Duloxetin-ratiopharm 60mg magensaftresistente Hartkapseln

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Fachinformation Fachinformation (SPC)

24-01-2021

Wirkstoff:
Duloxetin
Verfügbar ab:
ratiopharm GmbH
ATC-Code:
N06AX21
INN (Internationale Bezeichnung):
Duloxetine
Dosierung:
60mg
Darreichungsform:
magensaftresistente Hartkapsel
Verabreichungsweg:
Zum Einnehmen
Einheiten im Paket:
Packungen mit 28, 56 und 98 Hartkapseln
Verschreibungstyp:
Verschreibungspflichtig
Therapiegruppe:
Psychoanaleptika; andere Antidepressiva
Anwendungsgebiete:
Zur Behandlung von depressiven Erkrankungen (Major Depression). Zur Behandlung von Schmerzen bei diabetischer Polyneuropathie. Zur Behandlung der generalisierten Angststörung
Berechtigungsstatus:
Verkehrsfähig
Zulassungsnummer:
92021.00.00
Berechtigungsdatum:
2015-01-14

FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNGDESARZNEIMITTELS

Duloxetin-ratiopharm ® 30 mg magensaftresistenteHartkapseln

Duloxetin-ratiopharm ® 60 mg magensaftresistenteHartkapseln

2. QUALITATIVEUND QUANTITATIVEZUSAMMENSETZUNG

Duloxetin-ratiopharm ® 30 mgmagensaftresistente Hartkapseln

JedemagensaftresistenteHartkapselenthält30 mgDuloxetin (alsHydrochlorid).

SonstigerBestandteil mit bekannterWirkung:

JedeHartkapselenthält41,05 mgSucrose.

Duloxetin-ratiopharm ® 60mgmagensaftresistente Hartkapseln

JedemagensaftresistenteHartkapselenthält60 mgDuloxetin (alsHydrochlorid).

SonstigerBestandteil mit bekannterWirkung:

JedeHartkapselenthält82,10 mgSucrose.

VollständigeAuflistungdersonstigen Bestandteile,sieheAbschnitt6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Magensaftresistente Hartkapsel.

Duloxetin-ratiopharm ® 30 mgmagensaftresistente Hartkapseln

Hartgelatinekapseln(Größe3)miteinemblauen,undurchsichtigemOberteilundeinemweißen

Unterteil, gefülltmitgebrochen weißenbisgelben, umhülltenPellets.Aufdruck„30“aufder

Kapselunterseite.

Duloxetin-ratiopharm ® 60 mgmagensaftresistente Hartkapseln

Hartgelatinekapseln(Größe1)miteinemblauen,undurchsichtigemOberteilundeinemhellgrünen

Unterteil,gefüllt mit gebrochenweißenbisgelben, umhüllten Pellets. Aufdruck„60“aufder

Kapselunterseite.

4. KLINISCHEANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

ZurBehandlungvon depressiven Erkrankungen (MajorDepression).

ZurBehandlungvon Schmerzen beidiabetischerPolyneuropathie.

ZurBehandlungdergeneralisierten Angststörung.

Duloxetin-ratiopharm ® wird angewendetbeiErwachsenen.

WeitereInformationen sieheAbschnitt5.1.

4.2 Dosierungund ArtderAnwendung

Dosierung

Depressive Erkrankungen

DieStartdosissowiedieempfohleneErhaltungsdosisbetragen 60 mgeinmaltäglich, unabhängigvon

den Mahlzeiten.Inklinischen StudienwurdedieUnbedenklichkeitvonDuloxetin-ratiopharm ® in

Dosierungen von über60 mg, biszu einermaximalenDosisvon 120 mgpro Tagbewertet. Esgibt

jedoch keinen klinischen Belegdafür,dass Patienten,die nichtaufdie empfohlene Anfangsdosis

ansprechen, von Dosiserhöhungen profitieren können.

Ein therapeutischesAnsprechen wird normalerweisenach einerBehandlungsdauervon 2-4 Wochen

beobachtet.

NachStabilisierungdesantidepressiven Ansprechenswird empfohlen, dieBehandlungfüreinige

Monateweiterzuführen,umeinen Rückfallzu vermeiden. BeiPatienten,dieaufDuloxetin ansprechen

und beidenen in derVergangenheitwiederholtEpisoden einerMajorDepressionauftraten, könnte

eineFortführungderLangzeitbehandlungin einerDosierungvon 60-120mgin Erwägunggezogen

werden.

GeneralisierteAngststörung

DieempfohleneStartdosisbeträgt fürPatientenmit generalisierterAngststörung30mgeinmal täglich,

unabhängigvon den Mahlzeiten. BeiPatienten miteinemunzureichenden Ansprechen solltedieDosis

auf60 mgerhöhtwerden,wasderüblichen Erhaltungsdosisfürdiemeisten Patientenentspricht.

FürPatienten mitkomorbiden depressiven Erkrankungen beträgtdieStart-und Erhaltungsdosis60 mg

einmaltäglich (sieheauch o.g.Dosierungsangaben).

Tagesdosen biszu 120mghabensich alswirksamerwiesen und wurdenhinsichtlich der

Arzneimittelsicherheitin klinischenStudienuntersucht. BeiPatienten mitunzureichendem

Ansprechenauf60 mgkann eineErhöhungderDosisauf90 mgoder120 mgin Betrachtgezogen

werden. Dosiserhöhungen solltensich nach derWirksamkeitundVerträglichkeitrichten.

Nach StabilisierungdesAnsprechenswird empfohlen,dieBehandlungfüreinigeMonate

weiterzuführen, umeinen Rückfallzu vermeiden.

Schmerzen beidiabetischerPolyneuropathie:

DieStartdosissowiedieempfohleneErhaltungsdosisbetragen 60 mgeinmaltäglich, unabhängigvon

den Mahlzeiten.Inklinischen StudienwurdedieUnbedenklichkeitvon Dosierungen über60 mg, bis

zu einermaximalen Dosisvon 120 mgpro Tag, aufgeteiltin zweigleichgroßeDosen, bewertet. Die

PlasmakonzentrationvonDuloxetinzeigt einegroßeinterindividuelleVariabilität(sieheAbschnitt

5.2). Daherkönnen Patienten, dienichtausreichend auf60 mgansprechen, von einerDosiserhöhung

profitieren.

Nach 2 Monaten solltedieWirksamkeitderDuloxetin-Behandlungbeurteiltwerden. Nach dieserZeit

isteine weitere Zunahme derWirksamkeitbeiPatientenmitunzureichendeminitialenAnsprechen

unwahrscheinlich.

Dertherapeutische Nutzenmuss regelmäßig(mindestens alle dreiMonate)überprüftwerden(siehe

Abschnitt5.1).

Absetzen derBehandlung

AbruptesAbsetzen mussvermieden werden. SolldieBehandlungmitDuloxetin-ratiopharm ® beendet

werden,muss die Dosis übermindestens2Wochenschrittweisereduziertwerden,umdas Risiko

möglicherAbsetzphänomenezu minimieren (sieheAbschnitte4.4und 4.8).Wennnach derReduktion

derDosisodernach Absetzen derBehandlungSymptome auftreten,die nichttolerierbarsind,dann

solltein Erwägunggezogenwerden,dievorhergehendeDosiswiedereinzunehmen. Anschließend

kannderArztdas AusschleichenderDosis fortsetzen,allerdings ineinerlangsamerenAbstufung.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

FürälterePatienten wird keineDosisanpassungalleinwegen ihresAltersempfohlen. DieBehandlung

von älteren Patientensolltejedoch mitVorsichterfolgen, insbesonderebeieinertäglichen Dosierung

von 120 mgDuloxetinbeidepressiven ErkrankungenoderbeigeneralisierterAngststörung, dahierfür

begrenzte Datenvorliegen(siehe Abschnitte4.4 und 5.2).

Leberfunktionseinschränkung

Duloxetin-ratiopharm ® darfnichtbeiPatienten miteinerLebererkrankung, diezu einer

Leberfunktionseinschränkungführt,eingesetztwerden(sieheAbschnitte4.3 und 5.2).

Nierenfunktionseinschränkung

Bei Patientenmit leichterodermittelschwererNierenfunktionsstörung(Kreatinin-Clearance 30bis 80

ml/min)istkeineDosisanpassungnotwendig.Duloxetin-ratiopharm ® darfnicht bei Patientenmit

schwererNierenfunktionseinschränkungangewendetwerden(Kreatinin-Clearance<30ml/min;siehe

Abschnitt4.3).

KinderundJugendliche

Duloxetin darfbeiKindern und Jugendlichenunter18 JahrenzurBehandlungvondepressiven

Erkrankungennichtangewendetwerden,da BedenkenhinsichtlichderSicherheitundWirksamkeit

bestehen(sieheAbschnitte4.4, 4.8 und 5.1).

DieSicherheitund Wirksamkeitvon Duloxetin zurBehandlungvon generalisierterAngststörungbei

Kindern undJugendlichen imAltervon 7 bis17Jahrenistnichterwiesen. Diederzeitverfügbaren

Datensindin den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben.

