Donepezil HCl Sandoz 10 mg - Filmtabletten

Österreich - Deutsch - AGES (Agentur für Gesundheit und Ernährungssicherheit)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

24-09-2020

Fachinformation Fachinformation (SPC)

14-12-2016

Wirkstoff:
DONEPEZIL HYDROCHLORID
Verfügbar ab:
Sandoz GmbH
ATC-Code:
N06DA02
INN (Internationale Bezeichnung):
DONEPEZIL HYDROCHLORIDE
Einheiten im Paket:
7 Stück (Blister), Laufzeit: 24 Monate 10 Stück (Blister), Laufzeit: 24 Monate 14 Stück (Blister), Laufzeit: 24 Monate 28 Stück
Verschreibungstyp:
Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Therapiegruppe:
Donepezil
Produktbesonderheiten:
Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Zulassungsnummer:
1-27675
Berechtigungsdatum:
2008-08-22

GEBRAUCHSINFORMATION: INFORMATION FÜR PATIENTEN

Donepezil HCl Sandoz 10 mg – Filmtabletten

Wirkstoff: Donepezilhydrochlorid

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme

dieses Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte

weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden

haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht:

Was ist Donepezil HCl Sandoz und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Einnahme von Donepezil HCl Sandoz beachten?

Wie ist Donepezil HCl Sandoz einzunehmen?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Donepezil HCl Sandoz aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

WAS IST DONEPEZIL HCL SANDOZ UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET?

Donepezil HCl Sandoz gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die als Acetylcholinesterase-

Hemmer bezeichnet werden. Donepezil erhöht die Konzentration einer Substanz (Acetylcholin)

im Gehirn, die Einfluss auf das Erinnerungsvermögen hat, indem es den Abbau von Acetylcholin

verzögert.

Donepezil HCl Sandoz wird zur Behandlung der Demenzsymptome bei Personen mit leichter

bis mäßig schwerer Alzheimer-Krankheit eingesetzt.

Zu den Symptomen zählen zunehmender

Verlust des Erinnerungsvermögens, Verwirrtheit und Änderungen im Verhalten. Patienten mit

Alzheimer-Krankheit finden es daher zunehmend schwierig, ihre normalen Alltagstätigkeiten zu

verrichten.

Donepezil HCl Sandoz ist nur zur Anwendung bei erwachsenen Patienten bestimmt.

2.

WAS

SOLLTEN

SIE

VOR

DER

EINNAHME

VON

DONEPEZIL

HCL

SANDOZ

BEACHTEN?

Donepezil HCl Sandoz darf nicht eingenommen werden

wenn Sie allergisch sind gegen

Donepezilhydrochlorid oder

Piperidinderivate, d. h. ähnliche Substanzen wie Donepezil oder

Soja, Erdnuss oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile von

Donepezil HCl Sandoz

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Donepezil HCl Sandoz einnehmen.

Wenn einer der folgenden Punkte bei Ihnen zutrifft, müssen Sie oder Ihre Bezugsperson Ihren

Arzt oder Apotheker informieren:

Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwüre

Krampfanfälle oder Konvulsionen

eine Herzkrankheit (unregelmäßigen oder sehr langsamen Herzschlag)

Asthma oder eine andere langfristige Lungenkrankheit

Leberprobleme oder Hepatitis

Schwierigkeiten beim Harnlassen oder eine leichte Nierenkrankheit

Sprechen Sie bitte auch mit Ihrem Arzt, falls Sie schwanger sind oder vermuten, dass Sie

schwanger sein könnten.

Einnahme von Donepezil HCl Sandoz zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden,

kürzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben oder beabsichtigen, andere

Arzneimittel einzunehmen/anzuwenden, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige

Arzneimittel handelt, die Sie selbst gekauft haben. Das gilt auch für Arzneimittel, die Sie

eventuell in Zukunft einnehmen/anwenden werden, falls Sie Donepezil HCl Sandoz weiter

verwenden sollten. Ihr Arzt muss das wissen, da diese Arzneimittel die Wirkung von Donepezil

HCl Sandoz abschwächen oder verstärken können.

Vor allem sollten Sie Ihren Arzt informieren, falls Sie eine der folgenden Arten von Arzneimitteln

verwenden:

andere Arzneimittel für Alzheimer-Krankheit, z. B. Galantamin

Schmerzmittel oder Arzneimittel zur Behandlung von Arthritis, z. B. Aspirin, nichtsteroidale

Antirheumatika (NSAR) wie Ibuprofen oder Diclofenac-Natrium

anticholinergisch wirkende Arzneimittel, z. B. Tolterodin

Antibiotika, z. B. Erythromycin, Rifampicin

Arzneimittel gegen Pilzinfektionen, z. B. Ketoconazol

Antidepressiva, z. B. Fluoxetin

Arzneimittel gegen Krampfanfälle, z. B. Phenytoin, Carbamazepin

Arzneimittel für Herzkrankheiten, z. B. Chinidin, Betablocker (Propanolol und Atenolol)

Muskelrelaxantien, z. B. Diazepam, Succinylcholin

Allgemeinanästhetika

ohne Verschreibung selbstgekaufte Arzneimittel, z. B. pflanzliche Arzneimittel

Falls bei Ihnen eine Operation vorgesehen ist, für die eine Allgemeinnarkose erforderlich ist,

sollten Sie Ihrem Arzt und dem Anästhesisten mitteilen, dass Sie Donepezil HCl Sandoz

verwenden,

dieses

Arzneimittel

benötigte

Dosis

verwendeten

Anästhetikums

beeinflussen könnte.

Donepezil HCl Sandoz kann bei Patienten mit einer Nierenkrankheit oder mit leichter bis

mittelschwerer Leberkrankheit angewendet werden. Teilen Sie Ihrem Arzt mit, ob Sie an einer

Nieren-

oder

Leberkrankheit

leiden.

Patienten

einer

schweren

Leberkrankheit

dürfen

Donepezil HCl Sandoz nicht anwenden.

Teilen

Ihrem

Arzt

oder

Apotheker

Namen

Ihrer

Betreuungsperson

mit.

Ihre

Betreuungsperson

wird

Ihnen

helfen,

dieses

Medikament

genau

nach

Verschreibung

einzunehmen.

Einnahme von Donepezil HCl Sandoz zusammen mit Nahrungsmitteln, Getränken und

Alkohol

Nahrungsmittel haben keinen Einfluss auf die Wirkung von Donepezil HCl Sandoz. Donepezil

HCl Sandoz darf nicht gemeinsam mit Alkohol eingenommen werden, da Alkohol die Wirkung

des Arzneimittels verändern kann.

Schwangerschaft, Stillzeit und Zeugungs-/Gebärfähigkeit

Donepezil HCl Sandoz sollte in der Stillzeit nicht eingenommen werden.

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder

beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren

Arzt oder Apotheker um Rat.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Achtung:

Dieses

Arzneimittel

kann

Reaktionsfähigkeit

Verkehrstüchtigkeit

beeinträchtigen.

Die Alzheimer-Krankheit kann Ihre Fähigkeit zum Lenken eines Fahrzeugs oder zum Bedienen

von Maschinen beeinträchtigen. Üben Sie derartige Tätigkeiten nicht aus, wenn Ihnen nicht

ausdrücklich von Ihrem Arzt bestätigt wird, dass Sie es ohne Sicherheitsbedenken tun können.

Dieses Arzneimittel kann Müdigkeit, Schwindel und Muskelkrämpfe verursachen, insbesondere

bei Behandlungsbeginn und nach Dosissteigerungen. Wenn dies bei Ihnen der Fall ist, dürfen

Sie kein Fahrzeug lenken und keine Maschinen bedienen.

Donepezil HCl Sandoz enthält Lactose und Maisstärke

Dieses Arzneimittel enthält Lactose und Maisstärke (eine Glucosequelle).

Bitte nehmen Sie Donepezil HCl Sandoz

erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn

Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer Zuckerunverträglichkeit leiden.

3.

WIE IST DONEPEZIL HCL SANDOZ EINZUNEHMEN?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker

ein. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind. Die übliche

Dosis ist:

Erwachsene und ältere Patienten

Anfangsdosis: ½ Filmtablette jeden Abend

nach 1 Monat: Erhöhung der Dosis auf 1 Filmtablette jeden Abend ist möglich

Höchstdosis: 1 Filmtablette jeden Abend

Verändern Sie die Dosis nicht eigenmächtig ohne Rücksprache mit Ihrem Arzt.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Sie können die oben genannte übliche Dosis einnehmen. Eine Veränderung der Dosis ist nicht

erforderlich.

Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung

Ihr Arzt wird prüfen, wie Sie Donepezil HCl Sandoz vertragen, bevor er Ihre Dosis erhöht.

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung

Ihr Arzt wird entscheiden, ob Donepezil HCl Sandoz für Sie geeignet sind.

Art der Anwendung

Nehmen Sie Ihre Filmtabletten abends vor dem Zubettgehen ein. Die Einnahme ist unabhängig

von den Mahlzeiten. Schlucken Sie die Filmtabletten mit einem Glas Wasser.

Dauer der Anwendung

Arzt

oder

Apotheker

wird

Ihnen

Anordnungen

geben,

lange

Ihre

Tabletten

einnehmen sollen. Sie müssen von Zeit zu Zeit Ihren Arzt aufsuchen, um Ihre Behandlung

überprüfen zu lassen und Ihre Beschwerden zu kontrollieren.

Wenn Sie eine größere Menge Donepezil HCl Sandoz eingenommen haben als Sie sollten

NEHMEN SIE NICHT mehr als 10 mg Donepezil HCl pro Tag ein.

Verständigen Sie sofort Ihren Arzt, wenn Sie mehr als die verschriebene Menge eingenommen

haben. Wenn Sie Ihren Arzt nicht erreichen können, suchen Sie umgehend die Notfallambulanz

nächsten

Krankenhauses

auf.

Nehmen

immer

Filmtabletten

Medikamentenpackung ins Krankenhaus mit, damit der Arzt weiß, welches Arzneimittel Sie

eingenommen haben.

Symptome einer Überdosierung können Übelkeit und Erbrechen, Speichelfluss, Schwitzen,

verlangsamter

Herzschlag,

Blutdruckabfall

(Benommenheit

oder

Schwindel

beim

Stehen),

Atemprobleme, Ohnmacht und Krampfanfälle sein.

Wenn Sie die Einnahme von Donepezil HCl Sandoz vergessen haben

Wenn Sie die Einnahme einer Filmtablette vergessen haben, nehmen Sie einfach am nächsten

Abend zur gewohnten Zeit die nächste Filmtablette ein.

Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.

Wenn Sie Ihr Arzneimittel mehr als eine Woche nicht eingenommen haben, sprechen Sie mit

Ihrem Arzt, bevor Sie wieder mit der Einnahme beginnen.

Wenn Sie die Einnahme von Donepezil HCl Sandoz abbrechen

Beenden

Einnahme

dieses

Arzneimittels

Anweisung

Ihres

Arztes.

Behandlungserfolg kann allmählich zurückgehen, wenn Sie die Behandlung beenden.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, fragen Sie Ihren Arzt

oder Apotheker.

4.

WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei

jedem auftreten müssen.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden von Patienten bei der Einnahme von Donepezil HCl

Sandoz berichtet. Verständigen Sie Ihren Arzt, wenn während der Einnahme von Donepezil HCl

Sandoz eine dieser Nebenwirkungen bei Ihnen auftritt.

Schwerwiegende Nebenwirkungen:

Sie müssen Ihren Arzt sofort verständigen, wenn Sie eine der genannten schwerwiegenden

Nebenwirkungen haben. Es könnte sein, dass Sie eine dringende medizinische Behandlung

benötigen:

Leberschaden, z. B. Leberentzündung. Zu den Symptomen einer Leberentzündung zählen

Übelkeit

oder

Erbrechen,

Appetitlosigkeit,

allgemeines

Unwohlsein,

Fieber,

Juckreiz,

Gelbfärbung

Haut

Augen

sowie

Dunkelfärbung

Urins

(betrifft

Behandelte von 10.000)

Magen-

oder

Zwölffingerdarmgeschwüre.

Symptome

eines

Geschwürs

sind

Magenschmerzen und Magenbeschwerden (Verdauungsstörung) im Bereich zwischen Nabel

und Brustbein (betrifft 1 bis 10 Behandelte von 1.000)

Blutungen im Magen oder im Darm. Dabei kann es zu einem schwarzen, teerartigen Stuhl

oder zu einer sichtbaren Blutung aus dem After kommen (betrifft 1 bis 10 Behandelte von

1.000)

Krampfanfälle oder Konvulsionen (betrifft 1 bis 10 Behandelte von 1.000)

Fieber verbunden mit Muskelsteifheit, Schwitzen oder vermindertem Bewusstseinszustand

(eine

Erkrankung

namens

„Malignes

neuroleptisches

Syndrom“)

(betrifft

weniger

Behandelten von 10.000)

Muskelschwäche, -druckempfindlichkeit oder -schmerzen und insbesondere, falls Sie sich

gleichzeitig unwohl fühlen, erhöhte Temperatur oder dunklen Urin haben. Dies könnte durch

einen

abnormen

Muskelabbau

bedingt

sein,

lebensbedrohend

sein

Nierenerkrankungen führen kann (ein als Rhabdomyolyse bezeichnetes Leiden).

