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Ebefolinat "Ebewe" 1000 mg, Injektionslösung

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Calciumfolinat 5 H<2>O
Verfügbar ab:
EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG
INN (Internationale Bezeichnung):
Calcium folinate 5 H 2 O
Darreichungsform:
Injektionslösung
Zusammensetzung:
Calciumfolinat 5 H<2>O 12.71mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
50567.04.00

WortlautderfürdiePackungsbeilagevorgesehenenAngaben

GEBRAUCHSINFORMATION :INFORMATIONFÜRDENANWENDER

Ebefolinat"Ebewe"1000mg,Injektionslösung

Wirkstoff:Calciumfolinat

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Apotheker.

DiesesArzneimittelwurdeIhnenpersönlichverschrieben.GebenSieesnichtan

Dritteweiter.EskannanderenMenschenschaden,auchwenndiesedieselben

SymptomehabenwieSie.

WenneinederangeführtenNebenwirkungenSieerheblichbeeinträchtigtoder

SieNebenwirkungenbemerken,dienichtindieserGebrauchsinformation

angegebensind,informierenSiebitteIhrenArztoderApotheker.

DiesePackungsbeilagebeinhaltet:

1. WasistEbefolinat"Ebewe"undwofürwirdesangewendet?

2. WasmüssenSievorderAnwendungvonEbefolinat"Ebewe"beachten?

3. WieistEbefolinat"Ebewe"anzuwenden?

4. WelcheNebenwirkungensindmöglich?

5. WieistEbefolinat"Ebewe"aufzubewahren?

6. WeitereInformationen

1. WASISTEbefolinat"Ebewe"UNDWOFÜRWIRDES

ANGEWENDET?

1.1Ebefolinat"Ebewe"gehörtzuderArzneimittelgruppederAntidote(Substanz,die

derToxizitäteinerzytostatischenBehandlungentgegenwirkt).Ebefolinat"Ebewe"

wirdfernerinKombinationmit5-FluorouracilinderBehandlungvon

Dickdarmkrebseingesetzt.

1.2Ebefolinat"Ebewe"wirdangewendet:

-2-

umdieToxizitätundderWirkungvonFolsäure-AntagonistenwieMethotrexat

beiderzytotoxischenTherapieoderÜberdosierungbeiErwachsenenundKindernzu

verringernoderihnenentgegenzuwirken.InderzytotoxischenTherapieistdieses

Vorgehenallgemeinbekanntals“Calciumfolinat-Rescue”

inKombinationmit5-FluorouracilinderTherapievonKrebserkrankungen

-beifortgeschrittenerodermetastasierterKrebserkrankungdesDick-und

Enddarms(kolorektalesKarzinom)

-alsunterstützende(adjuvante)ChemotherapievonKrebserkrankungdes

Dickdarms(Kolonkarzinom)imStadiumIIInachvorausgegangenerkurativer

operativerEntfernungdesPrimärtumors

2. WASMÜSSENSIEVORDERANWENDUNGVONEbefolinat"Ebewe"

BEACHTEN?

Ebefolinat"Ebewe"darfnichtangewendetwerden

-BekannteÜberempfindlichkeitgegenüberCalciumfolinatodereinemderanderen

Bestandteile.

-PerniziöseAnämieoderandereAnämiendurchVitaminB

-Mangel.

HinsichtlichderBehandlungschwangereroderstillenderFrauendurchCalciumfolinat

undMethotrexatoder5-FluorouracilsieheAbschnitt“SchwangerschaftundStillzeit”

unddieZusammenfassungderMerkmaledesArzneimittelsvonMethotrexat-und5-

Fluorouracil-haltigenArzneimitteln.

BesondereVorsichtbeiderEinnahme/AnwendungvonEbefolinat"Ebewe"ist

erforderlich

CalciumfolinatdarfnuralsintramuskuläreoderintravenöseInjektiongegeben

werdenunddarfnichtintrathekalangewandtwerden.NachderintrathekalenGabe

vonFolinsäurenachvorherigerintratheka1erÜberdosierungvonMethotrexatwurden

Todesfälleberichtet.

Allgemein

CalciumfolinatsolltezusammenmitMethotrexatoder5-Fluorouracilnurunterder

direktenAufsichteinesArztes,derErfahrungmitderAnwendungvon

ChemotherapeutikabeiKrebserkrankungenhat,angewandtwerden.

EineBehandlungmitCalciumfolinatkanneineperniziöseAnämieoderandere

Anämien,diedurchVitaminB

-Mangelverursachtsind,maskieren.

VielezytotoxischeArzneimittel-direkteoderindirekteHemmerderDNS-Synthese-

führenzueinerMakrozytose(Hydroxycarbamid,Cytarabin,Mercaptopurin,

Thioguanin).EinesolcheMakrozytosesolltenichtmitFolinsäurebehandeltwerden.

BeiEpileptikern,diemitPhenobarbital,Phenytoin,PrimidonundSuccinimiden

-3-

behandeltwerden,bestehtdasRisiko,dassdieFrequenzderAnfälle,bedingtdurcheine

AbnahmederPlasmakonzentrationenderanti-epileptischenArzneimittel,zunimmt.

WährendderAnwendungvonCalciumfolinatundnachdemAbsetzenwirdeine

klinischeÜberwachung,möglicherweiseeineÜberwachungderPlasmaspiegel,und,

fallsnotwendig,eineDosisanpassungderdesAntiepilektikumsempfohlen(sieheauch

Abschnitt“Wechselwirkungen”).

Calciumfolinat/5-Fluorouracil

CalciumfolinatkanndasToxizitätsrisikovon5-Fluorouracil,besondersbeiälterenoder

geschwächtenPatienten,verstärken.DiehäufigstenAnzeichen,diedosislimitierendsein

können,sindLeukopenie,Mukositis,Stomatitisund/oderDiarrhöe.Wenn

Calciumfolinatund5-FluorouracilinKombinationangewandtwerden,mussdie5-

Fluorouracil-DosierungbeimAuftretenvonToxizitätstärkerreduziertwerden,alsbei

alleinigerGabevon5-Fluorouracil.

DieKombinationsbehandlungmit5-FluorouracilundCalciumfolinatsolltebei

PatientenmitSymptomeneinergastrointestinalenToxizität,unabhängigvorn

Schweregrad,wedereingeleitetnochaufrechterhaltenwerden,bisderPatientkeine

Symptomemehrzeigt.

DaDiarrhöeeinZeichengastrointestinalerToxizitätseinkann,müssenPatienten,die

sichmiteinerDiarrhöevorstellen,sorgfältigüberwachtwerden,bisderPatientkeine

Symptomemehrzeigt,daeinerascheklinischezumTodführendeVerschlechterung,

auftretenkann.WennDiarrhöeund/oderStomatitisauftritt,istesratsam,dieDosisvon

5-FUzureduzieren,bisdieSymptomevollständigabgeklungensind.BesondersÄltere

undPatienten,dieaufgrundihrerErkrankungineinemschlechtenAllgemeinzustand

sind,unterliegeneinemerhöhtenRisikofürdasAuftretendieserToxizitäten.Daherist

beiderBehandlungdieserPatientenbesondereVorsichtgeboten.

BeiälterenPatientenundPatienten,diesicheinervorgehendenStrahlentherapie

unterzogenhaben,wirdempfohlen,miteinerreduziertenDosierungvon5-Fluorouracil

zubeginnen.

BeiPatienten,dieeinekombinierte5-Fluorouracil/Calciumfolinat-Behandlungerhalten,

solltederCalciumspiegelkontrolliertundzusätzlichCalciumgegebenwerden,fallsder

Calciumspiegelniedrigist.

Calciumfolinat/Methotrexat

FürspezielleEinzelheitenzurReduktionderMethotrexat-ToxizitätbeachtenSiebitte

dieZusammenfassungderMerkmaledesArzneimittels(SPC/Fachinformation)von

Methotrexat.

CalciumfolinathatkeinenEinflussaufdienicht-hämatologischenToxizitätenvon

Methotrexat,wiedieNephrotoxizitätalsFolgevonMethotrexatund/oderder

AusfällungvonMetaboliteninderNiere.BeiPatienten,miteinerverzögertenfrühen

Methotrexat-Elimination,bestehteinehoheWahrscheinlichkeit,dasssieeinreversibles

NierenversagenundallemitMethotrexatverbundenenToxizitätenentwickeln(bitte

beachtenSiedieSPC/FachinformationfürMethotrexat).DasVorhandenseineiner

vorbestehendenodermethotrexat-induziertenNiereninsuffizienzistmöglicherweisemit

einerverzögertenExkretionvonMethotrexatverbundenundkanndieNotwendigkeit

höhererDosenodereinerlängerdauerndenAnwendungvonCalciumfolinatnotwendig

-4-

machen.