DieSicherheitund dieWirksamkeitvon Duloxetin zurBehandlungvon Schmerzen beidiabetischer

Polyneuropathiewurdennichtuntersucht. Esliegen keineDaten vor.

ArtderAnwendung

ZumEinnehmen.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeitgegen den Wirkstoffodereinen derin Abschnitt6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Die gleichzeitige AnwendungvonDuloxetin-ratiopharm ® mitnichtselektiven,irreversiblen

Monoaminoxidase-Hemmern(MAO-Hemmern)ist kontraindiziert(sieheAbschnitt 4.5).

Lebererkrankung, diezu einerLeberfunktionseinschränkungführt(sieheAbschnitt5.2).

Duloxetin-ratiopharm ® darfnichtin Kombination mitFluvoxamin, CiprofloxacinoderEnoxacin(d. h.

starkenCYP1A2-Inhibitoren)angewendetwerden,dadieKombination zu einemerhöhten

Plasmaspiegelvon Duloxetin führt(sieheAbschnitt4.5).

SchwereNierenfunktionseinschränkung(Kreatinin-Clearance<30 ml/min)(sieheAbschnitt4.4).

DerBeginn einerBehandlungmitDuloxetin-ratiopharm ® ist bei Patientenmit unkontrolliertem

Bluthochdruck, derdiePatientendermöglichen Gefahreinerhypertensiven Kriseaussetzen könnte,

kontraindiziert(sieheAbschnitt4.8).

4.4 BesondereWarnhinweiseund VorsichtsmaßnahmenfürdieAnwendung

ManieundepileptischeKrampfanfälle

Duloxetin-ratiopharm ® darfnurmitVorsichtbeiPatientenmitManie inderAnamnese,

diagnostizierterbipolareraffektiverStörungund/oderepileptischenKrampfanfällen angewendet

werden.

Mydriasis

MydriasiswurdeimZusammenhangmitderDuloxetin-Einnahme berichtet.Deshalbistbeider

VerschreibungvonDuloxetin-ratiopharm ® fürPatienten miterhöhtemAugeninnendruckoder

Patienten miteinemRisikofüreinakutesEngwinkelglaukomVorsichtgeboten.

BlutdruckundHerzfrequenz

Beieinigen Patienten standDuloxetinin ZusammenhangmitBlutdruckanstiegen und klinisch

signifikantemBluthochdruck. DaskönnteaufdennoradrenergenEffektvon Duloxetin

zurückzuführen sein. Fällevon hypertensiven KrisenwurdenimZusammenhang mitDuloxetin

berichtet,besondersbeiPatienten mitvorbestehendemBluthochdruck. Deshalb wird beiPatienten mit

bekanntemBluthochdruckund/oderanderen Herzerkrankungeneine angemessene Überwachungdes

Blutdrucksempfohlen, besonderswährend deserstenBehandlungsmonats. Duloxetin mussbei

Patienten, derenZustand durch eineerhöhteHerzfrequenzodereinen erhöhten Blutdruck

beeinträchtigt werdenkönnte,mitVorsichtangewendetwerden. BeigleichzeitigerAnwendungmit

Arzneimitteln, dieden Metabolismusvon Duloxetin beeinträchtigen könnten, istVorsichtgeboten

(sieheAbschnitt4.5). BeiPatienten mitanhaltendemBlutdruckanstiegwährendderDuloxetin-

EinnahmesollteentwedereineDosisreduktion odereinschrittweisesAbsetzen inErwägunggezogen

werden(sieheAbschnitt4.8).

Nierenfunktionseinschränkung

BeidialysepflichtigenPatientenmitschwererNierenfunktionseinschränkung(Kreatinin-Clearance <

30ml/min)treten erhöhteDuloxetin-Plasmaspiegelauf.BezüglichPatientenmitschwerer

NierenfunktionseinschränkungsieheAbschnitt4.3. Bezüglich Patienten mitleichteroder

mittelschwererNierenfunktionsstörungsieheAbschnitt4.2.

Serotonin-Syndrom

BeiderBehandlungmitDuloxetin kanndasSerotonin-Syndrom, ein potentielllebensbedrohlicher

Zustand,auftreten,insbesonderebeigleichzeitigerAnwendungvon weiteren serotonergen

Arzneimitteln(einschließlichSSRIs,SNRIs,trizyklische Antidepressiva oderTriptane), mit

Arzneimitteln, dieden Serotoninstoffwechselbeeinträchtigen (wiez. B. MAO-Hemmer), odermit

Antipsychotikaoderanderen Dopaminantagonisten, diedieserotonergen Neurotransmittersysteme

beeinflussen könnten (sieheAbschnitte4.3und 4.5).

Symptome des Serotonin-Syndromskönnen Veränderungen desmentalen Zustands(z. B. Agitation,

Halluzinationen, Koma), autonomeInstabilität(z. B. Tachykardie,labilerBlutdruck, Hyperthermie),

neuromuskuläreVeränderungen (z. B. Hyperreflexie,Koordinationsstörungen)und/oder

gastrointestinaleSymptome(z. B. Übelkeit,Erbrechen,Durchfall)beinhalten.

WenneineKombination von Duloxetin mitanderenserotonergen Arzneimitteln,welchedie

serotonergenund/oderdopaminergenNeurotransmittersysteme beeinflussenkönnen, klinisch

angezeigtist,wirdeine sorgfältige Beobachtungdes Patientenempfohlen,insbesondere zuBeginnder

Behandlungund beieinerDosiserhöhung.

Johanniskraut

Nebenwirkungen könnten häufigerauftreten, wennDuloxetin-ratiopharm ® zusammenmit

pflanzlichen Zubereitungen angewendetwird,dieJohanniskraut(Hypericumperforatum)enthalten.

Suizid

DepressiveErkrankungen und generalisierteAngststörung:

DepressiveErkrankungen sind miteinemerhöhten Risiko fürdieAuslösungvon Suizidgedanken,

selbstschädigendemVerhalten und Suizid(Suizid-bezogene Ereignisse)verbunden.Dieses erhöhte

Risiko besteht, biseszu einersignifikanten LinderungderSymptomekommt. Dadiesenicht

unbedingtschon während derersten Behandlungswochen auftritt,sollten diePatienten daherbiszum

EintritteinerBesserungengmaschigüberwachtwerden.Die bisherige klinische Erfahrungzeigt,dass

dasSuizidrisiko zu BeginneinerBehandlungansteigenkann.

AnderepsychiatrischeErkrankungen, fürdieDuloxetin-ratiopharm ® verschriebenwird, können

ebensomiteinemerhöhtenRisikofürSuizid-bezogene Ereignisseeinhergehen.Außerdemkönnen

dieseErkrankungen zusammenmiteinerdepressiven Erkrankung(Episoden einerMajorDepression)

auftreten. Dahersollten beiBehandlungandererpsychiatrischerErkrankungendie gleichen

Vorsichtsmaßnahmen eingehalten werden wiebeiderBehandlungvon depressiven Erkrankungen.

BeiPatientenmitsuizidalemVerhalteninderAnamnese odersolchen,die vorderTherapie

ausgeprägte Suizidabsichtenhatten,istdasRisiko fürdieAuslösungvon Suizidgedanken oder

-versuchen erhöht. Siesollten daherwährendderBehandlungbesonderssorgfältigüberwachtwerden.

Eine Meta-Analyse vonPlacebo-kontrolliertenklinischen StudienzurAnwendungvon Antidepressiva

beiErwachsenen mitpsychiatrischen Störungen zeigtebeiPatienten unter25Jahren, die

Antidepressivaeinnahmen, ein erhöhtesRisiko fürsuizidalesVerhalten imVergleich zu Placebo.

Fällevon suizidalen Gedanken und suizidalemVerhalten während derTherapiemit Duloxetinoder

kurzeZeitnach BeendigungderBehandlungsind berichtetworden(sieheAbschnitt4.8).

Die Arzneimitteltherapiesollte miteinerengmaschigenÜberwachungderPatienten,vorallemder

Patienten mithohemSuizidrisiko, insbesonderezu Beginn derBehandlungund nach

Dosisanpassungen einhergehen (sieheAbschnitt4.8).Patienten (und deren Betreuer)sindaufdie

NotwendigkeiteinerÜberwachunghinsichtlichjederklinischenVerschlechterungdesAuftretensvon

suizidalemVerhaltenoderSuizidgedanken und ungewöhnlicherVerhaltensänderungen hinzuweisen.

Sie solltenunverzüglichmedizinischenRateinholen,wennderartige Symptome auftreten.

Schmerzen beidiabetischerPolyneuropathie:

VereinzeltwurdenFällevon Suizidgedanken undsuizidalemVerhalten währendeinerDuloxetin-

Therapieoderkurznach Absetzen derTherapieberichtet.Zu Risikofaktoren hinsichtlich Suizidalität

beiDepression siehevorhergehenderAbschnitt. ÄrztesolltenihrePatienten ermuntern, dasAuftreten

von deprimierenden Gedanken oderGefühlenjederzeitmitdemArztzu besprechen.

Blutungen

ImZusammenhangmitSSRI(engl. SelectiveSerotonin ReuptakeInhibitor)undSNRI(engl.