Folgende Nebenwirkungen sind mit der angegebenen Häufigkeit beobachtet worden:

Sehr häufig, betrifft mehr als 1 Behandelten von 10:

Durchfall

Übelkeit

Kopfschmerzen

Häufig, betrifft 1 bis 10 Behandelte von 100:

Muskelkrämpfe

Müdigkeit

Schlafprobleme (Schlaflosigkeit)

Erkältung

Appetitlosigkeit

Halluzinationen (Sehen oder Hören von nicht vorhandenen Dingen)

ungewöhnliche Träume einschließlich Albträume

Unruhe

aggressives Verhalten

Ohnmachtsanfälle

Schwindel

Magenbeschwerden

Hautausschlag

Juckreiz

unfreiwilliger Harnabgang

Schmerzen

Unfall (Patienten können anfälliger für Stürze und versehentliche Verletzungen sein)

Gelegentlich, betrifft 1 bis 10 Behandelte von 1.000:

langsamer Herzschlag

Selten, betrifft 1 von 10 Behandelte von 10.000:

Zittern,

Steifheit

oder

unkontrollierbare

Bewegungen

insbesondere

Gesicht

Zunge, aber auch der Gliedmaßen

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt

auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das nationale Meldesystem anzeigen.

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über

die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

WIE IST DONEPEZIL HCL SANDOZ AUFZUBEWAHREN?

Nicht über 25°C lagern.

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton und der Blisterpackung oder dem

Etikett

Plastikflasche

nach

„Verwendbar

bis“

angegebenen

Verfalldatum

nicht

mehr

verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nicht mehr verwenden, wenn seit dem ersten Öffnen der

Plastikflasche mehr als 6 Monate vergangen sind.

Entsorgen

Arzneimittel

nicht

Abwasser

oder

Haushaltsabfall.

Fragen

Ihren

Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie

tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6.

INHALT DER PACKUNG UND WEITERE INFORMATIONEN

Was Donepezil HCl Sandoz enthält

Der Wirkstoff ist Donepezilhydrochlorid.

Jede Filmtablette enthält 10 mg Donepezilhydrochlorid.

Die sonstigen Bestandteile sind:

Tablettenkern:

mikrokristalline Cellulose

Lactose-Monohydrat

Maisstärke

Magnesiumstearat

Tablettenüberzug:

Polyvinylalkohol

Talkum

Titandioxid (E 171)

Macrogol 3350

Sojalecithin

Eisenoxid gelb (E 172)

Wie Donepezil HCl Sandoz aussieht und Inhalt der Packung

Donepezil HCl Sandoz 10 mg - Filmtabletten sind gelb und rund (Durchmesser 9 mm) mit

Bruchkerbe. Sie können in gleiche Dosen geteilt werden.

Donepezil HCl Sandoz ist erhältlich in

Blisterpackungen

Packungsgrößen: 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 100 x 1 oder 120

Filmtabletten

Plastikflaschen mit Schraubdeckel

Packungsgrößen: 100 oder 250 Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

Pharmazeutischer Unternehmer:

Sandoz GmbH, 6250 Kundl, Österreich

Hersteller:

Salutas Pharma GmbH, 39179 Barleben, Deutschland

LEK S.A., 95 010 Strykow und 02-672 Warschau, Polen

Lek Pharmaceuticals d.d, 1526 Laibach, Slowenien

Sandoz S.R.L., 540472 Targu-Mures, Rumänien

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedsstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes

(EWR) unter den folgenden Bezeichnungen zugelassen:

Belgien:

Donepezil Sandoz 10 mg filmomhulde tabletten

Tschechische Republik:

Donepezil Sandoz 10mg potahované tablety

Dänemark:

Donepezil Sandoz

Frankreich:

DONEPEZIL Sandoz 10 mg, comprimé pelliculé

Griechenland:

Pezale

Italien:

DONEPEZIL SANDOZ 10 mg compresse rivestite con film

Norwegen:

Donepezil Sandoz

Portugal:

DONEPEZILO SANDOZ

Rumänien:

Zildon 10 mg comprimate filmate

Slowenien:

Donepezil Lek 10 mg filmsko obložene tablete

Spanien:

Donepezilo Sandoz 10 mg comprimidos recubiertos con película EFG

Schweden:

Donepezil Sandoz

Vereinigtes Königreich:

Donepezil Hydrochloride 10 mg film-coated tablets

Z.Nr.: 1-27675

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im Mai 2019.

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Donepezil HCl Sandoz 5 mg – Filmtabletten

Donepezil HCl Sandoz 10 mg – Filmtabletten

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Donepezil HCl Sandoz 5 mg – Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 5 mg Donepezilhydrochlorid.

Donepezil HCl Sandoz 10 mg – Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 10 mg Donepezilhydrochlorid.

Donepezil HCl Sandoz 5 mg – Filmtabletten

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

19 mg Lactose/Filmtablette

0,2 mg Sojalecithin/Filmtablette

Donepezil HCl Sandoz 10 mg – Filmtabletten

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

38 mg Lactose/Filmtablette

0,4 mg Sojalecithin/Filmtablette

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Donepezil HCl Sandoz 5 mg – Filmtabletten

Weiße, runde Filmtablette (Durchmesser 7 mm)

Donepezil HCl Sandoz 10 mg – Filmtabletten

Gelbe, runde Filmtablette (Durchmesser 9 mm) mit Bruchkerbe. Die Tablette kann in gleiche

Dosen geteilt werden.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Donepezil ist für die symptomatische Behandlung der leichten bis mittelschweren Alzheimer-

Demenz indiziert.

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Erwachsene/Ältere Patienten:

Die Behandlung wird mit 5 mg/Tag (Einmaldosis pro Tag) begonnen. Die Dosierung von 5

mg/Tag

sollte

mindestens

einen

Monat

unverändert

beibehalten

werden,

eine

Beurteilung des ersten klinischen Ansprechens auf die Behandlung und die Einstellung einer

Steady-State-Konzentration

Donepezilhydrochlorid

ermöglichen.

Nach

einer

einmonatigen klinischen Beurteilung der Behandlung unter 5 mg/Tag kann die Dosis auf

10 mg/Tag (Einmaldosis pro Tag) erhöht werden. Die maximale empfohlene Tagesdosis

beträgt 10 mg. Dosen über 10 mg/Tag wurden nicht in klinischen Studien untersucht.

Die Behandlung sollte von einem Arzt begonnen und überwacht werden, der Erfahrung mit

der Diagnose und Behandlung der Alzheimer-Demenz hat. Die Diagnose sollte gemäß

anerkannter Leitlinien (z.B. DSM IV, ICD 10) gestellt werden. Die Therapie mit Donepezil

sollte nur begonnen werden, wenn eine Bezugsperson vorhanden ist, die regelmäßig die

Medikamenteneinnahme des Patienten kontrolliert. Die Erhaltungstherapie kann so lange

fortgesetzt werden, wie ein therapeutischer Nutzen für den Patienten erzielt wird. Der

klinische

Nutzen

Donepezil

sollte

daher

regelmäßig

beurteilt

werden.

Wenn

kein

therapeutischer

Nutzen

mehr

nachweisbar

ist,

sollte

Beendigung

Therapie

Erwägung gezogen werden. Ein Ansprechen auf die Behandlung mit Donepezil kann im

Einzelfall nicht vorausgesagt werden.

Nach Absetzen der Behandlung ist ein allmähliches Nachlassen der positiven Wirkungen von

Donepezil zu beobachten.

Nieren- und Leberfunktionsstörungen:

Patienten

eingeschränkter

Nierenfunktion

kann

gleiche

Dosierungsschema

angewendet werden, da die Clearance von Donepezilhydrochlorid durch diese Störung nicht

beeinträchtigt wird.

Wegen

möglicherweise

erhöhten

Exposition

leichter

mäßiger

Leberfunktionsstörung

(siehe

Abschnitt

5.2)

sollte

Dosis

Abhängigkeit

individuellen

Verträglichkeit

erhöht

werden.

Für

Patienten

stark

eingeschränkter

Leberfunktion liegen keine Daten vor.

Kinder und Jugendliche:

Die Anwendung von Donepezil bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird nicht

empfohlen.

Art der Anwendung

Die Filmtablette sollte am Abend, unmittelbar vor dem Zubettgehen, oral eingenommen

werden.

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Piperidinderivaten, Soja, Erdnuss oder einen der in

Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Anwendung von Donepezil bei Patienten mit schwerer Alzheimer-Demenz, anderen

Formen von Demenz oder anderen Arten von Gedächtnisstörungen (z.B. altersbedingter

kognitiver Abbau) wurde nicht untersucht.

Anästhesie:

Es ist damit zu rechnen, dass Donepezil als Cholinesterase-Inhibitor die Wirkung von

Muskelrelaxanzien vom Succinylcholin-Typ während einer Narkose verstärkt.

Kardiovaskuläre Erkrankungen:

Aufgrund

ihrer

pharmakologischen

Wirkungsweise

können

Cholinesterase-Inhibitoren

vagotone Wirkungen auf die Herzfrequenz (z.B. Bradykardie) ausüben. Die Möglichkeit einer

derartigen Wirkung kann insbesondere bei Patienten mit Sinusknotensyndrom oder anderen

supraventrikulären Erregungsleitungsstörungen des Herzens, wie z.B. sinuatrialem oder

atrioventrikulärem Block von Bedeutung sein.

Es liegen Berichte über Synkopen und Krampfanfälle vor. Bei der Untersuchung dieser

Patienten

sollte

Möglichkeit

eines

Herzblocks

oder

einer

verlängerten

Sinuspause

berücksichtigt werden.

Gastrointestinale Erkrankungen:

Patienten

erhöhtem

Risiko

für

gastrointestinale

Ulzera,

z.B.

Patienten

Ulkusanamnese oder Patienten, die gleichzeitig mit nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSARs)

behandelt

werden,

sollten

entsprechende

Symptome

überwacht

werden.

klinischen Studien mit Donepezil war allerdings kein Anstieg der Inzidenz von peptischen

Ulzera oder gastrointestinalen Blutungen im Vergleich zu Plazebo zu beobachten.

Urogenitalsystem:

In klinischen Studien zu Donepezil wurde diese Störung zwar nicht beobachtet, doch können

Cholinomimetika Blasenentleerungsstörungen verursachen.

Neurologische Störungen:

Krampfanfälle: Es wird angenommen, dass Cholinomimetika ein gewisses Potential für die

Auslösung von generalisierten Krampfanfällen aufweisen. Allerdings kann die Anfallsaktivität

auch als Manifestation der Alzheimer-Krankheit auftreten.

Cholinomimetika können extrapyramidale Symptome verstärken oder auslösen.

Neuroleptisches Malignes Syndrom (NMS):

NMS (Neuroleptisches Malignes Syndrom) ist eine potentiell lebensbedrohliche Erkrankung

durch

Hyperthermie,

Muskelsteifheit,

autonome

Instabilität,

veränderten

Bewusstseinszustand und erhöhte Serum-Kreatinin-Phosphokinase-Level gekennzeichnet.

Sehr selten wurde berichtet, dass NMS in Zusammenhang mit Donezepil auftrat, besonders

bei Patienten mit gleichzeitiger Antipsychotika-Therapie. Weitere Anzeichen können eine

Myoglobinurie

(Rhabdomyolyse)

akutes

Nierenversagen

sein.

Wenn

einem

Patienten

Symptome

Anzeichen

auftreten,

hindeuten

oder

unerklärlich hohem Fieber ohne klinische Manifestation von NMS, ist die Behandlung zu

beenden.

Erkrankungen der Atemwege:

Anbetracht

ihrer

cholinomimetischen

Wirkungen

sind

Cholinesterase-Inhibitoren

Patienten mit Asthma oder obstruktiver Lungenerkrankung mit Vorsicht anzuwenden.

Die gleichzeitige Verabreichung von Donepezil mit anderen Azetylcholinesterase-Inhibitoren

oder Agonisten bzw. Antagonisten des cholinergen Systems sollte vermieden werden.

Schwere Leberfunktionsstörung:

Von Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion liegen keine Daten vor.

Mortalität in klinischen Studien zu vaskulärer Demenz:

In drei klinischen Studien mit einer Dauer von 6 Monaten wurden Personen untersucht, die

die NINDS-AIREN-Kriterien für eine wahrscheinliche oder mögliche vaskuläre Demenz (VaD)

erfüllten. Die NINDS-AIREN-Kriterien dienen zur Ermittlung von Patienten, deren Demenz

allein auf vaskuläre Ursachen zurückzuführen ist, und zum Ausschluss von Patienten mit

Alzheimer-Krankheit.