ZuhoheCalciumfolinat-Dosenmüssenvermiedenwerden,dadiesedieAntitumor-

AktivitätvonMethotrexatherabsetzenkönnen.DiesgiltbesondersbeiZNS-Tumoren,

indenensichCalciumfolinatnachwiederholtenBehandlungszyklenanreichert.

Methotrexat-ResistenzalsFolgeeinesvermindertenMembrantransporteslegtaucheine

ResistenzgegendieFolinsäure-Rescuenahe,dabeideArzneimitteldengleichen

Transportmechanismushaben.

EineversehentlicheÜberdosierungeinesFolsäure-AntagonistenwieMethotrexatsollte

alsmedizinischerNotfallbehandeltwerden.JelängerdasZeitintervallzwischender

Methotrexat-AnwendungundderCalciumfolinat-Rescueist,destogeringeristdie

WirksamkeitvonCa1ciumfolinatalsGegenmaßnahmezurVerminderungderToxizität.

DieMöglichkeit,dassderPatientandereMedikamenteeinnimmt,diemitMethotrexat

interagieren,(z.B.Medikamente,diemitderMethotrexat-EliminationoderderBindung

anSerumalbumininteragieren),sollteimmerinBetrachtgezogenwerden,wenn

LaborabweichungenoderklinischeToxizitätenbeobachtetwerden.

BeiAnwendungmitanderenArzneimitteln

BitteinformierenSieIhrenArztoderApotheker,wennSieandereArzneimittel

einnehmen/anwendenbzw.vorkurzemeingenommen/angewendethaben,auchwennes

sichumnichtverschreibungspflichtigeArzneimittelhandelt.

WennCalciumfolinatinVerbindungmiteinemFolsäure-Antagonisten(z.B.

Cotrimoxazol,Pyrimethamin)gegebenwird,kanndieWirksamkeitdesFolsäure-

Antagonistenreduziertodervollständigaufgehobensein.

CalciumfolinatkanndieEffekteantiepileptischerArzneimittel:Phenobarbital,

Primidon,PhenytoinundSuccinimidvermindernundsozueinemAnstiegder

Anfallshäufigkeitführen(eineAbnahmederPlasmaspiegelderenzymatischen

InduktorenantikonvulsiverArzneimittelkannbeobachtetwerden,dader

Lebermetabolismuserhöhtist,weilFolateeinerderCo-Faktorensind)(sieheauchdie

Abschnitte”Vorsichtsmaßnahmen...”und”Nebenwirkungen”).

DiegleichzeitigeAnwendungvonCalciumfolinatmit5-Fluorouracilhatgezeigt,dass

dadurchdieWirksamkeitundToxizitätvon5-Fluorouracilverstärktwird.

Inkompatibilitäten

ÜberInkompatibilitätenzwischendeninjizierbarenFormenvonCalciumfolinatundden

injizierbarenFormenvonDroperidol,FoscarnetundMethotrexatwurdeberichtet.

Droperidol

1.Droperidol1,25mg/0,5mlmitCalciumfolinat5mg/0,5ml:sofortigeAusfällungbei

MischungineinerSpritzeüber5Minutenbei25°C,gefolgtvon8Minuten

Zentrifugation.

2.Droperidol2,5mg/0,5mlmitCalciumfolinat10mg/0,5ml:sofortigeAusfällung,

wenndieArzneimittelunmittelbarnacheinanderineinY-Adapterinjiziertwerden,

ohnedenY-AdapterzwischendenInjektionenzuspülen.

-5-

5-Fluorouracil

Calciumfolinatdarfmit5-FluorouracilnichtindergleichenInfusiongemischtwerden,

dasicheinPräzipitatbildenkann.Eswurdegezeigt,dass5-Fluorouracil50mg/mlmit

Calicumfolinat20mg/ml,mitoderohneDextrose5%inWasserinkompatibelist,wenn

esinverschiedenenMengengemischtundinBehälternausPolyvinylchloridbei4°C,

23°Coder32°Cgelagertwurde.

EineMischungvon1000mgCalciumfolinat"Ebewe"(100mlCalciumfolinat

10mg/ml)mit5000mg5-Fluorouracil"Ebewe"(100mgzu50mg/ml)und40ml

physiologischerKochsalzlösungerwiessichinInfusionspumpen(z.B.Typ"Easy

Pump")unterRaumbedingungneüber48Stundenstabil.ZuanderenMischungenliegen

derzeitkeineWertevor.DieCalciumfolinat"Ebewe"LösungzurInjektion/Infusion

darfdahernichtmitanderenArzneimitteln,auchnichtmitOxaliplatinoderIrinotecan,

gemischtwerden.

Foscarnet

Foscarnet24mg/mlmitCalciumfolinat20mg/ml:BildungeinertrübengelbenLösung

berichtet.

Kinder

ZurWirksamkeitundUnbedenklichkeitvonEbefolinat"Ebewe"inKombinationmit5-

FluorouracilbeiKindernmitDarmkrebsliegenkeineUntersuchungenvor.Eine

AnwendungbeiKindernindieserIndikationwirddahernichtempfohlen.

SchwangerschaftundStillzeit

FragenSievorderAnwendungvonallenArzneimittelnIhrenArztoderApothekerum

Rat.

EswurdenkeineadäquatenundgutkontrolliertenStudienmitSchwangerenoder

Stillendendurchgeführt.EswurdenkeineTierstudienzurReproduktionstoxikologievon

Calciumfolinatdurchgeführt.EsgibtkeineHinweise,dassFolinsäureschädliche

Wirkungenverursacht,wennsiewährendderSchwangerschaftgegebenwirdWährend

einerSchwangerschaftsollteMethotrexatnurnachstrengerIndikationsstellung,beider

derNutzendesArzneimittelsfürdieMuttergegendasmöglicheRisikofürdenFötus

abgewogenwird,angewandtwerden.SolltetrotzSchwangerschaftoderStillzeiteine

BehandlungmitMethotrexatoderanderenFolsäure-Antagonistenerfolgen,gibtes

hinsichtlichderAnwendungvonCalciumfolinatzurVerringerungderToxizitätoder

umdenEffektenentgegenzuwirken,keineBeschränkungen.

DieAnwendungvon5-FluorouracilistgenerellwährendderSchwangerschaftund

währendderStillzeitkontraindiziert;diesgiltauchfürdiekombinierteAnwendungvon

Calciumfolinatmit5-Fluorouracil.

BeachtenSieauchdieZusammenfassungenderMerkmaledesArzneimittels

(SPC/Fachinformation)fürMethotrexat-undandereFolsäure-Antagonisten-und5-

Fluorouracil-enthaltendeArzneimittel.

Esistnichtbekannt,obCalciumfolinatindiemenschlicheMuttermilchübergeht.

CalciumfolinatkannwährendderStillzeitangewandtwerden,wenndiesimRahmen

dertherapeutischenIndikationenalsnotwendigerachtetwird.

VerkehrstüchtigkeitunddasBedienenvonMaschinen

EsgibtkeinenHinweisdarauf,dassCalciumfolinatdieFähigkeitzufahrenoder

Maschinenzubedienen,beeinflusst.

-6-

3.WIEISTEbefolinat"Ebewe"ANZUWENDEN?

WendenSieEbefolinat"Ebewe"immergenaunachderAnweisungdesArztesan.Bitte

fragenSiebeiIhremArztoderApothekernach,wennSiesichnichtganzsichersind.

Calciumfolinatdarfnurintravenösoderintramuskulärangewendetwerden.

ZurintravenösenInjektionoderInfusionkannCalciumfolinatvorGebrauchmit0,9%

Natriumchlorid-Lösungoder5%Glucose-Lösungverdünntwerden.