Serotonin/NoradrenalineReuptakeInhibitor), einschließlich Duloxetin, wurden Blutungen wie

Ekchymosen, PurpuraundgastrointestinaleBlutungen berichtet.Vorsichtistgeboten beiPatienten,

dieAntikoagulantien und/oderArzneimittelerhalten, diebekanntermaßen dieThrombozytenfunktion

beeinflussen(z.B.NichtsteroidaleAntiphlogistika(NSAIDs)oderAcetylsalicylsäure(ASS))und bei

Patienten mitbekannterBlutungsneigung.

Hyponatriämie

Während derAnwendungvonDuloxetinwurdenHyponatriämienberichtet,einschließlichFälle mit

einemNatriumspiegelimSerumvon unter110 mmol/l. Hyponatriämiekann FolgedesSyndromsder

inadäquaten ADHSekretion (engl. SyndromeofInappropriateAnti-Diuretic Hormone Secretion–

SIADH)sein. DieMehrzahlderFällevon Hyponatriämiewurdebeiälteren Patienten berichtet,

insbesonderewenn siein Zusammenhangmiteinerin derVergangenheitaufgetretenenodereiner

PrädispositionfüreinenverändertenFlüssigkeitshaushaltauftraten.VorsichtistgebotenbeiPatienten

miterhöhtemRisiko fürHyponatriämie, wiez.B.:ältere Patienten,PatientenmitZirrhoseoder

dehydriertePatienten oderPatienten, diemitDiuretikabehandeltwerden.

Absetzen derBehandlung

Absetzphänomenetretenhäufignach Beenden derBehandlungauf, insbesonderedann, wenndie

Behandlungabruptbeendetwird(sieheAbschnitt4.8).Inklinischen Studien tratennach einem

abrupten Behandlungsabbruch beietwa45%dermitDuloxetin-ratiopharm ® behandeltenund 23%

dermitPlacebobehandeltenPatientenunerwünschte Ereignisseauf.

Das RisikofürAbsetzsymptome beiSSRIs undSNRIs kannaufverschiedenenFaktoren beruhen,

dazuzählendieTherapiedauerunddie Dosierungsowie derGradderDosisreduktion.Dieam

häufigsten berichteten Reaktionen sindin Abschnitt4.8aufgeführt. DieSymptomesind

normalerweiseleichtbis mittelschwer,beieinigenPatientenkönnen siejedoch auch schwerwiegend

sein. Üblicherweisetretensieinnerhalb dererstenTagenach Absetzen auf. Sehrselten wurdeauch

berichtet,dassAbsetzsymptomebeiPatienten auftraten, dieversehentlich eineeinzelneDosis

ausgelassenhatten.ImAllgemeinen sind dieseSymptomeselbstlimitierend und verschwinden

gewöhnlich innerhalbvon 2Wochen,obgleich siebeieinigenPatienten auch länger(2-3 Monateoder

mehr)anhalten können. Deshalbwird empfohlen, Duloxetin unterBerücksichtigungderBedürfnisse

des PatientenlangsamstufenweiseübereinenZeitraumvonmindestens 2Wochenauszuschleichen

(sieheAbschnitt4.2).

Ältere Patienten

Esliegen begrenztDaten zurAnwendungvon 120 mgDuloxetintäglichbeiälterenPatientenmit

DepressionodergeneralisierterAngststörungvor. Deshalb mussdieBehandlungvon älteren Patienten

mitderMaximaldosis mitVorsichterfolgen(sieheAbschnitt4.2 und 5.2).

Akathisie/psychomotorische Unruhe

DieAnwendungvon Duloxetin wurdemitdemAuftreten einerAkathisieinVerbindunggebracht.

Dieseistdurch einesubjektivunangenehmeoderbelastendeUnruhe, Bewegungsdrang, häufig

begleitetvondemUnvermögenstillzusitzenoderstillzustehen,gekennzeichnet.Diestritt

vornehmlich indenerstenWochen derBehandlungauf.BeiPatienten,diesolcheSymptome

entwickeln, kann dieErhöhungderDosisnachteiligsein.

Arzneimittel,dieDuloxetinenthalten

Duloxetin wirdunterverschiedenen Handelsnamen inverschiedenen Indikationen(Behandlungvon

SchmerzenbeidiabetischerPolyneuropathie,depressiven Erkrankungen, generalisierterAngststörung

und Belastungsharninkontinenz)angewendet. DiegleichzeitigeAnwendungvon mehralseinemdieser

Arzneimittelsollte vermiedenwerden.

Hepatitis/Erhöhte Leberenzymwerte

UnterDuloxetin-Therapiewurden Fällevon Leberschädigung, einschließlich schwerwiegender

Erhöhungvon Leberenzymwerten (>10-facheErhöhunggegenüberden Normalwerten), Hepatitisund

Gelbsuchtberichtet(sieheAbschnitt4.8).Die meistenFälle tratenindenerstenBehandlungsmonaten

auf. DieFormderLeberschädigungwarüberwiegend hepatozellulär. DuloxetinsolltemitVorsicht

angewendetwerden beiPatienten, dieeineLeberschädigunghaben oderdieandereArzneimittel

einnehmen, diezu Leberschädigungführen können.

Sucrose

Duloxetin-ratiopharm ® enthältSucrose.PatientenmitderseltenenhereditärenFructose-Intoleranz,

Glucose-Galactose-MalabsorptionoderSaccharase-Isomaltase-Mangeldürfendieses Arzneimittel

nichteinnehmen.

Anwendung beiKindern und Jugendlichen unter 18Jahren

Duloxetin-ratiopharm ® darfbeiKindernund Jugendlichenunter18 Jahrennichtangewendetwerden.

SuizidalesVerhalten(Suizidversucheund–gedanken)undFeindseligkeit(hauptsächlichAggression,

herausforderndesVerhaltenund Zorn)wurdeninklinischen Studien mitKindernundJugendlichen

häufigeruntereinerTherapiemitAntidepressivabeobachtetals unterPlacebo.Wirdaufgrundeiner

klinischen NotwendigkeitdennochdieEntscheidungzurBehandlunggetroffen, mussderPatient

sorgfältig aufAnzeichen von suizidalen Symptomen überwachtwerden(sieheAbschnitt5.1).

Weiterhinfehlen Langzeitdaten zurSicherheitbeiKindern undJugendlichen unter18Jahren

hinsichtlich desWachstums, derkörperlichen EntwicklungsowiederEntwicklungvon Kognition und

Verhalten (sieheAbschnitt4.8).

4.5 WechselwirkungenmitanderenArzneimittelnundsonstigeWechselwirkungen

Monoaminoxidase-Hemmer(MAO-Hemmer):Wegendes Risikos eines Serotonin-Syndromsdarf

Duloxetin nichtin Kombinationmitnichtselektiven,irreversiblen Monoaminoxidase-Hemmern

(MAO-Hemmern)oderinnerhalb derersten 14Tagenach BeendigungderBehandlungmiteinem

MAO-Hemmereingenommen werden. AufgrundderHalbwertszeitvon Duloxetinmüssen mindestens

5 Tagenach BeendigungderDuloxetin-ratiopharm ® Einnahmevergehen, bevormitderEinnahme

eines MAO-Hemmersbegonnen wird (sieheAbschnitt4.3).

DieKombination von Duloxetin-ratiopharm ® miteinemselektiven,reversiblenMAO-Hemmerwie

Moclobemid wird nichtempfohlen(sieheAbschnitt4.4). DasAntibiotikumLinezolidist ein

reversibler,nicht-selektiverMAO-Hemmerund solltebeiPatienten,diemit Duloxetin-ratiopharm ®

behandeltwerden,nichtangewendetwerden(sieheAbschnitt4.4).

CYP1A2 Inhibitoren:DaCYP1A2 amMetabolismusvon Duloxetin beteiligt ist,ist eswahrscheinlich,

dasseinegleichzeitigeAnwendungvonDuloxetinmitstarken CYP1A2 Inhibitoren zu einerhöheren

Konzentration von Duloxetin führen kann. Fluvoxamin (100 mgeinmaltäglich),einpotenterInhibitor

von CYP1A2, senktediePlasma-Clearancevon Duloxetin um77 %underhöhtedieAUC

0-t umdas

6fache.DeshalbdarfDuloxetin-ratiopharm ® nicht gleichzeitigmit einempotentenInhibitorvon

CYP1A2, wieFluvoxamin,angewendetwerden (sieheAbschnitt4.3).

ZNSwirksame Arzneimittel:Es liegenkeine systematischenUntersuchungenüberdas Risikoeiner

gemeinsamen AnwendungvonDuloxetin-ratiopharm ® und anderen alsden nachfolgend aufgeführten

ZNSwirksamen Arzneimitteln vor. InfolgedessenistbeiKombination vonDuloxetin-ratiopharm ® mit

anderen zentralwirksamenArzneimitteln oderSubstanzen, einschließlich Alkoholund Sedativa(z. B.

Benzodiazepine, Opioide,Antipsychotika, Phenobarbital, sedativeAntihistaminika)Vorsichtgeboten.

