten Behandlung lag zwischen 3

und 24 Monaten). In den kontrollierten und offenen Phasen klinischer Studien zu Etanercept wurden

bei 5'723 Patienten über rund 11'201 Patientenjahre Behandlung 9 Lymphome beobachtet. Dies

entspricht dem 3-Fachen der für die allgemeine Bevölkerung erwarteten Anzahl. Patienten mit

rheumatoider Arthritis oder Psoriasis, insbesondere in der hochaktiven Phase der Erkrankung,

könnten einem grösseren Risiko (bis zu einem Mehrfachen) für die Entwicklung von Lymphomen

ausgesetzt sein.

Bei Kindern und Jugendlichen, die mit TNF-Inhibitoren (einschliesslich Etanercept) behandelt

wurden, hat man über Malignome berichtet (insbesondere Hodgkin- und Non Hodgkin-Lymphom),

die teilweise einen tödlichen Ausgang nahmen. Die meisten dieser Patienten erhielten gleichzeitig

Immunsuppressiva.

Ausgehend vom heutigen Erkenntnisstand kann man ein mögliches Risiko für die Entwicklung von

Lymphomen bzw. anderen hämatopoetischen oder soliden malignen Tumoren bei Patienten, die eine

Behandlung mit TNF-Antagonisten erhalten, nicht ausschliessen (siehe «Unerwünschte Wirkungen,

Malignome»).

Nach der Markteinführung wurden Fälle von akuter oder chronischer Leukämie im Zusammenhang

mit der Anwendung von TNF-Blockern bei rheumatoider Arthritis und anderen Indikationen

berichtet. Auch ohne Behandlung mit einem TNF-Blocker kann bei Patienten mit rheumatoider

Arthritis ein gegenüber der Allgemeinbevölkerung erhöhtes Risiko (circa 2-fach) für Leukämie

bestehen.

Hautkrebs

Bei Patienten, die mit TNF-Antagonisten, einschliesslich Etanercept, behandelt wurden, wurde über

melanozytären und nicht-melanozytären Hautkrebs (NMSC) berichtet.

Die «standardized incidence ratio» bei in Studien mit Etanercept beobachteten Melanomen

(Verhältnis von beobachteten zu in der Allgemeinbevölkerung zu erwartenden Erkrankungsfällen)

betrug in den Studien bei Patienten mit RA 1.6 (CI: 0.5-3.8), bei Patienten mit Psoriasis 3.2 (CI:

0.67-9.43) und bei allen Patienten zusammen 2.1 (CI: 0.95-3.9).

Bei 3'306 erwachsenen Rheumatologie-Patienten (RA, PsA, AS), die mit Etanercept in kontrollierten

klinischen Studien behandelt wurden - entspricht etwa 2'669 Patientenjahren unter Therapie - betrug

die beobachtete Rate von NMSC 0.41 Ereignisse pro 100 Patientenjahre gegenüber 0.37 Ereignissen

pro 100 Patientenjahre bei 1'521 Patienten in der Kontrollgruppe, was 1'077 Patientenjahren

entspricht. Bei 1'245 erwachsenen Psoriasis-Patienten, die mit Etanercept in kontrollieren klinischen

Studien behandelt wurden - entspricht etwa 283 Patientenjahren unter Therapie - betrug die

beobachtete Rate von NMSC 3.54 Ereignisse pro 100 Patientenjahre gegenüber 1.28 Ereignissen pro

100 Patientenjahre bei 720 Patienten in der Kontrollgruppe, was 156 Patientenjahren entspricht.

Es wurde über post-marketing Fälle von Merkel-Zell-Karzinomen bei Patienten, welche mit

Etanercept behandelt wurden, berichtet. Unter Behandlung mit Enbrel werden regelmässige

Hautuntersuchungen empfohlen. Die Zusammenfassung der Ergebnisse Placebo- und Wirkstoff-

kontrollierter klinischer Studien mit Etanercept ergaben mehr Fälle von NMSC bei mit Etanercept

behandelten Patienten als bei den Kontrollpatienten - insbesondere bei Patienten mit Psoriasis.

Impfungen

Lebendimpfstoffe sollten nicht während der Therapie mit Enbrel angewendet werden. Es sind keine

Daten vorhanden zur Sekundärübertragung von Infektionen durch Lebendimpfstoffe bei mit Enbrel

behandelten Patienten.

Es wird empfohlen, dass der Impfstatus von pädiatrischen Patienten wenn möglich vor der

Behandlung mit Enbrel gemäss den aktuellen Leitlinien zur Immunisierung auf den neuesten Stand

gebracht wird. Zwei Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis entwickelten eine

Varizellainfektion und Symptome einer aseptischen Meningitis, die ohne Folgen abklangen.

Patienten, die dem Varizellavirus in erheblichem Umfang ausgesetzt sind, sollten Enbrel

vorübergehend absetzen; bei diesen Patienten sollte eine prophylaktische Behandlung mit Varizella-

Zoster-Immunglobulin in Betracht gezogen werden.

Autoantikörperbildung/Autoimmunerkrankungen

Die Behandlung mit Etanercept kann die Bildung von Autoantikörpern hervorrufen (siehe

«Unerwünschte Wirkungen»).

Bei Patienten, einschliesslich mit Rheumafaktor-positiver RA, wurde in postmarketing Berichten in

seltenen Fällen über Autoantikörper im Zusammenhang mit Ausschlägen, die sich klinisch oder

bioptisch als subakuter Hautlupus oder diskoidem Lupus präsentierten, berichtet. Zudem wurden

Fälle von Lupus-ähnlichem Syndrom berichtet.

Hämatologische Reaktionen

Bei Patienten, die mit Etanercept behandelt wurden, wurde in seltenen Fällen über das Auftreten von

Panzytopenien und in Einzelfällen über aplastische Anämien, einige mit tödlichem Ausgang,

berichtet. Daher sollte Enbrel bei Patienten mit Blutdyskrasie in der Anamnese mit Vorsicht

angewendet werden. Alle Patienten und Eltern/Pflegepersonen sollten darauf hingewiesen werden,

dass sie sofort den Arzt kontaktieren sollten, wenn beim Patienten während der Enbrel-Therapie

Anzeichen und Symptome auftreten, die auf eine Blutdyskrasie oder Infektion hindeuten (z.B.

anhaltendes Fieber, Halsentzündung, Blutergüsse, Blutungen, Blässe). Diese Patienten sollten

umgehend untersucht werden, einschliesslich des kompletten Blutbildes; falls hierdurch

Blutdyskrasien bestätigt werden, sollte Enbrel abgesetzt werden.

Neurologische Störungen

In seltenen Fällen wurde über entmyelinisierende Erkrankungen des ZNS bei mit Etanercept

behandelten erwachsenen Patienten berichtet. Ausserdem gab es Berichte von peripheren

demyelisierenden Neuropathien (Guillain Barré Syndrom, demyelinisierende Polyneuropathien,

chronisch entzündlich demyelinisierende Polyneuropathien, multifokale motorische Neuropathien

und andere), von Querschnittsmyelitis und Opticusneuritis (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Ein

kausaler Zusammenhang mit der Etanercept-Therapie ist jedoch unklar.

Bei Patienten mit vorbestehender oder jüngst neu aufgetretener peripherer oder zentraler

demyelinisierender Erkrankung oder bei Patienten, bei denen in Betracht gezogen werden muss, dass

ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer peripheren oder zentralen demyelinisierender

Erkrankung besteht, sollte Enbrel daher nur nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-

Verhältnisses, einschliesslich einer neurologischen Untersuchung, angewendet werden.

Alkohol-Hepatitis

In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Phase II-Studie mit 48 hospitalisierten Patienten, die

entweder Etanercept oder Placebo zur Behandlung der mittelschweren bis schweren Alkohol-

Hepatitis erhielten, war Etanercept nicht wirksam, wobei die Sterblichkeitsrate bei mit Etanercept

behandelten Patienten nach 6 Monaten signifikant höher war. Folglich darf Enbrel nicht bei Patienten

zur Behandlung einer Alkohol-Hepatitis angewendet werden. Ärzte sollten Enbrel mit Vorsicht bei

Patienten anwenden, die auch an mittelschwerer bis schwerer Alkohol-Hepatitis leiden.

Wegener's Granulomatose

In einer placebo-kontrollierten Studie, in der 89 erwachsene Patienten mit Etanercept zusätzlich zur

Standardtherapie (einschliesslich Cyclophosphamid oder Methotrexat, und Glukokortikoide) für eine

mediane Dauer von 25 Monaten behandelt wurden, erwies sich Etanercept nicht als wirksame

Behandlung bei Wegener's Granulomatose. Die Häufigkeit von nicht-kutanen Malignomen

verschiedener Typen war signifikant höher bei mit Etanercept behandelten Patienten als bei der

Kontrollgruppe. Enbrel wird nicht empfohlen zur Behandlung bei Wegener's Granulomatose.

Hypoglykämie bei Patienten unter einer Diabetes-Behandlung

Über Hypoglykämie nach Behandlungsbeginn mit Etanercept wurde bei Patienten berichtet, die

Antidiabetika erhielten; bei einigen von ihnen war eine Reduktion der antidiabetischen Behandlung

notwendig.

Chronisch-entzündliche Darmerkrankung (IBD) und Uveitis in Patienten mit juveniler idiopathischer

Arthritis (JIA) und Morbus Crohn bei Kindern mit Psoriasis

Es wurde über Fälle von IBD (inklusive Morbus Crohn) und Uveitis in Patienten mit juveniler

idiopathischer Arthritis (JIA) und von Morbus Crohn bei Kindern mit Psoriasis berichtet, die mit

Etanercept behandelt wurden. Klinisch manifeste Darmentzündungen wurden auch in nicht

behandelten JIA Patienten beobachtet.

Gleichzeitige Anwendung von TNF-α-Inhibitoren und Abatacept

In klinischen Studien führte die gleichzeitige Anwendung von Abatacept und Etanercept zu einem

vermehrten Auftreten von schwerwiegenden Nebenwirkungen, einschliesslich schwerwiegender

Infektionen. Diese Kombination zeigte keinen zusätzlichen klinischen Nutzen. Daher wird diese

Anwendung nicht empfohlen.

Interaktionen

Methotrexat hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Etanercept. Obwohl es

unwahrscheinlich ist, kann ein Einfluss von Enbrel auf die Pharmakokinetik und Sicherheit von

Methotrexat nicht ausgeschlossen werden. In klinischen Studien wurden bei der gleichzeitigen

Anwendung von Etanercept und Glucocorticoiden, Salicylaten, nichtsteroidalen Antirheumatika

(NSARs), Analgetika oder Methotrexat keine Wechselwirkungen festgestellt.

Wechselwirkungen zwischen Enbrel und anderen Wirkstoffen sind nicht durch gezielte klinische

Studien untersucht worden.

Gleichzeitige Behandlung mit Enbrel und Sulfasalazin

Bei Kombination von Etanercept und Sulfasalazin wurde über Leukopenie berichtet.

In einer klinischen Studie erhielten erwachsene Patienten übliche Sulfasalazin-Dosen und zusätzlich

Etanercept. Im Vergleich zu den nur mit Etanercept bzw. Sulfasalazin behandelten Patientengruppen

entwickelten die Patienten in der Kombinationsgruppe im Durchschnitt einen statistisch signifikanten

Abfall der mittleren Anzahl weisser Blutkörperchen. Die klinische Signifikanz dieser

Wechselwirkung ist nicht bekannt.

Wechselwirkungen mit Digoxin und Warfarin

In einer PK-Studie ergab, dass bei Komedikation von Etanercept und Digoxin die Exposition zu

diesen Wirkstoffen geringgradig reduziert wird. In einer PK-Studie mit single-dose Warfarin und

Etanercept konnte gezeigt werden, dass es zu keiner wechselseitigen Beeinflussung der Exposition

zu diesen Wirkstoffen gekommen ist.

Gleichzeitige Behandlung mit Enbrel und Anakinra

Bei erwachsenen Patienten, die gleichzeitig mit Anakinra und Etanercept behandelt wurden, wurde

eine höhere Anzahl von schwerwiegenden Infektionen beobachtet im Vergleich zu Patienten, die

entweder nur mit Etanercept oder Anakinra behandelt wurden (historische Daten).

Ausserdem wurde in einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie mit erwachsenen Patienten,

die Methotrexat als Basistherapie erhielten, beobachtet, dass bei Patienten, die gleichzeitig mit

Etanercept und Anakinra behandelt wurden, eine höhere Anzahl von schwerwiegenden Infektionen

(7%) und Neutropenie auftrat als bei Patienten, die mit Etanercept-Monotherapie behandelt wurden

(siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Kombination von Etanercept und Anakinra

zeigte keinen erhöhten klinischen Nutzen und wird deshalb nicht empfohlen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es wurden keine Studien mit Etanercept an schwangeren Frauen durchgeführt.

