Doxorubicinhydrochlorid Teva 2 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Doxorubicinhydrochlorid
Verfügbar ab:
TEVA GmbH
ATC-Code:
L01DB01
INN (Internationale Bezeichnung):
doxorubicin hydrochloride
Darreichungsform:
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Zusammensetzung:
Doxorubicinhydrochlorid 2.mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
74236.00.00

Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Doxorubicinhydrochlorid Teva

®

2 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Doxorubicinhydrochlorid

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt

auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Doxorubicinhydrochlorid Teva

und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Anwendung von Doxorubicinhydrochlorid Teva

beachten?

Wie ist Doxorubicinhydrochlorid Teva

anzuwenden?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Doxorubicinhydrochlorid Teva

aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist Doxorubicinhydrochlorid Teva

®

und wofür wird es angewendet?

Der Wirkstoff in Ihrem Arzneimittel ist Doxorubicinhydrochlorid. Doxorubicin gehört zu einer

Gruppe von Arzneimitteln gegen Tumore (Krebs), die als Anthrazykline bezeichnet werden.

Doxorubicin schädigt die Zellen des Tumors (Krebses) und sorgt dafür, dass diese nicht mehr wachsen

können.

Doxorubicin wird angewendet zur Behandlung von

Brustkrebs

Knochenkrebs (Osteosarkom); wird vor und nach der Operation verabreicht

im Weichteilgewebe vorgefundenem Krebs (fortgeschrittenes Weichteilsarkom des

Erwachsenenalters)

Lungenkrebs (kleinzelliges Bronchialkarzinom)

Krebs des Lymphgewebes (Hodgkin- und Non-Hodgkin-Lymphome)

bestimmten Arten von Blutkrebs (akute lymphatische oder myeloblastische Leukämien)

Knochenmarkkrebs (multiples Myelom)

Krebs der Gebärmutterschleimhaut (fortgeschrittenes oder rezidiviertes Endometriumkarzinom)

Schilddrüsenkrebs (fortgeschrittenes papilläres/follikuläres Schilddrüsenkarzinom, anaplastisches

Schilddrüsenkarzinom)

bestimmten Arten von Blasenkrebs (lokal fortgeschrittene oder metastasierende Stadien). Es wird

bei frühem (oberflächlichem) Blasenkrebs auch intravesikal (in die Blase) gegeben, um das

erneute Auftreten des Blasenkrebses nach der Operation zu verhindern.

erneut auftretendem Eierstockkrebs

einem bestimmten, im Kindesalter auftretendem Nierenkrebs (Wilms-Tumor)

Krebs des Nervengewebes im Kindesalter (fortgeschrittenes Neuroblastom).

Doxorubicin wird auch in Kombination mit anderen Arzneimitteln gegen Krebs angewendet.

Da es sich bei Doxorubicinhydrochlorid Teva

um ein Arzneimittel gegen Krebs handelt, wird es Ihnen

in einer Spezialabteilung und unter Überwachung durch einen Arzt verabreicht, der für die

Anwendung von Arzneimitteln gegen Krebs qualifiziert ist. Das Abteilungspersonal wird Ihnen

erläutern, worauf Sie während und nach der Behandlung besonders achten müssen. Diese

Packungsbeilage kann Ihnen dabei helfen, sich daran zu erinnern.

2.

Was sollten Sie vor der Anwendung von Doxorubicinhydrochlorid Teva

®

beachten?

Doxorubicinhydrochlorid Teva

®

darf nicht angewendet werden,

wenn Sie allergisch gegen Doxorubicinhydrochlorid oder einen der in Abschnitt 6. genannten

sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels oder eines anderen zur gleichen Klasse gehörenden

Arzneimittels (so genannte Anthrazykline oder Anthracendione) sind

falls Sie stillen.

Abhängig vom Verabreichungsweg wird Ihnen Doxorubicinhydrochlorid Teva

®

unter den

folgenden Umständen NICHT verabreicht:

Intravenös (in eine Vene)

wenn Sie eine verminderte Blutzellproduktion, eine eingeschränkte Knochenmarksfunktion

(Myelosuppression) oder eine Entzündung der Mundschleimhaut (Stomatitis) auf Grund einer

vorangegangenen Behandlung mit Krebsmedikamenten und/oder Bestrahlung haben

wenn Sie eine Infektionskrankheit haben

wenn Sie eine stark eingeschränkte Leberfunktion haben

wenn Sie Herzbeschwerden haben (schwere Herzrhythmusstörungen, eingeschränkte

Herzfunktion, (vorangegangener) Herzinfarkt, entzündliche Herzerkrankung). Hierbei kann es sich

um Beschwerden handeln, die schnell auftreten und eine kurze aber schwerwiegende Auswirkung

haben.

wenn Sie früher bereits mit ähnlichen Antikrebs-Produkten (andere Anthrazykline) behandelt

wurden und deren Höchstdosis erhalten haben.

Intravesikal (in die Blase)

wenn sich der Krebs in die Blasenwand ausgebreitet hat

wenn Sie eine Harnwegsinfektion haben

wenn Sie eine Blasenentzündung haben

wenn die Anwendung eines Katheters (ein Schlauch, der zum Ablassen des Urins in die Blase

eingeführt wird) problematisch ist

wenn Sie Blut im Urin (Hämaturie) haben.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie Doxorubicinhydrochlorid Teva

anwenden. Teilen Sie

Ihrem Arzt mit, wenn Folgendes auf Sie zutrifft, da in diesen Fällen besondere Vorsicht bei der

Anwendung von Doxorubicinhydrochlorid Teva

erforderlich ist:

wenn Sie schon älter sind

wenn Sie in der Vorgeschichte eine Herzerkrankung hatten

wenn Sie in der Vorgeschichte eine Knochenmarksschädigung hatten

wenn Sie mit einer Bestrahlung der Brusthöhle (Mediastinum) behandelt wurden

wenn Sie mit ähnlichen Antikrebs-Produkten (andere Anthrazykline) behandelt wurden.

Wichtige Informationen über Doxorubicinhydrochlorid Teva

Doxorubicin kann sowohl bei Männern als auch bei Frauen eine unter Umständen dauerhafte

Unfruchtbarkeit verursachen (siehe auch „Schwangerschaft, Stillzeit und

Fortpflanzungsfähigkeit“).

Wenn Sie an der Stelle, an der Ihnen Doxorubicin injiziert wurde, ein stechendes oder brennendes

Gefühl verspüren, kann dies von einem Austreten von Doxorubicin aus der Vene herrühren.

Geschieht dies, informieren Sie bitte Ihren Arzt, da dieser dann die Behandlung über eine andere

Vene beginnen und den betroffenen Bereich sorgfältig überwachen wird.

Wenn Sie früher mit Doxorubicin behandelt wurden und (selbst bis zu 20 Jahre später) schwanger

werden, wird Ihr Arzt Ihr Herz überwachen, auch wenn Sie in der Vergangenheit keine

Herzbeschwerden hatten.

Während der Behandlung mit Doxorubicinhydrochlorid Teva

kann Ihr Urin eine rötliche Farbe

haben.

Während der Behandlung mit Doxorubicinhydrochlorid Teva

können schwere Symptome von

Übelkeit, Erbrechen und eine Entzündung der Mund- oder der Nasenschleimhaut auftreten. Wenn

Sie eines dieser Symptome haben, informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt, der Sie entsprechend

behandeln wird.

Impfungen sind während der Behandlung mit Doxorubicinhydrochlorid Teva

nicht empfohlen.

Sie sollten außerdem den Kontakt mit Personen vermeiden, die vor kurzem mit Polioimpfstoff

geimpft wurden.

Vor und während der Behandlung mit Doxorubicinhydrochlorid Teva

wird Ihr Arzt

vor jedem Behandlungszyklus Ihre Blutwerte kontrollieren, da die Behandlung mit Doxorubicin

wahrscheinlich Ihr Knochenmark schädigen wird, was zu einer Senkung der Anzahl der weißen

Blutzellen führt und Sie empfänglicher für Infektionen und Blutungen machen kann. Wenn Ihr

Knochenmark schwer geschädigt ist, kann Ihr Arzt die Behandlung verringern, abbrechen oder

verzögern.

Ihre Lunge und den Brustkorb untersuchen, um sicherzustellen, dass Ihre Lunge während der

Behandlung richtig funktioniert.

vor Behandlungsbeginn und während der gesamten Behandlung mit Doxorubicin ein

Elektrokardiogramm (EKG) bei Ihnen durchführen, bei dem Ihre Herzaktivität aufgezeichnet

wird, da Doxorubicin wahrscheinlich eine Entzündung des Herzmuskels (Kardiomyopathie)

verursacht. Dies kann insbesondere dann auftreten, wenn Sie in der Vorgeschichte eine

Herzerkrankung hatten, über 70 Jahre oder unter 15 Jahre alt sind oder früher mit Doxorubicin

(oder anderen verwandten Anthrazyklin-Medikamenten) oder einer Bestrahlung der Brusthöhle

behandelt wurden. Eine kumulative Gesamtdosis von 450-550 mg/m

darf nicht überschritten

werden, da bei höheren Dosen die Gefahr der Entwicklung eines Herzversagens deutlich ansteigt,

insbesondere bei Kindern und Patienten mit einer Herzerkrankung in der Vorgeschichte. Für

Kinder beträgt die maximale kumulative Gesamtdosis in der Regel 300 mg/m

(unter 12 Jahre alt)

bis 450 mg/m

(über 12 Jahre alt). Bei Kleinkindern kann die maximale kumulative Gesamtdosis

auch noch niedriger sein. Ihr Arzt kann auch andere Tests zur Überwachung Ihrer Herzfunktion

durchführen.

den Harnsäurespiegel in Ihrem Blut überwachen und sicherstellen, dass Sie ausreichend

Flüssigkeit zu sich nehmen, da Doxorubicin den Harnsäurespiegel im Blut (Hyperurikämie)

erhöhen kann.

Ihren Mund und Rachen während der Behandlung regelmäßig untersuchen, da Doxorubicin

Veränderungen der Mund- und der Rachenschleimhaut verursachen kann.

Ihre Nierenfunktion überwachen. Eine Verringerung der Dosis kann notwendig werden.

Ihre Leberfunktion überwachen (durch Bluttests). Eine Verringerung der Dosis kann notwendig

werden, falls Ihre Leberfunktion vermindert ist.

Ihren allgemeinen Gesundheitszustand kontrollieren, da Doxorubicin nicht angewendet werden

darf, wenn Sie eine Entzündung, Geschwüre oder Durchfall haben. Infektionen werden von Ihrem

Arzt behandelt, bevor Sie Doxorubicinhydrochlorid Teva

erhalten.

Anwendung von Doxorubicinhydrochlorid Teva

®

zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie andere Arzneimittel anwenden kürzlich andere Arzneimittel

angewendet haben

oder beabsichtigen andere Arzneimittel anzuwenden.

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie

mit anderen Anthrazyklin-Medikamenten oder anderen Arzneimitteln behandelt wurden, die Ihr

Herz schädigen können wie z. B. 5-Fluorouracil, Cyclophosphamid oder Paclitaxel (Arzneimittel

gegen Krebs) oder andere Arzneimittel, die sich auf die Herzfunktion auswirken (wie

Kalziumantagonisten)

mit Trastuzumab (Arzneimittel gegen Krebs) behandelt wurden oder werden sollen, da Ihr Arzt

Ihre Herzfunktion überwachen muss

mit 6-Mercaptopurin (Arzneimittel gegen Krebs) behandelt wurden, da hierdurch die Gefahr von

unerwünschten Leberereignissen erhöht wird

mit Arzneimitteln, die die Knochenmarksfunktion beeinträchtigen wie z. B. Zytostatika (z. B.

Cytarabin, Cisplatin oder Cyclophosphamid), Sulfonamide (gegen Infektionen), Chloramphenicol

(gegen Infektionen), Phenytoin (gegen Epilepsie), Amidopyrinderivate (gegen Schmerzen und

Entzündungen) oder antiretrovirale Arzneimittel (gegen AIDS) behandelt wurden. Dies kann zu

Knochenmarksschädigungen führen, die eine Abnahme der Blutzellen verursachen.