ImFallederintravenösenAnwendungsolltenwegendesCalciumgehaltesderLösung

nichtmehrals160mgproMinuteinjiziertwerden.

allsvomArztnichtandersverordnet,istdieüblicheDosis:

Calciumfolinat-RescueinderMethotrexat-Therapie:

DadasDosierungsschemaderCalciumfolinat-RescuestarkvonderAnwendungsartund

-methodedermittel-oderhochdosiertenMethotrexat-Anwendungabhängt,gibtdas

Methotrexat-ProtokolldasDosierungsschemaderCalciumfolinat-Rescuevor.Daherist

esdasBeste,sichhinsichtlichderAnwendungsartund-methodevonCalciumfolinatauf

dasangewandteMittel-oderHochdosismethotrexat-Protokollzubeziehen.

DiefolgendenRichtlinienkönnenzurIllustrationderProtokolle,diebeiErwachsenen,

ÄlterenundKindernangewandtwerden,dienen:

DieparenteraleAnwendungderCalciumfolinat-RescuemussbeiPatientenmit

MalabsorptionssyndromenoderanderengastrointestinalenStörungenerfolgen,wenn

dieenteraleAbsorptionnichtsichergestelltist.Wegendersättigbarenenteralen

AbsorptionvonCalciumfolinatsolltenDosierungenvonüber25-50mgparenteral

verabreichtwerden.

DieCalciumfolinat-Rescuewirdnotwendig,wennMethotrexatinDosenüber500

mg/m 2 Körperoberflächegegebenwird,undsolltebeiDosenvon100mgbis500

mg/m 2 KörperoberflächeinErwägunggezogenwerden.

DieDosierungundDauerderCalciumfolinat-RescuehängeninersterLinievonderArt

undDosierungderMethotrexat-Therapie,demAuftretenvonSymptomenderToxizität

undderindividuellenExkretionskapazitätfürMethotrexatab.AlseineRegelsolltedie

ersteDosisCalciumfolinat15mg(6-12mg/m 2 )12-24Stunden(spätestens24

Stunden)nachdemBeginnderMethotrexat-Infusiongegebenwerden.Diegleiche

Dosiswirdwährendderfolgenden72Stundenalle6Stundenverabreicht.Nach

mehrerenparenteralenDosenkannaufdieoraleFormübergegangenwerden.

ZusätzlichzurAnwendungvonCalciumfolinatsindMaßnahmen,dieeineprompte

AusscheidungvonMethotrexatsicherstellen(Aufrechterhaltungeineshohen

UrinflussesundAlkalisierungdesUrins),integraleBestandteilederCalciumfolinat-

Rescue.DieNierenfunktionsolltedurchtäglicheMessungendesSerumkreatinins

überwachtwerden.

48StundennachdemStartderMethotrexat-Infusionsolltederverbliebene

-7-

Methotrexat-Spiegelgemessenwerden.WennderverbliebeneMethotrexat-Spiegel>

0,5µmol/list,solltendieCalciumfolinat-DosierungennachderfolgendenTabelle

angepasstwerden:

VerbliebenerMethotrexat-Blutspiegel48

StundennachdemStartderMethotrexat-

Anwendung: Calciumfolinat,daszusätzlichalle6

Stundenüber48Stundenangewandt

werdensollteoderbisderMethotrexat-

Spiegelniedrigeristals0,05µmo1/l:

0,5µmo1/l 15mg/m 2

1,0µmol/l 100mg/m 2

2,0µmol/l 200mg/m 2

InKombinationmit5-FluorouracilinderTherapievonKrebserkrankungen:

FortgeschrittenesodermetastasierteskolorektalesKarzinom:

VerschiedeneTherapieprotokollundDosierungenwerdenverwendet,ohnedasseine

DosierungalsdieoptimaleDosierungnachgewiesenwurde.

DiefolgendenSchematawurdenbeiErwachsenenundÄlterenzurTherapiedes

fortgeschrittenenodermetastasiertenkolorektalenKarzinomsangewendetundwerden

alsBeispielegenannt.EsliegenkeineDatenüberdieAnwendungdieser

KombinationenbeiKindernvor:

ZweimonatigesTherapieprotokoll:Calciumfolinatmit200mg/m 2 alsintravenöse

Infusionüber2Stunden,gefolgtvon5-FluorouracilalsBolusmit400mg/m 2 und22

StundenInfusionvon5-Fluorouracil(600mg/m 2 )an2aufeinanderfolgendenTagen,

alle2WochenandenTagen1und2.

WöchentlichesTherapieprotokoll:

Calciumfolinat500mg/m 2 alsi.v.Infusionüber2Stundenmit500mg/m 2 5-

Fluorouracilalsi.v. BolusinjektioneineStundenachBeginnderCalciumfolinat-

Infusion.EinZyklusbestehtaus6wöchentlichenTherapienmitanschließend2

WochenPause.

MonatlicheTherapieprotokolle:

CalciumfolinatineinerDosierungvon20mg/m 2 alsi.v.Bolusinjektionunmittelbar

gefolgtvon5-FluorouracilineinerDosierungvon425mg/m 2 alsi.v.Bolusinjektion

während5aufeinanderfolgendenTagen;Wiederholungnach4bis5Wochen.

CalciumfolinatineinerDosierungvon200mg/m 2 i.v.Bolusinjektionunmittelbar

gefolgtvon5-FluorouracilineinerDosierungvon370mg/m 2 alsi.v.Bolusinjektion

während5aufeinanderfolgendenTagen;Wiederholungalle4Wochen.

DieAnzahlderWiederholungszyklenliegtimErmessendesbehandelndenArztesund

istabhängigvomAnsprechenderTherapieund/oderdemAuftreteninakzeptabler

Nebenwirkungen.Beimwöchentlichenbzw.monatlichenTherapieprotokollwirddie

Kombinationstherapieüblicherweisefür6Zyklenangewendet.

Modifizierungder5-Fluorouracil-Dosen:

UnterderKombinationstherapiemit5-FluorouracilkanneineModifizierungder

-8-

5-Fluorouracil-DosenundderBehandlungsintervalleinAbhängigkeitvomZustanddes

Patienten,desklinischenAnsprechensundderdosislimitierendenToxizität,wieinder

Produktinformationzu5-Fluorouracilangegeben,notwendigwerden.EineReduzierung

derCalciumfolinat-Dosierungistnichtnotwendig.

AdjuvanteChemotherapiedesKolonkarzinomsStadiumIII(T1-4N1-2)nach

vorausgegangenerkurativerResektiondesPrimärtumors:

DienachfolgendenDosierungsschematakönnenderzeitempfohlenwerden:

WöchentlichesTherapieprotokoll:

Calciumfolinat500mg/m 2

KOFalsInfusionintravenösüber2Stundenverabreicht,

gefolgtvon500mg/m 2 KOF5-FluorouracilintravenösalsBolus1StundenachBeginn

derCalciumfolinat-Infusion1malwöchentlichüber6Wochen.Eswerden6Zyklenmit

2WochenPausezwischendenTherapiekursenempfohlen.Unabhängigvon

DosisanpassungenoderTherapieunterbrechungensolltedieTherapienichtlängerals

einJahrandauern.

Therapieprotokollmit“low-dose”-Folinsäure

Calciumfolinat20mg/m 2 KOFintravenösalsBolus,gefolgtvon425mg/m 2 KOF5-

FluorouracilintravenösalsBolusandenTagen1bis5einesTherapiezyklus‘für

insgesamt6Therapiezyklen.DieTherapiezyklenwerdennach4und8Wochensowie

anschließendalle5Wochenwiederholt.

DosisanpassungenkönneninAbhängigkeitvomAuftretentoxischerNebenwirkungen

notwendigwerden.

TherapieunterbrechungbeiAuftretenhämatologischerToxizität:

Leukozyten<3.500

oder

Thrombozyten

<100.000 TherapieunterbrechenbisAnstiegderLeukozyten

(≥3.500)undThrombozyten(≥100.000)

Leukozyten<2.500

oder

Thrombozyten<75.000 TherapieunterbrechenbisAnstiegderLeukozyten

(≥3.500)undThrombozyten(≥100.000)jedochfür

mindestens3Wochen

TherapieunterbrechungbeiAuftretengastrointestinaler(GI)Toxizität:

LeichtebismittelschwereStomatitis

u./o.leichteDiarrhöe(2Stühle/Tag) Therapieunterbrechenbis

Normalisierungeintritt

SchwereStomatitisu./o.

mittelschwerebisschwereDiarrhöe

(3-6Stühle/Tag) Therapieunterbrechenbis

Normalisierungeintrittjedochfür

mindestens3Wochen

GastrointestinaleBlutungen,

behinderndeDiarrhöe(≥7

Stühle/Tag)±exfoliativeDermatitis Therapieabsetzen!