Serotonerge-Arzneimittel:InseltenenFällenwurde ein Serotonin-SyndrombeiPatientenberichtet,die

gleichzeitigSSRIs/SNRIsmitserotonergen Arzneimitteln eingenommen haben.Vorsichtistgeboten,

wennDuloxetin-ratiopharm ® gleichzeitigmit serotonergenArzneimittelnwieSSRIs, SNRIs,

trizyklischen Antidepressiva(wieClomipraminoderAmitriptylin),MAO-Hemmern (wieMoclobemid

oderLinezolid),Johanniskraut(Hypericumperforatum)oderTriptanen,Tramadol,Pethidinund

Tryptophan eingenommenwird(siehe Abschnitt4.4).

Wirkungen vonDuloxetin aufandereArzneimittel

ÜberCYP1A2metabolisierteArzneimittel:DiePharmakokinetikvon Theophyllin,einemCYP1A2

Substrat, wurdedurch diegleichzeitigeGabevon Duloxetin (60 mgzweimaltäglich)nichtsignifikant

beeinträchtigt.

ÜberCYP2D6 metabolisierteArzneimittel:Duloxetin istein moderaterInhibitorvon CYP2D6. Bei

Anwendungvon Duloxetinin einerDosierungvon zweimaltäglich 60 mgund einerEinzeldosis

Desipramin, einemCYP2D6 Substrat, erhöhtesichdieAUCvon Desipramin umdas3fache. Die

gleichzeitige Anwendungvon Duloxetin (40 mgzweimaltäglich)erhöhtedieSteady-StateAUCvon

Tolterodin(2mgzweimaltäglich)um71%,beeinflussteaberdie Pharmakokinetikseinesaktiven5-

Hydroxy-Metaboliten nicht. Eswird keineDosisanpassungempfohlen.Vorsichtistgeboten, wenn

Duloxetin zusammenmitArzneimitteln angewendetwird, dievorwiegend überCYP2D6 metabolisiert

werden,(z. B.:Risperidonund trizyklischeAntidepressiva(TZA)wieNortriptylin, Amitriptylin und

Imipramin)insbesondere,wenn dieseeinegeringe therapeutische Breite aufweisen(wie z:B.

Flecainid, PropafenonundMetoprolol).

Orale Kontrazeptivaundanderesteroidale Arzneimittel:ErgebnissevoninvitroUntersuchungen

zeigen, dassDuloxetin diekatalytischeAktivitätvonCYP3Anichtinduziert.Spezifischeinvivo

Arzneimittelwechselwirkungsstudien wurden nichtdurchgeführt.

Antikoagulantien und Thrombozytenaggregationshemmer:DiegleichzeitigeAnwendungvon

Duloxetinund Antikoagulantien oderThrombozytenaggregationshemmern darfaufgrund dererhöhten

Blutungsgefahr, dieaufeinepharmakodynamischeInteraktion zurückzuführen ist, nurmitVorsicht

erfolgen. BeigleichzeitigerGabevon Duloxetin beiPatienten, diemitWarfarinbehandeltwurden,

wurden erhöhteGerinnungswerte(INR)berichtet. DiegleichzeitigeGabevon Duloxetin undWarfarin

unterSteady-State-BedingungenimRahmeneinerklinisch-pharmakologischen Studiebeigesunden

Probanden zeigtejedoch keineklinisch signifikanteVeränderungderINRimVergleich zum

AusgangswertoderderPharmakokinetik vonR-oderS-Warfarin.

Wirkungen vonanderen Arzneimitteln aufDuloxetin

Antazida und H2-Antagonisten:DiegleichzeitigeAnwendungvonDuloxetinund Aluminium-und

Magnesium-haltigenAntazidaoderFamotidin,hattekeinensignifikantenEinflussaufdas Ausmaß

oderdieGeschwindigkeitderResorption von Duloxetin nach oralerGabeeiner40mgDosis.

CYP1A2 Induktoren:Pharmakokinetische Analysenhabengezeigt,dass RaucherimVergleichzu

Nichtrauchern eineumnahezu 50 %reduziertePlasmakonzentration von Duloxetin aufwiesen.

4.6 Fertilität,Schwangerschaftund Stillzeit

Fertilität

Duloxetin zeigtekeineWirkungaufdiemännlicheFertilität. DieWirkungaufdieweiblicheFertilität

wurdenurbeiDosen, diezurmaternalenToxizitätführten, nachgewiesen.

Schwangerschaft

Esliegen keinehinreichenden Daten zurAnwendungvon Duloxetin beiSchwangeren vor.

TierexperimentelleStudienhaben Reproduktionstoxizitätbeieinersystemischen Exposition (AUC)

von Duloxetin, dieunterhalb dermaximalen klinischenExposition lag, gezeigt(sieheAbschnitt5.3).

Das potentielle RisikofürdenMenschenistnichtbekannt.

Datenausepidemiologischen Studiendeuten daraufhin, dassdieAnwendungvon Selektiven

Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren(SSRI)in derSchwangerschaft,insbesondere imspäten

StadiumeinerSchwangerschaft, dasRisiko fürdasAuftreteneinerprimärenpulmonalen Hypertonie

beiNeugeborenen (PPHN,auch persistierendepulmonaleHypertoniegenannt)erhöhen kann. Obwohl

es keine Studiengibt,dieeinen Zusammenhangzwischen derBehandlungmitSNRIund dem

Auftreten von PPHNuntersuchthaben,kann diesespotentielleRisiko fürDuloxetin nicht

ausgeschlossen werden, wenn man den zugehörigen Wirkmechanismus(Inhibitionder

Wiederaufnahme vonSerotonin)berücksichtigt.

Wiebeianderen serotonergenArzneimittelnkönnenEntzugssymptomebeiNeugeborenen auftreten,

wenn dieMutterkurzvordemEntbindungstermin Duloxetin eingenommen hat. Zu diesen

Entzugssymptomen, dieimZusammenhangmitderDuloxetin-Einnahmebeobachtetwurden, können

Hypotonie,Tremor, nervöseUnruhe, SchwierigkeitenbeimFüttern, Atemnotundzerebrale

Krampfanfälle gehören.InderMehrzahlderFälle tratendiese entwederbeiderEntbindungoder

innerhalb wenigerTagedanach auf.

Duloxetin-ratiopharm ® darfwährendderSchwangerschaftnureingenommen werden, wenn der

potentielle Nutzendaspotentielle RisikofürdenFötusrechtfertigt.Frauensolltenangewiesenwerden,

ihren Arztdavon inKenntniszu setzen, wenn sieschwangerwerden oderwennsie beabsichtigen,

währendderTherapieschwangerzu werden.

Stillzeit

BasierendaufeinerStudiemit6laktierendenFrauen,dieihre Kindernichtgestillthaben,geht

Duloxetinnurin sehrgeringerMengein dieMuttermilch über.

Die voneinemSäuglingpro kgKörpergewichtaufgenommeneMenge, liegtbeietwa0,14%dervon

derMuttereingenommenen Dosis(sieheAbschnitt5.2). DakeineInformation überdieSicherheitvon

DuloxetinbeiSäuglingen und Kindern vorliegtwird dieAnwendungvonDuloxetin-ratiopharm ®

während derStillzeitnichtempfohlen.

4.7 AuswirkungenaufdieVerkehrstüchtigkeitunddieFähigkeitzumBedienen von

Maschinen

EswurdenkeineStudien zuden Auswirkungen aufdieVerkehrstüchtigkeitund dieFähigkeitzum

BedienenvonMaschinen durchgeführt.MitderAnwendungvonDuloxetin-ratiopharm ® kann

möglicherweiseMüdigkeitund Schwindeleinhergehen. Patienten sollten daraufhingewiesen werden,

dasssieimFalleeines Auftretens vonMüdigkeitundSchwindelpotentiellgefährlicheTätigkeiten,

wiez. B. dasFühren von Fahrzeugen oderdasBedienen von Maschinen vermeiden sollen.

4.8 Nebenwirkungen

a. Zusammenfassung desNebenwirkungsprofils

Die amhäufigstenberichtetenNebenwirkungenbeiPatienten,die mitDuloxetinbehandeltwurden,

waren Übelkeit, Kopfschmerzen, Mundtrockenheit,Schläfrigkeitund Schwindel.Die

Nebenwirkungen warenjedoch überwiegendleichtbismittelschwer. Sietraten gewöhnlich zu

Behandlungsbeginn aufund verschwanden meistens,auch unterFortsetzungderTherapie.

b. TabellarischeZusammenfassung derNebenwirkungen

Tabelle 1beinhaltetNebenwirkungenaus Spontanberichtensowie ausplacebokontrollierten

klinischen Studien(insgesamt9454 Patienten, von denen 5703 Patienten Duloxetin und 3751Placebo

erhielten)zurBehandlungvon depressiven Erkrankungen, generalisierterAngststörungund

SchmerzenbeidiabetischerPolyneuropathie.

Tabelle1:Nebenwirkungen

Häufigkeitseinteilung:Sehrhäufig(≥1/10), häufig(≥1/100bis<1/10)gelegentlich(≥1/1.000bis

<1/100), selte n(≥1/10.000bis<1/1.000), sehrselten (<1/10.000).

InnerhalbjederHäufigkeitsgruppewerden dieNebenwirkungen nachabnehmendemSchweregrad

angegeben.

Sehrhäufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr

selten

Infektionen und parasitäreErkrankungen

Laryngitis

Erkrankungen desImmunsystems

Überempfindlich-

keitsreaktion

Anaphylaktische

Reaktion

EndokrineErkrankungen

Hypothyreose

Stoffwechsel-und Ernährungsstörungen

Verminderter

Appetit Hyperglykämie

(hauptsächlichbei

Diabetes-Patienten Dehydratation

Hyponatriämie

SIADH (Syndrom

berichtet) derinadäquaten

ADH–Sekretion) 6

Psychiatrische Erkrankungen

Schlaflosigkeit

Agitiertheit

Libidoverminderung

Angst

Anormaler

Orgasmus

AnormaleTräume Suizidgedanken 5,7

Schlafstörungen

Zähneknirschen

Verwirrtheit

Apathie Suizidales

Verhalten 5,7

Manie

Halluzinationen

Aggression und

ErkrankungendesNervensystems

Kopfschmerzen

Schläfrigkeit Schwindel

Lethargie

Tremor

Paraesthesien Myoklonus

Akathisie 7

Nervosität

Aufmerksamkeitsstörung

Geschmacksstörung

Dyskinesie

Restless Legs-Syndrom

SchlechterSchlaf Serotonin-

Syndrom 6

Krampfanfälle 1

Psychomotorische

Unruhe 6

Extrapyramidale

Symptome 6

Augenerkrankungen

Unscharfes Sehen MydriasisSehstörungen Glaukom

Erkrankungen desOhrsund desLabyrinths

Tinnitus 1 Vertigo

Ohrenschmerzen

Herzerkrankungen

Herzklopfen Tachykardie

Supraventrikuläre

Arrhythmien,

überwiegend

Vorhofflimmern

Gefäßerkrankungen

Blutdruckanstieg 3

Erröten Synkope 2

Hypertonie 3,7

Orthostatische

Hypotension 2

KalteExtremitäten Hypertensive

Krise 3,6

Erkrankungen derAtemwege, desBrustraumsundMediastinums

Gähnen EngegefühlimRachen

Epistaxis

Erkrankungen desGastrointestinaltrakts

Übelkeit

Mundtrockenheit Obstipation

Diarrhoe

Abdominal-

schmerzen

Erbrechen

Dyspepsie

Flatulenz Gastrointestinale

Blutungen 7

Gastroenteritis

Aufstoßen

Gastritis

Dysphagie Stomatitis

Hämatochezie

Mundgeruch

Leber-und Gallenerkrankungen

Hepatitis 3

Erhöhte

Leberenzymwerte (ALT,

AST,alkalische

Phosphatase) Leberinsuffizienz 6

Ikterus 6

AkuteLeberschädigung

Erkrankungen derHautund desUnterhautzellgewebes

Vermehrtes

Schwitzen

Hautausschlag Nachtschweiß

Urtikaria

Kontaktdermatitis

KalterSchweiß

Lichtüber-

empfindlichkeitderHaut

ErhöhteNeigungzu

Blutergüssen Stevens-Johnson

Syndrom 6

Angioödem 6

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-und Knochenerkrankungen

Muskuloskeletale

Schmerzen

Muskelkrämpfe

Muskelsteifigkeit

Muskelzuckungen Krampfder

Kaumuskulatur

Erkrankungen derNieren und Harnwege

Dysurie

Pollakisurie Harnverhalten

Harnverzögerung

Nykturie

Polyurie

Verminderter Harnfluss Anormaler

Uringeruch

ErkrankungenderGeschlechtsorgane undder Brustdrüse

Erektile

Dysfunktion

Ejakulations-

störungen

Verzögerte

Ejakulation Gynäkologische

Blutungen

Menstruationsstörungen

SexuelleDysfunktion

Hodenschmerzen

Menopausale

Symptome

Galaktorrhoe

Hyperprolaktinämie

Allgemeine ErkrankungenundBeschwerdenamVerabreichungsort

Stürze 8

Müdigkeit Brustschmerzen 7

Unbehagen

Kältegefühl

Durst

Schüttelfrost

Unwohlsein

Hitzegefühl

Gangstörung

Untersuchungen

Gewichtsabnahme

Gewichtszunahme

Kreatinphosphokinase-

AnstiegimBlut

ErhöhterKaliumspiegel

imBlut Erhöhter

Cholesterinspiegel

imBlut

1 Eswurdenauchnach Absetzen derTherapieFällevon Krampfanfällen und Fällevon Tinnitus

berichtet.

Fällevon orthostatischerHypotensionund Synkopewurden besonderszu Beginn derTherapie

berichtet.

3 SieheAbschnitt4.4.

4 Eswurden Fällevon Aggression undWutinsbesonderezu Beginn odernach AbsetzenderTherapie

berichtet.

5

Fällevon suizidalen Gedanken und suizidalemVerhalten während derTherapiemitDuloxetin oder

kurzeZeitnach BeendigungderBehandlungsind berichtetworden(sieheAbschnitt4.4).

GeschätzteHäufigkeitanhandvonNebenwirkungsberichten nachMarkteinführung;nichtin

placebokontrollierten klinischen Studien beobachtet.

7 Statistischnichtsignifikantandersals Placebo.

8

Stürzetraten beiälteren Patienten (>65Jahre)häufigerauf.

c.BeschreibungeinzelnerbestimmterNebenwirkungen

DasAbsetzen (besondersabruptesAbsetzen)von Duloxetin führthäufigzu Absetzphänomenen.

Schwindel, sensorischeBeeinträchtigungen (Parästhesien oderEmpfindungen ähnlich einem

elektrischen Schlag, insbesondereimKopf), Schlafstörungen (einschließlichSchlaflosigkeitund

intensivesTräumen),Müdigkeit, Somnolenz,AgitiertheitoderÄngstlichkeit, Übelkeitund/oder

Erbrechen,Tremor,Kopfschmerzen, Myalgie, Reizbarkeit, Diarrhoe, vermehrtesSchwitzen und

Drehschwindelsind dieamhäufigstenberichtetenReaktionen.

ImAllgemeinen sindfürSSRIsund SNRIsdieseEreignisseleichtbismittelschwerund

selbstlimitierend,beieinigenPatientenjedochschwerund/oderlängerandauernd.Isteine

Duloxetintherapienichtmehrnotwendig, wird dahereinAusschleicheninFormeinerschrittweisen

Dosisreduktion empfohlen(sieheAbschnitte4.2 und 4.4).

Während der12-wöchigenakuten Phasevon dreiDuloxetin-StudienbeiPatientenmitSchmerzenbei

diabetischerNeuropathie,wurden beimitDuloxetinbehandeltenPatienten,geringfügige aber

statistischsignifikante ErhöhungenderNüchternblutzuckerwerte beobachtet.DieHbA

-Werte waren

sowohlbeiDuloxetin-alsauch Placebobehandlungstabil. In den biszu 52 Wochen dauernden

Verlängerungsphasen dieserStudienwurdeeineErhöhungderHbA

-Werteinbeiden

Patientengruppen(Duloxetin-und Standardbehandlung)beobachtet, wobeidiemittlereErhöhungbei

mitDuloxetinbehandeltenPatientenum0,3%stärkerausgeprägtwar.DesWeiterentrateine

geringfügigeErhöhungderNüchternblutzucker-und Gesamtcholesterinwertein derDuloxetin-Gruppe

auf. BeiStandardbehandlungzeigten dieseWerteeinenleichten Rückgang.

DieherzfrequenzkorrigiertenQT-IntervalledermitDuloxetin behandelten Patienten unterschieden

sich nichtvon denen dermitPlacebobehandelten Patienten. Eswurden keineklinisch signifikanten

Unterschiede zwischenmitDuloxetinundmitPlacebobehandeltenPatientenbeidenMessintervallen

QT, PR, QRS, QTcBbeobachtet.

d. KinderundJugendliche

Eswurdeninsgesamt509KinderundJugendlicheimAltervon 7 bis17Jahren mitdepressiven

Erkrankungen sowie241KinderundJugendlicheimAltervon 7 bis17Jahren mitgeneralisierter

Angststörungin klinischenStudien mitDuloxetin behandelt. ImAllgemeinen wardas

NebenwirkungsprofilvonDuloxetinbeiKindern undJugendlichenähnlich demvon Erwachsenen.

Beiinsgesamt467KindernundJugendlichen, dieDuloxetin in randomisierten klinischen Studien

erhielten, wurdeeineGewichtsabnahmevon durchschnittlich0,1kgnach 10 Wochen beobachtet,

verglichen miteinerGewichtszunahmevon 0,9 kgbeiden 353 mitPlacebo behandelten Patienten.

Währendderanschließenden,vier-bis sechsmonatigenVerlängerungsphase normalisierte sichim

Durchschnittdas GewichtderPatiententendenziellzurerwartetenPerzentile des Ausgangsgewichtes,

basierendaufDatengleichaltrigerundgleichgeschlechtlicherPersonen.

In biszu 9 Monaten andauernden Studien wurdebeiKindernundJugendlichen,dieDuloxetin

erhielten,insgesamteine durchschnittlicheVerminderungvon 1%zurPerzentilederKörpergröße

beobachtet(Rückgangum2%beiKindern von 7 bis11Jahren und Zunahmevon0,3%bei

Jugendlichen von 12bis17Jahren)(sieheAbschnitt4.4).

