Docetaxel Vitane 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

04-11-2020

Fachinformation Fachinformation (SPC)

04-11-2020

Wirkstoff:
Docetaxel
Verfügbar ab:
Vitane Pharma GmbH (8155251)
ATC-Code:
L01CD02
INN (Internationale Bezeichnung):
Docetaxel
Darreichungsform:
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Zusammensetzung:
Docetaxel (26819) 20 Milligramm
Verabreichungsweg:
intravenöse Anwendung
Berechtigungsstatus:
Verkehrsfähigkeit: Ja
Zulassungsnummer:
2200091.00.00
Berechtigungsdatum:
2018-03-17

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Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Docetaxel Vitane 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Docetaxel

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische

Fachpersonal.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das

medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser

Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Docetaxel Vitane und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Anwendung von Docetaxel Vitane beachten?

Wie ist Docetaxel Vitane anzuwenden?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Docetaxel Vitane aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist Docetaxel Vitane und wofür wird es angewendet?

Der Name dieses Arzneimittels lautet Docetaxel Vitane. Sein gebräuchlicher Name ist Docetaxel.

Docetaxel ist eine Substanz, die aus Eibennadeln gewonnen wird.

Docetaxel gehört zur Gruppe der als Taxane bezeichneten Arzneimittel, die gegen Krebs wirksam

sind.

Docetaxel Vitane wurde von Ihrem Arzt zur Behandlung von Brustkrebs, bestimmten Formen von

Lungenkrebs (nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom), Prostatakarzinom, Magenkarzinom oder Kopf-

Hals-Tumoren verschrieben:

Für die Behandlung von fortgeschrittenem Brustkrebs kann Docetaxel Vitane entweder allein

oder in Kombination mit Doxorubicin, Trastuzumab oder Capecitabin verabreicht werden.

Für die Behandlung von Brustkrebs im frühen Stadium mit oder ohne Beteiligung von

Lymphknoten kann Docetaxel Vitane in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid

verabreicht werden.

Für

Behandlung

Lungenkrebs

kann

Docetaxel

Vitane

entweder

allein

oder

Kombination mit Cisplatin verabreicht werden.

Für

Behandlung

Prostatakarzinoms

wird

Docetaxel

Vitane

Kombination

Prednison oder Prednisolon gegeben.

Für

Behandlung

metastasierten

Magenkarzinoms

wird

Docetaxel

Vitane

Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil gegeben.

Für die Behandlung von Kopf-Hals-Tumoren wird Docetaxel Vitane in Kombination mit

Cisplatin und 5-Fluorouracil gegeben.

2.

Was sollten Sie vor der Anwendung von Docetaxel Vitane beachten?

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Docetaxel Vitane darf Ihnen nicht gegeben werden,

wenn Sie allergisch gegen Docetaxel oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen

Bestandteile dieses Arzneimittels sind,

wenn die Zahl Ihrer weißen Blutkörperchen zu gering ist,

wenn Sie eine schwere Lebererkrankung haben.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

jeder

Behandlung

mit Docetaxel

Vitane

müssen

sich

einem

Bluttest

unterziehen,

feststellen zu lassen, ob Sie ausreichend Blutzellen und eine entsprechende Leberfunktion haben, um

Docetaxel Vitane erhalten zu können. Im Falle einer Beeinträchtigung der weißen Blutzellen können

bei Ihnen Fieber oder Infektionen auftreten.

Informieren

unverzüglich

Ihren

Arzt,

Krankenhaus-Apotheker

oder

medizinische

Fachpersonal, wenn Sie Bauchschmerzen oder Druckschmerz, Durchfall, Rektalblutung, Blut im

Stuhl

oder

Fieber

haben.

Diese

Symptome

können

erste

Anzeichen

einer

schwerwiegenden

Schädigung des Magen-Darm-Trakts sein, die tödlich verlaufen kann. Ihr Arzt muss diese Anzeichen

unverzüglich behandeln.

Informieren Sie Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal, wenn Sie Sehprobleme

haben. Im Fall von Sehproblemen, insbesondere bei Verschwommensehen, sollten Ihre Augen und Ihr

Sehvermögen unverzüglich untersucht werden.

Informieren Sie Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal, wenn Sie unter einer

früheren Therapie mit einem Paclitaxel-haltigen Arzneimittel eine allergische Reaktion hatten.

Informieren Sie Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal, wenn Sie Probleme mit

Ihrem Herzen haben.

Wenn Sie akute Lungenprobleme haben oder sich diese verschlechtern (Fieber, Kurzatmigkeit oder

Husten), informieren Sie bitte sofort Ihren Arzt, Ihren Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.

Ihr Arzt kann die Behandlung sofort unterbrechen.

Sie werden gebeten, einen Tag vor der Verabreichung von Docetaxel Vitane eine Prämedikation

einzunehmen, die aus einem oralen Kortikosteroid wie Dexamethason besteht, und dies für einen oder

2 weitere Tage fortzusetzen, um bestimmte unerwünschte Wirkungen, insbesondere allergische

Reaktionen

Flüssigkeitseinlagerungen

(Anschwellen

Hände,

Füße,

Beine

Gewichtszunahme), die nach der Infusion von Docetaxel Vitane auftreten können, möglichst gering

zu halten.

Während der Behandlung können Ihnen andere Arzneimittel zur Aufrechterhaltung der Zahl Ihrer

Blutzellen verabreicht werden.

Schwere Hautprobleme wie Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN)

und akutes generalisierendes pustulöses Exanthem (AGEP) wurden unter Docetaxel PhaRes berichtet:

SJS/TEN

können

folgende

Symptome

haben:

Blasenbildung,

Ablösen

Haut

oder

Blutungen

an jeglicher Hautstelle (einschließlich der Lippen, Augen, Mund, Nase, Genitalien, Hände

oder Füße) mit oder ohne Ausschlag. Grippeähnliche Symptome wie Fieber, Schüttelfrost und

Muskelschmerzen können zeitgleich auftreten.

AGEP kann folgende Symptome haben: großflächiger, roter und schuppiger Ausschlag mit

Beulen unter der geschwollenen Haut (einschließlich Hautfalten, Rumpf und der oberen

Extremitäten) und Blasen verbunden mit Fieber.

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Wenn Sie schwere Hautreaktionen oder eine der oben aufgeführten Reaktionen haben, kontaktieren

Sie unverzüglich Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal.

Informieren Sie Ihren Arzt, Krankenhaus-Apotheker oder das medizinische Fachpersonal vor Beginn

der Behandlung mit Docetaxel PhaRes, wenn Sie Nierenprobleme oder hohe Harnsäurespiegel im

Blut haben.

Docetaxel Vitane enthält Alkohol. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie alkoholkrank sind, wenn

Sie an Epilepsie leiden oder wenn Ihre Leberfunktion eingeschränkt ist. Siehe auch Abschnitt

„Docetaxel Vitane enthält Ethanol (Alkohol)“ weiter unten.

Anwendung von Docetaxel Vitane zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden,

kürzlich

andere

Arzneimittel

eingenommen/angewendet

haben

oder

beabsichtigen

andere

Arzneimittel

einzunehmen/anzuwenden,

auch

wenn

sich

nicht

verschreibungspflichtige

Arzneimittel handelt, da Docetaxel Vitane oder andere Arzneimittel nicht so gut wie erwartet wirken

und bei Ihnen mit größerer Wahrscheinlichkeit Nebenwirkungen auftreten könnten.

Die Wirkung anderer Arzneimittel kann durch den Alkoholgehalt in diesem Arzneimittel verändert

werden.

Schwangerschaft, Stillzeit und Zeugungs-/Gebärfähigkeit

Fragen Sie vor der Einnahme von allen Arzneimitteln Ihren Arzt um Rat.

Docetaxel Vitane darf NICHT verabreicht werden, wenn Sie schwanger sind, es sei denn, Ihr Arzt

hält dies für eindeutig erforderlich.

Sie dürfen während der Behandlung mit diesem Arzneimittel nicht schwanger werden und müssen

während der Therapie eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, da Docetaxel Vitane dem

ungeborenen Kind schaden kann. Wenn Sie während Ihrer Behandlung schwanger werden, müssen

Sie umgehend Ihren Arzt verständigen.

Sie dürfen während Ihrer Behandlung mit Docetaxel Vitane nicht stillen.

Wenn Sie als Mann mit Docetaxel Vitane behandelt werden, werden Sie darauf hingewiesen, während

und bis zu 6 Monate nach der Behandlung, kein Kind zu zeugen und sich vor der Therapie

hinsichtlich

einer

Spermakonservierung

beraten

lassen,

Docetaxel

männliche

Fortpflanzungsfähigkeit verändern kann.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Im Straßenverkehr und bei der Bedienung von Maschinen kann das Reaktionsvermögen beeinträchtigt

werden. Es können Nebenwirkungen dieses Arzneimittels auftreten, die Ihre Fähigkeit, ein Fahrzeug

zu führen, Werkzeuge zu benutzen oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen können (siehe

Abschnitt 4 „Welche Nebenwirkungen sind möglich?“). Wenn diese Nebenwirkungen auftreten,

dürfen Sie kein Fahrzeug führen oder Werkzeuge und Maschinen bedienen, bevor Sie mit Ihrem Arzt,

dem medizinischen Fachpersonal oder Krankenhaus-Apotheker gesprochen haben.

Docetaxel Vitane enthält Ethanol (Alkohol)

Dieses Arzneimittel enthält 50 Vol.-% Alkohol.

Das sind bis zu 395 mg Ethanol pro 1 ml Durchstechflasche, entsprechend 10 ml Bier oder 4 ml

Wein.

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Das sind bis zu 1580 mg Ethanol pro 4 ml Durchstechflasche, entsprechend 40 ml Bier oder 17 ml

Wein.

Das sind bis zu 3160 mg Ethanol pro 8 ml Durchstechflasche, entsprechend 80 ml Bier oder 33 ml

Wein.