Mortalitätsraten

unter

Donepezilhydrochlorid

Donepezilhydrochlorid 10 mg und Plazebo betrugen in der ersten Studie 2/198 (1,0%), 5/206

(2,4%) bzw. 7/199 (3,5%) und in der zweiten Studie 4/208 (1,9%), 3/215 (1,4%) bzw. 1/193

(0,5%).

dritten

Studie

wurden

Mortalitätsraten

11/648

(1,7%)

unter

Donepezilhydrochlorid 5 mg und 0/326 (0%) unter Plazebo registriert. Bei kombinierter

Auswertung

aller

drei

VaD-Studien

Mortalitätsrate

für

alle

Gruppen

unter

Donepezilhydrochlorid

zusammen

(1,7%)

numerisch

höher

Rate

für

Plazebogruppen (1,1%), doch war der Unterschied nicht statistisch signifikant. Die meisten

Todesfälle bei den Patienten unter Donepezilhydrochlorid oder Plazebo waren offenbar auf

verschiedene vaskuläre Ursachen zurückzuführen, die bei diesem Kollektiv älterer Patienten

mit vaskulärer Grundkrankheit zu erwarten waren. Eine Analyse aller schwerwiegenden

nichtletalen und letalen vaskulär bedingten Ereignisse ergab keine Differenz zwischen der

Donepezilhydrochlorid-

Plazebogruppe

hinsichtlich

Häufigkeit

derartiger

Ereignisse.

Bei gepoolter Auswertung von Studien zur Alzheimer-Krankheit (n= 4146) sowie dieser

Studien mit Studien zu anderen Demenzarten einschließlich der vaskulär bedingten Demenz

(insgesamt n = 6888) lag die Mortalitätsrate der kombinierten Plazebogruppen numerisch

über der der kombinierten Donepezilhydrochlorid-Gruppen.

Lactose und Glucose:

Donepezil HCl Filmtabletten enthalten Lactose und Maisstärke (Glucosequelle). Patienten

mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz,

Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-

Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Weder

Donepezilhydrochlorid

noch

einer

seiner

Metaboliten

hemmen

Abbau

Theophyllin,

Warfarin,

Cimetidin

oder

Digoxin

beim

Menschen.

Abbau

Donepezilhydrochlorid wird durch die gleichzeitige Anwendung von Digoxin oder Cimetidin

nicht beeinflusst. In-vitro-Studien ergaben, dass die Cytochrom-P450-Isoenzyme 3A4 und, in

geringerem Maße, 2D6 am Abbau von Donepezil beteiligt sind.

In vitro durchgeführte Arzneimittelinteraktionsstudien zeigen, dass Ketoconazol und Chinidin

als Inhibitoren von CYP3A4 bzw. 2D6 den Abbau von Donepezil hemmen. Daher könnten

diese und andere CYP3A4-Inhibitoren, z.B. Itraconazol und Erythromycin, sowie CYP2D6-

Inhibitoren, z.B. Fluoxetin, den Abbau von Donepezil inhibieren. In einer Studie mit gesunden

Probanden führte Ketoconazol zu einem Anstieg der mittleren Donepezil-Konzentration um

ca. 30%. Enzyminduktoren wie z.B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin und Alkohol

können die Donepezil-Spiegel senken. Da die Größenordnung einer inhibierenden oder

induzierenden

Wirkung

unbekannt

ist,

Anwendung

derartiger

Arzneimittelkombinationen

Vorsicht

geboten.

Donepezilhydrochlorid

kann

potentiell

Wirkung von Arzneimitteln mit anticholinergischer Aktivität beeinflussen. Ebenso gibt es ein

Potential für synergistische Wirkungen bei gleichzeitiger Behandlung mit Arzneimitteln wie

Succinylcholin, anderen Substanzen, die die neuromuskuläre Überleitung blockieren, und

cholinergen Agonisten oder Betablockern mit Wirkungen auf die kardiale Erregungsleitung.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

Es liegen keine hinreichenden Daten über die Anwendung von Donepezil bei Schwangeren

vor.

In tierexperimentellen Studien wurde keine Teratogenität, aber peri- and postnatale Toxizität

nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht

bekannt.

Donepezil darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist

eindeutig erforderlich.

Stillzeit:

Donepezil

wird

Ratten

Milch

ausgeschieden.

nicht

bekannt,

Donepezilhydrochlorid beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird, und es gibt

keine Studien mit stillenden Frauen. Frauen, die mit Donepezil behandelt werden, sollten

daher nicht stillen.

Fertilität:

In Tierstudien wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet (siehe Abschnitt

5.3). Es liegen jedoch keine entsprechenden Daten hinsichtlich der Auswirkungen auf die

Fertilität beim Menschen vor.

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Donepezil hat geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit

zum Bedienen von Maschinen.

Demenz beeinträchtigt die Fahrtüchtigkeit bzw. die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Darüber

hinaus

kann

Donepezil,

insbesondere

Behandlungsbeginn

Dosissteigerungen,

Müdigkeit,

Schwindel

Muskelkrämpfe

verursachen.

behandelnde Arzt sollte routinemäßig überprüfen, ob Patienten, die mit Donepezil behandelt

werden, noch fähig sind, ein Fahrzeug zu lenken oder komplexe Maschinen zu bedienen.

4.8

Nebenwirkungen

häufigsten

unerwünschten

Wirkungen

sind

Diarrhoe,

Muskelkrämpfe,

Müdigkeit,

Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen und Schlaflosigkeit.

Die unerwünschten Reaktionen, die häufiger als in einem Einzelfall auftraten, sind im

Folgenden nach Systemorganklasse und Häufigkeit geordnet aufgelistet.

Die Häufigkeitsangaben sind folgendermaßen definiert:

Sehr häufig (≥1/10)

Häufig (≥1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten

nicht abschätzbar)

Systemorgan-

klasse

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Sehr selten

Infektionen und

parasitäre

Erkrankungen

Erkältung

Stoffwechsel-

Ernährungsstöru

ngen

Appetitlosigkeit

(Anorexie)

Psychiatrische

Erkrankungen

Halluzinationen*

*, Agitiertheit**,

Aggressives

Verhalten**,

abnormale

Träume und

Alpträume**

Erkrankungen

Nervensystems

Synkope*,

Schwindel,

Schlaflosigkeit

Krampfanfall*

Extra-

pyramidale

Symptome

(Neuroleptisc

hes Malignes

Syndrom)

Herzerkrankung

Bradykardie

Sinoatrialer

Block,

Atrioventrik

ulärer Block

Erkrankungen

Diarrhoe,

Übelkeit

Erbrechen,

Abdominale

Gastro-

intestinale

Gastrointestinalt

rakts

Beschwerden

Blutung,

Magen- und

Duodenalulzer

Leber- und

Gallenerkrankun

Leberfunkti

ons-

störungen

einschließlic

Hepatitis***

Erkankungen

der Haut und

Unterhautzellge

webes

Ausschlag,

Juckreiz

Sklelettmuskulat

ur-,

Bindegewebs-

Knochenerkrank

ungen

Muskelkrämpfe

Rhabdomyol

yse****

Erkrankungen

der Nieren und

Harnwege

Harninkontinenz

Allgemeine

Erkrankungen

Beschwerden

Verabreichungs

Kopf-

schmerzen

Müdigkeit,

Schmerz

Untersuchungen

Geringfügiger

Anstieg der

Muskel-

Kreatinkinase

im Serum

Verletzung und

Vergiftungen

Unfall/Sturz

*Bei

Untersuchung

Patienten

Synkope

oder

Krampfanfall,

sollte

Möglichkeit eines Herzblocks oder einer verlängerten Sinuspause gedacht werden (siehe

Abschnitt 4.4).

**Halluzinationen, abnormale Träume, Alpträume, Agitiertheit und aggressives Verhalten

verschwanden

berichteten

Fällen

nach

Dosisreduzierung

oder

Beendigung

Behandlung.

***In Fällen nicht erklärbarer Leberdysfunktion sollte ein Absetzen von Donepezil erwogen

werden.

****Berichten zufolge trat Rhabdomyolyse unabhängig von einem malignen neuroleptischen

Syndrom und in engem zeitlichem Zusammenhang mit Beginn einer Donepezil-Therapie

oder infolge einer Donepezil-Dosiserhöhung auf.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Meldung

Verdachts

Nebenwirkungen

nach

Zulassung

großer

Wichtigkeit.

ermöglicht

eine

kontinuierliche

Überwachung

Nutzen-Risiko-

Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert,

jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

4.9

Überdosierung

geschätzte

mittlere

lethale

Dosis

Donepezilhydrochlorid

einmaliger

oraler

Verabreichung liegt bei Mäusen und Ratten bei 45 mg/kg bzw. 32 mg/kg, was ungefähr dem

225-Fachen bzw. dem 160-Fachen der maximal empfohlenen Dosis beim Menschen von 10

mg/Tag entspricht.

Symptome:

Tieren

wurden

dosisabhängige

Zeichen

einer

cholinergen

Stimulation

beobachtet,

darunter reduzierte Spontanbewegungen, Bauchlage, schwankender Gang, Tränenfluss,

klonische Krämpfe, Atemdepression, Speichelfluss, Pupillenverengung, Faszikulation und

verminderte Körperoberflächentemperatur.

Eine Überdosierung von Cholinesterasehemmern kann zu einer cholinergen Krise führen, die

durch

starke

Übelkeit,

Erbrechen,

Speichelfluss,

Schwitzen,

Bradykardie,

Hypotonie,

Atemdepression, Kollaps und Krämpfe gekennzeichnet ist. Möglicherweise kommt es zu

einer zunehmenden Muskelschwäche, die bei Beteiligung der Atemmuskulatur zum Tode

führen kann.

Behandlung:

jeder

Überdosierung

sind

allgemein unterstützende

Maßnahmen

anzuwenden.

Tertiäre Anticholinergika wie z.B. Atropin können bei einer Donezepil-Überdosierung als

Antidot gegeben werden. Es wird empfohlen, Atropinsulfat intravenös zu verabreichen und

die Dosis so lange zu steigern, bis die erwünschte Wirkung eintritt. Nach einer intravenösen

Anfangsdosis von 1,0 bis 2,0 mg werden weitere Dosen in Abhängigkeit vom klinischen

Ansprechen

verabreicht.

gleichzeitiger

Verabreichung

anderer

Cholinomimetika

quaternären

Anticholinergika

z.B.

Glykopyrrolat

wurden

atypische

Reaktionen

Blutdruck und Herzfrequenz beobachtet. Es ist nicht bekannt, ob Donepezilhydrochlorid

und/oder

seine

Metaboliten

durch

Dialyse

(Hämodialyse,

Peritonealdialyse

oder

Hämofiltration) entfernt werden können.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidementiva, Cholinesterasehemmer

ATC-Code: N06DA02

Donepezilhydrochlorid

spezifischer

reversibler

Hemmstoff

Azetylcholinesterase,

wichtigsten

Cholinesterase

Gehirn.

Donepezilhydrochlorid

hemmt

dieses

Enzym

in

vitro

mehr

1000

stärker

Enzym

Butyrylcholinesterase, das hauptsächlich außerhalb des Zentralnervensystems vorkommt.

Bei Patienten mit Alzheimer-Demenz, die an klinischen Studien teilnahmen, führte die einmal

tägliche Verabreichung von 5 mg oder 10 mg Donepezilhydrochlorid im Steady-State zu

einer Inhibition der Azetylcholinesterase-Aktivität (gemessen in Erythrozytenmembranen) um

63,6%

bzw.

77,3%

Messung

nach

Verabreichung

Tagesdosis.

konnte

nachgewiesen

werden,

dass

eine

Korrelation

zwischen

Donepezilhydrochlorid-

induzierten

Hemmung

Azetylcholinesterase

(AChE)

roten

Blutzellen

Veränderungen des ADAS-cog-Scores besteht, einer empfindlichen Skala zur Beurteilung

ausgewählter

Aspekte

kognitiven

Leistungsfähigkeit.

Welches

Potential

Donepezilhydrochlorid

für

Veränderung

Verlaufs

zugrunde

liegenden

Neuropathologie aufweist, ist nicht untersucht. Es kann daher nicht davon ausgegangen

werden, dass Donepezilhydrochlorid das Fortschreiten der Krankheit beeinflusst.

Wirksamkeit

Behandlung

Alzheimer-Demenz

Donepezil

wurde

vier

plazebokontrollierten Studien untersucht, von denen jeweils 2 Studien eine Dauer von 6

Monaten und von 1 Jahr hatten.

In einer der 6-monatigen klinischen Studien wurde am Ende der Donepezil-Behandlung eine

Analyse durchgeführt, in der eine Kombination von drei Wirksamkeitskriterien eingesetzt

wurde: der ADAS-Cog (ein Maß für die kognitive Leistung), der Clinician Interview Based

Impression of Change with Caregiver Input (ein Maß für die Gesamtfunktion) und der

Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale (ein Maß für die

Fähigkeiten,

Gesellschaft,

Hause,

Hobbys

persönlicher

Pflege

zurechtzukommen).

Patienten,

die die nachstehend aufgeführten

Kriterien erfüllten, wurden als Responder

eingestuft.