Meldungdes Verdachts aufNebenwirkungen

DieMeldungdesVerdachtsaufNebenwirkungen nach derZulassungistvon großerWichtigkeit. Sie

ermöglichteinekontinuierlicheÜberwachungdesNutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörigevon Gesundheitsberufen sindaufgefordert,jeden VerdachtsfalleinerNebenwirkungdem

BundesinstitutfürArzneimittelundMedizinprodukte,Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-

Allee3, D-53175 Bonn, Website:www.bfarm.deanzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Fälle vonÜberdosierungmit5400 mgDuloxetin wurden allein oderinKombination mitanderen

Arzneimitteln berichtet. EinigeTodesfällesind aufgetreten, überwiegend beiÜberdosierungin

Kombination mitanderenArzneimitteln, aberauch mitDuloxetinallein beieinerDosierungvon

ungefähr1000 mg. Anzeichen und SymptomederÜberdosierung(Duloxetinalleineoderin

Kombination mitanderenArzneimitteln)beinhaltetendasAuftreten von Schläfrigkeit,Koma,

Serotonin-Syndrom,zerebralen Krampfanfällen,Erbrechenund Tachykardie.

Esistkein spezifischesAntidotfürDuloxetin bekannt,solltejedochein Serotonin-Syndromauftreten,

kann eineentsprechendeBehandlung(mitz. B. Cyproheptadinund/oderTemperaturkontrolle)in

Erwägunggezogen werden.DieAufrechterhaltungderAtmungsollte sichergestelltwerden.Die

ÜberwachungderHerz-und Vitalfunktionen wird empfohlen, neben weiteren angemessenen

symptomatischenund unterstützendenMaßnahmen. EineMagenspülungkann sinnvollsein, wenn sie

bald nach derEinnahmeoderbeisymptomatischen Patienten durchgeführtwird. DieGabevon

Aktivkohlekann helfen, dieResorption zu vermindern.Duloxetinhatein großesVerteilungsvolumen

und eineforcierteDiurese,Haemoperfusion und Austauschperfusion (Peritonealdialyse)sind

wahrscheinlich wenighilfreich.

5. PHARMAKOLOGISCHEEIGENSCHAFTEN

5.1 PharmakodynamischeEigenschaften

PharmakotherapeutischeGruppe:Psychoanaleptika;andereAntidepressiva.

ATC-Code:N06AX21

Wirkmechanismus

Duloxetinist einkombinierterSerotonin(5-HT)-und Noradrenalin(NA)-Wiederaufnahmehemmer.

Es zeigteine geringe WiederaufnahmehemmungvonDopaminohne signifikanteAffinitätfür

histaminerge, dopaminerge, cholinergeund adrenergeRezeptoren. Duloxetin erhöhtdosisabhängigdie

extrazelluläreKonzentration von Serotoninund Noradrenalinin verschiedenen Gehirnarealen von

Tieren.

PharmakodynamischeWirkungen

Duloxetinnormalisierte dieSchmerzschwelle inverschiedenenpräklinischenModellenfür

neuropathischeund entzündlicheSchmerzen und dämpftedasSchmerzverhalten in einemModellfür

chronischeSchmerzen. DieschmerzhemmendeWirkungvon Duloxetinerklärtman sich übereine

VerstärkungderabsteigendenhemmendenSchmerzbahnenimzentralenNervensystem.

KlinischeWirksamkeit undSicherheit

Depressive Erkrankungen:

Duloxetinwurdein klinischen Studien mitinsgesamt3158 Patienten (1285 PatientenjahreExposition),

die die DiagnosekriterieneinerDepressionnachDSM-IVerfüllten, untersucht.

Die WirksamkeitvonDuloxetininderempfohlenen Dosisvon 60 mgeinmaltäglich wurdein dreivon

dreirandomisierten, doppelblinden,placebokontrollierten Akutstudien mitfixerDosierungmit

erwachsenen,ambulanten,depressivenPatientennachgewiesen.

Insgesamtwurde dieWirksamkeitvonDuloxetininTagesdosen von 60–120mgin fünfvon sieben

randomisierten, doppelblinden,placebokontrolliertenAkutstudien mitfixerDosierungmit

erwachsenen,ambulanten,depressivenPatientennachgewiesen.

Duloxetinzeigte statistischsignifikante ÜberlegenheitgegenüberPlacebo,erhobenanhand der

Verbesserungdes Gesamtwertes der17Punkte umfassendenHamiltonDepressionRatingScale

(HAMD

)(beinhaltetdieemotionalen undsomatischen SymptomederDepression).

Die Ansprech-und dieRemissionsraten waren mitDuloxetinimVergleichmitPlaceboebenfalls

statistischsignifikanthöher. Nurein geringerTeilderPatienten, diein zulassungsrelevanten

klinischenStudieneingeschlossenwaren,hatte eineschwere Depression(HAM-D-Wert>25)zu

Beginn derBehandlung.

In einerStudiezurRückfallprävention wurden diePatienten, dieaufeine12-wöchigeAkuttherapie

mit60 mgDuloxetineinmaltäglichansprachen,fürweitere 6Monateentwederauf60 mgDuloxetin

einmaltäglichoderaufPlaceborandomisiert.Bezogenaufdas primäre Endziel,die Präventioneines

Rückfalls-gemessenals die Zeitbis zumAuftretendes Rückfalls-zeigten60 mgDuloxetineinmal

täglich gegenüberPlaceboeinestatistisch signifikanteÜberlegenheit(p=0,004).DieInzidenzvon

Rückfällenwährendder6-monatigen doppelblindenFollow-up Phasebetrug17%fürdieDuloxetin-

Gruppeund 29%fürdiePlacebo-Gruppe.

Während einer52-wöchigenplacebokontrollierten,doppelblinden Behandlunghatten Patientenmit

wiederkehrenderMajorDepression, diemitDuloxetinbehandeltwurden, einesignifikantlängere

symptomfreieZeit(p<0,001)alsPatienten, dieaufPlaceborandomisiertwurden.AllePatienten hatten

zuvorin eineroffenen Behandlung(28 bis34 Wochen)aufDuloxetinin Dosierungen von 60 bis120

mgtäglichangesprochen. Währendder52-wöchigenplacebokontrollierten, doppelblinden

Behandlungsphaseerfuhren14,4 %dermitDuloxetinbehandelten Patienten und33,1 %dermit

Placebo behandelten Patienten eineWiederkehrihrerdepressiven Symptome(p<0,001).

DieWirkungvon60 mgDuloxetin einmaltäglich beidepressiven Patienten≥65Jahrenwurdespeziell

in einerStudieuntersucht,dieeinen statistisch signifikantenUnterschied beiderReduktion des

HAMD

WertesvonmitDuloxetinbehandeltenPatientenimVergleichzuPlacebozeigte.Die

Verträglichkeit von60 mgDuloxetineinmaltäglich warbeiälteren Patienten undjüngeren

Erwachsenenvergleichbar.Es liegenjedochbegrenzteDaten fürälterePatienten, diemitder

Maximaldosis(120 mgtäglich)behandeltwurden,vor. Deshalb wird beiderBehandlungdieser

PatientengruppemitderMaximaldosis(120 mgtäglich)zurVorsichtgeraten.

GeneralisierteAngststörung:

DuloxetinzeigtestatistischsignifikanteÜberlegenheitgegenüberPlaceboin fünfvon fünfStudien.

Davonwarenvierrandomisierte,doppelblindeundplacebokontrollierteAkutstudien und eineStudie

zurRückfallpräventionanerwachsenenPatientenmitgeneralisierterAngststörung.

Duloxetinzeigte statistischsignifikante ÜberlegenheitgegenüberPlacebo,gemessenanhandder

Verbesserungdes Gesamtwertes derHamiltonAnxietyScale(HAM-A)und desScoresfürdie

funktionelle GesamtbeeinträchtigungderSheehanDisabilityScale(SDS).Die Ansprech-und die

RemissionsratenwarenunterDuloxetinimVergleichzu Placeboebenfallshöher.Duloxetinzeigte

eine mitVenlafaxinvergleichbare WirksamkeithinsichtlichderVerbesserungdesHAM-A-

Gesamtwertes.

In einerStudiezurRückfallprävention wurden Patienten, dieaufeine6-monatigeoffeneAkuttherapie

mitDuloxetinansprachen,fürweitere6MonateentwederaufDuloxetinoderaufPlacebo

randomisiert. Bezogen aufdiePrävention einesRückfalls–gemessenals die Zeitbis zumAuftreten

des Rückfalls–zeigten60mgbis120 mgDuloxetineinmaltäglichgegenüberPlaceboeine statistisch

signifikanteÜberlegenheit(p <0,001). DieInzidenzvon Rückfällen während der6-monatigen

doppelblinden Follow-up Phasebetrug14 %fürdieDuloxetin-Gruppeund 42%fürdiePlacebo-

Gruppe.

