Dynovas 1,5 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung

Österreich - Deutsch - AGES (Agentur für Gesundheit und Ernährungssicherheit)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

21-06-2018

Fachinformation Fachinformation (SPC)

21-06-2018

Wirkstoff:
NATRIUM EPOPROSTENOLAT
Verfügbar ab:
Gebro Pharma GmbH
ATC-Code:
B01AC09
INN (Internationale Bezeichnung):
SODIUM EPOPROSTENOLATE
Einheiten im Paket:
1 Durchstechflasche, 2 Glycinpuffer und 1 Sterilfilteraufsatz zur aseptischen Infusionsbereitung, Laufzeit: 36 Monate
Verschreibungstyp:
Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Therapiegruppe:
Epoprostenol
Produktbesonderheiten:
Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Zulassungsnummer:
1-30277
Berechtigungsdatum:
2011-04-14

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1/10

Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Dynovas 0,5 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung

Dynovas 1,5 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung

Wirkstoff: Epoprostenol (als Natriumsalz)

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses Arzneimittels

beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann

anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch für

Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Dynovas und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Anwendung von Dynovas beachten?

Wie ist Dynovas anzuwenden?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Dynovas aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist Dynovas und wofür wird es angewendet?

Was ist Dynovas?

Dynovas enthält den Wirkstoff Epoprostenol, der zur Arzneimittelgruppe der Prostaglandine gehört, welche die

Blutgerinnung hemmen und zur Erweiterung der Blutgefäße führen.

Wofür wird Dynovas angewendet?

Dynovas wird angewendet, um eine Lungenerkrankung, die so genannte „pulmonale arterielle

Hypertonie“, zu behandeln. Dabei ist der Druck in den Blutgefäßen der Lunge hoch. Dynovas erweitert die

Blutgefäße, um so den Blutdruck in den Lungen zu senken.

Dynovas wird in Notfallsituationen angewendet, um die Bildung von Blutklumpen während der Dialyse zu

vermeiden, wenn Heparin nicht verwendet werden kann.

2.

Was sollten Sie vor der Anwendung von Dynovas beachten?

Dynovas darf nicht angewendet werden

wenn Sie allergisch gegen Epoprostenol oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile

dieses Arzneimittels sind.

wenn Sie eine Herzschwäche haben.

wenn sich nach Beginn dieser Behandlung eine Wasseransammlung in Ihren Lungen zu bilden beginnt, die

Kurzatmigkeit hervorruft.

Wenn Sie denken, dass etwas davon auf Sie zutrifft, wenden Sie Dynovas nicht an, bis Sie mit Ihrem Arzt

darüber gesprochen haben.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt bevor Sie Dynovas anwenden,

wenn Sie irgendwelche Probleme mit Blutungen haben.

wenn Sie eine natriumkontrollierte Diät einhalten.

Hautschädigungen an der Injektionsstelle

2/10

Dynovas wird in eine Vene injiziert. Es ist wichtig, dass das Arzneimittel nicht aus der Vene in das umgebende

Gewebe rinnt. Wenn das passiert, kann die Haut geschädigt werden. Die Symptome dabei sind:

Empfindlichkeit (Schmerzhaftigkeit)

Brennen

Stechen

Schwellung

Rötung

Blasenbildung und Abschuppung der Haut kann die Folge sein. Es ist wichtig, dass Sie während der Behandlung

mit Dynovas die Injektionsstelle überprüfen.

Fragen Sie sofort im Krankenhaus um Rat, wenn die Injektionsstelle wund, schmerzhaft oder geschwollen ist

oder Sie Blasenbildung oder Abschuppung beobachten.

Auswirkung von Dynovas auf Blutdruck und Herzschlag

Dynovas kann bewirken, dass Ihr Herz schneller oder langsamer schlägt. Auch Ihr Blutdruck kann zu niedrig

werden. Während der Behandlung mit Dynovas werden Ihr Herzschlag und Blutdruck kontrolliert. Die Symptome

eines niedrigen Blutdrucks umfassen Schwindel und Ohnmacht.

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie diese Symptome bekommen. Ihre Dosierung muss möglicherweise reduziert

oder die Infusion gestoppt werden.

Anwendung von Dynovas zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel

eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen.

Einige andere Arzneimittel können auch die Wirkung von Dynovas beeinflussen oder es wahrscheinlicher machen,

dass Sie Nebenwirkungen bekommen. Dynovas kann auch die Wirkungsweise einiger anderer Arzneimittel

beeinflussen, wenn es gleichzeitig angewendet wird.

Das beinhaltet:

Arzneimittel zur Behandlung von hohem Blutdruck

Arzneimittel zur Verhinderung von Blutgerinnseln

Arzneimittel zur Auflösung von Blutgerinnseln

Arzneimittel zur Behandlung von Entzündungen oder Schmerzen (so genannte „NSARs“)

Arzneimittel zur Behandlung von Herzkrankheiten, wie Digoxin

Schwangerschaft und Stillzeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger

zu werden, fragen Sie vor der Anwendung dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Es ist nicht bekannt, ob die Bestandteile von Dynovas in die Muttermilch übergehen. Während der Behandlung

mit Dynovas sollten Sie Ihr Kind nicht stillen.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Ihre Behandlung könnte Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen haben.

Fahren Sie nicht und bedienen Sie keine Maschinen, außer Sie fühlen sich gut.

Die Anwendung des Arzneimittels Dynovas kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Dynovas enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält 30,1 Milligramm Natrium (Hauptbestandteil von Kochsalz/Speisesalz) pro

Dosiereinheit. Dies entspricht 1,5 % der für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen

Natriumaufnahme mit der Nahrung.

3.

Wie ist Dynovas anzuwenden?

3/10

Wenden Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker an. Fragen Sie

Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Ihr Arzt wird entscheiden wie viel Dynovas geeignet für Sie ist. Die Menge, die Ihnen verabreicht wird, richtet

sich nach Ihrem Körpergewicht und der Art Ihrer Krankheit. Je nachdem, wie gut Sie auf die Behandlung

ansprechen, kann Ihre Dosierung erhöht oder vermindert werden.

Dynovas wird als langsame Infusion (Tropf) in eine Vene verabreicht.

Arterieller Lungenhochdruck (pulmonale arterielle Hypertonie)

Ihre erste Behandlung wird Ihnen in einem Krankenhaus verabreicht werden, da Ihr Arzt Sie überwachen und die

beste Dosierung für Sie finden muss.

Sie werden mit einer Infusion von Dynovas beginnen. Die Dosierung wird erhöht, bis sich Ihre Symptome bessern

und jegliche Nebenwirkungen handhabbar sind. Wenn die beste Dosierung gefunden wurde, wird ein Permanent-

Schlauch (Katheter) in eine Ihrer Venen eingebracht. Sie können dann über eine Infusionspumpe behandelt

werden.

Nieren-Dialyse

Es wird Ihnen für die Dauer Ihrer Dialyse eine Infusion Dynovas verabreicht.

Anwendung von Dynovas zu Hause (nur für die Behandlung des arteriellen Lungenhochdrucks (pulmonale

arterielle Hypertonie)

Wenn Sie Dynovas selbst zu Hause anwenden, wird Ihr Arzt oder das medizinische Fachpersonal Ihnen zeigen,

wie Dynovas vorzubereiten und anzuwenden ist. Sie werden Ihnen auch erklären, wie Sie die Anwendung

beenden können, wenn es notwendig ist. Die Anwendung von Dynovas muss schrittweise beendet werden. Es ist

sehr wichtig, dass Sie all ihren Anweisungen sorgfältig Folge leisten.

Dynovas ist ein Pulver in einer Durchstechflasche. Vor der Verwendung muss das Pulver in der mitgelieferten

Flüssigkeit aufgelöst werden. Die Flüssigkeit enthält kein Konservierungsmittel. Wenn etwas von der Flüssigkeit

überbleibt, muss sie weggeworfen werden.

Versorgung des Injektionskatheters

Wenn Ihnen ein Katheter in Ihre Vene gelegt wurde, ist es sehr wichtig diesen Bereich sauber zu halten, da Sie

sonst eine Infektion bekommen könnten. Ihr Arzt oder das medizinische Fachpersonal wird Ihnen zeigen, wie der

Katheter und der angrenzende Bereich zu reinigen sind. Es ist sehr wichtig, dass Sie all ihren Anweisungen

sorgfältig Folge leisten.

Wenn Sie eine größere Menge von Dynovas angewendet haben als Sie sollten

Begeben Sie sich umgehend in medizinische Behandlung, wenn Sie glauben zu viel Dynovas angewendet oder

verabreicht bekommen zu haben. Symptome einer Überdosierung umfassen Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen,

schnelle Herzfrequenz, Wärme oder ein kribbelndes Gefühl, oder das Gefühl Sie könnten ohnmächtig werden

(kraftlos/schwindelig).

Wenn Sie die Anwendung von Dynovas vergessen haben

Wenden Sie nicht die doppelte Menge an, wenn Sie die vorherige Anwendung vergessen haben.

Wenn Sie die Anwendung von Dynovas abbrechen

Dynovas muss schrittweise abgesetzt werden. Wenn die Behandlung zu schnell abgesetzt wird, können Sie

schwere Nebenwirkungen bekommen wie Schwindel, Schwächegefühl und Atembeschwerden. Wenn Sie

Probleme mit der Infusionspumpe oder dem Injektionskatheter haben, die die Behandlung mit Dynovas stoppen

oder verhindern, informieren Sie sofort Ihren Arzt, das medizinische Fachpersonal oder das Krankenhaus.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder

Apotheker.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

4/10

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten

müssen.

Informieren Sie in folgenden Fällen sofort Ihren Arzt oder das Pflegepersonal, da dies Zeichen einer

Blutinfektion, niedrigen Blutdrucks oder einer schweren Blutung sein können:

Sie spüren Ihr Herz schneller schlagen, oder Sie haben Brustschmerzen oder sind kurzatmig.

Sie fühlen sich schwindelig oder kraftlos, vor allem wenn Sie stehen.

Sie haben Fieber oder Schüttelfrost.

Sie haben häufiger oder länger andauernde Blutungen.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische

Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Weitere mögliche Nebenwirkungen:

Sehr häufige Nebenwirkungen (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen)

Kopfschmerzen

Kieferschmerzen

Schmerzen

Erbrechen

Übelkeit

Durchfall

Rötung des Gesichts (Hitzegefühl)

Häufige Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)

Blutinfektion (Sepsis)

Erhöhter Herzschlag

Langsamer Herzschlag

Niedriger Blutdruck

Erhöhte Neigung zu Blutungen an verschiedenen Stellen und Blutergüssen (beispielsweise Nasen- oder

Zahnfleischbluten)

Magenbeschwerden oder -schmerzen

Brustschmerzen

Gelenkschmerzen

Angstgefühle, Nervosität

Hautausschlag

Schmerzen an der Injektionsstelle

Häufige Nebenwirkungen, die bei Bluttests auftreten können

Verminderte Anzahl der Blutplättchen (Zellen, die die Blutgerinnung unterstützen)

Gelegentliche Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von100 Behandelten betreffen)

Schwitzen

Trockener Mund

Seltene Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von1.000 Behandelten betreffen)

Infektionen an der Injektionsstelle

Sehr seltene Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10.000 Behandelten betreffen)

Engegefühl im Bereich der Brust

Müdigkeit, Schwäche,

Erregung

Blässe

Rötung an der Injektionsstelle

Überfunktion der Schilddrüse

Verstopfung des Injektionskatheters

Andere Nebenwirkungen (es ist nicht bekannt, wie viele Behandelte davon betroffen sind)

5/10

Vergrößerte oder überaktive Milz

Ansammlung von Flüssigkeit in den Lungen (Lungenödem)

Erhöhter Blutzuckerspiegel

Schwellung aufgrund einer Flüssigkeitsansammlung in der Bauchhöhle

Herzmuskelschwäche bei hohem Volumen des Blutes, das pro Zeitspanne vom Herzen gepumpt wird, mit der

Folge von Kurzatmigkeit, Ermüdung, Schwellung der Beine und des Bauchraums sowie anhaltendem Husten

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische

Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das nationale Meldesystem anzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www. basg.gv.at/

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit

dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden,

5.

Wie ist Dynovas aufzubewahren?

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung:

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Die Durchstechflasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Nicht über 25 °C lagern. Nicht einfrieren.

Lösungsmittel:

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nicht über 25 °C lagern. Nicht einfrieren.

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton nach dem „verwendbar bis“ und den Flaschen nach

„verw. bis“ angegebenem Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag

des angegebenen Monats.

Haltbarkeit nach dem Lösen:

Pulmonale arterielle Hypertonie:

Nach dem vorschriftsgemäßen Lösen und Verdünnen mit dem Lösungsmittel (siehe weiter unten: Information für

Mediziner und medizinisches Fachpersonal), sollen frisch zubereitete Epoprostenol-Lösungen sofort als Infusion

verabreicht werden. Bei nicht sofortiger Verwendung obliegt die Verantwortung für die In-Gebrauch-Lagerung

dem Anwender und darf 24 Stunden bei 2-8 °C nicht überschreiten.

Wenn die Lösung in einem ambulanten Infusionspumpsystem aufbewahrt wird, muss ein Kühlbeutel verwendet

werden, um über die gesamte Dauer der Anwendung eine Temperatur der Lösung von 2-8 °C zu gewährleisten.

Dynovas Lösung kann dann über einen Zeitraum von 24 Stunden verwendet werden, vorausgesetzt der Kühlbeutel

wird wie erforderlich über den Tag gewechselt.

Wenn ein ambulantes Pumpsystem mit Kühlbeuteln nicht verwendet werden kann, beträgt die maximale

Anwendungsdauer für die frisch zubereitete Lösung 12 Stunden bei 25 °C und 8 Stunden für Lösungen, die vor

dem Gebrauch gelagert wurden.

Nieren-Dialyse

Nach dem Lösen im Lösungsmittel und dem Verdünnen mit physiologischer Kochsalzlösung, wie vorgeschrieben

(siehe weiter unten: Information für Mediziner und medizinisches Fachpersonal), sollen frisch zubereitete

Epoprostenol-Lösungen innerhalb von 12 Stunden bei 25 °C verbraucht werden.

6/10

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das

Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Dynovas enthält

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung:

Der Wirkstoff ist: Epoprostenol (als Natriumsalz)

Dynovas 0,5 mg:

1 Durchstechflasche enthält 0,531 mg Epoprostenol Natrium, entsprechend 0,5 mg Epoprostenol

Dynovas 1,5 mg:

1 Durchstechflasche enthält 1,593 mg Epoprostenol Natrium, entsprechend 1,5 mg Epoprostenol

Die sonstigen Bestandteile sind:

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung: Mannitol, Glycin, Natriumchlorid, Natriumhydroxid (zur pH-

Einstellung)

Lösungsmittel: Glycin, Natriumchlorid, Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung), Wasser für Injektionszwecke

Wenn 1 Durchstechflasche mit 0,5 mg Epoprostenol in 50 ml sterilem Puffer gelöst wird, ergibt das eine

Konzentration von 10.000 Nanogramm pro ml.

Wenn 1 Durchstechflasche mit 1,5 mg Epoprostenol in 50 ml sterilem Puffer gelöst wird, ergibt das eine

Konzentration von 30.000 Nanogramm pro ml

Lösungsmittel:

Jede Durchstechflasche des Lösungsmittels enthält 50 ml eines sterilen Glycinpuffers, der ca. 28,9 Milligramm

Natrium enthält.

Wie Dynovas aussieht und Inhalt der Packung

Dynovas ist ein weißes, gefriergetrocknetes Pulver, abgepackt in Durchstechflaschen aus Weißglas mit grauen

Lyo-Stopfen und Aluminiumkappen mit färbigem Abrisseinsatz. Das Lösungsmittel ist eine klare, farblose Lösung

in einer Weißglas-Durchstechflasche.

Nach dem Lösen ist Dynovas eine farblose Lösung, praktisch frei von Schwebstoffen.

Jede Packung Dynovas 0,5 mg enthält:

eine Durchstechflasche Dynovas 0,5 mg mit weißem,gefriergetrockneten Pulver, abgepackt in 15 ml

Durchstechflaschen aus Typ 1 Weißglas mit grauem Lyo-Stopfen und Aluminiumkappen mit blauem

Abrisseinsatz.

50 ml steriles Lösungsmittel, pH 10,5 in einer Durchstechflasche aus Weißglas.

einen Sterilfilteraufsatz zur aseptischen Aufbereitung der Infusionslösung.

Jede Packung Dynovas 1,5 mg enthält:

eine Durchstechflasche Dynovas 1,5 mg mit weißem, gefriergetrockneten Pulver,abgepackt in 15 ml

Durchstechflaschen aus Typ 1 Weißglas mit grauem Lyo-Stopfen und Aluminiumkappen mit rotem

Abrisseinsatz.

zwei Mal 50 ml steriles Lösungsmittel, pH 10,5 in Durchstechflaschen aus Weißglas

einen Sterilfilteraufsatz zur aseptischen Aufbereitung der Infusionslösung.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

Gebro Pharma GmbH

Bahnhofbichl 13

6391 Fieberbrunn

7/10

Zulassungsnummern:

Dynovas 0,5 mg

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung: 1-30276

Dynovas 1,5 mg

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung: 1-30277

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedsstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR) unter den

folgenden Bezeichnungen zugelassen:

Österreich:

Dynovas 0,5 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung

Dynovas 1,5 mg

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung

Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt überarbeitet im Mai 2018.

Die folgenden Informationen sind für medizinisches Fachpersonal bestimmt:

Besondere Sorgfalt muss in der Vorbereitung der Infusion und der Berechnung der Infusionsrate liegen. Der

nachstehenden Anleitung ist streng Folge zu leisten.

Die Rekonstitution und Verdünnung von Dynovas darf nur unter aseptischen Bedingungen und unmittelbar vor

der klinischen Anwendung erfolgen.

Rekonstitution

1.

Nur das mitgelieferte Lösungsmittel für die Rekonstitution verwenden.

2.

Mit einer sterilen Spritze werden ca. 10 ml des Lösungsmittels entnommen. Der Inhalt der Spritze wird in

die Durchstechflasche mit 0,5 mg gefriergetrocknetem Epoprostenol injiziert und diese wird solange sanft

geschüttelt, bis sich das Pulver aufgelöst hat.

3.

Die so erhaltene Epoprostenollösung wird in die Spritze aufgezogen, in die Durchstechflasche mit dem

Rest der Lösung zurückinjiziert und sorgfältig gemischt.

Diese Lösung wird als Stammlösung bezeichnet und enthält 10.000 Nanogramm Epoprostenol/ml. Nur diese

konzentrierte Lösung eignet sich zum Weiterverdünnen direkt vor der Anwendung.

Berechnung der Infusionsgeschwindigkeit:

Die Infusionsgeschwindigkeit kann anhand der folgenden Formel berechnet werden:

Infusionsgeschwindigkeit (ml/min) =

Dosis (Nanogramm/kg/min) x Körpergewicht (kg)

Konzentration der Infusionslösung (Nanogramm/ml)

Infusionsgeschwindigkeit (ml/h) = Infusionsgeschwindigkeit (ml/min) x 60

Finale Konzentration

Anleitung

10.000 Nanogramm/ml

0,5 mg Epoprostenol werden mit 50 ml Lösungsmittel rekonstituiert

5.000 Nanogramm/ml

0,5 mg Epoprostenol werden mit 100 ml Lösungsmittel verdünnt

30.000 Nanogramm/ml

1,5 mg Epoprostenol werden mit 50 ml Lösungsmittel rekonstituiert

15.000 Nanogramm/ml

1,5 mg Epoprostenol werden mit 100 ml Lösungsmittel verdünnt

5.000 Nanogramm/ml

1,5 mg Epoprostenol werden mit 300 ml Lösungsmittel verdünnt

Tabelle 1: Häufig verwendete Konzentrationen zur Rekonstitutuion und Verdünnung

Wenn wie oben beschrieben rekonstituiert und verdünnt wird, haben Epoprostenol-Infusionslösungen einen pH-

Wert von ca. 10,5 und ihre anfängliche Wirkstärke bleibt für ca. 12 Stunden bei 25 °C zu 90 % erhalten.

Rekonstitution, Verdünnung und Berechnung der Infusionsgeschwindigkeit:

8/10

Die für die Anwendung in der renalen Dialyse geeignetere Stärke enthält 0,5 mg gefriergetrocknetes Epoprostenol

und 50 ml Lösungsmittel.

Verdünnung:

Für die Anwendung mittels einer für kleine Volumina und konstante Verabreichung geeigneten Pumpe können

passende Aliquote der Stammlösung mit physiologischer Kochsalzlösung verdünnt werden.

Es kann mit Natriumchloridlösung (0,9 %) verdünnt werden, vorausgesetzt, dass das Verhältnis 6 Volumen

Natriumchloridlösung zu 1 Volumen Stammlösung nicht überschritten wird; z.B. können 50 ml Stammlösung

maximal mit 300 ml Kochsalzlösung verdünnt werden.

Andere herkömmliche intravenöse Lösungen sind ungeeignet zum Verdünnen der Stammlösung, da der

erforderliche pH-Wert nicht erreicht wird. Epoprostenol-Lösungen sind bei niedrigem pH weniger stabil.

Vor dem Gebrauch der Stammlösung oder der Verdünnung ist ein Filtrationsschritt erforderlich. Dafür wird die

rekonstituierte Lösung in eine große Spritze aufgezogen und dann der mitgelieferte Filteraufsatz auf die Spritze

gesteckt.

Die Stammlösung wird direkt mit starkem, aber nicht übermäßigem Druck in die gewählte Infusionslösung

gegeben . Normalerweise benötigt man für die Filtration von 50 ml Stammlösung etwa 70 Sekunden. Gut mischen.

Der Filteraufsatz darf nur einmal verwendet werden und muss danach verworfen werden.

Dynovas 0,5 mg: Infusionsrate Formel-Beispiele

Für die Anwendung in der renalen Dialyse kann Dynovas 0,5 mg als

rekonstituierte Lösung, d.h. 10.000 Nanogramm/ml Epoprostenol oder

als verdünnte Lösung, d.h. 2.000 Nanogramm/ml Epoprostenol

verwendet werden.

Körpergewicht (kg)

30

40

50

60

70

80

90

100

10.000 ng/ml

(rekonstituiert)

10,8

12,0

2.000 ng/ml

(verdünnt)

Dosierung (Nanogramm/kg/min)

10,5

12,0

13,5

15,0

0,5 mg Pulver

Infusionsrate in ml/h

Tabelle 2: Dynovas 0,5 mg: Beispiele für Infusionsraten

Dynovas 1,5 mg: Infusionsrate Formel-Beispiele

Für die Anwendung in der renalen Dialyse kann Dynovas 1,5 mg

als Stammlösung, d.h. 30.000 Nanogramm/ml Epoprostenol oder

als verdünnte Infusionslösung, d.h. 5.000 Nanogramm/ml Epoprostenol

verwendet werden.

Renale Dialyse

9/10

Körpergewicht (kg)

30

40

50

60

70

80

90

100

n.z.*

n.z.*

n.z.*

n.z.*

n.z.*

n.z.*

n.z.*

n.z.*

30.000 ng/ml

(rekonstituiert)

5.000 ng/ml

(verdünnt)

Dosierung (Nanogramm/kg/min)

Infusionsrate in ml/h

1,5 mg Pulver

*Sehr geringe Infusionsraten sind erforderlich. Verdünnte Lösungen in physiologischer Natriumchloridlösung

sind in Betracht zu ziehen.

Tabelle 3: Dynovas 1,5 mg: Beispiele Infusionsrate

Die folgenden Packungseinheiten sind für die Behandlung pulmonaler arterieller Hypertonie verfügbar:

Dynovas 0,5 mg:

Eine Durchstechflasche mit sterilem, gefriergetrocknetem Epoprostenol-Natrium entsprechend 0,5 mg

Epoprostenol, geliefert mit einer Durchstechflasche mit 50 ml sterilem Lösungsmittel

Dynovas 1,5 mg:

Eine Durchstechflasche mit sterilem, gefriergetrocknetem Epoprostenol-Natrium entsprechend 1,5 mg

Epoprostenol, geliefert mit zwei Durchstechflaschen mit je 50 ml sterilem Lösungsmittel

Während der Epoprostenol-Langzeittherapie kann die Endkonzentration der Lösung durch die Zugabe einer

weiteren 0,5 mg oder 1,5 mg Durchstechflasche mit gefriergetrocknetem Epoprostenol erhöht werden.

Es dürfen nur Durchstechflaschen mit derselben Menge wie in der anfänglichen Starterpackung verwendet werden,

um die Endkonzentration der Lösung zu erhöhen.

Verdünnung:

Dynovas kann entweder als Stammlösung oder verdünnt für die Behandlung von pulmonaler arterieller Hypertonie

angewendet werden. Nur das mitgelieferte Lösungsmittel darf für die Weiterverdünnung von bereits

rekonstituiertem Dynovas verwendet werden. 0,9 %ige (w/v)Natriumchloridlösung darf nicht verwendet werden,

wenn Dynovas 0,5 mg zur Behandlung von pulmonaler arterieller Hypertonie verwendet wird. Dynovas darf bei

pulmonaler arterieller Hypertonie nicht mit anderen parenteralen Lösungsmitteln oder Arzneimitteln angewendet

werden.

Um die konzentrierte Lösung zu verdünnen, diese in eine große Spritze aufziehen und danach den beigepackten

sterilen Filter auf die Spritze aufsetzen.