Ein gesundheitliches Risiko besteht u. a. bei Leberkranken, Alkoholkranken, Epileptikern,

Patienten mit organischen Erkrankungen des Gehirns, Schwangeren, Stillenden und Kindern.

Der Alkoholgehalt in diesem Arzneimittel kann mögliche Auswirkungen auf das zentrale

Nervensystem haben (den Teil des Nervensystems, welcher das Gehirn und das Rückenmark

einschließt).

3.

Wie ist Docetaxel Vitane anzuwenden?

Docetaxel Vitane wird Ihnen von medizinischem Fachpersonal verabreicht.

Übliche Dosis

Die Dosis ist abhängig von Ihrem Körpergewicht und Ihrer generellen Konstitution. Ihr Arzt wird Ihre

Körperoberfläche

Quadratmeter

(m²)

berechnen

und die

Dosierung,

erhalten

sollen,

festlegen.

Hinweise zur Art der Anwendung

Docetaxel Vitane wird als Infusion in eine Ihrer Venen gegeben (intravenöse Anwendung). Die

Infusion dauert etwa eine Stunde. Während dieser Zeit bleiben Sie im Krankenhaus.

Häufigkeit der Anwendung

Normalerweise sollten Sie Ihre Infusion einmal alle 3 Wochen erhalten.

Ihr Arzt kann die Menge und Häufigkeit der Dosierungen abhängig von Ihrem Blutbild, Ihrem

Allgemeinzustand und Ihrem Ansprechen auf Docetaxel Vitane verändern. Informieren Sie bitte

Ihren Arzt, insbesondere beim Auftreten von Durchfall, Entzündungen im Mundbereich,

Taubheitsgefühl oder einem Gefühl von Kribbeln, Fieber, und geben Sie ihm/ihr die Ergebnisse

Ihrer Bluttests. Solche Informationen erlauben es ihm/ihr zu entscheiden, ob eine Dosisreduktion

notwendig ist.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt,

Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

auftreten müssen.

Ihr behandelnder Arzt wird dies mit Ihnen besprechen und die möglichen Risiken und den Nutzen der

Behandlung erläutern.

Die häufigsten Nebenwirkungen von Docetaxel Vitane allein sind: eine Abnahme der roten oder

weißen Blutzellen, Haarausfall, Übelkeit, Erbrechen, Entzündungen im Mundbereich, Durchfall und

Müdigkeit.

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Der Schweregrad der Nebenwirkungen kann bei Gabe von Docetaxel Vitane in Kombination mit

anderen Chemotherapeutika erhöht sein.

Während der Infusion im Krankenhaus können folgende allergische Reaktionen (kann mehr als 1 von

10 Behandelten betreffen) auftreten:

Hitzewallung, Hautreaktionen, Juckreiz

Gefühl der Brustenge, Atembeschwerden

Fieber oder Schüttelfrost

Rückenschmerzen

Niedriger Blutdruck

Weitere schwere Reaktionen können auftreten.

Wenn Sie eine allergische Reaktion auf Paclitaxel hatten, können Sie auch unter der Behandlung mit

Docetaxel eine allergische Reaktion entwickeln, die schwerwiegend sein kann.

Das Krankenhauspersonal wird Ihren Zustand während der Behandlung engmaschig überwachen.

Informieren Sie das Krankenhauspersonal sofort, wenn Sie eines dieser Anzeichen bemerken.

In der Zeit zwischen den Infusionen von Docetaxel Vitane kann Folgendes eintreten, und die

Häufigkeit kann mit der Kombination der Arzneimittel, die eingenommen werden, variieren:

Sehr häufig

(kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen):

Infektionen,

Verminderung

Anzahl

roter

(Anämie)

oder

weißer

Blutkörperchen

(wichtig für die Infektionsabwehr) und Blutplättchen

Fieber: Wenn Sie Fieber haben, müssen Sie unverzüglich Ihren Arzt informieren

Allergische Reaktionen wie oben beschrieben

Appetitverlust (Anorexie)

Schlaflosigkeit

Gefühllosigkeit, Gefühl von Nadelstichen oder Schmerzen in den Gelenken oder Muskeln

Kopfschmerzen

Geschmacksveränderungen

Augenentzündungen oder vermehrtes Tränen der Augen

Schwellung aufgrund gestörten Lymphabflusses

Kurzatmigkeit

Nasenausfluss; Entzündung des Rachens und der Nase; Husten

Nasenbluten

Entzündungen im Mund

Magenstörungen, einschließlich Übelkeit, Erbrechen und Durchfall, Verstopfung

Bauchschmerzen

Verdauungsstörungen

Haarverlust: In den meisten Fällen sollte der normale Haarwuchs wiederkehren. In einigen

Fällen (Häufigkeit nicht bekannt) wurde anhaltender Haarausfall beobachtet.

Rötung und Schwellung Ihrer Handflächen oder Fußsohlen, die eine Ablösung der Haut

verursachen können (dies kann ebenfalls an den Armen, im Gesicht oder am Körper auftreten)

Veränderungen in der Farbe der Nägel, die sich nachfolgend ablösen können

Muskelschmerzen und Schmerzen; Rückenschmerzen oder Knochenschmerzen

Veränderung oder Ausbleiben der Regelblutung

Schwellung der Hände, Füße, Beine

Müdigkeit oder grippeähnliche Symptome

Gewichtszunahme oder -verlust

Infektion der oberen Atemwege

Häufig

(kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):

Mundcandidiasis (Pilzbefall im Mund)

Austrocknung

Schwindel

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Beeinträchtigtes Hörvermögen

Abfall des Blutdrucks, unregelmäßige Herzschläge oder Herzrasen

Herzversagen

Ösophagitis (Entzündung der Speiseröhre)

Mundtrockenheit

Schwierigkeiten oder Schmerzen beim Schlucken

Blutung

Anstieg der Leberenzyme (daher die Notwendigkeit regelmäßiger Bluttests)

Anstige der Blutzuckerwerte (Diabetes)

Abfall der Kalium-, Clacium- und/oder Phosphatwerte in Ihrem Blut

Gelegentlich

(kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen):

Ohnmachtsanfälle

Hautreaktionen, Phlebitis (Venenentzündung) und Schwellung an der Injektionsstelle

Entzündung des Dickdarms, des Dünndarms; Darmdurchbruch

Blutgerinnsel

Akute myeloische Leukämie und myelodysplastisches Syndrom (Arten von Blutkrebs) können

Patienten

auftreten,

Docetaxel

Kombination

bestimmten

anderen

Arzneimitteln zur Behandlung von Krebs behandelt werden.

Selten (

kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen):

Entzündung des Dickdarms und des Dünndarms, die tödlich verlaufen kann (Häufigkeit nicht

bekannt), Darmdurchbruch

Nicht bekannt

(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):

Interstitielle Lungenerkrankung (Lungenentzündung verbunden mit Husten und Schwierigkeiten

beim Atmen). Eine Lungenentzündung kann sich auch bei der gleichzeitigen Anwendung von

Docetaxel und einer Radiotherapie entwickeln.

Pneumonie (Infektion der Lunge)

Lungenfibrose (Vernarbungen und Verdickungen in der Lunge mit Kurzatmigkeit)

Verschwommensehen bedingt durch eine Schwellung der Retina im Auge (zystoides

Maculaödem)

Abfall

Natrium-

und/oder

Magnesiumwerte

Ihrem

Blut

(Störung

Elektrolytgleichgewicht)

Ventrikuläre

Arrhythmie

oder

ventrikuläre

Tachykardie

(die

sich

äußern

können

unregelmäßiger

und/oder

schneller

Herzschlag,

schwere

Kurzatmigkeit,

Schwindelgefühl

und/oder Ohnmacht). Einige dieser Symptome können schwerwiegend sein. Informieren Sie

unverzüglich Ihren Arzt, wenn eines dieser Symptome bei Ihnen auftritt.

Reaktionen an einer Injektionsstelle, an der bereits früher Reaktionen aufgetreten sind

Non-Hodgkin-Lymphom

(Lymphdrüsenkrebs)

andere

Krebserkrankungen

können

Patienten auftreten, die mit Docetaxel in Kombination mit bestimmten anderen Arzneimitteln

zur Behandlung von Krebs behandelt werden.

Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN) (Blasenbildung,

Ablösen der Haut oder Blutungen an jeglicher Hautstelle (einschließlich der Lippen, Augen,

Mund,

Nase,

Genitalien,

Hände

oder

Füße)

oder

ohne

Ausschlag.

Grippeähnliche

Symptome wie Fieber, Schüttelfrost und Muskelschmerzen können zeitgleich auftreten).

Akutes generalisierendes pustulöses Exanthem (AGEP) (großflächiger, roter und schuppiger

Ausschlag mit Beulen unter der geschwollenen Haut (einschließlich Hautfalten, Rumpf und der

oberen Extremitäten) und Blasen verbunden mit Fieber).

Ein Tumorlyse-Syndrom ist ein schwerwiegender Zustand, der sich durch Veränderungen in den

Blutwerten

erhöhte

Harnsäure-,

Kalium-

Phosphatspiegel

sowie

verringerte

Kalziumspiegel äußert; es führt zu Symptomen wie Krampfanfälle, Nierenversagen (verringerte

Urinmenge oder dunkler Urin) und Herzrhythmusstörungen. Informieren Sie unverzüglich Ihren

Arzt, wenn diese Symptome auftreten.

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Myositis (Muskelentzündung – heiß, rot und geschwollen – was zu Muskelschmerzen und

Schwäche führt).

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das

medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser

Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut für

Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-

53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie

dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung

gestellt werden.

5.

Wie ist Docetaxel Vitane aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton nach „Verwendbar bis“ und dem Etikett

für die Durchstechflasche nach „Verw. bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das

Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Nicht über 25 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Verwenden

Durchstechflasche

sofort

nach

Öffnen.

