Doxorubicin HCl Hikma 2 mg/ml Injektionslösung

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

Kaufe es jetzt

Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Doxorubicinhydrochlorid
Verfügbar ab:
HIKMA Farmaceutica (Portugal), S.A.
ATC-Code:
L01DB
INN (Internationale Bezeichnung):
doxorubicin hydrochloride
Darreichungsform:
Injektionslösung
Zusammensetzung:
Doxorubicinhydrochlorid 2.mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
24959.01.00

Hikma

Ribosepharm

Ribodoxo 2 mg/ml Injektionslösung

Gebrauchsinformation

Zul.-Nr. 24959.00.00

Datum: Mai 2013

Seite: 1

Gebrauchsinformation: Information für den Anwender

Ribodoxo

®

2 mg/ml Injektionslösung

Wirkstoff: Doxorubicinhydrochlorid

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der

Anwendung dieses Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte

weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden

haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, oder Apotheker

oder das medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in

dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht:

Was ist Ribodoxo

®

2 mg/ml und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Anwendung von Ribodoxo

®

2 mg/ml beachten?

Wie ist Ribodoxo

®

2 mg/ml anzuwenden?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Ribodoxo

®

2 mg/ml aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

WAS IST Ribodoxo

®

2 mg/ml UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET?

Ribodoxo

®

2 mg/ml ist ein Arzneimittel gegen Krebs aus der Klasse der Anthrazykline und

enthält Doxorubicin als Wirkstoff.

Es wird angewendet bei

kleinzelligem Lungenkrebs (Bronchialkarzinom -SCLC)

fortgeschrittenem Magenkrebs (Magenkarzinom)

Tochtergeschwülste bildendem Brustkrebs (metastasierendes Mammakarzinom

fortgeschrittenem Eierstockkrebs (Ovarialkarzinom)

fortgeschrittenem oder wiederkehrendem Gebärmutterkrebs (rezidiviertes

Endometriumkarzinom)

systemischer Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder Tochtergeschwülste bildendem

Harnblasenkrebs (metastasiertes Harnblasenkarzinom)

vor-operativer und unterstützender (neoadjuvanter und adjuvanter) Therapie eines

bösartigen Knochentumors (Osteosarkom)

fortgeschrittenem, bösartigem Tumor der Weichteile (Weichteilsarkom) des

Erwachsenenalters

bösartigem Knochentumor (Ewing-Sarkom)

frühen Stadien eines bösartigen Tumors der Lymphknoten (Hodgkin-

Lymphom: Stadium I-II) bei schlechter Prognose

fortgeschrittenem bösartigen Tumor der Lymphknoten (Hodgkin-Lymphom: Stadium III–

Hikma

Ribosepharm

Ribodoxo 2 mg/ml Injektionslösung

Gebrauchsinformation

Zul.-Nr. 24959.00.00

Datum: Mai 2013

Seite: 2

hochgradig bösartigen anderen Tumoren der Lymphknoten (hochmalignes Non-Hodgkin-

Lymphom)

Einleitung einer Rückbildung (Remissionsinduktion) bei

bestimmten Formen von

Blutkrebs (akute lymphatische und akute myeloische Leukämie)

Tumoren im Bereich der Nieren (Wilms-Tumor: im Stadium II bei hochmalignen

Varianten, alle fortgeschrittenen Stadien [III–IV])

fortgeschrittenen Krebserkrankungen des Nervensystems (Neuroblastom)

2.

WAS SOLLTEN SIE VOR DER ANWENDUNG VON Ribodoxo

®

2 mg/ml

BEACHTEN?

Ribodoxo

®

2 mg/ml darf nicht angewendet werden, wenn

Sie allergisch gegen Doxorubicin oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen

Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

Sie allergisch gegen andere Anthrazykline sind

bei Ihnen eine ausgeprägte Unterdrückung der Knochenmarkfunktion

(Knochenmarkdepression) (z. B. nach erfolgter Vorbehandlung mit Chemo- und/oder

Strahlentherapie) vorliegt

Sie Herzbeschwerden haben (schwere Herzrhythmusstörungen, eingeschränkte

Herzfunktion, vorangegangener oder akuter Herzinfarkt, entzündliche Herzerkrankung).

Sie früher bereits mit ähnlichen Antikrebs-Produkten (anderen Anthrazyklinen) behandelt

wurden und deren kumulative Höchstdosis erhalten haben.

Sie an einer erhöhten Blutungsneigung leiden

Sie eine Infektionskrankheit haben

Sie eine stark eingeschränkte Leberfunktion haben

Sie stillen

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal,

bevor Sie Ribodoxo 2 mg/ml anwenden.

Doxorubicin ist zum Einspritzen in eine Vene (intravenöse Injektion) bestimmt und darf

weder eingenommen (oral) noch unter die Haut (subkutan), in einen Muskel (intramuskulär)

und in die Gehirn-Rückenmarkflüssigkeit (intrathekal) verabreicht werden.

Die intravenöse Anwendung von Doxorubicin hat mit besonderer Sorgfalt zu erfolgen. Eine

Injektion neben die Vene (paravenöse Applikation) muss unbedingt ausgeschlossen werden,

da hierbei regelmäßig schwerste Gewebsschädigungen (Gewebsnekrosen) erfolgen. Das Aus-

maß der Geschwürbildungen (Gewebsulzerationen) ist von der Menge, die neben die Blutge-

fäße verabreicht wurde (Paravasatmenge), abhängig. Folge einer Fehlinjektion neben die

Blutgefäße (Paravasat) sind Schmerz und schlecht heilende Geschwüre (Ulzerationen) (vgl.

die Hinweise zur Anwendung, hier die Anwendung größerer Mengen, sowie den Abschnitt

„Nebenwirkungen“). Die Verabreichung erfolgt über den Schlauch einer angelegten Infusion

oder über eine gelegte Injektionsnadel. Vor Verabreichung von Doxorubicin sollte mit 5 ml

isotonischer Natriumchloridlösung die korrekte Lage der Nadel bzw. des Venenkatheters über-

prüft werden. Auch nach Beendigung der Applikation sind Injektionsnadel bzw. Venenka-

theter mit isotonischer Natriumchloridlösung oder 5%iger Glucoselösung zu spülen.

Eine wiederholte Verabreichung in dieselbe Vene bzw. eine Verabreichung in zu kleine Venen

oder Venen des Handrückens sollte wegen der Gefahr von Entzündungen bzw. Verhärtungen

(Sklerosierung) und Gewebsschädigungen (Gewebsnekrosen) vermieden werden.

Hikma

Ribosepharm

Ribodoxo 2 mg/ml Injektionslösung

Gebrauchsinformation

Zul.-Nr. 24959.00.00

Datum: Mai 2013

Seite: 3

Kontrolluntersuchungen

Vor und während der Behandlung mit Ribodoxo

®

2 mg/ml werden die folgenden

Verlaufsuntersuchungen empfohlen (Häufigkeit dieser Untersuchungen in Abhängigkeit von

Allgemeinzustand, Dosis und Begleitmedikation):

Röntgenaufnahme des Brustkorbs (Thorax)

Aufnahme der Herzstromkurven (EKG)

regelmäßige Kontrollen der Herzfunktion anhand der Pumpleistung (linksventrikuläre

Auswurffraktion (LVEF), z. B. mittels Radionukleotidangiographie und

Echokardiographie)

tägliche Untersuchung der Mundhöhle und des Rachens auf Schleimhautveränderungen

Blutuntersuchungen (Hämatokrit, Thrombozyten, Differentialblutbild, SGPT, SGOT, LDH,

Bilirubin, Harnsäure)

Eine regelmäßige Kontrolle der das Blutbild betreffenden (hämatologischen) Parameter ist je

nach Dosisintensität der verabreichten Chemotherapie in unterschiedlichem Ausmaß

erforderlich. In Einzelfällen sind engmaschige Überwachungen der Elektrolyte, der Leber-

und der Nierenfunktionsparameter notwendig.

Vorsichtsmaßnahmen/Hinweise bei Patienten mit Störungen der Leber- und Gallenfunktion

Da Doxorubicinhydrochlorid vorwiegend über Leber und Galle über den Stuhl ausgeschieden

wird, ist bei eingeschränkter Leberfunktion oder Galleabflussbehinderung (Erhöhung des

Bilirubins und/oder der Transaminasen) mit einer verzögerten Ausscheidung zu rechnen, die

eine Erhöhung der schädigenden Wirkung (Toxizitätssteigerung) zur Folge haben kann und

eine Dosisanpassung notwendig macht.

Vorsichtsmaßnahmen/Hinweise im Zusammenhang mit Strahlentherapie

Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit vorangegangener, gleichzeitiger oder geplanter

Strahlentherapie geboten. Diese haben bei der Anwendung von Ribodoxo

®

2 mg/ml ein

erhöhtes Risiko für ein Wiederauftreten von lokalen Hautreaktionen im Bestrahlungsfeld

(Recall-Phänomen). In diesem Zusammenhang wurde über das Auftreten schwerer, zum Teil

tödlicher Leberschädigung (Hepatotoxizität) berichtet. Eine vorangegangene Bestrahlung des

mittleren Bereichs des Brustraums (Mediastinum) erhöht die herzschädigende Wirkung

(Kardiotoxizität) von Doxorubicin. Insbesondere in diesem Fall darf eine höchstens zulässige

Gesamtdosis von 400 mg/m

Körperoberfläche (KOF) nicht überschritten werden.

Vorsichtsmaßnahmen/Hinweise in Bezug auf die Herzfunktion

Erkrankungen des Herzens in der Vorgeschichte stellen eine Gegenanzeige (Kontraindikation)

für die Anwendung von Ribodoxo

®

2 mg/ml dar. Dies gilt insbesondere für Patienten mit

Herzleistungsschwäche (Herzinsuffizienz) Grad IV, akutem Herzinfarkt oder abgelaufenem

Herzinfarkt, akuten entzündlichen Herzerkrankungen oder Rhythmusstörungen mit

schwerwiegenden Auswirkungen auf die Herz-Kreislauf-Funktion (Hämodynamik).

Die Herzfunktion sollte vor, während und nach der Behandlung mit Ribodoxo

®

2 mg/ml

sorgfältig überwacht werden. Bei eventuell auftretenden herzschädigenden Wirkungen sollte

ein Kardiologe hinzugezogen werden. Siehe hierzu und insbesondere zur Diagnostik und

Verlaufskontrolle von durch Doxorubicinhydrochlorid hervorgerufenen Erkrankungen des

Herzmuskels (Kardiomyopathien) die Angaben im Abschnitt „Nebenwirkungen“, sowie die in

diesem Kapitel oben beschriebenen Kontrolluntersuchungen. Eine frühzeitige Diagnose und

eine rasche Behandlung sind für den Therapieerfolg unabdingbar.

Weitere Vorsichtsmaßnahmen/Hinweise im Zusammenhang mit Nebenwirkungen

Hikma

Ribosepharm

Ribodoxo 2 mg/ml Injektionslösung

Gebrauchsinformation

Zul.-Nr. 24959.00.00

Datum: Mai 2013

Seite: 4

Die Anwendung von Ribodoxo

®

2 mg/ml darf nur nach strenger Indikationsstellung und unter

Aufsicht eines onkologisch-hämatologisch geschulten Arztes erfolgen.