Die konzentrierte Lösung direkt in das Lösungsmittel transferieren, wobei starker, aber nicht übermäßiger Druck

angewendet wird; die übliche Zeit, die zur Filtration von 50 ml konzentrierter Lösung benötigt wird, ist 70

Sekunden. Gut mischen.

Die Filtereinheit darf nur einmal verwendet werden und ist dann zu verwerfen.

Pulmonale arterielle Hypertonie

10/10

Körpergewicht (kg)

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

10,8

12,0

10,1

11,5

13,0

14,4

10,1

11,8

13,4

15,1

16,8

Dosierung

(Nanogramm/kg/min)

11,5

13,4

15,4

17,3

19,2

5.000 Nanogramm/ml

Infusionsrate in ml/h

Tabelle 4: Infusionsrate für eine Konzentration von 5.000 Nanogramm/ml

Körpergewicht (kg)

30

40

50

60

70

80

90

100

Dosierung

(Nanogramm/kg/min)

15.000 Nanogramm/ml

Infusionsrate in ml/h

Tabelle 5: Infusionsraten für eine Konzentration von 15.000 Nanogramm/ml

Höhere Infusionsraten und somit höher konzentrierte Lösungen können bei der Langzeitverabreichung von

Dynovas notwendig sein.

1/15

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Dynovas 0,5 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung

Dynovas 1,5 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Dynovas 0,5 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung:

Jede Durchstechflasche enthält 0,531 mg Epoprostenol-Natrium, entsprechend 0,5 mg Epoprostenol.

Jede Lösungsmittel-Durchstechflasche enthält 50 ml sterilen Glycinpuffer, mit einem Natriumgehalt von 28,9 mg.

Die Rekonstitution einer Durchstechflasche mit 500 Mikrogramm Epoprostenol in 50 ml sterilem Puffer ergibt

eine Konzentration von 10.000 Nanogramm pro ml.

Dynovas 1,5 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung:

Jede Durchstechflasche enthält 1,593 mg Epoprostenol-Natrium, entsprechend 1,5 mg Epoprostenol.

Jede Lösungsmittel-Durchstechflasche enthält 50 ml sterilen Glycinpuffer, mit einem Natriumgehalt von 28,9 mg.

Die Rekonstitution einer Durchstechflasche mit 1.500 Mikrogramm Epoprostenol in 50 ml sterilem Puffer ergibt

eine Konzentration von 30.000 Nanogramm pro ml.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Dynovas 0,5 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung:

Enthält 1,3 mmol (30,1 mg) Natrium nach Rekonstitution mit 50 ml Lösungsmittel.

Dynovas 1,5 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung:

Enthält 1,3 mmol (30,1 mg) Natrium nach Rekonstitution mit 50 ml Lösungsmittel.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung

Pulver:

Weißes, gefriergetrocknetes Pulver.

Lösungsmittel zum parenteralen Gebrauch:

Klare, farblose Lösung (pH 10,5).

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Dynovas wird angewendet für:

Pulmonale arterielle Hypertonie:

Dynovas ist indiziert zur Behandlung pulmonaler arterielle Hypertonie (PAH) (idiopathische oder vererbbare PAH

und mit Bindegewebserkrankungen assoziierte PAH) bei Patienten mit Symptomen der WHO Funktionsklasse III-

IV zur Verbesserung der körperlichen Belastungsfähigkeit (siehe Abschnitt 5.1).

Renale Dialyse:

2/15

Dynovas ist indiziert für die Anwendung bei renaler Dialyse in Notfallsituationen, wenn bei der Anwendung von

Heparin ein hohes Risiko besteht Blutungen auszulösen oder zu verschlechtern, oder wenn Heparin aus einem

anderen Grund kontraindiziert ist (siehe Abschnitt 5.1).

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung:

Pulmonale arterielle Hypertonie:

Epoprostenol ist nur zur intravenösen Dauerinfusion indiziert.

Die Behandlung darf nur von einem Arzt, der in der Behandlung pulmonaler arterieller Hypertonie erfahren ist,

begonnen und überwacht werden.

Kurzzeit-Dosisoptimierung (Akutdosierung):

Dieses Verfahren soll in einem Krankenhaus mit entsprechender Reanimations-Ausrüstung durchgeführt werden.

Das Verfahren der Kurzzeit-Dosisoptimierung, verabreicht entweder über einen peripheren oder zentralen

Venenkatheter, wird für die Bestimmung der Langzeit-Infusionsrate benötigt.

Die Infusionsrate wird mit 2 Nanogramm/kg/min begonnen und dann in Schritten von 2 Nanogramm/kg/min alle

15 min oder länger erhöht bis der maximale hämodynamische Nutzen erreicht wird oder bis dosislimitierende

pharmakologische Effekte auftreten.

Wenn die anfängliche Infusionsrate von 2 Nanogramm/kg/min nicht vertragen wird, soll eine niedrigere, für den

Patienten besser verträgliche Dosierung, ermittelt werden.

Langzeit-Dauerinfusion:

Die Langzeit-Dauerinfusion von Dynovas soll über einen zentralen Venenkatheter erfolgen. Kurzzeitige periphere

i.v. Infusionen können angewendet werden, bis der zentrale Zugang gelegt ist. Langzeitinfusionen sollen mit

Dosierungen begonnen werden, die um 4 Nanogramm/kg/min unterhalb der maximal verträglichen Infusionsrate

liegen, die durch die Kurzzeitdosierung ermittelt wurde. Wenn die maximal tolerierte Infusionsrate unter 5

Nanogramm/kg/min liegt, soll die Langzeitinfusion mit 1 Nanogramm/kg/min begonnen werden.

Dosis-Anpassung:

Änderungen der Langzeit-Infusionsgeschwindigkeit sollen durch ein Weiterbestehen, ein Wiederauftreten oder

eine Verschlechterung von Symptomen pulmonaler arterieller Hypertonie begründet sein, oder durch das Auftreten

von Nebenwirkungen aufgrund überhöhter Dosen von Dynovas.

Im Allgemeinen ist damit zu rechnen, dass die Anfangsdosis im Laufe der Zeit schrittweise erhöht werden muss.

Eine Erhöhung der Dosierung sollte erwogen werden, wenn Symptome der pulmonalen arteriellen Hypertonie

bestehen bleiben, oder nach Besserung wieder auftreten.

Die Infusionsgeschwindigkeit soll um 1 bis 2 Nanogramm/kg/min erhöht werden, in Abständen, die eine

Beurteilung der klinischen Wirkung erlauben; diese Zeitabstände sollten mindestens 15 Minuten betragen.

Nach Einstellung der neuen Infusionsgeschwindigkeit muss der Patient überwacht, und der Blutdruck im Stehen

und im Liegen sowie die Herzfrequenz für mehrere Stunden kontrolliert werden, um die Verträglichkeit der neuen

Dosis sicherzustellen.

Bei einer Langzeitinfusion können dosisabhängige pharmakologische Effekte auftreten, ähnlich wie während der

Kurzzeitdosisoptimierung. Diese Nebenwirkungen können eine Reduktion der Dosis erfordern, können aber

fallweise auch ohne Dosisanpassung abklingen.

Eine Dosisreduktion soll allmählich in Schritten zu 2 Nanogramm/kg/min alle 15 Minuten oder länger erfolgen, bis

die dosislimitierenden Wirkungen abklingen. Ein plötzliches Absetzen von Dynovas oder eine deutliche Reduktion

der Infusionsgeschwindigkeit dürfen aufgrund des potentiell tödlichen Rebound-Effekts (siehe Abschnitt 4.4) nicht

erfolgen.

Außer in lebensbedrohlichen Situationen (z.B. bei Bewusstlosigkeit, Kollaps, etc.) darf die

Infusionsgeschwindigkeit von Dynovas nur nach Anordnung eines Arztes angepasst werden.

Renale Dialyse:

3/15

Dynovas ist nur zur Dauerinfusion - entweder intravaskulär oder in den arteriellen Eingang des Dialysators -

geeignet.

Das folgende Infusionsschema hat sich bei Erwachsenen als wirksam erwiesen:

Vor der Dialyse:

4 Nanogramm/kg/min intravenös für 15 Minuten.

Während der Dialyse:

4 Nanogramm/kg/min in den arteriellen Eingang des Dialysators.

Die Infusion ist bei Abschluss der Dialyse zu beenden.

Die für die Hämolyse empfohlene Dosierung darf nur dann überschritten werden, wenn eine sorgfältige

Überwachung des Blutdrucks des Patienten sichergestellt ist.

Ältere Patienten:

Es gibt keine ausreichenden Daten für die Anwendung von Dynovas in der renalen Dialyse und bei pulmonaler

arterieller Hypertonie bei Patienten über 65 Jahre. Im Allgemeinen muss bei älteren Patienten die Dosiswahl

sorgfältig erfolgen, unter Berücksichtigung einer größeren Häufigkeit abnehmender hepatischer, renaler (im Fall

pulmonaler arterieller Hypertonie) oder kardialer Funktion, und der Begleiterkrankungen oder anderer

Arzneimitteltherapien.

Kinder und Jugendliche:

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Epoprostenol bei Kindern unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen.

Art der Anwendung

Die rekonstituierte Lösung muss vor Verabreichung überprüft werden. Bei Verfärbung oder Anwesenheit von

Partikeln ist die Anwendung verboten.

Dynovas darf nur mit einem speziellen, sterilen Lösungsmittel für Epoprostenol rekonstituiert werden. Für

Informationen zur Rekonstitution, Verdünnung und Berechnung der Dosis, siehe Abschnitt 6.6.

Nach Rekonstitution ist Dynovas eine farblose Lösung, praktisch frei von Partikeln.

Dynovas darf nicht als Bolusinjektion verabreicht werden.

4.3

Gegenanzeigen

Dynovas ist kontraindiziert

bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1

genannten sonstigen Bestandteile.

bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz, die durch eine schwere links-ventrikuläre Dysfunktion

verursacht wird.

für die chronische Behandlung von Patienten, bei denen sich während der Kurzzeit-Dosisoptimierung ein

Lungenödem gebildet hat.

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Wegen des hohen pH-Wertes der fertigen Infusionslösung muss darauf geachtet werden, eine Extravasation und

damit das Risiko von Gewebsschäden zu vermeiden.

Epoprostenol ist ein starker pulmonaler und systemischer Vasodilator. Die während der Infusion auftretenden

kardiovaskulären Wirkungen klingen innerhalb von 30 Minuten nach Ende der Verabreichung ab.

Epoprostenol ist ein starker Inhibitor der Thrombozytenaggregation. Deshalb sollte das erhöhte Risiko für

hämorrhagische Komplikationen in Betracht gezogen werden, insbesondere bei Patienten mit anderen

Risikofaktoren für Blutungen (siehe Abschnitt 4.5).

Beim Auftreten einer ausgeprägten Hypotonie während der Verabreichung von Epoprostenol muss die Dosis

verringert oder die Infusion abgebrochen werden. Bei Überdosierung kann der Blutdruckabfall massiv sein und bis

zur Bewusstlosigkeit führen (siehe Abschnitt 4.9).

4/15

Blutdruck und Herzfrequenz sollten während der Anwendung von Dynovas überwacht werden. Epoprostenol kann

die Herzfrequenz vermindern oder erhöhen. Es wird vermutet, dass der Effekt von beidem, der basalen

Herzfrequenz und der Konzentration des verabreichten Epoprostenols abhängt.

Die Wirkung von Epoprostenol auf die Herzfrequenz kann durch die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln,

welche die kardiovaskulären Reflexe beeinflussen, überlagert werden.

Äußerste Vorsicht ist bei Patienten mit koronar arterieller Erkrankung angebracht.

Das beigefügte Lösungsmittel enthält keine Konservierungsmittel, daher darf eine Durchstechflasche nur einmal

verwendet werden und muss danach verworfen werden.

Dieses Arzneimittel enthält 1,3 mmol (30,1 mg) Natrium nach Rekonstitution mit 50 ml des Lösungsmittels,

entsprechend 1,5 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen

Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g. Dies ist bei Patienten mit kontrollierter Natriumdiät zu beachten.

Es wurden erhöhte Serum-Glukosespiegel berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Pulmonale arterielle Hypertonie

Bei einigen Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie traten während der Dosisoptimierung pulmonale

Ödeme auf, welche mit einer pulmonal-venösen Verschlusserkrankung assoziiert sein können. Dynovas darf bei

Patienten, die während der Dosisoptimierung pulmonale Ödeme entwickeln, nicht dauerhaft angewendet werden

(siehe Abschnitt 4.3).

Ein plötzliches Absetzen oder Unterbrechung der Infusion muss – außer in lebensbedrohlichen Situationen –

vermieden werden. Eine abrupte Unterbrechung der Therapie kann ein Wiederauftreten der pulmonalen arteriellen

Hypertonie verursachen, was zu Schwindel, Asthenie, verstärkter Dyspnoe oder Tod führen kann (siehe Abschnitt

4.2).

Epoprostenol wird als Dauerinfusion mittels einer kleinen portablen Infusionspumpe über einen permanenten

Zentralvenenkatheter verabreicht. Daher erfordert die Therapie mit Epoprostenol die Bereitschaft des Patienten zur

sterilen Rekonstitution

und Verabreichung des Arzneimittels, einen sorgfältigen Umgang mit dem zentralvenösen

Dauerkatheter sowie den Zugang zur intensiven und fortlaufenden Patientenschulung.

Sterile Techniken müssen bei der Zubereitung des Arzneimittels und der Pflege des Katheters eingehalten werden.

Sogar kurze Unterbrechungen der Epoprostenolzufuhr können zu einer raschen Verschlechterung der Symptomatik

führen. Die Entscheidung Epoprostenol bei pulmonaler arterieller Hypertonie zu verabreichen muss auf dem

Verständnis des Patienten basieren, dass sich die Therapie mit Epoprostenol mit hoher Wahrscheinlichkeit über

einen langen Zeitraum, möglicherweise über Jahre, erstrecken wird. Die Fähigkeit des Patienten einen

permanenten i.v. Katheter sowie eine Infusionspumpe zu akzeptieren und zu betreuen sollte sorgfältig bedacht

werden.

Renale Dialyse:

Die blutdrucksenkende Wirkung von Dynovas während der renalen Dialyse kann durch die Verwendung von

Acetat-Puffer in der Dialysierflüssigkeit verstärkt werden.

Während der renalen Dialyse mit Epoprostenol soll sichergestellt werden, dass die Herzleistung stärker als üblich

zunimmt, so dass die Versorgung des peripheren Gewebes mit Sauerstoff nicht reduziert wird.

Epoprostenol ist kein konventionelles Antikoagulans. Epoprostenol wurde erfolgreich statt Heparin bei der renalen

Dialyse verwendet, aber es ist bei wenigen Dialysen zur Blutgerinnselbildung im Dialysekreislauf gekommen, was

einen Abbruch der Dialyse erforderte. Wenn Epoprostenol allein verwendet wird, können Messungen wie

aktivierte Vollblut-Gerinnungszeit unzuverlässig sein.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wenn Dynovas Patienten verabreicht wird, die zusätzlich Antikoagulantien erhalten, wird die standardmäßige

Überwachung des Gerinnungsstatus empfohlen.

5/15

Die gefäßerweiternde Wirkung von Dynovas kann durch die gleichzeitige Gabe von Vasodilatoren verstärkt

werden oder deren Wirkung verstärken.

Wie bei anderen Prostaglandin-Analoga kann Dynovas die thrombolytische Wirkung des

Gewebsplasminogenaktivators (t-PA) durch Erhöhung der hepatischen Clearance von t-PA verringern.

Wenn nicht steroidale Antirheumatika (NSAR) oder andere Arzneimittel, welche die Thrombozytenaggregation

beeinflussen, gleichzeitig angewendet werden, kann Dynovas das Risiko einer Blutung erhöhen.

Patienten unter Digoxin können erhöhte Digoxinkonzentrationen nach Beginn der Epoprostenol-Therapie zeigen.

Obwohl dies vorübergehend ist, kann es bei Patienten, die für eine Digoxin-Toxizität anfällig sind, klinische

Signifikanz erlangen.

4.6.

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Epoprostenol bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle

Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine

Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

In Ermangelung alternativer Arzneimittel kann Epoprostenol bei Frauen angewendet werden, die sich trotz des

bekannten Risikos der pulmonalen arteriellen Hypertonie während der Schwangerschaft für das Fortführen dieser

entschieden haben.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Epoprostenol oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für den

Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit Epoprostenol

unterbrochen werden.

Fertilität

Es gibt keine Daten zur Wirkung von Epoprostenol auf die Fertilität beim Menschen.

Reproduktionsstudien an Tieren haben keine Wirkung auf die Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Pulmonale arterielle Hypertonie und ihre Behandlung kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen beeinflussen.

Es gibt keine Daten zur Auswirkung von Dynovas auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen

von Maschinen bei der renalen Dialyse.

4.8

Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeiten angeführt.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:

Sehr häufig (

1/10)

Häufig (

1/100, <1/10)

Gelegentlich (

1/1.000, <1/100)

Selten (

1/10.000, <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000),

nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig:

Sepsis, Septikämie

(hauptsächlich im Zusammenhang mit dem Verabreichungssystem für

Dynovas)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

6/15

Häufig:

Verringerung der Thrombozytenzahl, Blutungen an verschiedenen Stellen (z.B.: pulmonal,

gastrointestinal, Nasenbluten, intrakranial, postprozedural, retroperitoneal)

Nicht bekannt:

Splenomegalie, Hypersplenismus

Endokrine Erkrankungen

Sehr selten:

Hyperthyreose

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig:

Ängstlichkeit, Nervosität

Sehr selten:

Agitation

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig:

Kopfschmerzen

Herzerkrankungen

Häufig:

Tachykardie

, Bradykardie³

Nicht bekannt:

High-Output-Herzinsuffizienz

Gefäßerkrankungen

Sehr häufig:

Gesichtsröte (auch bei anästhesierten Patienten)

Häufig:

Hypotonie

Sehr selten:

Blässe

Nicht bekannt:

Aszites

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraumen und Mediastinums

Nicht bekannt:

Lungenödem

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig:

Übelkeit, Erbrechen, Durchfall

Häufig:

Darmkolik, manchmal berichtet als Bauchbeschwerden

Gelegentlich:

Trockener Mund

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig:

Hautausschlag

Gelegentlich:

Schwitzen

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig.

Kieferschmerzen

Häufig:

Arthralgie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig:

Schmerzen (unspezifisch)

Häufig:

Schmerzen an der Injektionsstelle*, Brustschmerzen

Selten:

Lokale Infektionen*

Sehr selten:

Erythem an der Injektionsstelle*, Okklusion des langen i.v. Katheters*, Müdigkeit, Brustenge

Untersuchungen

Nicht bekannt:

erhöhter Blutglukose-Spiegel

* assoziiert mit dem Verabreichungssystem für Dynovas

Es wurden Katheter-bedingte Infektionen durch Organismen berichtet, die nicht immer als pathogen angesehen

wurden (einschließlich Microoccus).

Es wurde über Tachykardie berichtet infolge von Dynovas bei Dosen bis zu 5 Nanogramm/kg/min.

Bradykardie, manchmal begleitet von orthostatischer Hypotonie, trat bei gesunden Freiwilligen bei Dosierungen

von Dynovas von mehr als 5 Nanogramm/kg/min auf. Bradykardie, verbunden mit einem beträchtlichen Abfall

des systolischen und diastolischen Blutdrucks, folgte nach einer i.v. Gabe von 30 Nanogramm/kg/min

Epoprostenol an gesunden Freiwilligen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht

eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von

Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem

anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

7/15

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

4.9

Überdosierung

Das Hauptsymptom bei Überdosierung ist vermutlich Hypotonie.

Im Allgemeinen führt die Überdosierung von Epoprostenol zu gesteigerten pharmakologischen Effekten des

Arzneimittels (z.B. Hypotonie und Komplikationen einer Hypotonie).

Bei Auftreten einer Überdosierung ist die Dosis zu verringern oder die Infusion zu unterbrechen und nach Bedarf

geeignete unterstützende Maßnahmen einzuleiten; z.B. Plasmavolumen-Expansion und/oder Anpassung des

Pumpendurchflusses.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antithrombotische Mittel;

Thrombozytenaggregationshemmer, ausgenommen

Heparin, ATC-Code: B01AC09

Wirkmechanismus

Epoprostenol-Natrium, das Mononatriumsalz von Epoprostenol ist ein natürlich vorkommendes Prostaglandin, das

in der Intima der Blutgefäße gebildet wird. Epoprostenol ist der stärkste bekannte Hemmer der

Thrombozytenaggregation. Es ist auch ein starker Vasodilator.

Viele Wirkungen von Epoprostenol beruhen auf der Stimulierung der Adenylatzyklase, die zu einem erhöhten

intrazellulären Cyclo-Adenosin 3’5’ Monophosphat (cAMP) Spiegel führt. Eine sequentielle Stimulierung der

Adenylatzyklase, gefolgt von der Aktivierung der Phosphodiesterase, wurde bei humanen Thrombozyten

beschrieben. Erhöhte cAMP-Spiegel regulieren die intrazelluläre Kalziumkonzentration durch Stimulierung des

Kalziumabtransports und so wird die Thrombozytenaggregation letztendlich durch die Reduktion des

zytoplasmatischen Kalziums gehemmt, wodurch sich die Form der Thrombozyten ändert und wovon die

Aggregation und die Ablösungsvorgänge abhängen.

Pharmakodynamische Wirkungen

Eine Infusion von 4 Nanogramm/kg/min über 30 Minuten hat keine signifikante Wirkung auf Herzfrequenz oder

Blutdruck gezeigt, obwohl bei diesem Spiegel Gesichtsröte auftreten kann.

Pulmonale arterielle Hypertonie

Intravenöse Infusionen von Epoprostenol von bis zu 15 Minuten zeigten einen dosisabhängigen Anstieg des

Herzindex (CI) und Herzschlagvolumens (SV) sowie eine dosisabhängige Abnahme des pulmonalen vaskulären

Widerstands (PVR), des totalen peripheren Widerstands (TPR) und des mittleren systemischen arteriellen

Blutdrucks (SAPm). Die Wirkungen von Epoprostenol auf den mittleren pulmonalarteriellen Blutdruck (PAPm)

bei Patienten mit PAH waren variabel und geringfügig.

Renale Dialyse

Die Wirkung von Epoprostenol auf die Thrombozytenaggregation ist dosisabhängig, wenn zwischen 2 und 16

Nanogramm/kg/min intravenös verabreicht werden. Bei einer Dosis von 4 Nanogramm/kg/min und darüber wurde

eine signifikante Hemmung der Aggregation, induziert durch Adenosin-Diphosphat, beobachtet.

Es hat sich gezeigt, dass die Wirkung auf Thrombozyten innerhalb von 2 Stunden nach Beenden der Infusion

abklingt und die durch Epoprostenol bedingten hämodynamischen Änderungen innerhalb von 10 Minuten nach

Beendigung einer 60 minütigen Infusion von 1 bis 16 Nanogramm/kg/min zum Ausgangswert zurückkehren.

Höhere, zirkulierende Dosen von Epoprostenol (20 Nanogramm/kg/min und mehr) lösen zirkulierende

Thrombozytenaggregate auf und erhöhen die kutane Blutungszeit bis um das Zweifache.

8/15

Epoprostenol potenziert die antikoagulierende Aktivität von Heparin um ca. 50 % und reduziert möglicherweise

die Freisetzung von Heparin-neutralisierenden Faktoren.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Pulmonale arterielle Hypertonie

In 2 prospektiven, offenen, randomisierten Studien mit einer Dauer von 8 (N=25) und 12 Wochen (N=81) wurden

kontinuierliche Dauerinfusionen von Epoprostenol bei Patienten mit idiophatischer oder vererbbarer PAH

untersucht, wobei Epoprostenol plus konventionelle Therapie mit konventioneller Therapie allein verglichen

wurde. Die konventionelle Therapie war bei Patienten unterschiedlich und beinhaltete einige oder alle der

folgenden Therapien: Antikoagulantien bei fast allen Patienten; orale Vasodilatoren, Diuretika, Digoxin bei der

Hälfte bis zweidrittel der Patienten; zusätzlicher Sauerstoff bei ungefähr der Hälfte der Patienten. Bis auf 2

Patienten mit New York Heart Association (NYHA) Funktionsklasse II, gehörten alle Patienten entweder der

Funktionsklasse III oder IV an. Da die Ergebnisse dieser 2 Studien ähnlich waren, werden die gepoolten

Ergebnisse beschrieben. Die kombinierten mittleren Ausgangswerte des 6 Minuten Gehtests lagen in der

konventionellen Therapiegruppe bei 266 Meter und in der Gruppe Epoprostenol plus konventionelle Therapie bei

301 Meter.

Die Verbesserungen vom Ausgangswert für Herzindex (0,33 vs. -0,12 l/min/m²), Herzschlagvolumen (6,01 vs. -

1,32 ml/Herzschlag), arterielle Sauerstoffsättigung (1.62 vs. -0,85%), mittlerer pulmonalarterieller Druck (-5,39 vs.

1,45 mm Hg), mittlerer rechtsatrialer Druck (-2,26 vs. 0,59 mm

Hg), pulmonaler Gesamtwiderstand (-4,52 vs. 1,41 Wood U), pulmonalvaskulärer Widerstand (-3,60 vs. 1,27

Wood U) und systemischer vaskulärer Widerstand (-4,31 vs. 0,18 Wood U) waren statistisch signifikant zwischen

Patienten, die Epoprostenol dauerhaft erhielten und jenen, die es nicht erhielten. Der mittlere systemische arterielle

Druck unterschied sich statistisch nicht signifikant zwischen beiden Gruppen (-4,33 vs. -3,05 mm Hg). Diese

hämodynamischen Verbesserungen scheinen zu bestehen, wenn Epoprostenol für mindestens 36 Monate in einer

offenen, nicht randomisierten Studie verabreicht wurde.