AntidotgegendieFolsäure-AntagonistenTrimetrexat,Trimethoprimund

Pyrimethamin:

-9-

Trimetrexat-Toxizität:

Prävention:CalciumfolinatsolltewährendeinerBehandlungmitTrimetrexatund

währendder72StundennachderletztenTrimetrexat-Dosistäglichgegebenwerden.

CalciumfolinatkannentwederintravenösineinerDosierungvon20mg/m 2 über5bis

10Minutenalle6StundenbiszumErreicheneinertäglichenGesamtdosisvon80

mg/m 2 gegebenwerdenoderoralaufgeteiltauftäglich4Dosenvonje20mg/m 2 in

gleichenZeitabständen.DietäglichenCalciumfolinat-DosensollteninAbhängigkeit

vonderhämatologischenToxizitätvonTrimetrexatangepasstwerden.

Überdosierung(möglicherweiseauftretendbeiTrimetrexat-Dosenvonüber90mg/m 2

ohnebegleitendeCalciumfolinat-Anwendung):nachdemAbsetzenvonTrimetrexat:

GabevonCalciumfolinat40mg/m 2 i.v.alle6Stundenfür3Tage.

Trimethoprim-Toxizität:

nachdemAbsetzenvonTrimethoprim:GabevonCalciumfolinat3-10mg/Tagbiszur

WiederherstellungeinesnormalenBlutbildes.

Pyrimethamin-Toxizität:

ImFalleeinerHochdosis-TherapiemitPyrimethaminoderbeilängererBehandlungmit

niedrigenDosensolltezeitgleichCalciumfolinatmit5bis50mg/Tag,basierendaufden

ErgebnissendesperipherenBlutbildes,angewandtwerden.

WennSieeinegrößereMengeEbefolinat"Ebewe"angewendethabenalsSie

sollten

EsliegenbisherkeineBerichtevorüberFolgenbeiPatienten,diewesentlichmehrals

dieempfohleneDosisCalciumfolinaterhaltenhaben.JedochkönnenexzessiveMengen

vonCalciumfolinatdenchemotherapeutischenEffektvonFolsäure-Antagonisten

aufheben.

ImFalleeinerÜberdosierungderKombinationvon5-FluorouracilundCalciumfolinat

solltendieHinweisezuMaßnahmenbeiÜberdosierungvon5-Fluorouracilbefolgt

werden.

WennSieweitereFragenzurAnwendungdesArzneimittelshaben,fragenSieIhrenArzt

oderApotheker.

4.WELCHENEBENWIRKUNGENSINDMÖGLICH?

WiealleArzneimittelkannEbefolinat"Ebewe"Nebenwirkungenhaben,dieabernicht

beijedemauftretenmüssen.

BeiderBewertungvonNebenwirkungenwerdenfolgendeHäufigkeitsangaben

zugrundegelegt:

Sehrhäufig:Mehrals1von10Behandelten

Häufig:Wenigerals1von10,abermehrals1von100Behandelten

-10-

Gelegentlich:Wenigerals1von100,abermehrals1von1000Behandelten

Selten:Wenigerals1von1000,abermehrals1von10.000Behandelten

Sehrselten:Wenigerals1von10.000Behandelten,oderunbekannt

MöglicheNebenwirkungen:

AlletherapeutischenIndikationen.

StörungendesImmunsystems:

Sehrselten:allergischeReaktionen,einschließlichanaphylaktoiderReaktionenund

Urticaria

PsychiatrischeStörungen:

Selten:Schlaflosigkeit,UnruheundDepressionnachhohenDosen

GastrointestinaleStörungen:

Selten:gastrointestinaleStörungennachhohenDosen

NeurologischeStörungen:

Selten:AnstiegderAnfallshäufigkeitbeiEpileptikern(sieheauchAbschnitt

“Wechselwirkungen”)

AllgemeineStörungenundVeränderungenanderApplikationsstelle:

Gelegentlich:NachderAnwendungvonCalciumfolinatalsInjektionslösungwurde

Fieberbeobachtet.

Kombinationstherapiemit5-Fluorouracil

ImAllgemeinenhängtdasSicherheitsprofilvondemfür5-Fluorouracilangewendeten

Therapieschemaab,bedingtdurchdieVerstärkungderdurch5-Fluorouracilinduzierten

Toxizitäten

MonatlichesTherapieprotokoll:

GastrointestinaleStörungen:

Sehrhäufig:ErbrechenundÜbelkeit

AllgemeineStörungenundVeränderungenanderApplikationsstelle:

Sehrhäufig:(schwere)muköseToxizität

KeineVerstärkungderanderendurch5-FluorouracilinduziertenToxizitäten(z.B.

Neurotoxizität).

WöchentlichesTherapieprotokoll:

GastrointestinaleStörungen:

Sehrhäufig:DurchfallhöherenSchweregradesundDehydrierung,dieeinestationäre

EinweisungfürdieBehandlungerforderlichmachenundsogarzumTodführenkönnen.

-11-

InformierenSiebitteIhrenArztoderApotheker,wenneinederaufgeführten

NebenwirkungenSieerehablichbeeinträchtigtoderSieNebenwirkungenbemerken,die

nichtindieserGebrauchsinformationangegebensind.

5. WIEISTEbefolinat"Ebewe"AUFZUBEWAHREN?

SiedürfendasArzneimittelnachdemaufderDurchstechflascheundder

FaltschachtelaufgedrucktenVerfalldatumnichtmehrverwenden.

Aufbewahrungsbedingungen:

ImKühlschranklagern(2°C-8°C)DieDurchstichflascheimUmkarton

aufbewahren,umdenInhaltvorLichtzuschützen.

HinweisaufHaltbarkeitnachAnbruchoderZubereitung

FürCalciumfolinat"Ebewe"istdieStabilitätunterLichteinflußbei

Raumtemperaturüber24StundenfürfolgendeLösungenuntersuchtundbelegt:

5%igeGlucoselösung

0,9%igeNatriumchloridlösung

VorderAnwendungsollteCalciumfolinatvisuellgeprüftwerden.DieLösungzur

InjektionoderInfusionsollteeineklareundgelblicheLösungsein.Wenneine

TrübungoderPartikelbeobachtetwerden,solltedieLösungverworfenwerden.

CalciumfolinatLösungzurInjektionoderInfusionistnurfürdenEinmalgebrauch

vorgesehen.

DasArzneimitteldarfnichtimAbwasseroderHaushaltsabfallentsorgtwerden.

FragenSieIhrenApothekerwiedasArzneimittelzuentsorgenist,wennSiees

nichtmehrbenötigen.DieseMaßnahmehilftdieUmweltzuschützen.

6. WEITEREINFORMATIONEN

WasEbefolinat"Ebewe"enthält:

DerWirkstoffistCalciumfolinat.

DiesonstigenBestandteilesindNatriumchloridundWasserfürInjektionszwecke

WieEbefolinat"Ebewe"aussiehtundInhaltderPackung

klareundgelblicheLösung

DurchstechflaschenausBraunglas,verpacktineinemKarton.

Packungmit1Durchstechflaschemit100mlInjektionslösung.

PharmazeutischerUnternehmerundHersteller

EBEWEPharmaGes.m.b.H.Nfg.KG

Mondseestrasse11

A-4866Unterach

Tel:0043/7665/8123-0

-12-

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DieseGebrauchsinformationwurdezuletztüberarbeitetim01/2009

FACHINFORMATION

1.BEZEICHNUNGDESARZNEIMITTELS

Ebefolinat"Ebewe"1000mg,Injektionslösung

2.QUALITATIVEUNDQUANTITATIVEZUSAMMENSETZUNG

Folinsäure,alsCalciumfolinat.10,80mgCalciumfolinatentsprechen10,0mgFolinsäure

DievollständigeAuflistungdersonstigenBestandteilesieheAbschnitt6.1.