Response =

Verbesserung des ADAS-Cog um mindestens 4 Punkte

Keine Verschlechterung des CIBIC+

Keine Verschlechterung der Aktivitäten des täglichen Lebens anhand der

Subskala der Clinical Dementia Rating Scale

% Response

Intent-to-Treat-Population

n = 365

Auswertbare Population

n = 352

Plazebogruppe

Donepezilhydrochlorid

5 mg- Gruppe

18%*

18%*

Donepezilhydrochlorid

10 mg-Gruppe

21%*

22%**

*p < 0,05

**p < 0,01

Donepezil führte zu einem dosisabhängigen, statistisch signifikanten Anstieg des Anteils der

Patienten, die als Responder eingestuft wurden.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption:

Nach oraler Verabreichung werden die maximalen Plasmaspiegel innerhalb von ca. 3 bis 4

Stunden erreicht. Plasmakonzentration und Fläche unter der Kurve steigen proportional zur

verabreichten

Dosis

terminale

Halbwertzeit

beträgt

ungefähr

Stunden;

wiederholter einmal täglicher Verabreichung nähert sich somit die Konzentration allmählich

der Steady-State-Konzentration an, bis diese ungefähr 3 Wochen nach Behandlungsbeginn

erreicht wird. Danach sind nur geringe zirkadiane Schwankungen der Plasmakonzentration

von Donepezilhydrochlorid und der damit verbundenen pharmakodynamischen Aktivität zu

beobachten.

Die Resorption von Donepezilhydrochlorid ist unabhängig von der Nahrungsaufnahme.

Distribution:

Donepezilhydrochlorid wird beim Menschen zu ca. 95% an Plasmaproteine gebunden. Die

Plasmaproteinbindung des aktiven Metaboliten 6-O-Desmethyldonepezil ist nicht bekannt.

Die Verteilung von Donepezilhydrochlorid in verschiedene Gewebe des Körpers ist noch

nicht abschließend untersucht. Jedoch wurden in einer Massenbilanzstudie mit gesunden

männlichen Probanden innerhalb von 240 Stunden nach Verabreichung einer Einmaldosis

von 5 mg

C-markiertem Donepezilhydrochlorid ca. 28% der markierten Substanz nicht

wiedergefunden.

Dies

lässt

mehr

10-tägiges

Verbleiben

Donepezilhydrochlorid und/oder seinen Metaboliten im Körper schließen.

Biotransformation/Elimination:

Donepezilhydrochlorid wird sowohl in unveränderter Form in den Urin ausgeschieden als

auch durch das Cytochrom-P450-System zu zahlreichen Metaboliten abgebaut, die noch

nicht alle identifiziert sind. Nach Verabreichung einer Einmaldosis von 5 mg

C-markiertem

Donepezilhydrochlorid wurde die Radioaktivität im Plasma, ausgedrückt als prozentualer

Anteil

verabreichten

Dosis,

hauptsächlich

Form

unverändertem

Donepezilhydrochlorid

(30%),

6-O-Desmethyldonepezil

(11%

einziger

Metabolit

ähnlicher

Aktivität

Donepezilhydrochlorid

Donepezil-cis-N-oxid

(9%),

5-O-

Desmethyldonepezil

(7%)

Glukuronidkonjugat

5-O-Desmethyldonepezil

(3%)

nachgewiesen. Etwa 57% der insgesamt verabreichten Radioaktivität wurden im Urin (17%

unveränderter

Form)

14,5%

Stuhl

wiedergefunden;

Biotransformation

Ausscheidung in den Urin scheinen also die Haupteliminationsrouten zu sein. Hinweise

darauf,

dass

Donepezilhydrochlorid

und/oder

einer

seiner

Metaboliten

einen

enterohepatischen Kreislauf durchläuft, liegen nicht vor.

Die Plasmakonzentration von Donepezil nimmt mit einer Halbwertzeit von ca. 70 Stunden ab.

Geschlecht, ethnische Herkunft und Raucheranamnese haben keinen klinisch relevanten

Einfluss auf die Plasmakonzentration von Donepezilhydrochlorid. Die Pharmakokinetik von

Donepezil wurde bislang nicht gesondert bei gesunden älteren Probanden oder bei Patienten

Alzheimer-Demenz

oder

vaskulär

bedingter

Demenz

untersucht.

mittleren

Plasmaspiegel der Patienten stimmten jedoch weitgehend mit denen von jungen gesunden

Probanden überein.

Bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Leberfunktion waren die Steady-State-

Konzentrationen von Donepezil leicht erhöht: die mittlere AUC um 48% und der mittlere C

Wert um 39% (siehe Abschnitt 4.2).

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Umfangreiche Tierversuche zeigten, dass diese Substanz nur wenige Wirkungen außer den

gewünschten pharmakologischen Wirkungen aufweist, die seiner Natur als cholinerges

Stimulans entsprechen (siehe Abschnitt 4.9). Donepezil ist in Mutationstests mit Bakterien-

und Säugetierzellen nicht mutagen. Gewisse klastogene Wirkungen wurden in vitro bei

Konzentrationen beobachtet, die deutliche toxische Wirkungen auf die Zellen hatten und um

mehr

3000

über

Steady-State-Plasmakonzentrationen

lagen.

Mäuse-

Mikronukleus-Modell in vivo wurden keine klastogenen oder andere gentoxische Effekte

beobachtet. In Langzeitstudien zur Kanzerogenität wurden weder bei Ratten noch bei

Mäusen Hinweise auf ein onkogenes Potential gefunden.

Donepezilhydrochlorid hatte weder Auswirkungen auf die Fertilität bei Ratten noch wirkte es

teratogen bei Ratten oder Kaninchen, jedoch wurde ein leichter Einfluss auf die Rate der

Totgeburten und die neonatale Überlebensrate festgestellt, wenn trächtige Rattenweibchen

mit dem 50-Fachen der für den Menschen empfohlenen Dosis behandelt wurden (siehe

Abschnitt 4.6).

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Mikrokristalline Cellulose

Lactose-Monohydrat

Maisstärke

Magnesiumstearat

Tablettenüberzug 5 mg:

Polyvinylalkohol

Talkum

Titandioxid (E 171)

Macrogol 3350

Sojalecithin

Tablettenüberzug 10 mg:

Polyvinylalkohol

Talkum

Titandioxid (E 171)

Macrogol 3350

Sojalecithin

Eisenoxid gelb (E 172).

6.2

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

24 Monate

6 Monate nach dem ersten Öffnen der HDPE-Flasche

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/Aluminium-Blister

Packungsgrößen: 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 100x1 oder 120 Filmtabletten

HDPE-Flasche mit PP- oder HDPE-Schraubdeckel

Packungsgrößen: 100 oder 250 Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

Sandoz GmbH, 6250 Kundl, Österreich

8.

ZULASSUNGSNUMMER

Donepezil HCl Sandoz 5 mg – Filmtabletten: 1-27673

Donepezil HCl Sandoz 10 mg – Filmtabletten:1-27675

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 22.08.2008

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 15.08.2012

10.

STAND DER INFORMATION

Dezember 2016

REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT

Rezept- und apothekenpflichtig.

PAR-Donepezil Hydrochloride 5mg & 10mg Film-Coated Tablets

AT/H/0883/001-002/

- 1 -

Public Assessment Report

Decentralised Procedure

Donepezil Hydrochloride 5mg Film Coated Tablets

Donepezil Hydrochloride 10mg Film Coated Tablets

AT/H/0883/001-002

Former UK/H/1145/01-02/DC

Applicant: Sandoz Limited

PAR-Donepezil Hydrochloride 5mg & 10mg Film-Coated Tablets

AT/H/0883/001-002/DC

- 2 -

LAY SUMMARY

The Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) granted Sandoz

Limited Marketing Authorisations (licences) for the medicinal products Donepezil

Hydrochloride 5mg and 10mg Film Coated Tablets on 25

November 2008. This is a

prescription-only medicine used to treat the symptoms of dementia in people

diagnosed as having mild to moderately severe Alzheimer’s disease.

The tablets contain the active ingredient, donepezil hydrochloride. Aricept belongs to

a group of medicines called acetylcholinesterase inhibitors. Donepezil is well

characterised in the literature. It is a specific and reversible inhibitor of

acetylcholinesterase, the predominant cholinesterase in the brain.

No new or unexpected safety concerns arose from these applications and it was

therefore judged that the benefits of taking Donepezil hydrochloride 5mg and 10mg

Film-Coated Tablets outweigh the risks; hence Marketing Authorisations have been

granted.

PAR-Donepezil Hydrochloride 5mg & 10mg Film-Coated Tablets

AT/H/0883/001-002/DC

- 3 -

TABLE OF CONTENTS

Module 1: Information about initial procedure

Page 4

Module 2: Summary of Product Characteristics

Page 5

Module 3: Product Information Leaflets

Page 21

Module 4: Labelling

Page 23

Module 5: Scientific Discussion

Page 25

1 Introduction

Page 25

2 Quality aspects

Page 27

3 Non-clinical aspects

Page 29

4 Clinical aspects

Page 29

Module 6

5 Overall conclusions

Steps taken after initial procedure

Page 34

Page 35

PAR-Donepezil Hydrochloride 5mg & 10mg Film-Coated Tablets

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- 4 -

Module 1

Product Name

Donepezil Hydrochloride 5mg Film Coated Tablets

Donepezil Hydrochloride 10mg Film Coated Tablets

Type of Application

Generic, Article 10.1

Active Substance

Donepezil Hydrochloride

Form

Film Coated Tablets

Strength

5mg & 10mg

MA Holder

Sandoz Limited,

37 Woolmer Way, Bordon, Hampshire, GU35 9QE,

United Kingdom

Reference Member

State (RMS)

CMS

Austria, Belgium, Czech Republic, Denmark, Germany,

Greece, Spain, Finland, France, Italy, Norway, Poland,

Portugal, Romania, Sweden, Slovak Republic and Slovenia

Procedure Number

UK/H/1145/01-02/DC

End of Procedure

July 2008

PAR-Donepezil Hydrochloride 5mg & 10mg Film-Coated Tablets

AT/H/0883/001-002/DC

- 5 -

Module 2

Summary of Product Characteristics

The UK Summaries of Product Characteristics (SPC) for Donepezil Hydrochloride

5mg & 10mg Film Coated Tablets are as follows:

1

NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT

Donepezil Hydrochloride 5 mg Film-coated Tablets

2

QUALITATIVE AND QUANTITATIVE COMPOSITION

Each film-coated tablet contains 5 mg donepezil hydrochloride.

Excipients:

19 mg lactose/film-coated tablet

0.2 mg soya lecithin/film-coated tablet

For a full list of excipients, see section 6.1.

3

PHARMACEUTICAL FORM

Film-coated tablet

White, round (diameter 7 mm) film-coated tablet

4

CLINICAL PARTICULARS

4.1

Therapeutic indications

Donepezil is indicated for the symptomatic treatment of mild to moderately severe

Alzheimer’s dementia.

4.2

Posology and method of administration

Adults/Elderly:

Treatment is initiated at 5 mg/day (once-a-day dosing). The film-coated tablet should be taken

orally, in the evening, just prior to retiring. The 5 mg/day dose should be maintained for at

least one month in order to allow the earliest clinical responses to treatment to be assessed and

to allow steady-state concentrations of donepezil hydrochloride to be achieved. Following a

one-month clinical assessment of treatment at 5 mg/day, the dose can be increased to 10

mg/day (once-a-day dosing). The maximum recommended daily dose is 10 mg. Doses greater

than 10 mg/day have not been studied in clinical trials.

Treatment should be initiated and supervised by a physician experienced in the diagnosis and

treatment of Alzheimer’s dementia. Diagnosis should be made according to accepted

guidelines (e.g. DSM IV, ICD 10). Therapy with donepezil should only be started if a

caregiver is available who will regularly monitor drug intake for the patient. Maintenance

treatment can be continued for as long as a therapeutic benefit for the patient exists. Therefore,

the clinical benefit of donepezil should be reassessed on a regular basis. Discontinuation

should be considered when evidence of a therapeutic effect is no longer present. Individual

response to donepezil cannot be predicted.

Upon discontinuation of treatment, a gradual abatement of the beneficial effects of donepezil

is seen.

Renal and hepatic impairment:

A similar dose schedule can be followed for patients with renal impairment, as clearance of

donepezil hydrochloride is not affected by this condition.

Due to possible increased exposure in mild to moderate hepatic impairment (see section 5.2),

dose escalation should be performed according to individual tolerability. There are no data for

patients with severe hepatic impairment.

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- 6 -

Children and adolescents:

Donepezil is not recommended for use in children and adolescents below 18 years of age.

4.3

Contraindications

Hypersensitivity to the active substance, piperidine derivatives, soya, peanut or to any of the

excipients.

4.4

Special warnings and precautions for use

The use of donepezil in patients with severe Alzheimer’s dementia, other types of dementia or

other types of memory impairment (e.g., age-related cognitive decline), has not been

investigated.

Anaesthesia:

Donepezil, as a cholinesterase inhibitor, is likely to exaggerate succinylcholine-type muscle

relaxation during anaesthesia.

Cardiovascular Conditions:

Because of their pharmacological action, cholinesterase inhibitors may have vagotonic effects

on heart rate (e.g. bradycardia). The potential for this action may be particularly important to

patients with "sick sinus syndrome" or other supraventricular cardiac conduction conditions,

such as sinoatrial or atrioventricular block.

There have been reports of syncope and seizures. In investigating such patients the possibility

of heart block or long sinusal pauses should be considered.