Es wurde eine statistisch signifikante Verbesserung der Belastungsfähigkeit (p=0,001) beobachtet, wie mit 6MWT

bei Patienten gemessen, die Epoprostenol dauerhaft intravenös zusammen mit konventioneller Therapie (N=52) für

8 oder 12 Wochen erhielten, verglichen mit jenen, die die konventionelle Therapie allein (N=54) erhielten

(kombinierte Veränderungen der Woche 8 und 12 vom Ausgangswert –Median: 49 vs. -4 Meter; Mittelwert: 55 vs.

-4 Meter). Verbesserungen waren bereits während der ersten Therapiewoche sichtbar. Am Ende des

Behandlungszeitraums in der 12 Wochen Studie, war das Überleben für Patienten in der NYHA Funktionsklasse

III und IV verbessert. Acht von 40 (20%) Patienten, die nur konventionelle Therapie erhielten, verstarben, während

keiner der 41 Patienten, die Epoprostenol erhielten, verstarb (p=0,003).

Kontinuierliche Dauerinfusionen von Epoprostenol bei Patienten mit PAH/SSD wurden in einer offenen,

prospektiven, randomisierten, zwölfwöchigen Studie untersucht, in der Epoprostenol plus konventioneller Therapie

(N=56) mit konventioneller Therapie allein (N=55) verglichen wurde. Ausgenommen 5 NYHA Funktionsklasse II

Patienten gehörten alle Patienten entweder der Funktionsklasse III oder IV an. Konventionelle Therapie variierte

bei den Patienten und schloss einige oder alle der folgenden Therapien ein: Antikoagulantien bei fast allen

Patienten, zusätzlicher Sauerstoff und Diuretika bei zwei Drittel der Patienten, orale Vasodilatoren bei 40% der

Patienten und Digoxin bei einem Drittel der Patienten. Der primäre Wirkungsendpunkt dieser Studie war die

Verbesserung des 6MWT. Der mittlere Ausgangswert lag bei der konventionellen Therapiegruppe bei 240 Metern

und bei der Epoprostenol plus konventionelle Therapiegruppe bei 270 Metern. Ein statistisch signifikanter Anstieg

in der CI und eine statistisch signifikante Verringerung der PAPm, RAPm, PVR und SAPm nach 12

Behandlungswochen wurde bei Patienten beobachtet, die Epoprostenol dauerhaft erhielten, verglichen mit jenen,

die es nicht erhielten.

Über 12 Wochen wurde ein statistischer Unterschied (p<0,001) in der Veränderung vom Ausgangswert im 6MWT

in der Gruppe, die Epoprostenol und konventionelle Therapie erhielt, verglichen zur Gruppe, die konventionelle

Therapie allein erhielt, beobachtet (Median: 63,5 vs. -36,0 Meter; Mittelwert: 42,9 vs. -40,7 Meter).

Verbesserungen waren bei manchen Patienten am Ende der ersten Therapiewoche ersichtlich. Ein Anstieg der

Belastungsfähigkeit wurde begleitet von der statistisch signifikanten Verbesserung der Dyspnoe gemessen mit dem

Borg Dyspnoe Index. Bei Woche 12 verbesserte sich die NYHA Funktionsklasse bei 21 von 51 (41%) Patienten,

die mit Epoprostenol behandelt wurden, verglichen zu keiner Verbesserung der 48 Patienten, die nur mit

konventioneller Therapie behandelt wurden. Jedoch zeigten mehr Patienten in beiden Behandlungsgruppen (28/51

9/15

[55%] unter Epoprostenol und 35/48 [73%] unter konventioneller Therapie allein) keine Änderung der

Funktionsklasse und 2/51 (4%) unter Epoprostenol und 13/48 (27%) unter konventioneller Therapie allein zeigten

eine Verschlechterung.

Es wurde kein statistischer Unterschied im Überleben über 12 Wochen bei PAH/SSD Patienten beobachtet, die mit

Epoprostenol behandelt wurden, verglichen mit jenen, die die konventionelle Therapie allein erhielten. Am Ende

des Behandlungszeitraums verstarben 4 von 56 (7%) Patienten, die Epoprostenol erhielten, während 5 von 55 (9%)

Patienten, die konventionelle Therapie allein erhielten, verstarben.

Renale Dialyse

Sechs Heparin-kontrollierte Studien und fünf Notfallstudien untersuchten den Einsatz von Epoprostenol im

allgemeinen Management renaler Dialyse bei Anwendung verschiedener Techniken.

Primäre Wirksamkeitsendpunkte schlossen intradialytische Entfernung von BUN und Kreatinin, intradialytische

Entfernung von Flüssigkeit (Ultrafiltration) und Gerinnung im extrakorporalen Kreislauf ein.

In größeren, kontrollierten Studien und Notfallstudien trat die höhergradige Gerinnung (Dialyse dauerhaft

ausgesetzt oder benötigte Änderung der künstlichen Niere) ungefähr in 9% (n=56) aller Epoprostenol-Dialysen und

in <1% (n=1) der Heparin-Dialysen auf. Die meisten Epoprostenol- Dialysen (67%), die einen Austausch einer

künstlichen Niere benötigten, wurden daraufhin mit Epoprostenol ohne Gerinnung beendet. Jedoch waren 9 von 27

Epoprostenoldialysen nach vielen Versuchen nicht erfolgreich.

Unabhängig von technischen Schwierigkeiten, die selten bei beiden Behandlung auftraten, kam die höhergradige,

Dialyse-limitierende Gerinnung bei 93% aller Epoprostenol Dialysen und bei 99% aller Heparindialysen nicht vor.

Eine geringgradige Gerinnung (genug um eine Intervention zu benötigen, aber kein dauerhaftes Aussetzen der

Dialyse oder benötigte Änderung der künstlichen Niere) wurde häufiger während Epoprostenol als während der

Heparin-Dialyse berichtet. Keine der Heparin-Dialysen und 5% (n=32) der Dialysen, die Epoprostenol

verwendeten, hatten geringgradige Gerinnung. Sichtbare Gerinnung (die keine Intervention notwendig macht)

wurde bei zusätzlich 31% der Epoprostenol-Dialysen und 5% der Heparin-Dialysen berichtet.

Um festzustellen, dass renale Dialyspatienten mit erhöhtem Risiko für Blutungen weniger häufig mit Epoprostenol

als mit Heparin bluten, wurden 2 große, prospektive, kontrollierte Studien durchgeführt. Jeder Patient wurde zur

Heparin oder Epoprostenol-Dialyse randomisiert und erhielt beim Eintritt in eine Studie bis zu 6 Dialysen und bis

zu 3 Dialysen bei Eintritt in die andere Studie.

Blutungsrisiko wurde wie folgt definiert:

Sehr hohes Risiko – Gegenwart von aktiven Blutungen am Anfang der Dialyse

Hohes Risiko – eine aktive Blutung in den 3 Tagen vor Dialysebeginn, die während der Vor-Dialysephase

gestoppt wurde; oder chirurgische oder traumatische Wunden in den 3 Tagen vor der Dialyse.

Zwölf Patienten mit sehr hohem Risiko für Blutungen erhielten 35 Epoprostenol-Dialysen und 11 Patienten

erhielten 28 Heparin-Dialysen in großen, kontrollierten Studien. Sechzehn Patienten erhielten 24 Epoprostenol-

Dialysen in Notfallstudien.

In großen, kontrollierten Studien, wenn alle Dialysen für jede Behandlung (Heparin oder Epoprostenol) kombiniert

wurden, bluteten im gleichen Zeitraum mehr Heparin-Patienten während des Tages vor der Dialyse (N=13/17 vs.

8/23), am Dialysetag (N=25/28 vs. 16/35) und am Tag nach der Dialyse (N=16/24 vs. 5/24) als Epoprostenol-

Patienten.

Jene Patienten, die weiter bluteten, wurden auf Änderungen der Blutungsschwere untersucht. Die Blutungsschwere

bei diesen Patienten verbesserte sich häufiger unter Epoprostenol am Tag vor der Dialyse und am Tag der Dialyse

(Predialyse: N=4/8; Dialyse: N=6/16) als unter Heparin (Predialyse: N=4/13; Dialyse N=4/25). Jedoch wurde

während der Postdialysetage mit Epoprostenol (N=1/5) verglichen mit Heparin (N=8/16) das Gegenteil beobachtet.

Die Blutungsschwere verschlechterte sich nur während 1 Dialysetages mit Epoprostenol (N=1/16), dagegen

verschlechterte sich unter Heparin die Schwere während 5 Dialysetagen (N=5/25) und 2 Predialysetage (N=2/13).

10/15

Patienten, die keinen klaren Hinweis auf Blutung genau vor ihrer ersten Studiendialyse hatten, aber die 3 Tage

zuvor bluteten, wurden mit einem hohen Risiko für Blutung klassifiziert. Neunzehn Patienten erhielten 51 Heparin-

Dialysen und 19 erhielten 44 Epoprostenol-Dialysen in größeren kontrollierten Studien.

Wenn alle Dialysen kombiniert werden, scheinen geringfügig mehr Epoprostenol-Patienten während der Predialyse

(N=12/25 vs. 8/32), Dialyse (23/44 vs. 14/51) und Postdialyse (8/34 vs. 5/44) Tage zu bluten, verglichen mit

Heparin-Patienten während der gleichen Zeiträume.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Aufgrund der chemischen Instabilität, der hohen Wirksamkeit und der kurzen Halbwertszeit von Epoprostenol

konnten keine exakten und präzisen Tests gefunden werden, die sich für die Quantifizierung von Epoprostenol in

biologischen Flüssigkeiten eignen würde.

Intravenös verabreichtes Epoprostenol verteilt sich rasch zwischen Blut und Gewebe. Bei normalem

physiologischen pH-Wert und physiologischer Körpertemperatur zerfällt Epoprostenol spontan zu 6-Oxo-

Prostaglandin F

alpha, obwohl es auch einen gewissen enzymatischen Abbau zu anderen Produkten gibt.

Nach Gabe von radioaktiv markiertem Epoprostenol beim Menschen wurden mindestens 16 Metaboliten gefunden,

von denen 10 strukturell identifiziert wurden.

Im Gegensatz zu vielen anderen Prostaglandinen wird Epoprostenol während der Passage durch den

Pulmonalkreislauf nicht metabolisiert.

Es wird angenommen, dass Halbwertszeit des spontanen Zerfalls zu 6-Oxo-Prostaglandin F

alpha beim Menschen

nicht mehr als 6 Minuten beträgt und auch nur 2 bis 3 Minuten betragen kann, wie aufgrund von in vitro

Abbauraten von Epoprostenol im menschlichen Blut geschätzt worden ist.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe,

Genotoxizität, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen

Gefahren für den Menschen erkennen. Es wurden keine Langzeitstudien zur Kanzerogenität von Epoprostenol an

Tieren durchgeführt.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung:

Mannitol

Glycin

Natriumchlorid

Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung)

Lösungsmittel:

Glycin

Natriumchlorid

Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

6.2

Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt

werden.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

11/15

3 Jahre

Infusionsbeutel während der Infusion vor Licht schützen.

Renale Dialyse:

Nach dem vorgeschriebenen Rekonstituieren mit dem Lösungsmittel und dem Verdünnen mit physiologischer

Kochsalzlösung (siehe Abschnitt 6.6, Anleitung für den Gebrauch, renale Dialyse) sollen frisch zubereitete

Epoprostenollösungen innerhalb eines Zeitrahmens von maximal 12 Stunden bei 25 °C verwendet werden.

Pulmonale arterielle Hypertonie:

Nach dem vorgeschriebenen Rekonstituieren und Verdünnen mit dem Lösungsmittel (siehe Abschnitt 6.6,

Anleitung für den Gebrauch, pulmonale arterielle Hypertonie) sollen frisch zubereitete Epoprostenollösungen

sofort verabreicht werden. Wenn sie nicht sofort verwendet werden, obliegt die Verantwortung über die

Lagerungszeit dem Anwender und sollte nicht länger als 24 Stunden bei 2-8 °C betragen.

Wenn die Lösung über ein ambulantes Infusionspumpensystem gehalten wird, muß eine Kühlpackung verwendet

werden, um die Temperatur der Lösung über die gesamte Infusionsdauer auf 2-8 °C zu halten. Die Epoprostenol-

Lösung kann dann über einen Zeitraum von 24 Stunden verabreicht werden, vorausgesetzt, die Kühlpackung wird

über den Tag entsprechend gewechselt.

Wenn ein ambulantes System mit Kühlpackung nicht verwendet werden kann, beträgt die maximale

Verabreichungszeit für frisch zubereitete Lösungen 12 Stunden bei 25 °C.

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung:

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Die Durchstechflasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Nicht über 25 °C lagern. Nicht einfrieren

Lösungsmittel:

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nicht über 25 °C lagern. Nicht einfrieren

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

Dynovas 0,5 mg:

Jede Packung enthält

eine Durchstechflasche Dynovas 0,5 mg mit weißem gefriergetrockneten Pulver, abgepackt in einer 15 ml

Durchstechflasche aus Weißglas mit einem grauen Lyo-Stopfen und einer Aluminiumkappe mit blauem

Abrisseinsatz.

50 ml steriles Lösungsmittel, pH 10,5 in einer Durchstechflasche aus Weißglas.

einen Sterilfilteraufsatz zur aseptischen Infusionslösungsbereitung.

Dynovas 1,5 mg:

Jede Packung enthält

eine Durchstechflasche Dynovas 1,5 mg mit weißem gefriergetrockneten Pulver, abgepackt in einer 15 ml

Durchstechflasche aus Weißglas mit einem grauen Lyo-Stopfen und einer Aluminiumkappe mit rotem

Abrisseinsatz.

2 x 50 ml steriles Lösungsmittel, pH 10,5 in einer Durchstechflasche aus Weißglas.

einen Sterilfilteraufsatz zur aseptischen Infusionslösungsbereitung.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

12/15

Die Stabilität der Dynovas-Lösung ist pH-abhängig. Nur das beigepackte Lösungsmittel soll für die Rekonstitution

des gefriergetrockneten Dynovas verwendet werden und nur die empfohlenen Infusionslösungen sollen im

angegebenen Verhältnis für weitere Verdünnungen verwendet werden, sonst wird der benötigte pH-Wert nicht

beibehalten.

Besondere Sorgfalt muss in der Vorbereitung der Infusion und der Berechnung der Infusionsrate liegen. Der

nachstehenden Anleitung ist streng Folge zu leisten.

Die Rekonstitution und Verdünnung von Dynovas darf nur unter aseptischen Bedingungen und unmittelbar vor

der klinischen Anwendung erfolgen.

Rekonstitution

1.

Nur das mitgelieferte Lösungsmittel für die Rekonstitution verwenden.

2.

Mit einer sterilen Spritze werden ca. 10 ml des Lösungsmittels entnommen. Der Inhalt der Spritze wird in

die Durchstechflasche mit 0,5 mg gefriergetrocknetem Epoprostenol injiziert und diese wird solange sanft

geschüttelt, bis sich das Pulver aufgelöst hat.

3.

Die so erhaltene Epoprostenollösung wird in die Spritze aufgezogen, in die Durchstechflasche mit dem

Rest der Lösung zurückinjiziert und sorgfältig gemischt.

Diese Lösung wird als Stammlösung bezeichnet und enthält 10.000 Nanogramm Epoprostenol/ml. Nur diese

konzentrierte Lösung eignet sich zum Weiterverdünnen direkt vor der Anwendung.

Berechnung der Infusionsgeschwindigkeit:

Die Infusionsgeschwindigkeit kann anhand der folgenden Formel berechnet werden:

Infusionsgeschwindigkeit (ml/min) =

Dosis (Nanogramm/kg/min) x K

rpergewicht (kg)

Konzentration der Infusionsl

sung (Nanogramm/ml)

Infusionsgeschwindigkeit (ml/h) = Infusionsgeschwindigkeit (ml/min) x 60

Finale Konzentration

Anleitung

10.000 Nanogramm/ml

0,5 mg Epoprostenol werden mit 50 ml Lösungsmittel rekonstituiert

5.000 Nanogramm/ml

0,5 mg Epoprostenol werden mit 100 ml Lösungsmittel verdünnt

30.000 Nanogramm/ml

1,5 mg Epoprostenol werden mit 50 ml Lösungsmittel rekonstituiert

15.000 Nanogramm/ml

1,5 mg Epoprostenol werden mit 100 ml Lösungsmittel verdünnt

5.000 Nanogramm/ml

1,5 mg Epoprostenol werden mit 300 ml Lösungsmittel verdünnt

Tabelle 1: Häufig verwendete Konzentrationen zur Rekonstitutuion und Verdünnung

Wenn wie oben beschrieben rekonstituiert und verdünnt wird, haben Epoprostenol-Infusionslösungen einen pH-

Wert von ca. 10,5 und ihre anfängliche Wirkstärke bleibt für ca. 12 Stunden bei 25 °C zu 90 % erhalten.

Die für die Anwendung in der renalen Dialyse geeignetere Stärke enthält 0,5 mg gefriergetrocknetes Epoprostenol

und 50 ml Lösungsmittel.

Verdünnung:

Für die Anwendung mittels einer für kleine Volumina und konstante Verabreichung geeigneten Pumpe können

passende Aliquote der Stammlösung mit physiologischer Kochsalzlösung verdünnt werden.

Rekonstitution, Verdünnung und Berechnung der Infusionsgeschwindigkeit:

Renale Dialyse

13/15

Es kann mit Natriumchloridlösung (0,9 %) verdünnt werden, vorausgesetzt, dass das Verhältnis 6 Volumen

Natriumchloridlösung zu 1 Volumen Stammlösung nicht überschritten wird; z.B. können 50 ml Stammlösung

maximal mit 300 ml Kochsalzlösung verdünnt werden.

Andere herkömmliche intravenöse Lösungen sind ungeeignet zum Verdünnen der Stammlösung, da der

erforderliche pH-Wert nicht erreicht wird. Epoprostenol-Lösungen sind bei niedrigem pH weniger stabil.

Vor dem Gebrauch der Stammlösung oder der Verdünnung ist ein Filtrationsschritt erforderlich. Dafür wird die

rekonstituierte Lösung in eine große Spritze aufgezogen und dann der mitgelieferte Filteraufsatz auf die Spritze

gesteckt.

Die Stammlösung wird direkt mit starkem, aber nicht übermäßigem Druck in die gewählte Infusionslösung

gegeben. Normalerweise benötigt man für die Filtration von 50 ml Stammlösung etwa 70 Sekunden. Gut mischen.

Der Filteraufsatz darf nur einmal verwendet werden und muss danach verworfen werden.

Dynovas 0,5 mg: Infusionsrate Formel-Beispiele

Für die Anwendung in der renalen Dialyse kann Dynovas 0,5 mg als

rekonstituierte Lösung, d.h. 10.000 Nanogramm/ml Epoprostenol oder

als verdünnte Lösung, d.h. 2.000 Nanogramm/ml Epoprostenol

verwendet werden.

Körpergewicht (kg)

30

40

50

60

70

80

90

100

10.000 ng/ml

(rekonstituiert)

10,8

12,0

2.000 ng/ml

(verdünnt)

Dosierung (Nanogramm/kg/min)

10,5

12,0

13,5

15,0

0,5 mg Pulver

Infusionsrate in ml/h

Tabelle 2: Dynovas 0,5 mg: Beispiele für Infusionsraten

Dynovas 1,5 mg: Infusionsrate Formel-Beispiele

Für die Anwendung in der renalen Dialyse kann Dynovas 1,5 mg

als Stammlösung, d.h. 30.000 Nanogramm/ml Epoprostenol oder

als verdünnte Infusionslösung, d.h. 5.000 Nanogramm/ml Epoprostenol

verwendet werden.

14/15

Körpergewicht (kg)

30

40

50

60

70

80

90

100

n.z.*

n.z.*

n.z.*

n.z.*

n.z.*

n.z.*

n.z.*

n.z.*

30.000 ng/ml

(rekonstituiert)

5.000 ng/ml

(verdünnt)

Dosierung (Nanogramm/kg/min)

Infusionsrate in ml/h

1,5 mg Pulver

*Sehr geringe Infusionsraten sind erforderlich. Verdünnte Lösungen in physiologischer Natriumchloridlösung

sind in Betracht zu ziehen.

Tabelle 3: Dynovas 1,5 mg: Beispiele für Infusionsraten

Die folgenden Packungseinheiten sind für die Behandlung pulmonaler arterieller Hypertonie verfügbar:

Dynovas 0,5 mg:

Eine Durchstechflasche mit sterilem, gefriergetrocknetem Epoprostenol-Natrium entsprechend 0,5 mg

Epoprostenol, geliefert mit einer Durchstechflasche mit 50 ml sterilem Lösungsmittel

Dynovas 1,5 mg:

Eine Durchstechflasche mit sterilem, gefriergetrocknetem Epoprostenol-Natrium entsprechend 1,5 mg

Epoprostenol, geliefert mit zwei Durchstechflaschen mit je 50 ml sterilem Lösungsmittel

Während der Epoprostenol-Langzeittherapie kann die Endkonzentration der Lösung durch die Zugabe einer

weiteren 0,5 mg oder 1,5 mg Durchstechflasche mit gefriergetrocknetem Epoprostenol erhöht werden.

Es dürfen nur Durchstechflaschen mit derselben Menge wie in der anfänglichen Starterpackung verwendet werden,

um die Endkonzentration der Lösung zu erhöhen.

Verdünnung:

Dynovas kann entweder als Stammlösung oder verdünnt für die Behandlung von pulmonaler arterieller Hypertonie

angewendet werden. Nur das mitgelieferte Lösungsmittel darf für die Weiterverdünnung von bereits

rekonstituiertem Dynovas verwendet werden. 0,9 %ige (w/v) Natriumchloridlösung darf nicht verwendet werden,

wenn Dynovas 0,5 mg zur Behandlung von pulmonaler arterieller Hypertonie verwendet wird. Dynovas darf bei

pulmonaler arterieller Hypertonie nicht mit anderen parenteralen Lösungsmitteln oder Arzneimitteln angewendet

werden.

Um die konzentrierte Lösung zu verdünnen, diese in eine große Spritze aufziehen und danach den beigepackten

sterilen Filter auf die Spritze aufsetzen.

Die konzentrierte Lösung direkt in das Lösungsmittel transferieren, indem starker, aber nicht übermäßiger Druck

angewendet wird; die übliche Zeit, die zur Filtration von 50 ml konzentrierter Lösung benötigt wird, ist 70

Sekunden. Gut mischen.

Die Filtereinheit darf nur einmal verwendet werden und ist dann zu verwerfen.

Pulmonale arterielle Hypertonie

15/15

Körpergewicht (kg)

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

10,8

12,0

10,1

11,5

13,0

14,4

10,1

11,8

13,4

15,1

16,8

Dosierung

(Nanogramm/kg/min)

11,5

13,4

15,4

17,3

19,2

5.000 Nanogramm/ml

Infusionsrate in ml/h

Tabelle 4: Infusionsrate für eine Konzentration von 5.000 Nanogramm/ml

Körpergewicht (kg)

30

40

50

60

70

80

90

100

Dosierung

(Nanogramm/kg/min)

15.000 Nanogramm/ml

Infusionsrate in ml/h

Tabelle 5: Infusionsraten für eine Konzentration von 15.000 Nanogramm/ml

Höhere Infusionsraten und somit höher konzentrierte Lösungen können bei der Langzeitverabreichung von

Dynovas notwendig sein.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

Gebro Pharma GmbH

Bahnhofbichl 13

6391 Fieberbrunn

8.

ZULASSUNGSNUMMER

Dynovas 0,5 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung: 1-30276

Dynovas 1,5 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung: 1-30277

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassungen:

14.04.2011

Datum der Verlängerung der Zulassungen:

30.11.2012

10.

STAND DER INFORMATION

05/2018

11.

REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT

Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten

Lesen Sie das vollständige Dokument

*The Public Assessment Report was written by MHRA

Public Assessment Report *

Decentralised Procedure

Dynovas 0,5 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer

Infusionslösung

Dynovas 1,5 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer

Infusionslösung

(epoprostenol sodium)

AT/H/0718/001-002

former:

UK/H/2736/01-2/DC

Drehm Pharma GmbH

*The Public Assessment Report was written by MHRA

LAY SUMMARY

On 18

October 2010, the MHRA granted Drehm Pharma Marketing Authorisations

(licences) for the medicinal products, Epoprostenol 0.5 mg & 1.5 mg Powder and Solvent for

Solution for Infusion (PL 33028/0006-7). These are prescription-only medicines (POM).

Epoprostenol belongs to a group of medicines used to prevent blood clots (anticoagulants).

Epoprostenol 0.5 mg & 1.5 mg Powder and Solvent for Solution for Infusion have two

separate uses; they can be used during kidney dialysis (to stop your blood from clotting), or

they can be used to treat primary and secondary pulmonary hypertension, where epoprostenol

widens the blood vessels in the lungs and so lowers the blood pressure in your lungs. This

effect is known as a vasodilator action.

No new or unexpected safety concerns arose from these applications and it was, therefore,

judged that the benefits of Epoprostenol 0.5 mg & 1.5 mg Powder and Solvent for Solution

for Infusion outweigh the risks; hence Marketing Authorisations have been granted.