Nach Doxorubicinhydrochlorid-Therapie auftretende zeitweilige Zustände von Übelkeit,

Erbrechen, Fieber und Geschwürbildungen der Schleimhaut (Schleimhautulzerationen) in

Mund und Rachen sowie in der Speiseröhre und im Darmtrakt erfordern eine darauf

ausgerichtete Therapie. Auftretende Durchfälle sollten überwacht und durch Ersatz mit

Flüssigkeit und Elektrolyten behandelt werden. Solange Entzündungen und

Geschwürbildungen im Mundbereich/Verdauungstrakt oder Durchfälle bestehen, sollte auf die

Anwendung von Ribodoxo

®

2 mg/ml verzichtet werden (vgl. Abschnitt „Nebenwirkungen“).

Ein erhöhter Harnsäuregehalt im Blut (Hyperurikämie) und harnsäurebedingte

Nierenschädigung (Harnsäurenephropathie) können als Folge eines massiven Zerfalls der

Tumorzellen auftreten.

Vorsichtsmaßnahmen/Hinweise im Zusammenhang mit Infektionen

Akute und systemische Infektionen müssen vor Therapiebeginn unter Kontrolle gebracht

werden.

Vorsichtsmaßnahmen/Hinweise im Zusammenhang mit Impfungen

Aktive Impfungen dürfen im zeitlichen Zusammenhang mit einer Ribodoxo

®

2 mg/ml -

Therapie nicht durchgeführt werden. Der Kontakt des Patienten mit Personen, die kürzlich

gegen Kinderlähmung geimpft wurden, sollte vermieden werden.

Anwendung von Ribodoxo

®

2 mg/ml zusammen mit anderen Arzneimitteln

Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel

einnehmen/anwenden bzw. vor kurzem eingenommen/angewendet haben, auch wenn es sich

um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie

mit anderen Anthrazyklin-Medikamenten oder anderen Arzneimitteln behandelt wurden,

die Ihr Herz schädigen können, wie z.B. 5-Fluorouracil, Cyclophosphamid oder

Paclitaxel (Arzneimittel gegen Krebs) oder andere Arzneimittel, die sich auf die

Herzfunktion auswirken (wie Kalziumantagonisten), Verapamil, Digoxin.

mit Trastuzumab (Arzneimittel gegen Krebs) behandelt wurden oder werden sollen, da

Ihr Arzt Ihre Herzfunktion überwachen muss.

mit 6-Mercaptopurin (Arzneimittel gegen Krebs) behandelt wurden, da hierdurch die

Gefahr von unerwünschten Leberereignissen erhöht wird.

mit Arzneimitteln, die die Knochenmarksfunktion beeinträchtigen wie z.B. Zytostatika

(z.B. Cytarabin, Cisplatin oder Cyclophosphamid), Sulfonamide (gegen Infektionen),

Chloramphenicol (gegen Infektionen), Phenytoin (gegen Epilepsie), Amidopyrinderivate

(gegen Schmerzen und Entzündungen) oder antiretrovirale Arzneimittel (gegen AIDS)

behandelt wurden. Dies kann zu Knochenmarksschädigungen führen, die eine Abnahme

der Blutzellen verursachen.

Ciclosporin (zur Unterdrückung der natürlichen Immunabwehr) oder Cimetidin (gegen

Magengeschwüre) einnehmen, da diese die Menge von Doxorubicin im Blut erhöhen

können. Ihr Arzt kann eine Verringerung der Dosis in Erwägung ziehen.

Phenobarbital (gegen Epilepsie) oder Rifampicin (Antibiotikum) einnehmen, da diese

die Menge von Doxorubicin im Blut senken und zu einer schwächeren Wirkung von

Ribodoxo führen können.

Hikma

Ribosepharm

Ribodoxo 2 mg/ml Injektionslösung

Gebrauchsinformation

Zul.-Nr. 24959.00.00

Datum: Mai 2013

Seite: 5

eine Strahlentherapie erhalten oder erhalten haben, da unerwünschte Ereignisse

zunehmen.

Cyclophosphamid (Arzneimittel gegen Krebs) eingenommen haben, da hierdurch das

Risiko für unerwünschte Blasenereignisse (hämorrhagische Zystitis, eine

Blaseninfektion, die manchmal zu Blut im Urin führt) ansteigt.

mit Paclitaxel (Arzneimittel gegen Krebs) behandelt werden oder wurden, da hierdurch

die Wirkungen oder Nebenwirkungen von Doxorubicin zunehmen können.

harnsäuresenkende Medikamente einnehmen. Für diese Medikamente können

Dosisanpassungen erforderlich werden, da Doxorubicin zu einem erhöhten

Harnsäurespiegel im Blut führen kann.

Digoxin (für das Herz) einnehmen, da die Wirkung von Digoxin vermindert sein kann.

Medikamente, die zur Kontrolle einer Epilepsie angewendet werden, einnehmen, wie

z.B. Phenytoin, Carbamazepin, oder Valproat, da die Wirkung dieser Arzneimittel

vermindert sein kann.

außerdem mit Heparin (angewendet zur Verhinderung von Blutgerinnseln) oder

5-Fluorouracil (Arzneimittel gegen Krebs) behandelt werden. Doxorubicin kann an

diese Arzneimittel binden, wenn es über dieselbe Infusion verabreicht wird, und ein

Wirkungsverlust dieser Medikamente ist möglich.

gleichzeitig Amphotericin B erhalten, da dies zu ausgeprägter Nierenschädigung

(Nephrotoxizität) führen kann.

gleichzeitig Ritonavir erhalten, da der Doxorubicin-Serumspiegel erhöht sein kann.

gleichzeitig Sorafenib erhalten

mit Lebendimpfstoffen (z.B. Poliomyelitis, Malaria) geimpft wurden

Schwangerschaft und Stillzeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beab-

sichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Anwendung dieses Arzneimittels Ihren

Arzt oder Apotheker um Rat.

Doxorubicin ist erbgutschädigend und beeinträchtigt die Entwicklung eines Embryos.

Doxorubicin sollte daher nicht während der Schwangerschaft angewendet werden. Bei

lebensnotwendiger (vitaler) Indikation zur Behandlung einer schwangeren Patientin sollte

eine medizinische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko von

schädigenden Wirkungen auf das Kind erfolgen. Frauen sollten während der Behandlung mit

Doxorubicin und bis zu 6 Monate danach nicht schwanger werden.

Tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer

genetischen Beratung zu nutzen.

Doxorubicin geht in die Muttermilch über. Während der Behandlung darf nicht gestillt wer-

den.

Empfängnisverhütung und genetische Beratung

Männern, die mit Doxorubicin behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung

und bis zu 6 Monaten danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der

Möglichkeit einer endgültigen Unfruchtbarkeit (irreversiblen Infertilität) durch die Therapie

mit Doxorubicin über eine Spermakonservierung beraten zu lassen.

Fertilität

Hikma

Ribosepharm

Ribodoxo 2 mg/ml Injektionslösung

Gebrauchsinformation

Zul.-Nr. 24959.00.00

Datum: Mai 2013

Seite: 6

Bei Frauen kann Doxorubicin während des Zeitraumes der Arzneimittelverabreichung Un-

fruchtbarkeit verursachen. Doxorubicin kann ein Ausbleiben der Menstruation (Amenorrhö)

verursachen. Ovulation und Menstruation scheinen nach Beendigung der Therapie wieder zu

kommen, jedoch kann eine frühzeitige Menopause auftreten.

Doxorubicin ist mutagen und kann Chromosomenschäden bei menschlichen Spermien verur-

sachen. Oligospermie oder Azoospermie können permanent sein; es wurde jedoch berichtet,

dass die Spermienzahlen in einigen Fällen auf Normalwerte zurückkehrten. Dies kann

mehrere Jahre nach Ende der Therapie der Fall sein.

Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Ribodoxo 2 mg/ml hat einen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen. Wegen des häufigen Auftretens von Übelkeit und Erbrechen, wird

vom Führen von Kraftfahrzeugen und Bedienen von Maschinen abgeraten.

Wichtige Warnhinweise über bestimmte Bestandteile von Ribodoxo

®

2 mg/ml

1 ml Lösung enthält 0,15 mmol (3,54 mg) Natrium. Wenn Sie eine kochsalzarme Diät

einhalten müssen, sollten Sie dies berücksichtigen.

Durchstechflasche mit 5 ml

0,77mmol Natrium

17,7 mg Natrium

Durchstechflasche mit 25 ml

3,85 mmol Natrium

88,5 mg Natrium

3.

WIE IST Ribodoxo

®

2 mg/ml ANZUWENDEN?

Die Behandlung mit Doxorubicin sollte nur von Ärzten erfolgen, die in der Tumortherapie er-

fahren sind, und in einer Klinik oder in Kooperation mit einer Klinik.

Doxorubicin wird in der alleinigen Chemotherapie (bei Weichteilsarkomen, Endometri-

umkarzinomen) sowie als Bestandteil einer Kombinationschemotherapie in etablierten Thera-

pie-Protokollen angewendet.

Die Dosis ist abhängig von Ihrem Alter (die Dosis kann bei Kindern und älteren Patienten

verringert werden), Ihrer Größe und Ihrem allgemeinen Gesundheitszustand. Sie hängt zudem

von anderen Behandlungen ab, die Sie möglicherweise für Ihren Krebs erhalten haben. Ihr

Arzt wird Ihre Körperoberfläche in Quadratmetern (m

) berechnen. Das Medikament wird Ih-

nen alle 3 Wochen für die Dauer von 6 bis 12 Monate verabreicht.

Hinweis:

Die Dosierungen von S-liposomalem Doxorubicin und (herkömmlichem) Doxorubicinhy-

drochlorid sind unterschiedlich, und die beiden Formulierungen können nicht gegeneinander

ausgetauscht werden.

Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion

Wenn Ihre Leber- oder Nierenfunktion eingeschränkt ist, muss die Dosierung vermindert wer-

den. Ihr Arzt wird Ihnen mitteilen, welche Dosierung Sie benötigen.

Kinder/stark übergewichtige Patienten/ältere Menschen/vorbestrahlte Patienten

Bei Kindern, stark übergewichtigen Patienten und älteren Patienten oder wenn Sie bereits eine

Strahlentherapie erhalten haben, muss die Dosierung eventuell vermindert werden. Ihr Arzt

wird Ihnen mitteilen, welche Dosierung Sie benötigen.

Hikma

Ribosepharm

Ribodoxo 2 mg/ml Injektionslösung

Gebrauchsinformation

Zul.-Nr. 24959.00.00

Datum: Mai 2013

Seite: 7

Wenn Sie eine größere Menge von Ribodoxo

®

2 mg/ml angewendet haben, als Sie sollten

Da Ihnen Ihr Medikament von einem Arzt verabreicht wird, ist es unwahrscheinlich, dass Sie

eine Überdosis erhalten. Wenn Sie diesbezüglich jedoch beunruhigt sind, informieren Sie

sofort Ihren Arzt oder die Pflegekraft.

Nach Verabreichung einer hohen Einzeldosis von Doxorubicin können innerhalb von 24

Stunden Nebenwirkungen auf Ihren Magen-Darm-Trakt (insbesondere

Schleimhautentzündungen) und Ihr Herz auftreten. Außerdem kann nach 10-14 Tagen eine

schwere Knochenmarksuppression (Myelosuppression) auftreten. Dies kann von einer

erhöhten Gefahr von Blutungen und dem Auftreten von Blutergüssen (Thrombozytopenie)

sowie einer erhöhten Infektionsgefahr (Leukopenie) begleitet sein. Die Behandlung erfolgt in

einem Krankenhaus und besteht aus der Verabreichung von Antibiotika, Bluttransfusionen

(vor allem weiße Blutzellen und Blutplättchen) sowie der Behandlung von Nebenwirkungen

auf den Magen-Darm-Trakt und das Herz. Es ist möglich, dass Sie in einen sterilen Raum

verlegt werden. Falls Sie Nebenwirkungen auf Ihr Herz verspüren, müssen Sie von einem

Herzfacharzt (Kardiologen) untersucht werden.