3.DARREICHUNGSFORM

LösungzurInjektion

4.KLINISCHEANGABEN

4.1Anwendungsgebiete

Calciumfolinatistindiziert:

umdieToxizitätunddieWirkungvonFolsäure-AntagonistenwieMethotrexat

beiderzytotoxischenTherapieoderÜberdosierungbeiErwachsenenund

Kindernzuverringernoderihnenentgegenzuwirken.Inderzytotoxischen

TherapieistdiesesVorgehenallgemeinbekanntals“Calciumfolinat-Rescue”

inKombinationmit5-FluorouracilinderzytotoxischenTherapie

- beifortgeschrittenemodermetastasiertemkolorektalemKarzinom

-alsadjuvanteChemotherapiedesKolonkarzinomsStadiumIII(T1-4N1-2)nach

vorausgegangenerkurativerResektiondesPrimärtumors

4.2Dosierung,ArtundDauerderAnwendung

Calciumfolinatdarfnurintravenösoderintramuskulärangewendetwerden.ImFalleder

intravenösenAnwendungsolltenwegendesCalciumgehaltesderLösungnichtmehrals

160mgproMinuteinjiziertwerden.

ZurintravenösenInfusionkannCalciumfolinatvorGebrauchmit0,9%

Natriumchlorid-Lösungoder5%Glucose-Lösungverdünntwerden.Sieheauch

-2-

Abschnitte6.3und6.6.

Calciumfolinat-RescueinderMethotrexat-Therapie:

DadasDosierungsschemaderCalciumfolinat-RescuestarkvonderAnwendungsartund

-methodedermittel-oderhochdosiertenMethotrexat-Anwendungabhängt,gibtdas

Methotrexat-ProtokolldasDosierungsschemaderCalciumfolinat-Rescuevor.Daherist

esdasBeste,sichhinsichtlichderAnwendungsartund-methodevonCalciumfolinatauf

dasangewandteMittel-oderHochdosismethotrexat-Protokollzubeziehen.

DiefolgendenRichtlinienkönnenzurIllustrationderProtokolle,diebeiErwachsenen,

ÄlterenundKindernangewandtwerden,dienen:

DieparenteraleAnwendungderCalciumfolinat-RescuemussbeiPatientenmit

MalabsorptionssyndromenoderanderengastrointestinalenStörungenerfolgen,wenn

dieenteraleAbsorptionnichtsichergestelltist.Wegendersättigbarenenteralen

AbsorptionvonCalciumfolinatsolltenDosierungenvonüber25-50mgparenteral

verabreichtwerden.

DieCalciumfolinat-Rescuewirdnotwendig,wennMethotrexatinDosenüber500

mg/m 2 Körperoberflächegegebenwird,undsolltebeiDosenvon100mgbis500

mg/m 2 KörperoberflächeinErwägunggezogenwerden.

DieDosierungundDauerderCalciumfolinat-RescuehängeninersterLinievonderArt

undDosierungderMethotrexat-Therapie,demAuftretenvonSymptomenderToxizität

undderindividuellenExkretionskapazitätfürMethotrexatab.AlseineRegelsolltedie

ersteDosisCalciumfolinat15mg(6-12mg/m 2 )12-24Stunden(spätestens24

Stunden)nachdemBeginnderMethotrexat-Infusiongegebenwerden.Diegleiche

Dosiswirdwährendderfolgenden72Stundenalle6Stundenverabreicht.Nach

mehrerenparenteralenDosenkannaufdieoraleFormübergegangenwerden.

ZusätzlichzurAnwendungvonCalciumfolinatsindMaßnahmen,dieeineprompte

AusscheidungvonMethotrexatsicherstellen(Aufrechterhaltungeineshohen

UrinflussesundAlkalisierungdesUrins),integraleBestandteilederCalciumfolinat-

Rescue.DieNierenfunktionsolltedurchtäglicheMessungendesSerumkreatinins

überwachtwerden.

48StundennachdemStartderMethotrexat-Infusionsolltederverbliebene

Methotrexat-Spiegelgemessenwerden.WennderverbliebeneMethotrexat-Spiegel>

0,5µmol/list,solltendieCalciumfolinat-DosierungennachderfolgendenTabelle

angepasstwerden:

VerbliebenerMethotrexat-Blutspiegel48

StundennachdemStartderMethotrexat-

Anwendung: Calciumfolinat,daszusätzlichalle6

Stundenüber48Stundenangewandt

werdensollteoderbisderMethotrexat-

Spiegelniedrigeristals0,05µmo1/l:

0,5µmo1/l 15mg/m 2

1,0µmol/l 100mg/m 2

2,0µmol/l 200mg/m 2

InKombinationmit5-FluorouracilinderzytotoxischenTherapie:

FortgeschrittenesodermetastasierteskolorektalesKarzinom:

VerschiedeneTherapieprotokollundDosierungenwerdenverwendet,ohnedasseine

DosierungalsdieoptimaleDosierungnachgewiesenwurde.

-3-

DiefolgendenSchematawurdenbeiErwachsenenundÄlterenzurTherapiedes

fortgeschrittenenodermetastasiertenkolorektalenKarzinomsangewendetundwerden

alsBeispielegenannt.EsliegenkeineDatenüberdieAnwendungdieser

KombinationenbeiKindernvor:

ZweimonatigesTherapieprotokoll:Calciumfolinatmit200mg/m 2 alsintravenöse

Infusionüber2Stunden,gefolgtvon5-FluorouracilalsBolusmit400mg/m 2 und22

StundenInfusionvon5-Fluorouracil(600mg/m 2 )an2aufeinanderfolgendenTagen,

alle2WochenandenTagen1und2.

WöchentlichesTherapieprotokoll:

Calciumfolinat500mg/m 2 alsi.v.Infusionüber2Stundenmit500mg/m 2 5-

Fluorouracilalsi.v.BolusinjektioneineStundenachBeginnderCalciumfolinat-

Infusion.EinZyklusbestehtaus6wöchentlichenTherapienmitanschließend2

WochenPause.

MonatlicheTherapieprotokolle:

CalciumfolinatineinerDosierungvon20mg/m 2 alsi.v.Bolusinjektionunmittelbar

gefolgtvon5-FluorouracilineinerDosierungvon425mg/m 2 alsi.v.Bolusinjektion

während5aufeinanderfolgendenTagen;Wiederholungalle4-5Wochen.

CalciumfolinatineinerDosierungvon200mg/m 2 i.v.Bolusinjektionunmittelbar

gefolgtvon5-FluorouracilineinerDosierungvon370mg/m 2 alsi.v.Bolusinjektion

während5aufeinanderfolgendenTagen;Wiederholungalle4Wochen.

DieAnzahlderWiederholungszyklenliegtimErmessendesbehandelndenArztesund

istabhängigvomAnsprechenderTherapieund/oderdemAuftreteninakzeptabler

Nebenwirkungen.Beimwöchentlichenbzw.monatlichenTherapieprotokollwirddie

Kombinationstherapieüblicherweisefür6Zyklenangewendet.

Modifizierungder5-Fluorouracil-Dosen:

UnterderKombinationstherapiemit5-FluorouracilkanneineModifizierungder

5-Fluorouracil-DosenundderBehandlungsintervalleinAbhängigkeitvomZustanddes

Patienten,desklinischenAnsprechensundderdosislimitierendenToxizität,wieinder

Produktinformationzu5-Fluorouracilangegeben,notwendigwerden.EineReduzierung

derCalciumfolinat-Dosierungistnichtnotwendig.

AdjuvanteChemotherapiedesKolonkarzinomsStadiumIII(T1-4N1-2)nach

vorausgegangenerkurativerResektiondesPrimärtumors:

DienachfolgendenDosierungsschematakönnenderzeitempfohlenwerden:

WöchentlichesTherapieprotokoll:

Calciumfolinat500mg/m 2 KOFalsInfusionintravenösüber2Stundenverabreicht,

gefolgtvon500mg/m 2

KOF5-FluorouracilintravenösalsBolus1StundenachBeginn

derCalciumfolinat-Infusion1malwöchentlichüber6Wochen.Eswerden6Zyklenmit

2WochenPausezwischendenTherapiekursenempfohlen.Unabhängigvon

DosisanpassungenoderTherapieunterbrechungensolltedieTherapienichtlängerals

-4-

einJahrandauern.

Therapieprotokollmit“low-dose”-Folinsäure

Calciumfolinat20mg/m 2 KOFintravenösalsBolus,gefolgtvon425mg/m 2 KOF5-

FluorouracilintravenösalsBolusandenTagen1bis5einesTherapiezyklus‘für

insgesamt6Therapiezyklen.DieTherapiezyklenwerdennach4und8Wochensowie

anschließendalle5Wochenwiederholt.