Gastrointestinal Conditions:

Patients at increased risk for developing ulcers, e.g. those with a history of ulcer disease or

those receiving concurrent nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), should be

monitored for symptoms. However, the clinical studies with donepezil showed no increase,

relative to placebo, in the incidence of either peptic ulcer disease or gastrointestinal bleeding.

Genitourinary:

Although not observed in clinical trials of donepezil, cholinomimetics may cause bladder

outflow obstruction.

Neurological Conditions:

Seizures: Cholinomimetics are believed to have some potential to cause generalised

convulsions. However, seizure activity may also be a manifestation of Alzheimer's Disease.

Cholinomimetics may have the potential to exacerbate or induce extrapyramidal symptoms.

Pulmonary Conditions:

Because of their cholinomimetic actions, cholinesterase inhibitors should be prescribed with

care to patients with a history of asthma or obstructive pulmonary disease.

The administration of donepezil concomitantly with other inhibitors of acetylcholinesterase,

agonists or antagonists of the cholinergic system should be avoided.

Severe Hepatic Impairment:

There are no data for patients with severe hepatic impairment.

Mortality in Vascular Dementia Clinical Trials:

Three clinical trials of 6 months duration were conducted studying individuals meeting the

NINDS-AIREN criteria for probable or possible vascular dementia (VaD). The NINDS-

AIREN criteria are designed to identify patients whose dementia appears to be due solely to

vascular causes and to exclude patients with Alzheimer’s disease. In the first study, the

mortality rates were 2/198 (1.0%) on donepezil hydrochloride 5 mg, 5/206 (2.4%) on

donepezil hydrochloride 10 mg and 7/199 (3.5%) on placebo. In the second study, the

mortality rates were 4/208 (1.9%) on donepezil hydrochloride 5 mg, 3/215 (1.4%) on

donepezil hydrochloride 10 mg and 1/193 (0.5%) on placebo. In the third study, the mortality

rates were 11/648 (1.7%) on donepezil hydrochloride 5 mg and 0/326 (0%) on placebo. The

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- 7 -

mortality rate for the three VaD studies combined in the donepezil hydrochloride group

(1.7%) was numerically higher than in the placebo group (1.1%), however, this difference was

not statistically significant. The majority of deaths in patients taking either donepezil

hydrochloride or placebo appear to result from various vascular related causes, which could be

expected in this elderly population with underlying vascular disease. An analysis of all serious

non-fatal and fatal vascular events showed no difference in the rate of occurrence in the

donepezil hydrochloride group relative to placebo.

In pooled Alzheimers’s disease studies (n= 4146), and when these Alzheimer’s disease studies

were pooled with other dementia studies including the vascular dementia studies (total n =

6888), the mortality rate in the placebo groups numerically exceeded that in the donepezil

hydrochloride groups.

Lactose and Glucose:

Donepezil hydrochloride film-coated tablets contain lactose and maize starch (source of

glucose). Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase

deficiency or glucose-galactose malabsorption should not take this medicinal product.

4.5

Interaction with other medicinal products and other forms of interaction

Donepezil hydrochloride and/or any of its metabolites does not inhibit the metabolism of

theophylline, warfarin, cimetidine or digoxin in humans. The metabolism of donepezil

hydrochloride is not affected by concurrent administration of digoxin or cimetidine. In vitro

studies have shown that the cytochrome P450 isoenzymes 3A4 and to a minor extent 2D6 are

involved in the metabolism of donepezil. Drug interaction studies performed in vitro show

that ketoconazole and quinidine, inhibitors of CYP3A4 and 2D6 respectively, inhibit

donepezil metabolism. Therefore, these and other CYP3A4 inhibitors, such as itraconazole

and erythromycin, and CYP2D6 inhibitors, such as fluoxetine, could inhibit the metabolism of

donepezil. In a study in healthy volunteers, ketoconazole increased mean donepezil

concentrations by about 30%. Enzyme inducers, such as rifampicin, phenytoin, carbamazepine

and alcohol may reduce the levels of donepezil. Since the magnitude of an inhibiting or

inducing effect is unknown, such drug combinations should be used with care. Donepezil

hydrochloride has the potential to interfere with medications having anticholinergic activity.

There is also the potential for synergistic activity with concomitant treatment involving

medications such as succinylcholine, other neuro-muscular blocking agents or cholinergic

agonists or beta blocking agents which have effects on cardiac conduction.

4.6

Pregnancy and lactation

Pregnancy:

There are no adequate data from the use of donepezil in pregnant women.

Studies in animals have not shown teratogenic effect but have shown peri and post natal

toxicity (see section 5.3). The potential risk for humans is unknown.

Donepezil should not be used during pregnancy unless clearly necessary.

Lactation:

Donepezil is excreted in the milk of rats. It is not known whether donepezil hydrochloride is

excreted in human breast milk and there are no studies in lactating women. Therefore, women

on donepezil should not breast-feed.

4.7

Effects on ability to drive and use machines

Donepezil has minor or moderate influence on the ability to drive and use machines.

Dementia may cause impairment of driving performance or compromise the ability to use

machinery. Furthermore, donepezil can induce fatigue, dizziness and muscle cramps, mainly

when initiating or increasing the dose. The treating physician should routinely evaluate the

ability of patients on donepezil to continue driving or operating complex machines.

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- 8 -

4.8

Undesirable effects

The most common undesirable effects are diarrhoea, muscle cramps, fatigue, nausea,

vomiting, headache and insomnia.

Adverse reactions reported as more than an isolated case are listed below, by system organ

class and by frequency.

Frequencies are defined as:

Very common (≥1/10)

Common (≥1/100 to < 1/10)

Uncommon (≥ 1/1,000 to < 1/100)

Rare (≥1/10,000 to <1/1,000)

Very rare (<1/10,000), not known (cannot be estimated from the available data)

System Organ Class

Very

Common

Common

Uncommon

Rare

Infections and

infestations

Common cold

Metabolism and nutrition

disorders

Anorexia

Psychiatric disorders

Hallucinations**

Agitation**

Aggressive

behaviour**

Nervous system

disorders

Syncope*

Dizziness

Insomnia

Seizure*

Extrapyramidal

symptoms

Cardiac disorders

Bradycardia

Sino-atrial

block

Atrioventricula

r block

Gastrointestinal

disorders

Diarrhoea

Nausea

Vomiting

Abdominal

disturbance

Gastrointestinal

haemorrhage

Gastric and

duodenal ulcers

Hepato-biliary disorders

Liver

dysfunction

including

hepatitis***

Skin and subcutaneous

tissue disorders

Rash

Pruritis

Musculoskeletal,

connective tissue and

bone disorders

Muscle cramps

Renal and urinary

disorders

Urinary

incontinence

General disorders and

administration site

conditions

Headache

Fatigue

Pain

PAR-Donepezil Hydrochloride 5mg & 10mg Film-Coated Tablets

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- 9 -

System Organ Class

Very

Common

Common

Uncommon

Rare

Investigations

Minor increase in

serum

concentration of

muscle creatine

kinase

Injury and poisoning

Accident

*In investigating patients for syncope or seizure the possibility of heart block or long sinusal

pauses should be considered (see section 4.4).

**Reports of hallucinations, agitation and aggressive behaviour have resolved on dose-

reduction or discontinuation of treatment.

***In cases of unexplained liver dysfunction, withdrawal of donepezil should be considered.

4.9

Overdose

The estimated median lethal dose of donepezil hydrochloride following administration of a

single oral dose in mice and rats is 45 and 32 mg/kg, respectively, or approximately 225 and

160 times the maximum recommended human dose of 10 mg per day.

Symptoms:

Dose-related signs of cholinergic stimulation were observed in animals and included reduced

spontaneous movement, prone position, staggering gait, lacrimation, clonic convulsions,

depressed respiration, salivation, miosis, fasciculation and lower body surface temperature.

Overdosage with cholinesterase inhibitors can result in cholinergic crisis characterized by

severe nausea, vomiting, salivation, sweating, bradycardia, hypotension, respiratory

depression, collapse and convulsions. Increasing muscle weakness is a possibility and may

result in death if respiratory muscles are involved.

Treatment:

As in any case of overdose, general supportive measures should be utilised. Tertiary

anticholinergics such as atropine may be used as an antidote for donepezil overdosage.

Intravenous atropine sulphate titrated to effect is recommended: an initial dose of 1.0 to 2.0

mg intravenous with subsequent doses based upon clinical response. Atypical responses in

blood pressure and heart rate have been reported with other cholinomimetics when co-

administered with quaternary anticholinergics such as glycopyrrolate. It is not known whether

donepezil hydrochloride and/or its metabolites can be removed by dialysis (haemodialysis,

peritoneal dialysis, or haemofiltration).

5

PHARMACOLOGICAL PROPERTIES

5.1

Pharmacodynamic properties

Pharmacotherapeutic group: anti-dementia drugs, anticholinesterases

ATC code: N06DA02

Donepezil hydrochloride is a specific and reversible inhibitor of acetylcholinesterase, the

predominant cholinesterase in the brain. Donepezil hydrochloride is in vitro over 1000 times

more potent an inhibitor of this enzyme than of butyrylcholinesterase, an enzyme that is

present mainly outside the central nervous system.

In patients with Alzheimer's dementia participating in clinical trials, administration of single

daily doses of 5 mg or 10 mg of donepezil hydrochloride produced steady-state inhibition of

acetylcholinesterase activity (measured in erythrocyte membranes) of 63.6% and 77.3%,

respectively when measured post dose. The inhibition of acetylcholinesterase (AChE) in red

blood cells by donepezil hydrochloride has been shown to correlate to changes in ADAS-cog,

a sensitive scale which examines selected aspects of cognition. The potential for donepezil

hydrochloride to alter the course of the underlying neuropathology has not been studied. Thus

donepezil can not be considered to have any effect on the progress of the disease.

Efficacy of treatment of Alzheimer’s dementia with donepezil has been investigated in four

placebo-controlled trials, 2 trials of 6-month duration and 2 trials of 1-year duration.

In the 6 months clinical trial, an analysis was done at the conclusion of donepezil treatment

using a combination of three efficacy criteria: the ADAS-Cog (a measure of cognitive

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performance), the Clinician Interview Based Impression of Change with Caregiver Input (a

measure of global function) and the Activities of Daily Living Subscale of the Clinical

Dementia Rating Scale (a measure of capabilities in community affairs, home and hobbies and

personal care).

Patients who fulfilled the criteria listed below were considered treatment responders.

Response =

Improvement of ADAS-Cog of at least 4 points

No deterioration of CIBIC

No deterioration of Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia

Rating Scale

% Response

Intent to Treat Population

n = 365

Evaluable Population

n = 352

Placebo Group

Donepezil Hydrochloride

5-mg Group

18%*

18%*

Donepezil Hydrochloride 10-mg

Group

21%*

22%**

*p < 0.05

**p < 0.01

Donepezil produced a dose-dependent statistically significant increase in the percentage of

patients who were judged treatment responders.

5.2

Pharmacokinetic properties

Absorption:

Maximum plasma levels are reached approximately 3 to 4 hours after oral administration.

Plasma concentrations and area under the curve rise in proportion to the dose. The terminal

disposition half-life is approximately 70 hours, thus, administration of multiple single-daily

doses results in gradual approach to steady-state. Approximate steady-state is achieved within

3 weeks after initiation of therapy. Once at steady-state, plasma donepezil hydrochloride

concentrations and the related pharmacodynamic activity show little variability over the

course of the day.

Food did not affect the absorption of donepezil hydrochloride.

Distribution:

Donepezil hydrochloride is approximately 95% bound to human plasma proteins. The plasma

protein binding of the active metabolite 6-O-desmethyldonepezil is not known. The

distribution of donepezil hydrochloride in various body tissues has not been definitively

studied. However, in a mass balance study conducted in healthy male volunteers, 240 hours

after the administration of a single 5 mg dose of

C-labelled donepezil hydrochloride,

approximately 28% of the label remained unrecovered. This suggests that donepezil

hydrochloride and/or its metabolites may persist in the body for more than 10 days.

Metabolism/Excretion:

Donepezil hydrochloride is both excreted in the urine intact and metabolised by the

cytochrome P450 system to multiple metabolites, not all of which have been identified.

Following administration of a single 5 mg dose of

C-labelled donepezil hydrochloride,

plasma radioactivity, expressed as a percent of the administered dose, was present primarily as

intact donepezil hydrochloride (30%), 6-O-desmethyldonepezil (11% – only metabolite that

exhibits activity similar to donepezil hydrochloride), donepezil-cis-N-oxide (9%), 5-O-

desmethyldonepezil (7%) and the glucuronide conjugate of 5-O-desmethyldonepezil (3%).

Approximately 57% of the total administered radioactivity was recovered from the urine (17%

as unchanged donepezil), and 14.5% was recovered from the faeces, suggesting

biotransformation and urinary excretion as the primary routes of elimination. There is no

evidence to suggest enterohepatic recirculation of donepezil hydrochloride and/or any of its

metabolites.

Plasma donepezil concentrations decline with a half-life of approximately 70 hours.

Sex, race and smoking history have no clinically significant influence on plasma

concentrations of donepezil hydrochloride. The pharmacokinetics of donepezil has not been

formally studied in healthy elderly subjects, or in Alzheimer’s or vascular dementia patients.