Ciclosporin (zur Unterdrückung der natürlichen Immunabwehr) oder Cimetidin (gegen

Magengeschwüre) einnehmen, da diese die Menge von Doxorubicin im Blut erhöhen können. Ihr

Arzt kann eine Verringerung der Dosis in Erwägung ziehen.

Phenobarbital (gegen Epilepsie) oder Rifampicin (Antibiotikum) einnehmen, da diese die Menge

von Doxorubicin im Blut senken und zu einer schwächeren Wirkung von

Doxorubicinhydrochlorid Teva

führen können

eine Strahlentherapie erhalten oder erhalten haben, da unerwünschte Ereignisse zunehmen

Cyclophosphamid (Arzneimittel gegen Krebs) eingenommen haben, da hierdurch das Risiko für

unerwünschte Blasenereignisse (hämorrhagische Zystitis, eine Blaseninfektion, die manchmal zu

Blut im Urin führt) ansteigt

mit Paclitaxel (Arzneimittel gegen Krebs) behandelt werden oder wurden, da hierdurch die

Wirkungen oder Nebenwirkungen von Doxorubicin zunehmen können

harnsäuresenkende Medikamente einnehmen. Für diese Medikamente können Dosisanpassungen

erforderlich werden, da Doxorubicin zu einem erhöhten Harnsäurespiegel im Blut führen kann.

Digoxin (für das Herz) einnehmen, da die Wirkung von Digoxin vermindert sein kann

Medikamente, die zur Kontrolle einer Epilepsie angewendet werden, einnehmen wie z. B.

Phenytoin, Carbamazepin, oder Valproat, da die Wirkung dieser Arzneimittel vermindert sein kann

außerdem mit Heparin (angewendet zur Verhinderung von Blutgerinnseln) oder 5-Fluorouracil

(Arzneimittel gegen Krebs) behandelt werden. Doxorubicin kann an diese Arzneimittel binden,

wenn es über dieselbe Infusion verabreicht wird und ein Wirkungsverlust dieser Medikamente ist

möglich.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fortpflanzungsfähigkeit

Frauen müssen während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung mit Doxorubicin eine

Schwangerschaft vermeiden.

Doxorubicin wird nicht empfohlen, wenn Sie schwanger sind.

Männer müssen geeignete Vorsichtsmaßnahmen ergreifen, um sicherzustellen, dass eine

Schwangerschaft der Partnerin während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung mit Doxorubicin

vermieden wird. Reden Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie nach Behandlungsende ein Kind planen.

Da Doxorubicin zu einer dauerhaften Unfruchtbarkeit führen kann, wird empfohlen, mit dem Arzt die

Möglichkeit des Einfrierens von Sperma vor Behandlungsbeginn (Kryopräservation oder

Kryokonservierung) zu besprechen.

Während der Behandlung mit Doxorubicinhydrochlorid Teva

darf nicht gestillt werden.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Fahren Sie nicht Auto und benutzen Sie keine Werkzeuge oder Maschinen, wenn Sie sich auf Grund

von Übelkeit, Erbrechen oder Schwindel unwohl fühlen.

3.

Wie ist Doxorubicinhydrochlorid Teva

®

anzuwenden?

Doxorubicinhydrochlorid Teva

wird Ihnen von einem Arzt verabreicht. Ihr Arzt kann vor dem

Beginn oder während der Behandlung einige Tests wie z. B. Blutuntersuchungen, EKG usw. bei Ihnen

durchführen, um die zu verabreichende Dosis von Doxorubicinhydrochlorid Teva

zu bestimmen.

Doxorubicin wird Ihnen entweder in Ihre Vene (durch eine intravenöse Infusion) oder in Ihre Blase

verabreicht.

Die Zubereitung und Verabreichung Ihres Medikaments darf nur von geschultem medizinischem

Fachpersonal in einem Krankenhaus durchgeführt werden.

Die Dosis ist abhängig von Ihrem Alter (die Dosis kann bei Kindern und älteren Patienten verringert

werden), Ihrer Größe und Ihrem allgemeinen Gesundheitszustand. Sie hängt zudem von anderen

Behandlungen ab, die Sie möglicherweise für Ihren Krebs erhalten haben. Ihr Arzt wird Ihre

Körperoberfläche in Quadratmetern (m

) berechnen. Das Medikament wird Ihnen alle 3 Wochen für

die Dauer von 6 bis 12 Monate verabreicht. Bei einer Verabreichung in die Blase kann die Dosis im

Abstand von einer Woche bis zu einem Monat wiederholt werden. Die genaue Dauer Ihrer

Behandlung hängt von Ihrem Gesundheitszustand ab.

Patienten mit Nieren- oder Leberbeschwerden

Wenn Sie starke Probleme mit ihrer Nieren- oder Leberfunktion haben, kann eine Verringerung der

Dosis erforderlich sein.

Wenn Ihnen eine größere Menge von Doxorubicinhydrochlorid Teva® verabreicht wurde, als

vorgesehen

Da Ihnen Ihr Medikament von einem Arzt verabreicht wird, ist es unwahrscheinlich, dass Sie eine

Überdosis erhalten. Wenn Sie diesbezüglich jedoch beunruhigt sind, informieren Sie

sofort

Ihren Arzt

oder die Pflegekraft.

Auswirkungen einer zu großen verabreichten Menge von Doxorubicinhydrochlorid Teva

sind:

Magen- und Darmentzündung (insbesondere der Schleimhaut), Herzbeschwerden und schwere

Knochenmarksschädigungen (Myelosuppression). Dies kann von einer erhöhten Gefahr von

Blutungen und Blutergüssen und einer erhöhten Infektionsgefahr (Leukopenie) begleitet sein.

Die Behandlung erfolgt in einem Krankenhaus und besteht aus der Verabreichung von Antibiotika,

Bluttransfusionen (vor allem weiße Blutzellen und Blutplättchen) sowie der Behandlung aller

Nebenwirkungen. Es ist möglich, dass Sie in einen sterilen Raum verlegt werden. Falls Sie

Herzbeschwerden verspüren, müssen Sie von einem Herzfacharzt (Kardiologe) untersucht werden.

Eine versehentliche Verabreichung außerhalb der Vene (Paravasation) kann zu schweren

Nebenwirkungen, einschließlich Absterben von Gewebe (Nekrose) und Venenentzündung mit Bildung

eines Blutgerinnsels, führen. Ein brennendes Gefühl im Infusionsbereich kann hierfür ein Anzeichen

sein. Wenn Sie vermuten, dass dies geschehen ist, informieren Sie

sofort

Ihren Arzt.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt

oder Apotheker.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

auftreten müssen.

Informieren sofort Ihren Arzt, wenn folgendes geschieht, da sie möglicherweise sofortige

medizinische Behandlung benötigen:

allergische Reaktion, die eine Schwellung der Lippen, des Gesichts oder des Halses verursacht,

was zu schweren Atembeschwerden führt; Haut- oder Nesselausschlag, anaphylaktischer Schock

(starker Blutdruckabfall, Blässe, Erregtheit, schwacher Puls, Bewusstseinstrübung) (seltene

Nebenwirkung: kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen)

schwere Symptome von Übelkeit, Erbrechen und Mund- oder Nasenschleimhautentzündung

(seltene Nebenwirkung: kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen)

Fieber, Infektionen, Blutvergiftung, Schock (starker Blutdruckabfall, Blässe, Rastlosigkeit,

schwacher schneller Puls, schweißnasse Haut, Bewusstseinseintrübung) auf Grund von

Blutvergiftung (septischer Schock), Blutung, Sauerstoffmangel im Gewebe (Gewebehypoxie) und

Absterben von Gewebe. Dies sind Symptome einer Knochenmarksschädigung (seltene

Nebenwirkung: kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen).

Eine versehentliche Verabreichung außerhalb der Vene (Paravasation) kann eine schwere

Hautentzündung (Cellulitis), Blasenbildung, Venenentzündung mit Blutgerinnselbildung

(Thrombophlebitis), eine Entzündung der Drüsen, die durch schmerzhafte, rote Streifen unter der

Hautoberfläche gekennzeichnet ist (Lymphangitis) und lokalen Zelltod verursachen, der eine

operative Behandlung (einschließlich Hauttransplantation) erfordern kann (seltene Nebenwirkung:

kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen).

Weitere Nebenwirkungen

Sehr häufig

(kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen)

Übelkeit (Nausea), Unwohlsein (Erbrechen), Bauchschmerzen, Beschwerden des

Verdauungssystems, Durchfall

Haarausfall (vorübergehend)

Rotfärbung des Urins

Knochenmarksschädigung (Myelosuppression) einschließlich einer Abnahme der Anzahl weißer

Blutzellen und Blutplättchen, wodurch Infektionen wahrscheinlicher werden und die Gefahr von

Blutungen oder Blutergüssen erhöht wird

Anämie (Abnahme der roten Blutzellen, wodurch die Haut blass erscheinen und Schwäche oder

Atemlosigkeit verursacht werden kann)

Herzmuskelschädigung (Kardiotoxizität). Das Risiko ist erhöht, wenn der Patient mit einer

Strahlentherapie oder anderen für das Herz giftigen Medikamenten behandelt wird, wenn der

Patient älter (über 60 Jahre) ist oder wenn der Patient einen hohen Blutdruck hat. Die

Nebenwirkungen können kurz nach der Behandlung oder mehrere Jahre nach der Behandlung

auftreten.

Mund-, Nasen- oder Vaginalschleimhautentzündung (Mukositis)

Entzündung oder Geschwürbildung der Mund- (Stomatitis), Nasen- oder Rachenschleimhaut

(Ösophagitis), z. B. Mundgeschwüre und Fieberbläschen

Empfindlichkeit der Haut gegenüber künstlichem oder natürlichem Licht (Photosensibilität), Flush

(Hautrötung)

Fieber

Häufig

(kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)

möglicherweise lebensbedrohliche Nebenwirkungen wie Herzrhythmusstörungen (unregelmäßiger

Herzschlag, beschleunigte Herzschlagfolge, verminderte Herzschlagfolge), Kontraktion der

Herzkammern, Abnahme der Blutmenge, die vom Herz zum Körper gepumpt wird,

Verschlechterung der Herzmuskelfunktion (Kardiomyopathie)

Blutungsstörungen (Hämorrhagie)

Appetitlosigkeit (Anorexie)

allergische Reaktionen an Stellen, an denen Sie mit einer Strahlentherapie behandelt wurden (so

genanntes Recall-Phänomen)

Juckreiz

Nach Verabreichung in die Blase können die folgenden häufigen Nebenwirkungen beobachtet werden:

Schwierigkeiten, Schmerzen oder brennendes Gefühl beim Wasserlassen (Urinieren)

verminderte Urinmenge

häufigeres Urinieren

Blasenkrämpfe

Blasenentzündung, die manchmal zu Blut im Urin führt

lokale Nebenwirkungen bei der Verabreichung in die Blase wie z. B.

Blasenentzündung

(chemische Zystitis)

Gelegentlich

(kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen)

Doxorubicin kann in Kombination mit anderen Krebsmedikamenten bestimmte Arten von

Blutkrebs (Leukämie) verursachen. Diese Krebsarten machen sich innerhalb von 1-7 Jahren

bemerkbar.

Blutvergiftung (Sepsis/Septikämie)

Blutungen in Magen oder Darm, Bauchschmerzen, Geschwüre und Absterben von Gewebezellen

(Nekrose) des Dickdarms mit Blutung und Infektionen, insbesondere im Dickdarm. Dies kann

auftreten, wenn Doxorubicin zusammen mit Cytarabin (ein Arzneimittel gegen Krebs) eingesetzt

wird.