*The Public Assessment Report was written by MHRA

TABLE OF CONTENTS

Module 1: Information about initial procedure

Page 4

Module 2: Summary of Product Characteristics

Page 5

Module 3: Product Information Leaflets

Page 28

Module 4: Labelling

Page 46

Module 5: Scientific Discussion

Page 56

1 Introduction

Page 56

2 About the product

Page 58

3 Quality aspects

Page 59

4 Pre-clinical aspects

Page 62

5 Clinical aspects

Page 62

6 Overall conclusions

Page 64

Module 6

Steps taken after initial procedure

Page 65

*The Public Assessment Report was written by MHRA

Module 1

Information about Initial Procedure

Product Name

Epoprostenol GEBRO Sodium 0.5 mg Powder and Solvent for

Solution for Infusion

Epoprostenol GEBRO Sodium 1.5 mg Powder and Solvent for

Solution for Infusion

Type of Application

Generic, Article 10.1

Active Substance

Epoprostenol sodium

Form

Powder and solvent for solution for infusion

Strength

0.5 mg and 1.5 mg

MA Holder

MAH Holder:

Bahnhofbichl 13

6391 Fieberbrunn

Austria

Former:

Drehm Pharma GmbH

Hietzinger Hauptstrasse 37/2,

1130 Vienna

Austria

Reference Member State

(RMS)

Former: UK

Concerned Member

State / s (CMS)

Austria, Hungary, Spain

Procedure Number

AT/H/0718/001-002

Former:UK/H/2736/01-02/DC

Timetable

Day 210 – 19th August 2010

*The Public Assessment Report was written by MHRA

Module 2

Summary of Product Characteristics

The UK Summary of Product Characteristics (SmPC) for Epoprostenol GEBRO 0.5 mg

Powder and Solvent for Solution for Infusion (PL 33028/0006) is as follows:

1

NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT

Epoprostenol GEBRO 0.5 mg Powder and Solvent for Solution for Infusion

2

QUALITATIVE AND QUANTITATIVE COMPOSITION

1 vial contains 0.531 mg Epoprostenol Sodium, corresponding to 0.5 mg Epoprostenol.

Each vial of solvent contains 50 ml of a sterile glycine buffer solution containing approximately 55 mg

sodium.

When 1 vial with 500 microgram epoprostenol is reconstituted with 50 ml of sterile buffer, the

resultant concentration is 10,000 nanograms per ml.

Excipients: contains 0.05 mmol sodium (1.15 mg) per vial.

For a full list of excipients, see section 6.1.

3

PHARMACEUTICAL FORM

Powder and solvent for solution for infusion.

White lyophilised powder cake in colourless glass-vials, and a clear, colourless solution in 50 ml glass

vials.

When 500 microgram epoprostenol powder is reconstituted with 50 ml of the Glycine Buffer Diluent,

the final injection has a pH of approximately 10.5 and a sodium ion content of approximately 56 mg.

4

CLINICAL PARTICULARS

4.1

Therapeutic indications

Haemodialysis

Epoprostenol GEBRO is indicated for use in renal dialysis when use of heparin carries a high risk of

causing or exacerbating bleeding or when heparin is otherwise contraindicated.

Primary and secondary pulmonary hypertension

Epoprostenol GEBRO is also indicated for the intravenous long-term treatment of primary pulmonary

hypertension (PPH) in New York Heart Association (NYHA) functional Class III and Class IV patients

who do not respond adequately to conventional therapy, and secondary pulmonary hypertension (SPH)

in the scleroderma spectrum of diseases (SSD) due to intrinsic precapillary pulmonary vascular disease

in patients with NYHA functional class III and IV.

There are limited data on long-term use.

4.2

Posology and method of administration

Epoprostenol GEBRO must be reconstituted only with specific sterile diluent for Epoprostenol. For

information regarding reconstitution, dilution and calculation of dose, please see section 6.6 .

After reconstitution Epoprostenol GEBRO is a colourless solution, practically free of particles.

Epoprostenol GEBRO is suitable for continuous infusion only, either intravascular or into the blood

supplying the dialyser.

Epoprostenol GEBRO is not to be used for bolus administration.

*The Public Assessment Report was written by MHRA

Renal Dialysis:

Adults:

The following general schedule of infusion has been found effective in adults:

Prior to dialysis: 4 nanograms/kg/min intravenously for 15 minutes.

During dialysis: 4 nanograms/kg/min into the arterial inlet of the dialyser.

The infusion should be stopped at the end of dialysis.

The recommended dose for renal dialysis should be exceeded only with appropriate patient monitoring.

Children and the elderly:

There is no specific information available on the use of Epoprostenol for renal dialysis in children or in

elderly patients.

Primary and Secondary Pulmonary Hypertension:

Adults:

The following schedules have been found effective:

Short-term (acute) dose ranging:

A short-term dose-ranging procedure administered via either a peripheral or central venous line is

required to determine the long-term infusion rate.

infusion

rate

initiated

nanograms/kg/min

increased

increments

nanograms/kg/min every 15 minutes or longer until maximum haemodynamic benefit or dose-limiting

pharmacological effects are elicited.

If the initial infusion rate of 2 nanograms/kg/min is not well tolerated, a lower dosage has to be

determined.

During

acute

dose

ranging

clinical

trials,

mean

maximum

tolerated

dose

8.6±0.3

nanograms/kg/min.

Long-term continuous infusion:

Long-term continuous infusion of Epoprostenol GEBRO should be administered through a central

venous catheter. Temporary peripheral intravenous infusions may be used until central access is

established. Long-term infusions should be initiated at 4 nanograms/kg/min less than the maximum

tolerated infusion rate determined during short-term dose-ranging. If the maximum tolerated infusion

rate is less than 5 nanograms/kg/min; the long-term infusion should be started at one-half the maximum

tolerated infusion rate.

Dosage adjustments:

Changes in the long-term infusion rate should be based on persistence, recurrence or worsening of the

patient's symptoms of PPH or the occurrence of adverse events due to excessive doses of Epoprostenol

GEBRO.

In general, the need for increases in dose from the initial long-term dose should be expected over time.

Increases in dose should be considered if symptoms persist, or recur after improving.

The infusion rate should be increased by 1 to 2 nanograms/kg/min increments at intervals sufficient to

allow assessment of clinical response; these intervals should be of at least 15 minutes.

Following establishment of a new infusion rate, the patient should be observed, and erect and supine

blood pressure and heart rate monitored for several hours to ensure that the new dose is tolerated.

During long-term infusion, the occurrence of dose-related pharmacological events similar to those

observed during the dose-ranging period may necessitate a decrease in infusion rate, but the adverse

event may occasionally resolve without dosage adjustment.

Dosage decreases should be made gradually in 2 nanograms/kg/min decrements every 15 minutes or

longer until the dose-limiting effects resolve. Abrupt withdrawal of Epoprostenol GEBRO or sudden

large reductions in infusion rates should be avoided.

*The Public Assessment Report was written by MHRA

Except in life-threatening situations (e.g. unconsciousness, collapse, etc) infusion rates of Epoprostenol

GEBRO should be adjusted only under the direction of a physician.

Oral anticoagulation was continued in the PPH clinical trial population in addition to continuous

intravenous Epoprostenol administration and was well tolerated. Concurrent oral anticoagulation is

recommended.

Children:

There is limited information on the use of Epoprostenol for PPH/SPH in children.

Elderly:

There is limited information on the use of Epoprostenol in patients over 65. In general, dose selection

for an elderly patient should be made carefully, reflecting the greater frequency of decreased hepatic,

renal or cardiac function and of concomitant disease or other drug therapy.

4.3

Contraindications

Epoprostenol GEBRO is contraindicated in patients with known hypersensitivity to the drug.

Epoprostenol GEBRO is contraindicated in patients with congestive heart failure arising from severe

left ventricular dysfunction.

Epoprostenol GEBRO should not be used chronically in patients who develop pulmonary oedema

during dose-ranging.

4.4

Special warnings and precautions for use

Because of the high pH of the final infusion solutions, care should be taken to avoid extravasation

during their administration and consequent risk of tissue damage.

Epoprostenol is a potent pulmonary and systemic vasodilator. The cardiovascular effects during

infusion disappear within 30 minutes of the end of administration.

Blood pressure and heart rate should be monitored during administration of Epoprostenol.

Epoprostenol may either decrease or increase heart rate. The change is thought to depend on the

concentration of epoprostenol administered. Hypotension may occur during infusions of Epoprostenol.

The effects of Epoprostenol on heart rate may be masked by concomitant use of drugs which affect

cardiovascular reflexes.

If excessive hypotension occurs during administration of Epoprostenol, the dose should be reduced or

the infusion discontinued. Hypotension may be profound with overdose and may result in loss of

consciousness (see section 4.9).

Short-term dose-ranging with Epoprostenol must be performed in a hospital setting with adequate

personnel and equipment for haemodynamic monitoring and emergency care.

Elevated serum glucose levels have been reported during infusion of Epoprostenol.

Renal Dialysis:

Epoprostenol is not a conventional anticoagulant. Epoprostenol has been successfully used instead of

heparin in renal dialysis, but in a small proportion of dialyses clotting has developed in the dialysis

circuit, requiring termination of dialysis.

During renal dialysis with Epoprostenol there is a need for careful haematological monitoring and it

should be ensured that cardiac output is adequately maintained so that delivery of oxygen to peripheral

tissues is not diminished.

Haemorrhagic complications have not been encountered with Epoprostenol but the possibility should

considered

when

drug

administered

patients

with

spontaneous

drug-induced

haemorrhagic diatheses. When Epoprostenol is used alone, measurements such as activated whole

blood clotting time may not be reliable.

The hypotensive effect of Epoprostenol may be enhanced by the use of acetate buffer in the dialysis

bath during renal dialysis.

*The Public Assessment Report was written by MHRA

Primary and Secondary Pulmonary Hypertension:

The hazards of Epoprostenol treatment are considered to outweigh the risks of the disease in patients

with functional capacity of New York Heart Association (NYHA) Class I and Class II. Epoprostenol

therapy should therefore not be initiated in these patients.

Epoprostenol should be used only by clinicians experienced in the diagnosis and treatment of this

disorder.

Some patients with primary pulmonary hypertension have developed pulmonary oedema during dose-

ranging, which may be associated with pulmonary veno-occlusive disease.

Epoprostenol is infused continuously through a permanent indwelling central venous catheter via a

small, portable infusion pump. Thus, therapy with Epoprostenol requires commitment by the patient to

sterile drug reconstitution, drug administration, care of the permanent central venous catheter, and

access to intense and ongoing patient education.

Sterile technique must be adhered to in preparing the drug and in the care of the catheter.

Even brief interruptions in the delivery of Epoprostenol may result in rapid symptomatic deterioration.

The decision to receive Epoprostenol for PPH and SPH should be based upon the understanding that

there is a high likelihood that therapy with Epoprostenol will be needed for prolonged periods, possibly

years, and the patient's ability to accept and care for a permanent intravenous catheter and infusion

pump should be carefully considered.

The enclosed Glycine Buffer Diluent contains no preservative; consequently a vial should be used once

only and then discarded.

This medicinal product contains approximately 2.43 mmol (or 56 mg) sodium after reconstitution with

50 ml of the Glycine Buffer Diluent.

To be taken into consideration by patients on a controlled sodium diet.

4.5

Interaction with other medicinal products and other forms of interaction

When Epoprostenol GEBRO is administered to patients receiving concomitant anticoagulants standard

anticoagulant monitoring is advisable as there may be potentiation of effect.

When NSAIDS or other drugs affecting platelets aggregation are used concomitantly, there is the

potential for Epoprostenol GEBRO to increase the risk of bleeding.

The vasodilator effect of Epoprostenol GEBRO may augment or be augmented by concomitant use of

other vasodilators.

The effects of Epoprostenol GEBRO on heart-rate may be masked by concomitant use of drugs which

affect cardiovascular reflexes.

Epoprostenol GEBRO may reduce the thrombolytic efficacy of tissue plasminogen activator (t-PA) by

increasing hepatic clearance of t-PA.

4.6

Pregnancy and lactation

Pregnancy

There are no or limited amount of data from the use of epoprostenol sodium in pregnant women.

Animal

studies

indicate

direct

indirect

harmful

effects

with

respect

pregnancy,

embryonic/fetal

development,

parturition

postnatal

development

(see

section

5.3).

precautionary measure, it is preferable to avoid the use of Epoprostenol during pregnancy.

Lactation

It is not known whether epoprostenol is excreted in breast milk. A risk to the newborns /infants cannot

be excluded.

Breast-feeding should be discontinued during treatment with Epoprostenol.

Fertility

Epoprostenol had no effect on male or female fertility in animals (see section 5.3).

*The Public Assessment Report was written by MHRA

4.7

Effects on ability to drive and use machines

No studies on the effects on the ability to drive and use machines have been performed.

4.8

Undesirable effects

Adverse reactions are listed below by system organ class and frequency. The following terminologies

have been used in order to classify the occurrence of undesirable effects

Very Common: (

1/10)

Common: (

1/100 to <1/10)

Uncommon: (

1/1,000 to <1/100)

Rare: (

1/10,000 to <1/1,000)

Very Rare: (<1/10,000), not known (cannot be estimated from the available data)

The interpretation of adverse events during long term administration of Epoprostenol is complicated

by the clinical features of the underlying disease being treated.

Infections and infestations

Very common: Sepsis, septicaemia*

Blood and lymphatic system disorders

Common: Decreased platelet count

Psychiatric disorders

Common: Anxiety, nervousness

Very Rare: Agitation

Nervous system disorders

Very Common: Headache

Cardiac disorders

Common:

Tachycardia

been

reported

response

Epoprostenol

doses

nanograms/kg/min and below.]

Bradycardia, sometimes accompanied by orthostatic hypotension, has occurred in healthy volunteers at

doses of Epoprostenol, greater than 5 nanograms/kg/min. Bradycardia associated with a considerable

fall in systolic and diastolic blood pressure has followed i.v. administration of a dose of Epoprostenol

equivalent to 30 nanograms/kg/min in healthy conscious volunteers.

Vascular Disorders

Very Common: Facial flushing (seen even in the anaesthetised patient)

Very Rare: Pallor

Gastrointestinal Disorders

Very Common: Nausea, vomiting

Common: Abdominal colic, sometimes reported as abdominal discomfort

Uncommon: Dry mouth

Skin and subcutaneous tissue disorders

Very Rare: Sweating

Musculoskeletal and connective tissue disorders

Very Common: Jaw pain

General disorders and administration site conditions

Rare: Local infection*, chest pain

Very Rare: Reddening over the infusion site*, occlusion of the long i.v. catheter*, pain at the injection

site*, lassitude, chest tightness

*The Public Assessment Report was written by MHRA

* Associated with the delivery system for epoprostenol.

4.9

Overdose

The main feature of overdose is likely to be hypotension.

In general, events seen after overdose of epoprostenol represent exaggerated pharmacological effects of

the drug. If overdose occurs reduce the dose or discontinue the infusion and initiate appropriate

supportive measures as necessary; for example, plasma volume expansion and/or adjustment to pump

flow.

5

PHARMACOLOGICAL PROPERTIES

5.1

Pharmacodynamic properties

Pharmacotherapeutic group: Antithrombotic Agents; Platelet aggregation inhibitors excl. heparin, ATC

code: B01AC09

Epoprostenol GEBRO is epoprostenol sodium, the monosodium salt of epoprostenol, a naturally

occurring prostaglandin produced by the intima of blood vessels. Epoprostenol is the most potent

inhibitor of platelet aggregation known. It is also a potent vasodilator.

Infusions of 4ng/kg/min for 30 minutes have been shown to have no significant effect on heart rate or

blood pressure, although facial flushing may occur at these levels.

Renal Dialysis:

Many of the actions of epoprostenol are exerted via the stimulation of adenylate cyclase, which leads to

increased intracellular levels of cyclic adenosine 3'5' monophosphate (cAMP). A sequential stimulation

of adenylate cyclase, followed by activation of phosphodiesterase, has been described in human

platelets. Elevated cAMP levels regulate intracellular calcium concentrations by stimulating calcium

removal, and this platelet aggregation is ultimately inhibited by the reduction of cytoplasmic calcium,

upon which platelet shape change, aggregation and the release reaction depend.

The effect of epoprostenol on platelet aggregation is dose-related when between 2 and 16 ng/kg/min is

administered intravenously, and significant inhibition of aggregation induced by adenosine diphosphate

is observed at doses 4ng/kg/min and above.

Effects on platelets have been found to disappear within 2 hours of discontinuing the infusion, and

haemodynamic changes due to epoprostenol to return to baseline within 10 minutes of termination of

60-minute infusions at 1-16 ng/kg/min.

Higher doses of epoprostenol sodium (20 nanograms/kg/min) disperse circulating platelet aggregates

and increase by up to two fold the cutaneous bleeding time.

Epoprostenol potentates the anticoagulant activity of heparin by approximately 50%, possibly reducing

the release of heparin neutralising factor.

Primary and Secondary Pulmonary Hypertension:

Intravenous Epoprostenol GEBRO infusions of up to 15 minutes have been found to produce dose-

related

increases

cardiac

index

(CI)

stroke

volume

(SV),

dose-related

decreases

pulmonary vascular resistance (PVR), total pulmonary resistance (TPR), and mean systemic arterial

pressure (SAPm). The effects of Epoprostenol GEBRO on mean pulmonary artery pressure (PAPm) in

patients with PPH were variable and minor.

Chronic haemodynamic effects are generally similar to acute effects. During chronic infusion cardiac

index (CI), stroke volume (SV) and arterial oxygen saturation are increased and mean systemic arterial

pressure (SAPm), right atrial pressure, total pulmonary resistance (TPR) and systemic vascular

resistance are decreased.

5.2

Pharmacokinetic properties

Intravenously administered epoprostenol sodium is rapidly distributed from blood to tissue. At normal

physiological pH and temperature, it breaks down spontaneously to 6-oxo-prostaglandin F

a, although

there is some enzymatic degradation to other products. The half-life for this process in man is expected

*The Public Assessment Report was written by MHRA

to be no more than 6 minutes, and may be as short as 2-3 minutes, as estimated from in vitro rates of

degradation of epoprostenol in human whole blood.

Pharmacokinetic studies in animals have shown the whole body distribution to be 1015ml/kg, and the

whole

body

clearance

4.27ml/kg/sec.

Following

intravenous

injection

radiolabelled

epoprostenol, the highest concentrations are found in the liver, kidneys and small intestine. Steady-

state plasma concentrations are reached within 15 minutes and are proportional to infusion rates.

Extensive clearance by the liver has been demonstrated, with approximately 80% being removed in a

single pass. Urinary excretion of the metabolites of epoprostenol accounts for between 40% and 90%

of the administered dose, with biliary excretion accounting for the remainder. Urinary excretion is

greater than 95% complete within 25 hours of dosing. Tissue levels decline rapidly with no evidence of

accumulation.

Following

administration

radiolabelled

epoprostenol

humans,

urinary

faecal

recoveries of radioactivity were 82% and 4% respectively. At least 16 compounds were found, 10 of

which were structurally identified. Unlike many other prostaglandins, epoprostenol is not metabolised

during passage through the pulmonary circulation.

Due to the chemical instability, high potency and short half-life of epoprostenol, no precise and

accurate assay has been identified as appropriate for quantifying epoprostenol in biological fluids.

5.3

Preclinical safety data

Non-clinical data reveal no special hazard for humans based on conventional studies of safety

pharmacology, repeated dose toxicity, genotoxicity, toxicity to reproduction.

Fertility: A study in which male and female rats were dosed subcutaneously for 74 or 63 days

respectively, with 0, 10, 30 or 100mg/kg/day, showed no effects on fertility.

There was no evidence of mutagenicity in the Ames test, micronucleus assay or DNA elution.

Carcinogenicity: Oncology studies have not been performed.

6

PHARMACEUTICAL PARTICULARS

6.1

List of excipients

Powder for solution for infusion:

Mannitol

Glycine

Sodium Chloride

Sodium Hydroxide (for pH adjustment)

Solvent:

Glycine

Sodium Chloride

Sodium Hydroxide (for pH adjustment)

Water for injection

6.2

Incompatibilities

Epoprostenol GEBRO must be reconstituted using only the sterile buffer provided. This medicinal

product must not be mixed with other medicinal products except those mentioned in section 6.6.

6.3

Shelf life

Powder for solution for infusion: 18 months

Solvent: 2 years

Protect infusion bags from light during infusion.

Renal Dialysis:

When reconstituted with the Glycine Buffer Diluent and diluted with physiological saline as instructed

(see 6.6, Instructions for Use/Handling, Renal Dialysis), freshly prepared Epoprostenol solutions

should be used within a maximum time frame of 12 hours at 25°C.

*The Public Assessment Report was written by MHRA

Primary and Secondary Pulmonary Hypertension:

When reconstituted and diluted with the Glycine Buffer Diluent as instructed (see 6.6, Instructions for

Use/Handling, Primary Pulmonary Hypertension), freshly prepared Epoprostenol solutions should be

infused immediately. If not used immediately, in-use storage times are the responsibility of the user

and should not be longer than 24 hours at 2-8°C.

Where the solution is held in an ambulatory infusion pump system, a cold pouch must be used to

maintain the temperature of the solution at 2-8°C for the full administration period. Epoprostenol

GEBRO solution may then be used over a 24 hour period provided that the cold pouch is changed as

necessary throughout the day.

Where an ambulatory cold pouch system cannot be used the maximum administration time at 25°C is

12 hours for freshly prepared solutions.

6.4

Special precautions for storage

Powder for solution for infusion:

Keep the vial in the outer carton in order to protect from light.

Keep the vial tightly closed in order to protect from moisture.

Store below 25°C

Solvent:

Keep the vial in the outer carton in order to protect from light.

Store below 25°C

For storage conditions of the diluted medicinal product, see section 6.3.

6.5

Nature and contents of container

Each pack unit contains

one vial Epoprostenol GEBRO 0.5mg, containing a white freeze-dried powder cake packed in a

15 ml clear glass vial Type I with grey lyo stopper and aluminium caps with blue flip-off inserts.

one 50ml sterile Glycine buffer solution, pH 10.5 in a clear glass vial

one single unit sterile filter device for aseptic preparation of infusion solution

6.6

Special precautions for disposal

Reconstitution and dilution:

Particular care should be taken in the preparation of the infusion and in calculating the rate of infusion.

The procedure given below should be closely followed.

Reconstitution

dilution

Epoprostenol

GEBRO

0.5 mg

must

carried

using

sterile

techniques, immediately prior to clinical use.

Reconstitution time should be below 30 seconds.

After reconstitution Epoprostenol GEBRO is a colourless solution, practically free of particles.

Renal dialysis

Reconstitution:

Use only the Glycine Buffer Diluent provided for reconstitution.

Withdraw approximately 10 ml of the Glycine Buffer Diluent into a sterile syringe, inject the

contents of the syringe into the vial containing 0.5 mg freeze-dried epoprostenol and shake gently

until the powder has dissolved.

Draw up the resulting epoprostenol solution into the syringe, re-inject it into the remaining

volume of the Glycine Buffer Diluent solution and mix thoroughly.

*The Public Assessment Report was written by MHRA

This solution is now referred to as the concentrated solution and contains 10,000 nanograms per ml

epoprostenol. Only this concentrated solution is suitable for further dilution prior to use.

When 0.5 mg epoprostenol powder is reconstituted with 50 ml of the Glycine Buffer Diluent, the final

injection has a pH of approximately 10.5 and a sodium ion content of approximately 56 mg.

Dilution:

For administration using a pump capable of delivering small volume constant infusions, suitable

aliquots of concentrated solution may be diluted with sterile physiological saline.

It may be diluted with physiological saline (0.9%), provided a ratio of 6 volumes of saline to 1 volume

of concentrated solution is not exceeded; e.g. 50 ml of concentrated solution further diluted with a

maximum of 300 ml saline.

Other common intravenous fluids are unsatisfactory for the dilution of the concentrated solution as the

required pH is not attained. Epoprostenol solutions are less stable at low pH.

Prior to using the concentrated solution, or the diluted form, a filtration step is needed. To filter, draw

the reconstituted product into a large syringe and then attach the sterile filter provided to the syringe.

Dispense the concentrated solution directly into the chosen infusion solution using firm but not

excessive pressure; the typical time taken for filtration of 50 ml of concentrated solution is 70 seconds.

Mix well.

The filter unit must be used once only and then discarded.

When reconstituted and diluted as directed above, epoprostenol infusion solutions have a pH of

approximately 10 and will retain 90% of their initial potency for approximately 12 hours at 25°C.

CALCULATION OF INFUSION RATE:

The infusion rate may be calculated by the following formula:

Infusion rate =

dosage (ng/kg/min) x bodyweight (kg)

(ml/min)

concentration of solution (ng/ml)

Infusion rate (ml/hr) = Infusion rate (ml/min) x 60

Infusion rate formulae - examples

When used in renal dialysis Epoprostenol GEBRO 0.5 mg may be administered as the concentrated

solution (a) or in diluted form (b).

a. Using concentrated solution i.e. 10,000 ng/ml epoprostenol.