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- 11 -

However, mean plasma levels in patients closely agreed with those of young healthy

volunteers.

Patients with mild to moderate hepatic impairment had increased donepezil steady state

concentrations; mean AUC by 48% and mean C

by 39% (see section 4.2).

5.3

Preclinical safety data

Extensive testing in experimental animals has demonstrated that this compound causes few

effects other than the intended pharmacological effects consistent with its action as a

cholinergic stimulator (see section 4.9). Donepezil is not mutagenic in bacterial and

mammalian cell mutation assays. Some clastogenic effects were observed in vitro at

concentrations overtly toxic to the cells and more than 3000 times the steady-state plasma

concentrations. No clastogenic or other genotoxic effects were observed in the mouse

micronucleus model in vivo. There was no evidence of oncogenic potential in long-term

carcinogenicity studies in either rats or mice.

Donepezil hydrochloride had no effect on fertility in rats, and was not teratogenic in rats or

rabbits, but had a slight effect on still-births and early pup survival when administered to

pregnant rats at 50 times the human dose (see section 4.6).

6

PHARMACEUTICAL PARTICULARS

6.1

List of excipients

Tablet core:

Microcrystalline cellulose,

Lactose monohydrate

Maize starch

Magnesium stearate

Tablet coat:

Polyvinyl alcohol

Talc

Titanium dioxide (E171)

Macrogol 3350

Soya lecithin

6.2

Incompatibilities

Not applicable.

6.3

Shelf life

18 months

6 months after first opening of the HDPE-bottle

6.4

Special precautions for storage

Do not store above 25°C.

6.5

Nature and contents of container

PVC/Aluminium blister

Pack sizes of 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 100x1 or 120 film-coated tablets

HDPE-bottle with a PP- or a HDPE-screw cap

Pack size of 100 film-coated tablets

Not all pack sizes may be marketed.

6.6

Special precautions for disposal

No special requirements.

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- 12 -

7

MARKETING AUTHORISATION HOLDER

Sandoz Limited

37 Woolmer Way

Bordon

Hampshire

GU35 9QE

8

MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S)

PL 04416/0832

9

DATE OF FIRST AUTHORISATION/RENEWAL OF THE

AUTHORISATION

21/11/2008

10

DATE OF REVISION OF THE TEXT

21/11/2008

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- 13 -

SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS

1

NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT

Donepezil Hydrochloride 10 mg film-coated tablets

2

QUALITATIVE AND QUANTITATIVE COMPOSITION

Each film-coated tablet contains 10 mg donepezil hydrochloride.

Excipients:

38 mg lactose/film-coated tablet

0.4 mg soya lecithin/film-coated tablet

For a full list of excipients, see section 6.1.

3

PHARMACEUTICAL FORM

Film-coated tablet

Yellow, round (diameter 9 mm) film-coated tablet with score line. The film-coated tablet can

be divided into equal halves.

4

CLINICAL PARTICULARS

4.1

Therapeutic indications

Donepezil is indicated for the symptomatic treatment of mild to moderately severe

Alzheimer’s dementia.

4.2

Posology and method of administration

Adults/Elderly:

Treatment is initiated at 5 mg/day (once-a-day dosing). The film-coated tablet should be taken

orally, in the evening, just prior to retiring. The 5 mg/day dose should be maintained for at

least one month in order to allow the earliest clinical responses to treatment to be assessed and

to allow steady-state concentrations of donepezil hydrochloride to be achieved. Following a

one-month clinical assessment of treatment at 5 mg/day, the dose can be increased to 10

mg/day (once-a-day dosing). The maximum recommended daily dose is 10 mg. Doses greater

than 10 mg/day have not been studied in clinical trials.

Treatment should be initiated and supervised by a physician experienced in the diagnosis and

treatment of Alzheimer’s dementia. Diagnosis should be made according to accepted

guidelines (e.g. DSM IV, ICD 10). Therapy with donepezil should only be started if a

caregiver is available who will regularly monitor drug intake for the patient. Maintenance

treatment can be continued for as long as a therapeutic benefit for the patient exists. Therefore,

the clinical benefit of donepezil should be reassessed on a regular basis. Discontinuation

should be considered when evidence of a therapeutic effect is no longer present. Individual

response to donepezil cannot be predicted.

Upon discontinuation of treatment, a gradual abatement of the beneficial effects of donepezil

is seen.

Renal and hepatic impairment:

A similar dose schedule can be followed for patients with renal impairment, as clearance of

donepezil hydrochloride is not affected by this condition.

Due to possible increased exposure in mild to moderate hepatic impairment (see section 5.2),

dose escalation should be performed according to individual tolerability. There are no data for

patients with severe hepatic impairment.

Children and adolescents:

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- 14 -

Donepezil is not recommended for use in children and adolescents below 18 years of age.

4.3

Contraindications

Hypersensitivity to the active substance, piperidine derivatives, soya, peanut or to any of the

excipients.

4.4

Special warnings and precautions for use

The use of donepezil in patients with severe Alzheimer’s dementia, other types of dementia or

other types of memory impairment (e.g., age-related cognitive decline), has not been

investigated.

Anaesthesia:

Donepezil, as a cholinesterase inhibitor, is likely to exaggerate succinylcholine-type muscle

relaxation during anaesthesia.

Cardiovascular Conditions:

Because of their pharmacological action, cholinesterase inhibitors may have vagotonic effects

on heart rate (e.g. bradycardia). The potential for this action may be particularly important to

patients with "sick sinus syndrome" or other supraventricular cardiac conduction conditions,

such as sinoatrial or atrioventricular block.

There have been reports of syncope and seizures. In investigating such patients the possibility

of heart block or long sinusal pauses should be considered.

Gastrointestinal Conditions:

Patients at increased risk for developing ulcers, e.g. those with a history of ulcer disease or

those receiving concurrent nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), should be

monitored for symptoms. However, the clinical studies with donepezil showed no increase,

relative to placebo, in the incidence of either peptic ulcer disease or gastrointestinal bleeding.

Genitourinary:

Although not observed in clinical trials of donepezil, cholinomimetics may cause bladder

outflow obstruction.

Neurological Conditions:

Seizures: Cholinomimetics are believed to have some potential to cause generalised

convulsions. However, seizure activity may also be a manifestation of Alzheimer's Disease.

Cholinomimetics may have the potential to exacerbate or induce extrapyramidal symptoms.

Pulmonary Conditions:

Because of their cholinomimetic actions, cholinesterase inhibitors should be prescribed with

care to patients with a history of asthma or obstructive pulmonary disease.

The administration of donepezil concomitantly with other inhibitors of acetylcholinesterase,

agonists or antagonists of the cholinergic system should be avoided.

Severe Hepatic Impairment:

There are no data for patients with severe hepatic impairment.

Mortality in Vascular Dementia Clinical Trials:

Three clinical trials of 6 months duration were conducted studying individuals meeting the

NINDS-AIREN criteria for probable or possible vascular dementia (VaD). The NINDS-

AIREN criteria are designed to identify patients whose dementia appears to be due solely to

vascular causes and to exclude patients with Alzheimer’s disease. In the first study, the

mortality rates were 2/198 (1.0%) on donepezil hydrochloride 5 mg, 5/206 (2.4%) on

donepezil hydrochloride 10 mg and 7/199 (3.5%) on placebo. In the second study, the

mortality rates were 4/208 (1.9%) on donepezil hydrochloride 5 mg, 3/215 (1.4%) on

donepezil hydrochloride 10 mg and 1/193 (0.5%) on placebo. In the third study, the mortality

rates were 11/648 (1.7%) on donepezil hydrochloride 5 mg and 0/326 (0%) on placebo. The

mortality rate for the three VaD studies combined in the donepezil hydrochloride group

(1.7%) was numerically higher than in the placebo group (1.1%), however, this difference was

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not statistically significant. The majority of deaths in patients taking either donepezil

hydrochloride or placebo appear to result from various vascular related causes, which could be

expected in this elderly population with underlying vascular disease. An analysis of all serious

non-fatal and fatal vascular events showed no difference in the rate of occurrence in the

donepezil hydrochloride group relative to placebo.

In pooled Alzheimers’s disease studies (n= 4146), and when these Alzheimer’s disease studies

were pooled with other dementia studies including the vascular dementia studies (total n =

6888), the mortality rate in the placebo groups numerically exceeded that in the donepezil

hydrochloride groups.

Lactose and Glucose:

Donepezil hydrochloride film-coated tablets contain lactose and maize starch (source of

glucose). Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase

deficiency or glucose-galactose malabsorption should not take this medicinal product.

4.5

Interaction with other medicinal products and other forms of interaction

Donepezil hydrochloride and/or any of its metabolites does not inhibit the metabolism of

theophylline, warfarin, cimetidine or digoxin in humans. The metabolism of donepezil

hydrochloride is not affected by concurrent administration of digoxin or cimetidine. In vitro

studies have shown that the cytochrome P450 isoenzymes 3A4 and to a minor extent 2D6 are

involved in the metabolism of donepezil. Drug interaction studies performed in vitro show

that ketoconazole and quinidine, inhibitors of CYP3A4 and 2D6 respectively, inhibit

donepezil metabolism. Therefore, these and other CYP3A4 inhibitors, such as itraconazole

and erythromycin, and CYP2D6 inhibitors, such as fluoxetine, could inhibit the metabolism of

donepezil. In a study in healthy volunteers, ketoconazole increased mean donepezil

concentrations by about 30%. Enzyme inducers, such as rifampicin, phenytoin, carbamazepine

and alcohol may reduce the levels of donepezil. Since the magnitude of an inhibiting or

inducing effect is unknown, such drug combinations should be used with care. Donepezil

hydrochloride has the potential to interfere with medications having anticholinergic activity.

There is also the potential for synergistic activity with concomitant treatment involving

medications such as succinylcholine, other neuro-muscular blocking agents or cholinergic

agonists or beta blocking agents which have effects on cardiac conduction.

4.6

Pregnancy and lactation

Pregnancy:

There are no adequate data from the use of donepezil in pregnant women.

Studies in animals have not shown teratogenic effect but have shown peri and post natal

toxicity (see section 5.3). The potential risk for humans is unknown.

Donepezil should not be used during pregnancy unless clearly necessary.

Lactation:

Donepezil is excreted in the milk of rats. It is not known whether donepezil hydrochloride is

excreted in human breast milk and there are no studies in lactating women. Therefore, women

on donepezil should not breast-feed.

4.7

Effects on ability to drive and use machines

Donepezil has minor or moderate influence on the ability to drive and use machines.

Dementia may cause impairment of driving performance or compromise the ability to use

machinery. Furthermore, donepezil can induce fatigue, dizziness and muscle cramps, mainly

when initiating or increasing the dose. The treating physician should routinely evaluate the

ability of patients on donepezil to continue driving or operating complex machines.

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4.8

Undesirable effects

The most common undesirable effects are diarrhoea, muscle cramps, fatigue, nausea,

vomiting, headache and insomnia.

Adverse reactions reported as more than an isolated case are listed below, by system organ

class and by frequency.

Frequencies are defined as:

Very common (≥1/10)

Common (≥1/100 to < 1/10)

Uncommon (≥ 1/1,000 to < 1/100)

Rare (≥1/10,000 to <1/1,000)

Very rare (<1/10,000), not known (cannot be estimated from the available data)

System Organ Class

Very

Common

Common

Uncommon

Rare

Infections and infestations

Common cold

Metabolism and nutrition

disorders

Anorexia

Psychiatric disorders

Hallucinations**

Agitation**

Aggressive

behaviour**

Nervous system disorders

Syncope*

Dizziness

Insomnia

Seizure*

Extrapyramidal

symptoms

Cardiac disorders

Bradycardia

Sino-atrial block

Atrioventricular

block

Gastrointestinal disorders

Diarrhoea

Nausea

Vomiting

Abdominal

disturbance

Gastrointestinal

haemorrhage

Gastric and

duodenal ulcers

Hepato-biliary disorders

Liver

dysfunction

including

hepatitis***

Skin and subcutaneous

tissue disorders

Rash

Pruritis

Musculoskeletal,

connective tissue and bone

disorders

Muscle cramps

Renal and urinary disorders

Urinary incontinence

General disorders and

administration site

conditions

Headache

Fatigue

Pain

Investigations

Minor increase in

serum

concentration of

muscle creatine

kinase

Injury and poisoning

Accident

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*In investigating patients for syncope or seizure the possibility of heart block or long sinusal

pauses should be considered (see section 4.4).

**Reports of hallucinations, agitation and aggressive behaviour have resolved on dose-

reduction or discontinuation of treatment.

***In cases of unexplained liver dysfunction, withdrawal of donepezil should be considered.

4.9

Overdose

The estimated median lethal dose of donepezil hydrochloride following administration of a

single oral dose in mice and rats is 45 and 32 mg/kg, respectively, or approximately 225 and

160 times the maximum recommended human dose of 10 mg per day.

Symptoms:

Dose-related signs of cholinergic stimulation were observed in animals and included reduced

spontaneous movement, prone position, staggering gait, lacrimation, clonic convulsions,

depressed respiration, salivation, miosis, fasciculation and lower body surface temperature.