Mittels einem Etanercept Schwangerschaftsregister wurden die Raten schwerer Geburtsfehler

lebendgeborener Säuglinge von Müttern mit rheumatoider Erkrankungen oder Psoriasis, welche im

ersten Trimester Etanercept erhalten haben (n=319) mit jenen von Müttern, welche während der

Schwangerschaft kein Etanercept erhalten haben (n=144) verglichen. Das alles umfassende

angepasste Quotenverhältnis für schwere Geburtsfehler lag bei 2.77 (95% CI 1.04-7.35), und bei

2.49 (95% CI 0.92-6.68) wenn chromosomale und bekannte Erbgutschäden ausgeschlossen wurden.

Die Ergebnisse zeigten keinen Anstieg in der Rate für geringfügige Fehlbildungen und keine Muster

für schwerwiegende oder geringfügige Fehlbildungen. Ausserdem wurde kein Anstieg in der Rate

von intrauterinen oder postnatalen Wachstumsstörungen oder verzögerter postnataler Entwicklung

beobachtet.

Entwicklungs-Toxizitätsstudien an Ratten und Kaninchen ergaben keine Hinweise auf Schädigungen

des Fetus bzw. der neugeborenen Ratte durch Etanercept. Präklinische Daten zur peri- und

postnatalen Toxizität von Etanercept sowie zum Einfluss von Etanercept auf die Fertilität und die

allgemeine Fortpflanzungsfähigkeit liegen nicht vor.

Enbrel sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar

notwendig. Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Enbrel-

Behandlung nicht schwanger zu werden.

Es wurde berichtet, dass Etanercept nach subkutaner Anwendung in die Muttermilch übergeht. Da

viele Arzneimittel und Immunoglobuline in die Muttermilch übergehen, sollte das Stillen oder die

Behandlung während der Stillzeit unterbrochen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von

Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Die Anwendung von Etanercept wurde bei 2'680 Patienten mit rheumatoider Arthritis in Studien mit

doppelblindem und offenem Design untersucht. Die Untersuchungsergebnisse stammen aus 2

Placebo-kontrollierten Studien (349 mit Etanercept und 152 mit Placebo behandelte Patienten) und

zwei Wirkstoff-kontrollierten Studien: einer Wirkstoff-kontrollierten Studie, in der Etanercept mit

Methotrexat verglichen wurde (415 mit Etanercept und 217 mit Methotrexat behandelte Patienten)

und einer weiteren Wirkstoff-kontrollierten Studie, in der Etanercept (223 Patienten), Methotrexat

(228 Patienten) und Etanercept in Kombination mit Methotrexat (231 Patienten) verglichen wurden.

Der Patientenanteil, der aufgrund von unerwünschten Ereignissen die Behandlung abgebrochen hat,

war für die mit Etanercept oder mit Placebo behandelten Gruppen gleich; in der ersten Wirkstoff-

kontrollierten Studie war die Drop-out-Rate für Methotrexat (10%) signifikant höher als für

Etanercept (5%). In der zweiten Wirkstoff-kontrollierten Studie war die Abbruchrate nach

zweijähriger Behandlung aufgrund unerwünschter Ereignisse innerhalb der drei Behandlungsgruppen

Etanercept (16%), Methotrexat (21%) und Etanercept in Kombination mit Methotrexat (17%)

ähnlich. Ausserdem wurde Etanercept in zwei doppelblinden Placebo-kontrollierten Studien sowie

einer offenen Folgestudie bei 240 Patienten mit Psoriasis-Arthritis untersucht.

In vier doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien wurden 508 Patienten, die an Morbus

Bechterew erkrankt waren, mit Etanercept behandelt.

Etanercept wurde zudem im Rahmen von 5 doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien bei 1'492

Patienten mit Plaque-Psoriasis über einen Zeitraum von bis zu 6 Monaten untersucht. Bei Patienten

mit Plaque-Psoriasis, die in Placebo-kontrollierten Studien behandelt wurden, betrug die Häufigkeit

der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse etwa 1.4% von 1'341 mit Etanercept behandelten

Patienten im Vergleich zu 1.4% von 766 mit Placebo behandelten Patienten.

Die nachfolgend aufgeführten Nebenwirkungen basieren auf Beobachtungen aus klinischen Studien

bei Erwachsenen sowie auf Berichten nach Markteinführung.

Die Nebenwirkungen sind nach Organsystemen und entsprechend ihrer Häufigkeiten (Anzahl von

Patienten, bei denen eine Reaktion erwartet wird) in folgende Kategorien eingeteilt:

«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1'000), «selten»

(<1/1'000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt»: Häufigkeit konnte nicht genau auf

Grundlage klinischer Studien abgeschätzt werden. * Verweist auf «Zusätzliche Informationen»

weiter unten.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Infektion (39.6%) (einschliesslich Infektion der oberen Atemwege, Bronchitis, Zystitis,

Hautinfektion)*.

Gelegentlich: Schwere Infektion (einschliesslich Pneumonie, Zellulitis, bakterielle Arthritis, Sepsis

und parasitäre Infektion)*.

Selten: Tuberkulose, opportunistische Infektion (einschliesslich invasiver Pilz-, Protozoen-

Bakterien-, atypischer Mycobakterien-, Virus-Infektionen und Legionella).

Nicht bekannt: Listeria, Hepatitis-B-Reaktivierung.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)

Gelegentlich: Nicht-Melanom-Hautkarzinom*.

Selten: Malignes Melanom*, Leukämie, Lymphom.

Nicht bekannt: Merkel-Zell-Karzinom* (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Anämie, Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie.

Selten: Panzytopenie*.

Sehr selten: Aplastische Anämie*.

Nicht bekannt: Hämatophage Histiozytose (Makrophagen-Aktivierungs-Syndrom)*.

Einige Fälle von Panzytopenie und aplastischer Anämie verliefen tödlich (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Allergische Reaktion (siehe «Haut und Unterhautgewebe»), Bildung von Autoantikörpern*.

Gelegentlich: Vaskulitis (inklusive anti-neutrophile cytoplasmatische Antikörper-positive

Vaskulitis).

Selten: Schwere allergische/anaphylaktische Reaktion (einschliesslich Angioödem,

Bronchospasmus), Sarkoidose.

Nicht bekannt: Verschlechterung der Symptome einer Dermatomyositis.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Nicht bekannt: Hypoglykämie bei Patienten unter Diabetesbehandlung (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen des Nervensystems

Selten: Krampfanfall; ZNS-Demyelinisierungsstörungen (einschliesslichMultiple Sklerose oder

lokale Demyelinisierungsstörungen, wie optische Neuritis und Querschnittsmyelitis), periphere

demyelinisierende Erkrankungen (einschliesslich Guillain Barré Syndrom, chronisch entzündliche

demyelinisierende Polyneuropathie, demyelinisierende Polyneuropathie und multifokale motorische

Neuropathie) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Uveitis, Skleritis.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Verschlechterung einer kongestiven Herzinsuffizienz.

Selten: Neuauftreten von kongestiver Herzinsuffizienz (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten: Interstitielle Lungenerkrankungen (einschliesslich pulmonale Fibrose und Pneumonitis).

Leber und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Erhöhte Leberenzyme.

Selten: Autoimmune Hepatitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hautausschlag, Pruritus.

Gelegentlich: Urtikaria, Psoriasis (Neuauftreten oder Verschlechterung, einschliesslich aller

Subtypen), Angioödem, psoriasisartiger Hautausschlag.

Selten: Kutane Vaskulitis (einschliesslich Hypersensitivitäts-Vaskulitis), Stevens-Johnson-Syndrom,

Erythema multiforme.

Sehr selten: Toxische epidermale Nekrolyse.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Selten: Lupus-ähnliches Syndrom, subakuter kutaner Lupus erythematodes, kutaner Lupus

erythematodes.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (19.2%) (einschliesslich Blutung, Bluterguss,

Erythem, Juckreiz, Schmerz, Schwellung)*.

Häufig: Pyrexie*.

Zusätzliche Informationen

Reaktionen an der Injektionsstelle

Im Vergleich zu Placebo traten bei mit Etanercept behandelten Patienten mit rheumatischen

Erkrankungen signifikant häufiger Reaktionen an der Injektionsstelle auf (36% vs. 9%). Alle

Reaktionen an der Einstichstelle (Erythem und/oder Juckreiz, Schmerz oder Schwellung) traten

gewöhnlich innerhalb des ersten Behandlungsmonats auf; danach liess die Häufigkeit nach. Sie

gingen nach durchschnittlich 4 Tagen zurück. In den meisten Fällen wurden die Reaktionen an der

Einstichstelle in der Etanercept-Behandlungsgruppe nicht behandelt. Die Mehrheit der behandelten

Patienten erhielt topische Präparate, wie z.B. Corticosteroide, oder orale Antihistaminika. Des

Weiteren kam es bei einigen Patienten zu «Recall»-Reaktionen an der Einstichstelle, die durch

Hautreaktionen an der zuletzt verwendeten Injektionsstelle mit gleichzeitigem Auftreten von

Reaktionen an zuvor verwendeten Injektionsstellen gekennzeichnet waren. Diese Reaktionen waren

im Allgemeinen vorübergehend und traten während der Behandlung nicht erneut auf.

In kontrollierten Studien an Patienten mit Plaque-Psoriasis zeigten rund 13.6% der mit Etanercept

behandelten Patienten innerhalb der ersten 12 Wochen der Behandlung Reaktionen an der

Injektionsstelle gegenüber 3.4% der Patienten, die ein Placebo erhalten hatten.

Infektionen

In klinischen Studien waren Infektionen der oberen Atemwege (Erkältungen) und Sinusitis die am

häufigsten auftretenden Infektionen bei Patienten, die Etanercept oder Placebo erhielten. In Placebo-

kontrollierten Studien traten Infektionen der oberen Atemwege mit einer Häufigkeit von 17% in der

Placebo-Gruppe und von 22% in der Etanercept-Gruppe auf. Bei Patienten mit rheumatoider

Arthritis, die an den Placebo-kontrollierten Studien teilnahmen, entsprach dies 0.68 Ereignisse pro

Patientenjahr in der Placebo-Gruppe und 0.82 Ereignissen pro Patientenjahr in der Etanercept-

Gruppe, unter Berücksichtigung der längeren Beobachtungsdauer der Etanercept-Patienten. In

Placebo-kontrollierten Studien wurde für Etanercept keine Zunahme der Häufigkeit von

schwerwiegenden Infektionen beobachtet (1.3% für Placebo, 0.9% für Etanercept). Bei den mit

Etanercept über eine Dauer von bis zu 48 Monaten behandelten Patienten mit rheumatoider Arthritis

wurden bei 6.3% schwerwiegende Infektionen beobachtet, einschliesslich Abszesse (verschiedener

Lokationen), Bakteriämie, Bronchitis, Bursitis, Zellulitis, Cholezystitis, Diarrhö, Divertikulitis,

Endokarditis (vermutet), Gastroenteritis, Hepatitis B, Herpes Zoster, Beinulcera, Mundinfektionen,

Osteomyelitis, Otitis, Peritonitis, Pneumonie, Pyelonephritis, Sepsis, septische Arthritis, Sinusitis,

Hautinfektionen, Hautulcera, Infektionen des Harntraktes, Vaskulitis und Wundinfektionen. In der

zweijährigen Wirkstoff-kontrollierten Studie, in der Patienten entweder mit Etanercept als

Monotherapie, Methotrexat als Monotherapie oder Etanercept in Kombination mit Methotrexat

behandelt wurden, waren die Raten der schwerwiegenden Infektionen innerhalb der

Behandlungsgruppen vergleichbar. Jedoch kann nicht ausgeschlossen werden, dass die Kombination

von Etanercept und Methotrexat mit einem Anstieg der Infektionsrate einhergeht.

In Placebo-kontrollierten Studien zu Psoriasis-Arthritis gab es keine Unterschiede bei den

Infektionsraten zwischen der mit Etanercept und der mit Placebo behandelten Patientengruppe.

Ausserdem traten in diesen Studien bei den mit Etanercept behandelten Patienten keine schweren

Infektionen auf.

In Placebo-kontrollierten Studien zu Morbus Bechterew, Psoriasis-Arthritis und Plaque-Psoriasis gab

es keine Unterschiede bei den Infektionsraten zwischen der mit Etanercept und der mit Placebo

behandelten Patientengruppe.

In den doppelblinden und offenen Studien zur Psoriasis Arthritis wurde über 1 Patienten mit einer

schwerwiegenden Infektion berichtet (Pneumonie).