Wasserverlust (Dehydratation)

Selten

(kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen)

Hautausschlag (Exanthem), Nesselausschlag (Urtikaria)

Färbung (Pigmentierung) von Haut und Nägeln, Ablösen der Nägel (Onycholyse)

Schüttelfrost, Schwindel

Reaktionen an der Einstichstelle, einschließlich Juckreiz, Ausschlag und Schmerzen,

Venenentzündung (Phlebitis), Verdickung oder Verhärtung der Venenwände (Phlebosklerose)

schwere allergische Reaktion, die Atemschwierigkeiten oder Schwindel verursacht

(anaphylaktische Reaktion)

Sehr selten

(kann bis zu 1 von 10.000 Behandelten betreffen)

Herzrhythmusstörungen (unspezifische EKG-Veränderungen)

Einzelfälle eines lebensbedrohlichen unregelmäßigen Herzschlags (Arrhythmien),

Linksherzversagen, Entzündung der das Herz umgebenden Bindegewebsschicht, die

Brustschmerzen und die Ansammlung von Flüssigkeit um das Herz herum verursacht

(Perikarditis), Entzündung des Herzmuskels und des das Herz umgebenden Beutels (Perikarditis-

Myokarditis-Syndrom), Verlust von Nervenimpulsen im Herz (atrioventrikulärer Block,

Schenkelblock)

Verstopfung eines Blutgefäßes durch ein Blutgerinnsel

Geschwüre in der Schleimhaut von Mund, Rachen, Speiseröhre, Magen oder Darm, Verfärbung

(Pigmentierung) der Mundschleimhaut

Schwellung und Taubheit von Händen und Füßen (akrale Erytheme), Blasenbildung

Gewebeschädigung insbesondere der Hände und Füße, was zu Rötung, Schwellung,

Blasenbildung, Kribbeln oder brennendem Gefühl führen kann, die durch den Austritt des

Arzneimittels in die Gewebe verursacht wird (Palmar-Plantar-Erythrodysästhesie)

Erkrankung, bei der die Nieren aufhören, richtig zu funktionieren (akute Niereninsuffizienz)

ungewöhnlich hoher Harnsäurespiegel im Blut (Hyperurikämie) durch schnellen Tumorzerfall,

was zu Gicht, Nierensteinen oder Nierenschädigung führen kann

ausbleibende Menstruation (Amenorrhoe)

Fruchtbarkeitsprobleme bei Männern (Abnahme oder Fehlen aktiver Spermien)

Gesichtsrötung

Nicht bekannt

(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Kurzatmigkeit auf Grund von Krämpfen der Atemwegsmuskeln (Bronchospasmen)

vorübergehender Anstieg der Leberenzyme

schwere Leberschädigung, die manchmal zu einer dauerhaften Schädigung normalen

Lebergewebes fortschreiten kann (Zirrhose)

Entzündung der Oberflächen der Augenlider, äußeren Schicht der Augen oder Hornhaut

(Konjunktivitis/Keratitis), verstärkte Produktion von Tränenflüssigkeit

schwere Schmerzen und Schwellungen der Gelenke

bereits abheilende Strahlenschäden (der Haut, Lunge, des Rachens, der Speiseröhre, der

Schleimhäute von Magen und Darm, des Herzens) können bei der Behandlung mit Doxorubicin

erneut auftreten

dicke, schuppige oder verkrustete Hautbereiche (aktinische Keratose)

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch

für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können

Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt.

Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzeigen.

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die

Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

Wie ist Doxorubicinhydrochlorid Teva

®

aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Etikett nach „Verwendbar bis“ angegebenen

Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des

angegebenen Monats.

Aufbewahrungsbedingungen

Vor dem Öffnen

: Im Kühlschrank lagern (2 °C bis 8 °C). Nicht einfrieren.

Nach dem Öffnen

: Das Arzneimittel muss nach dem Öffnen der Durchstechflasche unverzüglich

verbraucht werden.

Nach Verdünnung:

Die chemische und physikalische Anbruchstabilität nach Verdünnung auf eine Konzentration von 0,5

mg/ml (in Natriumchloridlösung zur Infusion 9 mg/ml oder Glukoselösung zur Infusion 50 mg/ml)

wurde für 7 Tage nachgewiesen, sofern die Lösung vor Licht geschützt bei Raumtemperatur (15 °C bis

25 °C)

oder bei 2 °C bis 8 °C aufbewahrt wird.

Nach Verdünnung auf die Konzentration von 0,05 mg/ml sollte die verdünnte Lösung unmittelbar

nach Herstellung verwendet werden.

Vom mikrobiologischen Standpunkt aus wird empfohlen, das Arzneimittel sofort zu verwenden. Sollte

die Verwendung nicht sofort stattfinden, liegen die Dauer der Aufbewahrung der gebrauchsfertigen

Lösung und die Aufbewahrungsbedingungen bis zur Verwendung in der Verantwortung des

Anwenders. Im Regelfall beträgt die Aufbewahrungsdauer der verdünnten Lösung höchstens 24

Stunden bei 2 °C bis 8 °C, außer wenn die Verdünnung unter kontrollierten und validierten

aseptischen Bedingungen stattgefunden hat.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie

das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der

Umwelt bei.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Doxorubicinhydrochlorid Teva

®

enthält

Der Wirkstoff ist Doxorubicinhydrochlorid. Das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

enthält 2 mg Doxorubicinhydrochlorid pro ml.

Jede Durchstechflasche mit 5 ml enthält 10 mg Doxorubicinhydrochlorid.

Jede Durchstechflasche mit 10 ml enthält 20 mg Doxorubicinhydrochlorid.

Jede Durchstechflasche mit 25 ml enthält 50 mg Doxorubicinhydrochlorid.

Jede Durchstechflasche mit 100 ml enthält 200 mg Doxorubicinhydrochlorid.

Die sonstigen Bestandteile sind Natriumchlorid, Salzsäure (E 507), Natriumhydroxid (E 524) und

Wasser für Injektionszwecke.

Wie Doxorubicinhydrochlorid Teva

®

aussieht und Inhalt der Packung

Doxorubicinhydrochlorid Teva

2 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist eine

klare, rote Lösung. Die Lösung wird in farblosen Durchstechflaschen aus Glas geliefert, die mit einem

Chlorobutyl-Gummistopfen verschlossen und mit einer Aluminium-Kappe mit einer farbigen Scheibe

versiegelt sind.

Doxorubicinhydrochlorid Teva

2 mg/ml ist in Durchstechflaschen zu 5 ml, 10 ml, 25 ml und 100 ml

erhältlich. Jede Packung enthält 1 Durchstechflasche.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer

TEVA GmbH

Graf-Arco-Str. 3

89079 Ulm

Hersteller

Pharmachemie B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Niederlande

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedsstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR)

unter den folgenden Bezeichnungen zugelassen:

Belgien

Doxorubicine Teva 2mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie

Tschechische Republik

Doxorubicin Teva 2 mg/ml, koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

Dänemark

Doxorubicin Teva

Estland

Doxorubicin Teva, 2 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat

Deutschland

Doxorubicinhydrochlorid Teva 2 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer

Infusionslösung

Irland

Doxorubicin Teva 2mg/ml concentrate for solution for infusion

Italien

Doxorubicina Teva 2mg/ml concentrato per soluzione per infusione

Litauen

Doxorubicin Teva 2 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui

Luxemburg

Doxorubicine Teva 2mg/ml solution à diluer pour perfusion

Lettland

Doxorubicin Teva 2 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

Niederlande

Doxorubicine hydrochloride 2 mg/ml PCH, concentraat voor oplossing voor

infusie

Rumänien

Doxorubicină Teva 2 mg/ml, concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Slowenien

Doksorubicin Teva 2 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im Mai 2016.

Versionscode: Z04

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Die folgenden Informationen sind für medizinisches Fachpersonal bestimmt:

Inkompatibilitäten

Doxorubicin ist mit Heparin, Aminophyllin, Cephalotin, Dexamethason, Fluorouracil und

Hydrocortison nicht kompatibel.

Doxorubicin darf nur mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösung zur Infusion oder in 50 mg/ml (5 %)

Glukoselösung zur Infusion gemischt werden

Handhabung und Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Beim Umgang mit Doxorubicinhydrochlorid Teva

Lösung ist Vorsicht geboten. Ein Kontakt mit der

Lösung ist zu vermeiden. Die Zubereitung ist streng aseptisch durchzuführen; als Schutzmaßnahmen

sind Handschuhe, Gesichtsmaske, Schutzbrille und Schutzkleidung zu tragen. Es wird die

Verwendung einer Werkbank mit laminarer Luftströmung (LAF) empfohlen.

Das Personal sollte ausreichend im Umgang mit zytotoxischen Substanzen geschult sein. Schwangere

müssen vom Umgang mit diesem Arzneimittel ausgeschlossen werden.

Wenn Doxorubicinhydrochlorid Teva

mit Haut oder Schleimhäuten in Kontakt kommt, sollte die

betroffene Stelle gründlich mit Wasser und Seife gewaschen werden. Falls die Lösung ins Auge gerät,

muss das Auge mit Wasser oder steriler physiologischer Kochsalzlösung gespült und anschließend

sofort ein Augenfacharzt aufgesucht werden.

Nach Gebrauch sind Durchstechflaschen und Injektionsmaterial (einschließlich Handschuhe) gemäß

den Bestimmungen für Zytostatika zu vernichten. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial

ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Inaktivierung von verschüttetem oder ausgelaufenem Arzneimittel kann durch 1%ige

Natriumhypochloritlösung erreicht werden oder am einfachsten mit einem Phosphatpuffer (pH > 8) bis

die Lösung entfärbt ist. Alle zur Reinigung verwendeten Materialien sollten - wie oben beschrieben -

vernichtet werden.

Dosierung und Anwendung

Die Durchstechflasche muss auf Raumtemperatur gebracht werden, bevor sie mit einer Kanüle

durchstochen wird.

Die Doxorubicinbehandlung darf nur durch oder nach Rücksprache mit einem Arzt begonnen werden,

der umfangreiche Erfahrung mit zytostatischen Behandlungen hat. Patienten müssen während der

Behandlung sorgfältig und häufig überwacht werden.

Doxorubicin darf NICHT intramuskulär, subkutan, oral oder intrathekal verabreicht werden.

Bei der intravenösen (i.v.) Verabreichung von Doxorubicin ist äußerste Vorsicht angezeigt;

vorzugsweise sollte das Arzneimittel über den Schlauch einer gut laufenden intravenösen Infusion mit

physiologischer Kochsalz- oder 5%iger Glukoselösung innerhalb von 3-5 Minuten verabreicht

werden. Diese Technik minimiert das Risiko einer Thrombose oder perivenösen Paravasation, die zu

schwerer Cellulitis, Vesikation und Gewebsnekrose führen kann. Doxorubicin kann intravenös als

Bolusinjektion innerhalb von Minuten, als Kurzinfusion bis zu einer Stunde oder als Dauerinfusion bis

zu 96 Stunden verabreicht werden. Die direkte intravenöse Injektion wird nicht empfohlen, da es sogar

bei ausreichendem Blutrückfluss nach Nadelaspiration zu einer Paravasation kommen kann.

Doxorubicin kann in 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösung zur Infusion oder in 50 mg/ml (5 %)

Glukoselösung zur Infusion auf eine Konzentration von 0,05 mg/ml bis 0,5 mg/ml verdünnt werden,

unter Verwendung PVC-freier Infusionsbeutel.

Intravenöse Verabreichung

Die Dosierung wird üblicherweise auf Basis der Körperoberfläche berechnet (mg/m

). Das

Dosierungsschema von Doxorubicin hängt von der Indikation ab (solide Tumoren oder akute

Leukämie) sowie von der jeweiligen Verwendung im Rahmen spezifischer Behandlungsprotokolle (als

Einzelsubstanz, in Kombination mit anderen zytotoxischen Substanzen oder als Bestandteil einer

multidisziplinären Behandlung, bei der unterschiedliche Verfahren wie Chemotherapie, Operation,

Bestrahlung und Hormonersatztherapie miteinander kombiniert werden).

Monotherapie

Die empfohlene Dosis beträgt 60-75 mg/m

Körperoberfläche alle 3 Wochen. Diese Dosis kann i.v. als

Einzeldosis oder aufgeteilt auf mehrere Dosen an 2-3 Tagen appliziert werden. Dosierung und

Dosisintervalle sind dem jeweiligen Behandlungsprotokoll anzupassen. Die exakte Dosierung ist den

aktuellen Behandlungsprotokollen zu entnehmen.