Die Wirksamkeitvon30-120 mg(flexibleDosierung)Duloxetineinmal täglichbeiälterenPatienten

(>65Jahre)mitgeneralisierterAngststörungwurdeineinerStudieuntersucht, dieeinestatistisch

signifikanteVerbesserungdes Gesamtwertes derHamiltonAnxietyScale(HAM-A)bei mit Duloxetin

behandeltenPatientenimVergleichzuPlacebozeigte.Die WirksamkeitundSicherheitvon30-120

mgDuloxetineinmaltäglichbeiälterenPatientenmitgeneralisierterAngststörungwarvergleichbar

dem, wasin Studienmitjüngeren Erwachsenen beobachtetwurde. Allerdingssind dieDatenfürältere

Patienten, diemitderMaximaldosis(120 mgeinmaltäglich)behandeltwurden, begrenzt. Deshalb

solltedieBehandlungältererPatientenmit derMaximaldosis(120mgeinmal täglich)mit Vorsicht

erfolgen.

Behandlung von SchmerzenbeidiabetischerPolyneuropathie:

Die WirksamkeitvonDuloxetinbeidiabetischen neuropathischen Schmerzen wurdein zwei

randomisierten, 12-wöchigen, doppelblinden,placebokontrolliertenStudienmit festgelegterDosierung

beiErwachsenen(22bis88Jahre),beidenenseitmindestens6 Monaten diabetischeneuropathische

Schmerzenbestanden,festgestellt.Patienten,diedie Diagnosekriterienfüreine depressive Erkrankung

(EpisodeneinerMajorDepression)aufwiesen,warenvondiesenStudienausgeschlossen.Dasprimäre

ZielkriteriumwardaswöchentlicheMitteldesdurchschnittlichenTagesschmerzes(über24 Stunden).

Dieserwurde täglichaufeiner11-Punkte-Likert-Skala vondenPatientenineinemTagebucherfasst.

In beiden StudienreduzierteDuloxetinin den Dosierungen von einmaltäglich 60mgoderzweimal

täglich60mgsignifikant dieSchmerzenimVergleichzuPlacebo.DieWirkungtrat bei einigen

PatientenindererstenBehandlungswoche ein.Die mittlereVerbesserungzwischendenzwei

Duloxetin-Behandlungsarmenwarnichtsignifikantunterschiedlich. Einemindestens30%ige

Schmerzreduktion verzeichneten65%dermitDuloxetin behandelten Patienten gegenüber40% der

mitPlacebo behandelten Patienten. DieentsprechendenZahlen füreinemindestens50%ige

Schmerzreduktion waren 50% (Duloxetin-Behandlungsgruppen)beziehungsweise26%

(Placebogruppen).Dieklinischen Ansprechraten (≥50%Schmerzlinderung)wurdenentsprechend

demAuftretenvonSchläfrigkeitanalysiert.Die AnsprechratenvonPatienten,beidenenes nichtzu

Schläfrigkeitkam, betrugen 47%bei mit DuloxetinbehandeltenPatienten gegenüber27%beimit

Placebo behandelten Patienten. DieAnsprechraten vonPatienten, beideneneszuSchläfrigkeitkam,

betrugen 60%beiDuloxetinbehandlunggegenüber30%beiPlacebobehandlung. BeiPatienten, bei

deneninnerhalb von 60 Behandlungstagen keineSchmerzreduktion von 30%auftrat,wares

unwahrscheinlich,dassdieswährendderweiteren Behandlungerreichtwürde.

In eineroffenen, nicht-kontrolliertenLangzeitstudiebei Patienten,dieaufeine8-wöchige

Akuttherapiemit60 mgDuloxetineinmaltäglich ansprachen,blieb dieSchmerzreduktion über

weitere6Monate erhalten,gemessenanhandderVeränderungdesmitdemSchmerzfragebogen„Brief

PainInventory“ (BPI)erfasstendurchschnittlichenTagesschmerzes (über24Stunden).

KinderundJugendliche

Duloxetin wurdebeiPatienten unter7Jahren nichtuntersucht.

Eswurdenzweirandomisierte,doppelblinde, paralleleklinischeStudien mit800Kindern und

JugendlichenimAltervon7 bis17Jahrenmitdepressiven Erkrankungen durchgeführt(siehe

Abschnitt4.2). DiesezweiStudien beinhalteten eine10-wöchige, Placebo und aktiv(Fluoxetin)

kontrollierteAkutphase, gefolgtvon einer6-monatigen, aktivkontrolliertenVerlängerungsphase.

WederDuloxetin (30-120 mg)noch deraktiveKontrollarm(Fluoxetin 20-40 mg)unterschieden sich

statistisch von Placebo in BezugaufdieVeränderungvomAusgangswertzumEndpunktimCDRS-R

(Children´sDepression RatingScale-Revised)Gesamtwert.ImVergleichzuFluoxetinwardie

Studienabbruchrateaufgrund von unerwünschten Ereignissen beiPatienten, dieDuloxetineinnahmen,

höher, meistaufgrund vonÜbelkeit.Während der10-wöchigen akuten Behandlungsperiodewurden

suizidaleVerhaltensweisen berichtet(Duloxetin0/333[0%], Fluoxetin 2/225 [0.9%], Placebo 1/220

[0.5%]).ImVerlaufdergesamten36-wöchigen, randomisierten StudielagdasAuftreten von

suizidalemVerhalten bei6von 333 mitDuloxetinbehandeltenPatientenbzw. bei3 von 225 mit

Fluoxetin behandelten Patienten(diesentspricht0,039EreignissenproPatientundJahrfürDuloxetin

sowie0,026 Ereignissenpro PatientundJahrfürFluoxetin). Zusätzlich zeigteeinPatient, dervon

Placebo aufDuloxetinumgestelltwurde,suizidalesVerhaltenwährend derEinnahmevon Duloxetin.

Es wurdeeine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierteStudiemit272Kindern und

JugendlichenimAltervon7 bis17JahrenmitgeneralisierterAngststörungdurchgeführt. DieStudie

beinhaltete eine 10-wöchigeplacebokontrollierteAkutphase, gefolgtvon einer18-wöchigen

Verlängerungsphase.IndieserStudie wurde einflexibles Dosierungsschema verwendet,umeine

langsameDosissteigerungvon 30 mgeinmaltäglich aufhöhereDosierungen (maximal120 mgeinmal

täglich)zu ermöglichen. DieBehandlungmitDuloxetin zeigtenachzehnWocheneinestatistisch

signifikante größereVerbesserungderSymptome dergeneralisiertenAngststörung,gemessenanhand

des Schweregrads derPARS-Skala fürgeneralisierte Angststörung(mittlererUnterschiedzwischen

Duloxetinund Placebo von 2,7 Punkten[95%CI1,3-4,0]). DieAufrechterhaltungderWirkungwurde

nichtuntersucht. Innerhalbder10-wöchigenakutenBehandlungsphase zeigte sichkeinstatistisch

signifikanterUnterschied inderStudienabbruchrateaufgrund von unerwünschtenEreignissen

zwischen derDuloxetin-und derPlacebogruppe. ZweiPatienten, dienach derAkutphasevon Placebo

aufDuloxetinumgestelltwurden, zeigten suizidaleVerhaltensweisen unterderEinnahmevon

Duloxetin während derVerlängerungsphase. FürdieseAltersgruppewurdenoch keine

Schlussfolgerunghinsichtlichdes gesamtenNutzen/Risiko-Verhältnisses gezogen(sieheauch

Abschnitte4.2und 4.8).

Die Europäische Arzneimittel-AgenturhatfürdasReferenzarzneimittel,dasDuloxetinenthälteine

Freistellungvon derVerpflichtungzurVorlagevon Ergebnissenzu Studien,inallenpädiatrischen

Altersklassenin derBehandlungvon depressiven Erkrankungen, Schmerzen beidiabetischer

Polyneuropathie undgeneralisierterAngststörunggewährt(sieheAbschnitt4.2 bzgl.Informationen

zurAnwendungbeiKindernund Jugendlichen)

5.2 PharmakokinetischeEigenschaften

Duloxetin wirdalsein einzelnesEnantiomerangewendet. Duloxetin wird durchOxidation(CYP1A2

und polymorphesCYP2D6)mitanschließenderKonjugation umfangreich metabolisiert.Die

PharmakokinetikvonDuloxetinzeigt einegroßeinterindividuelleVariabilität(allgemein50-60 %),

zumTeilbedingtdurch Geschlecht, Alter, RaucherstatusundCYP2D6 Metabolisierungsstatus.

Resorption

Duloxetin wirdnachoralerGabegutresorbiert,nach6Stunden wird diemaximaleKonzentration c

erreicht. DieabsoluteoraleBioverfügbarkeitvon Duloxetin liegtzwischen 32%und 80 %(imMittel

50 %). NahrungsaufnahmeverzögertdieZeitbiszumErreichen dermaximalen Konzentration von 6

auf10 Stunden und vermindertgeringfügigdasAusmaß derResorption (etwa11%). Diese

Änderungen haben keineklinischeSignifikanz.

Verteilung

Duloxetin wirdbeimMenschen zu etwa96%an Plasmaproteinegebunden. Duloxetin bindetsowohl

anAlbuminals auchanalpha-1 sauresGlykoprotein.DieProteinbindungwirdnichtdurcheine

Nieren-oderLeberfunktionsstörungbeeinträchtigt.