In den doppelblinden und offenen Studien zur Plaque-Psoriasis mit einer Dauer von bis zu 15

Monaten wurden bei den mit Etanercept behandelten Patienten schwere Infektionen, wie z.B.

Zellulitis, Gastroenteritis, Pneumonie, Cholezystitis, Osteomyelitis sowie Abszesse beobachtet.

Über schwerwiegende Nebenwirkungen einschliesslich Sepsis und Todesfälle wurde auch bei der

Anwendung von Etanercept nach Markteinführung berichtet. Davon traten einige innerhalb weniger

Wochen nach Beginn der Behandlung mit Etanercept bei Patienten auf, bei denen neben ihrer

rheumatoiden Arthritis noch zugrundeliegende Erkrankungen vorlagen (z.B. Diabetes, Blutandrang

erzeugende Herzinsuffizienz, aktive oder chronische Infektionen in der Vorgeschichte) (siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Daten einer klinischen Studie zur Sepsis, die nicht

spezifisch mit Patienten mit rheumatoider Arthritis durchgeführt wurde, weisen darauf hin, dass eine

Behandlung mit Etanercept die Mortalität bei Patienten mit bestehender Sepsis erhöhen kann.

Im Zusammenhang mit Etanercept wurden opportunistische Infektionen, einschliesslich invasiver

Pilz-, Protozoen-, Virus- (einschliesslich Herpes Zoster), Bakterien- (einschliesslich Listeria und

Legionella) und atypischer Mycobakterien-Infektionen, gemeldet. In den gepoolten Datensätzen von

den 15'402 mit Etanercept in klinischen Prüfungen behandelten Patienten betrug die Inzidenz aller

opportunistischen Infektionen 0.09%. Die expositionsbereinigte Rate betrug 0.06 Ereignisse pro 100

Patientenjahre.

Nach Markteinführung waren etwa die Hälfte aller weltweit gemeldeten Fälle von opportunistischen

Infektionen invasive Pilzinfektionen. Die am häufigsten gemeldeten invasiven Pilzinfektionen waren

Candida-, Pneumocystis-, Aspergillus- und Histoplasma-Infektionen. Bei den Patienten, die

opportunistische Infektionen entwickelten, waren invasive Pilzinfektionen für mehr als die Hälfte der

Todesfälle verantwortlich. Die Mehrzahl der Berichte mit tödlichem Ausgang stammten von

Patienten mit Pneumocystis-Pneumonie, unspezifischen systemischen Pilzinfektionen und

Aspergillose (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Reaktivierung von Hepatitis B: Wie auch bei anderen Immunsuppressiva wurde über Hepatitis B

Virus (HBV) Reaktivierung bei Patienten berichtet, die chronische Träger dieses Virus waren (z.B.

Oberflächenantigen positiv) und mit anti-TNF-Substanzen (einschliesslich Etanercept) behandelt

wurden. Ein direkter Kausalzusammenhang mit Etanercept wurde nicht festgestellt. Patienten mit

Verdacht auf eine HBV Infektion sollten vor Beginn einer anti-TNF-Behandlung auf einen Hinweis

einer HBV Infektion in der Anamnese abgeklärt werden. Diejenigen Patienten, die als chronische

Träger (z.B. Oberflächenantigen positiv) identifiziert wurden, sollten während der Dauer der

Behandlung sowie mehreren Monaten nach Beendigung der Therapie auf Anzeichen und Symptome

einer aktiven HBV Infektion überwacht werden.

Malignome

Bei 4'114 RA-Patienten, die in klinischen Studien über einen Zeitraum von bis zu 6 Jahren mit

Etanercept behandelt wurden, einschliesslich 231 Patienten, die in der zweijährigen Wirkstoff-

kontrollierten Studie mit Etanercept in Kombination mit Methotrexat behandelt wurden, traten 129

neue Malignome unterschiedlichen Typs auf. Die beobachteten Häufigkeiten und Prozentsätze

entsprechen in etwa denen, die für die untersuchte Bevölkerung erwartet werden. Insgesamt wurden

in klinischen Prüfungen über einen Zeitraum von etwa 2 Jahre bei 240 mit Etanercept behandelten,

an Psoriasis-Arthritis erkrankten Patienten 2 maligne Erkrankungen gemeldet.

In klinischen Prüfungen, die in einem Zeitraum von mehr als 2 Jahren mit 351 an Morbus Bechterew

erkrankten und mit Etanercept behandelten Patienten durchgeführt worden sind, wurden 6 maligne

Erkrankungen gemeldet. In doppelblinden und offenen Studien über einen Zeitraum von bis zu 2.5

Jahren traten in einer Gruppe von 2'711 mit Etanercept behandelte Plaque-Psoriasis Patienten 30

maligne Erkrankungen und 43 Fälle von nicht-melanozytärem Hautkrebs auf.

In klinischen Prüfungen wurden in einer Gruppe von 7'416 an rheumatoider Arthritis, Psoriasis-

Arthritis, Morbus Bechterew und Psoriasis erkrankten und mit Etanercept behandelten Patienten 18

Lymphome gemeldet.

In der post-marketing Periode wurden über verschiedene Malignome berichtet, v.a. Lymphome

(siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Interstitielle Lungenerkrankung

In kontrollierten klinischen Studien zu Etanercept über alle Indikationen betrug die Häufigkeit

(kumulative Inzidenz) von interstitieller Lungenerkrankung bei Patienten, die Etanercept ohne

begleitendes Methotrexat erhielten, 0.06% (Häufigkeit selten). In den kontrollierten klinischen

Studien, in denen eine gleichzeitige Behandlung mit Etanercept und Methotrexat erlaubt war, betrug

die Häufigkeit (kumulative Inzidenz) von interstitieller Lungenerkrankung 0.47% (Häufigkeit

gelegentlich). Es gab Post-Marketing-Berichte von interstitieller Lungenerkrankung (einschliesslich

Pneumonitis und Lungenfibrose), einige davon mit tödlichem Ausgang.

Erhöhte Leberenzyme

In den doppelblinden Phasen kontrollierter klinischer Studien zu Etanercept über alle Indikationen

betrug die Häufigkeit (kumulative Inzidenz) von erhöhten Leberenzymen als unerwünschtem

Ereignis bei Patienten, die Etanercept ohne begleitendes Methotrexat erhielten, 0.54% (Häufigkeit

gelegentlich). In den doppelblinden Phasen kontrollierter klinischer Studien, in denen eine

gleichzeitige Behandlung mit Etanercept und Methotrexat erlaubt war, betrug die Häufigkeit

(kumulative Inzidenz) von erhöhten Leberenzymen als unerwünschtem Ereignis 4.18% (Häufigkeit

häufig).

Autoimmunhepatitis

In kontrollierten klinischen Studien zu Etanercept über alle Indikationen betrug die Häufigkeit

(kumulative Inzidenz) von Autoimmunhepatitis bei Patienten, die Etanercept ohne begleitendes

Methotrexat erhielten, 0.02% (Häufigkeit selten). In den kontrollierten klinischen Studien, in denen

eine gleichzeitige Behandlung mit Etanercept und Methotrexat erlaubt war, betrug die Häufigkeit

(kumulative Inzidenz) von Autoimmunhepatitis 0.24% (Häufigkeit gelegentlich).

Autoantikörper

Zu mehreren Zeitpunkten wurden Serumproben von erwachsenen Patienten auf die Entwicklung von

Autoantikörpern untersucht. Bei den Patienten mit rheumatoider Arthritis, die auf antinukleäre

Antikörper (ANA) untersucht wurden, war der Prozentsatz von Patienten mit neuen positiven ANA

(≥1:40) bei den mit Etanercept behandelten Patienten (11%) höher als bei den mit Placebo

behandelten Patienten (5%). Ebenso wurde eine vermehrte Bildung von neuen positiven Antikörpern

gegen die doppelsträngige DNA mit Hilfe des Radioimmunoassays (15% bei Etanercept vs. 4% bei

Placebo) und mit dem Crithidia luciliae-Assay (3% bei Etanercept vs. 0 bei Placebo) festgestellt. Die

Entwicklung von Antikardiolipin-Antikörpern war in der Enbrel-Gruppe ähnlich erhöht wie in der

Placebo-Gruppe.

Der Einfluss einer Langzeitbehandlung mit Etanercept auf die Entstehung von

Autoimmunkrankheiten ist unbekannt.

Bei Patienten, einschliesslich solchen mit Rheuma-Faktor-positiver RA, wurde in postmarketing

Berichten in seltenen Fällen über Autoantikörper im Zusammenhang mit Ausschlägen, die sich

klinisch oder bioptisch als subakuter Hautlupus oder scheibenförmiger Lupus präsentierten,

berichtet. Zudem wurden Fälle von Lupus-ähnlichem Syndrom berichtet.

Enbrel-Antikörper

In den Sera einiger mit Etanercept behandelter Patienten wurden Antikörper nachgewiesen. Diese

Antikörper waren alle nicht-neutralisierend und traten im Allgemeinen vorübergehend auf. Es

scheint keinen Zusammenhang zwischen der Antikörperbildung und dem klinischen Ansprechen

oder Nebenwirkungen zu bestehen.

In klinischen Studien, in denen Patienten über einen Zeitraum von bis zu 12 Monaten mit

zugelassenen Etanercept-Dosierungen behandelt wurden, lag die Gesamtzahl der Antikörperraten

gegen Etanercept bei ungefähr 6% bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, 7.5% bei Patienten mit

Psoriasis-Arthritis, 2% bei Patienten mit Morbus Bechterew, 7% bei Patienten mit Psoriasis (9.7%

bei Kindern und Jugendlichen mit Psoriasis) und 4.8% bei Patienten mit juveniler idiopathischer

Arthritis.

Der Anteil von Patienten, die in länger andauernden Studien (mit einer Dauer von bis zu 3.5 Jahren)

Antikörper gegen Etanercept entwickelten, stieg mit der Zeit erwartungsgemäss an. Dennoch lag die

Häufigkeit der bei jeder Auswertung nachgewiesenen Antikörper aufgrund ihres nur

vorübergehenden Auftretens üblicherweise bei unter 7% bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und

denen mit Psoriasis.

In einer Langzeitstudie zu Psoriasis, in der Patienten 2× wöchentlich 50 mg Etanercept über einen

längeren Zeitraum von 96 Wochen erhielten, traten bei jeder Kontrolle Antikörper mit einer

Häufigkeit von bis zu etwa 9% der Patienten auf.

Interstitielle Lungenerkrankung

Es gab PMS-Berichte (Post Marketing Surveillance) von interstitiellen Lungenerkrankungen

(einschliesslich Pneumonitis und Lungenfibrose), in einem Teil dieser Fälle mit tödlichem Verlauf.

Laboruntersuchungen

Basierend auf den Ergebnissen der klinischen Prüfungen sind normalerweise keine speziellen

Laboruntersuchungen erforderlich, die über die sorgfältige medizinische Betreuung und

Beobachtung der Patienten hinausgehen.

Unter den RA-Patienten, die in den kontrollierten klinischen Studien behandelt wurden, traten bei

4% der 349 mit Etanercept behandelten Patienten schwerwiegende Nebenwirkungen auf, verglichen

mit 5% der 152 mit Placebo behandelten Patienten. In der ersten Wirkstoff-kontrollierten Studie

traten bei 6% der 415 mit Etanercept behandelten Patienten schwerwiegende Nebenwirkungen auf

im Vergleich zu 8% der 217 mit Methotrexat behandelten Patienten. In der zweiten Wirkstoff-

kontrollierten Studie war die Rate der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse nach zweijähriger

Behandlung innerhalb der drei Behandlungsgruppen Etanercept 16%, Methotrexat 15% und

Etanercept in Kombination mit Methotrexat 17% ähnlich.

Bei den im Rahmen von Placebo-kontrollierten Studien behandelten Patienten mit Plaque-Psoriasis

lag die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen bei den mit Etanercept behandelten 933 Patienten

bei 1% gegenüber 1% bei den 414 Patienten, die ein Placebo erhalten hatten.

Gleichzeitige Behandlung mit Enbrel und Anakinra

In klinischen Studien, in denen erwachsene Patienten gleichzeitig mit Etanercept und Anakinra

behandelt wurden, wurde eine höhere Anzahl von schwerwiegenden Infektionen beobachtet, als

wenn sie nur mit Etanercept behandelt wurden. 2% der Patienten (3/139) entwickelten eine

Neutropenie (absolute Anzahl der neutrophilen Granulozyten <1'000/mm3). Bei einem Patienten mit

Neutropenie entwickelte sich eine Entzündung des Unterhautgewebes, die sich nach stationärer

Behandlung wieder zurückbildete (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Unerwünschte Wirkungen bei pädiatrischen Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis

Die unerwünschten Ereignisse bei pädiatrischen Patienten waren im Allgemeinen bezüglich

Häufigkeit und Art denjenigen bei Erwachsenen vergleichbar. Unterschiede gegenüber Erwachsenen

und andere spezielle Aspekte werden in den folgenden Abschnitten erläutert.