Eine Blutwäsche (Hämodialysebehandlung) ist bei Vergiftungen (Intoxikationen) mit

Doxorubicin vermutlich nutzlos, da Doxorubicin ein sehr großes Verteilungsvolumen hat und

nur ca. 5 % der verabreichten Dosis über die Nieren ausgeschieden werden.

Was ist zu tun, wenn Ribodoxo

®

2 mg/ml falsch angewendet wurde (versehentliche par-

avasale Injektion)?

Eine versehentliche Verabreichung außerhalb der Vene (Paravasation) kann zu schweren

lokalen Nebenwirkungen einschließlich Absterben von Gewebe (Nekrose) und

Venenentzündung mit Bildung eines Blutgerinnsels (Thrombophlebitis), führen. Ein

brennendes Gefühl im Infusionsbereich kann hierfür ein Anzeichen sein. Wenn Sie vermuten,

dass dies geschehen ist, informieren Sie sofort Ihren Arzt.

Was müssen Sie beachten, wenn Sie die Behandlung unterbrechen oder vorzeitig

beenden?

Über die Dauer der Behandlung mit Ribodoxo 2 mg/ml entscheidet Ihr Arzt. Wenn die

Behandlung vor Abschluss des empfohlenen Behandlungszyklus abgebrochen wird, kann es

zu einer Abschwächung der Wirkungen der Doxorubicin-Therapie kommen.

Fragen Sie Ihren Arzt um Rat, wenn Sie die Behandlung abbrechen möchten.

4.

WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?

Wie alle Arzneimittel kann Ribodoxo

®

2 mg/ml Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei je-

dem auftreten müssen. Wenn bei Ihnen irgendeine Nebenwirkung auftritt, ist es wichtig, dass

Sie Ihren Arzt darüber informieren.

Verständigen Sie sofort Ihren Arzt, wenn Sie eine der folgenden schwerwiegenden

Nebenwirkungen bemerken:

Sie sind in der Reihenfolge ihrer möglichen Schwere aufgeführt.

Es kann bei Ihnen zu Nesselausschlag, Fieber, Schüttelfrost, schwerer

Überempfindlichkeit kommen. Diese Form einer allergischen Reaktion kann lebens-

bedrohlich verlaufen.

Hikma

Ribosepharm

Ribodoxo 2 mg/ml Injektionslösung

Gebrauchsinformation

Zul.-Nr. 24959.00.00

Datum: Mai 2013

Seite: 8

Herzprobleme – beispielsweise können Sie bemerken, dass Ihr Herz ungewöhnlich

schnell schlägt, es also zu einem Anstieg der Pulsfrequenz kommt. Bei Herzproble-

men werden häufig EKG-Kontrollen routinemäßig durchgeführt. Wenn bei Ihnen vor

der Behandlung mit Ribodoxo 2 mg/ml Herzprobleme bekannt sind (selbst wenn diese

lange Zeit zurückliegen), müssen Sie Ihren Arzt unbedingt darüber informieren.

Blutbildveränderungen – z. B. kann Ihre Anfälligkeit für Infektionen zunehmen, es

kann bei Ihnen zu ungewöhnlichen Blutungen kommen und Sie können Anzeichen

einer Blutarmut (Schwäche, Müdigkeit, erschwerte Atmung mit einem Gefühl der

Beklommenheit) bemerken.

Ihr Urin kann rot verfärbt sein, und zwar insbesondere der beim ersten Wasserlassen nach

jeder Injektion von Ribodoxo 2 mg/ml Ausgeschiedene. Dies ist kein Grund zur Beunruhigung

und Ihr Urin hat bald wieder seine normale Farbe.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde

gelegt:

sehr häufig

mehr als 1 von 10 Behandelten

häufig

weniger als 1 von 10, aber mehr als 1 von 100 Behandelten

gelegentlich

weniger als 1 von 100, aber mehr als 1 von 1000 Behandelten

selten

weniger als 1 von 1000, aber mehr als 1 von 10.000 Behandelten

sehr selten

weniger als 1 von 10.000 Behandelten oder unbekannt

Häufig:

Rückgang der Knochenmark-Aktivität mit Verminderung der Zahl der Blutzellen

Kardiomyopathie (Herzerkrankung mit Beeinträchtigung der Funktion des Herz-

muskels)

EKG-Veränderungen (einschließlich Herzrhythmusstörungen)

Abnahme der Zahl bestimmter Blutzellen mit der Folge einer erhöhten Infektanfäl-

ligkeit

Übelkeit und/oder Erbrechen

Mukositis (Schleimhautentzündung im Verdauungstrakt, beginnt mit einem brennen-

den Gefühl in Mund und Rachen)

Appetitverlust

Durchfälle – diese können zur Austrocknung führen

Alopezie (Haarverlust)

Sepsis (schwerwiegende Infektion des gesamten Körpers)

Septikämie (bakterielle Blutvergiftung)

Gelegentlich:

Austrocknung (Dehydratation)

Venenentzündung (Phlebitis)

Lokale Überempfindlichkeitsreaktion im Bestrahlungsfeld

Magen- oder Darmblutung

Bauchschmerzen

Geschwürbildung und Absterben von Gewebe (Nekrose) im Verdauungstrakt

Kehlkopf- und Rachenentzündung

Selten:

Hikma

Ribosepharm

Ribodoxo 2 mg/ml Injektionslösung

Gebrauchsinformation

Zul.-Nr. 24959.00.00

Datum: Mai 2013

Seite: 9

Sekundäre Leukämie (infolge der Behandlung mit einer Kombination bestimmter

Krebsmittel entstandener Blutkrebs)

Tumorlyse-Syndrom (Komplikationen der Chemotherapie)

Gelenkschmerzen

Schwere allergische Reaktionen einschließlich Hautausschlag, Juckreiz, Fieber, Schüt-

telfrost und Atembeschwerden

Bei gleichzeitiger Behandlung mit anderen Krebsmitteln krankhafter Rückgang der

Zahl der weißen Blutkörperchen

Bindehautentzündung (verursacht in der Regel gerötete, tränende Augen)

Nesselausschlag

Hautausschlag

Erythematöse Reaktionen (ausschlagähnliche Erscheinungen) entlang der für die Injek-

tion verwendeten Vene

Mögliche Dunkelfärbung der Haut und Nägel

Eine Ablösung der Nagelplatten kann nach der Behandlung mit Doxorubicin ebenfalls

auftreten

Schüttelfrost

Fieber

Schwindel

Sehr selten

Anschwellen der Nasenschleimhaut,

gesteigerte Atemfrequenz (Tachypnoe)

Atemnot (Dyspnoe)

Nicht bekannt:

Starker Abfall der Zahl der Blutplättchen oder roten Blutkörperchen mit der Gefahr

spontaner Blutungen oder Blutarmut

Hitzewallungen

Schwere Herzmuskelschwäche (Herzinsuffizienz)

Venenentzündung

Bildung eines Blutgerinnsels in einem Blutgefäß

Herzrhythmusstörungen

Bronchospasmus (Husten oder Atemprobleme)

Lungenentzündung nach Bestrahlung

Anstieg von Leberwerten

Lokaler Zelluntergang von Geweben

generalisierte Muskelschwäche

Rückgang der Nierenfunktion mit möglichem Nierenversagen

Erhöhte Harnsäurespiegel im Blut

Ausbleiben der Regelblutung

Unfruchtbarkeit bei Männern, verminderte Anzahl oder völliges Fehlen von reifen

Samenzellen in der Samenflüssigkeit

An der Applikationsstelle kann es zu Brennen, Rötung und Schwellung kommen. Wenn dies

während einer Infusion der Fall ist, müssen Sie den Arzt oder das Pflegepersonal informieren,

da die Injektion dann sofort abgebrochen werden muss und an einer anderen Stelle neu be-

gonnen werden soll.

Hikma

Ribosepharm

Ribodoxo 2 mg/ml Injektionslösung

Gebrauchsinformation

Zul.-Nr. 24959.00.00

Datum: Mai 2013

Seite: 10

Informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker, wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen

Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Ge-

brauchsinformation angegeben sind.

5.

WIE IST Ribodoxo

®

2 mg/ml AUFZUBEWAHREN?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf der Faltschachtel und dem Etikett angegebenen Ver-

fallsdatum nicht mehr anwenden. Das Verfallsdatum bezieht sich auf den letzten Tag des

Monats.

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.

Ribodoxo

®

2 mg/ml ist nach Anbruch bei Raumtemperatur (bis 25° C) 28 Tage haltbar.

6.

INHALT DER PACKUNG UND WEITERE INFORMATIONEN

Was Ribodoxo

®

2 mg/ml enthält:

Der Wirkstoff ist Doxorubicinhydrochlorid.

1 Durchstechflasche mit 5 ml Injektionslösung enthält 10 mg Doxorubicinhydrochlorid.

1 Durchstechflasche mit 25 ml Injektionslösung enthält 50 mg Doxorubicinhydrochlorid.

Die sonstigen Bestandteile sind Natriumchlorid, Salzsäure und Wasser für Injektionszwecke.

Wie Ribodoxo

®

2 mg/ml aussieht und Inhalt der Packung

Die Durchstechflasche aus Glas mit Gummistopfen und Aluminiumkappe enthält eine klare

Lösung zur Injektion bzw. Infusion.

Ribodoxo

®

2 mg/ml ist in Packungen mit 1, 5 und 10 Durchstechflasche(n) zu je 5 ml bzw. 25

ml erhältlich.

Pharmazeutischer Unternehmer

Hikma Farmacêutica (Portugal), S.A.

Estrada do Rio da Mó, n° 8, 8A e 8B - Fervença

705-906 Terrugem SNT ( Portugal)

Mitvertreiber

Hikma Pharma GmbH

Lochhamer Schlag 17

82166 Gräfelfing

Hersteller

Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

Mondseestr. 11, 4866 Unterach

Österreich

Hikma

Ribosepharm

Ribodoxo 2 mg/ml Injektionslösung

Gebrauchsinformation

Zul.-Nr. 24959.00.00

Datum: Mai 2013

Seite: 11

Thymoorgan Pharmazie GmbH

Schiffgraben 23

38690 Vienenburg

Deutschland

Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt überarbeitet im Mai 2013.

Die folgenden Informationen sind nur für Ärzte bzw. medizinisches Fachpersonal

bestimmt:

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Die Behandlung mit Doxorubicin sollte nur von Ärzten, die in der Tumortherapie erfahren

sind, in einer Klinik oder in Kooperation mit einer Klinik erfolgen.

Doxorubicin wird in der Monochemotherapie (bei Weichteilsarkomen,

Endometriumkarzinomen) sowie als Bestandteil einer Kombinationschemotherapie in

etablierten Therapie-Protokollen angewendet.

Da die Applikationsweise und Dosierungsempfehlungen für Doxorubicin stark variieren,

können nur allgemeine Richtwerte angegeben werden.

Hinweis:

Die Dosierungen von S-liposomalem Doxorubicin und (herkömmlichem) Doxorubicin sind

unterschiedlich; die beiden Formulierungen können nicht gegeneinander ausgetauscht werden.

Intravenöse Anwendung

Monotherapie

Doxorubicin wird als Monotherapie i. d. R. in einer Dosierung von 50-80 mg/m

Körperoberfläche (KOF) als Einzeldosis i.v. alle 3 Wochen angewendet.