Overdosage with cholinesterase inhibitors can result in cholinergic crisis characterized by

severe nausea, vomiting, salivation, sweating, bradycardia, hypotension, respiratory

depression, collapse and convulsions. Increasing muscle weakness is a possibility and may

result in death if respiratory muscles are involved.

Treatment:

As in any case of overdose, general supportive measures should be utilised. Tertiary

anticholinergics such as atropine may be used as an antidote for donepezil overdosage.

Intravenous atropine sulphate titrated to effect is recommended: an initial dose of 1.0 to 2.0

mg intravenous with subsequent doses based upon clinical response. Atypical responses in

blood pressure and heart rate have been reported with other cholinomimetics when co-

administered with quaternary anticholinergics such as glycopyrrolate. It is not known whether

donepezil hydrochloride and/or its metabolites can be removed by dialysis (haemodialysis,

peritoneal dialysis, or haemofiltration).

5

PHARMACOLOGICAL PROPERTIES

5.1

Pharmacodynamic properties

Pharmacotherapeutic group: anti-dementia drugs, anticholinesterases

ATC code: N06DA02

Donepezil hydrochloride is a specific and reversible inhibitor of acetylcholinesterase, the

predominant cholinesterase in the brain. Donepezil hydrochloride is in vitro over 1000 times

more potent an inhibitor of this enzyme than of butyrylcholinesterase, an enzyme that is

present mainly outside the central nervous system.

In patients with Alzheimer's dementia participating in clinical trials, administration of single

daily doses of 5 mg or 10 mg of donepezil hydrochloride produced steady-state inhibition of

acetylcholinesterase activity (measured in erythrocyte membranes) of 63.6% and 77.3%,

respectively when measured post dose. The inhibition of acetylcholinesterase (AChE) in red

blood cells by donepezil hydrochloride has been shown to correlate to changes in ADAS-cog,

a sensitive scale which examines selected aspects of cognition. The potential for donepezil

hydrochloride to alter the course of the underlying neuropathology has not been studied. Thus

donepezil can not be considered to have any effect on the progress of the disease.

Efficacy of treatment of Alzheimer’s dementia with donepezil has been investigated in four

placebo-controlled trials, 2 trials of 6-month duration and 2 trials of 1-year duration.

In the 6 months clinical trial, an analysis was done at the conclusion of donepezil treatment

using a combination of three efficacy criteria: the ADAS-Cog (a measure of cognitive

performance), the Clinician Interview Based Impression of Change with Caregiver Input (a

measure of global function) and the Activities of Daily Living Subscale of the Clinical

Dementia Rating Scale (a measure of capabilities in community affairs, home and hobbies and

personal care).

Patients who fulfilled the criteria listed below were considered treatment responders.

Response =

Improvement of ADAS-Cog of at least 4 points

No deterioration of CIBIC

PAR-Donepezil Hydrochloride 5mg & 10mg Film-Coated Tablets

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No deterioration of Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia

Rating Scale

% Response

Intent to Treat Population

n = 365

Evaluable Population

n = 352

Placebo Group

Donepezil Hydrochloride

5-mg Group

18%*

18%*

Donepezil Hydrochloride 10-mg

Group

21%*

22%**

*p < 0.05

**p < 0.01

Donepezil produced a dose-dependent statistically significant increase in the percentage of

patients who were judged treatment responders.

5.2

Pharmacokinetic properties

Absorption:

Maximum plasma levels are reached approximately 3 to 4 hours after oral administration.

Plasma concentrations and area under the curve rise in proportion to the dose. The terminal

disposition half-life is approximately 70 hours, thus, administration of multiple single-daily

doses results in gradual approach to steady-state. Approximate steady-state is achieved within

3 weeks after initiation of therapy. Once at steady-state, plasma donepezil hydrochloride

concentrations and the related pharmacodynamic activity show little variability over the

course of the day.

Food did not affect the absorption of donepezil hydrochloride.

Distribution:

Donepezil hydrochloride is approximately 95% bound to human plasma proteins. The plasma

protein binding of the active metabolite 6-O-desmethyldonepezil is not known. The

distribution of donepezil hydrochloride in various body tissues has not been definitively

studied. However, in a mass balance study conducted in healthy male volunteers, 240 hours

after the administration of a single 5 mg dose of

C-labelled donepezil hydrochloride,

approximately 28% of the label remained unrecovered. This suggests that donepezil

hydrochloride and/or its metabolites may persist in the body for more than 10 days.

Metabolism/Excretion:

Donepezil hydrochloride is both excreted in the urine intact and metabolised by the

cytochrome P450 system to multiple metabolites, not all of which have been identified.

Following administration of a single 5 mg dose of

C-labelled donepezil hydrochloride,

plasma radioactivity, expressed as a percent of the administered dose, was present primarily as

intact donepezil hydrochloride (30%), 6-O-desmethyldonepezil (11% – only metabolite that

exhibits activity similar to donepezil hydrochloride), donepezil-cis-N-oxide (9%), 5-O-

desmethyldonepezil (7%) and the glucuronide conjugate of 5-O-desmethyldonepezil (3%).

Approximately 57% of the total administered radioactivity was recovered from the urine (17%

as unchanged donepezil), and 14.5% was recovered from the faeces, suggesting

biotransformation and urinary excretion as the primary routes of elimination. There is no

evidence to suggest enterohepatic recirculation of donepezil hydrochloride and/or any of its

metabolites.

Plasma donepezil concentrations decline with a half-life of approximately 70 hours.

Sex, race and smoking history have no clinically significant influence on plasma

concentrations of donepezil hydrochloride. The pharmacokinetics of donepezil has not been

formally studied in healthy elderly subjects, or in Alzheimer’s or vascular dementia patients.

However, mean plasma levels in patients closely agreed with those of young healthy

volunteers.

Patients with mild to moderate hepatic impairment had increased donepezil steady state

concentrations; mean AUC by 48% and mean C

by 39% (see section 4.2).

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5.3

Preclinical safety data

Extensive testing in experimental animals has demonstrated that this compound causes few

effects other than the intended pharmacological effects consistent with its action as a

cholinergic stimulator (see section 4.9). Donepezil is not mutagenic in bacterial and

mammalian cell mutation assays. Some clastogenic effects were observed in vitro at

concentrations overtly toxic to the cells and more than 3000 times the steady-state plasma

concentrations. No clastogenic or other genotoxic effects were observed in the mouse

micronucleus model in vivo. There was no evidence of oncogenic potential in long-term

carcinogenicity studies in either rats or mice.

Donepezil hydrochloride had no effect on fertility in rats, and was not teratogenic in rats or

rabbits, but had a slight effect on still-births and early pup survival when administered to

pregnant rats at 50 times the human dose (see section 4.6).

6

PHARMACEUTICAL PARTICULARS

6.1

List of excipients

Tablet core:

Microcrystalline cellulose,

Lactose monohydrate

Maize starch

Magnesium stearate

Tablet coat:

Polyvinyl alcohol

Talc

Titanium dioxide (E171)

Macrogol 3350

Soya lecithin

Iron oxide yellow (E172)

6.2

Incompatibilities

Not applicable.

6.3

Shelf life

18 months

6 months after first opening of the HDPE-bottle

6.4

Special precautions for storage

Do not store above 25°C.

6.5

Nature and contents of container

PVC/Aluminium blister

Pack sizes of 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 100x1 or 120 film-coated tablets

HDPE-bottle with a PP- or a HDPE-screw cap

Pack size of 100 film-coated tablets

Not all pack sizes may be marketed.

6.6

Special precautions for disposal

No special requirements.

7

MARKETING AUTHORISATION HOLDER

Sandoz Limited

37 Woolmer Way

Bordon

Hampshire

Gu35 9QE

PAR-Donepezil Hydrochloride 5mg & 10mg Film-Coated Tablets

AT/H/0883/001-002/DC

- 20 -

8

MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S)

PL 04416/0833

9

DATE OF FIRST AUTHORISATION/RENEWAL OF THE AUTHORISATION

21/11/2008

10

DATE OF REVISION OF THE TEXT

21/11/2008

PAR-Donepezil Hydrochloride 5mg & 10mg Film-Coated Tablets

AT/H/0883/001-002/DC

- 21 -

Module 3

Patient Information Leaflet

PAR-Donepezil Hydrochloride 5mg & 10mg Film-Coated Tablets

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PAR-Donepezil Hydrochloride 5mg & 10mg Film-Coated Tablets

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- 23 -

Module 4

Labelling

Donepezil Hydrochloride 5mg Film Coated Tablets

Carton

Blister Foil

PAR-Donepezil Hydrochloride 5mg & 10mg Film-Coated Tablets

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Donepezil Hydrochloride 10mg Film Coated Tablets

Carton

Blister foil

PAR-Donepezil Hydrochloride 5mg & 10mg Film-Coated Tablets

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- 25 -

Module 5

Scientific discussion during initial procedure

INTRODUCTION

Based on the review of the data and the Applicant’s response to the questions raised

by RMS and CMSs on quality, safety and efficacy, the RMS considers that the

application for Donepezil hydrochloride 5mg and 10mg film-coated tablets in the

treatment of mild to moderately severe Alzheimers dementia is approvable.

These applications were submitted under Article 10.1 of Directive 2001/83 EC (as

amended), for Donepezil hydrochloride 5mg Film Coated Tablets and Donepezil

hydrochloride 10mg Film Coated Tablets. They have been shown to be generic

medicinal products of the originator products Aricept 5mg and 10mg Tablets

(Marketing Authorisation Holder: Eisai Limited, UK) which were granted licences on

February 1997 in the UK.

Donepezil hydrochloride, a piperidine derivative, is a centrally active, reversible

inhibitor of acetylcholinesterase. A deficiency of acetylcholine caused by selective

loss of cholinergic neurons in the cerebral cortex, nucleus basalis, and hippocampus is

recognized as one of the early pathophysiologic features of Alzheimer’s disease

associated with memory loss and cognitive deficits. Since the resultant cortical

deficiency of this neurotransmitter is believed to account for some of the clinical

manifestations of mild to moderate dementia, enhancement of cholinergic function

with an anticholinesterase agent, such donepezil, is one of the pharmacologic

approaches to treatment. Due to the fact that widespread degeneration of multiple

central neuronal systems eventually occurs in patients with Alzheimer’s disease, the

potentially beneficial effects of anticholinesterase agents would diminish as the

disease process advances and fewer cholinergic neurons remain functioning.

No new preclinical studies were conducted, which is acceptable given that the

applications were based on essential similarity to products that have been licensed for

over 10 years.

The RMS has been assured that acceptable standards of GMP are in place for these

product types at all sites responsible for the manufacture and assembly of this product

prior to granting its national authorisation.

For manufacturing sites outside the community, the RMS has accepted copies of

current

Certificates

satisfactory

inspection

summary

reports,

‘close-out

letters’

‘exchange

information’

issued

inspection

services

competent

authorities

those

countries

with

which

Mutual

Recognition Agreement for their own territories) as certification that acceptable

standards of GMP are in place at those non-Community sites.

The bioequivalence study was carried out in accordance with Good Clinical Practice

(GCP).

package

leaflet

been

submitted

MHRA

along

with

results

consultations with target patient groups ("user testing"), in accordance with Article 59

PAR-Donepezil Hydrochloride 5mg & 10mg Film-Coated Tablets

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- 26 -

of Council Directive 2001/83/EC. The results indicate that the package leaflet is well-

structured and organised, easy to understand and written in a comprehensive manner.

The test shows that the patients/users are able to act upon the information that it

contains.

II. ABOUT THE PRODUCT

Name of the product in

the Reference Member

State

Name(s) of the active

substance(s) (INN)

Pharmacotherapeutic

classification

(ATC code)

Pharmaceutical form and

strength(s)

Reference numbers for

the Mutual Recognition

Procedure

Donepezil Hydrochloride 5mg Film-Coated Tablets

Donepezil Hydrochloride 10mg Film-Coated Tablets

Donepezil hydrochloride

N06D A02: anticholinesterase

5mg and 10mg Film Coated Tablets

UK/H/1145/01-02/DC

Reference Member State

United Kingdom

Member States

concerned

Marketing Authorisation

Number(s)

Name and address of the

authorisation holder

Austria, Belgium, Czech Republic, Germany, Denmark,

Greece, Spain, Finland, France, Italy, Norway, Poland,

Portugal, Romania, Sweden, Slovak Republic and Slovenia

PL 04416/0832-3

Sandoz Limited,

37 WoolmerWay, Bordon, Hampshire, GU35 9QE, UK

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- 27 -

III

SCIENTIFIC OVERVIEW AND DISCUSSION

III.1

QUALITY ASPECTS

S.

Active substance

Nomenclature:

INN:

Donepezil hydrochloride

Chemical name:

(±)-2,3-dihydro-5,6-dimethoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-

piperidinyl]methyl]-1H-inden-1-one, hydrochloride

Structure:

Molecular formula

ClNO

Molecular weight

415.95 g/mol

General Properties

Characteristics: White to off-white or slightly yellow crystalline powder

Solubility

Donepezil Hydrochloride is freely soluble in chloroform, dichloromethane and in

methanol, soluble in water, sparingly soluble in ethanol, n-butanol and in acetonitrile

and very slightly soluble in acetone.