Kombinationstherapie

Wird Doxorubicinhydrochlorid Teva

in Kombination mit anderen Zytostatika angewendet, sollte die

Dosis auf 30-60 mg/m

alle 3-4 Wochen reduziert werden.

Maximale kumulative Dosis

Zur Vermeidung einer Kardiomyopathie wird empfohlen, dass die kumulative Lebensgesamtdosis von

Doxorubicin (einschließlich Anwendung mit verwandten Arzneimitteln wie z. B. Daunorubicin) 450-

550 mg/m

Körperoberfläche nicht überschreitet. Größte Vorsicht ist geboten, wenn bei Patienten mit

vorangegangener Bestrahlung des Mediastinums, vorangegangener oder begleitender Behandlung mit

potenziell kardiotoxischen Wirkstoffen und bei Hochrisikopatienten (d. h. Patienten mit

vorbestehender arterieller Hypertonie > 5 Jahre, vorbestehender Schädigung der Koronararterien, der

Herzklappen oder des Myokards oder Patienten, die älter als 70 Jahre sind) eine kumulative

Gesamtdosis von 400 mg/m

überschritten wird. Die Herzfunktion dieser Patienten muss überwacht

werden.

Besondere Patientengruppen

Immunsupprimierte Patienten

Bei Vorliegen einer Immunsuppression sollte die Dosis reduziert werden; die empfohlene alternative

Dosierung beträgt 15-20 mg/m

Körperoberfläche pro Woche.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei eingeschränkter Leberfunktion ist die Dosis entsprechend den Angaben in der folgenden Tabelle

zu reduzieren:

Serumbilirubin

empfohlene Dosis

20-50 μmol/L

½ der normalen Dosis

> 50-85 μmol/L

¼ der normalen Dosis

> 85 μmol/L

Behandlung abbrechen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Vorliegen einer Niereninsuffizienz (GFR weniger als 10 ml/min) sollten nur 75 % der geplanten

Dosis verabreicht werden.

Patienten mit erhöhtem Kardiotoxizitätsrisiko

Bei Patienten mit erhöhtem Kardiotoxizitätsrisiko ist die Dauerinfusion einer Einzeldosis über 24

Stunden der Injektion vorzuziehen. Auf diese Weise wird möglicherweise die Häufigkeit einer

Kardiotoxizität ohne Verlust an therapeutischer Wirksamkeit reduziert. Bei diesen Patienten ist die

Auswurffraktion vor jedem Chemotherapiezyklus zu bestimmen.

Patienten mit eingeschränkter Knochenmarkreserve ohne krankheitsbedingten Knochenmarkbefall

Die Dosis ist gegebenenfalls bei mit myelosuppressiven Substanzen vorbehandelten Patienten zu

reduzieren, da deren Knochenmarkreserve unzureichend sein kann.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten könnte die Dosis reduziert werden.

Pädiatrische Patienten

Angesichts des erheblichen Risikos kardiotoxischer Wirkungen von Doxorubicin im Kindesalter sind

bestimmte maximale kumulative Dosen abhängig vom Alter der Patienten einzuhalten. Bei Kindern

(unter 12 Jahren) beträgt die maximale kumulative Dosis in der Regel 300 mg/m

, wohingegen die

maximale kumulative Dosis bei Jugendlichen (über 12 Jahre) auf 450 mg/m

festgelegt ist. Für

Kleinkinder liegen keine definitiven Angaben zur maximalen kumulativen Dosis vor, es ist aber von

einer noch geringeren Verträglichkeit auszugehen.

Die Dosierung bei Kindern ist zu reduzieren, da diese ein erhöhtes Kardiotoxizitätsrisiko,

insbesondere für eine Spättoxizität, haben. Mit Myelotoxizität ist zu rechnen, wobei der Nadir 10 bis

14 Tage nach Behandlungsbeginn auftritt. Es wird auf die aktuellen Behandlungsprotokolle und die

Fachliteratur verwiesen.

Hinweis

Doxorubicinhydrochlorid Teva

darf nicht gegen eine liposomale Formulierung von

Doxorubicinhydrochlorid ausgetauscht werden.

Intravesikale Verabreichung

Zur Behandlung oberflächlicher Harnblasenkarzinome und zur Rezidivprophylaxe nach transurethraler

Resektion (TUR) kann Doxorubicinhydrochlorid als intravesikale Instillation verabreicht werden. Die

empfohlene Dosis zur intravesikalen Behandlung oberflächlicher Harnblasenkarzinome per Instillation

beträgt 30-50 mg in 25-50 ml physiologischer Kochsalzlösung. Die optimale Konzentration ist ca. 1

mg/ml. Die Verweildauer der Lösung in der Blase sollte 1-2 Stunden betragen. Während dieser Zeit ist

der Patient alle 15 Minuten um 90° zu drehen. Um eine unerwünschte Verdünnung mit dem Urin zu

vermeiden, sollte der Patient angewiesen werden, innerhalb von 12 Stunden vor der Instillation keine

Flüssigkeit mehr zu sich zu nehmen. (Die Urinproduktion sollte dann auf etwa 50 ml/h reduziert sein.)

Je nachdem, ob es sich um eine therapeutische oder prophylaktische Anwendung handelt, kann die

Instillation nach einem Intervall von 1 Woche bis 1 Monat wiederholt werden.

Kontrolle der Behandlung

Vor und während der Therapie mit Doxorubicin werden die folgenden Verlaufsuntersuchungen

empfohlen (die Häufigkeit dieser Untersuchungen ist abhängig von Allgemeinzustand, Dosis und

Begleitmedikation):

Thorax-Röntgenaufnahme und EKG

regelmäßige Überwachung der Herzfunktion (LVEF beispielsweise durch EKG, UKG und

Radionuklidventrikulographie [MUGA])

Inspektion der Mundhöhle und des Rachens auf Schleimhautveränderungen

Blutuntersuchungen: Hämatokrit, Thrombozyten, Differenzialblutbild, AST, ALT, ALP, LDH,

Bilirubin, Harnsäure

Kontrolle der linken Ventrikelfunktion

Zur Beurteilung der Herzleistung des Patienten sollte die LVEF mittels Ultraschall oder

Myokardszintigrafie bestimmt werden. Diese Kontrolluntersuchung ist vor Beginn der Therapie und

jeweils nach einer kumulativen Dosis von etwa 100 mg/m

durchzuführen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung

Die chemische und physikalische Anbruchstabilität nach Verdünnung auf eine Konzentration von 0,5

mg/ml in Natriumchloridlösung zur Infusion 9 mg/ml (0,9 %) oder Glukoselösung zur Infusion 50

mg/ml (5 %) wurde für 7 Tage nachgewiesen, sofern die Lösung vor Licht geschützt bei

Raumtemperatur (15 °C bis 25 °C)

oder bei 2 °C bis 8 °C aufbewahrt wird.

Nach Verdünnung auf die Konzentration von 0,05 mg/ml in Natriumchloridlösung zur Infusion 9

mg/ml (0,9 %) oder Glukoselösung zur Infusion 50 mg/ml (5 %) sollte die verdünnte Lösung

unmittelbar nach Herstellung verwendet werden.

Vom mikrobiologischen Standpunkt aus wird empfohlen, das Arzneimittel sofort zu verwenden. Sollte

die Verwendung nicht sofort stattfinden, liegen die Dauer der Aufbewahrung der gebrauchsfertigen

Lösung und die Aufbewahrungsbedingungen bis zur Verwendung in der Verantwortung des

Anwenders. Im Regelfall beträgt die Aufbewahrungsdauer nicht mehr als 24 Stunden bei 2 °C bis 8

°C, außer wenn die Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen

stattgefunden hat.

Entsorgung

Bei den Entsorgungsverfahren muss die zytotoxische Natur dieser Substanz berücksichtigt werden.

FACHINFORMATION

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Doxorubicinhydrochlorid Teva

®

2 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml Doxorubicinhydrochlorid 2 mg/ml enthält 2 mg Doxorubicinhydrochlorid.

5 ml Doxorubicinhydrochlorid 2 mg/ml enthalten 10 mg Doxorubicinhydrochlorid.

10 ml Doxorubicinhydrochlorid 2 mg/ml enthalten 20 mg Doxorubicinhydrochlorid.

25 ml Doxorubicinhydrochlorid 2 mg/ml enthalten 50 mg Doxorubicinhydrochlorid.

100 ml Doxorubicinhydrochlorid 2 mg/ml enthalten 200 mg Doxorubicinhydrochlorid.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

1 ml Doxorubicinhydrochlorid 2 mg/ml enthält 3,54 mg Natrium.

5 ml Doxorubicinhydrochlorid 2 mg/ml enthalten 17,7 mg Natrium.

10 ml Doxorubicinhydrochlorid 2 mg/ml enthalten 35,4 mg Natrium.

25 ml Doxorubicinhydrochlorid 2 mg/ml enthalten 88,5 mg Natrium.

100 ml Doxorubicinhydrochlorid 2 mg/ml enthalten 354,1 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Klare, rote Lösung, pH = 2,7-3,3

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Mammakarzinom

neoadjuvante und adjuvante Therapie des Osteosarkoms

fortgeschrittenes Weichteilsarkom des Erwachsenenalters

kleinzelliges Bronchialkarzinom (SCLC)

Hodgkin-Lymphom

hochmaligne Non-Hodgkin-Lymphome

Remissionsinduktion und Konsolidierungstherapie bei akuter lymphatischer Leukämie

akute myeloblastische Leukämie

fortgeschrittenes multiples Myelom

fortgeschrittenes oder rezidiviertes Endometriumkarzinom

fortgeschrittenes oder rezidiviertes papilläres/follikuläres Schilddrüsenkarzinom

anaplastisches Schilddrüsenkarzinom

systemische Behandlung lokal fortgeschrittener oder metastasierter Harnblasenkarzinome

intravesikale Rezidivprophylaxe oberflächlicher Harnblasenkarzinome nach transurethraler

Resektion

rezidiviertes Ovarialkarzinom

Wilms-Tumor (im Stadium II bei hochmalignen Varianten, alle fortgeschrittenen Stadien [III-IV])

fortgeschrittenes Neuroblastom

Doxorubicin wird häufig in der Kombinations-Chemotherapie zusammen mit anderen zytotoxischen

Arzneimitteln angewendet.

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Doxorubicinhydrochlorid sollte nur unter Aufsicht eines qualifizierten, in der zytotoxischen Therapie

erfahrenen Arztes verabreicht werden. Die Patienten sind ferner während der Behandlung sorgfältig

und häufig zu überwachen.

Auf Grund des Risikos einer häufig letal verlaufenden Kardiomyopathie sollten vor jeder Anwendung

die Risiken und Vorteile für den einzelnen Patienten beurteilt werden.

Es wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung die Leberfunktion unter Verwendung konventioneller

Untersuchungen wie AST, ALT, ALP und Bilirubin zu messen sowie eine Messung der

Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.4).

Zur Beurteilung des Herzzustandes des Patienten sollte eine Untersuchung der LVEF unter

Verwendung von Ultraschall oder Myokardszintigrafie durchgeführt werden. Diese

Kontrolluntersuchung ist vor Beginn der Therapie und jeweils nach einer kumulativen Dosis von etwa

100 mg/m

(siehe Abschnitt 4.4) vorzunehmen.

Die intravenöse (i.v.) Verabreichung von Doxorubicin muss mit großer Sorgfalt gegeben werden und

es ist ratsam, das Arzneimittel über den Schlauch einer gut laufenden intravenösen Infusion mit

physiologischer Kochsalz- oder 5%iger Glukoselösung innerhalb von 3-5 Minuten zu geben. Diese

Methode minimiert das Risiko der Entwicklung einer Thrombose oder einer perivenösen

Extravasation, die zu schwerer Cellulitis, Vesikation und Gewebsnekrose führen kann. Doxorubicin

kann intravenös als Bolusinjektion innerhalb von Minuten, als Kurzinfusion bis zu einer Stunde oder

als Dauerinfusion bis zu 96 Stunden verabreicht werden. Eine direkte intravenöse Injektion wird

wegen des Risikos einer Extravasation, die sogar bei ausreichendem Blutrückfluss nach

Nadelaspiration auftreten kann, nicht empfohlen.