Polychemotherapie

Doxorubicin wird im Rahmen einer Polychemotherapie in einer Dosierung von 30-60 mg/m

KOF i.v. alle 3 bis 4 Wochen angewendet.

Die exakte Dosierung ist Behandlungsprotokollen zu entnehmen, die sich in der Therapie der

jeweiligen Erkrankung als wirksam erwiesen haben.

Besondere Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Bei Niereninsuffizienz mit einer GFR <10 ml/min sollten 75 % der kalkulierten Dosis

angewendet werden.

Leberinsuffizienz

Bei eingeschränkter Leberfunktion sollten Dosismodifikationen vorgenommen werden.

Hikma

Ribosepharm

Ribodoxo 2 mg/ml Injektionslösung

Gebrauchsinformation

Zul.-Nr. 24959.00.00

Datum: Mai 2013

Seite: 12

Bei einer Erhöhung des Serumbilirubins auf 1,2-3 mg/100 ml sollten 50 % und bei einer

Serumbilirubin-Erhöhung von 3,1-5 mg/100 ml sollten 25 % der kalkulierten Dosis gegeben

werden. Bei Bilirubinkonzentrationen über 5 mg/100 ml sollte keine Anwendung von

Doxorubicin erfolgen.

Doxorubicin ist bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3)

Ältere Patienten

Bei Myelosuppression sowie bei älteren Patienten mit eingeschränkter Knochenmarkreserve

sollten ebenfalls Dosisanpassungen erfolgen.

Kinder

Bei Kindern ist die Dosierung zu reduzieren, da bei ihnen ein erhöhtes Risiko einer

Kardiotoxizität, insbesondere einer Spättoxizität, besteht. Mit Myelotoxizität muss gerechnet

werden, wobei die Nadirwerte 10 bis 14 Tage nach Therapiebeginn erreicht werden. Die

maximale kumulative Dosis bei Kindern beträgt 400 mg/m².

Adipöse Patienten

Bei adipösen Patienten ist unter Umständen eine reduzierte Initialdosis oder ein verlängertes

Dosierungsintervall zu erwägen (siehe 4.4 Besondere Warnhinweise und

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Hinweise zur Handhabung

Die Zubereitung muss mit Hilfe eines absolut aseptischen Arbeitsverfahrens erfolgen. Die

Verwendung einer Werkbank mit vertikaler Luftströmung (LAF) wird empfohlen. Beim Um-

gang mit Doxorubicin muss Schutzkleidung getragen werden.

Haut- und Schleimhautkontakte mit Doxorubicin sind zu vermeiden (Handschuhe tragen!).

Wenn Doxorubicin in gelöster Form mit der Haut, Schleimhaut oder den Augen in Berührung

kommt, muss sofort gründlich mit Wasser gespült werden. Zur Reinigung der Haut kann Seife

verwendet werden.

Die Injektionslösung hat einen pH-Wert von 3,0. Vor Verabreichung sollte die Injektionslö-

sung auf Raumtemperatur gebracht werden. Sie enthält keine Konservierungsstoffe und ist da-

her nicht zur Mehrfachentnahme vorgesehen. Nicht verwendete Lösungsreste sind zu verwer-

fen!

Stabilität der Infusionslösung nach Verdünnen:

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde bei einer

Verdünnung mit 0,9%iger Natriumchloridlösung und 5%iger Glukoselösung für 96 Stunden

bei 25 °C und für 28 Tage bei 2-8 °C nachgewiesen.

Pharmazeutische Vorsichtsmaßnahmen/Hinweise (Unverträglichkeiten)

Ribodoxo

®

2 mg/ml darf nicht mit Heparin oder anderen Zytostatika in einer Infusion

vermischt werden. Auch das Mischen in einer alkalischen Lösung ist zu vermeiden.

Über Unverträglichkeiten (Inkompatibilitäten) mit folgenden Substanzen wurde berichtet:

Allopurinol, Aluminium, Cephalotin, Dexamethason, Diazepam, Fluorouracil, Furosemid,

Galliumnitrat, Heparin, Hydrocortison, Methotrexat, parenterale Ernährungslösungen,

Piperacillin, Theophyllin, Vincristin.

Hikma

Ribosepharm

Ribodoxo 2 mg/ml Injektionslösung

Gebrauchsinformation

Zul.-Nr. 24959.00.00

Datum: Mai 2013

Seite: 13

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Ribodoxo

®

2 mg/ml ist nur für den Einmalgebrauch vorgesehen. Jeder unverbrauchte Rest der

Lösung ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.. Richtlinien für die

Entsorgung zytotoxischer Substanzen sind zu beachten.

Doxorubicinhydrochlorid kann thermisch bei 700 °C oder chemisch mit 10%iger Natri-

umhypochloritlösung inaktiviert werden.

Hikma Pharma

Ribosepharm

Ribodoxo 2 mg/ml Injektionslösung

Fachinformation

Zul.-Nr. 24959.00.00

Datum: Mai 2013

Seite: 1

Fachinformation

(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels / SPC)

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ribodoxo

®

2 mg/ml Injektionslösung

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml Injektionslösung enthält 2 mg Doxorubicinhydrochlorid.

1 Durchstechflasche mit 5 ml Injektionslösung enthält 10 mg Doxorubicinhydrochlorid

1 Durchstechflasche mit 25 ml Injektionslösung enthält 50 mg Doxorubicinhydrochlorid

Das Arzneimittel enthält Natriumchlorid (3,54 mg Natrium pro 1 ml).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Injektions- / Infusionslösung

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Hikma Pharma

Ribosepharm

Ribodoxo 2 mg/ml Injektionslösung

Fachinformation

Zul.-Nr. 24959.00.00

Datum: Mai 2013

Seite: 2

kleinzelliges Bronchialkarzinom (SCLC)

fortgeschrittenes Magenkarzinom

metastasierendes Mammakarzinom

fortgeschrittenes Ovarialkarzinom

fortgeschrittenes oder rezidiviertes Endometriumkarzinom

zur systemischen Behandlung lokal fortgeschrittener oder metastasierter

Harnblasenkarzinome

neoadjuvante und adjuvante Therapie des Osteosarkoms

fortgeschrittenes Weichteilsarkom im Erwachsenenalter

Ewing-Sarkom

Frühstadium des Hodgkin-Lymphoms (Stadium I-II) bei schlechter Prognose

fortgeschrittenes Hodgkin-Lymphom (Stadium III-IV)

hochmaligne Non-Hodgkin-Lymphome

Remissionsinduktion bei akuter lymphatischer Leukämie

Remissionsinduktion bei akuter myeloischer Leukämie

Wilms-Tumor (im Stadium II bei hochmalignen Varianten, alle fortgeschrittenen

Stadien [III-IV])

-

fortgeschrittenes Neuroblastom

4.2

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Die Behandlung mit Doxorubicin sollte nur von Ärzten, die in der Tumortherapie

erfahren sind, in einer Klinik oder in Kooperation mit einer Klinik erfolgen.

Doxorubicin wird in der Monochemotherapie (bei Weichteilsarkomen,

Endometriumkarzinomen) sowie als Bestandteil einer Kombinationschemotherapie in

etablierten Therapie-Protokollen angewendet.

Da die Applikationsweise und Dosierungsempfehlungen für Doxorubicin stark

variieren, können nur allgemeine Richtwerte angegeben werden.

Hinweis:

Die Dosierungen von S-liposomalem Doxorubicin und (herkömmlichem) Doxorubicin

sind unterschiedlich; die beiden Formulierungen können nicht gegeneinander

ausgetauscht werden.

Hikma Pharma

Ribosepharm

Ribodoxo 2 mg/ml Injektionslösung

Fachinformation

Zul.-Nr. 24959.00.00

Datum: Mai 2013

Seite: 3

Intravenöse Anwendung

Monotherapie

Doxorubicin wird als Monotherapie i. d. R. in einer Dosierung von 50-80 mg/m

Körperoberfläche (KOF) als Einzeldosis i.v. alle 3 Wochen angewendet.

Polychemotherapie

Doxorubicin wird im Rahmen einer Polychemotherapie in einer Dosierung von 30-60

mg/m

KOF i.v. alle 3 bis 4 Wochen angewendet.

Die exakte Dosierung ist Behandlungsprotokollen zu entnehmen, die sich in der

Therapie der jeweiligen Erkrankung als wirksam erwiesen haben.

Besondere Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Bei Niereninsuffizienz mit einer GFR <10 ml/min sollten 75 % der kalkulierten Dosis

angewendet werden.

Leberinsuffizienz

Bei eingeschränkter Leberfunktion sollten Dosismodifikationen vorgenommen werden.

Bei einer Erhöhung des Serumbilirubins auf 1,2-3 mg/100 ml sollten 50 % und bei einer

Serumbilirubin-Erhöhung von 3,1-5 mg/100 ml sollten 25 % der kalkulierten Dosis

gegeben werden. Bei Bilirubinkonzentrationen über 5 mg/100 ml sollte keine

Anwendung von Doxorubicin erfolgen.

Doxorubicin ist bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen kontraindiziert

(siehe Abschnitt 4.3)

Ältere PatientenBei Myelosuppression sowie bei älteren Patienten mit eingeschränkter

Knochenmarkreserve sollten ebenfalls Dosisanpassungen erfolgen.

Kinder

Bei Kindern ist die Dosierung zu reduzieren, da bei ihnen ein erhöhtes Risiko einer

Kardiotoxizität, insbesondere einer Spättoxizität, besteht. Mit Myelotoxizität muss

gerechnet werden, wobei die Nadirwerte 10 bis 14 Tage nach Therapiebeginn erreicht

werden. Die maximale kumulative Dosis bei Kindern beträgt 400 mg/m².

Adipöse Patienten

Bei adipösen Patienten ist unter Umständen eine reduzierte Initialdosis oder ein

verlängertes Dosierungsintervall zu erwägen (siehe 4.4 Besondere Warnhinweise und

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Art und Dauer der Anwendung

Die Anwendung ist streng nach Vorschrift durchzuführen. Die Dauer der Anwendung

richtet sich nach dem Behandlungsprotokoll, dabei sollte die maximale kumulative

Gesamtdosis nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung überschritten werden.

Hikma Pharma

Ribosepharm

Ribodoxo 2 mg/ml Injektionslösung

Fachinformation

Zul.-Nr. 24959.00.00

Datum: Mai 2013

Seite: 4

Doxorubicin kann intravenös als Bolusinjektion innerhalb von Minuten, als

Kurzinfusion bis zu 1 Stunde und als Dauerinfusion bis zu 96 Stunden gegeben werden.

Maximale kumulative Gesamtdosis

Die maximale kumulative Gesamtdosis für Doxorubicin beträgt 450 bis maximal 550

mg/m

KOF. Sie sollte bei Patienten mit vorangegangenen Bestrahlungen von

Mediastinum und/oder des Herzens, Vorbehandlung mit Alkylantien sowie anderen

Hochrisiko-Patienten (vorbestehende arterielle Hypertonie >5 Jahre, vorbestehende

koronare, valvuläre oder myokardiale Schädigung, Alter >70 Jahre) 400 mg/m

nicht

übersteigen.

Für Kinder beträgt die maximale kumulative Gesamtdosis 400 mg/m

KOF.

Vorsichtsmaßnahmen im Umgang mit und bei der Anwendung von Doxorubicin

Doxorubicin ist zur intravenösen Anwendung bestimmt und darf weder oral, subkutan,

intramuskulär noch intrathekal verabreicht werden.

Die intravenöse Anwendung von Doxorubicin hat mit besonderer Sorgfalt zu erfolgen.