DosisanpassungenkönneninAbhängigkeitvomAuftretentoxischerNebenwirkungen

notwendigwerden.

TherapieunterbrechungbeiAuftretenhämatologischerToxizität:

Leukozyten<3.500

oder

Thrombozyten

<100.000 TherapieunterbrechenbisAnstiegderLeukozyten

(≥3.500)undThrombozyten(≥100.000)

Leukozyten<2.500

oder

Thrombozyten<75.000 TherapieunterbrechenbisAnstiegderLeukozyten

(≥3.500)undThrombozyten(≥100.000)jedochfür

mindestens3Wochen

TherapieunterbrechungbeiAuftretengastrointestinaler(GI)Toxizität:

LeichtebismittelschwereStomatitis

u./o.leichteDiarrhöe(2Stühle/Tag) Therapieunterbrechenbis

Normalisierungeintritt

SchwereStomatitisu./o.

mittelschwerebisschwereDiarrhöe

(3-6Stühle/Tag) Therapieunterbrechenbis

Normalisierungeintrittjedochfür

mindestens3Wochen

GastrointestinaleBlutungen,

behinderndeDiarrhöe(≥7

Stühle/Tag)±exfoliativeDermatitis Therapieabsetzen!

AntidotgegendieFolsäure-AntagonistenTrimetrexat,Trimethoprimund

Pyrimethamin:

Trimetrexat-Toxizität:

Prävention:CalciumfolinatsolltewährendeinerBehandlungmitTrimetrexatund

währendder72StundennachderletztenTrimetrexat-Dosistäglichgegebenwerden.

CalciumfolinatkannentwederintravenösineinerDosierungvon20mg/m 2 über5bis

10Minutenalle6StundenbiszumErreicheneinertäglichenGesamtdosisvon80

mg/m 2 gegebenwerdenoderoralaufgeteiltauftäglich4Dosenvonje20mg/m 2 in

gleichenZeitabständen.DietäglichenCalciumfolinat-DosensollteninAbhängigkeit

vonderhämatologischenToxizitätvonTrimetrexatangepasstwerden.

Überdosierung(möglicherweiseauftretendbeiTrimetrexat-Dosenvonüber90mg/m 2

ohnebegleitendeCalciumfolinat-Anwendung):nachdemAbsetzenvonTrimetrexat:

GabevonCalciumfolinat40mg/m 2 i.v.alle6Stundenfür3Tage.

Trimethoprim-Toxizität:

nachdemAbsetzenvonTrimethoprim:GabevonCalciumfolinat3-10mg/Tagbiszur

WiederherstellungeinesnormalenBlutbildes.

-5-

Pyrimethamin-Toxizität:

ImFalleeinerHochdosis-TherapiemitPyrimethaminoderbeilängererBehandlungmit

niedrigenDosensolltezeitgleichCalciumfolinatmit5bis50mg/Tag,basierendaufden

ErgebnissendesperipherenBlutbildes,angewandtwerden.

4.3Gegenanzeigen

-BekannteÜberempfindlichkeitgegenüberCalciumfolinatodereinemderanderen

Bestandteile.

-PerniziöseAnämieoderandereAnämiendurchVitaminB

-Mangel.

HinsichtlichderBehandlungschwangereroderstillenderFrauendurchCalciumfolinat

undMethotrexatoder5-FluorouracilsieheAbschnitt4.6“Schwangerschaftund

Stillzeit”unddieZusammenfassungderMerkmaledesArzneimittelsvonMethotrexat-

und5-Fluorouracil-haltigenArzneimitteln.

4.4BesondereWarnhinweiseundVorsichtsmaßnahmenfürdieAnwendung

CalciumfolinatdarfnuralsintramuskuläreoderintravenöseInjektiongegeben

werdenunddarfnichtintrathekalangewandtwerden.NachderintrathekalenGabe

vonFolinsäurenachvorherigerintratheka1erÜberdosierungvonMethotrexatwurden

Todesfälleberichtet.

Allgemein

CalciumfolinatsolltezusammenmitMethotrexatoder5-Fluorouracilnurunterder

direktenAufsichteinesArztes,derErfahrungmitderAnwendungvonChemotherapeutika

beiKrebserkrankungenhat,angewandtwerden.

EineBehandlungmitCalciumfolinatkanneineperniziöseAnämieoderandereAnämien,

diedurchVitaminB

-Mangelverursachtsind,maskieren.

VielezytotoxischeArzneimittel-direkteoderindirekteHemmerderDNS-Synthese-

führenzueinerMakrozytose(Hydroxycarbamid,Cytarabin,Mercaptopurin,Thioguanin).

EinesolcheMakrozytosesolltenichtmitFolinsäurebehandeltwerden.

BeiEpileptikern,diemitPhenobarbital,Phenytoin,PrimidonundSuccinimidenbehandelt

werden,bestehtdasRisiko,dassdieFrequenzderAnfälle,bedingtdurcheineAbnahme

derPlasmakonzentrationenderanti-epileptischenArzneimittel,zunimmt.Währendder

AnwendungvonCalciumfolinatundnachdemAbsetzenwirdeineklinische

Überwachung,möglicherweiseeineÜberwachungderPlasmaspiegel,und,falls

notwendig,eineDosisanpassungderdesAntiepilektikumsempfohlen(sieheauch

Abschnitt4.5Wechselwirkungen).

Calciumfolinat/5-Fluorouracil

CalciumfolinatkanndasToxizitätsrisikovon5-Fluorouracil,besondersbeiälterenoder

geschwächtenPatienten,verstärken.DiehäufigstenAnzeichen,diedosislimitierendsein

können,sindLeukopenie,Mukositis,Stomatitisund/oderDiarrhöe.WennCalciumfolinat

und5-FluorouracilinKombinationangewandtwerden,mussdie5-Fluorouracil-Dosierung

beimAuftretenvonToxizitätstärkerreduziertwerden,alsbeialleinigerGabevon5-

Fluorouracil.

-6-

DieKombinationsbehandlungmit5-FluorouracilundCalciumfolinatsolltebeiPatienten

mitSymptomeneinergastrointestinalenToxizität,unabhängigvornSchweregrad,weder

eingeleitetnochaufrechterhaltenwerden,bisderPatientkeineSymptomemehrzeigt.

DaDiarrhöeeinZeichengastrointestinalerToxizitätseinkann,müssenPatienten,diesich

miteinerDiarrhöevorstellen,sorgfältigüberwachtwerden,bisderPatientkeine

Symptomemehrzeigt,daeinerascheklinischezumTodführendeVerschlechterung,

auftretenkann.WennDiarrhöeund/oderStomatitisauftritt,istesratsam,dieDosisvon5-

FUzureduzieren,bisdieSymptomevollständigabgeklungensind.BesondersÄltereund

Patienten,dieaufgrundihrerErkrankungineinemschlechtenAllgemeinzustandsind,

unterliegeneinemerhöhtenRisikofürdasAuftretendieserToxizitäten.Daheristbeider

BehandlungdieserPatientenbesondereVorsichtgeboten.

BeiälterenPatientenundPatienten,diesicheinervorgehendenStrahlentherapie

unterzogenhaben,wirdempfohlen,miteinerreduziertenDosierungvon5-Fluorouracilzu

beginnen.

BeiPatienten,dieeinekombinierte5-Fluorouracil/Calciumfolinat-Behandlungerhalten,

solltederCalciumspiegelkontrolliertundzusätzlichCalciumgegebenwerden,fallsder

Calciumspiegelniedrigist.

Calciumfolinatdarfnichtmit5-Fluorouracilindergleicheni.v.InjektionoderInfusion

gemischtwerden.

Calciumfolinat/Methotrexat

FürspezielleEinzelheitenzurReduktionderMethotrexat-ToxizitätbeachtenSiebitte

dieZusammenfassungderMerkmaledesArzneimittels(SPC/Fachinformation)von

Methotrexat.