Doxorubicin darf nicht intramuskulär, subkutan, oral oder intrathekal verabreicht werden.

Intravenöse Verabreichung

Die Dosierung wird üblicherweise auf Basis der Körperoberfläche berechnet (mg/m

). Das

Dosierungsschema der Verabreichung von Doxorubicin kann der Indikation entsprechend (solide

Tumoren oder akute Leukämie) und seiner Verwendung im spezifischen Behandlungsregime

entsprechend (als Einzelsubstanz oder in Kombination mit anderen zytotoxischen Substanzen oder als

Bestandteil multidisziplinärer Vorgehensweisen, die die Kombination von Chemotherapie,

chirurgischen Eingriffen, Bestrahlung und hormoneller Behandlung einschließen) variieren.

Monotherapie

Die empfohlene Dosis beträgt 60-75 mg/m

Körperoberfläche i.v. als Einzeldosis oder als geteilte

Dosen an 2-3 aufeinanderfolgenden Tagen, die intravenös in 21-tägigen Intervallen verabreicht

werden. Dosierung und Dosierungsschema sind dem Behandlungsprotokoll entsprechend anzupassen.

Zur genauen Information zur Dosierung wird auf die aktuellen Behandlungsprotokolle verwiesen.

Kombinationstherapie

Wird Doxorubicinhydrochlorid in Kombination mit anderen Zytostatika verabreicht, sollte die Dosis

auf 30-60 mg/m

alle 3 bis 4 Wochen reduziert werden.

Maximale kumulative Dosis

Die maximale Gesamtdosis von 450-550 mg/m

Körperoberfläche sollte nicht überschritten werden

(einschließlich der Anwendung von verwandten Arzneimitteln wie Daunorubicin).

Bei Patienten mit einer kardialen Begleiterkrankung, die eine Mediastinum- und/oder Herz-

Bestrahlung erhalten, bei mit Alkylantien vorbehandelten Patienten sowie bei Hochrisiko-Patienten (d.

h. Patienten mit arterieller Hypertonie für einen 5 Jahre übersteigenden Zeitraum, vorbestehender

koronarer, valvulärer oder myokardialer Herzschädigung oder Patienten, die älter als 70 Jahre sind)

sollte die maximale Gesamtdosis von 400 mg/m

nicht überschritten und die Herzfunktion dieser

Patienten überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Besondere Patientengruppen

Immunsupprimierte Patienten

Im Falle einer Immunsuppression sollte die Dosis reduziert werden; eine alternative Dosierung ist 15-

20 mg/m

Körperoberfläche pro Woche.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei verminderter Leberfunktion ist die Dosis der folgenden Tabelle entsprechend zu reduzieren:

Serumbilirubin

empfohlene Dosis

20-50 μmol/L

½ der normalen Dosis

> 50-85 μmol/L

¼ der normalen Dosis

> 85 μmol/L

Behandlung abbrechen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (GFR weniger als 10 ml/min) sollten nur 75 % der geplanten

Dosis verabreicht werden.

Patienten mit Risiko für Herzschädigung

Patienten mit erhöhtem Kardiotoxizitätsrisiko sollten für eine Dauerinfusion einer Einzeldosis über 24

Stunden in Betracht gezogen werden statt einer Injektion. Auf diese Weise könnte ohne Reduktion der

therapeutischen Wirksamkeit eine Kardiotoxizität seltener sein. Bei diesen Patienten ist die

Auswurffraktion vor jedem Kurs zu bestimmen.

Patienten mit eingeschränkter Knochenmarkreserve ohne krankheitsbedingten Knochenmarkbefall

Die Dosen können bei Patienten mit einer Behandlung mit myelosuppressiven Substanzen in der

Vorgeschichte reduziert werden. Deren Knochenmarkreserve kann unzureichend sein.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten könnte die Dosis reduziert werden.

Pädiatrische Patienten

Angesichts des erheblichen Risikos Doxorubicin-induzierter Kardiotoxizität im Kindesalter sind

bestimmte maximale kumulative Dosen, die von dem Alter der Patienten abhängen, anzuwenden. Bei

Kindern (unter 12 Jahren) beträgt die maximale kumulative Dosis in der Regel 300 mg/m

wohingegen die maximale kumulative Dosis bei Jugendlichen (über 12 Jahre) auf 450 mg/m

festgelegt ist. Für Kleinkinder sind die maximalen kumulativen Dosen unbestimmt, aber eine noch

geringere Verträglichkeit wird angenommen.

Die Dosierung bei Kindern ist zu reduzieren, da diese ein erhöhtes Kardiotoxizitätsrisiko,

insbesondere für eine Spättoxizität, haben. Mit Myelotoxizität ist zu rechnen, wobei der Nadir 10 bis

14 Tage nach Behandlungsbeginn auftritt. Es wird auf die aktuellen Behandlungsprotokolle und die

Fachliteratur verwiesen.

Hinweis

Die Dosierung von S-liposomalem Doxorubicin und (konventionellem) Doxorubicin ist

unterschiedlich. Die beiden Formulierungen sind nicht austauschbar.

Intravesikale Verabreichung

Zur Behandlung oberflächlicher Harnblasenkarzinome und zur Verhinderung von Rezidiven nach

transurethraler Resektion (TUR) kann Doxorubicinhydrochlorid als intravesikale Instillation gegeben

werden. Die empfohlene Dosis zur intravesikalen Behandlung oberflächlicher Harnblasenkarzinome

per Instillation beträgt 30-50 mg in 25-50 ml physiologischer Kochsalzlösung. Die optimale

Konzentration ist etwa 1 mg/ml. Die Lösung sollte 1-2 Stunden in der Blase verbleiben. Während

dieser Zeit ist der Patient alle 15 Minuten um 90° zu drehen. Um eine unerwünschte Verdünnung mit

dem Urin zu vermeiden, sollte der Patient informiert werden, für einen Zeitraum von 12 Stunden vor

der Instillation nichts zu trinken (dies sollte die Urinproduktion auf etwa 50 ml/h reduzieren).

Abhängig davon, ob die Behandlung therapeutisch oder prophylaktisch ist, kann die Instillation nach

einem Intervall von 1 Woche bis 1 Monat wiederholt werden.

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Anthrazykline oder Anthracendione oder einen der

in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Gegenanzeigen für die intravenöse Verabreichung

ausgeprägte persistierende Myelosuppression und/oder schwere Stomatitis verursacht durch

vorhergehende zytotoxische Behandlung und/oder Bestrahlung (einschließlich Patienten mit

hohem Blutungsrisiko)

akute systemische Infektion

schwer beeinträchtigte Leberfunktion

schwere Arrhythmie, beeinträchtigte Herzfunktion, akuter Myokardinfarkt, vorhergehender

Myokardinfarkt, akute entzündliche Herzerkrankung

Vorbehandlung mit Anthrazyklinen mit kumulativer Höchstdosis

Stillzeit

Gegenanzeigen für die intravesikale Verabreichung

invasive Tumoren, die die Harnblasenwand durchbrochen haben (jenseits Stadium T

Harnwegsinfektionen

Harnblasenentzündungen

Schwierigkeiten bei der Katheterisierung

Hämaturie

Stillzeit

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Allgemeine Warnhinweise

Doxorubicin sollte nur unter Aufsicht eines qualifizierten, in der zytotoxischen Therapie erfahrenen

Arztes verabreicht werden. Die Patienten sind ferner während der Behandlung sorgfältig und

engmaschig zu überwachen.

Eine sorgfältige Kontrolle möglicher klinischer Komplikationen ist durchzuführen, insbesondere bei

älteren Patienten, bei Patienten mit einer Herzerkrankung in der Vorgeschichte oder mit

Knochenmarkdepression oder Patienten, die vorher mit Anthrazyklinen oder einer Bestrahlung im

Mediastinum behandelt wurden.

Vor und während der Therapie mit Doxorubicin werden die folgenden Kontrolluntersuchungen

empfohlen (wie häufig diese Untersuchungen ausgeführt werden müssen, ist abhängig von

Allgemeinzustand des Patienten, der Dosis und der begleitend eingenommenen Medikation):

Röntgenaufnahmen der Lunge und des Thorax und EKG

regelmäßige Überwachung der Herzfunktion (LVEF beispielsweise durch EKG, UKG und

Radionuklidventrikulographie [MUGA])

Inspektion der Mundhöhle und des Rachens auf Schleimhautveränderungen

Blutuntersuchungen: Hämatokrit, Thrombozyten, Differenzialblutbild, AST, ALT, LDH,

Bilirubin, Harnsäure.

Doxorubicin darf nicht intramuskulär, subkutan, oral oder intrathekal verabreicht werden.

Die Patienten sind darüber zu informieren, dass sich der Urin nach der Verabreichung rötlich

verfärben kann.

Übelkeit, Erbrechen und Mucositis sind äußerst schwer und müssen angemessen behandelt werden.

Kardiotoxizität

Bei Überschreiten der maximalen kumulativen Gesamtdosis (Erwachsene 550 mg/m² KOF, bei

vorhergehender Thoraxbestrahlung oder begleitender Alkylanstherapie 400 mg/m² KOF) steigt die

Häufigkeit einer Anthrazyklin-induzierten Kardiomyopathie auch ohne vorbestehende Risikofaktoren

rasch an. In Einzelfällen wurde eine Kardiotoxizität jedoch auch bei viel geringerer Gesamtdosis

beobachtet. Nach einer kumulativen Gesamtdosis von 550 mg/m² KOF besteht für die Patienten z. B.

ein Risiko von etwa 5 %, eine schwere Herzinsuffizienz zu entwickeln.

Die kumulative Dosis ist bei der Anwendung des Arzneimittels bei Kindern zu berücksichtigen, die

insgesamt niedrigere Lebensgesamtdosen tolerieren und durch zusätzliche Bestrahlungsbehandlungen,

junges Alter bei Therapiebeginn und aggressive Begleittherapien ein besonders hohes Risiko zur Folge

haben, eine spät auftretende lebensbedrohliche kardiale Organtoxizität mit ventrikulärer Dysfunktion,

Herzinsuffizienz und/oder Arrhythmien zu entwickeln. Darüber hinaus scheinen Mädchen gegenüber

Jungen besonders prädisponiert eine spät auftretende Kardiotoxizität nach einer Doxorubicin-Therapie

zu entwickeln.

Besondere Vorsicht ist auch bei Kindern jünger als 2 Jahre und bei Patienten mit kardiologischer

Vorbehandlung (koronare Herzkrankheit, Herzinsuffizienz) sowie im zeitlichen Zusammenhang mit

einer Hyperthermiebehandlung angezeigt.

Vor, während und nach einer Chemotherapie mit Doxorubicin sollte die Herzfunktion mittels EKG,

ECHO und Radionuklidventrikulographie (MUGA) überwacht werden.

Myelosuppression

Wenn eine gravierende Myelosuppression vorliegt, sollte Doxorubicin nicht angewendet werden; in

diesem Fall ist eine Dosisreduktion oder Verschiebung der Verabreichung erforderlich.

Es ist darauf zu achten, sicher zu stellen, dass eine schwerwiegende Infektion und/oder Blutung

schnell und wirksam behandelt werden kann. Bestehende Infektionen sollten vor Beginn einer

Therapie mit Doxorubicin behandelt werden.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Eine antiemetische Prophylaxe wird empfohlen.

Hinweis: Bei Vorliegen von Entzündungen, Ulzerationen oder Diarrhöen sollte Doxorubicin nicht

angewendet werden.