Wenn

Inhalt

nicht

sofort

verwendet

wird,

liegt

Verantwortung

für

Aufbewahrungsdauer

Aufbewahrungsbedingungen beim Anwender.

mikrobiologischer

Sicht

muss

Rekonstitution/Verdünnung

unter

kontrollierten

aseptischen Bedingungen stattfinden.

Verwenden Sie das Arzneimittel sofort nach dem Hinzufügen zum Infusionsbeutel. Wenn es nicht

sofort

verwendet

wird,

liegt

Verantwortung

für

Aufbewahrungsdauer

Aufbewahrungsbedingungen beim Anwender. Diese sollte normalerweise unter 25 °C nicht mehr als

6 Stunden, einschließlich der einstündigen Infusion, betragen.

physikalische

chemische

Stabilität

gebrauchsfertigen,

empfohlen

zubereiteten,

Infusionslösung wurde in PVC-freien Beuteln für bis zu 48 Stunden bei Lagerung zwischen 2 und 8

°C gezeigt.

Die Docetaxel-Infusionslösung ist übersättigt und kann daher nach einiger Zeit auskristallisieren.

Wenn Kristalle sichtbar werden, darf die Lösung nicht mehr verwendet werden und ist zu verwerfen.

Entsorgen Sie Arzneimittel niemals über das Abwasser (z.B. nicht über die Toilette oder das

Waschbecken). Fragen Sie in Ihrer Apotheke, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es

nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei. Weitere Informationen

finden sie unter www.bfarm.de/arzneimittelentsorgung.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Docetaxel Vitane enthält

Der Wirkstoff ist: Docetaxel. Jeder ml des Konzentrates zur Herstellung einer Infusionslösung

enthält 20 mg Docetaxel.

Die sonstigen Bestandteile sind: Polysorbat 80, Ethanol (siehe Abschnitt 2) und Citronensäure.

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Wie Docetaxel Vitane aussieht und Inhalt der Packung

Docetaxel Vitane Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist eine klare, viskose, farblose bis

bräunlich gelbe, sterile Lösung.

Jede Faltschachtel enthält eine Durchstechflasche mit 1 ml Konzentrat (20 mg Docetaxel).

Jede Faltschachtel enthält eine Durchstechflasche mit 4 ml Konzentrat (80 mg Docetaxel).

Jede Faltschachtel enthält eine Durchstechflasche mit 8 ml Konzentrat (160 mg Docetaxel).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer

Vitane Pharma GmbH

Pfaffenrieder Straße 7

82515 Wolfratshausen

Deutschland

Tel.: +49 (0) 8171 6399 110

Fax: +49 (0) 8171 6399 199

E-Mail: info@vitanepharma.de

Hersteller

Vitane Pharma GmbH

Pfaffenrieder Straße 7

82515 Wolfratshausen

Deutschland

oder

Thymoorgan Pharmazie GmbH

Schiffgraben 23

38690 Goslar-Vienenburg

Deutschland

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im September 2020.

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Die folgenden Informationen sind für medizinisches Fachpersonal bestimmt:

ANWEISUNG

ZUR

ZUBEREITUNG

UND

ANWENDUNG

DES

DOCETAXEL

VITANE

20 mg/ml KONZENTRATES ZUR HERSTELLUNG EINER INFUSIONSLÖSUNG

Es ist wichtig, dass Sie den gesamten Inhalt dieser Anleitung vor der Zubereitung der Docetaxel

Vitane Infusionslösung lesen.

Empfehlungen zur Sicherheit bei der Anwendung

Docetaxel ist ein Zytostatikum. Daher sollten, wie beim Umgang mit anderen potenziell toxischen

Präparaten,

Vorsichtsmaßnahmen

beim

Umgang

damit

Herstellung

Lösungen

getroffen werden. Das Tragen von Schutzhandschuhen wird empfohlen.

Bei Kontaminationen der Haut mit dem Docetaxel Vitane-Konzentrat oder der Infusionslösung

reinigen Sie sie umgehend gründlich mit Wasser und Seife. Nach Schleimhautkontakten sofort mit

viel Wasser gründlich nachspülen.

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Zubereitung zur intravenösen Anwendung

Zubereitung der Infusionslösung

Verwenden

Sie

NICHT

andere

Arzneimittel,

die

Docetaxel

enthalten

und

aus

mehreren

Durchstechflaschen

bestehen

(Konzentrat

und

Lösungsmittel),

zusammen

mit

diesem

Arzneimittel (Docetaxel Vitane 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung,

welches nur 1 Durchstechflasche enthält).

Docetaxel Vitane 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung erfordert KEINE

vorherige Verdünnung mit einem Lösungsmittel und kann unmittelbar zur Infusionslösung

hinzugefügt werden.

Eine Durchstechflasche ist zur Einmalentnahme bestimmt und sollte sofort nach dem Öffnen

verwendet werden. Für den Fall, dass sie nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die

Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Um die erforderliche Dosis für den

Patienten zu erhalten, kann mehr als eine Durchstechflasche mit Konzentrat zur Herstellung einer

Infusionslösung nötig sein. Beispielsweise benötigen Sie bei einer Dosis von 140 mg Docetaxel

7 ml Docetaxel-Konzentrat für die Lösung.

Entnehmen

aseptisch

erforderliche

Menge

Konzentrates

Herstellung

einer

Infusionslösung mit einer graduierten Spritze, die mit einer 21 G Nadel versehen ist.

Bei

Docetaxel

Vitane

20

mg/ml

beträgt

die

Konzentration

von

Docetaxel

in

der

Durchstechflasche 20 mg/ml.

Injizieren Sie dann mit einer einzigen Injektion (

„one shot“

) das Konzentrat in einen 250-ml-

Infusionsbeutel bzw. eine -flasche, der bzw. die entweder eine Glucose 50 mg/ml (5%) oder eine

Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Lösung zur Infusion enthält. Falls eine größere Dosis als 190 mg

Docetaxel benötigt wird, ist ein größeres Volumen an Infusionsmedium zu verwenden, so dass

eine Konzentration von 0,74 mg/ml Docetaxel nicht überschritten wird.

Mischen Sie den Inhalt des Infusionsbeutels bzw. der Infusionsflasche per Hand durch Hin-und-

her-Kippen.

mikrobiologischer

Sicht

muss

Rekonstitution/Verdünnung

unter

kontrollierten

aseptischen Bedingungen stattfinden und die Infusionslösung sollte sofort verwendet werden. Für

den Fall, dass sie nicht sofort verwendet wird ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen

der Aufbewahrung verantwortlich.

Nach

Hinzufügen

Infusionsbeutel,

empfohlen,

Docetaxel-

Infusionslösung

Lagerung

unter

Infusionsflasche

Stunden

bzw.

Infusionsbeutel 6 Stunden lang stabil. Sie sollte innerhalb von 6-8 Stunden (einschließlich der

einstündigen intravenösen Infusion) verwendet werden.

Außerdem

konnte

physikalische

chemische

Stabilität

gebrauchsfertigen,

empfohlen

zubereiteten,

Infusionslösung

PVC-freien

Beuteln

für

Stunden

Lagerung zwischen 2 und 8 °C gezeigt werden.

Die Docetaxel-Infusionslösung ist übersättigt und kann daher nach einiger Zeit auskristallisieren.

Wenn Kristalle sichtbar werden, darf die Lösung nicht mehr verwendet werden und ist zu

verwerfen.

Wie bei allen parenteral zu verabreichenden Produkten sollte die Infusionslösung vor Gebrauch

visuell überprüft werden. Lösungen, die einen Niederschlag enthalten, sollten verworfen werden.

Entsorgung

Alle für den Lösungsvorgang und für die Anwendung verwendeten Materialien sollten üblichen

Standards entsprechend entsorgt werden. Arzneimittel dürfen nicht über das Abwasser entsorgt

werden. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie nicht mehr benötigte Arzneimittel zu entsorgen sind. Diese

Maßnahmen tragen zum Schutz der Umwelt bei.

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FACHINFORMATION

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Docetaxel Vitane 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jeder ml des Konzentrates enthält 20 mg wasserfreies Docetaxel.

Jede Durchstechflasche mit 1 ml Konzentrat enthält 20 mg Docetaxel.

Jede Durchstechflasche mit 4 ml Konzentrat enthält 80 mg Docetaxel.

Jede Durchstechflasche mit 8 ml Konzentrat enthält 160 mg Docetaxel.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Durchstechflasche mit 1 ml Konzentrat enthält 0,5 ml Ethanol (395 mg).

Jede Durchstechflasche mit 4 ml Konzentrat enthält 2 ml Ethanol (1580 mg).

Jede Durchstechflasche mit 8 ml Konzentrat enthält 4 ml Ethanol (3160 mg).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Das Konzentrat ist eine klare, viskose, farblose bis bräunlich gelbe sterile Lösung.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Brustkrebs

Docetaxel Vitane ist in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid angezeigt für die

adjuvante Therapie von Patientinnen mit:

operablem, nodal positivem Brustkrebs,

operablem, nodal negativem Brustkrebs.

Bei Patientinnen mit operablem, nodal negativem Brustkrebs sollte die adjuvante Therapie auf solche

Patientinnen beschränkt werden, die für eine Chemotherapie gemäß den international festgelegten

Kriterien zur Primärtherapie von Brustkrebs in frühen Stadien infrage kommen (siehe Abschnitt 5.1).

Docetaxel Vitane ist in Kombination mit Doxorubicin zur Behandlung von Patientinnen mit lokal

fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs ohne vorausgegangene Chemotherapie angezeigt.

Die Docetaxel Vitane-Monotherapie ist zur Behandlung von Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem

oder metastasiertem Brustkrebs nach Versagen einer Chemotherapie angezeigt. Die vorausgegangene

Chemotherapie sollte ein Anthracyclin oder Alkylanzien enthalten haben.