Concentration of solution = 10,000 ng/ml epoprostenol

Dosage

(ng/kg/min)

Bodyweight (kilograms)

30

40

50

60

70

80

90

100

1

0.18

0.24

0.30

0.36

0.42

0.48

0.54

0.60

2

0.36

0.48

0.60

0.72

0.84

0.96

1.08

1.20

3

0.54

0.72

0.90

1.08

1.26

1.44

1.62

1.80

4

0.72

0.96

1.20

l.44

1.68

1.92

2.16

2.40

5

0.90

1.20

1.50

1.80

2.10

2.40

2.70

3.00

Flow rates in ml/hr

b. Using concentrated solution, diluted:

*The Public Assessment Report was written by MHRA

10ml concentrated solution + 40 ml physiological saline (0.9%). To give a final total volume of 50 ml.

Resultant concentration = 2,000 nanograms/ml epoprostenol.

Concentration of solution = 2,000 ng/ml epoprostenol

Dosage

(ng/kg/min)

Bodyweight (kilograms)

30

40

50

60

70

80

90

100

1

0.90

1.20

1.50

1.80

2.10

2.40

2.70

3.00

2

1.80

2.40

3.00

3.60

4.20

4.80

5.40

6.00

3

2.70

3.60

4.50

5.40

6.30

7.20

8.10

9.00

4

3.60

4.80

6.00

7.20

8.40

9.60

10.80

12.00

5

4.50

6.00

7.50

9.00

10.50

12.00

13.50

15.00

Flow rates in ml/hr

Primary and secondary Pulmonary Hypertension

The following pack unit is available for use in the treatment of primary pulmonary hypertension:

vial

containing

sterile

freeze-dried

epoprostenol

sodium

equivalent

0.5 mg

epoprostenol

supplied with one 50 ml vial of sterile Glycine Buffer Diluent solution.

Initially a pack unit containing diluent buffer must be used. During chronic epoprostenol therapy the

final concentration of solution may be increased by the addition of a further 0.5 mg or 1.5 mg vial of

freeze dried epoprostenol.

Only vials of the same amount as that included in the initial starter pack may be used to increase the

final concentration of solution.

Reconstitution:

This should be carried out according to the instructions given for renal dialysis. Where a pack

containing 0.5 mg epoprostenol is reconstituted with 50 ml sterile diluent the resultant concentration is

10,000 nanograms per ml.

Dilution:

Epoprostenol GEBRO 0.5 mg may be used either as concentrated solution or in a diluted form for the

treatment of PPH/SPH. Only the Glycine Buffer Diluent provided may be used for the further dilution

reconstituted

Epoprostenol

GEBRO

0.5 mg.

Physiological

saline

must

used

when

Epoprostenol GEBRO 0.5 mg is to be used for the treatment of primary pulmonary hypertension.

Concentrations commonly used in the treatment of primary or secondary pulmonary hypertension are

as follows:

15,000 ng/ml – 3vials of 0.5mg epoprostenol or one vial of 1.5mg epoprostenol reconstituted and

diluted to a total volume of 100ml in the Glycine Buffer Diluent.

10,000 ng/ml – two vials containing 0.5mg epoprostenol reconstituted and diluted to a total volume

of 100ml in the Glycine Buffer Diluent.

The maximum recommended concentration for administration in primary pulmonary hypertension is

60,000ng/ml.

Epoprostenol GEBRO 0.5 mg must not be administered with other parenteral solutions or medications

when used for primary or secondary pulmonary hypertension.

To dilute the concentrated solution, draw it up into a larger syringe and then attach the sterile filter

provided to the syringe.

*The Public Assessment Report was written by MHRA

Dispense the concentrated solution directly into the pump cassette using firm but not excessive

pressure; the typical time taken for filtration of 50 ml of concentrated solution is 70 seconds.

Remove the filter from the syringe and draw up the additional volume of the Glycine Buffer Diluent

required to achieve the desired dilution.

Refit the filter to the syringe and dispense the additional buffer through this into the concentrated

Epoprostenol GEBRO 0.5 mg solution in the cassette.

Mix well.

The filter unit must be used for the dilution of one pack only and then discarded.

The ambulatory pump used to administer Epoprostenol GEBRO 0.5 mg should (1) be small and

lightweight, (2) be able to adjust infusion rates in ng/kg/min increments, (3) have occlusion, end of

infusion, and low battery alarms, (4) be accurate to ± 6% of the programmed rate (5) be positive

pressure driven (continuous or pulsatile) with intervals between pulses not exceeding 3 minutes at

infusion rates used to deliver Epoprostenol GEBRO 0.5 mg, and (6) include a cold pouch system. The

reservoir should be made of polyvinyl chloride, polypropylene, or glass.

Protect infusion bags from light during infusion.

CALCULATION OF INFUSION RATE:

The infusion rate may be calculated from the formula given above for renal dialysis.

An example of a concentration commonly used in primary or secondary pulmonary hypertension is

shown below.

Infusion rates for a concentration of 15,000 nanograms/ml:

Concentration of solution = 15,000 ng/ml epoprostenol

Dosage

(ng/kg/min)

Bodyweight (kilograms)

30

40

50

60

70

80

90

100

4

6

8

10

12

14

16

Flow rates in ml/hr

7

MARKETING AUTHORISATION HOLDER

Drehm Pharma GmbH

Hietzinger Hauptstrasse 37/2,

1130 Vienna

Austria

Telephone: +43 1 879 52 45 11

Telefax: +43 1 879 52 45 3

E-Mail: office@drehm.at

*The Public Assessment Report was written by MHRA

8

MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S)

PL 33028/0006

9

DATE OF FIRST AUTHORISATION/RENEWAL OF THE AUTHORISATION

18/10/2010

10

DATE OF REVISION OF THE TEXT

18/10/2010

*The Public Assessment Report was written by MHRA

Summary of Product Characteristics

The UK Summary of Product Characteristics (SmPC) for Epoprostenol GEBRO 1.5 mg

Powder and Solvent for Solution for Infusion (PL 33028/0007) is as follows:

1

NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT

Epoprostenol GEBRO 1.5 mg Powder and Solvent for Solution for Infusion

2

QUALITATIVE AND QUANTITATIVE COMPOSITION

1 vial contains 1.593 mg Epoprostenol Sodium, corresponding to 1.5 mg Epoprostenol.

Each vial of solvent contains 50 ml of a sterile glycine buffer solution containing approximately 55 mg

sodium.

When 1 vial with 1.5 mg epoprostenol is reconstituted with 50 ml sterile diluent, the resultant

concentration is 30,000 nanograms per ml.

Excipients: contains 0.05 mmol sodium (1.15 mg) per vial.

For a full list of excipients, see section 6.1.

3

PHARMACEUTICAL FORM

Powder and solvent for solution for infusion.

White lyophilised powder cake in colourless glass-vials, and a clear, colourless solution in 50 ml glass

vials.

When 1.5 mg epoprostenol powder is reconstituted with 50 ml of the Glycine Buffer Diluent, the final

injection has a pH of approximately 10.5 and a sodium ion content of approximately 56 mg.

4

CLINICAL PARTICULARS

4.1

Therapeutic indications

Haemodialysis

Epoprostenol GEBRO is indicated for use in renal dialysis when use of heparin carries a high risk of

causing or exacerbating bleeding or when heparin is otherwise contraindicated.

Primary and secondary pulmonary hypertension

Epoprostenol GEBRO is also indicated for the intravenous long-term treatment of primary pulmonary

hypertension (PPH) in New York Heart Association (NYHA) functional Class III and Class IV patients

who do not respond adequately to conventional therapy, and secondary pulmonary hypertension (SPH)

in the scleroderma spectrum of diseases (SSD) due to intrinsic precapillary pulmonary vascular disease

in patients with NYHA functional class III and IV.

There are limited data on long-term use.

4.2

Posology and method of administration

Epoprostenol GEBRO must be reconstituted only with specific sterile diluent for Epoprostenol. For

information regarding reconstitution, dilution and calculation of dose, please see section 6.6 .

After reconstitution Epoprostenol GEBRO is a colourless solution, practically free of particles.

Epoprostenol GEBRO is suitable for continuous infusion only, either intravascular or into the blood

supplying the dialyser.

Epoprostenol GEBRO is not to be used for bolus administration.

*The Public Assessment Report was written by MHRA

Renal Dialysis:

Adults:

The following general schedule of infusion has been found effective in adults:

Prior to dialysis: 4 nanograms/kg/min intravenously for 15 minutes.

During dialysis: 4 nanograms/kg/min into the arterial inlet of the dialyser.

The infusion should be stopped at the end of dialysis.

The recommended dose for renal dialysis should be exceeded only with appropriate patient monitoring.

Children and the elderly:

There is no specific information available on the use of Epoprostenol for renal dialysis in children or in

elderly patients.

Primary and Secondary Pulmonary Hypertension:

Adults:

The following schedules have been found effective:

Short-term (acute) dose ranging:

A short-term dose-ranging procedure administered via either a peripheral or central venous line is

required to determine the long-term infusion rate.

infusion

rate

initiated

nanograms/kg/min

increased

increments

nanograms/kg/min every 15 minutes or longer until maximum haemodynamic benefit or dose-limiting

pharmacological effects are elicited.

If the initial infusion rate of 2 nanograms/kg/min is not well tolerated, a lower dosage has to be

determined.

During

acute

dose

ranging

clinical

trials,

mean

maximum

tolerated

dose

8.6±0.3

nanograms/kg/min.

Long-term continuous infusion:

Long-term continuous infusion of Epoprostenol GEBRO should be administered through a central

venous catheter. Temporary peripheral intravenous infusions may be used until central access is

established. Long-term infusions should be initiated at 4 nanograms/kg/min less than the maximum

tolerated infusion rate determined during short-term dose-ranging. If the maximum tolerated infusion

rate is less than 5 nanograms/kg/min; the long-term infusion should be started at one-half the maximum

tolerated infusion rate.

Dosage adjustments:

Changes in the long-term infusion rate should be based on persistence, recurrence or worsening of the

patient's symptoms of PPH or the occurrence of adverse events due to excessive doses of Epoprostenol

GEBRO.

In general, the need for increases in dose from the initial long-term dose should be expected over time.

Increases in dose should be considered if symptoms persist, or recur after improving.

The infusion rate should be increased by 1 to 2 nanograms/kg/min increments at intervals sufficient to

allow assessment of clinical response; these intervals should be of at least 15 minutes.

Following establishment of a new infusion rate, the patient should be observed, and erect and supine

blood pressure and heart rate monitored for several hours to ensure that the new dose is tolerated.

*The Public Assessment Report was written by MHRA

During long-term infusion, the occurrence of dose-related pharmacological events similar to those

observed during the dose-ranging period may necessitate a decrease in infusion rate, but the adverse

event may occasionally resolve without dosage adjustment.

Dosage decreases should be made gradually in 2 nanograms/kg/min decrements every 15 minutes or

longer until the dose-limiting effects resolve. Abrupt withdrawal of Epoprostenol GEBRO or sudden

large reductions in infusion rates should be avoided.

Except in life-threatening situations (e.g. unconsciousness, collapse, etc) infusion rates of Epoprostenol

GEBRO should be adjusted only under the direction of a physician.

Oral anticoagulation was continued in the PPH clinical trial population in addition to continuous

intravenous Epoprostenol administration and was well tolerated. Concurrent oral anticoagulation is

recommended.

Children:

There is limited information on the use of Epoprostenol for PPH/SPH in children.

Elderly:

There is limited information on the use of Epoprostenol in patients over 65. In general, dose selection

for an elderly patient should be made carefully, reflecting the greater frequency of decreased hepatic,

renal or cardiac function and of concomitant disease or other drug therapy.

4.3

Contraindications

Epoprostenol GEBRO is contraindicated in patients with known hypersensitivity to the drug.

Epoprostenol GEBRO is contraindicated in patients with congestive heart failure arising from severe

left ventricular dysfunction.

Epoprostenol GEBRO should not be used chronically in patients who develop pulmonary oedema

during dose-ranging.

4.4

Special warnings and precautions for use

Because of the high pH of the final infusion solutions, care should be taken to avoid extravasation

during their administration and consequent risk of tissue damage.

Epoprostenol is a potent pulmonary and systemic vasodilator. The cardiovascular effects during

infusion disappear within 30 minutes of the end of administration.

Blood pressure and heart rate should be monitored during administration of Epoprostenol.

Epoprostenol may either decrease or increase heart rate. The change is thought to depend on the

concentration of epoprostenol administered. Hypotension may occur during infusions of Epoprostenol.

The effects of Epoprostenol on heart rate may be masked by concomitant use of drugs which affect

cardiovascular reflexes.

If excessive hypotension occurs during administration of Epoprostenol, the dose should be reduced or

the infusion discontinued. Hypotension may be profound with overdose and may result in loss of

consciousness (see section 4.9).

Short-term dose-ranging with Epoprostenol must be performed in a hospital setting with adequate

personnel and equipment for haemodynamic monitoring and emergency care.

Elevated serum glucose levels have been reported during infusion of Epoprostenol.

Renal Dialysis:

Epoprostenol is not a conventional anticoagulant. Epoprostenol has been successfully used instead of

heparin in renal dialysis, but in a small proportion of dialyses clotting has developed in the dialysis

circuit, requiring termination of dialysis.

*The Public Assessment Report was written by MHRA

During renal dialysis with Epoprostenol there is a need for careful haematological monitoring and it

should be ensured that cardiac output is adequately maintained so that delivery of oxygen to peripheral

tissues is not diminished.

Haemorrhagic complications have not been encountered with Epoprostenol but the possibility should

considered

when

drug

administered

patients

with

spontaneous

drug-induced

haemorrhagic diatheses. When Epoprostenol is used alone, measurements such as activated whole

blood clotting time may not be reliable.

The hypotensive effect of Epoprostenol may be enhanced by the use of acetate buffer in the dialysis

bath during renal dialysis.

Primary and Secondary Pulmonary Hypertension:

The hazards of Epoprostenol treatment are considered to outweigh the risks of the disease in patients

with functional capacity of New York Heart Association (NYHA) Class I and Class II. Epoprostenol

therapy should therefore not be initiated in these patients.

Epoprostenol should be used only by clinicians experienced in the diagnosis and treatment of this

disorder.

Some patients with primary pulmonary hypertension have developed pulmonary oedema during dose-

ranging, which may be associated with pulmonary veno-occlusive disease.

Epoprostenol is infused continuously through a permanent indwelling central venous catheter via a

small, portable infusion pump. Thus, therapy with Epoprostenol requires commitment by the patient to

sterile drug reconstitution, drug administration, care of the permanent central venous catheter, and

access to intense and ongoing patient education.

Sterile technique must be adhered to in preparing the drug and in the care of the catheter.

Even brief interruptions in the delivery of Epoprostenol may result in rapid symptomatic deterioration.

The decision to receive Epoprostenol for PPH and SPH should be based upon the understanding that

there is a high likelihood that therapy with Epoprostenol will be needed for prolonged periods, possibly

years, and the patient's ability to accept and care for a permanent intravenous catheter and infusion

pump should be carefully considered.

The enclosed Glycine Buffer Diluent contains no preservative; consequently a vial should be used once

only and then discarded.

This medicinal product contains approximately 2.43 mmol (or 56 mg) sodium after reconstitution with

50 ml of the Glycine Buffer Diluent.

To be taken into consideration by patients on a controlled sodium diet.

4.5

Interaction with other medicinal products and other forms of interaction

When Epoprostenol GEBRO is administered to patients receiving concomitant anticoagulants standard

anticoagulant monitoring is advisable as there may be potentiation of effect.

When NSAIDS or other drugs affecting platelets aggregation are used concomitantly, there is the

potential for Epoprostenol GEBRO to increase the risk of bleeding.

The vasodilator effect of Epoprostenol GEBRO may augment or be augmented by concomitant use of

other vasodilators.

The effects of Epoprostenol GEBRO on heart-rate may be masked by concomitant use of drugs which

affect cardiovascular reflexes.

Epoprostenol GEBRO may reduce the thrombolytic efficacy of tissue plasminogen activator (t-PA) by

increasing hepatic clearance of t-PA.

*The Public Assessment Report was written by MHRA

4.6

Pregnancy and lactation

Pregnancy

There are no or limited amount of data from the use of epoprostenol sodium in pregnant women.

Animal

studies

indicate

direct

indirect

harmful

effects

with

respect

pregnancy,

embryonic/fetal

development,

parturition

postnatal

development

(see

section

5.3).

precautionary measure, it is preferable to avoid the use of Epoprostenol during pregnancy.

Lactation

It is not known whether epoprostenol is excreted in breast milk. A risk to the newborns /infants cannot

be excluded.

Breast-feeding should be discontinued during treatment with Epoprostenol.

Fertility

Epoprostenol had no effect on male or female fertility in animals (see section 5.3).

4.7

Effects on ability to drive and use machines

No studies on the effects on the ability to drive and use machines have been performed.

4.8

Undesirable effects

Adverse reactions are listed below by system organ class and frequency. The following terminologies

have been used in order to classify the occurrence of undesirable effects

Very Common: (

1/10)

Common: (

1/100 to <1/10)

Uncommon: (

1/1,000 to <1/100)

Rare: (

1/10,000 to <1/1,000)

Very Rare: (<1/10,000), not known (cannot be estimated from the available data)

The interpretation of adverse events during long term administration of Epoprostenol is complicated by

the clinical features of the underlying disease being treated.

Infections and infestations

Very common: Sepsis, septicaemia*

Blood and lymphatic system disorders

Common: Decreased platelet count

Psychiatric disorders

Common: Anxiety, nervousness

Very Rare: Agitation

Nervous system disorders

Very Common: Headache

Cardiac disorders

Common:

Tachycardia

been

reported

response

Epoprostenol

doses

nanograms/kg/min and below.]

Bradycardia, sometimes accompanied by orthostatic hypotension, has occurred in healthy volunteers at

doses of Epoprostenol, greater than 5 nanograms/kg/min. Bradycardia associated with a considerable

fall in systolic and diastolic blood pressure has followed i.v. administration of a dose of Epoprostenol

equivalent to 30 nanograms/kg/min in healthy conscious volunteers.

Vascular Disorders

Very Common: Facial flushing (seen even in the anaesthetised patient)

*The Public Assessment Report was written by MHRA

Very Rare: Pallor

Gastrointestinal Disorders

Very Common: Nausea, vomiting

Common: Abdominal colic, sometimes reported as abdominal discomfort

Uncommon: Dry mouth

Skin and subcutaneous tissue disorders

Very Rare: Sweating

Musculoskeletal and connective tissue disorders

Very Common: Jaw pain

General disorders and administration site conditions

Rare: Local infection*, chest pain

Very Rare: Reddening over the infusion site*, occlusion of the long i.v. catheter*, pain at the injection

site*, lassitude, chest tightness

* Associated with the delivery system for epoprostenol.

4.9

Overdose

The main feature of overdose is likely to be hypotension.

In general, events seen after overdose of epoprostenol represent exaggerated pharmacological effects of

the drug. If overdose occurs reduce the dose or discontinue the infusion and initiate appropriate

supportive measures as necessary; for example, plasma volume expansion and/or adjustment to pump

flow.

5

PHARMACOLOGICAL PROPERTIES

5.1

Pharmacodynamic properties

Pharmacotherapeutic group: Antithrombotic Agents; Platelet aggregation inhibitors excl. heparin, ATC

code: B01AC09

Epoprostenol GEBRO is epoprostenol sodium, the monosodium salt of epoprostenol, a naturally

occurring prostaglandin produced by the intima of blood vessels. Epoprostenol is the most potent

inhibitor of platelet aggregation known. It is also a potent vasodilator.

Infusions of 4ng/kg/min for 30 minutes have been shown to have no significant effect on heart rate or

blood pressure, although facial flushing may occur at these levels.

Renal Dialysis:

Many of the actions of epoprostenol are exerted via the stimulation of adenylate cyclase, which leads to

increased intracellular levels of cyclic adenosine 3'5' monophosphate (cAMP). A sequential stimulation

of adenylate cyclase, followed by activation of phosphodiesterase, has been described in human

platelets. Elevated cAMP levels regulate intracellular calcium concentrations by stimulating calcium

removal, and this platelet aggregation is ultimately inhibited by the reduction of cytoplasmic calcium,

upon which platelet shape change, aggregation and the release reaction depend.

The effect of epoprostenol on platelet aggregation is dose-related when between 2 and 16 ng/kg/min is

administered intravenously, and significant inhibition of aggregation induced by adenosine diphosphate

is observed at doses 4ng/kg/min and above.

Effects on platelets have been found to disappear within 2 hours of discontinuing the infusion, and

haemodynamic changes due to epoprostenol to return to baseline within 10 minutes of termination of

60-minute infusions at 1-16 ng/kg/min.

Higher doses of epoprostenol sodium (20 nanograms/kg/min) disperse circulating platelet aggregates

and increase by up to two fold the cutaneous bleeding time.

*The Public Assessment Report was written by MHRA

Epoprostenol potentates the anticoagulant activity of heparin by approximately 50%, possibly reducing

the release of heparin neutralising factor.

Primary and Secondary Pulmonary Hypertension:

Intravenous Epoprostenol GEBRO infusions of up to 15 minutes have been found to produce dose-

related

increases

cardiac

index

(CI)

stroke

volume

(SV),

dose-related

decreases

pulmonary vascular resistance (PVR), total pulmonary resistance (TPR), and mean systemic arterial

pressure (SAPm). The effects of Epoprostenol GEBRO on mean pulmonary artery pressure (PAPm) in

patients with PPH were variable and minor.

Chronic haemodynamic effects are generally similar to acute effects. During chronic infusion cardiac

index (CI), stroke volume (SV) and arterial oxygen saturation are increased and mean systemic arterial

pressure (SAPm), right atrial pressure, total pulmonary resistance (TPR) and systemic vascular

resistance are decreased.

5.2

Pharmacokinetic properties

Intravenously administered epoprostenol sodium is rapidly distributed from blood to tissue. At normal

physiological pH and temperature, it breaks down spontaneously to 6-oxo-prostaglandin F

a, although

there is some enzymatic degradation to other products. The half-life for this process in man is expected

to be no more than 6 minutes, and may be as short as 2-3 minutes, as estimated from in vitro rates of

degradation of epoprostenol in human whole blood.

Pharmacokinetic studies in animals have shown the whole body distribution to be 1015ml/kg, and the

whole

body

clearance

4.27ml/kg/sec.

Following

intravenous

injection

radiolabelled

epoprostenol, the highest concentrations are found in the liver, kidneys and small intestine. Steady-

state plasma concentrations are reached within 15 minutes and are proportional to infusion rates.

Extensive clearance by the liver has been demonstrated, with approximately 80% being removed in a

single pass. Urinary excretion of the metabolites of epoprostenol accounts for between 40% and 90%

of the administered dose, with biliary excretion accounting for the remainder. Urinary excretion is

greater than 95% complete within 25 hours of dosing. Tissue levels decline rapidly with no evidence of

accumulation.

Following

administration

radiolabelled

epoprostenol

humans,

urinary

faecal

recoveries of radioactivity were 82% and 4% respectively. At least 16 compounds were found, 10 of

which were structurally identified. Unlike many other prostaglandins, epoprostenol is not metabolised

during passage through the pulmonary circulation.

Due to the chemical instability, high potency and short half-life of epoprostenol, no precise and

accurate assay has been identified as appropriate for quantifying epoprostenol in biological fluids.

5.3

Preclinical safety data

Non-clinical data reveal no special hazard for humans based on conventional studies of safety

pharmacology, repeated dose toxicity, genotoxicity, toxicity to reproduction.

Fertility: A study in which male and female rats were dosed subcutaneously for 74 or 63 days

respectively, with 0, 10, 30 or 100mg/kg/day, showed no effects on fertility.

There was no evidence of mutagenicity in the Ames test, micronucleus assay or DNA elution.

Carcinogenicity: Oncology studies have not been performed.

6

PHARMACEUTICAL PARTICULARS

6.1

List of excipients

Powder for solution for infusion:

Mannitol

Glycine

*The Public Assessment Report was written by MHRA

Sodium Chloride

Sodium Hydroxide (for pH adjustment)

Solvent:

Glycine

Sodium Chloride

Sodium Hydroxide (for pH adjustment)

Water for injection

6.2

Incompatibilities

Epoprostenol GEBRO must be reconstituted using only the sterile buffer provided. This medicinal

product must not be mixed with other medicinal products except those mentioned in section 6.6.

6.3

Shelf life

Powder for solution for infusion: 18 months

Solvent: 2 years

Protect infusion bags from light during infusion.

Renal Dialysis:

When reconstituted with the Glycine Buffer Diluent and diluted with physiological saline as instructed

(see 6.6, Instructions for Use/Handling, Renal Dialysis), freshly prepared Epoprostenol solutions

should be used within a maximum time frame of 12 hours at 25°C.

Primary and Secondary Pulmonary Hypertension:

When reconstituted and diluted with the Glycine Buffer Diluent as instructed (see 6.6, Instructions for

Use/Handling, Primary Pulmonary Hypertension), freshly prepared Epoprostenol solutions should be

infused immediately. If not used immediately, in-use storage times are the responsibility of the user

and should not be longer than 24 hours at 2-8°C.

Where the solution is held in an ambulatory infusion pump system, a cold pouch must be used to

maintain the temperature of the solution at 2-8°C for the full administration period. Epoprostenol

GEBRO solution may then be used over a 24 hour period provided that the cold pouch is changed as

necessary throughout the day.

Where an ambulatory cold pouch system cannot be used the maximum administration time at 25°C is

12 hours for freshly prepared solutions.

6.4

Special precautions for storage

Powder for solution for infusion:

Keep the vial in the outer carton in order to protect from light.

Keep the vial tightly closed in order to protect from moisture.

Store below 25°C

Solvent:

Keep the vial in the outer carton in order to protect from light.