Kontrolle der Blutwerte

Vor jedem Behandlungszyklus sollten Gesamtleukozytenzahl und Leukozytendifferenzial-,

Erythrozyten- und Thrombozytenzahl bestimmt werden. Eine durch Doxorubicinhydrochlorid

induzierte Knochenmarkdepression, die in erster Linie die Leukozyten betrifft, erfordert eine

sorgfältige hämatologische Überwachung, da eine schwere Myelosuppression zu Superinfektionen und

Blutungen führen kann. Bei zur Behandlung solider Tumoren empfohlenen Dosierungen kann eine

schwere Leukopenie auftreten (während der Behandlung mit Doxorubicinhydrochlorid in der vollen

Dosis ist mit einer Leukozytenzahl von 1.000/mm

oder niedriger zu rechnen). Die Leukopenie ist 10-

14 Tage nach der Behandlung am stärksten ausgeprägt und hat sich in den meisten Fällen nach 21

Tagen normalisiert. Wenn die mehrkernigen Granulozyten weniger als 2.000/mm³ betragen, darf die

Behandlung nicht begonnen oder fortgesetzt werden. In Abhängigkeit von den Gegebenheiten kann

dieser Wert bei der Behandlung akuter Leukämien niedriger angesetzt werden. Auf Grund des Risikos

einer sekundären Leukämie nach Behandlung mit onkolytischen Substanzen sind außerdem

regelmäßige hämatologische Untersuchungen erforderlich. Bei akuter Leukämie kann eine Remission

erzielt werden, falls diese in einer frühen Phase diagnostiziert und mit entsprechenden

Chemotherapieschemata behandelt wird.

Herzfunktionskontrolle

Es besteht ein bekanntes Risiko für die Entwicklung einer Anthrazyklin-induzierten kumulativen

dosisabhängigen Kardiomyopathie. Daher sollte eine kumulative Dosis von 450-550 mg/m

nicht

überschritten werden. Bei darüber liegenden Dosen erhöht sich das Risiko, eine Herzinsuffizienz zu

entwickeln, beträchtlich. Eine Doxorubicin-induzierte Kardiotoxizität tritt in der Regel während der

Behandlung oder innerhalb von zwei Monaten nach Absetzen der Behandlung auf, allerdings wurde

das Auftreten von Spätkomplikationen (Monate bis Jahre nach Behandlung) berichtet. Daher sollte die

Herzfunktion vor Beginn der Behandlung beurteilt und während der gesamten Behandlungsdauer

sorgfältig überwacht werden. Vor und nach jedem Behandlungszyklus wird eine Elektrokardiografie

empfohlen. EKG-Veränderungen wie abgeflachte oder negative T-Wellen, ST-Streckensenkung oder

Arrhythmien sind in der Regel Anzeichen einer akuten aber vorübergehenden (reversiblen) toxischen

Wirkung und werden nicht als Indikationen für eine Einstellung der Doxorubicin-Therapie betrachtet.

Eine Verminderung der Amplitude der QRS-Welle und eine Verlängerung des systolischen

Zeitintervalls werden eher als auf eine Anthrazyklin-induzierte kardiale Toxizität hinweisend

betrachtet.

Das beste Anzeichen eine Kardiomyopathie vorherzusagen, ist eine durch Ultraschall oder

Herzszintigrafie ermittelte Verringerung der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF). LVEF-

Untersuchungen sollten vor der Therapie und nach jeder kumulativen Dosis von etwa 100 mg/m

sowie bei klinischen Symptomen einer Herzinsuffizienz durchgeführt werden. In der Regel ist eine

absolute Verminderung um ≥ 10 % oder ein Abfall auf unter 50 % bei Patienten mit normalen LVEF-

Ausgangswerten ein Hinweis auf eine Beeinträchtigung der Herzfunktion. Die Fortsetzung der

Behandlung mit Doxorubicin ist in diesen Fällen sorgfältig zu bewerten. Das Risiko einer

Kardiotoxizität kann sich bei Patienten mit vorhergehender Bestrahlungstherapie des mediastinalen

Perikards, bei vorhergehend mit anderen Anthrazyklinen und/oder Anthracendionen behandelten

Patienten, bei Patienten über 70 oder unter 15 Jahren oder bei Patienten mit einer Herzerkrankung in

der Vorgeschichte erhöhen. Die dem einzelnen Patienten verabreichte Gesamtdosis von Doxorubicin

sollte auch jede vorhergehende oder gleichzeitige Therapie mit anderen potenziell kardiotoxischen

Wirkstoffen wie intravenösem Hochdosis-Cyclophosphamid, mediastinaler Bestrahlung oder

verwandten Anthrazyklin-Verbindungen wie Daunorubicin berücksichtigen.

Über das Auftreten akuter schwerer Arrhythmien während oder innerhalb weniger Stunden nach

Verabreichung von Doxorubicin wurde berichtet.

Während der Schwangerschaft können sich bei Frauen, die in der Vergangenheit (bis 20 Jahre

zurückliegend) mit Doxorubicin behandelt wurden, kardiale Symptome manifestieren, auch wenn

diese vorher keine Anzeichen unerwünschter kardialer Ereignisse zeigten. Fälle von dekompensierter

Herzinsuffizienz und Lungenödemen wurden berichtet. Frauen, die in der Vergangenheit mit

Doxorubicin behandelt wurden und schwanger werden, sollten auf unerwünschte kardiale Ereignisse

überwacht werden. Siehe auch Abschnitt 4.8.

Leberfunktionskontrolle

Doxorubicin wird hauptsächlich über das hepatobiliäre System eliminiert. Die Elimination des

Arzneimittels kann daher, wenn die Leberfunktion beeinträchtigt oder die Gallensekretion blockiert

ist, verlängert sein mit nachfolgender allgemeiner Toxizität. Vor Beginn und während der Behandlung

wird eine Kontrolle der Leberfunktion mit konventionellen Tests wie AST, ALT, ALP und Bilirubin

empfohlen, da eine Dosisanpassung erforderlich sein könnte (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten mit

schweren Leberfunktionsstörungen sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Doxorubicin-

Behandlung vor der Verabreichung beurteilt werden. Bei Patienten mit vorhergehender Bestrahlung

des mediastinalen Bereichs wurde schwere Hepatotoxizität berichtet, die gelegentlich zum Tode

führte. Vor und während der Behandlung mit Doxorubicin sollte der Gesamtbilirubinspiegel im Serum

untersucht werden.

Harnsäurekontrolle

Während der Therapie kann die Serum-Harnsäure ansteigen. Bei Hyperurikämie ist eine

antihyperurikämische Therapie einzuleiten.

Der Harnsäurespiegel im Blut ist zu überwachen; eine ausreichende Flüssigkeitsaufnahme ist

sicherzustellen (mindestens 3 l/m² pro Tag). Falls erforderlich, kann ein Xanthinoxidase-Hemmer

(Allopurinol) verabreicht werden.

Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen kann eine Dosisreduktion erforderlich sein

(siehe Abschnitt 4.2).

Kombination mit anderen Zytostatika

Doxorubicinhydrochlorid kann die Toxizität anderer Anti-Krebs-Chemotherapien verstärken (siehe

Abschnitt 4.5). Doxorubicin verstärkt die Toxizität einer Strahlentherapie auf Herzmuskel, Mucosa,

Haut und Leber.

Karzinogenese, Mutagenese und Reproduktionstoxizität

Doxorubicin erwies sich in

In-vitro-

In-vivo-

Tests als genotoxisch und mutagen.

Doxorubicin kann während der Behandlung zu Unfruchtbarkeit führen. Siehe Abschnitt 4.6 und 5.3.

Paravasation

Ein stechendes oder brennendes Gefühl am Verabreichungsort kann eine geringgradige Paravasation

kennzeichnen. Paravasate können schwere und progressive Gewebsnekrosen nach sich ziehen. Bei

Verdacht auf Paravasation oder erfolgter Paravasation ist die Injektion abzubrechen und in einer

anderen Vene neu zu beginnen. Kühlen des betroffenen Bereichs über 24 Stunden kann die

Beschwerden lindern. Der Patient sollte über mehrere Wochen sorgfältig überwacht werden.

Chirurgische Maßnahmen können erforderlich sein.

Impfungen

Impfungen werden nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Während der Behandlung mit

Doxorubicinhydrochlorid sollten Patienten den Kontakt mit Personen, die vor Kurzem gegen

Poliomyelitis geimpft wurden, vermeiden.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die Kardiotoxizität von Doxorubicin ist durch eine vorhergehende oder gleichzeitige Anwendung von

anderen Anthrazyklinen oder andere potenziell kardiotoxische Arzneimittel (z. B. 5-Fluorouracil,

Cyclophosphamid oder Paclitaxel) oder Erzeugnisse, die die Herzfunktion beeinflussen (wie

Kalziumantagonisten), erhöht. Wenn Doxorubicin zusammen mit den oben angeführten Wirkstoffen

angewendet wird, ist die Herzfunktion sorgfältig zu beobachten.

Die Anwendung von Trastuzumab in Kombination mit Anthrazyklinen (wie Doxorubicin) ist mit

einem hohen Kardiotoxizitätsrisiko verbunden.

Falls möglich, sollten Ärzte eine Anthrazyklin-basierte Therapie für bis zu 24 Wochen nach Absetzen

der Behandlung mit Trastuzumab vermeiden. Wenn Anthrazykline angewendet werden, ist die

Herzfunktion des Patienten sorgfältig zu überwachen. Die gleichzeitige Anwendung von

Anthrazyklinen und Trastuzumab sollte auf gut kontrollierte Studien mit Überwachung der

Herzfunktion beschränkt werden. Patienten, die vorhergehend Anthrazykline erhalten haben, sind bei

der Behandlung mit Trastuzumab ebenfalls dem Risiko einer Kardiotoxizität ausgesetzt, obwohl dieses

Risiko geringer ist als bei der gleichzeitigen Anwendung von Trastuzumab und Anthrazyklinen.

Eine (Vor-)Behandlung mit Arzneimitteln, welche die Knochenmarkfunktion beeinflussen (z. B.

Zytostatika, Sulfonamide, Chloramphenicol, Phenytoin, Amidopyrin-Derivate, antiretrovirale

Arzneimittel) kann möglicherweise zu schweren Störungen der Hämatopoese führen. Die Dosierung

von Doxorubicin ist gegebenenfalls abzuändern. Die toxischen Wirkungen einer Doxorubicin-

Therapie können in einer Kombination mit anderen Zytostatika (z. B. Cytarabin, Cisplatin,

Cyclophosphamid) verstärkt sein.

Die Hepatotoxizität von Doxorubicin kann durch andere hepatotoxische Behandlungsmodalitäten

(z. B. 6-Mercaptopurine) erhöht werden.

Doxorubicinhydrochlorid in Kombination mit Ciclosporin angewendet kann eine Dosisanpassung

erfordern. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Ciclosporin ist die Clearance von Doxorubicin um

etwa 50 % reduziert. Die AUC von Doxorubicin ist um 55 % und die AUC von Doxorubicinol um

350 % erhöht. Bei dieser Kombination wird eine Dosisreduktion von Doxorubicin um 40 %

empfohlen. Ciclosporin hemmt - ähnlich wie Verapamil - sowohl CYP3A4 als auch das P-

Glykoprotein, was die Wechselwirkung und den daraus resultierenden Anstieg unerwünschter

Wirkungen erklären könnte.

Cytochrom-P-450-Hemmer (z. B. Cimetidin) reduzieren - möglicherweise durch ähnliche

Mechanismen wie für Ciclosporin unterstellt - ebenfalls die Plasmaclearance und erhöhen die AUC

von Doxorubicin und können daher zu einem Anstieg unerwünschter Wirkungen führen. Umgekehrt

vermindern Cytochrom-P-450-Induktoren (z. B. Phenobarbital und Rifampicin) die Doxorubicin-

Plasmaspiegel und können daher zu einer Abnahme der Wirksamkeit führen.

Doxorubicin ist ein starker radiosensibilisierender Wirkstoff („Radiosensitizer“) und die durch ihn

induzierten Recall-Phänomene können lebensbedrohlich sein. Eine vorhergehende, gleichzeitige oder

anschließende Bestrahlungstherapie kann die Kardiotoxizität oder Hepatotoxizität von Doxorubicin

verstärken. Dies gilt auch für gleichzeitige Behandlungen mit kardiotoxischen oder hepatotoxischen

Arzneimitteln. Wenn eine Doxorubicin-Therapie einer Behandlung mit Cyclophosphamid nachfolgt,

kann dies nicht nur die Kardiotoxizität verstärken sondern eine hämorrhagische Zystitis

verschlimmern.