Docetaxel Vitane ist in Kombination mit Trastuzumab angezeigt zur Behandlung von Patientinnen

mit metastasiertem Mammakarzinom, deren Tumore HER2 überexprimieren und die vorher noch

keine Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben.

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Docetaxel Vitane ist in Kombination mit Capecitabin zur Behandlung von Patientinnen mit lokal

fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach Versagen einer Chemotherapie angezeigt. Die

frühere Behandlung sollte ein Anthracyclin enthalten haben.

Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom

Docetaxel Vitane ist zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem,

nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom nach Versagen einer vorausgegangenen Chemotherapie

angezeigt.

Docetaxel Vitane

ist in Kombination mit Cisplatin zur Behandlung von Patienten mit nicht

resezierbarem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom

ohne vorausgegangene Chemotherapie angezeigt.

Prostatakarzinom

Docetaxel Vitane ist in Kombination mit Prednison oder Prednisolon zur Behandlung von Patienten

mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom angezeigt.

Docetaxel Vitane ist in Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie, mit oder ohne

Prednison oder Prednisolon, zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem hormonsensitivem

Prostatakarzinom angezeigt.

Adenokarzinom des Magens

Docetaxel Vitane ist in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil angezeigt zur Behandlung von

Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Magens, einschließlich Adenokarzinom der

gastroösophagealen Übergangszone, die keine vorherige Chemotherapie gegen ihre metastasierte

Erkrankung erhalten haben.

Kopf-Hals-Karzinome

Docetaxel Vitane ist in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil für die Induktionstherapie von

Patienten mit lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich angezeigt.

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Die Anwendung von Docetaxel sollte auf Einrichtungen beschränkt bleiben, die auf die Gabe von

zytostatischer Chemotherapie spezialisiert sind, und sollte nur unter Aufsicht eines qualifizierten

Onkologen erfolgen (siehe Abschnitt 6.6).

Empfohlene Dosierung

Soweit nicht kontraindiziert, kann zur Behandlung von Brustkrebs, nicht kleinzelligem

Bronchialkarzinom, Magenkarzinom und Kopf-Hals-Karzinomen eine Begleitmedikation, bestehend

aus einem oralen Kortikosteroid wie z. B. Dexamethason 16 mg pro Tag (z. B. 8 mg zweimal täglich)

über 3 Tage, beginnend einen Tag vor der Gabe von Docetaxel, verabreicht werden (siehe Abschnitt

4.4).

Zur Therapie des metastasiertem kastrationsresistenten Prostatakarzinoms ist bei gleichzeitiger Gabe

von Prednison oder Prednisolon das empfohlene Regime für die Prämedikation mit Dexamethason 8

mg oral, jeweils 12 Stunden, 3 Stunden und 1 Stunde vor der Infusion von Docetaxel (siehe Abschnitt

4.4).

Zur Therapie des metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinoms ist unabhängig von der

gleichzeitigen Gabe von Prednison oder Prednisolon das empfohlene Regime für die Prämedikation

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Dexamethason 8 mg oral, jeweils 12 Stunden, 3 Stunden und 1 Stunde vor der Infusion von Docetaxel

(siehe Abschnitt 4.4).

G-CSF kann prophylaktisch gegeben werden, um die hämatologische Toxizität herabzusetzen.

Docetaxel wird als einstündige Infusion alle 3 Wochen gegeben.

Brustkrebs

Bei der adjuvanten Therapie von operablem, nodal positivem und nodal negativem Brustkrebs beträgt

die empfohlene Dosierung von Docetaxel 75 mg/m

als 1-stündige Infusion nach der Gabe von

Doxorubicin 50 mg/m

und Cyclophosphamid 500 mg/m

alle 3 Wochen über 6 Zyklen [TAC-

Regime] (siehe hierzu auch „Dosisanpassung unter der Behandlung“).

Zur Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Brustkrebs beträgt die

empfohlene Dosis für die Docetaxel-Monotherapie 100 mg/m

. Zur Therapie nicht vorbehandelter

Patientinnen werden 75 mg/m

Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin (50 mg/m

) gegeben.

In der Kombination mit Trastuzumab beträgt die empfohlene Dosierung von Docetaxel 100 mg/m

alle drei Wochen, wobei Trastuzumab wöchentlich gegeben wird. In der Zulassungsstudie wurde mit

der Infusion von Docetaxel am Tag nach der ersten Gabe von Trastuzumab begonnen. Die folgenden

Gaben von Docetaxel wurden unmittelbar nach Abschluss der Infusion von Trastuzumab gegeben,

sofern die vorausgehende Dosis von Trastuzumab gut vertragen wurde. Bezüglich der Dosierung von

Trastuzumab siehe die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Trastuzumab.

In der Kombination mit Capecitabin beträgt die empfohlene Dosis für Docetaxel 75 mg/m

alle drei

Wochen, kombiniert mit zweimal täglich 1250 mg/m

Capecitabin (innerhalb 30 Minuten nach einer

Mahlzeit) über 2 Wochen, gefolgt von einer 1-wöchigen Therapiepause. Zur Capecitabin-

Dosisberechnung nach Körperoberfläche siehe die Zusammenfassung der Merkmale des

Arzneimittels von Capecitabin.

Nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom

Bei chemotherapeutisch nicht vorbehandelten Patienten mit nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom

beträgt die empfohlene Dosierung 75 mg/m

Docetaxel, gefolgt von 75 mg/m

Cisplatin über 30-60

Minuten. Für die Behandlung nach Versagen einer vorausgegangenen, platinhaltigen Chemotherapie

wird die Gabe von 75 mg/m

als Monotherapie empfohlen.

Prostatakarzinom

Metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom

Die empfohlene Dosierung von Docetaxel beträgt 75 mg/m

. Es werden zweimal täglich 5 mg

Prednison oder Prednisolon oral kontinuierlich gegeben (siehe Abschnitt 5.1).

Metastasiertes hormonsensitives Prostatakarzinom

Die empfohlene Dosierung von Docetaxel beträgt 75 mg/m2 alle 3 Wochen für 6 Zyklen. Es können

zweimal täglich 5 mg Prednison oder Prednisolon oral kontinuierlich gegeben werden.

Adenokarzinom des Magens

Die empfohlene Dosierung von Docetaxel beträgt 75 mg/m

als 1-stündige Infusion, gefolgt von

Cisplatin 75 mg/m

als 1- bis 3-stündige Infusion (beide nur an Tag 1), gefolgt von 5-Fluorouracil 750

mg/m

pro Tag als kontinuierliche 24-Stunden-Infusion über 5 Tage, beginnend am Ende der

Cisplatin-Infusion. Die Behandlung wird alle 3 Wochen wiederholt. Für die Verabreichung von

Cisplatin müssen die Patienten eine Prämedikation mit Antiemetika und eine angemessene

Hydratation erhalten. G-CSF sollte prophylaktisch gegeben werden, um das Risiko einer

hämatologischen Toxizität herabzusetzen (siehe hierzu auch „Dosisanpassung unter der

Behandlung“).

Kopf-Hals-Karzinome

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Die Patienten müssen eine Prämedikation mit Antiemetika und eine angemessene Hydratation (vor

und nach der Verabreichung von Cisplatin) erhalten. G-CSF kann prophylaktisch gegeben werden,

um das Risiko einer hämatologischen Toxizität herabzusetzen. Alle Patienten im Docetaxel-haltigen

Arm der Studien TAX 323 und TAX 324 erhielten prophylaktisch Antibiotika.

Induktionschemotherapie, gefolgt von Strahlentherapie (TAX 323)

Bei der Induktionstherapie eines inoperablen lokal fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinoms im

Kopf-Hals-Bereich (SCCHN) beträgt die empfohlene Dosierung von Docetaxel 75 mg/m

als 1-

stündige Infusion, gefolgt von Cisplatin 75 mg/m

über 1 Stunde am Tag 1, gefolgt von 5-

Fluorouracil 750 mg/m

pro Tag als kontinuierliche Infusion über 5 Tage. Dieses Regime wird

alle 3 Wochen für 4 Zyklen verabreicht. Im Anschluss an eine Chemotherapie sollten die

Patienten eine Strahlentherapie erhalten.

Induktionschemotherapie, gefolgt von Chemoradiotherapie (TAX 324)

Bei der Induktionstherapie von Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen

Plattenepithelkarzinom (nicht resezierbar, geringe Wahrscheinlichkeit einer chirurgischen

Heilung und angestrebter Organerhalt) im Kopf-Hals-Bereich (SCCHN) beträgt die empfohlene

Dosierung von Docetaxel 75 mg/m

als 1-stündige intravenöse Infusion am Tag 1, gefolgt von

100 mg/m

Cisplatin, das als 30-minütige bis 3-stündige Infusion verabreicht wird, gefolgt von

einer kontinuierlichen Infusion von 1000 mg/m

5-Fluorouracil pro Tag von Tag 1 bis Tag 4.

Dieses Regime wird alle 3 Wochen über 3 Zyklen verabreicht. Im Anschluss an eine

Chemotherapie sollten die Patienten eine Chemoradiotherapie erhalten.

Bezüglich der Dosisanpassungen von Cisplatin und 5-Fluorouracil siehe die entsprechenden

Zusammenfassungen der Merkmale der Arzneimittel.

Dosisanpassung unter der Behandlung

Allgemeines

Docetaxel sollte erst angewendet werden, wenn die Neutrophilenzahl mindestens ≥ 1500 Zellen/mm

beträgt.

Bei Patienten, die während einer Docetaxel-Therapie entweder an einer Neutropenie mit Fieber litten,

Neutrophilenzahlen von < 500 Zellen/mm

länger als eine Woche aufwiesen, an schweren oder

kumulativen Hautveränderungen oder an einer schweren peripheren Neuropathie litten, sollte die

Dosierung von Docetaxel von 100 mg/m

auf 75 mg/m

und/oder von 75 auf 60 mg/m

verringert

werden. Zeigt der Patient bei 60 mg/m

weiterhin die beschriebenen Symptome, muss die Behandlung

abgebrochen werden.