Eine paravenöse Applikation muss unbedingt ausgeschlossen werden, da hierbei

regelmäßig schwerste Gewebsnekrosen erfolgen. Die Verabreichung erfolgt über den

Schlauch einer angelegen Infusion oder über eine gelegte Injektionsnadel. Vor

Verabreichung von Doxorubicin sollte mit 5 ml isotonischer Natriumchloridlösung die

korrekte Lage der Nadel bzw. des Venenkatheters überprüft werden. Auch nach

Beendigung der Applikation sind Injektionsnadel bzw. Venenkatheter mit isotonischer

Natriumchloridlösung oder 5%iger Glucoselösung zu spülen.

Eine wiederholte Applikation in dieselbe Vene bzw. eine Applikation in zu kleine Venen

oder Venen des Handrückens sollte wegen der Gefahr von Entzündungen bzw.

Sklerosierung und Gewebsnekrosen vermieden werden.

4.3

Gegenanzeigen

Ribodoxo 2 mg/ml darf nicht angewendet werden,

bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1

genannten sonstigen Bestandteile

bei Überempfindlichkeit gegen andere Anthrazykline

wenn eine ausgeprägte Knochenmarkdepression (z. B. nach erfolgter

Vorbehandlung mit Chemo- und/oder Strahlentherapie) vorliegt.

bei Herzinsuffizienz Grad IV, akutem oder abgelaufenem Herzinfarkt, akuten

entzündlichen Herzerkrankungen, bei Rhythmusstörungen mit negativem

Einfluss auf die Hämodynamik,

Hikma Pharma

Ribosepharm

Ribodoxo 2 mg/ml Injektionslösung

Fachinformation

Zul.-Nr. 24959.00.00

Datum: Mai 2013

Seite: 5

nach Vorbehandlung mit Anthrazyklinen bis zur kumulativen Höchstdosis,

bei erhöhter Blutungsneigung,

bei akuten Infektionen

bei stark eingeschränkter Leberfunktion

in der Stillzeit

Hinweis:

Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit vorangegangener, gleichzeitiger oder geplanter

Radiotherapie geboten. Diese haben bei der Anwendung von Doxorubicin ein erhöhtes

Risiko von Lokalreaktionen im Bestrahlungsfeld (Recall-Phänomen). In diesem

Zusammenhang wurde über das Auftreten schwerer, zum Teil tödlicher Hepatotoxizität

berichtet. Eine vorangegangene Bestrahlung des Mediastinums erhöht die

Kardiotoxizität von Doxorubicin. Insbesondere in diesem Fall darf eine maximale

kumulative Gesamtdosis von 400 mg/m

KOF (Körperoberfläche) nicht überschritten

werden.

Aktive Impfungen sollten im zeitlichen Zusammenhang mit einer Doxorubicin-Therapie

nicht durchgeführt werden. Der Kontakt des Patienten mit Polioimpflingen sollte

vermieden werden.

4.4

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Wie jede Chemotherapie soll die Behandlung mit Ribodoxo 2 mg/ml nur unter der

Aufsicht eines entsprechend qualifizierten und in der Anwendung von Zytostatika

erfahrenen Arztes erfolgen. Eine angemessene Beherrschung der Therapie und

eventuell auftretender Komplikationen ist nur dann möglich, wenn entsprechende

Diagnose- und Behandlungsmöglichkeiten unmittelbar zur Verfügung stehen.

Die Patienten sollten sich vor Beginn der Behandlung mit Doxorubicin von den akuten

Toxizitäten einer vorausgegangenen Zytostatikatherapie (z.B. Stomatitis, Neutropenie,

Thrombozytopenie und generalisierte Infektionen) erholt haben.

Vor und während der Therapie mit Doxorubicin werden die folgenden

Verlaufsuntersuchungen empfohlen (Häufigkeit dieser Untersuchungen in Abhängigkeit

von Allgemeinzustand, Dosis und Begleitmedikation):

Thorax-Röntgenaufnahme

Hikma Pharma

Ribosepharm

Ribodoxo 2 mg/ml Injektionslösung

Fachinformation

Zul.-Nr. 24959.00.00

Datum: Mai 2013

Seite: 6

regelmäßige Kontrollen der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) z. B.

mittels Radionukleotidangiographie und Echokardiographie

tägliche Inspektion der Mundhöhle und des Pharynx auf

Schleimhautveränderungen

Blutuntersuchungen: Hämatokrit, Thrombozyten, Differentialblutbild SGPT,

SGOT, LDH, Bilirubin, Harnsäure

Kardiotoxizität

Die Kardiotoxizität ist ein Risiko der Anthrazyklin-Therapie, das sich in Form früher

(d.h. akuter) oder später (d.h. verzögert auftretender) Ereignisse manifestieren kann.

Frühe (d.h. akute) Ereignisse: Die früh auftretende Kardiotoxizität von Doxorubicin

besteht in erster Linie aus Sinustachykardie und/oder EKG-Auffälligkeiten wie

unspezifischen ST-Veränderungen. Über Tachyarrhythmien, darunter ventrikuläre

Extrasystolen und Kammertachykardien, Bradykardie sowie AV- und Schenkelblock

wurde ebenfalls berichtet. Diese Erscheinungen weisen im Allgemeinen auf eine akute

vorübergehende Toxizität hin. Eine Abflachung und Verbreiterung des QRS-Komplexes

über den Normalbereich hinaus kann auf eine von Doxorubicinhydrochlorid ausgelöste

Kardiomyopathie hindeuten. In der Regel weist bei Patienten mit normalem LVEF-

Ausgangswert (= 50 %) eine 10%ige Abnahme des absoluten Werts oder ein Abfall

unter den 50 %-Schwellenwert auf eine kardiale Dysfunktion hin, und unter solchen

Umständen ist eine Behandlung mit Doxorubicinhydrochlorid sehr sorgfältig

abzuwägen.

Spät (d.h. verzögert auftretende) Ereignisse: Eine verzögert auftretende Kardiotoxizität

stellt sich in der Regel erst spät im Verlauf der Therapie mit Doxorubicin oder

innerhalb von 2 bis 3 Monaten nach Beendigung der Behandlung ein; allerdings wurde

auch über noch später, etliche Monate bis Jahre nach Abschluss der Behandlung

auftretende Ereignisse berichtet. Eine verzögert auftretende Kardiomyopathie

manifestiert sich durch eine verminderte linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) und/

oder Anzeichen und Symptome einer dekompensierten Herzinsuffizienz wie Dyspnoe,

Lungenödem, peripheres Ödem, Kardio- und Hepatomegalie, Oligurie, Aszites,

Pleuraerguss und Galopprhythmus. Über subakute Erscheinungen wie

Perikarditis/Myokarditis wurde ebenfalls berichtet. Eine lebensbedrohliche

dekompensierte Herzinsuffizienz ist die schwerste Form einer Anthrazyklin-induzierten

Kardiomyopathie und stellt die kumulative dosislimitierende Toxizität der Substanz dar.

Die Herzfunktion ist vor Beginn der Behandlung mit Doxorubicin zu untersuchen und

muss zur Minimierung des Risikos für das Auftreten einer schweren Einschränkung der

Herzfunktion während der gesamten Therapie überwacht werden. Das Risiko kann

durch regelmäßige Kontrollen der LVEF im Therapieverlauf und sofortiges Absetzen

von Doxorubicin bei den ersten Anzeichen einer Funktionseinschränkung vermindert

Hikma Pharma

Ribosepharm

Ribodoxo 2 mg/ml Injektionslösung

Fachinformation

Zul.-Nr. 24959.00.00

Datum: Mai 2013

Seite: 7

werden. Als geeignete quantitative Methode zur wiederholten Untersuchung der

Herzfunktion (Bestimmung der LVEF) kommt die Multigated Radionuklid-Angiographie

(MUGA) oder die Echokardiographie (UKG) in Betracht. Insbesondere bei Patienten

mit Risikofaktoren für eine verstärkte Kardiotoxizität empfiehlt sich die Erhebung eines

kardialen Ausgangsstatus mit EKG und MUGA-Scan oder UKG. Vor allem bei höheren

kumulativen Anthrazyklin-Dosen sind MUGA- oder UKG-Bestimmungen der LVEF

wiederholt durchzuführen. Alle Kontrollen sind durchgehend mit derselben Methode

vorzunehmen.

Die Wahrscheinlichkeit für die Entstehung einer dekompensierten Herzinsuffizienz wird

bei einer kumulativen Dosis von 300 mg/m² auf ca. 1 % bis 2 % geschätzt und nimmt

bis zu einer kumulativen Gesamtdosis von 450–550 mg/m² langsam zu. Danach steigt

das Risiko für die Entwicklung einer dekompensierten Herzinsuffizienz steil an, und es

empfiehlt sich, eine maximale kumulative Dosis von 550 mg/m² nicht zu überschreiten.

Liegen bei dem Patienten weitere potenzielle Risikofaktoren für eine Kardiotoxizität

(Herz-Kreislauf-Erkrankungen in der Vorgeschichte, Vorbehandlung mit anderen

Anthrazyklinen oder Anthracendionen, vorausgegangene oder gleichzeitige media-

stinale/perikardiale Bestrahlung und gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln,

welche die Kontraktionsfähigkeit des Herzmuskels beeinträchtigen können, z.B.

Cyclophosphamid und 5-Fluoruracil) vor, kann eine Kardiotoxizität unter Doxorubicin

auch bereits bei niedrigeren kumulativen Dosen auftreten, und die Herzfunktion ist

sorgfältig zu überwachen.

Die Toxizität von Doxorubicin und anderen Anthrazyklinen bzw. Anthracendionen ist

wahrscheinlich additiv.

Eine Vorbehandlung mit Digoxin (250 µg täglich, Beginn 7 Tage vor der Doxorubicin-

Gabe) zeigte eine Schutzwirkung vor der Kardiotoxizität.

Myelosuppression

Eine Knochenmarkdepression tritt mit hoher Inzidenz auf, betrifft primär die Leukozyten und

erfordert engmaschige Blutbildkontrollen. Beim empfohlenen Dosierungsschema ist die

Leukopenie in der Regel vorübergehend und erreicht 10–14 Tage nach der Behandlung den

Nadir; die Erholung wird meist bis zum 21. Tag verzeichnet. Während der Behandlung mit

angemessenen Doxorubicin-Dosen ist mit bis auf 1000/mm

3

abfallenden Leukozytenzahlen zu

rechnen. Die Erythrozyten- und Thrombozytenzahlen sind ebenfalls zu kontrollieren, da auch

sie abfallen können. Zu den klinischen Folgen einer schweren Myelosuppression gehören

Fieber, Infektionen, Sepsis/Septikämie, septischer Schock, Blutungen, Gewebehypoxie und

Tod.

Eine Myelosuppression tritt häufiger bei Patienten auf, die umfangreich bestrahlt

worden sind, eine Knocheninfiltration durch den Tumor aufweisen, eine eingeschränkte

Leberfunktion haben (wenn eine entsprechende Dosisreduktion nicht erfolgt ist) bzw.

Hikma Pharma

Ribosepharm

Ribodoxo 2 mg/ml Injektionslösung

Fachinformation

Zul.-Nr. 24959.00.00

Datum: Mai 2013

Seite: 8

gleichzeitig mit anderen myelosuppressiven Substanzen behandelt werden. Eine

hämatologische Toxizität kann eine Dosisreduktion oder eine Unterbrechung bzw.

Verschiebung der Doxorubicin-Therapie erforderlich machen. Eine persistierende

schwere Myelosuppression kann eine Superinfektion oder Blutungen bedingen.