Wenn Paclitaxel vor Doxorubicin angewendet wird, kann dies zu erhöhten Plasmakonzentrationen von

Doxorubicin und/oder seinen Metaboliten führen. Es liegen Daten vor, die darauf hinweisen, dass

diese Wirkung geringer ist, wenn die Anthrazykline vor Paclitaxel gegeben werden.

Die Behandlung mit Doxorubicin kann zu erhöhter Harnsäure im Serum führen; daher kann eine

Dosisanpassung von Harnsäure-senkenden Wirkstoffen erforderlich sein.

Doxorubicin kann die orale Bioverfügbarkeit von Digoxin verringern.

Die Resorption von Antiepileptika (z. B. Carbamazepin, Phenytoin, Valproat) ist nach gleichzeitiger

Anwendung von Doxorubicinhydrochlorid vermindert.

Während der Behandlung mit Doxorubicinhydrochlorid sollten Patienten nicht aktiv geimpft werden

und außerdem den Kontakt mit vor kurzem gegen Polio geimpften Personen vermeiden.

Doxorubicin bindet an Heparin und 5-Fluorouracil. Präzipitationen und Wirkungsverlust beider

Substanzen sind daher möglich. Für weitere Angaben siehe Abschnitt 6.2.

4.6

Fertilität,

Schwangerschaft und Stillzeit

Fertilität

Doxorubicin kann bei Frauen während der Behandlungsdauer zu Unfruchtbarkeit führen.

Doxorubicin verursacht möglicherweise Amenorrhoe. Nach Beendigung der Therapie scheinen sich

Ovulation und Menstruation wieder zu normalisieren, allerdings kann die Menopause vorzeitig

eintreten.

Männlichen Patienten, die mit Doxorubicin behandelt werden, wird empfohlen, während der

Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor einer Behandlung auf

Grund der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität durch die Behandlung mit Doxorubicin

hinsichtlich einer Kryokonservierung (bzw. Kryopräservation) von Sperma beraten zu lassen.

Doxorubicin ist mutagen und kann bei menschlichen Spermatozoen zu Chromosomenschäden führen.

Eine dauerhafte Oligospermie oder Azoospermie ist möglich, Berichten zufolge normalisiert sich die

Spermienzahl aber in manchen Fällen. Dies kann mehrere Jahre nach Beendigung der Therapie

auftreten. Männliche Patienten, die sich einer Doxorubicin-Therapie unterziehen, sollten daher eine

wirksame Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Doxorubicin darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Im Allgemeinen sollten

Zytostatika nur nach strenger Indikationsstellung verabreicht werden und der Nutzen für die Mutter

muss gegen potenzielle Gefahren für den Fötus abgewogen werden. In tierexperimentellen Studien

zeigte Doxorubicin embryotoxische, fötotoxische und teratogene Wirkungen (siehe Abschnitt 5.3).

Männer und Frauen sollten während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung eine zuverlässige

Verhütungsmethode anwenden.

Weibliche Patienten sollten während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach nicht schwanger

werden.

Stillzeit

Berichten zufolge tritt Doxorubicin in die menschliche Muttermilch über. Ein Risiko für das gestillte

Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Da die Anwendung von Doxorubicin während der Stillzeit

kontraindiziert ist, muss während der Behandlung mit Doxorubicin abgestillt werden (siehe Abschnitt

4.3).

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen durchgeführt. Da Übelkeit und Erbrechen häufig auftreten, sollten die

Patienten jedoch vor dem Führen von Kraftfahrzeugen und Bedienen von Maschinen gewarnt werden.

4.8

Nebenwirkungen

Die Behandlung mit Doxorubicin verursacht häufig Nebenwirkungen, von denen einige

schwerwiegend genug sind, eine sorgfältige Überwachung des Patienten nach sich zu ziehen. Die

Häufigkeit und Art der Nebenwirkungen werden durch die Verabreichungsgeschwindigkeit und die

Dosierung beeinflusst. Knochenmarkdepression ist eine akute dosislimitierende unerwünschte

Wirkung, die aber zumeist vorübergehend ist. Klinische Folgen einer durch Doxorubicin verursachten

Knochenmark-/hämatologischen Toxizität können Fieber, Infektionen, Sepsis/Septikämie, septischer

Schock, Gewebehypoxie oder Tod sein. Übelkeit und Erbrechen sowie Alopezie werden bei fast allen

Patienten gesehen.

Die intravesikale Verabreichung kann folgende Nebenwirkungen verursachen: Hämaturie, Blasen- und

Harnröhrenreizung, Strangurie und Pollakisurie. In der Regel sind diese von mittelschwerem

Schweregrad und von kurzer Dauer.

Die intravesikale Verabreichung von Doxorubicin kann mitunter eine hämorrhagische Zystitis

verursachen; dies kann zu einer Abnahme der Blasenkapazität führen.

Eine Paravasation kann zu schwerer Cellulitis, Vesikation, Thrombophlebitis, Lymphangitis und

lokaler Gewebsnekrose führen, die chirurgische Maßnahmen (einschließlich Hauttransplantation)

erfordern können.

Die Nebenwirkungen sind nachfolgend nach Systemorganklassen und absoluter Häufigkeit aufgelistet

(alle berichteten Ereignisse).

Häufigkeiten sind wie folgt definiert:

sehr häufig (≥ 1/10)

häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

sehr selten (< 1/10.000)

nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Herzerkrankungen

Sehr häufig:

Kardiotoxizität

Häufig:

lebensbedrohliche kongestive (dilatative) Kardiomyopathie (nach kumulativer Dosis von 550

mg/m²); Sinustachykardie, ventrikuläre Tachykardie, Tachyarrhythmie, supraventrikuläre und

ventrikuläre Extrasystolen, Bradykardie, Arrhythmie; asymptomatische Reduktion der

linksventrikulären Ejektionsfraktion.

Sehr selten:

unspezifische EKG-Veränderungen (ST-Strecken-Veränderungen, Niedervoltage und

verlängerte QT-Zeit). In Einzelfällen lebensbedrohliche Arrhythmien, akutes Linksherzversagen,

Perikarditis, tödliches Perikarditis-Myokarditis-Syndrom; atrioventrikulärer- und Schenkelblock.

Doxorubicin ist kardiotoxisch. Das Risiko, dass sich die kardiotoxischen Nebenwirkungen

manifestieren, ist während und nach einer Bestrahlungstherapie des mediastinalen Bereiches, nach

Vorbehandlung mit potenziell kardiotoxischen Wirkstoffen (z. B. Anthrazyklinen, Cyclophosphamid)

sowie bei älteren Patienten (über 60 Jahre) und Patienten mit manifester arterieller Hypertonie erhöht

(siehe Abschnitt 4.4).

Die kardiotoxische Wirkung von Doxorubicin kann sich in zwei Varianten manifestieren:

Soforttyp

Die Nebenwirkungen vom Soforttyp treten zumeist innerhalb der ersten 24 bis 48 Stunden nach

Einleiten der Therapie auf, sind nicht dosisabhängig und durch folgende Symptome gekennzeichnet:

vorübergehende Arrhythmien (häufig), insbesondere Sinustachykardien (häufig) sowie

supraventrikuläre und ventrikuläre Extrasystolen. Sie sind (sehr selten) durch unspezifische EKG-

Veränderungen (ST-Strecken-Veränderungen, Niedervoltage und verlängerte QT-Zeit)

gekennzeichnet.

Diese Veränderungen sind im Allgemeinen reversibel und ihr Auftreten stellt keine Kontraindikation

für eine nochmalige Anwendung von Doxorubicin dar. Es können jedoch auch lebensbedrohliche

Arrhythmien während oder wenige Stunden nach Anwendung von Doxorubicin auftreten; in

Einzelfällen wurde akutes Linksherzversagen, Perikarditis oder ein tödliches Perikarditis-Myokarditis-

Syndrom berichtet.

Spättyp

Die Nebenwirkungen vom Spättyp sind Manifestationen einer dosisabhängigen kumulativen

Organtoxizität, die im Allgemeinen irreversibel und häufig lebensbedrohlich ist. Sie manifestieren sich

häufig als kongestive (dilatative) Kardiomyopathie mit den Zeichen einer Linksherzinsuffizienz

innerhalb weniger Monate nach Beendigung der Therapie. Die Kardiotoxizität kann sich aber auch erst

mehrere Jahre nach Beendigung der Therapie manifestieren; ihre Inzidenz erhöht sich mit der

kumulativen Gesamtdosis (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig:

Myelosuppression einschließlich Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie.

Die Myelosuppression ist eine der dosislimitierenden Nebenwirkungen und kann schwerwiegend sein.

Sie äußert sich vor allem in einem Abfall der Leukozytenzahl. Eine Leukopenie wurde bei annähernd

75 % der Patienten mit adäquater Knochenmarkreserve beobachtet, die alle 21 Tage mit 60 mg/m²

KOF behandelt wurden. Wenn auch weniger häufig, wurden ebenfalls Thrombozytopenie,

Neutropenie und Anämie berichtet. Superinfektionen (sehr häufig) und Blutungen wurden im

Zusammenhang mit dem Auftreten einer Knochenmarkdepression ebenfalls beobachtet. Die

Myelosuppression erreicht im Allgemeinen 10 bis 14 Tage nach Verabreichung von Doxorubicin ihren

Höhepunkt und klingt in den meisten Fällen zwischen dem 21. und 28. Tag ab. Thrombozytopenie

oder Anämie treten - sofern sie auftreten - im gleichen Zeitraum auf, sind in der Regel aber weniger

schwer (siehe Abschnitt 4.4).

Augenerkrankungen

Nicht bekannt:

Konjunktivitis/Keratitis, vermehrte Lakrimation

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Nicht bekannt:

Bronchospasmus

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig:

gastrointestinale Störungen, Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen, Mucositis, Stomatitis,

Ösophagitis.

Häufig:

Anorexie

Gelegentlich:

gastrointestinale Blutungen, Bauchschmerzen, Nekrosen des Dickdarms mit massiven

Blutungen und schweren Infektionen.

Sehr selten:

gastrale Erosionen/Ulzera, Schleimhautulzerationen (Mund, Rachen, Ösophagus,

Gastrointestinaltrakt), Hyperpigmentierung der Mundschleimhaut.

Das emetogene Potenzial von Doxorubicin ist hoch; relativ schwere Übelkeit und Erbrechen treten bei

ca. 80 % der Patienten am ersten Tag der Behandlung aber auch danach auf (siehe Abschnitt 4.4).

Darüber hinaus können Appetitlosigkeit (häufig) sowie Schleimhautulzerationen in Mund und Rachen

sowie im Ösophagus und Gastrointestinaltrakt auftreten. Diese können bei schwerer Ausprägung zu

Infektionen führen. Diarrhöen (sehr häufig) können als Folge einer Proliferationshemmung im

Darmepithel auftreten. In Zusammenhang mit Kombinationstherapien mit Cytarabin wurden Nekrosen

des Dickdarms mit massiven Blutungen und schwere Infektionen (gelegentlich) berichtet. Nach

Strahlentherapie kann während der Behandlung mit Doxorubicin eine Ösophagitis (gelegentlich)

auftreten und zu Ösophagusstrikturen führen.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig:

Rotfärbung des Urins.

Häufig:

Dysurie, chemische Zystitis nach intravesikaler Verabreichung (mit dysurischen Beschwerden

wie Blasenreizung, Harnröhrenreizung, Strangurie, Pollakisurie, Hämaturie, Blasenspasmen,

hämorrhagische Zystitis).

Sehr selten:

akutes Nierenversagen (Einzelfälle), Hyperurikämie und nachfolgende

Harnsäurenephropathie auf Grund eines massiven Tumorzellzerfalls.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig:

Alopezie (dosisabhängig und in den meisten Fällen reversibel), Rötung, Photosensibilität.

Häufig:

lokale Überempfindlichkeitsreaktionen im Bestrahlungsfeld (Recall-Phänomen nach

Bestrahlung), Pruritus.

Selten:

Urtikaria, Exanthem, Hyperpigmentierung von Haut und Nägeln, Onycholyse, Paravasation

(kann zu schwerer Cellulitis, Vesikation, Thrombophlebitis, Lymphangitis und lokaler Gewebsnekrose

führen).