Adjuvante Therapie von Brustkrebs

Bei Patientinnen, die Docetaxel, Doxorubicin und Cyclophosphamid (TAC) zur adjuvanten Therapie

von Brustkrebs erhalten, sollte eine primäre G-CSF-Prophylaxe in Betracht gezogen werden. Bei

Patientinnen, die an febrilen Neutropenien und/oder neutropenischen Infektionen leiden, sollte die

Docetaxel-Dosis in allen folgenden Zyklen auf 60 mg/m² reduziert werden (siehe Abschnitte 4.4 und

4.8).

Bei Patientinnen, bei denen eine Stomatitis Grad 3 oder 4 auftritt, sollte die Dosis auf 60 mg/m²

reduziert werden.

In Kombination mit Cisplatin

Bei Patienten, die zunächst 75 mg/m

Docetaxel in Kombination mit Cisplatin erhalten und deren

tiefste Thrombozytenzahl im vorherigen Behandlungszyklus bei < 25000 Zellen/mm

lag, bei

Patienten, die an einer febrilen Neutropenie leiden, sowie bei Patienten mit ernsten, nicht

hämatologischen Toxizitätserscheinungen sollte die Docetaxel-Dosis in den nachfolgenden Zyklen

auf 65 mg/m

verringert werden. Für die Cisplatin-Dosisanpassung siehe die entsprechende

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels.

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In Kombination mit Capecitabin

Zur Dosisanpassung von Capecitabin siehe die Zusammenfassung der Merkmale des

Arzneimittels von Capecitabin.

Bei Patientinnen, bei denen erstmals eine Grad-2-Toxizität auftritt, die zum Zeitpunkt der

nächsten Docetaxel/Capecitabin-Behandlung persistiert, wird die Behandlung hinausgezögert, bis

eine Rückbildung auf Grad 0-1 erreicht worden ist, und dann mit 100 % der ursprünglichen

Dosis fortgesetzt.

Bei Patientinnen, die zu irgendeinem Zeitpunkt des Behandlungszyklus zum zweiten Mal eine

Grad-2-Nebenwirkung oder zum ersten Mal eine Grad-3-Nebenwirkung entwickeln, sollte die

Behandlung hinausgezögert werden, bis eine Rückbildung auf Grad 0-1 erreicht worden ist, und

dann mit 55 mg/m

Docetaxel fortgesetzt werden.

Beim Auftreten irgendwelcher weiterer Nebenwirkungen oder irgendeiner Grad-4-Toxizität

setzen Sie die Docetaxel-Behandlung ab.

Bezüglich der Dosisanpassung von Trastuzumab siehe die Zusammenfassung der Merkmale des

Arzneimittels von Trastuzumab.

In Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil

Treten trotz Gabe von G-CSF Episoden von febriler Neutropenie, verlängerter Neutropenie oder eine

neutropenische Infektion auf, sollte die Dosis von Docetaxel von 75 auf 60 mg/m

reduziert werden.

Treten anschließend Episoden komplizierter Neutropenie auf, sollte die Dosis von Docetaxel von 60

auf 45 mg/m

reduziert werden. Im Falle einer Grad-4-Thrombozytopenie sollte die Dosis von

Docetaxel von 75 auf 60 mg/m

reduziert werden. Patienten sollten nicht erneut mit weiteren Zyklen

von Docetaxel behandelt werden, bis der Wert für die Neutrophilenzahl wieder bei > 1500

Zellen/mm

liegt und die Blutplättchenzahl bei > 100000 Zellen/mm

. Brechen Sie die Therapie ab,

wenn diese Toxizitäten andauern (siehe Abschnitt 4.4).

Empfohlene Dosisanpassungen für Toxizitäten bei Patienten, die mit Docetaxel in Kombination mit

Cisplatin und 5-Fluorouracil (5-FU) behandelt werden:

Toxizität

Dosisanpassung

Diarrhö Grad 3

1. Episode: Reduktion der 5-FU-Dosis um 20 %.

2. Episode: Reduktion der Docetaxel-Dosis um 20 %.

Diarrhö Grad 4

1. Episode: Reduktion der Docetaxel- und 5-FU-Dosis um 20 %.

2. Episode: Abbruch der Therapie.

Stomatitis/Mukositis

Grad 3

1. Episode: Reduktion der 5-FU-Dosis um 20 %.

2. Episode: Keine weitere Gabe von 5-FU für alle folgenden Zyklen.

3. Episode: Reduktion der Docetaxel-Dosis um 20 %.

Stomatitis/Mukositis

Grad 4

1. Episode: Keine weitere Gabe von 5-FU für alle folgenden Zyklen.

2. Episode: Reduktion der Docetaxel-Dosis um 20 %.

Bezüglich der Dosisanpassungen von Cisplatin und 5-Fluorouracil siehe die entsprechende

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels.

Patienten, bei denen in den Zulassungsstudien für SCCHN eine komplizierte Neutropenie auftrat

(einschließlich verlängerter Neutropenie, febriler Neutropenie oder Infektion), wurde empfohlen, G-

CSF (z. B. von Tag 6-15) als Prophylaxe für alle nachfolgenden Zyklen einzusetzen.

Besondere Patientengruppen:

Patienten mit verminderter Leberfunktion

Aufgrund von pharmakokinetischen Daten mit Docetaxel als Monotherapie in einer Dosierung von

100 mg/m

beträgt die empfohlene Dosis bei Patienten, deren Transaminasen (ALT und/oder AST)

auf mehr als das 1,5fache der oberen Normalwerte und alkalische Phosphatase auf mehr als das

2,5fache der oberen Normalwerte erhöht sind, 75 mg/m

Docetaxel (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Page 6 of 51

Bei Patienten, deren Serumbilirubin größer als der obere Normalwert ist und/oder deren

Transaminasenwerte (ALT und AST) >3,5fache der oberen Normalwerte und deren alkalische

Phosphatase das 6fache der oberen Normalwerte betragen, kann keine Dosisreduktion empfohlen

werden; Docetaxel sollte nicht angewandt werden, es sei denn bei strenger Indikationsstellung.

In Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil zur Behandlung von Patienten mit einem

Adenokarzinom des Magens schließt die Zulassungsstudie Patienten mit Transaminasenwerten (ALT

und/oder AST) >1,5fache der oberen Normalwerte und mit alkalischer Phosphatase > 2,5fache der

oberen Normalwerte und Bilirubinwerten größer als die oberen Normalwerte aus. Bei diesen Patienten

kann keine Dosisreduktion empfohlen werden; Docetaxel sollte nicht angewandt werden, außer bei

strenger Indikationsstellung.

Für die anderen Indikationen liegen keine Daten über eine Kombinationsbehandlung mit Docetaxel

bei Patienten mit verminderter Leberfunktion vor.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Docetaxel in der Behandlung des Nasopharyngealkarzinoms bei

Kindern im Alter von 1 Monat bis 18 Jahre ist bisher noch nicht erwiesen.

Es gibt in den Anwendungsgebieten Brustkrebs, nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom,

Prostatakarzinom, Magenkarzinom und Kopf-Hals-Karzinom keinen relevanten Nutzen von

Docetaxel bei Kindern und Jugendlichen, mit der Ausnahme Typ II und III von wenig differenzierten

Nasopharyngealkarzinomen.

Ältere Patienten

Anhand der in einem großen Kollektiv bestimmten pharmakokinetischen Daten ergeben sich keine

speziellen Anweisungen für die Behandlung von älteren Patienten.

In Kombination mit Capecitabin wird für Patienten im Alter von 60 Jahren oder darüber eine

Reduzierung der Anfangsdosis von Capecitabin auf 75 % empfohlen (siehe die Zusammenfassung der

Merkmale des Arzneimittels von Capecitabin).

Art der Anwendung

Hinweise zur Zubereitung und Anwendung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.6.

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Docetaxel darf nicht angewandt werden bei Patienten mit einer Neutrophilenzahl < 1500 Zellen/mm

Docetaxel darf bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht angewendet werden, da keine

entsprechenden Untersuchungsergebnisse vorliegen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Die für andere Arzneimittel geltenden Gegenanzeigen gelten gleichermaßen für die Kombinationen

dieser Arzneimittel mit Docetaxel.

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Soweit nicht kontraindiziert, können bei Brustkrebs und nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom durch

eine Prämedikation mit einem oralen Kortikosteroid sowohl Häufigkeit und Schweregrad von

Flüssigkeitsretentionen als auch der Schweregrad von Überempfindlichkeitsreaktionen reduziert

werden. Hierzu kann z. B. Dexamethason über 3 Tage, beginnend einen Tag vor der Gabe von

Docetaxel, in einer Dosierung von 16 mg pro Tag (z. B. 8 mg zweimal täglich), verabreicht werden.

Bei der Therapie des Prostatakarzinoms besteht die Prämedikation aus Dexamethason oral 8 mg,

jeweils 12 Stunden, 3 Stunden und 1 Stunde vor der Infusion von Docetaxel (siehe Abschnitt 4.2).

Blut

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Neutropenie ist die häufigste Nebenwirkung von Docetaxel. Der Nadir der Neutrophilen wird im

Median nach 7 Tagen erreicht. Dieser Zeitraum kann jedoch bei ausgiebig vorbehandelten Patienten

verkürzt sein. Häufige Kontrollen des großen Blutbildes sollten bei allen Patienten, die Docetaxel

erhalten, erfolgen. Patienten sollten erst dann einen erneuten Docetaxel-Zyklus erhalten, wenn sich

die Neutrophilenzahl auf mindestens ≥ 1500 Zellen/mm

erholt hat (siehe Abschnitt 4.2).