CalciumfolinathatkeinenEinflussaufdienicht-hämatologischenToxizitätenvon

Methotrexat,wiedieNephrotoxizitätalsFolgevonMethotrexatund/oderder

AusfällungvonMetaboliteninderNiere.BeiPatienten,miteinerverzögertenfrühen

Methotrexat-Elimination,bestehteinehoheWahrscheinlichkeit,dasssieeinreversibles

NierenversagenundallemitMethotrexatverbundenenToxizitätenentwickeln(bitte

beachtenSiedieSPC/FachinformationfürMethotrexat).DasVorhandenseineiner

vorbestehendenodermethotrexat-induziertenNiereninsuffizienzistmöglicherweisemit

einerverzögertenExkretionvonMethotrexatverbundenundkanndieNotwendigkeit

höhererDosenodereinerlängerdauerndenAnwendungvonCalciumfolinatnotwendig

machen.

ZuhoheCalciumfolinat-Dosenmüssenvermiedenwerden,dadiesedieAntitumor-

AktivitätvonMethotrexatherabsetzenkönnen.DiesgiltbesondersbeiZNS-Tumoren,

indenensichCalciumfolinatnachwiederholtenBehandlungszyklenanreichert.

Methotrexat-ResistenzalsFolgeeinesvermindertenMembrantransporteslegtaucheine

ResistenzgegendieFolinsäure-Rescuenahe,dabeideArzneimitteldengleichen

Transportmechanismushaben.

EineversehentlicheÜberdosierungeinesFolsäure-AntagonistenwieMethotrexatsollte

alsmedizinischerNotfallbehandeltwerden.JelängerdasZeitintervallzwischender

Methotrexat-AnwendungundderCalciumfolinat-Rescueist,destogeringeristdie

WirksamkeitvonCa1ciumfolinatalsGegenmaßnahmezurVerminderungderToxizität.

DieMöglichkeit,dassderPatientandereMedikamenteeinnimmt,diemitMethotrexat

interagieren,(z.B.Medikamente,diemitderMethotrexat-EliminationoderderBindung

anSerumalbumininteragieren),sollteimmerinBetrachtgezogenwerden,wenn

-7-

LaborabweichungenoderklinischeToxizitätenbeobachtetwerden.

4.5WechselwirkungenmitanderenArzneimittelnundsonstigeWechselwirkungen

WennCalciumfolinatinVerbindungmiteinemFolsäure-Antagonisten(z.B.

Cotrimoxazol,Pyrimethamin)gegebenwird,kanndieWirksamkeitdesFolsäure-

Antagonistenreduziertodervollständigaufgehobensein.

CalciumfolinatkanndieEffekteantiepileptischerArzneimittel:Phenobarbital,

Primidon,PhenytoinundSuccinimidvermindernundsozueinemAnstiegder

Anfallshäufigkeitführen(eineAbnahmederPlasmaspiegelderenzymatischen

InduktorenantikonvulsiverArzneimittelkannbeobachtetwerden,dader

Lebermetabolismuserhöhtist,weilFolateeinerderCo-Faktorensind)(sieheauchdie

Abschnitte4.4.und4.8).

DiegleichzeitigeAnwendungvonCalciumfolinatmit5-Fluorouracilhatgezeigt,dass

dadurchdieWirksamkeitundToxizitätvon5-Fluorouracilverstärktwird(siehedie

Abschnitte4.2,4.4und4.8).

4.6SchwangerschaftundStillzeit

Schwangerschaft

EswurdenkeineadäquatenundgutkontrolliertenStudienmitSchwangerenoder

Stillendendurchgeführt.EswurdenkeineTierstudienzurReproduktionstoxikologievon

Calciumfolinatdurchgeführt.

EsgibtkeineHinweise,dassFolinsäureschädlicheWirkungenverursacht,wennsie

währendderSchwangerschaftgegebenwird.

WährendeinerSchwangerschaftsollteMethotrexatnurnachstrenger

Indikationsstellung,beiderderNutzendesArzneimittelsfürdieMuttergegendas

möglicheRisikofürdenFötusabgewogenwird,angewandtwerden.Solltetrotz

SchwangerschaftoderStillzeiteineBehandlungmitMethotrexatoderanderenFolsäure-

Antagonistenerfolgen,gibteshinsichtlichderAnwendungvonCalciumfolinatzur

VerringerungderToxizitätoderumdenEffektenentgegenzuwirken,keine

Beschränkungen.

DieAnwendungvon5-FluorouracilistgenerellwährendderSchwangerschaftund

währendderStillzeitkontraindiziert;diesgiltauchfürdiekombinierteAnwendungvon

Calciumfolinatmit5-Fluorouracil.

BeachtenSieauchdieZusammenfassungenderMerkmaledesArzneimittels

(SPC/Fachinformation)fürMethotrexat-undandereFolsäure-Antagonisten-und5-

Fluorouracil-enthaltendeArzneimittel.

Stillzeit:

Esistnichtbekannt,obCalciumfolinatindiemenschlicheMuttermilchübergeht.

CalciumfolinatkannwährendderStillzeitangewandtwerden,wenndiesimRahmen

dertherapeutischenIndikationenalsnotwendigerachtetwird.

4.7AuswirkungenaufdieVerkehrstüchtigkeitunddieFähigkeitzumBedienenvon

Maschinen

CalciumfolinathatkeinenEinflussaufdieVerkehrstüchtigkeitunddieFähigkeitzum

BedienenvonMaschinen

-8-

4.8Nebenwirkungen

BeiderBewertungvonNebenwirkungenwerdenfolgendeHäufigkeitenzugrunde

gelegt:

Sehrhäufig(≥10%)

Häufig(≥1%-<10%)

Gelegentlich(≥0,1%-<1%)

Selten(≥0,01%-<0,1%)

Sehrselten(<0,01%oderunbekannt)

BeidetherapeutischeIndikationen.

ErkrankungendesNervensystems:

Selten:AnstiegderAnfallshäufigkeitbeiEpileptikern(sieheauchAbschnitt4.5

Wechselwirkungen)

ErkrankungendesGastrointestinaltrakts:

Selten:gastrointestinaleStörungennachhohenDosen

AllgemeineErkrankungenundBeschwerdenamVerabreichungsort:

Gelegentlich:NachderAnwendungvonCalciumfolinatalsInjektionslösungwurde

Fieberbeobachtet.

ErkrankungendesImmunsystems:

Sehrselten:allergischeReaktionen,einschließlichanaphylaktoiderReaktionenund

Urticaria

PsychiatrischeErkrankungen:

Selten:Schlaflosigkeit,UnruheundDepressionnachhohenDosen

Kombinationstherapiemit5-Fluorouracil

ImAllgemeinenhängtdasSicherheitsprofilvondemfür5-Fluorouracilangewendeten

Therapieschemaab,bedingtdurchdieVerstärkungderdurch5-Fluorouracilinduzierten

Toxizitäten

MonatlichesTherapieprotokoll:

ErkrankungendesGastrointestinaltrakts:

Sehrhäufig:ErbrechenundÜbelkeit

AllgemeineErkrankungenundBeschwerdenamVerabreichungsort:

Sehrhäufig:(schwere)muköseToxizität

-9-

KeineVerstärkungderanderendurch5-FluorouracilinduziertenToxizitäten(z.B.

Neurotoxizität).

WöchentlichesTherapieprotokoll:

:ErkrankungendesGastrointestinaltrakts:

Sehrhäufig:DurchfallhöherenSchweregradesundDehydrierung,dieeinestationäre

EinweisungfürdieBehandlungerforderlichmachenundsogarzumTodführenkönnen.

4.9Überdosierung

EsliegenbisherkeineBerichtevorüberFolgenbeiPatienten,diewesentlichmehrals

dieempfohleneDosisCalciumfolinaterhaltenhaben.JedochkönnenexzessiveMengen

vonCalciumfolinatdenchemotherapeutischenEffektvonFolsäure-Antagonisten

aufheben.

ImFalleeinerÜberdosierungderKombinationvon5-FluorouracilundCalciumfolinat

solltendieHinweisezuMaßnahmenbeiÜberdosierungvon5-Fluorouracilbefolgt

werden.

5.PHARMAKOLOGISCHEEIGENSCHAFTEN

5.1PharmakodynamischeEigenschaften

PharmakotherapeutischeGruppe:Substanz,diederToxizitäteinerzytostastischen

Behandlungentgegenwirkt,ATC-Code:V03AF03

CalciumfolinatistdasCalciumsalzder5-Formyltetrahydrofo1säure.Esisteinaktiver

MetabolitderFolinsäureundeinessentiellesKoenzymderNukleinsäuresyntheseinder

zytotoxischenTherapie.