Store below 25°C

For storage conditions of the diluted medicinal product, see section 6.3.

6.5

Nature and contents of container

Each pack unit contains

one vial Epoprostenol GEBRO 1.5mg, a white freeze-dried powder cake packed in a 15ml clear

glass vial Type I with grey lyo stopper and aluminium caps with red flip-off inserts.

two 50ml sterile Glycine buffer solution, pH 10.5 in a clear glass vial

one single unit sterile filter device for aseptic preparation of infusion solution

*The Public Assessment Report was written by MHRA

6.6

Special precautions for disposal

Reconstitution and dilution:

Particular care should be taken in the preparation of the infusion and in calculating the rate of infusion.

The procedure given below should be closely followed.

Reconstitution

dilution

Epoprostenol

GEBRO

1.5 mg

must

carried

using

sterile

techniques, immediately prior to clinical use.

Reconstitution time should be below 30 seconds.

After reconstitution Epoprostenol GEBRO is a colourless solution, practically free of particles.

Renal dialysis

Reconstitution:

Use only the Glycine Buffer Diluent provided for reconstitution.

Withdraw approximately 10 ml of the Glycine Buffer Diluent into a sterile syringe, inject the

contents of the syringe into the vial containing 1.5 mg freeze-dried epoprostenol and shake gently

until the powder has dissolved.

Draw up the resulting epoprostenol solution into the syringe, re-inject it into the remaining

volume of the Glycine Buffer Diluent solution and mix thoroughly.

This solution is now referred to as the concentrated solution and contains 30,000 nanograms per ml

epoprostenol. Only this concentrated solution is suitable for further dilution prior to use.

When 1.5 mg epoprostenol powder is reconstituted with 50 ml of the Glycine Buffer Diluent, the final

injection has a pH of approximately 10.5 and a sodium ion content of approximately 56 mg.

Dilution:

For administration using a pump capable of delivering small volume constant infusions, suitable

aliquots of concentrated solution may be diluted with sterile physiological saline.

It may be diluted with physiological saline (0.9%), provided a ratio of 6 volumes of saline to 1 volume

of concentrated solution is not exceeded; e.g. 50 ml of concentrated solution further diluted with a

maximum of 300 ml saline.

Other common intravenous fluids are unsatisfactory for the dilution of the concentrated solution as the

required pH is not attained. Epoprostenol solutions are less stable at low pH.

Prior to using the concentrated solution, or the diluted form, a filtration step is needed. To filter, draw

the reconstituted product into a large syringe and then attach the sterile filter provided to the syringe.

Dispense the concentrated solution directly into the chosen infusion solution using firm but not

excessive pressure; the typical time taken for filtration of 50 ml of concentrated solution is 70 seconds.

Mix well.

The filter unit must be used once only and then discarded.

When reconstituted and diluted as directed above, epoprostenol infusion solutions have a pH of

approximately 10 and will retain 90% of their initial potency for approximately 12 hours at 25°C.

CALCULATION OF INFUSION RATE:

The infusion rate may be calculated by the following formula:

Infusion rate =

dosage (ng/kg/min) x bodyweight (kg)

(ml/min)

concentration of solution (ng/ml)

Infusion rate (ml/hr) = Infusion rate (ml/min) x 60

Infusion rate formulae - examples

*The Public Assessment Report was written by MHRA

When used in renal dialysis Epoprostenol GEBRO 1.5 mg may be administered as the concentrated

solution (a) or in diluted form (b).

a. Using concentrated solution i.e. 30,000 ng/ml epoprostenol.

Concentration of solution = 30,000 ng/ml epoprostenol

Dosage

(ng/kg/min)

Bodyweight (kilograms)

30

40

50

60

70

80

90

100

1

n/a*

n/a*

n/a*

n/a*

n/a*

n/a*

0.18

0.20

2

n/a*

n/a*

0.20

0.24

0.28

0.32

0.36

0.40

3

0.18

0.24

0.30

0.36

0.42

0.48

0.54

0.60

4

0.24

0.32

0.40

0.48

0.56

0.64

0.72

0.80

5

0.30

0.40

0.50

0.60

0.70

0.80

0.90

1.00

Flow rates in ml/hr

* Very low flow rates required. Diluted solutions in physiological saline should be considered.

b. Using concentrated solution, diluted:

10ml concentrated solution + 50 ml physiological saline (0.9%). To give a final total volume of 60 ml.

Resultant concentration = 5,000 nanograms/ml epoprostenol.

Concentration of solution = 5,000 ng/ml epoprostenol

Dosage

(ng/kg/min)

Bodyweight (kilograms)

30

40

50

60

70

80

90

100

1

2

3

4

5

Flow rates in ml/hr

Primary and Secondary Pulmonary Hypertension

The following pack is available for use in the treatment of primary pulmonary hypertension:

vial

containing

sterile

freeze-dried

epoprostenol

sodium

equivalent

1.5 mg

epoprostenol

supplied with two 50 ml vial of sterile Glycine Buffer Diluent solution.

Initially a pack containing diluent buffer must be used. During chronic epoprostenol therapy the final

concentration

solution

increased

addition

second

vial

freeze

dried

epoprostenol.

Only vials of the same amount as that included in the initial starter pack may be used to increase the

final concentration of solution.

*The Public Assessment Report was written by MHRA

Reconstitution:

This should be carried out according to the instructions given for renal dialysis. Where a pack

containing 1.5 mg epoprostenol is reconstituted with 50 ml sterile diluent the resultant concentration is

30,000 nanograms per ml.

Dilution:

Epoprostenol GEBRO 1.5 mg may be used either as concentrated solution or in a diluted form for the

treatment of PPH/SPH. Only the Glycine Buffer Diluent provided may be used for the further dilution

reconstituted

Epoprostenol

GEBRO

1.5 mg.

Physiological

saline

must

used

when

Epoprostenol GEBRO 1.5 mg is to be used for the treatment of primary or secondary pulmonary

hypertension.

Concentrations commonly used in the treatment of primary pulmonary or secondary hypertension are

as follows:

30,000 ng/ml - 1.5mg epoprostenol reconstituted to a total volume of 50 ml in the Glycine

Buffer Diluent

15,000 ng/ml – 1.5mg epoprostenol reconstituted and diluted to a total volume of 100ml in the

Glycine Buffer Diluent.

The maximum recommended concentration for administration in primary pulmonary or secondary

hypertension is 60,000ng/ml.

Epoprostenol GEBRO 1.5 mg must not be administered with other parenteral solutions or medications

when used for primary pulmonary hypertension.

To dilute the concentrated solution, draw it up into a larger syringe and then attach the sterile filter

provided to the syringe.

Dispense the concentrated solution directly into the pump cassette using firm but not excessive

pressure; the typical time taken for filtration of 50 ml of concentrated solution is 70 seconds.

Remove the filter from the syringe and draw up the additional volume of the Glycine Buffer Diluent

required to achieve the desired dilution.

Refit the filter to the syringe and dispense the additional buffer through this into the concentrated

Epoprostenol GEBRO 1.5 mg solution in the cassette.

Mix well.

The filter unit must be used for the dilution of one pack only and then discarded.

The ambulatory pump used to administer Epoprostenol GEBRO 1.5 mg should (1) be small and

lightweight, (2) be able to adjust infusion rates in ng/kg/min increments, (3) have occlusion, end of

infusion, and low battery alarms, (4) be accurate to ± 6% of the programmed rate (5) be positive

pressure driven (continuous or pulsatile) with intervals between pulses not exceeding 3 minutes at

infusion rates used to deliver Epoprostenol GEBRO 1.5 mg, and (6) include a cold pouch system The

reservoir should be made of polyvinyl chloride, polypropylene, or glass.

Protect infusion bags from light during infusion.

CALCULATION OF INFUSION RATE:

The infusion rate may be calculated from the formula given above for renal dialysis.

An example of a concentration commonly used in primary or secondary pulmonary hypertension is

shown below.

Infusion rates for a concentration of 15,000 nanograms/ml:

*The Public Assessment Report was written by MHRA

Concentration of solution = 15,000 ng/ml epoprostenol

Dosage

(ng/kg/min)

Bodyweight (kilograms)

30

40

50

60

70

80

90

100

4

6

8

10

12

14

16

Flow rates in ml/hr

7

MARKETING AUTHORISATION HOLDER

Drehm Pharma GmbH

Hietzinger Hauptstrasse 37/2

A-1130 Vienna

Austria

Telephone: +43 1 879 52 45 11

Telefax: +43 1 879 52 45 3

E-Mail: office@drehm.at

8

MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S)

PL 33028/0007

9

DATE OF FIRST AUTHORISATION/RENEWAL OF THE AUTHORISATION

18/10/2010

10

DATE OF REVISION OF THE TEXT

18/10/2010

*The Public Assessment Report was written by MHRA

Module 3

Product Information Leaflet text – PL 33028/0006

PACKAGE LEAFLET: INFORMATION FOR THE USER

Epoprostenol Gebro 0.5 mg Powder and Solvent for Solution for Infusion

Epoprostenol (as sodium)

Read all of this leaflet carefully before you start using this medicine.

Keep this leaflet. You may need to read it again.

If you have any further questions, ask your doctor or pharmacist.

If any of the side effects gets serious, or if you notice any side effects not listed in this leaflet,

please tell your doctor, nurse or pharmacist.

In this leaflet:

What Epoprostenol Gebro is and what it is used for

Before you are given Epoprostenol Gebro

How Epoprostenol Gebro is given

Possible side effects

Storing Epoprostenol Gebro

Further information

1. WHAT EPOPROSTENOL GEBRO IS AND WHAT IT IS USED FOR

This medicine contains epoprostenol.

Epoprostenol Gebro has two separate uses.

It can be used during kidney dialysis to stop your blood from clotting), or it can be used to treat

primary and secondary pulmonary hypertension – where Epoprostenol Gebro widens the blood

vessels in the lungs and so lowers the blood pressure in your lungs.

2. BEFORE YOU ARE GIVEN EPOPROSTENOL Gebro

Do not use Epoprostenol Gebro

if you are allergic (hypersensitive) to epoprostenol or any of the other ingredients of

Epoprostenol Gebro (listed in Section 6)

if you have heart failure that makes you short of breath. This may be worse when lying flat and

can also cause swollen legs or feet due to a build-up of fluid.

If you are unsure, talk to your doctor or nurse before having Epoprostenol Gebro.

Take special care with Epoprostenol Gebro

Your doctor needs to know before you are given Epoprostenol Gebro if: you have a tendency to bleed

easily e.g. haemophilia. If you are unsure, talk to your doctor or nurse.

This medicine can affect your blood pressure and heart rate and therefore your doctor will monitor

these.

Taking other medicines

Please tell your doctor, nurse or pharmacist if you are taking, or have recently taken, any other

medicines, including medicines obtained without a prescription. This includes herbal medicines. This

*The Public Assessment Report was written by MHRA

is because epoprostenol can affect the way some medicines work. Also, some other medicines can

affect the way epoprostenol works.

In particular, tell your doctor, nurse or pharmacist if you are taking:

Medicines to prevent blood clots, such as heparin, warfarin or aspirin.

Medicines for high blood pressure such as doxazocin.

Medicines for angina, such as glyceryl trinitrate or other nitrate medicines.

Anti-inflammatory pain killers (also called 'NSAIDs') such as inuprofen.

Medicines for heart failure or irregular heartbeats, such as digoxin.

Medicines used to treat primary pulmonary hypertension, such as sildenafil,

sitaxentan, bosentan.

Pregnancy and breast-feeding

Ask your doctor or pharmacist for advice before taking any medicine.

Driving and using machines

The effects of epoprostenol on driving and using machinery have not been studied.

Important information about some of the ingredients of Epoprostenol Gebro

This medicinal product contains 2.43 mmol (or 56 mg milligram) sodium (salt) per dose. To be taken

into consideration by patients on a controlled sodium (salt) diet.

3. HOW EPOPROSTENOL GEBRO IS GIVEN

Epoprostenol Gebro will not be given by quick injection; instead it will be given slowly into your

vein over a long period of time.

Your doctor will decide how much Epoprostenol Gebro is right for you and how long you should

use it for.

The amount you are given is based on your body weight.

Your dose may be increased or decreased depending on how you respond to treatment.

Dosage

Kidney dialysis:

Adults:

The usual starting dose for adults is 4 nanograms of epoprostenol for each kilogram of body weight,

for each minute it is given.

Before your dialysis, Epoprostenol Gebro may be given as a slow injection into your vein.

During dialysis, Epoprostenol Gebro will be slowly injected into the blood going into the

dialysis machine.

Epoprostenol Gebro will not be given after the end of your dialysis.

Children and the elderly:

There is no specific information available on the use of Epoprostenol Gebro for kidney dialysis in

children or in elderly patients.

Primary and Secondary Pulmonary Hypertension:

Adults:

The usual starting dose for adults is 2 nanograms of epoprostenol for each kilogram of your

body weight for each minute it is given

This dose is then increased every 15 minutes until the best dose is found for you. The best dose

will relieve your symptoms but cause the fewest possible side-effects.

*The Public Assessment Report was written by MHRA

Once the correct dose has been found, a permanent tube or line will be fitted.

Your doctor will then continue to give you this dose through a pump.

There are only certain pumps which can be used. Your doctor will make sure you are using the right

one.

Children:

There is limited information on the use of Epoprostenol Gebro for Primary and Secondary Pulmonary

Hypertension in children.

Elderly:

There is limited information on the use of Epoprostenol Gebro in patients over 65. In general, dose

selection for an elderly patient should be made carefully, reflecting the greater frequency of decreased

hepatic, renal or cardiac function and of concomitant disease or other drug therapy.

Method of administration

A short-term dose-ranging procedure administered via either a peripheral or central venous line is

required to determine the long-term infusion rate.

Long-term continuous infusion of Epoprostenol Gebro should be administered through a central

venous catheter.

If you are given more Epoprostenol Gebro than you need

This can cause low blood pressure which can make you feel light-headed or faint. Your doctor or

nurse will do whatever is necessary to correct this and may adjust your dose

4. POSSIBLE SIDE EFFECTS

Like all medicines, Epoprostenol Gebro can cause side effects, although not everybody gets them.

Tell your doctor or nurse immediately if:

You get palpitations, chest pain, shortness of breath or sweating.

You feel dizzy or feel faint, especially on standing

These can be symptoms of an irregular heart beat or low blood pressure. Your doctor may check you

regularly for these side effects.

Other possible side effects include:

Very common (affects more than 1 user in 10)

Infection in the bloodstream, which may be due to the way this medicine is given.

Flushing (redness) of the face

Feeling sick (nausea) or being sick (vomiting)

Headache

Jaw pain

Common (affects 1 to 10 users in 100)

Bleeding and/or bruising more easily than usual, for example from the nose or gums. Bleeding

can be serious therefore tell your doctor or nurse as soon as possible if you think this applies

to you.

Feeling anxious or nervous

Stomach pain or discomfort which usually comes in waves (colic)

*The Public Assessment Report was written by MHRA

Uncommon (affects 1 to 10 users in 1,000)

Dry mouth

Rare (affects 1 to 10 users in 10,000)

Infection at the injection site

Very rare (affects less than 1 user in 10,000)

Pain and redness at the injection site

Pain or tightness in the chest

Pale skin

Feeling tired, weak or agitated

Sweating

If any of these side-effects gets serious or you notice any side-effects not listed in this leaflet, please

tell your doctor or nurse.

5. STORING EPOPROSTENOL GEBRO

Powder for solution for infusion:

Keep the vial in the outer carton in order to protect from light.

Keep the vial tightly closed in order to protect from moisture.

Store below 25°C

Solvent:

Keep the vial in the outer carton in order to protect from light.

Store below 25°C

Keep out of the reach and sight of children.

Do not use Epoprostenol Gebro after the expiry date which is stated on the bottle. The expiry date

refers to the last day of that month.

Shelf-life after reconstitution:

Kidney Dialysis:

When reconstituted with the Glycine Buffer Diluent and diluted with physiological saline as

instructed (see information for medical or healthcare professionals below), freshly prepared

Epoprostenol solutions should be used within a maximum time frame of 12 hours at 25°C.

Primary and Secondary Pulmonary Hypertension:

When reconstituted and diluted with the Glycine Buffer Diluent as instructed (see information for

medical or healthcare professionals below), freshly prepared Epoprostenol solutions should be infused

immediately. If not used immediately, in-use storage times are the responsibility of the user and

should not be longer than 24 hours at 2-8°C.

Where the solution is held in an ambulatory infusion pump system, a cold pouch must be used to

maintain the temperature of the solution at 2-8°C for the full administration period. Epoprostenol

Gebro solution may then be used over a 24 hour period provided that the cold pouch is changed as

necessary throughout the day.

Where an ambulatory cold pouch system cannot be used the maximum administration time at 25°C is

12 hours for freshly prepared solutions and 8 hours for solutions that have been stored prior to use.

Medicines should not be disposed of via wastewater or household waste. Ask your pharmacist how to

dispose of medicines no longer required. These measures will help to protect the environment.

*The Public Assessment Report was written by MHRA

*The Public Assessment Report was written by MHRA

6. FURTHER INFORMATION

What Epoprostenol Gebro contains

Powder for solution for infusion

The active substance is Epoprostenol (as Sodium).

1 vial contains 0.531 milligrams Epoprostenol Sodium, corresponding to 0.5 milligrams

Epoprostenol.

The other ingredients are:

Powder for solution for infusion: Mannitol, Glycine, Sodium Chloride, Sodium Hydroxide (for

pH adjustment)

Solvent: Glycine, Sodium Chloride, Sodium Hydroxide (for pH adjustment), Water for

Injection

Where 1 vial with 0.5 mg epoprostenol is reconstituted with 50 ml of sterile buffer, the resultant

concentration is 10,000 nanograms per ml.

Solvent

Each vial of solvent contains 50 ml of a sterile glycine buffer solution containing approximately

55 milligram sodium.

What Epoprostenol Gebro looks like and contents of the pack

Epoprostenol Gebro is a white lyophilised powder cake packed in clear glass vials with grey lyo

stopper and aluminium caps with blue flip-off inserts. The solvent is a clear, colourless solution

packed in clear glass vials.

After reconstitution Epoprostenol Gebro is a colourless solution, practically free of particles.

Each pack unit contains

one vial Epoprostenol Gebro 0.5mg, containing a white freeze-dried powder cake packed in a

15 ml clear glass vial Type I with grey lyo stopper and aluminium caps with blue flip-off

inserts.

one 50ml sterile Glycine buffer solution, pH 10.5 in a clear glass vial

one single unit sterile filter device for aseptic preparation of infusion solution

Marketing Authorisation Holder and Manufacturer

<to be completed nationally>

This medicinal product is authorised in the Member States of the EEA under the following

names:

Epoprostenol Gebro 0.5 mg Powder and Solvent for Solution for Infusion

Austria:

Eprostil 0,5 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung

Hungary:

Dynovas 0,5 mg Por és oldószer oldatos infúzióhoz

Spain:

Dynovas 0,5 mg Polvo y disolvente para solución para perfusión

This leaflet was last approved in 08/2010

*The Public Assessment Report was written by MHRA

<---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------->

The following information is intended for medical or healthcare professionals only:

Reconstitution and dilution:

Particular care should be taken in the preparation of the infusion and in calculating the rate of

infusion. The procedure given below should be closely followed.

Reconstitution and dilution of Epoprostenol Gebro 0.5 mg must be carried out using sterile

techniques, immediately prior to clinical use.

Reconstitution time should be below 30 seconds.

After reconstitution Epoprostenol Gebro is a colourless solution, practically free of particles.

Renal dialysis

Reconstitution:

4. Use only the Glycine Buffer Diluent provided for reconstitution.

5. Withdraw approximately 10 ml of the Glycine Buffer Diluent into a sterile syringe, inject the

contents of the syringe into the vial containing 0.5 mg freeze-dried epoprostenol and shake

gently until the powder has dissolved.

6. Draw up the resulting epoprostenol solution into the syringe, re-inject it into the remaining

volume of the Glycine Buffer Diluent solution and mix thoroughly.

This solution is now referred to as the concentrated solution and contains 10,000 nanograms per ml

epoprostenol. Only this concentrated solution is suitable for further dilution prior to use.

When 0.5 mg epoprostenol powder is reconstituted with 50 ml of the Glycine Buffer Diluent, the final

injection has a pH of approximately 10.5 and a sodium ion content of approximately 56 mg.

Dilution:

For administration using a pump capable of delivering small volume constant infusions, suitable

aliquots of concentrated solution may be diluted with sterile physiological saline.

It may be diluted with physiological saline (0.9%), provided a ratio of 6 volumes of saline to 1

volume of concentrated solution is not exceeded; e.g. 50 ml of concentrated solution further diluted

with a maximum of 300 ml saline.

Other common intravenous fluids are unsatisfactory for the dilution of the concentrated solution as

the required pH is not attained. Epoprostenol solutions are less stable at low pH.

Prior to using the concentrated solution, or the diluted form, a filtration step is needed. To filter, draw

the reconstituted product into a large syringe and then attach the sterile filter provided to the syringe.

Dispense the concentrated solution directly into the chosen infusion solution using firm but not

excessive pressure; the typical time taken for filtration of 50 ml of concentrated solution is 70

seconds. Mix well.

The filter unit must be used once only and then discarded.

When reconstituted and diluted as directed above, epoprostenol infusion solutions have a pH of

approximately 10 and will retain 90% of their initial potency for approximately 12 hours at 25°C.

CALCULATION OF INFUSION RATE:

The infusion rate may be calculated by the following formula:

*The Public Assessment Report was written by MHRA

Infusion rate =

dosage (ng/kg/min) x bodyweight (kg)

(ml/min)

concentration of solution (ng/ml)

Infusion rate (ml/hr) = Infusion rate (ml/min) x 60

Infusion rate formulae - examples

When used in renal dialysis Epoprostenol Gebro 0.5 mg may be administered as the concentrated

solution (a) or in diluted form (b).

a. Using concentrated solution i.e. 10,000 ng/ml epoprostenol.

Concentration of solution = 10,000 ng/ml epoprostenol

Dosage

(ng/kg/min)

Bodyweight (kilograms)

30

40

50

60

70

80

90

100

1

0.18

0.24

0.30

0.36

0.42

0.48

0.54

0.60

2

0.36

0.48

0.60

0.72

0.84

0.96

1.08

1.20

3

0.54

0.72

0.90

1.08

1.26

1.44

1.62

1.80

4

0.72

0.96

1.20

l.44

1.68

1.92

2.16

2.40

5

0.90

1.20

1.50

1.80

2.10

2.40

2.70

3.00

Flow rates in ml/hr

b. Using concentrated solution, diluted:

10ml concentrated solution + 40 ml physiological saline (0.9%). To give a final total volume of 50

Resultant concentration = 2,000 nanograms/ml epoprostenol.

Concentration of solution = 2,000 ng/ml epoprostenol

Dosage

(ng/kg/min)

Bodyweight (kilograms)

30

40

50

60

70

80

90

100

1

0.90

1.20

1.50

1.80

2.10

2.40

2.70

3.00

2

1.80

2.40

3.00

3.60

4.20

4.80

5.40

6.00

3

2.70

3.60

4.50

5.40

6.30

7.20

8.10

9.00

4

3.60

4.80

6.00

7.20

8.40

9.60

10.80

12.00

5

4.50

6.00

7.50

9.00

10.50

12.00

13.50

15.00

Flow rates in ml/hr

Primary and secondary Pulmonary Hypertension

The following pack unit is available for use in the treatment of primary pulmonary hypertension:

*The Public Assessment Report was written by MHRA

One vial containing sterile freeze-dried epoprostenol sodium equivalent to 0.5 mg epoprostenol

supplied with one 50 ml vial of sterile Glycine Buffer Diluent solution.

Initially a pack unit containing diluent buffer must be used. During chronic epoprostenol therapy the

final concentration of solution may be increased by the addition of a further 0.5 mg or 1.5 mg vial of

freeze dried epoprostenol.

Only vials of the same amount as that included in the initial starter pack may be used to increase the

final concentration of solution.

Reconstitution:

This should be carried out according to the instructions given for renal dialysis. Where a pack

containing 0.5 mg epoprostenol is reconstituted with 50 ml sterile diluent the resultant concentration

is 10,000 nanograms per ml.

Dilution:

Epoprostenol Gebro 0.5 mg may be used either as concentrated solution or in a diluted form for the

treatment of PPH/SPH. Only the Glycine Buffer Diluent provided may be used for the further dilution

of reconstituted Epoprostenol Gebro 0.5 mg. Physiological saline must not be used when

Epoprostenol Gebro 0.5 mg is to be used for the treatment of primary pulmonary hypertension.

Concentrations commonly used in the treatment of primary or secondary pulmonary hypertension are

as follows:

15,000 ng/ml – 3vials of 0.5mg epoprostenol or one vial of 1.5mg epoprostenol reconstituted

and diluted to a total volume of 100ml in the Glycine Buffer Diluent.

10,000 ng/ml – two vials containing 0.5mg epoprostenol reconstituted and diluted to a total

volume of 100ml in the Glycine Buffer Diluent.

The maximum recommended concentration for administration in primary pulmonary hypertension is

60,000ng/ml.

Epoprostenol Gebro 0.5 mg must not be administered with other parenteral solutions or medications

when used for primary or secondary pulmonary hypertension.

To dilute the concentrated solution, draw it up into a larger syringe and then attach the sterile filter

provided to the syringe.

Dispense the concentrated solution directly into the pump cassette using firm but not excessive

pressure; the typical time taken for filtration of 50 ml of concentrated solution is 70 seconds.