Beim Auftreten einer schweren Neutrozytopenie (< 500 Zellen/mm

über 7 Tage oder länger) während

eines Docetaxel-Behandlungszyklus wird für die anschließenden Therapiezyklen eine Dosisreduktion

oder die Anwendung geeigneter symptomatischer Maßnahmen empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die mit Docetaxel in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil (TCF) behandelt

wurden, traten febrile Neutropenie und neutropenische Infektionen mit geringerer Häufigkeit auf,

wenn diese Patienten eine prophylaktische Gabe von G-CSF erhielten. Die mit TCF behandelten

Patienten sollten prophylaktisch G-CSF erhalten, um die Risiken einer schwerwiegenden

Neutropenie (febrile Neutropenie, verlängerte Neutropenie oder neutropenische Infektion)

herabzusetzen. Patienten, die TCF erhalten, sollten engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte

4.2 und 4.8).

Bei Patienten, die mit Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid (TAC)

behandelt werden, traten febrile Neutropenien und/oder neutropenische Infektionen in geringerem

Ausmaß auf, wenn die Patienten eine primäre G-CSF-Prophylaxe erhalten hatten. Eine primäre

G-CSF-Prophylaxe sollte bei Patientinnen in Betracht gezogen werden, die TAC als adjuvante

Therapie bei Brustkrebs erhalten, um das Risiko von komplizierten Neutropenien (febrile

Neutropenie, verlängerte Neutropenie oder neutropenische Infektion) zu vermindern. Patienten, die

TAC erhalten, sollten engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Gastrointestinale Reaktionen

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit einer Neutropenie, die besonders gefährdet sind,

gastrointestinale Komplikationen zu entwickeln. Obwohl die meisten Fälle während des ersten oder

zweiten Zyklus eines Docetaxel-haltigen Behandlungsregimes aufgetreten sind, könnte sich zu jeder

Zeit eine Enterokolitis entwickeln und ab dem ersten Tag des Einsetzens zum Tode führen. Patienten

müssen engmaschig auf frühe Anzeichen von schwerwiegenden gastrointestinalen Toxizitäten

überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 „Blut“ und 4.8).

Überempfindlichkeitsreaktionen

Die Patienten sollten vor allem während der ersten und zweiten Infusion mit Docetaxel wegen

möglicher Überempfindlichkeitsreaktionen streng überwacht werden. Wenige Minuten nach Beginn

der Docetaxel-Infusion können Überempfindlichkeitsreaktionen eintreten, so dass die Möglichkeit

zur Behandlung von Blutdruckabfall und Bronchospasmen gegeben sein muss. Schwache Symptome

wie Rötungen oder vereinzelte Hautreaktionen erfordern keine Unterbrechung der Behandlung.

Treten jedoch schwere Reaktionen wie starker Blutdruckabfall, Bronchospasmen oder generalisierte

Hautausschläge/Erytheme auf, so ist die Behandlung mit Docetaxel sofort abzubrechen und eine

geeignete Therapie einzuleiten. Patienten, die unter der Behandlung mit Docetaxel schwere

Überempfindlichkeitsreaktionen zeigen, sollten nicht erneut mit Docetaxel behandelt werden. Bei

Patienten, die unter einer vorangegangenen Behandlung mit Paclitaxel

Überempfindlichkeitsreaktionen entwickelt haben, besteht das Risiko, unter der Behandlung mit

Docetaxel Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich schwerer

Überempfindlichkeitsreaktionen, zu entwickeln. Diese Patienten sind während der

Therapieeinleitung mit Docetaxel engmaschig zu überwachen.

Hautreaktionen

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Lokalisierte Erytheme an den Extremitäten (Handflächen oder Fußsohlen), verbunden mit

Ödembildung und gefolgt von Abschuppungen, wurden beobachtet. Über schwerwiegende Symptome

wie Exantheme, gefolgt von Abschälungen, die zur Unterbrechung oder dem Absetzen der

Behandlung mit Docetaxel führten, wurde berichtet (siehe Abschnitt 4.2).

Schwere Hautreaktionen (Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCARs) wie Stevens-Johnson-

Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN) und akutes generalisierendes pustulöses

Exanthem (Acute Generalised Exanthematous Pustulosis, AGEP) wurden unter der Behandlung mit

Docetaxel berichtet. Patienten sind über Anzeichen und Symptome schwerwiegender Hautreaktionen

zu informieren und engmaschig zu überwachen. Wenn Anzeichen und Symptome auftreten, die

schwere Hautreaktionen vermuten lassen, ist die Anwendung von Docetaxel abzubrechen.

Flüssigkeitsretention

Patienten mit schweren Flüssigkeitseinlagerungen wie Pleuraerguss, Perikarderguss oder Ascites

sollten streng überwacht werden.

Erkrankungen der Atemwege

Akutes Atemnotsyndrom, interstitielle Pneumonie/Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankung,

Lungenfibrose und Lungenversagen sind berichtet worden, die tödlich enden können. Fälle von

Strahlenpneumonitis wurden bei Patienten berichtet, die gleichzeitig eine Radiotherapie erhielten.

Wenn Lungensymptome neu auftreten oder sich diese verschlechtern, sollten die Patienten

engmaschig überwacht, sofort untersucht und in geeigneter Weise behandelt werden. Eine

Unterbrechung der Behandlung mit Docetaxel wird empfohlen, bis die Diagnose verfügbar ist. Eine

frühzeitige Anwendung von unterstützenden Behandlungsmaßnahmen kann den Zustand verbessern.

Der Nutzen einer Wiederaufnahme der Behandlung mit Docetaxel muss sorgfältig abgeschätzt

werden.

Patienten mit verminderter Leberfunktion

Unter der Behandlung mit Docetaxel als Monotherapie in einer Dosierung von 100 mg/m

besteht bei

Patienten, deren Transaminasen (ALT und/oder AST) auf mehr als das 1,5fache der oberen

Normalwerte und alkalische Phosphatase auf mehr als das 2,5fache des oberen Normalwertes erhöht

sind, ein erhöhtes Risiko, schwere Nebenwirkungen wie Tod durch Toxizität einschließlich Sepsis

und gastrointestinaler Blutungen mit möglichem letalen Ausgang, Neutropenie mit Fieber,

Infektionen, Thrombozytopenie, Stomatitis und Asthenie zu entwickeln. Daher wird für Patienten mit

erhöhten Leberfunktionswerten eine Dosis von 75 mg/m

Docetaxel empfohlen; zudem sollten vor

jedem Behandlungszyklus Leberfunktionstests durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, deren Serumbilirubin größer als der obere Normalwert ist und/oder deren

Transaminasenwerte (ALT und AST) > 3,5fache der oberen Normalwerte und für die alkalische

Phosphatase das 6fache der oberen Normalwerte betragen, sollte Docetaxel nicht angewandt werden,

es sei denn bei strengster Indikationsstellung. In dieser Situation kann keine Dosisempfehlung

gegeben werden.

In Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil zur Behandlung von Patienten mit einem

Adenokarzinom des Magens schließt die Zulassungsstudie Patienten mit Transaminasenwerten (ALT

und/oder AST) > 1,5fache der oberen Normalwerte und mit alkalischer Phosphatase > 2,5fache der

oberen Normalwerte und Bilirubinwerten größer als die oberen Normalwerte aus. Bei diesen Patienten

kann keine Dosisreduktion empfohlen werden; Docetaxel sollte nicht angewandt werden, außer bei

strenger Indikationsstellung.

Für die anderen Indikationen liegen keine Daten über eine Kombinationsbehandlung mit Docetaxel

bei Patienten mit verminderter Leberfunktion vor.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

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Es liegen keine Daten von Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion vor, die mit Docetaxel

behandelt wurden.

Nervensystem

Das Auftreten schwerer peripherer Neuropathien erfordert eine Dosisreduktion (siehe Abschnitt 4.2).

Kardiotoxizität

Herzinsuffizienz wurde bei Patientinnen beobachtet, die Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab

erhielten, insbesondere im Anschluss an eine Chemotherapie, die ein Anthracyclin (Doxorubicin oder

Epirubicin) beinhaltete. Die Herzinsuffizienz kann mäßig bis schwer sein und zum Tode führen (siehe

Abschnitt 4.8).

Wenn Patientinnen für eine Behandlung mit Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab vorgesehen

sind, sollten sie einer Prüfung der Ausgangsherzfunktion unterzogen werden. Die Herzfunktion sollte

während der Therapie weiter überwacht werden (z. B. in Abständen von 3 Monaten), um Patientinnen

zu identifizieren, die eine kardiale Dysfunktion entwickeln.

Bezüglich weiterer Angaben siehe die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von

Trastuzumab.

Ventrikuläre Arrhythmie einschließlich ventrikulärer Tachykardie (manchmal tödlich verlaufend)

wurde bei Patienten berichtet, die mit Docetaxel in Kombinationstherapie, einschließlich

Doxorubicin, 5-Fluorouracil und/oder Cyclophosphamid, behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8).

Eine Untersuchung der Herzfunktion zu Beginn der Therapie wird empfohlen.

Augenerkrankungen

Ein zystoides Maculaödem (CMO) ist bei Patienten berichtet worden, die mit Docetaxel behandelt

wurden. Patienten mit beeinträchtigter Sehfunktion sollten einer sofortigen und vollständigen

ophthalmologischen Untersuchung unterzogen werden. Falls ein CMO diagnostiziert wird, sollte die

Docetaxel-Behandlung abgebrochen werden und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden (siehe

Abschnitt 4.8).