Schwere unerwünschte Wirkungen, die bei 69 Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis im

Alter von 2-18 Jahren beschrieben wurden, umfassten Varizellainfektion mit Symptomen einer

aseptischen Meningitis, die ohne Folgen abklang (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»), Gastroenteritis, Depression/Persönlichkeitsstörungen, Hautgeschwüre und

Ösophagitis/Gastritis, septischen Schock hervorgerufen durch Gruppe A Streptokokken, Type I

Diabetes mellitus, Weichteilinfektion und postoperative Wundinfektion.

Bei 43 von 69 (62%) Kindern mit juveniler idiopathischer Arthritis kam es unter der Einnahme von

Etanercept während der 3-monatigen Studie (Phase 1 offenes Design) zu einer Infektion. Die

Häufigkeit und Schwere der Infektionen war gleich bei den 58 Patienten, die 12 Monate an der

unverblindeten Fortführung der Studie teilnahmen. Die bei Patienten mit juveniler idiopathischer

Arthritis beschriebenen Infektionen waren im Allgemeinen leicht und mit denjenigen vergleichbar,

die normalerweise bei ambulanten pädiatrischen Patienten zu beobachten sind. Die Art und

Häufigkeit anderer unerwünschter Reaktionen bei Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis war

mit denjenigen vergleichbar, die bei Etanercept-Studien mit Erwachsenen mit rheumatoider Arthritis

beobachtet wurden; diese Reaktionen waren überwiegend leicht. Einige unerwünschte Ereignisse

wurden bei den 69 Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis, die über 3 Monate mit Etanercept

behandelt wurden, im Vergleich zu den 349 Erwachsenen mit chronischer Polyarthritis beobachtet.

Hierzu gehörten Kopfschmerzen (19% der Patienten, 1.7 Ereignisse pro Patientenjahr), Nausea (9%,

1.0 Ereignisse pro Patientenjahr), Bauchschmerzen (19%, 0.74 Ereignisse pro Patientenjahr) und

Erbrechen (13%, 0.74 Ereignisse pro Patientenjahr).

Es lagen 4 Berichte über ein Makrophagen-Aktivierungs-Syndrom in klinischen Studien zu

polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis vor.

Post-marketing Quellen berichten über Fälle von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen

(inklusive Morbus Crohn) und Uveitis in Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis (JIA), die

mit Etanercept behandelt wurden, einschliesslich Fälle, die eine positive Rechallenge aufweisen

(siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Unerwünschte Wirkungen bei Kindern und Jugendlichen mit Plaque-Psoriasis

In einer 48-wöchigen Studie mit 211 Kindern und Jugendlichen im Alter von 4 bis 17 Jahren mit

Plaque-Psoriasis, waren die berichteten Nebenwirkungen denjenigen ähnlich, die in

vorangegangenen Studien bei Erwachsenen mit Plaque-Psoriasis beobachtet wurden.

Morbus Crohn wurde sowohl in klinischen Studien bei mit Etanercept behandelten pädiatrischen

Patienten mit Plaque Psoriasis (alle mit Psoriasis-Arthritis in der Vorgeschichte), als auch bei JIA

Patienten mit manifester Psoriasis aus Post-marketing Quellen beobachtet.

Überdosierung

Die subkutane Gabe von Einzeldosen von 2'000 mg Etanercept/kg oder die intravenöse Einzelgabe

von 1'000 mg Etanercept/kg rief in Mäusen oder Ratten keine Letalität oder sichtbaren Anzeichen

von Toxizität hervor. Nach 2× wöchentlicher subkutaner Gabe von Dosierungen (15 mg/kg), die,

bezogen auf AUC, zu Serumspiegeln führten, die mehr als 27-fach höher waren als bei RA-Patienten

nach Gabe der empfohlenen Dosis von 25 mg, über 4 oder 26 Wochen wurde keine Dosis-

begrenzende oder Zielorgan-Toxizität durch Etanercept in Cynomolgus-Affen hervorgerufen. Auch

in RA-Patienten wurde während der klinischen Studien keine Dosis-begrenzende Toxizität

beobachtet. Die höchste untersuchte Dosis war die intravenöse Gabe von 32 mg/m² gefolgt von 2×

wöchentlichen subkutanen Gaben von 16 mg/m². Ein RA-Patient verabreichte sich selber

versehentlich 2× wöchentlich 62 mg Enbrel über einen Zeitraum von 3 Wochen, ohne Auftreten von

unerwarteten Nebenwirkungen. Ein Antidot für Enbrel ist nicht bekannt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L04AB01

Etanercept ist ein menschliches Tumornekrosefaktor-Rezeptor-p75-Fc-Fusionsprotein, das durch

rekombinante DNA-Technologie über Genexpression an der Eierstockzelllinie des Chinesischen

Hamsters (CHO) gewonnen wird. Etanercept ist ein Dimer eines chimären Proteins, das durch

Verschmelzung der extrazellulären Ligandenbindungsdomäne des menschlichen

Tumornekrosefaktor-Rezeptor-2 (TNFR2/p75) mit der Fc-Domäne des menschlichen IgG1

gentechnisch hergestellt wird. Diese Fc-Komponente enthält die Scharnier-, CH2- und CH3-

Regionen, nicht aber die CH1-Region des IgG1. Etanercept enthält 934 Aminosäuren und hat ein

Molekulargewicht von ca. 150 Kilodalton. Die Aktivität wird bestimmt durch Messung der Fähigkeit

von Etanercept, die von TNF-α hervorgerufene Wachstumshemmung von A375-Zellen zu

neutralisieren. Die spezifische Aktivität von Etanercept beträgt 1.7× 106 Einheiten/mg.

Tumornekrosefaktor (TNF) ist ein dominantes Zytokin im Entzündungsprozess der rheumatoiden

Arthritis (RA). Erhöhte TNF-Spiegel wurden ebenfalls in der Synovialis und den psoriatischen

Plaques von Patienten mit Psoriasis-Arthritis sowie im Serum und im synovialen Gewebe von

Patienten mit Morbus Bechterew gefunden.

Bei der Plaque-Psoriasis führt die Einwanderung von Entzündungszellen – darunter T-Zellen – im

Vergleich zu nicht betroffenen Hautarealen zu erhöhten TNF-Spiegeln in psoriatischen Läsionen.

Etanercept ist ein kompetitiver Inhibitor der Bindung von TNF an seine Zelloberflächen-Rezeptoren

und hemmt dadurch die biologische Aktivität von TNF.

TNF und Lymphotoxin sind pro-inflammatorische Zytokine, die an zwei unterschiedliche

Zelloberflächen-Rezeptoren binden: die 55 Kilodalton (p55) und 75 Kilodalton (p75)

Tumornekrosefaktor-Rezeptoren (TNFRs). Beide TNFRs kommen natürlich in Membran-

gebundener und löslicher Form vor. Es wird angenommen, dass die löslichen TNFRs die biologische

Aktivität von TNF regulieren.

TNF und Lymphotoxin kommen überwiegend als Homotrimere vor, deren biologische Aktivität

abhängig ist von der Quervernetzung der Zelloberflächen-TNFRs. Dimere, lösliche Rezeptoren, wie

Etanercept, haben eine höhere Affinität zu TNF als monomere Rezeptoren und sind deshalb stärkere

kompetitive Inhibitoren der TNF-Bindung an Zellrezeptoren. Des Weiteren führt die Verwendung

einer Immunglobulin Fc Region als Bindungselement bei der Bildung dimerer Rezeptoren zu einer

verlängerten Serum-Halbwertszeit.

Etanercept kann auch biologische Reaktionen verändern, die durch zusätzliche Moleküle der

Entzündungskaskade (z.B. Zytokine, Adhäsionsmoleküle oder Proteinasen) kontrolliert und durch

TNF hervorgerufen oder gesteuert werden.

Klinische Wirksamkeit

In diesem Abschnitt werden Daten aus vier randomisierten, kontrollierten Studien und zwei

zusätzlichen Studien mit offenem Design (V und VI) bei erwachsenen Patienten mit rheumatoider

Arthritis, drei Studien zur juvenilen idiopathischen Arthritis, einer Studie bei erwachsenen Patienten

mit Psoriasis-Arthritis, vier Studien bei erwachsenen Patienten mit Morbus Bechterew, einer Studie

bei pädiatrischen Patienten mit Plaque-Psoriasis sowie vier Studien mit offenem Design bei

erwachsenen Patienten mit Plaque-Psoriasis dargelegt.

Adulte rheumatoide Arthritis

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Etanercept wurde in 2'680 Patienten mit aktiver rheumatoider

Arthritis (RA) untersucht.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Etanercept wurde in vier randomisierten, doppelblinden,

Placebo-kontrollierten Studien und zwei zusätzlichen Studien (V und VI) untersucht.

Die erste Studie beurteilte 234 Patienten mit aktiver RA, die ≥18 Jahre alt waren, deren Therapie mit

mindestens einem aber nicht mehr als vier krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARD,

z.B. Hydroxychloroquin, orales oder injizierbares Gold, Methotrexat, Azathioprin, D-Penicillamin,

Sulfasalazin) versagt hatte und die ≥12 schmerzhafte Gelenke, ≥10 geschwollene Gelenke und

entweder eine BSG ≥28 mm/h, CRP >2.0 mg/dl oder eine Morgensteifigkeit für ≥45 Minuten hatten.

Dosen von 10 mg oder 25 mg Etanercept oder Placebo wurden 6 Monate lang 2× wöchentlich

subkutan verabreicht.

Die Ergebnisse der kontrollierten Studie wurden als prozentuale Besserung der RA gemäss den

Ansprechkriterien des American College of Rheumatology (ACR) angegeben. Der primäre Endpunkt

war das Erreichen eines Ansprechens von ACR 20 nach 3 Monaten. Definitionsgemäss wird ein

ACR 20 erreicht, wenn ein Patient eine 20%ige Besserung der Anzahl seiner schmerzhaften Gelenke

und der Anzahl seiner geschwollenen Gelenke plus ≥20% Besserung in mindestens drei der

folgenden 5 Kriterien erreicht: (1) Schmerzbeurteilung durch den Patienten, (2) globale Beurteilung

durch den Patienten, (3) globale Beurteilung durch den Arzt, (4) Selbstbeurteilung der

Funktionseinschränkung durch den Patienten und (5) Akute-Phase-Reaktion (BSG oder CRP). Die

Ansprechgrade ACR 50 und 70 sind gemäss denselben Kriterien als 50%ige bzw. 70%ige Besserung

definiert.

Nach 3 und 6 Monaten waren die ACR 20- und ACR 50-Ansprechraten bei den mit Etanercept

behandelten Patienten höher als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (ACR 20:

Etanercept 62% und 59%, Placebo 23% und 11% jeweils nach 3 und 6 Monaten; ACR 50:

Etanercept 41% und 40%, Placebo 8% und 5% jeweils nach 3 und 6 Monaten; p<0.01 Etanercept

gegenüber Placebo zu jedem Zeitpunkt sowohl für ACR 20- als auch für ACR 50-Ansprechraten).

Etwa 15% der Patienten, die Etanercept erhielten, erreichten einen Ansprechgrad von ACR 70 nach 3

Monaten und nach 6 Monaten im Vergleich zu weniger als 5% der Patienten in den Placebo-Armen.

Bei den Patienten, die Etanercept erhielten, trat die klinische Besserung im Allgemeinen innerhalb

von 1 bis 2 Wochen nach Therapiebeginn und fast in allen Fällen nach 3 Monaten ein. Es wurde

beobachtet, dass das Ansprechen von der verabreichten Dosis abhing; Ergebnisse mit 10 mg lagen

zwischen den mit Placebo und mit 25 mg erhaltenen Ergebnissen. Etanercept war signifikant besser

als Placebo in allen Komponenten der ACR-Kriterien sowie anderen Messgrössen der

Krankheitsaktivität, die nicht in den ACR-Ansprechkriterien enthalten sind, wie zum Beispiel die

Morgensteifigkeit. Ein Gesundheitsfragebogen (Health Assessment Questionnaire = HAQ) mit den

Teilbereichen Behinderung, Vitalität, geistige Gesundheit, allgemeiner Gesundheitszustand und

arthritisbezogener Gesundheitszustand wurde während der Studie alle 3 Monate ausgefüllt. Alle

Teilbereiche des HAQ besserten sich bei den mit Enbrel behandelten Patienten im Vergleich zu den

Kontrollen nach 3 und 6 Monaten.