Sehr selten:

akrale Erytheme, Bläschenbildung, Palmar-Plantar-Erythrodysästhesie.

Nicht bekannt:

aktinische Keratose

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Nicht bekannt:

Arthralgie

Endokrine Erkrankungen

Sehr selten:

Amenorrhoe, Hitzewallungen, Oligospermie, Azoospermie

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr selten:

Hyperurikämie

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich:

Sepsis/Septikämie

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Gelegentlich:

akute lymphozytische Leukämie, akute myelogene Leukämie

Bei mit Anthrazyklinen (einschließlich Doxorubicin) behandelten Patienten wurden

Sekundärleukämien (manchmal) mit oder ohne präleukämische Phase beobachtet. Die

Sekundärleukämien treten häufiger auf, wenn das Arzneimittel in Kombination mit DNA-

verändernden Zytostatika (z. B. alkylierende Substanzen, Platinderivate) oder einer Strahlentherapie

gegeben wurde, wenn die Patienten eine intensive Vorbehandlung mit zytotoxischen Arzneimitteln

erhalten hatten oder wenn die Dosierung der Anthrazykline erhöht wurde. Diese Leukämien können

nach einer Latenzzeit von 1 bis 7 Jahren auftreten.

Chirurgische und medizinische Eingriffe

Nicht bekannt:

bereits abheilende Strahlenschäden (Haut, Lunge, Rachen, Ösophagus,

gastrointestinale Schleimhäute, Herz) können nach Verabreichung von Doxorubicin wieder auftreten.

Gefäßerkrankungen

Häufig:

Hämorrhagie

Sehr selten:

Thromboembolie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig:

Fieber

Gelegentlich:

Dehydratation

Selten:

Schüttelfrost, Schwindel, Reaktionen an der Injektionsstelle (lokale erythematöse Reaktionen

entlang der Vene, Schmerzen, Phlebitis, Phlebosklerose).

Erkrankungen des Immunsystems

Selten:

anaphylaktische Reaktionen

Leber- und Gallenerkrankungen

Nicht bekannt:

Hepatotoxizität (mitunter Fortschreiten bis zur Zirrhose), vorübergehender Anstieg der

Leberenzyme.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie

ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-

Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

Ein spezifisches Antidot für Doxorubicin ist nicht bekannt.

Eine akute Intoxikation kann sich innerhalb von 24 Stunden manifestieren, z. B. als Herzinsuffizienz

mit Brustschmerzen, Angina pectoris und Myokardinfarkt. In diesen Fällen ist ein Kardiologe

hinzuzuziehen. Weitere Zeichen einer Überdosierung sind schwere Myelosuppression, die im

Allgemeinen 10 bis 14 Tage nach Therapiebeginn auftritt, sowie schwere Schleimhautentzündungen.

Eine ausgeprägte Myelosuppression muss im Krankenhaus behandelt werden. Die Behandlung kann

den Umständen entsprechend die Substitution fehlender Bestandteile und eine antibiotische Therapie

einschließen. Die Verlegung des Patienten in einen keimfreien Raum kann notwendig werden. Beim

Auftreten von Anzeichen einer Intoxikation ist die Verabreichung von Doxorubicin sofort

abzubrechen. Anzeichen einer chronischen Intoxikation sind insbesondere die oben genannten

kardiotoxischen Anzeichen. Beim Auftreten einer Herzinsuffizienz ist ein Kardiologe hinzuzuziehen.

Eine Hämodialysebehandlung ist bei Intoxikationen mit Doxorubicin vermutlich nutzlos, da

Doxorubicin ein sehr großes Verteilungsvolumen hat und nur 5 % der Dosis durch die Nieren

eliminiert werden.

Paravasation

Eine paravenöse Fehlinjektion führt zu lokaler Nekrose und Thrombophlebitis. Ein brennendes Gefühl

im Bereich der Infusionsnadel deutet auf eine paravenöse Applikation hin.

Tritt eine Paravasation auf, ist die Infusion oder Injektion sofort zu stoppen; die Kanüle sollte zunächst

belassen und nach einer kurzen Aspiration entfernt werden.

Wenn eine Paravasation auftritt, ist spätestens 6 Stunden nach der Paravasation mit einer intravenösen

Infusion von Dexrazoxan zu beginnen (zu Dosierung und weiteren Angaben siehe Zusammenfassung

der Merkmale des Arzneimittels für Dexrazoxan). Falls Dexrazoxan kontraindiziert ist, wird

empfohlen, Dimethylsulfoxid (DMSO) 99 % lokal auf ein doppelt so großes wie das betroffene Areal

zu applizieren (4 Tropfen auf 10 cm² Hautoberfläche) und dies dreimal täglich über einen Zeitraum

von nicht weniger als 14 Tagen zu wiederholen. Gegebenenfalls sollte ein Debridement in Erwägung

gezogen werden. Auf Grund des gegensätzlichen Wirkmechanismus (Vasokonstriktion vs.

Vasodilatation) sollte nach DMSO-Applikation eine Kühlung des Areals, z. B. zur Schmerzreduktion,

erfolgen.

DMSO darf nicht bei Patienten angewendet werden, die Dexrazoxan zur Behandlung einer

anthrazyklininduzierten Paravasation erhalten.

Andere Maßnahmen sind in der Literatur umstritten und von nicht eindeutigem Wert.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Anthrazykline und verwandte Substanzen

ATC-Code: L01DB01

Doxorubicin gehört zur Gruppe der Anthrazykline und ist ein zytostatisches Antibiotikum, das aus

Kulturen von

Streptomyces peucetius var. caesius

isoliert wurde

.

Es wird mittlerweile semisynthetisch

aus Daunorubicin hergestellt. Doxorubicin ist stark gewebereizend.

Die biologische Aktivität von Doxorubicin wird dessen DNA-Bindungsfähigkeit zugeschrieben, die

zur Hemmung des für die DNA-Replikation und DNA-Transkription unverzichtbaren enzymatischen

Systems führt. Die Blockierung des Zellzyklus scheint während der S-Phase und der Mitose am

stärksten zu sein, jedoch wurde eine Hemmung auch während anderen Zellzyklusphasen beobachtet.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach intravenöser Verabreichung ist die Elimination von Doxorubicin gekennzeichnet durch eine

dreiphasige Elimination aus dem Plasma mit einer terminalen Halbwertszeit von etwa 30 Stunden. Das

Verteilungsvolumen beträgt etwa 25 l/kg. Der Grad der Proteinbindung im Plasma beträgt etwa 70 %.

Die höchsten Arzneimittel-Konzentrationen werden in Lunge, Leber, Milz, Niere, Herz, Dünndarm

und Knochenmark erreicht. Doxorubicin passiert nicht die Blut-Hirn-Schranke.

Doxorubicin wird rasch metabolisiert und der Hauptmetabolit ist das weniger wirksame 13-

Dihydroderivat Doxorubicinol. Innerhalb von 5 Tagen werden etwa 5 % im Urin wiedergefunden,

während 40-50 % innerhalb von 7 Tagen über die Galle ausgeschieden werden. Eine verminderte

Leberfunktion führt zu einer langsameren Eliminierung der Substanz.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Karzinogenese und Mutagenese

Publizierte Ergebnisse von Untersuchungen an Tieren zeigen, dass Doxorubicin die Fertilität

beeinflusst und embryotoxisch, fötotoxisch und teratogen ist. Andere Studien zeigen die Mutagenität

von Doxorubicin.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid

Salzsäure (E 507)

Natriumhydroxid (E 524)

Wasser für Injektionszwecke

6.2

Inkompatibilitäten

Doxorubicin darf nicht mit Heparin gemischt werden, weil dies zu einer Ausflockung führt. Bis

genauere Kompatibilitätsinformationen über die Mischbarkeit vorliegen, darf Doxorubicin, außer mit

den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Es wurden Inkompatibilitäten mit folgenden Arzneimitteln berichtet:

Aminophyllin, Cephalotin, Dexamethason, Fluorouracil, Hydrokortison.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

In der Durchstechflasche vor Anbruch

24 Monate.

Nach Anbruch

Unmittelbar nach Anbruch verwenden.

Nach Verdünnung

Die chemische und physikalische Anbruchstabilität nach Verdünnung auf eine Konzentration von 0,5

mg/ml in Natriumchloridlösung zur Infusion 9 mg/ml (0,9 %) oder Glukoselösung zur Infusion 50

mg/ml (5 %) wurde für 7 Tage nachgewiesen, sofern die Lösung vor Licht geschützt bei

Raumtemperatur (15 °C-25 °C) oder bei 2 °C-8 °C aufbewahrt wird.

Nach Verdünnung auf die Konzentration von 0,05 mg/ml sollte die verdünnte Lösung unmittelbar

nach Herstellung verwendet werden.

Vom mikrobiologischen Standpunkt aus wird empfohlen, das Arzneimittel sofort zu verwenden. Sollte

die Verwendung nicht sofort stattfinden, liegen die Dauer der Aufbewahrung der gebrauchsfertigen

Lösung und die Aufbewahrungsbedingungen bis zur Verwendung in der Verantwortung des

Anwenders. Im Regelfall beträgt die Aufbewahrungsdauer höchstens 24 Stunden bei 2 °C-8 °C, außer

wenn die Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden hat.

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C-8 °C).

Nicht einfrieren.

Für die Aufbewahrung des verdünnten Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

Doxorubicinhydrochlorid Teva

2 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist in

Durchstechflaschen zu 5 ml (10 mg), 10 ml (20 mg), 25 ml (50 mg) oder 100 ml (200 mg), die eine

rote, klare, sterile Lösung enthalten, erhältlich.

Primäres Verpackungsmaterial: Durchstechflaschen mit einem Nennvolumen von 5, 10, 25 oder 100

ml, aus farblosem Glas Typ I (Ph.Eur.), mit Chlorobutyl-Gummistopfen mit inerter Beschichtung aus

Fluorpolymer (PTFE) auf der Innenseite und mit einer Aluminium-Kappe mit einer farbigen

Polypropylen-Scheibe versiegelt.

Packungsgrößen: Faltschachtel mit einer Durchstechflasche zu 5, 10, 25 oder 100 ml.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Doxorubicin kann auch als intravenöse Infusion, verdünnt auf eine Konzentration von 0,05 mg/ml bis

0,5 mg/ml in 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösung zur Infusion oder in 50 mg/ml (5 %)

Glukoselösung zur Infusion unter Verwendung PVC-freier Infusionsbeutel verabreicht werden.

Das Personal sollte ausreichend im Umgang mit zytotoxischen Substanzen geschult sein. Schwangere

müssen vom Umgang mit diesem Arzneimittel ausgeschlossen werden. Wie bei allen zytotoxischen

Arzneimitteln sollte das Personal auch beim Umgang mit diesem Arzneimittel entsprechende

Schutzkleidung tragen: Schutzbrille, Arbeitsmantel sowie Einweghandschuhe und -Schutzmaske.

Wenn Doxorubicin mit Haut oder Schleimhäuten in Kontakt kommt, sollte die betroffene Stelle

gründlich mit Wasser und Seife gewaschen werden. Falls die Lösung ins Auge gerät, muss das Auge

mit Wasser oder steriler physiologischer Kochsalzlösung gespült und anschließend sofort ein

Augenfacharzt aufgesucht werden.

Nach Gebrauch sind Durchstechflaschen und Injektionsmaterial (einschließlich Handschuhe) gemäß

den Bestimmungen für Zytostatika zu vernichten.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen

zu entsorgen.

Inaktivierung von verschüttetem oder ausgelaufenem Arzneimittel kann durch 1%ige

Natriumhypochloritlösung erreicht werden oder am einfachsten mit einem Phosphatpuffer (pH > 8) bis

die Lösung entfärbt ist. Alle zur Reinigung verwendeten Materialien sollten - wie oben beschrieben -

vernichtet werden.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

TEVA GmbH

Graf-Arco-Str. 3

89079 Ulm

8.

ZULASSUNGSNUMMER

74236.00.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 25. Mai 2010

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 29. Mai 2013

10.

STAND DER INFORMATION

Mai 2016

11.

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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