Sekundäre Primärtumore

Sekundäre Primärtumore wurden berichtet, wenn Docetaxel in Kombination mit anderen

Arzneimitteln zur Behandlung von Krebs angewendet wurde, die dafür bekannt sind mit sekundären

Primärtumoren in Zusammenhang zu stehen. Sekundäre Primärtumore (einschließlich akute

myeloische Leukämie, myelodysplastisches Syndrom und Non-Hodgkin-Lymphom) können mehrere

Monate bis Jahre nach einer Docetaxel-haltigen Behandlung, auftreten. Patienten sollten hinsichtlich

sekundärer Primärtumore überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Tumorlyse-Syndrom

Ein Tumorlyse-Syndrom wurde nach dem ersten oder zweiten Zyklus unter der Behandlung mit

Docetaxel berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit einem Risiko für das Auftreten eines

Tumorlyse-Syndroms (z. B. mit eingeschränkter Nierenfunktion, Hyperurikämie, großen Tumoren,

schneller Progression) müssen engmaschig kontrolliert werden. Die Korrektur einer Dehydratation

und die Behandlung hoher Harnsäurespiegel werden vor Beginn der Behandlung dringend empfohlen.

Sonstiges

Sowohl Männer als auch Frauen müssen während der Behandlung kontrazeptive Maßnahmen treffen,

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Männer mindestens bis 6 Monate nach Beendigung der Therapie (siehe Abschnitt 4.6).

Die gleichzeitige Anwendung von Docetaxel mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol,

Itraconazol, Clarithromycin, Indinavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin

und Voriconazol) ist zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.5).

Zusätzliche Warnhinweise bei Anwendung zur adjuvanten Therapie von Brustkrebs

Komplizierte Neutropenie

Bei Patientinnen, bei denen eine komplizierte Neutropenie auftritt (verlängerte Neutropenie, febrile

Neutropenie oder Infektion), sollte die Gabe von G-CSF und eine Dosisreduktion erwogen werden

(siehe Abschnitt 4.2).

Gastrointestinale Reaktionen

Symptome wie frühzeitiges Auftreten von Abdominalschmerzen und Abwehrspannung, Fieber,

Diarrhö, mit oder ohne Neutropenie, können frühe Anzeichen einer schwerwiegenden

gastrointestinalen Toxizität sein und sollten unverzüglich untersucht und behandelt werden.

Herzinsuffizienz (CHF)

Patientinnen sollten hinsichtlich des Auftretens von Symptomen einer Herzinsuffizienz während der

Therapie und während der Folgezeit (

Follow-up

-Periode) überwacht werden. Bei Patientinnen mit

nodal positivem Brustkrebs, die mit dem TAC-Regime behandelt wurden, hat sich gezeigt, dass das

Risiko einer CHF während des ersten Jahres nach der Behandlung höher ist (siehe Abschnitte 4.8 und

5.1).

Patientinnen mit mehr als 4 positiven Lymphknoten

Da der beobachtete Nutzen bei Patientinnen mit mehr als 4 positiven Lymphknoten für

krankheitsfreies Überleben (DFS) und für das Gesamtüberleben (OS) statistisch nicht signifikant war,

konnte ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis für TAC bei Patientinnen mit mehr als 4 positiven

Lymphknoten mit in der abschließenden Analyse nicht vollständig belegt werden (siehe Abschnitt

5.1).

Ältere Patienten

Warnhinweise bei Anwendung zur adjuvanten Therapie von Brustkrebs

Für Patientinnen, die älter als 70 Jahre alt sind, liegen begrenzte Daten für die Behandlung mit

Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid vor.

Warnhinweise bei Anwendung zur Therapie des kastrationsresistenten Prostatakarzinoms

Von 333 Patienten, die in einer Studie zur Therapie des Prostatakarzinoms alle 3 Wochen mit

Docetaxel behandelt wurden, waren 209 Patienten 65 Jahre oder älter und 68 Patienten waren älter als

75 Jahre. Bei Patienten, die alle 3 Wochen mit Docetaxel behandelt wurden, traten

Nagelveränderungen im Zusammenhang mit der Behandlung bei Patienten, die älter als 65 Jahre

waren, ≥ 10 % häufiger auf als bei jüngeren Patienten. Die Häufigkeit von Fieber, Diarrhö, Anorexie

und peripheren Ödemen, die in Zusammenhang mit der Behandlung auftraten, war ≥ 10 % höher bei

Patienten, die 75 Jahre oder älter waren, gegenüber Patienten, die jünger als 65 Jahre waren.

Warnhinweise bei Anwendung zur Therapie des hormonsensitiven Prostatakarzinoms

Von 545 Patienten, die in einer Studie zur Therapie des hormonsensitiven Prostatakarzinoms

(STAMPEDE) alle 3 Wochen mit Docetaxel behandelt wurden, waren 296 Patienten 65 Jahre oder

älter und 48 Patienten 75 Jahre oder älter. Im Docetaxel-Behandlungsarm berichteten mehr Patienten,

die 65 Jahre und älter waren, Überempfindlichkeitsreaktionen, Neutropenie, Anämie,

Flüssigkeitsretention, Dyspnoe und Nagelveränderungen im Vergleich zu Patienten, die jünger als 65

Jahre waren. Keine dieser erhöhten Häufigkeiten erreichte einen 10-%-Unterschied gegenüber dem

Kontrollarm. Im Vergleich zu jüngeren Patienten wurden bei Patienten, die 75 Jahre und älter waren,

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Neutropenie, Anämie, Diarrhö, Dyspnoe und Infektionen der oberen Atemwege mit einer höheren

Inzidenz berichtet (mind. 10 % höher).

Warnhinweise bei Anwendung zur Therapie des Adenokarzinoms des Magens

Von den 300 Patienten (davon 221 Patienten in Phase III und 79 Patienten in Phase II), die mit

Docetaxel in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil in der Studie zum Magenkarzinom

behandelt wurden, waren 74 Patienten 65 Jahre oder älter und 4 Patienten 75 Jahre oder älter. Die

Inzidenz schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (SAEs) war bei den älteren Patienten im

Vergleich zu den jüngeren höher. Bei den folgenden unerwünschten Ereignissen (alle Schweregrade)

lag die Häufigkeit bei Patienten, die 65 Jahre oder älter waren, verglichen mit jüngeren Patienten, um

≥ 10 % höher: Lethargie, Stomatitis, neutropenische Infektion.

Ältere Patienten, die mit TCF behandelt werden, sollten engmaschig überwacht werden.

Sonstige Bestandteile

1 ml-Durchstechflasche:

Dieses Arzneimittel enthält 50 Vol.-% Ethanol (Alkohol). Das sind bis zu 395 mg Ethanol pro

Durchstechflasche, entsprechend 10 ml Bier oder 4 ml Wein.

4 ml-Durchstechflasche:

Dieses Arzneimittel enthält 50 Vol.-% Ethanol (Alkohol). Das sind bis zu 1580 mg Ethanol pro

Durchstechflasche, entsprechend 40 ml Bier oder 17 ml Wein.

8 ml-Durchstechflasche:

Dieses Arzneimittel enthält 50 Vol.-% Ethanol (Alkohol). Das sind bis zu 3160 mg Ethanol pro

Durchstechflasche, entsprechend 80 ml Bier oder 33 ml Wein.

Ein gesundheitliches Risiko besteht u.a. bei Leberkranken, bei Alkoholkranken, Epileptikern,

Patienten mit organischen Erkrankungen des Gehirns, Schwangeren, Stillenden und Kindern.

Mögliche Auswirkungen auf das zentrale Nervensystem sollten berücksichtigt werden.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die Wirkungen anderer Arzneimittel können durch den Alkoholgehalt in diesem Arzneimittel

verändert werden.

In-vitro-

Studien haben gezeigt, dass die Metabolisierung von Docetaxel durch die gleichzeitige Gabe

von Substanzen, die Cytochrom P450-3A induzieren, inhibieren oder von ihm metabolisiert werden

(dies kann eine kompetitive Hemmung auslösen), wie z. B. Ciclosporin, Ketoconazol und

Erythromycin, modifiziert werden kann. Daraus ergibt sich, dass bei einer gleichzeitigen Therapie mit

diesen Arzneimitteln besondere Vorsicht geboten ist, da möglicherweise Wechselwirkungen auftreten

können.

Im Fall einer Kombination mit CYP3A4-Inhibitoren kann die Häufigkeit des Auftretens von

Docetaxel-Nebenwirkungen aufgrund des reduzierten Metabolismus erhöht sein. Wenn die

gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A4-Inhibitors (z. B. Ketoconazol, Itraconazol,

Clarithromycin, Indinavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin und

Voriconazol) nicht vermieden werden kann, muss eine enge klinische Überwachung gewährleistet

sein, und es wird eine Dosisanpassung von Docetaxel während der Behandlung mit dem starken

CYP3A4-Inhibitor empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). In einer pharmakokinetischen Studie mit 7

Patienten führte die gleichzeitige Gabe von Docetaxel mit dem starken CYP3A4-Inhibitor

Ketoconazol zu einer Abnahme der Docetaxel-Clearance um 49 %.

Die Pharmakokinetik von Docetaxel in Gegenwart von Prednison wurde bei Patienten mit

metastasiertem Prostatakarzinom geprüft. Docetaxel wird durch CYP3A4 metabolisiert, und von

Page 12 of 51

Prednison ist bekannt, dass es CYP3A4 induziert. Für Prednison wurde kein statistisch signifikanter

Effekt auf die Pharmakokinetik von Docetaxel beobachtet.

Docetaxel besitzt eine hohe Plasmaeiweißbindungsrate (> 95 %). Obwohl mögliche

In-vivo-

Wechselwirkungen von Docetaxel mit gleichzeitig gegebenen Arzneimitteln formell nicht untersucht

wurden, zeigen jedoch

In-vitro-

Untersuchungen mit Substanzen mit hoher Proteinbindung, wie

Erythromycin, Diphenhydramin, Propranolol, Propafenon, Phenytoin, Salicylat, Sulfamethoxazol und

Natriumvalproat, keinen Einfluss auf die Proteinbindung von Docetaxel. Dies gilt auch für

Dexamethason. Docetaxel beeinflusst nicht die Bindung von Digitoxin.