Aufgrund der myelosuppressiven Wirkungen sind engmaschige Blutbildkontrollen

angezeigt.

Über das Auftreten einer sekundären akuten myeloischen Leukämie mit oder ohne

präleukämische Phase wurde bei Patienten, die gleichzeitig mit Doxorubicin und DNA-

schädigenden antineoplastischen Substanzen behandelt wurden, selten berichtet. Solche

Fälle könnten eine kurze (1 bis 3 jährige) Latenzzeit aufweisen.

Strahlentherapie

Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit vorausgegangener, gleichzeitiger oder

geplanter Strahlentherapie. Bei diesen Patienten besteht bei der Anwendung von

Doxorubicin ein besonderes Risiko lokaler Reaktionen im Bestrahlungsfeld (Recall-

Phänomen). In diesem Zusammenhang wurde über eine schwere, bisweilen tödlich

verlaufene Hepatotoxizität (Leberschädigung) berichtet. Eine vorangegangene

mediastinale Bestrahlung erhöht die Kardiotoxizität von Doxorubicin. Insbesondere

darf in diesem Fall eine kumulative Dosis von 400 mg/m² nicht überschritten werden.

Immunsuppression

Doxorubicin ist eine stark, aber lediglich vorübergehend immunsupprimierend

wirkende Substanz. Zur Verhinderung einer Sekundärinfektion sind entsprechende

Maßnahmen zu ergreifen.

Impfungen

Dieses Arzneimittel wird im Allgemeinen nicht in Kombination mit attenuierten Le-

bendimpfstoffen empfohlen. Der Kontakt mit kürzlich gegen Polio geimpften Personen

ist zu vermeiden.

Toxizitätsverstärkung

Es wurde berichtet, dass Doxorubicin die Schwere der Toxizität anderer Krebstherapien

verstärken kann, so z.B. die durch Cyclophosphamid induzierte hämorrhagische

Zystitis, die strahlentherapiebedingte Mukositis, die Hepatotoxizität von 6-

Hikma Pharma

Ribosepharm

Ribodoxo 2 mg/ml Injektionslösung

Fachinformation

Zul.-Nr. 24959.00.00

Datum: Mai 2013

Seite: 9

Mercaptopurin und die Toxizität von Streptozocin und Methotrexat (siehe Abschnitt 4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen).

Eingeschränkte Leberfunktion

Die Toxizität der empfohlenen Dosen von Doxorubicin wird bei Leberinsuffizienz

verstärkt. Vor den einzelnen Gaben empfiehlt es sich, anhand herkömmlicher klinischer

Laborwerte wie AST, ALT, alkalische Phosphatase, Bilirubin und BSP die Leber-

funktion zu kontrollieren. Gegebenenfalls ist das Dosierungsschema entsprechend zu

reduzieren (siehe Abschnitt 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung).

Kanzerogenese, Mutagenese und Beeinträchtigung der Fertilität

Doxorubicin war in In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen genotoxisch und mutagen.

Bei Frauen kann Doxorubicin während der Zeit der Anwendung zu Infertilität führen.

Doxorubicin kann eine Amenorrhoe verursachen. Während Ovulation und

Menstruation nach dem Therapieende wiedereinzusetzen scheinen, kann es auch zu

einer vorzeitigen Menopause kommen.

Doxorubicin wirkt mutagen und kann in menschlichen Spermatozoen

Chromosomenschäden hervorrufen. Eine Oligospermie bzw. Azoospermie kann

dauerhaft sein; allerdings wurde in einigen Fällen auch über eine Rückkehr zu

Spermienzahlen im Normalbereich berichtet. Dazu kann es auch noch etliche Jahre

nach Therapieende kommen. Mit Doxorubicin behandelte Männer sollen wirksame

kontrazeptive Methoden anwenden. Mit Doxorubicin behandelten Männern wird

empfohlen, während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung kein Kind zu zeugen

und sich wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität infolge der Doxorubicin-

Therapie vor Behandlungsbeginn über eine Spermakonservierung (Kryokonservierung)

beraten zu lassen. Frauen sollten während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung

nicht schwanger werden.

Beschwerden am Verabreichungsort

Lokale erythematöse Streifenbildung entlang der Vene und das Auftreten von

Gesichtsröte (Flush) kann auf eine zu rasche Verabreichung hinweisen.

Bei intravenöser Doxorubicin-Gabe deutet ein stechendes oder brennendes Gefühl auf

Paravasation hin. Auch wenn die richtige Lage der Infusionsnadel zuvor durch

Aspiration von Blut entsprechend kontrolliert wurde, muss die Injektion oder Infusion

Hikma Pharma

Ribosepharm

Ribodoxo 2 mg/ml Injektionslösung

Fachinformation

Zul.-Nr. 24959.00.00

Datum: Mai 2013

Seite: 10

sofort abgebrochen und in einer anderen Vene neu begonnen werden. Bei

versehentlicher Paravasation sind auf die Einstichstelle Eispackungen aufzulegen. Zur

Minimierung lokaler Gewebsnekrosen kann Dexamethason oder Hydrocortison lokal

gespritzt werden. Auch eine 1%ige Hydrocortison-Creme kann lokal aufgetragen

werden.

Doxorubicin darf nicht intrathekal oder intramuskulär und auch nicht als

Langzeitinfusion verabreicht werden. Von einer direkten intravenösen Infusion wird

aufgrund der bei Infiltration der Infusion in die Gewebe möglicherweise auftretenden

Gewebeschäden abgeraten. Bei Verwendung eines zentralen Venenkatheters wird die

Infusion von Doxorubicin in 0,9%iger Kochsalzlösung empfohlen.

Weitere Hinweise

Vorsicht ist auch geboten bei gleichzeitiger oder vorangegangener

mediastinaler/perikardialer Bestrahlung oder nach Behandlung mit anderen

kardiotoxischen Substanzen.

Infolge des umfangreichen Purinabbaus, der mit der durch das Arzneimittel induzierten

raschen Lyse neoplastischer Zellen (Tumorlyse-Syndrom) einhergeht (siehe Abschnitt

4.8 Nebenwirkungen), kann Doxorubicin eine Hyperurikämie hervorrufen. Nach der

initialen Behandlung sind die Blutspiegel von Harnsäure, Kalium, Calciumphosphat

und Kreatinin zu kontrollieren. Durch Hydratation, Alkalinisierung des Urins und

Allopurinol-Prophylaxe zur Verhinderung einer Hyperurikämie können die möglichen

Komplikationen eines Tumorlyse-Syndroms minimiert werden.

1 ml Injektionslösung enthält 0,15 mmol (3,54 mg) Natrium. Dies ist zu berücksichtigen

bei Personen unter Natrium-kontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät.

Durchstechflasche mit 5 ml

0,77 mmol Natrium

17,7 mg Natrium

Durchstechflasche mit 25 ml

3,85 mmol Natrium

88,5 mg Natrium

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Gabe anderer antineoplastischer Substanzen, wie z.B. von

Anthrazyklinen (Daunorubicin, Epirubicin, Idarubicin), Cisplatin, Cyclophosphamid,

Ciclosporin, Cytarabin, Dacarbazin, Dactinomycin, Fluorouracil, Mitomycin C und

Hikma Pharma

Ribosepharm

Ribodoxo 2 mg/ml Injektionslösung

Fachinformation

Zul.-Nr. 24959.00.00

Datum: Mai 2013

Seite: 11

Taxanen, kann das Risiko einer von Doxorubicin hervorgerufenen dekompensierten

Herzinsuffizienz erhöhen.

Über eine verstärkte Kardiotoxizität wurde auch nach gleichzeitiger Einnahme

kardioaktiver Arzneimittel wie Calciumantagonisten und Verapamil (mit einem Anstieg

der maximalen Doxorubicinspiegel, einer Verlängerung der terminalen Halbwertszeit

und einer Erhöhung des Verteilungsvolumens) berichtet.

Die Anwendung von Trastuzumab in Kombination mit Anthracyclinen (wie

Doxorubicin) ist mit einem hohen kardiotoxischen Risiko verbunden. Trastuzumab und

Anthrazykline sollten vorerst nicht in Kombination angewendet werden, außer in gut

kontrollierten klinischen Studien, in denen die Herzfunktion überwacht wird. Wenn

Anthracyclinen nach Abschluss einer Therapie mit Trastuzumab angewendet werden,

kann dies ein erhöhtes Kardiotoxizitätsrisiko zur Folge haben. Falls möglich sollte

zwischen dem Ende der Trastuzumab-Therapie und dem Beginn der Anthracyclin-

Therapie ein ausreichend langes Intervall (bis zu 22 Wochen) liegen. Eine sorgfältige

Überwachung der Herzfunktion ist unbedingt erforderlich.

In Studien wurde beobachtet, dass bei Kombination von Doxorubicin mit Paclitaxel das

Kardiotoxizitätsrisiko zunimmt, wenn die kumulative Dosis von Doxorubicin 360 mg/

überschreitet oder die Anwendung von Doxorubicin und Paclitaxel nicht in einem

zeitlichen Abstand von mindestens 1 h erfolgt.

Bei einer (Vor-)Behandlung mit Medikamenten, welche die Knochenmarkfunktion

beeinflussen (z.B. Zytostatika, Sulfonamide, Chloramphenicol, Phenytoin, Amidopyrin-

Derivate, antiretrovirale Arzneimittel), ist die Möglichkeit einer ausgeprägten Störung

der Hämatopoese zu beachten. Die Dosierung von Doxorubicin ist gegebenenfalls zu

modifizieren. Bei Kombination mit anderen Zytostatika (z.B. Cytarabin, Cisplatin,

Cyclophosphamid) können die toxischen Wirkungen der Doxorubicin-Therapie

verstärkt werden.

Über Dickdarmnekrosen mit massiven Blutungen und schweren

Infektionen wurde im Zusammenhang mit einer Kombinationstherapie mit Cytarabin

berichtet.

Die Hepatotoxizität von Doxorubicin kann durch andere hepatotoxische

Behandlungsformen (z.B. 6-Mercaptopurin) verstärkt werden.

Clozapin kann das Risiko und den Schweregrad der Hämatotoxizität von Doxorubicin

erhöhen.

Doxorubicin wird über Cytochrom P450 (CYP450) metabolisiert und ist ein Substrat für

den Pgp-Transporter. Die gleichzeitige Verabreichung von Inhibitoren von CYP450

und/oder Pgp kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Doxorubicin und dadurch

zu einer erhöhten Toxizität führen. Umgekehrt kann die gleichzeitige Verabreichung von

Hikma Pharma

Ribosepharm

Ribodoxo 2 mg/ml Injektionslösung

Fachinformation

Zul.-Nr. 24959.00.00

Datum: Mai 2013

Seite: 12

Induktoren von CYP450, wie Rifampicin oder Barbituraten, die Plasmakonzentra-

tionen von Doxorubicin verringern und die Wirksamkeit reduzieren.

Ciclosporin, ein Inhibitor von CYP3A4 und Pgp, erhöhte die AUC von Doxorubicin

und Doxorubicinol um 55 % bzw. 350 %. Bei dieser Kombination wird eine

Dosisreduktion um 40 % empfohlen.

Für Cimetidin wurde ebenfalls gezeigt, dass es die Plasma-Clearance von Doxorubicin

reduziert und die AUC erhöht.

Doxorubicin ist ein starker radiosensibilisierender Wirkstoff („Radiosensitizer“) und die

hierdurch induzierten Recall-Phänomene können lebensbedrohlich sein. Eine

vorangegangene, gleichzeitige oder spätere Bestrahlungstherapie kann die Kardio- oder

Hepatotoxizität von Doxorubicin verstärken. Dies gilt auch für eine gleichzeitige

Behandlung mit kardio- oder hepatotoxischen Arzneimitteln.