Nach Absetzen von Etanercept kehrten die Arthritis-Symptome im Allgemeinen innerhalb eines

Monates wieder zurück. Der Wiederbeginn der Behandlung mit Etanercept nach Absetzen von bis zu

24 Monaten führte zu demselben Grad des Ansprechens wie bei Patienten, die Etanercept ohne

Therapieunterbrechung erhielten, wie Ergebnisse offener Studien zeigten. In offenen

Verlängerungsstudien, in denen die Patienten Etanercept ohne Unterbrechung erhielten, wurde ein

dauerhaftes Ansprechen auf die Behandlung bis zu 10 Jahre beobachtet.

In einer randomisierten, Wirkstoff-kontrollierten Studie mit verblindeter röntgenologischer

Auswertung als primärem Endpunkt wurde die Wirksamkeit von Etanercept mit der nach oraler Gabe

von Methotrexat verglichen. In die Studie eingeschlossen waren 632 erwachsene Patienten mit

aktiver rheumatoider Arthritis (<3 Jahre seit Krankheitsbeginn), die zuvor nicht mit Methotrexat

behandelt worden waren. Die Einschlusskriterien waren >12 druckempfindliche Gelenke, >10

geschwollene Gelenke, und entweder eine Blutsenkgeschwindigkeit von >28 mm/h, eine

Serumkonzentration von C-reaktivem Protein von >2.0 mg/dl oder aber eine Morgensteifigkeit über

>45 Minuten. Dosierungen von 10 mg oder 25 mg Etanercept wurden über eine Dauer von bis zu 24

Monaten 2× wöchentlich subkutan verabreicht. Die Methotrexat-Dosen wurden von 7.5 mg/Woche

bis maximal 20 mg/Woche innerhalb der ersten 8 Studienwochen erhöht und danach für eine Dauer

von bis zu 24 Monaten beibehalten. Die mit 25 mg Etanercept erzielte klinische Besserung sowie das

Ansprechen auf die Therapie innerhalb von 2 Wochen entsprachen den Beobachtungen in den

vorherigen Studien und hielten über die Dauer von bis zu 24 Monaten an. Durch die Gabe von 25 mg

Etanercept wurde ein im Vergleich zu Methotrexat schneller Wirkungseintritt erzielt. Bei

Studienbeginn war die Bewegungsfreiheit der Patienten mittelmässig eingeschränkt, mit einem

mittleren HAQ Score von 1.4-1.5. Die Behandlung mit 25 mg Etanercept führte nach 12 Monaten zu

einer erheblichen Verbesserung. Dabei erzielten etwa 44% der Patienten einen Wert im Normbereich

(HAQ Score <0.5). Dieser Erfolg hielt auch im zweiten Studienjahr an.

In dieser Studie wurde die Schädigung der Gelenkstruktur röntgenologisch beurteilt und als

Änderung des TSS (Total Sharp Score) und seiner Komponenten «Ausmass der Erosionen» und

«Ausmass der Verkleinerung des Gelenkspaltes (Joint space narrowing score, JSN)» ausgedrückt.

Röntgenbilder von Händen/Handgelenken und Füssen wurden zu Studienbeginn und nach einer

Behandlungsdauer von 6, 12 und 24 Monaten ausgewertet. Dabei hatte die Gabe von 10 mg

Etanercept durchgehend weniger Wirkung auf die Gelenkschäden als 25 mg Etanercept. In der 24-

monatigen Studie waren 25 mg Etanercept der Methotrexat-Behandlung bezüglich TSS und dem

Ausmass der Erosionen signifikant überlegen. Die Ergebnisse der Röntgenuntersuchungen sind

nachfolgend grafisch dargestellt.

Röntgenologische Entwicklung: Vergleich von Enbrel vs. Methotrexat bei Patienten mit

rheumatioder Arthritis von <3-jähriger Erkrankungsdauer

In einer weiteren Wirkstoff-kontrollierten, doppelblinden, randomisierten Studie wurden die

klinische Wirksamkeit, die Unbedenklichkeit und die röntgenologische Progression bei Patienten mit

rheumatoider Arthritis, die mit Etanercept als Monotherapie (25 mg 2× wöchentlich), Methotrexat

als Monotherapie (7.5 bis 20 mg wöchentlich, Dosis im Median 20 mg) behandelt wurden, und die

gleichzeitig gestartete Kombinationstherapie von Etanercept und Methotrexat verglichen. In die

Studie waren 682 erwachsene Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis (6-monatige bis 20-jährige

Dauer; Median 5 Jahre) eingeschlossen, die ein weniger als zufriedenstellendes Ansprechen auf

mindestens 1 DMARD, ausser Methotrexat, aufwiesen.

Patienten unter Kombinationstherapie mit Etanercept und Methotrexat zeigten bedeutend bessere

ACR 20-, ACR 50-, ACR 70-Ansprechraten und eine Verbesserung des Disease Activity Score

(DAS) und des HAQ-Score nach 24 und 52 Wochen als Patienten einer der einzelnen

Therapiegruppen (Ergebnisse siehe nachfolgende Tabelle). Nach 24 Monaten wurden ebenfalls

signifikante Vorteile einer Kombinationstherapie mit Etanercept und Methotrexat gegenüber einer

Monotherapie mit Etanercept oder Methotrexat beobachtet.

Ergebnisse der klinischen Wirksamkeit nach 12 Monaten: Vergleich von Etanercept vs. Methotrexat

vs. Etanercept in Kombination mit Methotrexat bei Patienten mit rheumatoider Arthritis von 6-

monatiger bis 20-jähriger Erkrankungsdauer

Endpunkt

Methotrexat

(n=228)

Etanercept

(n=223)

Etanercept + Methotrexat

(n=231)

ACR-Ansprechena

ACR 20

58.8%

65.5%

74.5%†,φ

ACR 50

36.4%

43.0%

63.2%†,φ

ACR 70

16.7%

22.0%

39.8%†,φ

Ausgangswertb 5.5

Woche 52b

2.3†,φ

Remissionc

37%†,φ

Ausgangswert

Woche 52

0.8†,φ

a: Patienten, die die 12 Monate in der Studie nicht beendeten,

wurden als Non-Responder angesehen.

b: Werte für DAS sind Mittelwerte.

c: Remission wird definiert als DAS <1.6.

Paarweiser Vergleich der p-Werte:

†: p<0.05 für den Vergleich von Etanercept + Methotrexat vs.

Methotrexat.

φ: p<0.05 für den Vergleich von Etanercept + Methotrexat vs.

Etanercept.

Nach 12 Monaten war die röntgenologische Progression in der Etanercept-Gruppe signifikant

geringer als in der Methotrexat-Gruppe, während die Kombinationstherapie bei der Verlangsamung

der röntgenologischen Progression signifikant besser war als beide Monotherapien (siehe unten

stehende Grafik).

Röntgenologische Progression: Vergleich von Etanercept vs. Methotrexat vs. Etanercept in

Kombination mit Methotrexat bei Patienten mit rheumatoider Arthritis von 6-monatiger bis 20-

jähriger Erkrankungsdauer (12-Monats-Ergebnisse)

Paarweiser Vergleich der p-Werte:

*: p<0.05 für den Vergleich von Etanercept vs. Methotrexat.

†: p<0.05 für den Vergleich von Etanercept + Methotrexat vs. Methotrexat.

φ: p<0.05 für den Vergleich von Etanercept + Methotrexat vs. Etanercept.

Nach 24 Monaten wurden ebenfalls signifikante Vorteile der Kombinationstherapie mit Etanercept

und Methotrexat gegenüber einer Monotherapie mit Enbrel oder Methotrexat beobachtet. In

ähnlicher Weise wurden nach 24 Monaten auch signifikante Vorteile einer Monotherapie mit

Etanercept im Vergleich zu einer Monotherapie mit Methotrexat beobachtet.

In der Analyse wurden alle Patienten, die die Studie aus irgend einem Grund abbrachen, als Patienten

mit Progression angesehen, wobei der Prozentsatz an Patienten ohne Progression (TSS Änderung

≤0.5) nach 24 Monaten in den mit Etanercept in Kombination mit Methotrexat behandelten

Patientengruppen im Vergleich zu denen, die nur mit Etanercept oder nur mit Methotrexat behandelt

wurden (62%, 50% bzw. 36%; p<0.05), grösser war. Der Unterschied zwischen einer Monotherapie

mit Etanercept oder Methotrexat war ebenfalls signifikant (p<0.05). Bei Patienten, die die gesamte

Therapie von 24 Monaten absolvierten, lagen die Nicht-Progressionsraten bei jeweils 78%, 70%

bzw. 61%.

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von 50 mg Etanercept (zwei subkutane Injektionen zu je

25 mg) wurden in einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie bei 420 Patienten mit aktiver

rheumatoider Arthritis bewertet. In dieser Studie erhielten 53 Patienten Placebo, 214 Patienten 1×

wöchentlich 50 mg Etanercept sowie 153 Patienten 2× wöchentlich 25 mg Etanercept. Die

Sicherheits- und Wirksamkeitsprofile der beiden Behandlungsregime für Etanercept waren in der

achten Woche bezüglich des Effektes auf Zeichen und Symptome der rheumatoiden Arthritis

vergleichbar.

Nach 16 Wochen Behandlung ergab sich jedoch keine Äquivalenz zwischen beiden Dosierungen, bei

einem nicht-signifikanten Trend zugunsten der häufigeren Gabe von Etanercept.

Eine Einzel-Injektion von 50 mg/ml Etanercept war bioäquivalent mit zwei zum gleichen Zeitpunkt

verabreichten Injektionen zu je 25 mg.

Die Studie V untersuchte 89 Patienten mit ähnlichen Einschlusskriterien wie in der zuerst

aufgeführten Studie, ausser dass die Patienten in Studie V zusätzlich mindestens 6 Monate lang

Methotrexat mit einer stabilen Dosis (12.5 bis 25 mg/Woche) für mindestens 4 Wochen erhalten

hatten und mindestens 6 schmerzhafte Gelenke hatten. Die Patienten erhielten zusätzlich zu ihrer

stabilen Dosis von Methotrexat 6 Monate lang eine Dosis von 25 mg Etanercept oder Placebo 2×

wöchentlich subkutan.

In der Studie VI schliesslich wurden 559 Patienten untersucht, die ähnliche Einschlusskriterien wie

in der zuerst aufgeführten Studie erfüllten. Die Patienten wurden bis zu 6 Monate lang mit einem von

vier Dosierungsschemata von Enbrel (10 mg 1× wöchentlich, 10 mg 2× wöchentlich, 25 mg 1×

wöchentlich oder 25 mg 2× wöchentlich) behandelt.

Die Ergebnisse der kontrollierten Studien V und VI wurden als prozentuale Besserung der RA

gemäss den Ansprechkriterien des American College of Rheumatology (ACR) angegeben. In der

Studie V war der primäre Endpunkt war das Erreichen eines Ansprechens von ACR 20 nach 6

Monaten. Definitionsgemäss wird ein ACR 20 erreicht, wenn ein Patient eine 20%ige Besserung der

Anzahl seiner schmerzhaften Gelenke und der Anzahl seiner geschwollenen Gelenke plus ≥20%

Besserung in mindestens drei der folgenden fünf Kriterien erreicht: (1) Schmerzbeurteilung durch

den Patienten, (2) globale Beurteilung durch den Patienten, (3) globale Beurteilung durch den Arzt,

(4) Selbstbeurteilung der Funktionseinschränkung durch den Patienten und (5) Akute-Phase-

Reaktion (BSG oder CRP). Die Ansprechgrade ACR 50 und 70 sind gemäss denselben Kriterien als

50%ige bzw. 70%ige Besserung definiert. In der Studie VI war der primäre Endpunkt die

prozentuale Besserung der schmerzhaften und geschwollenen Gelenke nach 3 Monaten.

Der Grad des Ansprechens war bei den mit Etanercept behandelten Patienten nach 3 und 6 Monaten

in den Studien V und VI höher.

In der Studie V erreichten etwa 15% der Patienten, die Etanercept erhielten, einen Ansprechgrad von

ACR 70 nach 3 Monaten und nach 6 Monaten im Vergleich zu weniger als 5% der Patienten in den

Placebo-Armen. Bei den Patienten, die Etanercept erhielten, trat die klinische Besserung im

Allgemeinen innerhalb von 1 bis 2 Wochen nach Therapiebeginn und fast in allen Fällen nach 3

Monaten ein.