Biotransformation

Duloxetinwird starkmetabolisiertunddieMetabolitewerdenhauptsächlich überdenUrin

ausgeschieden. CYP2D6 und CYP1A2katalysierenbeidedie EntstehungderzweiHauptmetabolite,

das Glucuronsäure-Konjugatdes4-Hydroxyduloxetinsund dasSulfat-Konjugatdes5-Hydroxy-6-

methoxyduloxetins.InvitroStudienweisendaraufhin,dass die zirkulierendenMetabolite des

Duloxetinsalspharmakologisch inaktivanzusehensind. DiePharmakokinetikvon Duloxetin bei

PatientenmitgeringemCYP2D6-Metabolismus wurdenichtspezielluntersucht.Eine begrenzte

Anzahlan Datenlässtvermuten, dassderPlasmaspiegelvon Duloxetinbeidiesen Patientenhöherist.

Elimination

DieEliminationshalbwertszeitvon Duloxetinbewegtsich zwischen8 und17 Stunden (imMittel12

Stunden). Nach einerintravenösenDosislagdiePlasma-Clearancevon Duloxetinzwischen 22l/h und

46 l/h (imMittel36 l/h). NachoralerGabe lagdie Plasma-Clearancevon Duloxetin zwischen 33 und

261 l/h (imMittel101l/h).

BesonderePatientengruppen

Geschlecht:ZwischenMännernundFrauenwurdenpharmakokinetischeUnterschiedefestgestellt(die

Plasma-Clearance warbeiFrauennäherungsweise50%niedriger). Aufgrund derÜberlappungder

Clearance-Bereicherechtfertigendie geschlechtsspezifischenpharmakokinetischenUnterschiede

keineEmpfehlungzurVerwendungeinergeringerenDosis beiFrauen.

Alter:Pharmakokinetische Unterschiedewurden zwischenjüngeren und älteren(>65Jahren)Frauen

festgestellt(beiälteren Frauen istdieAUCca. 25%größerund dieHalbwertszeitca. 25%länger),

dennochreichtderUmfangdieserVeränderungen nichtaus,eineDosisanpassungzu rechtfertigen.

Grundsätzlich wird empfohlen, älterePatienten mitVorsichtzu behandeln (sieheAbschnitt4.2und

4.4)

Nierenfunktionseinschränkung: DialysepflichtigePatientenmitterminalerNiereninsuffizienzhatten

eine2fachhöhereC

undAUCvon Duloxetin verglichen mitgesunden Probanden.

Pharmakokinetische DatenzuDuloxetinbeiPatientenmitleichterodermittelschwerer

Nierenfunktionseinschränkungsind begrenzt.

Leberfunktionseinschränkung:MittelschwereErkrankungen derLeber(Child Pugh ClassB)

beeinflusstendiePharmakokinetikvon Duloxetin.Verglichen mitgesunden Probanden warbei

Patientenmit mittelschwererLebererkrankungdiePlasma-Clearancevon Duloxetin 79 %niedriger,

dieterminale Halbwertszeit2,3-mallängerund dieAUC3,7-malgrößer. DiePharmakokinetik von

Duloxetinund seinen MetabolitenbeiPatientenmitleichteroderschwererLeberinsuffizienzwurde

nichtuntersucht.

StillendeMütter:DieMetabolisierungund Ausscheidungvon Duloxetinwurdebei6 stillenden

Müttern, diemindestens12Wochen postpartumwaren, untersucht. Duloxetin wurdein der

Muttermilchnachgewiesen,wobeidie Gleichgewichtskonzentration(Steady-State)in derMuttermilch

einemViertelderPlasmakonzentrationentsprach.BeieinerDosierungvon40mgzweimaltäglich

hen ca. 7μg/TagDuloxetin in dieMuttermilch über.Stillen hattekeinen Einflussaufdie

Pharmakokinetikvon Duloxetin.

KinderundJugendliche:Basierend aufDaten von dreiStudien wurdediePharmakokinetikvon

Duloxetin beiKindernund Jugendlichen imAltervon7 bis17Jahrenmitdepressiven Erkrankungen,

diemiteineroralen Dosisvon 20–120 mgeinmaltäglich behandeltwurden, mittels

Populationsmodellierungsanalysen charakterisiert. DieanhanddesModellsprognostizierten Duloxetin

Steady-StatePlasmakonzentrationenlagen beipädiatrischen Patienten meistimgleichen

Konzentrationsbereich,derauch beierwachsenen Patienten beobachtetwurde.

5.3 Präklinische Datenzur Sicherheit

DuloxetinzeigteinStandard-Testreihenkeine genotoxische WirkungundbeiRattenkeine

Karzinogenität.

IneinerKarzinogenitätsstudie anRattenwurdeninderLebermehrkernige ZellenbeiAbwesenheit

andererhistopathologischerVeränderungen beobachtet. DerzugrundeliegendeMechanismusund die

klinischeRelevanzsindunbekannt. Beiweiblichen Mäusen,dieüber2JahreeineHochdosistherapie

von Duloxetin (144 mg/kg/d)erhielten,traten vermehrthepatozelluläreAdenomeund Karzinomeauf;

eswird angenommen, dassdiesesekundäralsFolgeeinerLeberenzyminduktion entstanden sind.Die

klinische RelevanzdieserDatenaus UntersuchungenanMäusenfürdenMenschenistunbekannt.

WeiblicheRatten, dieDuloxetin (45 mg/kg/Tag)vorund während derBefruchtungsowiein der

Frühphase derTrächtigkeiterhielten,zeigtenbeieinersystemischen Exposition, dieschätzungsweise

bis zumMaximumderklinischenExposition(AUC)reichteeine verminderte maternale

Nahrungsaufnahmeund eingeringeresKörpergewicht,eineUnterbrechungdesÖstruszyklus, eine

SenkungderLebendgeburtratesowiederÜberlebensrate derNachkommenundeine

WachstumsretardierungderNachkommen.In einerEmbryotoxizitätsstudieanKaninchen wurdebei

systemischerExpositionunterhalbdermaximalen klinischen Exposition einehöhereInzidenzvon

kardiovaskulärenundskeletalenMissbildungen beobachtet. In anderen Studien mithöheren Dosen

einesanderen Salzesvon Duloxetin wurden keineMissbildungen beobachtet.In einer

pränatalen/postnatalenToxizitätsstudiean RatteninduzierteDuloxetin Verhaltensabnormalitäten bei

den Nachkommen nach systemischerExpositionunterhalb dermaximalen klinischen Exposition

(AUC).

Studien anjungen Ratten zeigten einen vorübergehenden EffektaufdasneurologischeVerhalten,

sowieeinesignifikanteAbnahmedesKöpergewichtesund derNahrungsaufnahme;

Leberenzyminduktion undhepatozelluläreVakuolisierungbei45 mg/kg/Tag. Dasallgemeine

Toxizitätsprofilvon Duloxetin beijungen Ratten warähnlich demvon erwachsenen Ratten. Eswurde

einNo-adverse-effect-level(NOAEL)von20mg/kg/Tagermittelt.

6. PHARMAZEUTISCHEANGABEN

6.1 Listeder sonstigenBestandteile

Kapselinhalt:

Zucker-Stärke-Pellets(Sucrose,Maisstärke)

PovidonK30

Natriumdodecylsulfat

Talkum

Hypromellose

Sucrose

Triethylcitrat

Hypromelloseacetatsuccinat

Titandioxid (E171)

Kapselhülle:

Gelatine

Titandioxid (E171)

Indigocarmin (E132)

Eisen(III)-oxid (E172)(nurin Duloxetin-ratiopharm30mg)

Eisen(III)-hydroxid-oxidx H

O(E172)(nurinDuloxetin-ratiopharm60 mg)

Drucktinte

Schellack(nurin Duloxetin-ratiopharm30 mg)

Schellack-Glasur45 %(20 %verestert)(nurin Duloxetin-ratiopharm60mg)

Propylenglycol

Kaliumhydroxid(nurinDuloxetin-ratiopharm30 mg)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

KonzentrierteAmmoniak-Lösung

6.2 Inkompatibilitäten

Nichtzutreffend.

6.3 Dauerder Haltbarkeit

18 Monate

6.4 BesondereVorsichtsmaßnahmenfürdieAufbewahrung

Nichtüber30 °Clagern.

In derOriginalverpackungaufbewahren, umden InhaltvorFeuchtigkeitzu schützen.

6.5 Artund InhaltdesBehältnisses

PVC/ACLAR/PVC//AlBlisterpackungen oder

PVC/ACLAR/PVdC/PVC//AlBlisterpackungen

Packungen mit28, 56und 98Hartkapseln.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen fürdieBeseitigung

Keinebesonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

ratiopharmGmbH

Graf-Arco-Str.3

89079 Ulm

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Duloxetin-ratiopharm ® 30mgmagensaftresistente Hartkapseln

92020.00.00

Duloxetin-ratiopharm ® 60mgmagensaftresistente Hartkapseln

92021.00.00

9. DATUMDERERTEILUNGDERZULASSUNG

DatumderErteilungderZulassung:14. Januar2015

10. STAND DER INFORMATION

Januar2015

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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