Wenn eine Doxorubicin-Therapie an die Behandlung mit Cyclophosphamid

angeschlossen wird, kann dies neben einer Verstärkung der Kardiotoxizität auch zur

Verschlimmerung einer hämorrhagischen Zystitis führen.

Die gleichzeitige Behandlung mit Sorafenib ergab einen 21 %-igen Anstieg des AUC

Wertes von Doxorubicin. Die klinische Signifikanz dieses Befundes ist nicht bekannt.

Die Kombination von Doxorubicin mit Amphotericin B sollte vermieden werden, da sie

zu ausgeprägter Nephrotoxizität führen kann.

Bei gleichzeitiger Gabe von Doxorubicin und Ritonavir wurde über erhöhte

Doxorubicin-Serumspiegel berichtet.

Barbiturate können zu einer beschleunigten Plasma-Clearance von Doxorubicin führen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Doxorubicin ist die Resorption von Antiepileptika

(z.B. Carbamazepin, Phenytoin, Valproinsäure) vermindert.

Doxorubicin kann die orale Bioverfügbarkeit von Digoxin verringern. Während der

Therapie mit Doxorubicin sollte daher der Digoxin-Plasmaspiegel regelmäßig überprüft

werden.

Die Therapie mit Doxorubicin kann zu einem Anstieg der Harnsäurekonzentration im

Serum führen; daher kann bei Urikosurika eine Dosisanpassung erforderlich werden.

Aufgrund des Risikos einer generalisierten Erkrankung, die tödlich verlaufen kann,

dürfen während der Doxorubicin-Therapie keine Lebendimpfstoffe angewendet werden.

Bei Patienten, die infolge ihrer Grunderkrankung immungeschwächt sind, ist das Risiko

erhöht. Während der Behandlung mit Doxorubicin sollten die Patienten auch den

Kontakt mit kürzlich gegen Polio geimpften Personen vermeiden.

Hikma Pharma

Ribosepharm

Ribodoxo 2 mg/ml Injektionslösung

Fachinformation

Zul.-Nr. 24959.00.00

Datum: Mai 2013

Seite: 13

Doxorubicin bindet an Heparin; es kann zu Präzipitationen und Wirkungsverlust beider

Wirkstoffe kommen.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Doxorubicin ist mutagen und teratogen.

Kontrazeption bei Männern und Frauen

Sexuell aktive Männer und Frauen, die mit Doxorubicin behandelt werden, müssen

während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung wirksame Verhütungsmethoden

anwenden. Männern, die mit Doxorubicin behandelt werden, wird empfohlen, sich vor

Therapiebeginn, wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität durch die

Therapie mit Doxorubicin über eine Spermakonservierung, beraten zu lassen.

Schwangerschaft

Doxorubicin sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden. Bei vitaler

Indikation zur Behandlung einer schwangeren Patientin sollte eine medizinische

Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen

auf das Kind erfolgen. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung

und bis zu 6 Monaten danach nicht schwanger werden.

Tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer

genetischen Beratung zu nutzen.

Stillzeit

Doxorubicin geht in die Muttermilch über. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht

ausgeschlossen werden. Da die Anwendung von Doxorubicin während der Stillzeit

kontraindiziert ist, muss während der Behandlung mit Doxorubicin abgestillt werden

(siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Bei Frauen kann Doxorubicin während des Zeitraumes der Arzneimittelverabreichung

Unfruchtbarkeit verursachen. Doxorubicin kann Amenorrhö verursachen (siehe

Abschnitt 4.8). Ovulation und Menstruation scheinen nach Beendigung der Therapie

wieder zu kommen, jedoch kann eine frühzeitige Menopause auftreten.

Hikma Pharma

Ribosepharm

Ribodoxo 2 mg/ml Injektionslösung

Fachinformation

Zul.-Nr. 24959.00.00

Datum: Mai 2013

Seite: 14

Doxorubicin ist mutagen und kann Chromosomenschäden bei menschlichen Spermien

verursachen. Oligospermie oder Azoospermie können permanent sein; es wurde jedoch

berichtet, dass die Spermienzahlen in einigen Fällen auf Normalwerte zurückkehrten.

Dies kann mehrere Jahre nach Ende der Therapie der Fall sein.

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Ribodoxo 2 mg/ml hat einen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen. Wegen des häufigen Auftretens von Übelkeit und Erbrechen

wird vom Führen von Kraftfahrzeugen und Bedienen von Maschinen abgeraten.

4.8

Nebenwirkungen

Die Behandlung mit Doxorubicin führt häufig zu Nebenwirkungen, wobei einige davon

so schwerwiegend sind, dass eine engmaschige Überwachung des Patienten angezeigt

ist. Art und Häufigkeit der Nebenwirkungen werden von der

Applikationsgeschwindigkeit und der Dosierung beeinflusst. Die

Knochenmarkdepression ist eine akute dosislimitierende Nebenwirkung, die allerdings

meist nur vorübergehend auftritt. Mögliche klinische Folgen der Knochenmark- bzw.

Hämatotoxizität von Doxorubicin sind Fieber, Infektionen, Sepsis/Septikämie,

Blutungen, Gewebehypoxie und Tod. Zu Übelkeit und Erbrechen sowie zu Alopezie

kommt es bei fast allen Patienten.

Eine Extravasation kann zu schwerer Zellulitis, Vesikulation, Thrombophlebitis,

Lymphangitis und zu lokaler Gewebsnekrose, die chirurgische Maßnahmen

(einschließlich Hauttransplantationen) erfordern kann, führen.

Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die unerwünschten Ereignisse nach

Häufigkeitsgruppen geordnet angegeben, wobei die häufigsten Nebenwirkungen zuerst

genannt werden. Der Bewertung der Nebenwirkungen liegen folgende

Häufigkeitsangaben zugrunde:

Sehr häufig (

1/10)

Häufig (

1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (

1/1.000 bis < 1/100)

Selten (

1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Hikma Pharma

Ribosepharm

Ribodoxo 2 mg/ml Injektionslösung

Fachinformation

Zul.-Nr. 24959.00.00

Datum: Mai 2013

Seite: 15

Infektionen und parasitäre

Erkrankungen

Häufig:

Sepsis, Septikämie

Gutartige, bösartige und

unspezifische Neubildungen (einschl.

Zysten und Polypen)

Selten:

Sekundäre akute myeloische Leukämie bei

Anwendung in Kombination mit DNA-

schädigenden antineoplastischen Substanzen (siehe

Abschnitt 4.4); Tumorlyse-Syndrom

Erkrankungen des Blutes und des

Lymphsystems

Häufig:

Knochenmarkdepression, Leukopenie (siehe

Abschnitt 4.4)

Nicht bekannt:

Thrombozytopenie, Anämie (siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen des Immunsystems

Selten:

Anaphylaktische Reaktionen

Endokrine Erkrankungen

Nicht bekannt:

Hitzewallungen

Augenerkrankungen

Selten:

Konjunktivitis, vermehrte Tränenproduktion

Herzerkrankungen

Häufig:

Kardiotoxizität, nämlich Kardiomyopathie (2 %;

z.B. Abnahme der LVEF, Dyspnoe); EKG-

Veränderungen (z.B. Sinustachykardie,

dekompensierte Herzinsuffizienz; Tachyarrhythmie,

Kammertachykardie, Bradykardie, Schenkelblock)

Nicht bekannt:

Arrhythmie; schweres Herzversagen kann plötzlich,

auch ohne vorausgehende EKG-Veränderungen,

auftreten

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich:

Phlebosklerose

Nicht bekannt:

Thrombophlebitis, Thromboembolie

Erkrankungen der Atemwege, des

Brustraums und Mediastinums

Sehr selten

Anschwellen der Nasenschleimhaut, Tachypnoe,

Dyspnoe

Nicht bekannt:

Bronchospasmus, Strahlenpneumonitis

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

Häufig:

Übelkeit; Erbrechen; Anorexie; Diarrhoe.

Eine Mukositis entwickelt sich am häufigsten 5 bis

10 Tage nach der Behandlung und beginnt in der

Regel als Brennen in Mund und Rachen. Vagina,

Rektum und Ösophagus können ebenfalls betroffen

sein. Die Mukositis kann zu Ulzerationen mit dem

Risiko einer Sekundärinfektion fortschreiten und

bildet sich in der Regel innerhalb von 10 Tagen

wieder zurück. Bei Patienten mit vorausgegangener

Bestrahlung der Schleimhäute kann die Mukositis

schwer verlaufen.

Gelegentlich:

Magen-Darm-Blutungen, Bauchschmerzen;

Dickdarmulzeration und -nekrose; Stomatitis;

Ösophagitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Nicht bekannt:

Hepatotoxizität, vorübergehender Anstieg von

Leberenzymen (siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellgewebes

Häufig:

Alopezie

Gelegentlich:

Hautreaktion infolge einer vorangegangenen

Bestrahlung (Recall-Phänomen)

Selten:

Urtikaria; Gewebsnekrose; lokale erythematöse

Reaktionen entlang der für die Injektion

verwendeten Vene, Hyperpigmentierung des

Nagelbetts, Onycholyse, Hyperpigmentierung der

Haut (vor allem bei Kindern)

Nicht bekannt:

Gewebehypoxie

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-

Selten:

Gelenkschmerzen

Hikma Pharma

Ribosepharm

Ribodoxo 2 mg/ml Injektionslösung

Fachinformation

Zul.-Nr. 24959.00.00

Datum: Mai 2013

Seite: 16

und Knochenerkrankungen

Nicht bekannt:

generalisierte Muskelschwäche

Erkrankungen der Nieren und

Harnwege

Häufig:

Hämorrhagische Zystitis; lokale Reaktionen

(chemische Zystitis) können unter Umständen bei

intravesikaler Behandlung auftreten (nämlich

Dysurie, häufiges Wasserlassen, Nykturie,

Strangurie, Hämaturie, Blasenwandnekrose)

Nicht bekannt:

Nierenschädigung, akutes Nierenversagen;

Hyperurikämie (siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen der Geschlechtsorgane

und der Brustdrüse

Nicht bekannt:

Doxorubicin kann während der Zeit der

Anwendung zu Infertilität führen. Während

Ovulation und Menstruation nach dem

Therapieende wieder einzusetzen scheinen, gibt es

nur sehr wenige Daten zur Wiederherstellung der

männlichen Fertilität.

Amenorrhoe, Oligospermie, Azoospermie (siehe

Abschnitt 4.4)

Allgemeine Erkrankungen und

Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich:

Dehydratation

Selten:

Anaphylaktische Reaktionen, Schüttelfrost, Fieber,

Schwindel

Nicht bekannt:

Stechendes oder brennendes Gefühl an der

Applikationsstelle (siehe Abschnitt 4.4);

Unwohlsein/Schwäche; Rotfärbung des Urins

Chirurgische und medizinische

Eingriffe

Nicht bekannt:

Paravasation kann zu schwerer Zellulitis,

Vesikation und lokaler Gewebsnekrose führen und

daher chirurgische Maßnahmen (einschließlich

Hauttransplantation) erforderlich machen

4.9

Überdosierung

Ein spezifisches Antidot für Doxorubicinhydrochlorid ist nicht bekannt.