Kinder und Jugendliche mit juveniler idiopathischer Arthritis

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Etanercept wurde in einer zweiphasigen Studie bei 69 Kindern

mit polyartikulär verlaufender juveniler idiopathischer Arthritis untersucht, bei denen die Erkrankung

in unterschiedlichen Formen (Polyarthritis, Oligoarthritis, systemischer Beginn) einsetzte. In die

Studie wurden Patienten im Alter zwischen 4 und 17 Jahren mit mässiger bis schwerer aktiver,

polyartikulär verlaufender juveniler idiopathischer Arthritis aufgenommen, die nicht auf eine

Behandlung mit Methotrexat ansprachen oder bei denen eine Methotrexatintoleranz bestand. Die

Patienten erhielten weiterhin eine stabile Dosis eines einzelnen nichtsteroidalen Antirheumatikums

und/oder Prednisolon (<0.2 mg/kg/d bzw. maximal 10 mg). In der ersten Phase der Studie erhielten

alle Patienten 0.4 mg/kg Enbrel (maximal 25 mg pro Dosis) subkutan 2× wöchentlich. In der zweiten

Phase wurden die Patienten mit einer klinischen Reaktion an Tag 90 über 4 Monate in die

Behandlungsarme Etanercept oder Placebo randomisiert und auf ein Aufflammen der Erkrankung

überwacht. Das Ansprechen wurde anhand des American College of Rheumatology Pedatric (ACR

Pedi) 30-Score beurteilt. Diese wird als eine Verbesserung von ≥30% bei mindestens 3 von 6 und

einer Verschlechterung von ≥30% bei nicht mehr als 1 von 6 JRA-Schlüsselkriterien definiert, u.a.

die Anzahl der aktiven Gelenke, Bewegungseinschränkung, Gesamtbeurteilung durch Arzt und

Patient/Eltern, funktionale Beurteilung und Blutsenkungsreaktion (BSR). Ein Aufflammen der

Erkrankung wurde als eine Verschlechterung von ≥30% bei 3 von 6 JRA-Schlüsselkriterien, eine

Verbesserung von ≥30% bei nicht mehr als 1 der 6 JRA-Schlüsselkriterien sowie ein Minimum von

zwei aktiven Gelenken definiert.

In der ersten Phase der Studie zeigten 51 von 69 Patienten (74%) eine klinische Reaktion und

wurden in die zweite Phase aufgenommen. In dieser zweiten Phase kam es bei 6 von 25 Patienten

(24%), die weiterhin Etanercept erhielten, zu einem Aufflammen der Erkrankung im Vergleich zu 20

von 26 Patienten (77%), die Placebo erhielten (p=0.007). Vom Beginn der zweiten Phase an betrug

die mittlere Zeit bis zum Aufflammen ≥116 Tage bei Patienten, die Etanercept erhielten und 26 Tage

bei Patienten unter Placebo. Jede Komponente der JRA-Schlüsselkriterien verschlimmerte sich im

Behandlungsarm Placebo und blieb im Behandlungsarm Etanercept stabil bzw. verbesserte sich

sogar. Die Daten legten die Möglichkeit einer höheren Aufflammrate unter Patienten mit einer

höheren BSR zur Baseline nahe. Von den Patienten, die an Tag 90 eine klinische Reaktion aufwiesen

und in der zweiten Phase der Studie aufgenommen wurden, zeigten einige der Patienten, die

weiterhin Etanercept erhielten, von Monat 3 bis Monat 7 weitere Verbesserungen, während jene, die

Placebo erhielten, keine Verbesserungen aufwiesen.

Bei 58 pädiatrischen Patienten (Alter bei Studieneinschluss ab 4 Jahre) aus der oben beschriebenen

Studie wurde die Behandlung mit Etanercept bis zu 10 Jahre in einer offenen Langzeitstudie zur

Prüfung der Sicherheit fortgesetzt. Die Häufigkeit von schwerwiegenden Nebenwirkungen und

schwerwiegenden Infektionen nahm während der Langzeitanwendung nicht zu.

Die Langzeitsicherheit einer Etanercept-Monotherapie (n=103), Etanercept in Kombination mit

Methotrexat (n=294) oder einer Methotrexat-Monotherapie (n=197) wurde in einer Registerstudie

über 3 Jahre an 594 Kindern im Alter von 2-18 Jahren mit juveniler idiopathischer Arthritis

untersucht. Davon waren 39 Kinder im Alter von 2-3 Jahren. Bei Patienten, die mit Etanercept im

Vergleich zu Methotrexat alleine behandelt wurden, wurden allgemein häufiger Infektionen berichtet

(3.8 versus 2%) und die mit der Anwendung von Etanercept assoziierten Infektionen waren von

schwerwiegenderer Art.

In einer anderen offenen, einarmigen Studie wurden 60 Patienten mit erweiterter (extended)

Oligoarthritis (15 Patienten im Alter von 2-4, 23 Patienten im Alter von 5-11 und 22 Patienten im

Alter von 12-17 Jahren), 38 Patienten mit Enthesitis-assoziierter Arthritis (12-17 Jahre alt) und 29

Patienten mit Psoriasis-Arthritis 12-17 Jahre alt) über 12 Wochen mit einer wöchentlichen Dosis von

0.8 mg/kg KG Enbrel (bis zu einer Maximaldosis von 50 mg) behandelt. In jedem JIA-Subtyp

erfüllte die Mehrheit der Patienten die ACR-Pedi-30-Kriterien und zeigten klinische Verbesserungen

in sekundären Endpunkten wie Anzahl schmerzhafter Gelenke und Gesamtbeurteilung des Arztes.

Das Sicherheitsprofil war mit demjenigen aus anderen JIA-Studien konsistent.

Es wurden keine Studien an Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis durchgeführt, um den

Einfluss einer kontinuierlichen Enbrel-Behandlung bei Patienten zu beurteilen, die nicht innerhalb

von 3 Monaten nach Therapiebeginn auf Etanercept ansprechen. Es wurden ebenfalls keine Studien

bei Patienten mit JIA durchgeführt, um die Auswirkungen eines Absetzens oder einer Reduktion der

empfohlenen Etanercept-Dosis nach Langzeitanwendung zu untersuchen.

Erwachsene Patienten mit Psoriasis-Arthritis

Die Wirksamkeit von Etanercept wurde in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-

kontrollierten Studie bei 205 Patienten mit Psoriasis-Arthritis untersucht. Die Patienten waren in

einem Alter von 18 bis 70 Jahren und hatten eine aktive Psoriasis-Arthritis (≥3 geschwollene

Gelenke, ≥3 druckempfindliche Gelenke) in mindestens einer der folgenden Verlaufsformen: (1)

Befall der distalen Interphalangealgelenke (DIP); (2) polyartikuläre Arthritis (Fehlen von

Rheumaknoten und Vorliegen einer Psoriasis); (3) Arthritis mutilans; (4) asymmetrische Psoriasis-

Arthritis; oder (5) Spondylitis-ähnliche Ankylose. Die Patienten hatten auch Psoriasis (Plaque-Typ),

bei der die charakteristische Zielläsion einen Durchmesser von ≥2 cm aufwies. Die Patienten waren

zuvor mit nicht-steroidalen Antirheumatika (86%), Basistherapeutika (80%) und Kortikosteroiden

(24%) behandelt worden. Die Patienten, die gleichzeitig mit Methotrexat behandelt wurden

(konstante Dosis für ≥2 Monate), konnten die Methotrexat-Therapie mit der eingestellten Dosis von

≤25 mg Methotrexat/Woche fortsetzen. Etanercept in einer Dosierung von 25 mg (basierend auf

Dosis-Findungsstudien bei Patienten mit rheumatoider Arthritis) oder Placebo wurden 2×

wöchentlich subkutan über eine Dauer von 6 Monaten verabreicht. Am Ende der doppelblinden

Studie konnten die Patienten an einer offenen Langzeit-Fortsetzungsstudie mit einer Gesamtlaufzeit

von bis zu 2 Jahren teilnehmen.

Das klinische Ansprechen wurde als Prozentsätze der Patienten, die eine Ansprechrate von ACR 20,

50 oder 70 erreichten, und als Prozentsätze der Patienten mit einer Besserung der Psoriasis-Arthritis-

Ansprechkriterien (Psoriatic Arthritis Response Criteria, PsARC) ausgedrückt. Die Ergebnisse sind

in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst.

Ansprechraten der Patienten mit Psoriasis-Arthritis in Placebo-kontrollierten Studien

Prozentsatz der

Patienten

Placebo Etanercepta

Ansprechen der Psoriasis-

Arthritis

n=104

n=101

ACR 20

Monat 3

Monat 6

ACR 50

Monat 3

Monat 6

ACR 70

Monat 3

Monat 6

PsARC

Monat 3

Monat 6

a: 25 mg Etanercept subkutan 2× wöchentlich.

b: p<0.001, im Vergleich zu Placebo.

c: p<0.01, im Vergleich zu Placebo.

Bei den Patienten mit Psoriasis-Arthritis, die mit Etanercept behandelt wurden, war das klinische

Ansprechen bereits beim ersten Besuch (nach 4 Wochen) feststellbar und hielt über die gesamte

Therapiedauer von 6 Monaten an. Etanercept war signifikant besser als Placebo in allen Parametern

der Krankheitsaktivität (p<0.001). Die Ansprechraten waren mit und ohne Methotrexat als

Begleitmedikation miteinander vergleichbar. Die Lebensqualität der Patienten mit Psoriasis-Arthritis

wurde zu jedem Zeitpunkt mit Hilfe der im HAQ aufgeführten Fragen zu physischen

Einschränkungen ermittelt. Im Vergleich zu Placebo zeigte sich bei den mit Etanercept behandelten

Patienten zu allen Zeitpunkten eine signifikante Besserung der Parameter zu physischen

Einschränkungen (p<0.001).

In der Studie zur Psoriasis-Arthritis wurden röntgenologische Veränderungen bewertet.

Röntgenbilder von Händen und Handgelenken wurden zu Studienbeginn und nach einer

Behandlungsdauer von 6, 12 und 24 Monaten ausgewertet. Der modifizierte Total Sharp Score (TSS)

nach 12 Monaten wird in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt:

Mittlere jährliche Abweichung des Total Sharp Score vom Ausgangswert

Placebo

(n=104)

Etanercept

(n=101)

Monat 12 1.00 (0.29) -0.03 (0.09)a

a: p=0.0001, im Vergleich zu

Placebo.

Die Etanercept-Behandlung führte zu einer Besserung der körperlichen Funktionsfähigkeit während

der doppelblinden Phase, die während des längeren Behandlungszeitraums von bis zu 2 Jahren

anhielt.

Aufgrund der geringen untersuchten Patientenzahl gibt es nur unzureichende Indizien zur

Wirksamkeit von Etanercept bei Patienten mit einer der ankylosierenden Spondylitis ähnlichen

Verlaufsform der Psoriasis-Arthritis.

Es wurde keine Studie bei Patienten mit Psoriasis Arthritis unter Anwendung des

Dosierungsschemas von 50 mg Etanercept 1× wöchentlich durchgeführt. Die Evidenz zur

Wirksamkeit dieses Verabreichungsschemas bei Patienten mit Psoriasis Arthritis stützt sich auf die

Resultate einer Studie bei Patienten mit Morbus Bechterew.

Erwachsene Patienten mit Morbus Bechterew

Die Wirksamkeit von Etanercept bei Morbus Bechterew wurde in vier randomisierten, doppelblinden

Studien bei 401 Patienten mit Morbus Bechterew untersucht, indem die 2-mal wöchentliche Gabe

von 25 mg Etanercept verglichen wurde mit Placebo. Insgesamt wurden 401 Patienten in die Studie

aufgenommen, von denen 203 mit Etanercept behandelt wurden. Die umfangreichste Studie schloss

Patienten (n=277) im Alter von 18 bis 70 Jahren mit aktivem Morbus Bechterew ein. Der aktive

Morbus Bechterew war definiert durch jeweils ≥30 Punkte auf den visuellen Analogskalen (VAS) für

die jeweils durchschnittliche Dauer und Intensität der Morgensteifigkeit sowie mit einem VAS-Wert

≥30 bei mindestens 2 der folgenden 3 Parametern: globale Einschätzung durch den Patienten,

durchschnittliche VAS-Werte für nächtliche und globale Rückenschmerzen, Durchschnittswert aus

den 10 Fragen des Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI). Patienten, die auf

Basistherapeutika, nicht-steroidale Antirheumatika oder Kortikosteroide eingestellt waren, konnten

diese in unveränderter Dosierung fortführen. Patienten mit vollständiger Ankylose der Wirbelsäule

wurden nicht in die Studie aufgenommen. Etanercept in einer Dosierung von 25 mg (basierend auf

Dosisfindungsstudien bei Patienten mit rheumatoider Arthritis) oder Placebo wurde für die Dauer

von 6 Monaten 2× wöchentlich subkutan verabreicht.