Calciumfolinatwirdhäufigangewendet,umdieToxizitätvonFolat-Antagonistenwie

MethotrexatherabzusetzenundihrerWirkungentgegenzuwirken.Calciumfolinatund

Folat-AntagonistenteilensichdenselbenMembrantransport-Carrierundkonkurrieren

umdenTransportindieZellen,wasdenEffluxdesFolat-Antagonistenstimuliert.Es

schütztdieZellenvordenEffektenderFolat-AntagonistenauchdurchdieFüllungdes

PoolsreduzierterFolate.CalciumfolinatdientalsvorreduzierteQuellevonH4-Folat;es

kanndaherdieBlockadedurchdenFolat-AntagonistenumgehenundeineQuellefür

dieverschiedenenKoenzym-FormenderFolsäuredarstellen.

CalciumfolinatwirdauchhäufigzurbiochemischenModulationvonFluoropyridin(5-

FU)genutzt,umdessenzytotoxischeAktivitätzuerhöhen.5-FUhemmtdieThymidilat-

Synthase(TS),einSchlüsselenzym,dasanderPyrimidin-Biosynthesebeteiligtist,und

CalciumfolinatverstärktdieHemmungvonTSdurchdieErhöhungdesintrazellulären

Folatpools,wasden5-FU/TS-KomplexstabilisiertunddessenAktivitäterhöht.

SchließlichkannintravenösesCalciumfolinatzurPräventionundBehandlungdes

Folatmangelsangewandtwerden,wenndiesemnichtdurchdieoraleAnwendungvon

Folsäurevorgebeugtbzw.diesernichtkorrigiertwerdenkann.Dieskannbei

vollständigerparenteralerErnährungundschwerenMalabsorptionsstörungenderFall

sein.EsistauchangezeigtzurBehandlungderMegaloblasten-Anämiedurch

Folsäuremangel,wenndieoraleAnwendungnichtmöglichist.

-10-

5.2PharmakokinetischeEigenschaften

Absorption

NachintramuskulärerAnwendungderwässrigenLösungistdiesystemische

VerfügbarkeitderderintravenösenAnwendungvergleichbar.Jedochwerdenniedrigere

Spitzen-Serumwerte(C

)erreicht.

Metabolismus

CalciumfolinatisteinRacemat,indemdieL-Form(L-5-Formyl-tetrahydrofolsäure,L-

5-formyl-THF)dasaktiveEnantiomerist.

DasmetabolischeHauptproduktderFolinsäureist5-Methyl-tetrahydrofolsäure(5-

Methyl-THF),dievorwiegendinderLeberundderintestinalenMukosaproduziert

wird.

Verteilung

DasVerteilungsvolumenvonFolinsäureistnichtbekannt.

DieSpitzen-SerumspiegelderMuttersubstanz(D/L-5-Formyl-tetrahydrofolsäure,

Folinsäure)werden10Minutennachi.v.Anwendungerreicht.

DieAUCfürL-5-Formyl-THFund5-Methyl-THFbetrugennacheinerDosisvon25mg

28,4±3,5mg·min/lund129±112mg·min/l.DasinaktiveD-Isomerliegtinhöheren

KonzentrationenvoralsL-5-Formyl-tetrahydrofolat.

Elimination

DieEliminationshalbwertszeitist32-35MinutenfürdieaktiveL-Formund352-485

MinutenfürdieinaktiveD-Form.

DiegesamteterminaleEliminationshalbwertszeitfürdenaktivenMetabolitenbeträgt

etwa6Stunden(nachintravenöseroderintramuskulärerAnwendung).

Ausscheidung

Zu80-90%mitdemUrin(5-und10-Formyl-tetrahydrofolat,inaktiveMetaboliten),5-

8%mitdenFäces.

5.3PräklinischeDatenzurSicherheit

EsgibtkeinepräklinischenDaten,dieüberdieDaten,dieinanderenAbschnittender

SPC/Fachinformationgenanntsind,hinausgehenundalsrelevantfürdieklinische

Sicherheitangesehenwerden.

6.PHARMAZEUTISCHEANGABEN

6.1ListedersonstigenBestandteile

NatriumchloridundWasserfürInjektionszwecke

6.2Inkompatibilitäten

ÜberInkompatibilitätenzwischendeninjizierbarenFormenvonCalciumfolinatundden

-11-

injizierbarenFormenvonDroperidol,FoscarnetundMethotrexatwurdeberichtet.

Droperidol

1.Droperidol1,25mg/0,5mlmitCalciumfolinat5mg/0,5ml:sofortigeAusfällungbei

MischungineinerSpritzeüber5Minutenbei25°C,gefolgtvon8Minuten

Zentrifugation.

2.Droperidol2,5mg/0,5mlmitCalciumfolinat10mg/0,5ml:sofortigeAusfällung,

wenndieArzneimittelunmittelbarnacheinanderineinY-Adapterinjiziertwerden,

ohnedenY-AdapterzwischendenInjektionenzuspülen.

5-Fluorouracil

Calciumfolinatdarfmit5-FluorouracilnichtindergleichenInfusiongemischtwerden,

dasicheinPräzipitatbildenkann.Eswurdegezeigt,dass5-Fluorouracil50mg/mlmit

Calciumfolinat20mg/ml,mitoderohneDextrose5%inWasserinkompatibelist,wenn

esinverschiedenenMengengemischtundinBehälternausPolyvinylchloridbei4°C,

23°Coder32°Cgelagertwurde.

EineMischungvon1000mgCalciumfolinat"Ebewe"(100mlCalciumfolinat

10mg/ml)mit5000mg5-Fluorouracil"Ebewe"(100mgzu50mg/ml)und40ml

physiologischerKochsalzlösungerwiessichinInfusionspumpen(z.B.Typ"Easy

Pump")unterRaumbedingungneüber48Stundenstabil.ZuanderenMischungenliegen

derzeitkeineWertevor.DieCalciumfolinat"Ebewe"LösungzurInjektion/Infusion

darfdahernichtmitanderenArzneimitteln,auchnichtmitOxaliplatinoderIrinotecan,

gemischtwerden.

Foscarnet

Foscarnet24mg/mlmitCalciumfolinat20mg/ml:BildungeinertrübengelbenLösung

berichtet.

6.3DauerderHaltbarkeit

2Jahre

6.4BesondereLagerungshinweise

ImKühlschranklagern(2°C-8°C)DieDurchstechflascheimUmkartonaufbewahren,

umdenInhaltvorLichtzuschützen.

FürCalciumfolinat"Ebewe"istdieStabilitätunterLichteinflußbeiRaumtemperatur

über24StundenfürfolgendeLösungenuntersuchtundbelegt:

5%igeGlucoselösung

0,9%igeNatriumchloridlösung

6.5ArtundInhaltdesBehältnisses

DurchstechflaschenausBraunglasderhydrolytischenKlasseI,verpacktineinem

Karton.

1x100mlDurchstechflasche:1000mgCalciumfolinat

MöglicherweisewerdennichtallePackungsgrößenvermarktet.

-12-

6.6BesondereVorsichtsmaßnahmenfürdieBeseitigungundsonstigeHinweisezur

Handhabung

VorderAnwendungsollteCalciumfolinatvisuellgeprüftwerden.DieLösungzur

InjektionoderInfusionsollteeineklareundgelblicheLösungsein.WenneineTrübung

oderPartikelbeobachtetwerden,solltedieLösungverworfenwerden.Calciumfolinat

LösungzurInjektionoderInfusionistnurfürdenEinmalgebrauchvorgesehen.

NichtverwendetesArzneimitteloderAbfallmaterialistentsprechenddennationalen

Anforderungenzuentsorgen.

7.INHABERDERZULASSUNG

EBEWEPharmaGes.m.b.H.Nfg.KG

Mondseestrasse11

A-4866Unterach

Tel:0043/7665/8123-0

Fax:0043/7665/8123-129

Mitvertreiber

AbakusPharmaTradingGmbH

AmWeidenbach6

82362Weilheim

Tel.:0881924890

Fax:08819248929

E-mail:info@abakus-pharma.de

8.ZULASSUNGSNUMMER(N)

50567.04.00

9.DATUMDERZULASSUNG/VERLÄNGERUNGDERZULASSUNG

11.07.2001/10.03.2008

10.STANDDERINFORMATION

Jänner2009

11.Verkaufsabgrenzung

verschreibungspflichtig

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