Remove the filter from the syringe and draw up the additional volume of The Glycine Buffer Diluent

required to achieve the desired dilution.

Refit the filter to the syringe and dispense the additional buffer through this into the concentrated

Epoprostenol Gebro 0.5 mg solution in the cassette.

Mix well.

The filter unit must be used for the dilution of one pack only and then discarded.

The ambulatory pump used to administer Epoprostenol Gebro 0.5 mg should (1) be small and

lightweight, (2) be able to adjust infusion rates in ng/kg/min increments, (3) have occlusion, end of

infusion, and low battery alarms, (4) be accurate to ± 6% of the programmed rate (5) be positive

pressure driven (continuous or pulsatile) with intervals between pulses not exceeding 3 minutes at

*The Public Assessment Report was written by MHRA

infusion rates used to deliver Epoprostenol Gebro 0.5 mg, and (6) include a cold pouch system. The

reservoir should be made of polyvinyl chloride, polypropylene, or glass.

Protect infusion bags from light during infusion.

CALCULATION OF INFUSION RATE:

The infusion rate may be calculated from the formula given above for renal dialysis.

An example of a concentration commonly used in primary or secondary pulmonary hypertension is

shown below.

Infusion rates for a concentration of 15,000 nanograms/ml:

Concentration of solution = 15,000 ng/ml epoprostenol

Dosage

(ng/kg/min)

Bodyweight (kilograms)

30

40

50

60

70

80

90

100

4

6

8

10

12

14

16

Flow rates in ml/hr

*The Public Assessment Report was written by MHRA

Product Information Leaflet text – PL 33028/0007

PACKAGE LEAFLET: INFORMATION FOR THE USER

Epoprostenol Gebro 1.5 mg Powder and Solvent for Solution for Infusion

Epoprostenol (as sodium)

Read all of this leaflet carefully before you start using this medicine.

Keep this leaflet. You may need to read it again.

If you have any further questions, ask your doctor or pharmacist.

If any of the side effects gets serious, or if you notice any side effects not listed in this leaflet,

please tell your doctor, nurse or pharmacist.

In this leaflet:

What Epoprostenol Gebro is and what it is used for

Before you are given Epoprostenol Gebro

How Epoprostenol Gebro is given

Possible side effects

Storing Epoprostenol Gebro

Further information

1. WHAT EPOPROSTENOL GEBRO IS AND WHAT IT IS USED FOR

This medicine contains epoprostenol.

Epoprostenol Gebro has two separate uses.

It can be used during kidney dialysis (sto stop your blood from clotting), or it can be used to treat

primary and secondary pulmonary hypertension – where Epoprostenol Gebro widens the blood

vessels in the lungs and so lowers the blood pressure in your lungs.

2. BEFORE YOU ARE GIVEN EPOPROSTENOL GEBRO

Do not use Epoprostenol Gebro

if you are allergic (hypersensitive) to epoprostenol or any of the other ingredients of

Epoprostenol Gebro (listed in Section 6)

if you have heart failure that makes you short of breath. This may be worse when lying flat and

can also cause swollen legs or feet due to a build-up of fluid.

If you are unsure, talk to your doctor or nurse before having Epoprostenol Gebro.

Take special care with Epoprostenol Gebro

Your doctor needs to know before you are given Epoprostenol Gebro if you have a tendency to bleed

easily e.g. haemophilia. If you are unsure, talk to your doctor or nurse.

This medicine can affect your blood pressure and heart rate and therefore your doctor will monitor

these.

Taking other medicines

Please tell your doctor, nurse or pharmacist if you are taking, or have recently taken, any other

medicines, including medicines obtained without a prescription. This includes herbal medicines. This

is because epoprostenol can affect the way some medicines work. Also, some other medicines can

affect the way epoprostenol works.

*The Public Assessment Report was written by MHRA

In particular, tell your doctor, nurse or pharmacist if you are taking:

Medicines to prevent blood clots, such as heparin, warfarin or aspirin.

Medicines for high blood pressure such as doxazocin.

Medicines for angina, such as glyceryl trinitrate or other nitrate medicines.

Anti-inflammatory pain killers (also called 'NSAIDs') such as ibuprofen.

Medicines for heart failure or irregular heartbeats, such as digoxin.

Other medicines used to treat primary pulmonary hypertension, such as sildenafil,

sitaxentan, bosentan.

Pregnancy and breast-feeding

Ask your doctor or pharmacist for advice before taking any medicine.

Driving and using machines

The effects of epoprostenol on driving and using machinery have not been studied.

Important information about some of the ingredients of Epoprostenol Gebro

This medicinal product contains 2.43 mmol (or 56 milligram) sodium (salt) per dose. To be taken into

consideration by patients on a controlled sodium (salt) diet.

3. HOW EPOPROSTENOL GEBRO IS GIVEN

Epoprostenol Gebro will not be given by quick injection; instead it will be given slowly into your

vein over a long period of time.

Your doctor will decide how much Epoprostenol Gebro is right for you and how long you should

use it for.

The amount you are given is based on your body weight.

Your dose may be increased or decreased depending on how you respond to treatment.

Dosage

Kidney dialysis:

Adults:

The usual starting dose for adults is 4 nanograms of epoprostenol for each kilogram of body weight,

for each minute it is given.

Before your dialysis, Epoprostenol Gebro may be given as a slow injection into your vein.

During dialysis, Epoprostenol Gebro will be slowly injected into the blood going into the

dialysis machine.

Epoprostenol Gebro will not be given after the end of your dialysis.

Children and the elderly:

There is no specific information available on the use of Epoprostenol Gebro for kidney dialysis in

children or in elderly patients.

Primary and Secondary Pulmonary Hypertension:

Adults:

The usual starting dose for adults is 2 nanograms of epoprostenol for each kilogram of your

body weight for each minute it is given

This dose is then increased every 15 minutes until the best dose is found for you. The best

dose will relieve your symptoms but cause the fewest possible side-effects.

Once the correct dose has been found, a permanent tube or line will be fitted.

Your doctor will then continue to give you this dose through a pump.

*The Public Assessment Report was written by MHRA

There are only certain pumps which can be used. Your doctor will make sure you are using the right

one.

Children:

There is limited information on the use of Epoprostenol Gebro for Primary and Secondary Pulmonary

Hypertension in children.

Elderly:

There is limited information on the use of Epoprostenol Gebro in patients over 65. In general, dose

selection for an elderly patient should be made carefully, reflecting the greater frequency of decreased

hepatic, renal or cardiac function and of concomitant disease or other drug therapy.

Method of administration

A short-term dose-ranging procedure administered via either a peripheral or central venous line is

required to determine the long-term infusion rate.

Long-term continuous infusion of Epoprostenol Gebro should be administered through a central

venous catheter.

If you are given more Epoprostenol Gebro than you need

This can cause low blood pressure which can make you feel light-headed or faint. Your doctor or

nurse will do whatever is necessary to correct this and may adjust your dose.

4. POSSIBLE SIDE EFFECTS

Like all medicines, Epoprostenol Gebro can cause side effects, although not everybody gets them.

Tell your doctor or nurse immediately if:

You get palpitations, chest pain, shortness of breath or sweating.

You feel dizzy or feel faint, especially on standing

These can be symptoms of an irregular heart beat or low blood pressure. Your doctor may check you

regularly for these side effects.

Other possible side effects include:

Very common (affects more than 1 user in 10)

Infection in the bloodstream, which may be due to the way this medicine is given.

Flushing (redness) of the face

Feeling sick (nausea) or being sick (vomiting)

Headache

Jaw pain

Common (affects 1 to 10 users in 100)

Bleeding and/or bruising more easily than usual, for example from the nose or gums. Bleeding

can be serious therefore tell your doctor or nurse as soon as possible if you think this applies

to you.

Feeling anxious or nervous

Stomach pain or discomfort which usually comes in waves (colic)

Uncommon (affects 1 to 10 users in 1,000)

Dry mouth

*The Public Assessment Report was written by MHRA

Rare (affects 1 to 10 users in 10,000)

Infection at the injection site

Very rare (affects less than 1 user in 10,000)

Pain and redness at the injection site

Pain or tightness in the chest

Pale skin

Feeling tired, weak or agitated

Sweating

If any of these side-effects gets serious or you notice any side-effects not listed in this leaflet, please

tell your doctor or nurse.

5. STORING EPOPROSTENOL GEBRO

Powder for solution for infusion:

Keep the vial in the outer carton in order to protect from light.

Keep the vial tightly closed in order to protect from moisture.

Store below 25°C

Solvent:

Keep the vial in the outer carton in order to protect from light.

Store below 25°C

Keep out of the reach and sight of children.

Do not use Epoprostenol Gebro after the expiry date which is stated on the bottle. The expiry date

refers to the last day of that month.

Shelf-life after reconstitution:

Kidney Dialysis:

When reconstituted with the Glycine Buffer Diluent and diluted with physiological saline as

instructed (see information for medical or healthcare professionals below), freshly prepared

Epoprostenol solutions should be used within a maximum time frame of 12 hours at 25°C.

Primary and Secondary Pulmonary Hypertension:

When reconstituted and diluted with the Glycine Buffer Diluent as instructed (see information for

medical or healthcare professionals below), freshly prepared Epoprostenol solutions should be infused

immediately. If not used immediately, in-use storage times are the responsibility of the user and

should not be longer than 24 hours at 2-8°C.

Where the solution is held in an ambulatory infusion pump system, a cold pouch must be used to

maintain the temperature of the solution at 2-8°C for the full administration period. Epoprostenol

Gebro solution may then be used over a 24 hour period provided that the cold pouch is changed as

necessary throughout the day.

Where an ambulatory cold pouch system cannot be used the maximum administration time at 25°C is

12 hours for freshly prepared solutions and 8 hours for solutions that have been stored prior to use.

Medicines should not be disposed of via wastewater or household waste. Ask your pharmacist how to

dispose of medicines no longer required. These measures will help to protect the environment.

6. FURTHER INFORMATION

*The Public Assessment Report was written by MHRA

What Epoprostenol Gebro contains

Powder for solution for infusion

The active substance is Epoprostenol (as Sodium).

1 vial contains 1.593 milligrams Epoprostenol Sodium, corresponding to 1.5 milligrams

Epoprostenol.

The other ingredients are:

Powder for solution for infusion: Mannitol, Glycine, Sodium Chloride, Sodium Hydroxide (for

pH adjustment)

Solvent: Glycine, Sodium Chloride, Sodium Hydroxide (for pH adjustment), Water for

Injection

When 1 vial with 1.5 mg epoprostenol is reconstituted with 50 ml sterile diluent, the resultant

concentration is 30,000 nanograms per ml.

Solvent

Each vial of solvent contains 50 ml of a sterile glycine buffer solution containing approximately

55 milligram sodium.

What Epoprostenol Gebro looks like and contents of the pack

Epoprostenol Gebro is a white lyophilised powder cake packed in clear glass vials with grey lyo

stopper and aluminium caps with blue flip-off inserts. The solvent is a clear, colourless solution

packed in clear glass vials.

After reconstitution Epoprostenol Gebro is a colourless solution, practically free of particles.

Each pack unit contains:

one vial Epoprostenol Gebro 1.5 mg, a white freeze-dried powder cake packed in a 15ml clear

glass vial Type I with grey lyo stopper and aluminium caps with red flip-off inserts.

two 50ml sterile Glycine buffer solution, pH 10.5 in a clear glass vial

one single unit sterile filter device for aseptic preparation of infusion solution

Marketing Authorisation Holder and Manufacturer

<to be completed nationally>

This medicinal product is authorised in the Member States of the EEA under the following

names:

Epoprostenol Gebro 1.5 mg Powder and Solvent for Solution for Infusion

Austria:

Dynovase 1,5 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung

Hungary:

Dynovas 1,5 mg Por és oldószer oldatos infúzióhoz

Spain:

Dynovas 1,5 mg Polvo y disolvente para solución para perfusión

This leaflet was last approved in 08/2010

*The Public Assessment Report was written by MHRA

<---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------->

The following information is intended for medical or healthcare professionals only:

Reconstitution and dilution:

Particular care should be taken in the preparation of the infusion and in calculating the rate of

infusion. The procedure given below should be closely followed.

Reconstitution and dilution of Epoprostenol Gebro 1.5 mg must be carried out using sterile

techniques, immediately prior to clinical use.

Reconstitution time should be below 30 seconds.

After reconstitution Epoprostenol Gebro is a colourless solution, practically free of particles.

Renal dialysis

Reconstitution:

4. Use only the Glycine Buffer Diluent provided for reconstitution.

5. Withdraw approximately 10 ml of the Glycine Buffer Diluent into a sterile syringe, inject the

contents of the syringe into the vial containing 1.5 mg freeze-dried epoprostenol and shake

gently until the powder has dissolved.

6. Draw up the resulting epoprostenol solution into the syringe, re-inject it into the remaining

volume of the Glycine Buffer Diluent solution and mix thoroughly.

This solution is now referred to as the concentrated solution and contains 30,000 nanograms per ml

epoprostenol. Only this concentrated solution is suitable for further dilution prior to use.

When 1.5 mg epoprostenol powder is reconstituted with 50 ml of the Glycine Buffer Diluent, the final

injection has a pH of approximately 10.5 and a sodium ion content of approximately 56 mg.

Dilution:

For administration using a pump capable of delivering small volume constant infusions, suitable

aliquots of concentrated solution may be diluted with sterile physiological saline.

It may be diluted with physiological saline (0.9%), provided a ratio of 6 volumes of saline to 1

volume of concentrated solution is not exceeded; e.g. 50 ml of concentrated solution further diluted

with a maximum of 300 ml saline.

Other common intravenous fluids are unsatisfactory for the dilution of the concentrated solution as

the required pH is not attained. Epoprostenol solutions are less stable at low pH.

Prior to using the concentrated solution, or the diluted form, a filtration step is needed. To filter, draw

the reconstituted product into a large syringe and then attach the sterile filter provided to the syringe.

Dispense the concentrated solution directly into the chosen infusion solution using firm but not

excessive pressure; the typical time taken for filtration of 50 ml of concentrated solution is 70

seconds. Mix well.

The filter unit must be used once only and then discarded.

When reconstituted and diluted as directed above, epoprostenol infusion solutions have a pH of

approximately 10 and will retain 90% of their initial potency for approximately 12 hours at 25°C.

CALCULATION OF INFUSION RATE:

The infusion rate may be calculated by the following formula:

*The Public Assessment Report was written by MHRA

Infusion rate =

dosage (ng/kg/min) x bodyweight (kg)

(ml/min)

concentration of solution (ng/ml)

Infusion rate (ml/hr) = Infusion rate (ml/min) x 60

Infusion rate formulae - examples

When used in renal dialysis Epoprostenol Gebro 1.5 mg may be administered as the concentrated

solution (a) or in diluted form (b).

a. Using concentrated solution i.e. 30,000 ng/ml epoprostenol.

Concentration of solution = 30,000 ng/ml epoprostenol

Dosage

(ng/kg/min)

Bodyweight (kilograms)

30

40

50

60

70

80

90

100

1

n/a*

n/a*

n/a*

n/a*

n/a*

n/a*

0.18

0.20

2

n/a*

n/a*

0.20

0.24

0.28

0.32

0.36

0.40

3

0.18

0.24

0.30

0.36

0.42

0.48

0.54

0.60

4

0.24

0.32

0.40

0.48

0.56

0.64

0.72

0.80

5

0.30

0.40

0.50

0.60

0.70

0.80

0.90

1.00

Flow rates in ml/hr

* Very low flow rates required. Diluted solutions in physiological saline should be considered.

b. Using concentrated solution, diluted:

10ml concentrated solution + 50 ml physiological saline (0.9%). To give a final total volume of 60

Resultant concentration = 5,000 nanograms/ml epoprostenol.

Concentration of solution = 5,000 ng/ml epoprostenol

Dosage

(ng/kg/min)

Bodyweight (kilograms)

30

40

50

60

70

80

90

100

1

2

3

4

5

Flow rates in ml/hr

Primary and Secondary Pulmonary Hypertension

*The Public Assessment Report was written by MHRA

The following pack is available for use in the treatment of primary pulmonary hypertension:

One vial containing sterile freeze-dried epoprostenol sodium equivalent to 1.5 mg epoprostenol

supplied with two 50 ml vial of sterile Glycine Buffer Diluent solution.

Initially a pack containing diluent buffer must be used. During chronic epoprostenol therapy the final

concentration of solution may be increased by the addition of a second vial of freeze dried

epoprostenol.

Only vials of the same amount as that included in the initial starter pack may be used to increase the

final concentration of solution.

Reconstitution:

This should be carried out according to the instructions given for renal dialysis. Where a pack

containing 1.5 mg epoprostenol is reconstituted with 50 ml sterile diluent the resultant concentration

is 30,000 nanograms per ml.

Dilution:

Epoprostenol Gebro 1.5 mg may be used either as concentrated solution or in a diluted form for the

treatment of PPH/SPH. Only the Glycine Buffer Diluent provided may be used for the further dilution

of reconstituted Epoprostenol Gebro 1.5 mg. Physiological saline must not be used when

Epoprostenol Gebro 1.5 mg is to be used for the treatment of primary or secondary pulmonary

hypertension.

Concentrations commonly used in the treatment of primary pulmonary or secondary hypertension are

as follows:

30,000 ng/ml - 1.5mg epoprostenol reconstituted to a total volume of 50 ml in the Glycine

Buffer Diluent

15,000 ng/ml – 1.5mg epoprostenol reconstituted and diluted to a total volume of 100ml in the

Glycine Buffer Diluent.

The maximum recommended concentration for administration in primary pulmonary or secondary

hypertension is 60,000ng/ml.

Epoprostenol Gebro 1.5 mg must not be administered with other parenteral solutions or medications

when used for primary pulmonary hypertension.

To dilute the concentrated solution, draw it up into a larger syringe and then attach the sterile filter

provided to the syringe.

Dispense the concentrated solution directly into the pump cassette using firm but not excessive

pressure; the typical time taken for filtration of 50 ml of concentrated solution is 70 seconds.

Remove the filter from the syringe and draw up the additional volume of the Glycine Buffer Diluent

required to achieve the desired dilution.

Refit the filter to the syringe and dispense the additional buffer through this into the concentrated

Epoprostenol Gebro 1.5 mg solution in the cassette.

Mix well.

The filter unit must be used for the dilution of one pack only and then discarded.

The ambulatory pump used to administer Epoprostenol Gebro 1.5 mg should (1) be small and

lightweight, (2) be able to adjust infusion rates in ng/kg/min increments, (3) have occlusion, end of

*The Public Assessment Report was written by MHRA

infusion, and low battery alarms, (4) be accurate to ± 6% of the programmed rate (5) be positive

pressure driven (continuous or pulsatile) with intervals between pulses not exceeding 3 minutes at

infusion rates used to deliver Epoprostenol Gebro 1.5 mg, and (6) include a cold pouch system The

reservoir should be made of polyvinyl chloride, polypropylene, or glass.

Protect infusion bags from light during infusion.

CALCULATION OF INFUSION RATE:

The infusion rate may be calculated from the formula given above for renal dialysis.

An example of a concentration commonly used in primary or secondary pulmonary hypertension is

shown below.

Infusion rates for a concentration of 15,000 nanograms/ml:

Concentration of solution = 15,000 ng/ml epoprostenol

Dosage

(ng/kg/min)

Bodyweight (kilograms)

30

40

50

60

70

80

90

100

4

6

8

10

12

14

16

Flow rates in ml/hr

*The Public Assessment Report was written by MHRA

Module 4

Labelling text

Epoprostenol GEBRO 0.5 mg Powder and Solvent for Solution for Infusion (PL 33028/0006)

PARTICULARS TO APPEAR ON THE IMMEDIATE PACKAGING

FOLDING CARTON

1.

NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT

Epoprostenol Gebro 0.5 mg Powder and Solvent for Solution for Infusion

Active substance: Epoprostenol

2.

STATEMENT OF ACTIVE SUBSTANCE(S)

1 vial contains 0.531 mg Epoprostenol Sodium, corresponding to 0.5mg Epoprostenol.

3.

LIST OF EXCIPIENTS

Powder for solution for infusion:

Mannitol

Glycine

Sodium Chloride

Sodium Hydroxide (for pH adjustment)

Solvent:

Glycine

Sodium Chloride

Sodium Hydroxide (for pH adjustment)

Water for injection

See leaflet for further information.

4.

PHARMACEUTICAL FORM AND CONTENTS

Powder and Solvent for Solution for Infusion

This package contains:

1 vial

1 glycine buffers and 1 sterilisation filter unit

5.

METHOD AND ROUTE(S) OF ADMINISTRATION

Intravenous use.

Read the package leaflet before use.

*The Public Assessment Report was written by MHRA

6.

SPECIAL WARNING THAT THE MEDICINAL PRODUCT MUST BE STORED OUT

OF THE REACH AND SIGHT OF CHILDREN

Keep out of the reach and sight of children.

7.

OTHER SPECIAL WARNING(S), IF NECESSARY

The sterile filter unit must be used for the dilution.

8.

EXPIRY DATE

EXP:

Ready-for-use solutions containing Epoprostenol Sodium should be stored in cool conditions (2-8°C),

and not longer than 24 hours.

9.

SPECIAL STORAGE CONDITIONS

Powder for solution for infusion:

Keep the vial in the outer carton in order to protect from light.

Keep the vial tightly closed in order to protect from moisture.

Store below 25°C

Solvent:

Keep the vial in the outer carton in order to protect from light.

Store below 25°C

Use as directed by the physician.

10.

SPECIAL PRECAUTIONS FOR DISPOSAL OF UNUSED MEDICINAL PRODUCTS

OR WASTE MATERIALS DERIVED FROM SUCH MEDICINAL PRODUCTS, IF

APPROPRIATE

The containers are for single use only. Discard any unused portion.

11.

NAME AND ADDRESS OF THE MARKETING AUTHORISATION HOLDER

Marketing Authorisation Holder:

DREHM PHARMA GMBH

Klostergasse 37/1/8

1180 Vienna

AUSTRIA

12.

MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S)

MA No.:

PL 33028/0006

13.

BATCH NUMBER

*The Public Assessment Report was written by MHRA

Batch:

14.

GENERAL CLASSIFICATION FOR SUPPLY

<Medicinal product subject to medical prescription.>

15.

INSTRUCTIONS ON USE

Read the package leaflet before use.

16.

INFORMATION IN BRAILLE

<Justification for not including Braille accepted>

MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON SMALL IMMEDIATE PACKAGING UNITS

CLEAR GLASS VIAL

1.

NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT AND ROUTE(S) OF ADMINISTRATION

Epoprostenol Gebro 0.5 mg

Powder for Infusion

Epoprostenol Sodium

2.

METHOD OF ADMINISTRATION

For continuous infusion.

3.

EXPIRY DATE

EXP:

4.

BATCH NUMBER

Batch:

5.

CONTENTS BY WEIGHT, BY VOLUME OR BY UNIT

1 vial contains 0.5 mg Epoprostenol Sodium

6.

OTHER

Store below 25° C. Keep the vial in the outer carton in order to protect from light.

Only the original glycine buffer diluent should be used for reconstitution!

*The Public Assessment Report was written by MHRA

*The Public Assessment Report was written by MHRA

PARTICULARS TO APPEAR ON THE IMMEDIATE PACKAGING

CLEAR GLASS VIAL (Glycine Buffer)

1.

NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT

Glycine – buffer solution

2.

STATEMENT OF ACTIVE SUBSTANCE(S)

1 vial contains 50 ml glycine buffer solution.

3.

LIST OF EXCIPIENTS

Solvent:

Glycine

Sodium Chloride

Sodium Hydroxide (for pH adjustment)

Water for injection

See leaflet for further information.

4.

PHARMACEUTICAL FORM AND CONTENTS

Solution

50 ml

5.

METHOD AND ROUTE(S) OF ADMINISTRATION

Read the package leaflet before use.

6.

SPECIAL WARNING THAT THE MEDICINAL PRODUCT MUST BE STORED OUT

OF THE REACH AND SIGHT OF CHILDREN

Keep out of the reach and sight of children.

7.

OTHER SPECIAL WARNING(S), IF NECESSARY

For single use only.

Only this glycine buffer diluent should be used for reconstitution!

8.

EXPIRY DATE

EXP:

9.

SPECIAL STORAGE CONDITIONS

*The Public Assessment Report was written by MHRA

Keep the vial in the outer carton in order to protect from light.

Store below 25°C

10.

SPECIAL PRECAUTIONS FOR DISPOSAL OF UNUSED MEDICINAL PRODUCTS

OR WASTE MATERIALS DERIVED FROM SUCH MEDICINAL PRODUCTS, IF

APPROPRIATE

For single use only. Discard any unused portion.

11.

NAME AND ADDRESS OF THE MARKETING AUTHORISATION HOLDER

DREHM PHARMA GMBH

Klostergasse 37/1/8

1180 Vienna

AUSTRIA

12.

MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S)

MA number: PL 33028/0006

13.

BATCH NUMBER

Batch:

14.

GENERAL CLASSIFICATION FOR SUPPLY

<Medicinal product subject to medical prescription.>

15.

INSTRUCTIONS ON USE

16.

INFORMATION IN BRAILLE

<Justification for not including Braille accepted>

*The Public Assessment Report was written by MHRA

Labelling text

Epoprostenol GEBRO 1.5 mg Powder and Solvent for Solution for Infusion (PL 33028/0007)

PARTICULARS TO APPEAR ON THE IMMEDIATE PACKAGING

FOLDING CARTON

1.

NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT

Epoprostenol Gebro 1.5 mg Powder and Solvent for Solution for Infusion

Active substance: Epoprostenol

2.

STATEMENT OF ACTIVE SUBSTANCE(S)

1 vial contains 1.593 mg Epoprostenol Sodium, corresponding to 1.5mg Epoprostenol.

3.

LIST OF EXCIPIENTS

Powder for solution for infusion:

Mannitol

Glycine

Sodium Chloride

Sodium Hydroxide (for pH adjustment)

Solvent:

Glycine

Sodium Chloride

Sodium Hydroxide (for pH adjustment)

Water for injection

See leaflet for further information.

4.

PHARMACEUTICAL FORM AND CONTENTS

Powder and Solvent for Solution for Infusion

This package contains:

1 vial

2 glycine buffers and 1 sterilisation filter unit

5.

METHOD AND ROUTE(S) OF ADMINISTRATION

Intravenous use.

Read the package leaflet before use.

6.

SPECIAL WARNING THAT THE MEDICINAL PRODUCT MUST BE STORED OUT

OF THE REACH AND SIGHT OF CHILDREN

*The Public Assessment Report was written by MHRA

Keep out of the reach and sight of children.

7.

OTHER SPECIAL WARNING(S), IF NECESSARY

The sterile filter unit must be used for the dilution.

8.

EXPIRY DATE

EXP:

Ready-for-use solutions containing Epoprostenol Sodium should be stored in cool conditions (2-8°C),

and not longer than 24 hours.

9.

SPECIAL STORAGE CONDITIONS

Powder for solution for infusion:

Keep the vial in the outer carton in order to protect from light.

Keep the vial tightly closed in order to protect from moisture.

Store below 25°C

Solvent:

Keep the vial in the outer carton in order to protect from light.

Store below 25°C

Use as directed by the physician.

10.

SPECIAL PRECAUTIONS FOR DISPOSAL OF UNUSED MEDICINAL PRODUCTS

OR WASTE MATERIALS DERIVED FROM SUCH MEDICINAL PRODUCTS, IF

APPROPRIATE

The containers are for single use only. Discard any unused portion.

11.

NAME AND ADDRESS OF THE MARKETING AUTHORISATION HOLDER

Marketing Authorisation Holder:

DREHM PHARMA GMBH

Klostergasse 37/1/8

1180 Vienna

AUSTRIA

12.

MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S)

MA No.:

PL 33028/0007

13.

BATCH NUMBER

Batch:

14.

GENERAL CLASSIFICATION FOR SUPPLY

*The Public Assessment Report was written by MHRA

<Medicinal product subject to medical prescription.>

15.

INSTRUCTIONS ON USE

Read the package leaflet before use.

16.

INFORMATION IN BRAILLE

<Justification for not including Braille accepted>

MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON SMALL IMMEDIATE PACKAGING UNITS

CLEAR GLASS VIAL

1.

NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT AND ROUTE(S) OF ADMINISTRATION

Epoprostenol Gebro 1.5 mg

Powder for Infusion

Epoprostenol Sodium

2.

METHOD OF ADMINISTRATION

For continuous infusion.

3.

EXPIRY DATE

EXP:

4.

BATCH NUMBER

Batch:

5.

CONTENTS BY WEIGHT, BY VOLUME OR BY UNIT

1 vial contains 1.5 mg Epoprostenol Sodium

6.

OTHER

Store below 25° C. Keep the vial in the outer carton in order to protect from light.

Only the original glycine buffer diluent should be used for reconstitution!

*The Public Assessment Report was written by MHRA

PARTICULARS TO APPEAR ON THE IMMEDIATE PACKAGING

CLEAR GLASS VIAL (Glycine Buffer)

1.

NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT

Glycine – buffer solution

2.

STATEMENT OF ACTIVE SUBSTANCE(S)

1 vial contains 50 ml glycine buffer solution.

3.

LIST OF EXCIPIENTS

Solvent:

Glycine

Sodium Chloride

Sodium Hydroxide (for pH adjustment)

Water for injection

See leaflet for further information.

4.

PHARMACEUTICAL FORM AND CONTENTS

Solution

50 ml

5.

METHOD AND ROUTE(S) OF ADMINISTRATION

Read the package leaflet before use.

6.

SPECIAL WARNING THAT THE MEDICINAL PRODUCT MUST BE STORED OUT

OF THE REACH AND SIGHT OF CHILDREN

Keep out of the reach and sight of children.

7.

OTHER SPECIAL WARNING(S), IF NECESSARY

For single use only.

Only this glycine buffer diluent should be used for reconstitution!

8.

EXPIRY DATE

EXP:

9.

SPECIAL STORAGE CONDITIONS

Keep the vial in the outer carton in order to protect from light.

*The Public Assessment Report was written by MHRA

Store below 25°C

10.

SPECIAL PRECAUTIONS FOR DISPOSAL OF UNUSED MEDICINAL PRODUCTS

OR WASTE MATERIALS DERIVED FROM SUCH MEDICINAL PRODUCTS, IF

APPROPRIATE

For single use only. Discard any unused portion.

11.

NAME AND ADDRESS OF THE MARKETING AUTHORISATION HOLDER

DREHM PHARMA GMBH

Klostergasse 37/1/8

1180 Vienna

AUSTRIA

12.

MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S)

MA number: PL 33028/0007

13.

BATCH NUMBER

Batch:

14.

GENERAL CLASSIFICATION FOR SUPPLY

<Medicinal product subject to medical prescription.>

15.

INSTRUCTIONS ON USE

16.

INFORMATION IN BRAILLE

<Justification for not including Braille accepted>

*The Public Assessment Report was written by MHRA

Module 5

Scientific discussion during initial procedure

I

INTRODUCTION

Based on the review of the data on quality, safety and efficacy, the MHRA granted Drehm

Pharma GmbH Marketing Authorisations for the medicinal products Epoprostenol GEBRO

0.5 mg & 1.5 mg Powder and Solvent for Solution for Infusion (PL 33028/0006-7,

UK/H/2736/01-02/DC) on 18

October 2010. The products are prescription-only medicines.

The products are licensed under the trade names, Epoprostenol GEBRO 0.5 mg and 1.5 mg

Powder and Solvent for Solution for Infusion, but will be referred to by the generic names,

Epoprostenol 0.5 mg & 1.5 mg Powder and Solvent for Solution for Infusion, in the

remainder of this report.

These are generic applications for Epoprostenol GEBRO 0.5 mg & 1.5 mg Powder and

Solvent for Solution for Infusion, submitted under Article 10.1 of 2001/83 EC, as amended.

The applications refer to the EU originator products, Flolan 500, poeder enoplosmiddel voor

oplossing voor infusie 500 microgram (RVG 14469) and Flolan 1500, poeder enoplosmiddel

voor oplossing voor infusie 1500 microgram (RVG 23523), authorised to GlaxoSmithKline

B.V., The Netherlands on 24

June 1992. The reference products have been authorised in the

EU for more than 10 years, so the period of data exclusivity has expired. With the UK as the

Reference Member State in this Decentralised Procedure, Drehm Pharma GmbH applied for

Marketing Authorisations for Epoprostenol GEBRO 0.5 mg & 1.5 mg Powder and Solvent

for Solution for Infusion in Austria, Hungary and Spain.

Epoprostenol 0.5 mg & 1.5 mg Powder and Solvent for Solution for Infusion are indicated

for use in renal dialysis when use of heparin carries a high risk of causing or exacerbating

bleeding or when heparin is otherwise contraindicated. These medicines are also indicated for

the intravenous long-term treatment of primary pulmonary hypertension (PPH) in New York

Heart Association (NYHA) functional Class III and Class IV patients who do not respond

adequately to conventional therapy; and secondary pulmonary hypertension (SPH) in the

scleroderma spectrum of diseases (SSD) due to intrinsic precapillary pulmonary vascular

disease in patients with NYHA functional class III and IV.

Epoprostenol sodium (ATC code – B01A C09), the monosodium salt of epoprostenol, is a

naturally occurring prostaglandin produced by the intima of blood vessels. Many of the

actions of epoprostenol are exerted via the stimulation of adenylate cyclase, which leads to

increased intracellular levels of cyclic adenosine 3'5' monophosphate (cAMP). A sequential

stimulation of adenylate cyclase, followed by activation of phosphodiesterase, has been

described in human platelets. Elevated cAMP levels regulate intracellular calcium

concentrations by stimulating calcium removal, and this platelet aggregation is ultimately

inhibited by the reduction of cytoplasmic calcium, upon which platelet shape change,

aggregation and the release reaction depend. The effect of epoprostenol on platelet

aggregation is dose-related when between 2 and 16 ng/kg/min is administered intravenously,

and significant inhibition of aggregation induced by adenosine diphosphate is observed at

doses 4ng/kg/min and above. Epoprostenol potentiates the anticoagulant activity of heparin

by approximately 50%, possibly reducing the release of heparin neutralising factor.

*The Public Assessment Report was written by MHRA

Epoprostenol is the most potent inhibitor of platelet aggregation known. It is also a potent

vasodilator. Intravenous epoprostenol infusions of up to 15 minutes have been found to

produce dose-related increases in cardiac index (CI) and stroke volume (SV), and dose-

related decreases in pulmonary vascular resistance (PVR), total pulmonary resistance (TPR),

and mean systemic arterial pressure (SAPm). The effects of epoprostenol on mean pulmonary

artery pressure (PAPm) in patients with PPH were variable and minor. Chronic

haemodynamic effects are generally similar to acute effects. During chronic infusion cardiac

index (CI), stroke volume (SV) and arterial oxygen saturation are increased and mean

systemic arterial pressure (SAPm), right atrial pressure, total pulmonary resistance (TPR) and

systemic vascular resistance are decreased.

The medicinal product is presented as a white lyophilised powder cake and a clear, colourless

solvent (sterile glycine buffer solution). Prior to administration a filtration step is necessary

after reconstitution with the sterile diluent. These medicines are not for self-administration;

they will be administered to the patient by a qualified healthcare professional.

No new pre-clinical or clinical efficacy studies were conducted, which is acceptable given

that these are generic applications cross-referring to products that have been licensed for over

10 years. Bioequivalence studies are not necessary to support these applications for

parenteral products.

The applicant has provided assurance that acceptable standards of Good Manufacturing

Practice (GMP) are in place for these product types at all sites responsible for the

manufacture and assembly of these products. Evidence of compliance with GMP has been

provided for the named manufacturing and assembly sites. For manufacturing sites within the

Community, the applicant has provided acceptable copies of current manufacturer

authorisations issued by inspection services of the competent authorities as certification that

acceptable standards of GMP are in place at those sites.

The RMS considers that the pharmacovigilance system as described by the Marketing

Authorisation Holder (MAH) fulfils the requirements and provides adequate evidence that

the MAH has the services of a Qualified Person (QP) responsible for pharmacovigilance and

has the necessary means for the notification of any adverse reaction suspected of occurring

either in the Community or in a third country.

The Marketing Authorisation Holder has provided adequate justification for not submitting a

Risk Management Plan (RMP). As the applications are for generic versions of already

authorised reference products, for which safety concerns requiring additional risk

minimisation have not been identified, a risk minimisation system is not considered

necessary. The reference products have been in use for many years and the safety profile of

the active is well-established.

The Marketing Authorisation Holder has provided adequate justification for not submitting

an Environmental Risk Assessment (ERA). These were applications for generic products and

there is no reason to conclude that marketing of these products will change the overall use

pattern of the existing market.

*The Public Assessment Report was written by MHRA

II.

ABOUT THE PRODUCT

Name of the product in the Reference Member

State

Epoprostenol GEBRO Sodium 0.5 mg

Powder and Solvent for Solution for

Infusion

Epoprostenol GEBRO Sodium 1.5 mg

Powder and Solvent for Solution for

Infusion

Name(s) of the active substance(s) (INN)

Epoprostenol sodium

Pharmacotherapeutic classification (ATC code)

Antithrombotic agents

(B01A C09)

Pharmaceutical form and strength(s)

Powder and solvent for solution for infusion

0.5mg and 1.5g

Reference numbers for the Decentralised

Procedure

UK/H/2736/01-02/DC

Reference Member State

United Kingdom

Member States concerned

AT, ES, HU

Marketing Authorisation Number(s)

PL 33028/0006-7

Name and address of the authorisation holder

Drehm Pharma GmbH

Hietzinger Hauptstrasse 37/2,

1130 Vienna

Austria

*The Public Assessment Report was written by MHRA

III

SCIENTIFIC OVERVIEW AND DISCUSSION

III.1

QUALITY ASPECTS

ACTIVE SUBSTANCE

Epoprostenol sodium

Nomenclature:

INN:

Epoprostenol sodium

Chemical name:

Sodium (5Z,13E,15S)-6,9α-epoxy-11α,15-dihydroxyprosta-5,13-dien-

1-oate

Structure:

Molecular formula:

Molecular weight:

374.45 g/mol

CAS No:

61849-14-7

Physical form:

A white or almost white, crystalline, hygroscopic powder

Solubility:

Soluble in water and in ethanol, slightly soluble in acetonitrile

The active substance, epoprostenol sodium, is not the subject of a European Pharmacopeia

(Ph. Eur.) monograph.

Synthesis of the active substance from the designated starting materials has been adequately

described and appropriate in-process controls and intermediate specifications are applied.

Satisfactory specifications are in place for all starting materials and reagents and these are

supported by relevant Certificates of Analysis. Confirmation has been provided that the raw

materials, intermediates and auxiliary agents used in synthesis of the active are not of animal,

biological or genetically modified origin.

Appropriate specifications have been provided for the active substance. Analytical methods

have been appropriately validated and are satisfactory for ensuring compliance with the

relevant specifications. Batch analysis data are provided and comply with the proposed

specifications. Satisfactory Certificates of Analysis have been provided for any reference

standards used by the active substance manufacturers during validation studies.

The active substance is stored in appropriate packaging. Specifications and Certificates of

Analysis have been provided for the packaging materials used. The primary packaging in

direct contact with the active substance satisfies Directive 2002/72/EC (as amended) and is

suitable for contact with foodstuffs.

*The Public Assessment Report was written by MHRA

Appropriate stability data have been generated by both active substance manufacturers for

active substance stored in the proposed commercial packaging. These data demonstrate the

stability of the active substance and appropriate retest periods have been applied.

MEDICINAL PRODUCT

Description and Composition

The medicinal product is presented as a white lyophilised powder cake and a clear, colourless

sterile diluent (solvent). Prior to administration a filtration step is necessary after

reconstitution with the sterile diluent. The filter is the same as in the originator products.

Technical drawings and validation of the filter chosen is provided. Results of compatibility

studies of the chosen packaging materials with the sterile diluent and the reconstituted

solution, including container closure integrity and extractable / leachables testing, were

presented and accepted.

Other ingredients consist of pharmaceutical excipients, namely mannitol, glycine, sodium

chloride and sodium hydroxide (for pH adjustment) making up the powder; and glycine,

sodium chloride, sodium hydroxide (for pH adjustment), and water for injections making up

the solvent. Appropriate justification for the inclusion of each excipient has been provided.

All excipients used comply with their respective European Pharmacopoeia monographs.

Satisfactory Certificates of Analysis have been provided for all excipients.

The applicant has provided a declaration confirming that there are no materials of human or

animal origin contained in or used in the manufacturing process for the proposed product.

None of the excipients are sourced from genetically modified organisms.

There were no novel excipients used and no overages.

Pharmaceutical development

Details of the pharmaceutical development of the medicinal products have been supplied and

are satisfactory. The aim was to obtain medicinal products pharmaceutically equivalent to the

European originator products, Flolan 500 / 1500, poeder enoplosmiddel voor oplossing voor

infusie 500 / 1500 microgram (GlaxoSmithKline B.V.).

A comparative quality study between the reference and generic products was submitted and

comparative dissolution profiles were deemed acceptable.

Manufacture

A description and flow-chart of the manufacturing method has been provided.

In-process controls are appropriate considering the nature of the products and the method of

manufacture. Process validation studies have been conducted and the results are satisfactory.

Finished product specification

The finished product specifications are provided for both release and shelf life for the

lyophilised powder cake for solution for infusion and for the reconstituted solution, and are

satisfactory. Acceptance limits have been justified with respect to conventional

pharmaceutical requirements and, where appropriate, safety. Test methods have been

*The Public Assessment Report was written by MHRA

described and have been adequately validated, as appropriate. Satisfactory batch analysis data

are provided, and accepted, for both strengths of the medicinal product. Certificates of

Analysis have been provided for any reference standards used.

Container Closure System

The lyophilised powder cake for solution for infusion is presented in 15 ml clear, colourless

glass type I vials closed with grey bromobutyl rubber stoppers and aluminium flip-off caps.

Each vial contains epoprostenol sodium equivalent to 0.5 mg or 1.5 mg epoprostenol. The

solvent is presented in colourless glass type I vials, also closed with grey bromobutyl rubber

stoppers and aluminium flip-off caps. Each vial contains 50 ml sterile glycine buffer solution.

Each pack licensed for marketing will contain 1 vial with the lyophilised powder cake for

solution for infusion, 1 vial with solvent, 1 single unit sterile filter device for aseptic

preparation of infusion solution and the package leaflet. The vials satisfy Directive

2002/72/EC (as amended), and are suitable for contact with parenteral preparations.

Appropriate specifications and validation of the filter device have been provided.

Specifications and Certificates of Analysis for all packaging components used have been

provided and are satisfactory.

Stability

Finished product stability studies have been conducted in accordance with current guidelines.

Based on the results, a shelf-life of 18 months has been set for the powder for solution for

infusion and a shelf-life of 2 years has been set for the solvent; this is satisfactory. Storage

instructions for the powder are ‘Keep the vial in the outer carton in order to protect from

light. Keep the vial tightly closed in order to protect from moisture. Store below 25°C’.

Storage conditions for the solvent are ‘Keep the vial in the outer carton in order to protect

from light. Store below 25°C’.

For full details of shelf-life and storage conditions for the reconstituted / diluted medicinal

products, as well as instructions for reconstitution, dilution and infusion, refer to sections 6.3

and 6.6 of the SmPC.

Bioequivalence Study

Bioequivalence studies are not necessary to support these applications for parenteral

products.

Quality Overall Summary

A satisfactory quality overview is provided, and has been prepared by an appropriately

qualified expert. The CV of the expert has been supplied.

Product Information

The approved Summaries of Product Characteristics (SmPCs), and Patient Information

Leaflet (PIL) and labelling texts are satisfactory. The MAH has submitted text versions only

and has committed to submitting mock-up livery to the relevant regulatory authorities for

approval before packs are marketed. The PIL user testing report has been evaluated and is

accepted.

Conclusion

*The Public Assessment Report was written by MHRA

All pharmaceutical issues have been resolved and the quality grounds for these applications

are considered adequate. There are no objections to approval of Epoprostenol 0.5 mg & 1.5

mg Powder and Solvent for Solution for Infusion from a pharmaceutical point of view.

*The Public Assessment Report was written by MHRA

III.2

PRE-CLINICAL ASPECTS

Specific non-clinical studies have not been performed, which is acceptable for these

applications for generic versions of products that have been licensed for over 10 years. The

non-clinical overview provides a satisfactory review of the pharmacodynamic,

pharmacokinetic, and toxicological properties of epoprostenol, which is a widely used and

well-known active substance. The CV of the non-clinical expert has been supplied. For

generic applications of this nature, the need for repetitive tests on animals and humans is

avoided. Reference is made to the EU reference products, Flolan 500, poeder enoplosmiddel

voor oplossing voor infusie 500 microgram and Flolan 1500, poeder enoplosmiddel voor

oplossing voor infusie 1500 microgram (GlaxoSmithKline B.V., The Netherlands).

III.3

CLINICAL ASPECTS

INDICATIONS

Epoprostenol 0.5 mg & 1.5 mg Powder and Solvent for Solution for Infusion are indicated

for use in renal dialysis when use of heparin carries a high risk of causing or exacerbating

bleeding or when heparin is otherwise contraindicated. These medicines are also indicated for

the intravenous long-term treatment of primary pulmonary hypertension (PPH) in New York

Heart Association (NYHA) functional Class III and Class IV patients who do not respond

adequately to conventional therapy; and secondary pulmonary hypertension (SPH) in the

scleroderma spectrum of diseases (SSD) due to intrinsic precapillary pulmonary vascular

disease in patients with NYHA functional class III and IV.

The indications are accepted.

POSOLOGY AND METHOD OF ADMINISTRATION

Full details concerning the posology are provided in the SmPCs. The posology is satisfactory.

TOXICOLOGY

The toxicology of epoprostenol is well-known No new data have been submitted and none

are required for these types of application.

CLINICAL PHARMACOLOGY

The clinical pharmacology of epoprostenol is well known. No novel pharmacodynamic or

pharmacokinetic data are supplied or required for these applications.

Clinical efficacy

No new data are submitted and none are required for these types of application. Efficacy is

reviewed in the clinical overview. The efficacy of epoprostenol is well-established from its

extensive use in clinical practice.

Epoprostenol 0.5 mg & 1.5 mg Powder and Solvent for Solution for Infusion are to be

administered as an aqueous intravenous solution and contain the same active substance, in the

same concentrations, as the currently authorised EU reference products, Flolan 500, poeder

enoplosmiddel voor oplossing voor infusie 500 microgram and Flolan 1500, poeder

enoplosmiddel voor oplossing voor infusie 1500 microgram (GlaxoSmithKline B.V., The

Netherlands). Thus, in accordance with the “Guideline on the Investigation of

*The Public Assessment Report was written by MHRA

Bioequivalence” (CPMP/EWP/QWP/1401/98 rev. 1/Corr), the applicant is not required to

submit a bioequivalence study.

Clinical safety

No new safety data have been submitted and none are required for applications of this type.

No new or unexpected safety concerns arose from these applications. Safety is reviewed in

the clinical overview. The safety profile of epoprostenol is well-known.

PRODUCT INFORMATION:

Summary of Product Characteristics (SmPC)

The approved SmPCs are satisfactory.

Product Information Leaflet (PIL)

The final PIL texts are in line with the approved SmPCs and are satisfactory.

Labelling

The labelling texts are satisfactory.

Clinical overview

A satisfactory clinical overview is provided, and has been prepared by an appropriately

qualified expert. The CV of the clinical expert has been supplied.

CONCLUSIONS

For generic applications of this nature, the need for repetitive tests on animals and humans is

avoided. Reference is made to the EU reference products, Flolan 500, poeder enoplosmiddel

voor oplossing voor infusie 500 microgram and Flolan 1500, poeder enoplosmiddel voor

oplossing voor infusie 1500 microgram (GlaxoSmithKline B.V., The Netherlands).

Sufficient clinical information has been submitted to support these applications. All issues

have been adequately addressed by the applicant. When used as indicated, Epoprostenol 0.5

mg & 1.5 mg Powder and Solvent for Solution for Infusion have a favourable benefit-to-risk

ratio. The granting of Marketing Authorisations was therefore recommended on medical

grounds.

*The Public Assessment Report was written by MHRA

IV

OVERALL CONCLUSION AND BENEFIT-RISK ASSESSMENT

QUALITY

The important quality characteristics of Epoprostenol 0.5 mg & 1.5 mg Powder and Solvent

for Solution for Infusion are well-defined and controlled. The specifications and batch

analytical results indicate consistency from batch to batch. There are no outstanding quality

issues that would have a negative impact on the benefit/risk balance.

PRE-CLINICAL

No new pre-clinical data were submitted and none are required for applications of this type.

EFFICACY

The applicant’s Epoprostenol 0.5 mg & 1.5 mg Powder and Solvent for Solution for Infusion

have been demonstrated to be generic versions of the EU reference products, Flolan 500,

poeder enoplosmiddel voor oplossing voor infusie 500 microgram and Flolan 1500, poeder

enoplosmiddel voor oplossing voor infusie 1500 microgram (GlaxoSmithKline B.V., The

Netherlands).

No new or unexpected safety concerns arise from these applications.

PRODUCT LITERATURE

The approved SmPCs are satisfactory.

The final PIL texts are in line with the SmPCs. The leaflet texts have been evaluated via a

user consultation study in accordance with the requirements of Articles 59(3) and 61(1) of

Directive 2001/83/EC. The results show that the leaflet texts meet the criteria for readability

as set out in the Guideline on the readability of the label and package leaflet of medicinal

products for human use.

The approved labelling texts are satisfactory.

The MAH has submitted text versions only for the PILs and labelling, and has committed to

submitting mock-up livery to the relevant regulatory authorities for approval before packs are

marketed.

BENEFIT-RISK ASSESSMENT

The quality of the products is acceptable and no new pre-clinical or clinical safety concerns

have been identified. The qualitative and quantitative assessment supports the claim that the

applicant’s Epoprostenol 0.5 mg & 1.5 mg Powder and Solvent for Solution for Infusion and

the EU reference products, Flolan 500, poeder enoplosmiddel voor oplossing voor infusie

500 microgram and Flolan 1500, poeder enoplosmiddel voor oplossing voor infusie 1500

microgram (GlaxoSmithKline B.V.) are interchangeable. Extensive clinical experience with

epoprostenol is considered to have demonstrated the therapeutic value of the active

substance. The risk: benefit ratio is considered to be positive.

*The Public Assessment Report was written by MHRA

Module 6

STEPS TAKEN AFTER INITIAL PROCEDURE - SUMMARY

Date

submitted

Application

type

Scope

Outcome

27.02.2013

Type II

Variation

Addition of manufacturer

approved

10.10.2016

RMS – switch from UK to AT

31.03.2017

Renewal

approved

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