Die primäre Messung der Wirksamkeit bestand in einer 20%igen Verbesserung gemäss Assessment

in Ankylosing Spondylitis-Ansprechkriterien (ASAS 20). Schon 2 Wochen nach Therapiebeginn

führte die Behandlung mit Etanercept im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Verbesserung

der ASAS 20, ASAS 50 und ASAS 70 Kriterien (siehe nachfolgende Tabelle).

Ansprechraten bei Patienten mit Morbus Bechterew in einer Placebo-kontrollierten Studie

Prozentsatz der

Patienten

Ansprechrate des Morbus Bechterew

Placebo

n=139

Etanercept

n=138

ASAS 20

2 Wochen

3 Monate

6 Monate

ASAS 50

2 Wochen

3 Monate

6 Monate

ASAS 70

2 Wochen

3 Monate

6 Monate

a: p<0.001, im Vergleich zu Placebo.

b: p=0.002, im Vergleich zu Placebo.

Eine signifikante Verbesserung wurde ausserdem bei anderen Parametern zur Bestimmung der

Krankheitsaktivität bei Patienten mit Morbus Bechterew beobachtet. Im Vergleich zu Placebo zeigte

Etanercept eine signifikante Verbesserung aller Parameter der ASAS-Kriterien (globale

Einschätzung durch den Patienten, nächtliche und globale Rückenschmerzen, BASFI und

Entzündung), C-reaktives Protein und Blutsenkungsgeschwindigkeit, globale Einschätzung durch

den Arzt sowie Beweglichkeit der Wirbelsäule (Schober-Test, Thoraxexpansion, Hinterkopf-Wand-

Abstand).

Unter den mit Etanercept behandelten Patienten mit Morbus Bechterew traten die klinischen

Ansprechraten zum Zeitpunkt des ersten Besuchs (nach 2 Wochen) auf und blieben während der 6-

monatigen Therapie gleich. Die Ansprechraten waren bei den Patienten vergleichbar, unabhängig

davon, ob sie zum Zeitpunkt der Baseline-Visite eine Begleitbehandlung erhielten.

In den zwei kleineren klinischen Studien bei Morbus Bechterew wurden ähnliche Ergebnisse erzielt.

In einer vierten Untersuchung wurde in einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie mit 356

Patienten mit Morbus Bechterew die Sicherheit und Wirksamkeit von 50 mg Etanercept (2 subkutane

Injektionen zu 25 mg) verabreicht 1× wöchentlich versus 25 mg Etanercept verabreicht 2×

wöchentlich geprüft. Das Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil der beiden Verabreichungsschematas

(50 mg 1× wöchentlich oder 25 mg 2× wöchentlich) waren ähnlich.

Erwachsene Patienten mit Plaque-Psoriasis

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Etanercept wurde in vier randomisierten, doppelblinden,

Placebo-kontrollierten Studien ermittelt.

Psoriasis-Erkrankte in der Bevölkerung, die «nicht angesprochen haben», sind definiert durch ein

unzureichendes Ansprechen (PASI <50 oder PGA, Patient Global Assessment, weniger als gut) oder

eine Verschlechterung der Erkrankung während der Behandlung. Dabei mussten die Patienten für

eine ausreichend lange Dauer adäquat dosiert sein, um ein Ansprechen auf mindestens jede der drei

massgeblichen verfügbaren systemischen Therapien beurteilen zu können.

Die Wirksamkeit von Etanercept im Vergleich zu anderen systemischen Therapien bei Patienten mit

mittelschwerer bis schwerer Psoriasis (Ansprechen auf andere systemische Therapien) wurde im

Rahmen von Studien, die Etanercept konkret mit anderen systemischen Therapien vergleichen, nicht

untersucht. Stattdessen wurde die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Etanercept in vier

randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien untersucht. Der primäre Endpunkt für

die Wirksamkeit in allen vier Studien war der Anteil an Patienten in jedem Behandlungsarm, der

nach 12 Wochen PASI 75 (d.h. eine Verbesserung von mindestens 75% bezogen auf den PASI-

Ausgangswert) erreicht hatte.

Bei der Studie 1 handelte es sich um eine Phase-II-Studie mit Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit

einer aktiven, aber klinisch stabilen Plaque-Psoriasis, von der ≥10% der Körperoberfläche betroffen

war. 112 Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder 2× in der Woche eine Etanercept-

Dosis von 25 mg (n=57) oder 2× in der Woche Placebo (n=55) für einen Zeitraum von 24 Wochen.

In Studie 2 wurden 652 Patienten mit chronischer Plaque-Psoriasis beurteilt; die Einschlusskriterien

waren mit denen der Studie 1 identisch. Zusätzlich musste ein Psoriasis Area and Severity Index

(PASI) von mindestens 10 während der Screeningphase vorliegen. Etanercept wurde subkutan in

einer Dosierung von 25 mg 1× wöchentlich, 25 mg 2× wöchentlich oder 50 mg 2× wöchentlich über

einen Zeitraum von 6 Monate verabreicht. In den ersten 12 Wochen des doppelblinden

Behandlungszeitraums erhielten die Patienten Placebo oder Etanercept in einer der drei oben

genannten Dosierungen. Nach einer Behandlungsdauer von 12 Wochen wurde bei den Patienten der

Placebo-Gruppe verblindet mit der Etanercept-Behandlung begonnen (25 mg 2× wöchentlich); die

Patienten der aktiven Behandlungsgruppen fuhren bis Woche 24 mit der Behandlung in der bei der

Randomisierung festgelegten Dosierung fort.

In Studie 3 wurden 583 Patienten beurteilt; die Einschlusskriterien waren mit denen der Studie 2

identisch. Den Patienten in dieser Studie wurde Etanercept in einer Dosierung von 25 mg oder 50 mg

oder Placebo 2× wöchentlich für einen Zeitraum von 12 Wochen subkutan verabreicht.

Anschliessend erhielten alle Patienten offen 25 mg Etanercept 2× wöchentlich für einen Zeitraum

von weiteren 24 Wochen.

In Studie 4 wurden 142 Patienten untersucht, die Einschlusskriterien waren ähnlich zu Studie 1 und

2. Den Patienten in dieser Studie wurde Etanercept in einer Dosierung von 50 mg oder Placebo 1×

pro Woche für einen Zeitraum von 12 Wochen verabreicht. Anschliessend erhielten alle Patienten

offen 50 mg Etanercept 1× wöchentlich für einen Zeitraum von weiteren 12 Wochen.

In Studie 1 wies die Gruppe der Patienten, die mit Etanercept behandelt worden war, in Woche 12

eine signifikant höhere PASI 75-Ansprechrate (30%) auf als die mit Placebo behandelte Gruppe

(2%) (p<0.0001). Nach 24 Wochen hatten 56% der Patienten in der mit Etanercept behandelten

Gruppe den PASI 75 erreicht, im Vergleich zu 5% der mit Placebo behandelten Patienten. Die

wichtigsten Ergebnisse der Studien 2, 3 und 4 sind unten aufgeführt.

Ansprechraten bei Patienten mit Psoriasis in Studie 2, 3 und 4

Studie 2

Studie 3

Studie 4

Placebo

Etanercept

Placebo

Etanercept

Placebo

Etanercept

25 mg

2× wöchentlich

50 mg

2× wöchentlich

25 mg

wöche

ntlich

50 mg

wöche

ntlich

50 mg

wöche

ntlich

50 mg

wöchen

tlich

n=166

n=162

n=162

n=164

n=164

n=193

n=196

n=196

n=46

n=96

n=90

Ansprechen

Woche

Woche

Woche

Woche

Woche

Woche

Woche

Woche

Woche

Woche

Woche

PASI 50

PASI 75

DSGAb,

befallsfrei

bzw. nahezu

befallsfrei

*: p≤0.0001, im Vergleich zu Placebo.

a: In Studie 2 und 4 wurden in Woche 24 keine statistischen Vergleiche zu Placebo durchgeführt,

weil die ursprüngliche Placebo-Gruppe von Woche 13 bis Woche 24 Enbrel in einer Dosierung von

25 mg 2× wöchentlich oder 50 mg 1× wöchentlich erhalten hatte.

b: Dermatologist Static Global Assessment. Befallsfrei bzw. nahezu befallsfrei, definiert als 0 oder 1

auf einer Skala von 0 bis 5.

Bei den Patienten mit Plaque-Psoriasis, die Etanercept erhielten, zeigten sich im Vergleich zu

Placebo bereits zum Zeitpunkt des ersten Besuches (nach 2 Wochen) signifikante Ansprechraten, die

während der 24-wöchigen Behandlung aufrecht erhalten wurden.

Bei Studie 2 gab es zudem einen Absetz-Zeitraum, innerhalb dessen die Behandlung bei Patienten

mit einem PASI-Ansprechen von mindestens 50% in Woche 24 beendet wurde. In der

behandlungsfreien Zeit wurde bei den Patienten das Auftreten von Rebounds (PASI ≥150% des

Ausgangswertes) und die Zeit bis zum Rezidiv (definiert als Verschlechterung um mindestens die

Hälfte des Wertes, der zwischen Baseline und Woche 24 erreicht worden war) beobachtet. Während

des Absetz-Zeitraums kehrten die Symptome der Psoriasis allmählich zurück; bis zum Rezidiv der

Erkrankung vergingen median 3 Monate. Es wurden weder ein Rebound-Effekt noch Psoriasis-

bedingte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse beobachtet. Der Nutzen einer erneuten

Etanercept-Behandlung bei Patienten, die ursprünglich auf die Behandlung angesprochen hatten,

konnte belegt werden.

In Studie 3 blieb bei der Mehrzahl der Patienten (77%), die ursprünglich in die Gruppe mit 2×

wöchentlich 50 mg randomisiert worden waren und deren Etanercept-Dosis in Woche 12 auf 2×

wöchentlich 25 mg verringert wurde, die PASI 75-Ansprechrate bis Woche 36 gleich. Bei den

Patienten, die während der gesamten Studie 2× wöchentlich 25 mg erhielten, verbesserte sich die

PASI 75-Ansprechrate stetig zwischen Woche 12 und 36.

In Studie 4 wies in Woche 12 die Gruppe der mit Etanercept behandelten Patienten einen höheren

Anteil an Patienten mit PASI-75-Rate auf (38%), verglichen mit der mit Placebo behandelten Gruppe

(2%) (p<0.0001). Bei den Patienten, die während der ganzen Studie 50 mg 1× wöchentlich

verabreicht erhielten, verbesserte sich die Wirksamkeit weiter, in Woche 24 erreichten 71% eine

PASI-75-Rate.

In offenen Langzeitstudien (bis zu 34 Monate), in denen Patienten ohne Unterbruch Enbrel erhielten,

war das klinische Ansprechen anhaltend und die Sicherheit war vergleichbar mit der in kürzeren

Studien.

Eine Analyse der Daten aus klinischen Studien zeigte keine Krankheits-Charakteristika zu Beginn

der Behandlung auf, die Ärzte bei der Auswahl der geeignetsten Dosierungsoption (intermittierend

oder kontinuierlich) unterstützen würden. Demzufolge sollte die Therapiewahl (ob intermittierend

oder kontinuierlich) basierend auf der individuellen Behandlungserfahrung des Patienten erfolgen.

Kinder und Jugendliche mit Plaque-Psoriasis

Die Wirksamkeit von Etanercept wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebo-

kontrollierten Studie mit 211 Kindern und Jugendlichen im Alter von 4 bis 17 Jahren mit

mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis (definiert durch einen sPGA-Score von ≥3,

einschliesslich ≥10% an betroffener Körperoberfläche (BSA) und einem PASI von ≥12) untersucht.

Geeignete Patienten hatten in der Vergangenheit eine Lichttherapie oder eine systemische Therapie

erhalten oder hatten unzureichend auf eine topische Therapie angesprochen.

Die Patienten erhielten für einen Zeitraum von 12 Wochen 1× wöchentlich 0.8 mg Etanercept/kg KG

(bis zu 50 mg) bzw. Placebo. In Woche 12 zeigten mehr der in der Etanercept-Gruppe

randomisierten Patienten ein positives Ansprechen bzgl. der Wirksamkeit (z.B. PASI 75) als die

randomisierten Patienten der Placebo-Gruppe.

Ergebnisse nach 12 Wochen bei Kindern und Jugendlichen mit Plaque-Psoriasis

Etanercept

0.8 mg/kg 1× wöchentlich

Placebo

(n=106)

(n=105)

PASI 75, n (%)

60 (57%)a

12 (11%)

PASI 50, n (%)

79 (75%)a

24 (23%)

sPGA befallsfrei bzw. minimal, n

56 (53%)a

14 (13%)

Abkürzung: sPGA-static Physician Global Assessment.

a: p<0.0001, im Vergleich zu Placebo.