Eine akute Intoxikation kann sich z. B. innerhalb von 24 Stunden als Herzinsuffizienz

einschließlich Stenokardien, Angina pectoris und Myokardinfarkt äußern. In diesen

Fällen ist ein Kardiologe hinzuzuziehen. Weitere Zeichen der Überdosierung sind

schwere Myelosuppression, die im Allgemeinen 10-14 Tage nach Therapiebeginn

auftritt sowie schwere Schleimhautentzündungen. Die Therapie einer ausgeprägten

Myelosuppression muss unter stationären Bedingungen erfolgen. Sie besteht u. U. in der

Substitution der fehlenden Blutbestandteile und antibiotischer Therapie. Die Verlegung

des Patienten in einen keimfreien Raum kann notwendig werden. Beim Auftreten von

Intoxikationserscheinungen sollte die Applikation von Doxorubicin sofort abgebrochen

werden.

Die chronische Intoxikation äußert sich insbesondere mit den o. g. Zeichen der

Kardiotoxizität. Beim Auftreten einer Herzinsuffizienz ist ein Kardiologe

hinzuzuziehen.

Hikma Pharma

Ribosepharm

Ribodoxo 2 mg/ml Injektionslösung

Fachinformation

Zul.-Nr. 24959.00.00

Datum: Mai 2013

Seite: 17

Eine Hämodialysebehandlung ist bei Intoxikationen mit Doxorubicin vermutlich

nutzlos, da Doxorubicin ein sehr großes Verteilungsvolumen hat und nur ca. 5 % der

applizierten Dosis renal eliminiert werden.

Paravasate

Eine paravenöse Fehlinjektion führt zu lokaler Nekrose und Thrombophlebitis. Sollte

im Bereich der Infusionsnadel ein brennendes Gefühl entstehen, deutet dies auf eine

paravenöse Applikation hin.

Therapie von Paravasaten

Bei erfolgten Paravasaten ist die Infusion oder Injektion sofort zu stoppen: die Kanüle

sollte zunächst belassen werden, um sie nach einer kurzen Aspiration zu entfernen. Es

wird empfohlen, DMSO 99 % über ein Areal 2fach so groß wie das betroffene Areal

lokal zu applizieren (4 Tropfen auf 10 cm

2

Hautoberfläche) und dies 3-mal täglich über

einen Zeitraum von mindestens 14 Tagen zu wiederholen. Gegebenenfalls sollte ein

Débridement in Erwägung gezogen werden: Wegen des gegensätzlichen Mechanismus

sollte eine Kühlung des Areals, z. B. zur Schmerzreduktion, sequentiell mit der DMSO-

Applikation erfolgen (Vasokonstriktion vs. Vasodilatation). Andere Maßnahmen sind in

der Literatur umstritten und von nicht eindeutigem Wert.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Anthrazyklin, Zytostatikum aus der Gruppe der

Antibiotika

ATC-Code: L01DB

Doxorubicin ist ein Anthrazyklin-Antibiotikum. Es entfaltet seine antineoplastische

Wirkung über zytotoxische Wirkmechanismen, insbesondere die DNA-Interkalation, die

Hemmung des Enzyms Topoisomerase II und die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies

(ROS). Diese wirken sich alle schädlich auf die DNA-Synthese aus: Die Interkalation

des Doxorubicinmoleküls führt zur Hemmung von RNA- und DNA-Polymerasen durch

Störung der Basenerkennung und Sequenzspezifität. Durch die Hemmung der

Topoisomerase II kommt es zu Einzel- und Doppelstrangbrüchen der DNA-Helix. Die

DNA-Spaltung ist ebenfalls auf die chemische Reaktion mit hochreaktiven

Sauerstoffspezies wie dem Hydroxyl-Radikal OH– zurückzuführen. Mutagenese und

Chromosomenaberrationen sind die Folge.

Hikma Pharma

Ribosepharm

Ribodoxo 2 mg/ml Injektionslösung

Fachinformation

Zul.-Nr. 24959.00.00

Datum: Mai 2013

Seite: 18

Die Spezifität der Doxorubicin-Toxizität scheint primär mit der proliferativen Aktivität

normaler Gewebe zusammenzuhängen. Daher werden von den normalen Geweben in

erster Linie das Knochenmark, der Gastrointestinaltrakt und die Keimdrüsen geschädigt.

Eine wichtige Ursache für ein Therapieversagen ist bei Doxorubicin und anderen

Anthrazyklinen die Resistenzentwicklung. In dem Versuch, die Zellresistenz gegenüber

Doxorubicin zu überwinden, wurde die Anwendung von Calciumantagonisten wie

Verapamil in Betracht gezogen, da die Zellmembran die primäre Zielstruktur ist.

Verapamil hemmt den langsamen Calciumkanal und kann die zelluläre Aufnahme von

Doxorubicin erhöhen. Eine Kombination aus Doxorubicin und Verapamil geht in

tierexperimentellen Untersuchungen mit schweren toxischen Wirkungen einher.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Verteilung

Nach intravenöser Injektion wird Doxorubicin rasch aus dem Blut eliminiert und

weitgehend in die Gewebe einschließlich Lungen, Leber, Herz, Milz, Lymphknoten,

Knochenmark und Nieren verteilt. Das Verteilungsvolumen beträgt ungefähr 25 l/kg.

Der Grad der Proteinbindung beträgt 60-70 %.

Doxorubicin passiert nicht die Blut-Hirn-Schranke, obwohl beim Vorliegen von

Gehirnmetastasen oder leukämischer zerebraler Dissemination höhere Werte im Liquor

erreicht werden können. Doxorubicin wird rasch in Aszites verteilt, wo höhere

Konzentrationen erreicht werden als im Plasma. Doxorubicin tritt in die Muttermilch

über.

Elimination

Die Elimination von Doxorubicin aus dem Blut verläuft triphasisch mit mittleren

Halbwertszeiten von 12 Minuten (Verteilung), 3,3 Stunden und ca. 30 Stunden.

Doxorubicin wird in der Leber rasch metabolisiert. Der Hauptmetabolit ist das

pharmakologisch wirksame Doxorubicinol. Andere Metaboliten sind Deoxyrubicin-

Aglykon, Glucuronid und Sulfatkonjugat. Innerhalb von 7 Tagen werden etwa 40-50 %

der Dosis über die Galle ausgeschieden, wobei etwa die Hälfte als unverändertes

Arzneimittel und der Rest als Metaboliten ausgeschieden wird. Nur 5-15 % der

verabreichten Dosis werden über den Urin ausgeschieden.

Spezielle Patientengruppen

Da die Elimination von Doxorubicin hauptsächlich hepatisch erfolgt, führt eine

Leberfunktionsstörung zu einer langsameren Ausscheidung und infolgedessen zu einer

erhöhten Retention und Akkumulation in Plasma und Gewebe.

Obwohl die renale Ausscheidung von Doxorubicin ein unbedeutender Eliminationsweg

ist, kann eine schwere Nierenfunktionsstörung die Gesamtausscheidung beeinträchtigen.

Hikma Pharma

Ribosepharm

Ribodoxo 2 mg/ml Injektionslösung

Fachinformation

Zul.-Nr. 24959.00.00

Datum: Mai 2013

Seite: 19

In einer Studie mit adipösen Patienten (> 130 % des Idealgewichts) war im Vergleich zu

einer Kontrollgruppe mit Normalgewicht die Doxorubicin-Clearance reduziert und die

Halbwertszeit erhöht.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Nach literaturbekannten tierexperimentellen Untersuchungen beeinträchtigt

Doxorubicin die Fertilität und ist embryo- und fetotoxisch sowie teratogen. Weitere

Daten zeigen, dass Doxorubicin mutagen wirkt.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Hilfsstoffe

Natriumchlorid, Salzsäure, Wasser für Injektionszwecke.

6.2

Inkompatibilitäten

Doxorubicin darf nicht mit Heparin oder anderen Zytostatika in einer Infusion

vermischt werden. Auch das Mischen in einer alkalischen Lösung ist zu vermeiden.

Über Inkompatibilitäten mit folgenden Substanzen wurde berichtet: Allopurinol,

Aluminium, Cephalotin, Dexamethason, Diazepam, Fluorouracil, Furosemid,

Galliumnitrat, Heparin, Hydrocortison, Methotrexat, parenterale Ernährungslösungen,

Piperacillin, Theophyllin, Vincristin.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

Geöffnete Durchstechflaschen:

Hikma Pharma

Ribosepharm

Ribodoxo 2 mg/ml Injektionslösung

Fachinformation

Zul.-Nr. 24959.00.00

Datum: Mai 2013

Seite: 20

Ribodoxo 2 mg/ml ist nach Anbruch bei Raumtemperatur (bis zu 25° C) und unter

aseptischen Bedingungen 28 Tage haltbar.

Hergestellte Infusionslösungen:

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde

bei einer Verdünnung mit 0,9%iger Natriumchloridlösung und 5%iger Glukoselösung

für 96 Stunden bei 25 °C und für 28 Tage bei 2-8 °C nachgewiesen.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet

werden.

6.4

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Lagerungsbedingungen des verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

Durchstechflasche (Braunglas, Glasart I)

Packung mit 1 Durchstechflasche zu 5 ml bzw. 25 ml

Packung mit 5 Durchstechflaschen zu 5 ml bzw. 25 ml

Packung mit 10 Durchstechflaschen zu 5 ml bzw. 25 ml

6.6

Hinweise für die Handhabung und Entsorgung

Hinweise zur Handhabung:

Die Zubereitung muss mit Hilfe eines absolut aseptischen Arbeitsverfahrens erfolgen.

Die Verwendung einer Werkbank mit vertikaler Luftströmung (LAF) wird empfohlen.

Beim Umgang mit Doxorubicin muss Schutzkleidung getragen werden.

Hikma Pharma

Ribosepharm

Ribodoxo 2 mg/ml Injektionslösung

Fachinformation

Zul.-Nr. 24959.00.00

Datum: Mai 2013

Seite: 21

Haut- und Schleimhautkontakte mit Doxorubicin sind zu vermeiden (Handschuhe

tragen!).

Wenn Doxorubicin in gelöster Form mit der Haut, Schleimhaut oder den Augen in

Berührung kommt, muss sofort gründlich mit Wasser gespült werden. Zur Reinigung

der Haut kann Seife verwendet werden.

Die Injektionslösung hat einen pH-Wert von 3,0. Vor Verabreichung sollte sie auf

Raumtemperatur gebracht werden. Sie enthält keine Konservierungsstoffe und ist daher

nicht zur Mehrfachentnahme vorgesehen. Nicht verwendete Lösungsreste sind zu

verwerfen!

Die allgemeinen Empfehlungen zur sicheren Handhabung von Zytostatika sollten

beachtet werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen

Anforderungen zu entsorgen. Beachten Sie die Richtlinien zur Handhabung

zytotoxischer Substanzen.

Doxorubicinhydrochlorid kann thermisch bei 700 °C oder chemisch mit 10%iger

Natriumhypochloritlösung inaktiviert werden.

7.

PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER

Hikma Farmacêutica (Portugal), S.A.

Estrada do Rio da Mó, n° 8, 8A e 8B - Fervença

2705-906 Terrugem SNT (Portugal)

Mitvertreiber:

Hikma Pharma GmbH

Lochhamer Schlag 17

82166 Gräfelfing

8.

ZULASSUNGSNUMMER

24959.00.00

9.

DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

07.06.2004

Hikma Pharma

Ribosepharm

Ribodoxo 2 mg/ml Injektionslösung

Fachinformation

Zul.-Nr. 24959.00.00

Datum: Mai 2013

Seite: 22

10.

STAND DER INFORMATION

Mai 2013

11.

VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT

Verschreibungspflichtig

Ähnliche Produkte

Suchen Sie nach Benachrichtigungen zu diesem Produkt

Teilen Sie diese Informationen