Polymorphism:

Donepezil Hydrochloride is known to exist in different polymorphic forms including

hydrates, anhydrates, crystalline and amorphous form.

Synthesis of the drug substance from the designated starting material has been

adequately described and appropriate in-process controls and intermediate

specifications are applied. Satisfactory specifications are in place for all starting

materials and reagents and these are supported by relevant certificates of analysis.

The drug substance donepezil hydrochloride is not the subject of BP or Ph.Eur

monographs. An appropriate specification is provided for the active substance

donepezil hydrochloride.

Analytical methods have been appropriately validated and are satisfactory for

ensuring compliance with the relevant specifications.

Active donepezil hydrochloride is stored in appropriate packaging that comply with

Directive 2002/72/EC (as amended), and are suitable for contact with foodstuffs.

Specifications and certificates of analysis have been provided.

PAR-Donepezil Hydrochloride 5mg & 10mg Film-Coated Tablets

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- 28 -

Batch analysis data are provided and comply with the proposed specification.

Satisfactory certificates of analysis have been provided for standards used by the

active substance manufacturer during validation studies.

Appropriate stability data have been generated for drug substance stored in the same

immediate packaging as the commercial packaging. The data demonstrates the

stability of the drug substance and supports an appropriate retest period when stored

in the proposed packaging.

P.

Medicinal Product

Other Ingredients

Other ingredients consist of pharmaceutical excipients namely microcrystalline

cellulose, lactose monohydrate, maize starch and magnesium stearate. All ingredients

within the tablet body comply with relevant Ph Eur monographs.

The tablet coating contains: polyvinyl alcohol, talc, titanium dioxide (E171),

macrogol 3350, soya lecithin and (iron oxide yellow (E172)- only present in 10mg

strength). All the ingredients within the tablets coating comply with their relevant Ph

Eur monographs with the exception of lecithin which complies with USNF (US

National Formulary) and JP (Japanese Pharmacopeia).

Appropriate justification for the inclusion of each excipient has been provided.

Satisfactory certificates of analysis have been provided for all excipients.

With the exception of lactose none of the excipients used contain material derived

from animal or human origin. The applicant has provided a declaration that milk used

in the production of lactose is sourced from healthy animals under the same

conditions as that for human consumption.

Pharmaceutical development

The objective of formulation was to develop generic film-coated tablets bioequivalent

to the reference product, Aricept 5mg and 10mg Tablets.

The objectives of the development programme were to develop a formula and a

manufacturing process for Donepezil Hydrochloride Film Coated Tablets, to produce

tablets with the following

comparable dissolution profile to the brand

bioequivalent to the brand

meet all physical and chemical specifications for the dosage form in general and

for this product.

Dissolution and impurity profiles

Dissolution and impurity profiles for all both strengths of drug product were found to be

similar to those for the reference products

.

Manufacturing Process

Satisfactory batch formulae have been provided for the manufacture of the product,

along with an appropriate account of the manufacturing process.

PAR-Donepezil Hydrochloride 5mg & 10mg Film-Coated Tablets

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- 29 -

Finished Product Specification

The finished product specifications proposed are acceptable. Test methods have been

described and have been adequately validated, as appropriate. Batch data have been

provided and comply with the release specification. Certificates of analysis have been

provided for any working standards used.

Container-Closure System

Donepezil hydrochloride tablets are packaged either in clear polyvinyl chloride

(PVC)/aluminium blister packs or in high density polyethylene (HDPE) containers

with a (polypropylene) PP or HDPE screw cap containing desiccant. Blister pack

presentation is available in pack sizes of 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100,

100x1 or 120 film-coated tablets and the bottle presentation is available in pack sizes

of 100 tablets. All primary product packaging complies with EU legislation regarding

contact with food.

Stability of the product

Stability studies have been performed on the six batches of 5mg strength and seven batches

of 10mg strength. All batches are packaged in the proposed commercial packaging. Stability

testing is performed according to the relevant ICH guidelines.

Based on the results of the stability studies, the applicant has proposed a shelf life of

18 months and 6months after first opening of the HDPE bottle, with storage

conditions of “Do not store above 25°C”. These are acceptable.

SPC, PIL, Labels

The SPC, PIL and Labels are pharmaceutically acceptable. A package leaflet has

been submitted to the MHRA along with results of consultations with target patient

groups ("user testing"), in accordance with Article 59 of Council Directive

2001/83/EC. The results indicate that the package leaflet is well-structured and

organised, easy to understand and written in a comprehensive manner. The test shows

that the patients/users are able to act upon the information that it contains.

Conclusion

The grant of marketing authorisations is recommended.

III.2

PRE-CLINICAL ASPECTS

No new preclinical data were supplied with this application and none are required.

Clinical experience with Donepezil HCL overrides the need for further preclinical

data. The nonclinical overview provides a satisfactory review of the relevant

preclinical pharmacological and toxicological literature.

III.3

CLINICAL ASPECTS

Introduction

This assessment report represents an evaluation of the key elements of the information

provided by the company in the dossier. For more details, the reader should refer to

the company's clinical overview and summary and to the clinical file.

The clinical overview dated 14 May 2007 has been written by a suitably qualified

person with relevant experience in the pharmaceutical industry. The report refers to

66 publications up to 2006.

PAR-Donepezil Hydrochloride 5mg & 10mg Film-Coated Tablets

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- 30 -

The clinical overview on the clinical pharmacology, efficacy and safety is adequate.

Clinical study reports

To support the application, the applicant has submitted a single bioequivalence study:

an open label, single dose, randomised, 2 way study of crossover design, performed

under fasting conditions. The study was performed at the 10mg dose strength.

Biowaiver

The multiple strengths exemption criterion for linear pharmacokinetics over the

therapeutic range is met.

The company’s clinical expert has provided the following justification for studying

the 10mg strength only, rather than both strengths:

The pharmacokinetics are linear

The qualitative composition is the same

The ratio between active substance and the excipients in both strengths of the

test product is the same

The dissolution rate of the highest strength of the test product in-vitro is similar

to that of the lower strength, and the dissolution rate of both of the strengths of the test

product in vitro is similar to the dissolution rates of the corresponding strengths of the

reference product.

Pharmacokinetic studies

Study 2006-24-FTA-1

Study design

A comparative, randomised, two-way, two-period, single dose crossover study

performed in fasting subjects.

Assessor's comment:

A

review

of

the

PK

characteristics

of

donepezil

indicates

that

absorption

is

predictable and it appears unlikely that the conclusion of bioequivalence would be

any different if the 5mg dose had also been studied. It is normally considered that the

highest dose strength is the most discriminatory for the purposes of bioequivalence

testing, which is the strength which has been tested here. The confidence intervals for

the bioequivalence parameters of the presented studies are within the required limits

by a substantial margin.

In conclusion the use of the 10mg strength only for the bioequivalence studies has

been adequately justified and the results of Study 2006-24-FTA-1 with the 10mg

formulation can be extrapolated to other strength 5mg, according to conditions in

Note

for

Guidance

on

the

Investigation

of

Bioavailability

and

Bioequivalence

CPMP/EWP/QWP/1401/98, section 5.4.

PAR-Donepezil Hydrochloride 5mg & 10mg Film-Coated Tablets

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- 31 -

Healthy, fasting, male volunteers, aged 23-44 years, were randomised to receive a

single dose of 10mg orally of either the applicant's test product or the reference

product donepezil.

The randomisation scheme was balanced for sequence and appears random.

Serum drug levels were followed for 72 hours following dosing and the schedule was

appropriate for accurate determination of AUC

0-72

and C

. The washout period

between phases was sufficiently long at 21 days.

Test and reference products

Reference:

Aricept 10mg Film Coated Tablets (Donepezil Hydrochloride) (Eisai

GmbH, Germany.)

Test :

Donepezil 10mg Film Coated Tablets (Donepezil Hydrochloride)

(HEXAL AG, Germany)

Analytical methods

Plasma samples were analysed to quantify the concentration of donepezil using a

validated LC/MS/MS bioanalytical method. The validation report has been provided.

The lower limit of quantification was 0.250 ng/ml for donepezil and 50.0 pg/ml for 6-

O-desmethyldonepezil.

Statistical methods

ANOVA for AUC

0-72

, C

max.

Non-parametric for T

. Analysis of sequence/period

effects.

Results

Table 1. Pharmacokinetic parameters for parent drug (non-transformed values;

arithmetic mean ± SD, t

max ,

median, range).

PAR-Donepezil Hydrochloride 5mg & 10mg Film-Coated Tablets

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Table 2. Pharmacokinetic parameters for parent drug (log-transformed values).

Table 3. Pharmacokinetic parameters for 6-O-desmethyldonepezil (non-transformed

values; arithmetic mean ± SD, t

max ,

median, range).

Table 4. Pharmacokinetic parameters for 6-O-desmethyldonepezil (log-transformed

values).

Assessor's comment:

These results are within conventional bioequivalence criteria, with 90% confidence

intervals between 80-125% for the parent drug only. It is noted that the data for the 6-

O-Desmethyl

metabolite

within

conventional

bioequivalence

acceptance

criteria. Displaying activity equal to that of the parent drug, this metabolite is to be

found in concentrations up to 20% that of the parent drug. There is no evidence to

suggest entero-hepatic recycling or accumulation.

From the data presented, there would seem to be two possible explanations for what is

seen:

1. Statistical - 90% CIs are very wide and include unity so there may be no

formulation difference at all.

PAR-Donepezil Hydrochloride 5mg & 10mg Film-Coated Tablets

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- 33 -

2. True formulation difference. The estimated 5% lower Cmax for the test product

indicates a slightly slower drug delivery, resulting in a greater proportion being

metabolised pre-systemically into the active metabolite, resulting in bioinequivalence

for the metabolite.

Either way, the active metabolite cannot be considered to contribute greatly to the

activity of this product. There have been a number of other European procedures for

donepezil products whereby the metabolites have not been assayed at all. Overall, it is

considered that this product fulfils conventional bioequivalence acceptance criteria.

Pharmacokinetic conclusion

Based on the submitted bioequivalence study Donepezil 10mg film coated tablets are

considered

bioequivalent

with

Aricept

10mg

Film

Coated

Tablets

(Donepezil

Hydrochloride) (Eisai GmbH, Germany.).

The results of Study 2006-24-FTA-1 with the 10mg formulation can be extrapolated

to the other strength, 5mg, according to conditions in Note for Guidance on the

Investigation

Bioavailability

Bioequivalence

CPMP/EWP/QWP/1401/98,

section 5.4.

Post marketing experience

Donepezil 5 and 10mg film coated tablets have a well-recognised efficacy and an

acceptable

level

safety

indications

approved

Donepezil,

corresponding products have been widely used in many countries. Therefore, the

submission of PSUR at the renewal of the marketing authorisation is supported.

Benefit-Risk Assessment

The application contains an adequate review of published clinical data and the

bioequivalence has been shown. Approval is recommended from the clinical point of

view.

SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS

The SPCs are in line with those of the reference products and are satisfactory.

PATIENT INFORMATION LEAFLET

The PIL is satisfactory.

LABELLING

Medically satisfactory.

DISCUSSION

The application contains an adequate review of published clinical data.

Bioequivalence has been demonstrated for 10mg tablets. The results could be

extrapolated to 5mg tablets.

PAR-Donepezil Hydrochloride 5mg & 10mg Film-Coated Tablets

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The clinical safety and efficacy of donepezil hydrochloride is well established as it

has been used extensively in clinical practice.

The SPCs are in line with those for the reference products and are satisfactory. The

PIL and labelling are medically satisfactory.

CONCLUSIONS

The grant of marketing authorisations is recommended.

IV

OVERALL CONCLUSION AND BENEFIT-RISK ASSESSMENT

QUALITY

The important quality characteristics of Donepezil Hydrochloride 5mg & 10mg Film

Coated Tablets are well-defined and controlled. The specifications and batch

analytical results indicate consistency from batch to batch. There are no outstanding

quality issues that would have a negative impact on the benefit/risk balance.

PRECLINICAL

No new preclinical data were submitted and none are required for applications of this

type.

EFFICACY

Bioequivalence has been demonstrated between the applicant’s Donepezil

hydrochloride 10mg Film-Coated Tablets and the reference product Aricept 10mg

Tablets. (Eisai Limited). As these products meet the criteria as specified in the Note

for Guidance on the investigation of bioavailability and bioequivalence

(CPMP/EWP/QWP/1401/98), the results and conclusions of the bioequivalence study

on the 10mg strength can be extrapolated to the 5 mg strength tablets.

No new or unexpected safety concerns arise from this application.

The SPC, PIL and labelling are satisfactory.

RISK BENEFIT ASSESSMENT

The quality of the product is acceptable and no new preclinical or clinical safety

concerns have been identified. Extensive clinical experience with donepezil

hydrochloride is considered to have demonstrated the therapeutic value of the

compound. The risk benefit is, therefore, considered to be positive.

PAR-Donepezil Hydrochloride 5mg & 10mg Film-Coated Tablets

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Module 6

STEPS TAKEN AFTER INITIAL PROCEDURE - SUMMARY

Date

submitted

Application

type

Scope

Outcome

28.03.2012

Renewal

Approved

13.04.2018

RMS-Transfer

Former RMS: UK/H/1145/001-002

Approved

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