Nach 12 Wochen der doppelblinden Behandlungs-Phase erhielten alle Patienten 1× wöchentlich

0.8 mg Etanercept/kg KG (bis zu 50 mg) für weitere 24 Wochen. Die jeweils beobachteten

Ansprechraten der offenen und der doppelblinden Studienphasen waren vergleichbar.

Im Vergleich mit den Patienten, die wieder zu der Etanercept-Gruppe randomisiert worden waren,

entwickelten während einer randomisierten Absetzphase signifikant mehr Patienten einen

Krankheitsrückfall (Verlust des PASI 75-Ansprechens), die wieder zu der Placebo-Gruppe

randomisiert worden waren. Bei kontinuierlicher Therapie blieben die Ansprechraten für bis zu 48

Wochen erhalten.

Die über die oben erwähnte 48 Wochen Studie hinaus anhaltende Sicherheit und Wirksamkeit von

Etanercept 0.8 mg/kg KG (bis zu einer Maximaldosis von 50 mg) 1× wöchentlich wurde in einer

offenen Erweiterungsstudie mit 181 pädiatrischen Patienten mit Plaque-Psoriasis bis zu einer Dauer

von 2 Jahren beurteilt. Die Langzeitanwendung von Etanercept zeigte keine neuen

Sicherheitsaspekte. Das gesamte Nutzen-Risiko Profil blieb positiv und vergleichbar mit den

ursprünglichen 48 Wochen Studienergebnissen.

Pharmakokinetik

Absorption

Etanercept wird langsam von der Einstichstelle der subkutanen Injektion resorbiert, wobei eine

maximale Konzentration nach ca. 48 h nach Gabe einer Einzeldosis erreicht wird. Die absolute

Bioverfügbarkeit liegt bei 76%. Es ist zu erwarten, dass bei 2× wöchentlicher Gabe die Steady-State-

Konzentrationen ungefähr doppelt so hoch sind wie die Konzentrationen nach Gabe einer

Einzeldosis. Nach subkutaner Einzelgabe von 25 mg Etanercept wurden in gesunden Probanden

durchschnittliche maximale Serumkonzentrationen von 1.65±0.66 µg/ml festgestellt; die Fläche unter

der Konzentrations-Zeit-Kurve betrug 235±96.6 µg × h/ml. Die Dosisproportionalität wurde nicht

gezielt bestimmt, jedoch wurde innerhalb des Dosierungsbereiches keine Sättigung der Clearance

festgestellt.

Distribution

Die Konzentrations-Zeit-Kurve von Etanercept verläuft biexponentiell. Für Etanercept beträgt das

zentrale Verteilungsvolumen 7.6 l, wogegen das Verteilungsvolumen unter Steady-State-

Bedingungen bei 10.4 l liegt.

Im Steady State betrugen die Mittelwerte des Serumkonzentrationsprofils bei Patienten mit

rheumatoider Arthritis: Cmax: 2.4 mg/l vs. 2.6 mg/l, Cmin: 1.2 mg/l vs. 1.4 mg/l; die partielle AUC

betrug 297 mg × h/l vs. 316 mg × h/l [Angaben für 50 mg Etanercept 1× wöchentlich (n=21) versus

25 mg Etanercept 2× wöchentlich (n=16)]. In einer offenen «single-dose»- und «cross-over»-Studie

mit zwei Behandlungsarmen bei gesunden Probanden zeigte sich, dass die Gabe einer einzigen

Injektion von 50 mg Etanercept pro ml bioäquivalent zu zwei Simultan-Injektionen mit je 25 mg

Etanercept pro ml war.

In einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit Morbus Bechterew betrug der

AUC Wert im Steady State 466 µg × h/ml nach Verabreichung von 50 mg Etanercept 1×

wöchentlich (n=154) beziehungsweise 474 µg × h/ml bei der Gabe von 25 mg Etanercept 2×

wöchentlich (n=148).

Elimination

Etanercept wird langsam aus dem Körper ausgeschieden. Die Halbwertszeit ist lang und liegt bei

etwa 70 h. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis beträgt die Clearance ungefähr 0.066 l/h und

liegt damit ein wenig unterhalb des in gesunden Probanden bestimmten Wertes von 0.11 l/h.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Etanercept bei Patienten mit rheumatoider Arthritis,

Morbus Bechterew und Plaque-Psoriasis sind ähnlich.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Obwohl nach Verabreichung von radioaktiv markiertem Etanercept an Patienten und Probanden eine

Elimination der Radioaktivität im Urin festgestellt wurde, wurden bei Patienten mit akutem Nieren-

oder Leberversagen keine erhöhten Etanercept-Konzentrationen festgestellt. Bei bestehender Nieren-

oder Leberinsuffizienz sollte eine Dosisanpassung nicht erforderlich sein. Ein Unterschied in der

Pharmakokinetik bei Männern und Frauen wurde nicht beobachtet.

Kombinationstherapie mit Methotrexat

Methotrexat hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Etanercept. Obwohl es

unwahrscheinlich ist, kann ein Einfluss von Etanercept auf die Pharmakokinetik und Sicherheit von

Methotrexat nicht ausgeschlossen werden.

Alter

In einer Populations-Pharmakokinetik-Studie wurde der Einfluss des fortgeschrittenen Alters auf die

Etanercept-Serumkonzentrationen untersucht. Die geschätzte Clearance und das geschätzte

Verteilungsvolumen waren für Patienten zwischen 65 und 87 Jahren ähnlich wie die Schätzungen für

Patienten unter 65.

Kinder und Jugendliche mit juveniler idiopathischer Arthritis

In einer Etanercept-Studie zu polyartikulär verlaufender juveniler idiopathischer Arthritis erhielten

69 Patienten (im Alter von 4 bis 17 Jahren) 0.4 mg Etanercept/kg 2× wöchentlich über 3 Monate. Die

Serumkonzentrationsprofile waren mit denjenigen bei Erwachsenen mit rheumatoider Arthritis

vergleichbar.

Kinder und Jugendliche mit Plaque-Psoriasis

Kinder und Jugendliche mit Plaque-Psoriasis (im Alter von 4 bis 17 Jahren) erhielten 1× wöchentlich

0.8 mg Etanercept/kg KG (bis zu einer Maximaldosis von 50 mg pro Woche) für bis zu 48 Wochen.

Im Steady State reichten die mittleren Serum-Talspiegel von 1.6 bis 2.1 µg/ml in Woche 12, 24 und

48. Bei Kindern und Jugendlichen mit Plaque-Psoriasis und Patienten mit juveniler idiopathischer

Arthritis (die 2× wöchentlich 0.4 mg Etanercept/kg KG bis zu einer Maximaldosis von 50 mg pro

Woche erhielten) waren diese mittleren Konzentrationen vergleichbar. Das gleiche gilt für

erwachsene Patienten mit Plaque-Psoriasis, die 2× wöchentlich 25 mg Etanercept erhielten.

Präklinische Daten

In Studien zur Toxikologie von Etanercept wurde keine Dosis-begrenzende oder Zielorgan-Toxizität

festgestellt. Aufgrund der Ergebnisse einer Vielzahl von in vitro und in vivo Studien wird Etanercept

für nicht-mutagen befunden. Bedingt durch die Entwicklung von neutralisierenden Antikörpern in

Nagetieren wurden mit Etanercept keine Kanzerogenitätsstudien sowie Standarduntersuchungen zur

Fertilität und postnatalen Toxizität durchgeführt.

Die subkutane Gabe von Einzeldosen von 2'000 mg Etanercept/kg KG oder die intravenöse

Einzelgabe von 1'000 mg Etanercept/kg KG rief in Mäusen oder Ratten keine Letalität oder

sichtbaren Anzeichen von Toxizität hervor. Nach 2× wöchentlicher subkutaner Gabe von

Dosierungen (15 mg/kg KG), die, bezogen auf AUC, zu Serumspiegeln führten, die mehr als 27-fach

höher waren als bei Patienten mit rheumatoider Arthritis nach Gabe der empfohlenen Dosis von

25 mg, über 4 oder 26 aufeinanderfolgende Wochen wurde keine Dosis-begrenzende oder Zielorgan-

Toxizität durch Etanercept in Cynomolgus-Affen hervorgerufen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Enbrel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» angegebenen Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Nicht einfrieren. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Enbrel Pulver (vor Rekonstitution) sowie Enbrel Injektionslösung in Fertigspritze bzw. Fertigpen

kann während einer einzelnen Zeitperiode von bis zu 4 Wochen bei Raumtemperatur (bis zu einem

Maximum von 25 °C) gelagert werden. Enbrel Pulver (vor Rekonstitution) sowie Enbrel

Injektionslösung in Fertigspritze bzw. Fertigpen, welches nicht innerhalb von vier Wochen nach

Entnahme aus dem Kühlschrank und Lagerung bei 15–25 °C verwendet wurde, muss verworfen

werden und darf nicht mehr gekühlt werden.

Der Patientin/dem Patienten sollte empfohlen werden, sich das Datum, an welchem sie/er Enbrel aus

dem Kühlschrank entnommen hat und das Datum, nach welchem Enbrel nicht mehr verwendet

werden darf auf der Faltschachtel zu notieren. Auf der Faltschachtel steht dazu ein Platz zur

Verfügung.

Enbrel Pulver ist nach Rekonstitution sofort zu verwenden. Die zubereitete Lösung darf innerhalb

von bis zu 6 h verabreicht werden, wenn sie bei maximal 25 °C aufbewahrt wird. Enbrel-Lösung, die

nicht innerhalb von 6 h verwendet wurde, muss verworfen und sorgfältig entsorgt werden.

Injektionslösung in einer Fertigspritze bzw. im Fertigpen

Das Arzneimittel in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Hinweise für die Handhabung

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Enbrel wird vor der Anwendung in Wasser für Injektionszwecke aufgelöst und subkutan injiziert. Es

ist zu beachten, dass die Auflösungszeit von Enbrel 25 mg bis zu 2 Min. beträgt. Die Lösung sollte

klar bis schwach opaleszent, farblos bis leicht gelblich und von blossem Auge frei von Schlieren,

Klumpen, Flocken oder Partikeln sein. Ansonsten darf sie nicht verwendet werden.

Injektionslösung in einer Fertigspritze

Vor der Verabreichung der Injektion sollte die Fertigspritze auf Raumtemperatur gebracht werden,

weshalb sie ca. 15-30 Minuten vorher aus dem Kühlschrank zu entnehmen ist. Die Kanülenkappe

bleibt während dieser Zeit aufgesetzt.

Die Lösung sollte klar bis opaleszent, farblos bis gelb sein und kann Spuren von durchscheinenden

bis weissen amorphen Partikeln enthalten. Wenn sie verfärbt ist oder Klumpen, Flocken oder andere

als die beschriebenen Partikel enthält, darf sie nicht verwendet werden.

Injektionslösung im Fertigpen

Vor der Verabreichung der Injektion sollte der mit Enbrel vorgefüllte Einweg-Pen MyClic auf

Raumtemperatur gebracht werden, weshalb er ca. 15-30 Minuten vorher aus dem Kühlschrank zu

entnehmen ist. Die Kanülenkappe bleibt während dieser Zeit aufgesetzt. Prüfen Sie die Lösung durch

das Sichtfenster; sie sollte klar bis opaleszent, farblos bis gelb sein und kann Spuren von

durchscheinenden bis weissen amorphen Partikeln enthalten. Wenn sie verfärbt ist oder Klumpen,

Flocken oder andere als die beschriebenen Partikel enthält, darf sie nicht verwendet werden.

Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sind zu entsorgen.

Zulassungsnummer

55365, 57711, 60025 (Swissmedic).

Packungen

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung:

Enbrel 25 mg: Packungen zu 4 Durchstechflaschen mit Pulver, 4 Fertigspritzen mit 1 ml

Lösungsmittel Wasser für Injektionszwecke zur Herstellung einer Injektionslösung, 4 Kanülen, 4

Adapter für die Durchstechflaschen und 8 Alkoholtupfer. [B]

Injektionslösung in einer Fertigspritze:

Enbrel 25 mg/0.5 ml: Packungen zu 4 Fertigspritzen und 4 Alkoholtupfer. [B]

Enbrel 50 mg/1.0 ml: Packungen zu 2 Fertigspritzen und 2 Alkoholtupfer. [B]

Injektionslösung im Fertigpen:

Enbrel MyClic 50 mg/1.0 ml: Packungen zu 2 Fertigpens und 2 Alkoholtupfer. [B]

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich.

Stand der Information

März 2018.

LLD V042

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