Die Pharmakokinetik von Docetaxel, Doxorubicin und Cyclophosphamid wurde durch deren

gleichzeitige Gabe nicht beeinflusst. Begrenzte Daten aus einer einzelnen nicht kontrollierten Studie

wiesen auf eine Wechselwirkung zwischen Docetaxel und Carboplatin hin. In Kombination mit

Docetaxel war die Carboplatin-Clearance etwa 50 % höher als in früheren Berichten für die

Carboplatin-Monotherapie.

Die Wirkung anderer Arzneimittel kann durch den Alkohol in diesem Arzneimittel verändert

werden.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine Informationen zum Einsatz von Docetaxel bei Schwangeren. Es konnte gezeigt werden,

dass Docetaxel sowohl bei Kaninchen als auch bei Ratten embryo- und fetotoxisch wirkt und bei

Ratten die Fruchtbarkeit vermindert. Wie andere zytotoxische Arzneimittel könnte auch Docetaxel bei

Schwangeren zu Schäden am Fötus führen. Daher darf Docetaxel während der Schwangerschaft nicht

angewandt werden, es sei denn, es ist eindeutig indiziert.

Frauen im gebärfähigen Alter, die Docetaxel erhalten, sollten dahin gehend belehrt werden, dass sie

nicht schwanger werden dürfen und dass der behandelnde Arzt umgehend zu informieren ist, sollte

dies dennoch eintreten.

Stillzeit

Docetaxel ist eine lipophile Substanz; es ist jedoch nicht bekannt, ob es in die Muttermilch übergeht.

Aufgrund der potenziellen unerwünschten Wirkungen auf den Säugling muss daher das Stillen für die

Dauer der Therapie mit Docetaxel unterbrochen werden.

Kontrazeption bei Männern und Frauen

Während der Therapie sollte eine zuverlässige Verhütungsmethode angewendet werden.

Fertilität

Präklinische Studien haben gezeigt, dass Docetaxel genotoxische Effekte hat und die männliche

Fertilität verändern kann (siehe Abschnitt 5.3).

Daher sind Männer, die mit Docetaxel behandelt werden, darauf hinzuweisen, während und bis zu 6

Monate nach der Behandlung kein Kind zu zeugen und sich vor der Therapie hinsichtlich einer

Spermakonservierung beraten zu lassen.

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen durchgeführt. Der Alkoholgehalt in diesem Arzneimittel kann die

Page 13 of 51

Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen (siehe

Abschnitt 4.4 und 4.8). Patienten sollten daher vor den möglichen Auswirkungen des Alkoholgehalts

und der Nebenwirkungen dieses Arzneimittels auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen gewarnt werden. Patienten sollte geraten werden, kein Fahrzeug zu führen

oder Maschinen zu bedienen, wenn bei ihnen während der Behandlung Nebenwirkungen auftreten.

4.8

Nebenwirkungen

Zusammenfassung der Sicherheitsprofile für alle Indikationen

Nebenwirkungen, welche möglicherweise oder wahrscheinlich auf die Gabe von Docetaxel

zurückzuführen sind, wurden beobachtet bei:

1312 Patienten, die 100 mg/m

Docetaxel als Monotherapie erhielten, bzw. 121 Patienten, die

75 mg/m

Docetaxel als Monotherapie erhielten.

258 Patientinnen, die Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin erhielten.

406 Patienten, die Docetaxel in Kombination mit Cisplatin erhielten.

92 Patientinnen, die Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab erhielten.

255 Patientinnen, die Docetaxel in Kombination mit Capecitabin erhielten.

332 Patienten, die Docetaxel in Kombination mit Prednison oder Prednisolon erhielten (nur die

klinisch relevanten Nebenwirkungen, die mit der Behandlung in Zusammenhang stehen, sind

angegeben).

1276 Patientinnen (744 und 532 in der TAX 316 und der GEICAM 9805 Studie), die Docetaxel

in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid erhielten (klinisch wichtige

Nebenwirkungen, die mit der Behandlung in Zusammenhang stehen, werden genannt).

300 Patienten mit Adenokarzinom des Magens (221 Patienten in Phase III und 79 Patienten in

Phase II), die Docetaxel in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil erhielten (klinisch

wichtige Nebenwirkungen, die mit der Behandlung in Zusammenhang stehen, werden genannt).

174 und 251 Patienten mit Kopf-Hals-Karzinomen, die Docetaxel in Kombination mit Cisplatin

und 5-Fluorouracil erhielten (klinisch wichtige Nebenwirkungen, die mit der Behandlung in

Zusammenhang stehen, werden genannt).

545 Patienten (STAMPEDE-Studie), die Docetaxel in Kombination mit Prednison oder

Prednisolon und einer Androgendeprivationstherapie erhielten.

Zur Beschreibung dieser Nebenwirkungen wurden die NCI-Common-Toxicity-Kriterien (grade 3 =

G3; grade 3-4 = G3/4; grade 4 = G4), die COSTART- und die MedDRA-Terminologie verwendet.

Die Häufigkeitsangaben sind folgendermaßen definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10);

gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht

bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abfallendem Schweregrad

angegeben.

Die häufigsten Nebenwirkungen von Docetaxel allein sind: eine Neutropenie (die reversibel und nicht

kumulativ war, wobei die Tiefstwerte der Neutrophilenzahlen im Median an Tag 7 erreicht wurden

und die mediane Dauer einer schweren Neutropenie

< 500 Zellen/mm

7 Tage beträgt), Anämie,

Alopezie, Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis, Diarrhö und Asthenie. Der Schweregrad der

Nebenwirkungen kann bei Gabe von Docetaxel in Kombination mit anderen Chemotherapeutika

erhöht sein.

Für die Kombination mit Trastuzumab werden unerwünschte Ereignisse (alle Schweregrade)

dargestellt, die bei ≥ 10 % der Patientinnen berichtet wurden.

Für die Kombination mit Trastuzumab im Vergleich zur Monotherapie mit Docetaxel war ein Anstieg

bezüglich des Auftretens von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (40 % gegenüber 31 %)

und Grad-4-Nebenwirkungen (34 % gegenüber 23 %) zu verzeichnen.

Page 14 of 51

Bei der Kombination mit Capecitabin werden die häufigsten (≥ 5 %) mit der Behandlung im

Zusammenhang stehenden Nebenwirkungen, die aus einer Phase-III-Studie bei

Brustkrebspatientinnen nach fehlgeschlagener Anthracyclin-Therapie berichtet wurden, angegeben

(vergleiche die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Capecitabin).

Für die Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie und mit Prednison oder Prednisolon

(STAMPEDE-Studie) werden unerwünschte Ereignisse, die innerhalb der 6 Behandlungszyklen mit

Docetaxel aufgetreten sind und die um mindestens 2 % häufiger im Docetaxel-Arm im Vergleich zum

Kontrollarm aufgetreten sind, gemäß CTCAE-Einstufung dargestellt.

Die folgenden Nebenwirkungen werden unter Docetaxel häufig beobachtet:

Erkrankungen des Immunsystems

Überempfindlichkeitsreaktionen traten im Allgemeinen wenige Minuten nach Beginn der Docetaxel-

Infusion auf und waren gewöhnlich mild bis mäßig stark. Die am häufigsten berichteten Symptome

waren Flush, Ausschlag mit oder ohne Juckreiz, Engegefühl in der Brust, Rückenschmerzen, Atemnot

und Fieber oder Schüttelfrost. Schwere Reaktionen waren durch Hypotonie und/oder

Bronchospasmen oder generalisierten Hautausschlag/Erythem gekennzeichnet (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Nervensystems

Die Entstehung schwerer, peripherer neurotoxischer Nebenwirkungen erfordert eine Dosisreduktion

(siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Milde bis moderate neurosensorische Anzeichen sind gekennzeichnet

durch Parästhesien, Sensibilitätsstörungen oder Schmerzen inklusive brennende Schmerzen.

Neuromotorische Nebenwirkungen äußern sich hauptsächlich als Schwäche.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Reversible Hautreaktionen wurden beobachtet und allgemein als mild bis mäßig betrachtet.

Hautveränderungen manifestierten sich entweder lokalisiert hauptsächlich an Füßen und Händen

(zusätzlich schwerwiegendes Hand-Fuß-Syndrom), aber auch an Armen, im Gesicht oder am

Brustkorb und waren häufig verbunden mit Juckreiz. Die Reaktionen traten im Allgemeinen innerhalb

einer Woche nach Infusion von Docetaxel auf. Weniger häufig traten schwere Symptome wie

Hautausschläge, gefolgt von Abschälungen auf, die in sehr wenigen Fällen zur Unterbrechung oder

zum Abbruch der Behandlung mit Docetaxel führten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Schwere

Nagelveränderungen gehen mit Hypo- oder Hyperpigmentierung und manchmal mit Schmerzen und

Nagelablösungen einher.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Reaktionen an der Einstichstelle waren in der Regel schwach ausgeprägt und äußerten sich in

Hyperpigmentierungen, Entzündungen, Hautrötungen oder Hauttrockenheit, Phlebitis oder

Extravasaten und Venenschwellungen.

Es wurde über Flüssigkeitsretention, einschließlich Nebenwirkungen wie periphere Ödeme und

weniger häufig Pleuraergüsse, Perikardergüsse, Ascites und Gewichtszunahme, berichtet. Die

peripheren Ödeme zeigen sich normalerweise zuerst in den unteren Extremitäten und können sich

generalisiert ausbreiten und zu einer Gewichtszunahme von 3 kg oder mehr führen. Die

Flüssigkeitsretention ist bezüglich Häufigkeit und Schwere von der kumulativ verabreichten

Docetaxel-Dosis abhängig (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen bei Brustkrebs für Docetaxel 100 mg/m²

Monotherapie

Page 15 of 51

Systemorganklassen

gemäß MedDRA

Sehr häufige

Nebenwirkungen

Häufige

Nebenwirkungen

Gelegentliche

Nebenwirkungen

Infektionen und

parasitäre

Erkrankungen

Infektionen (G3/4: 5,7

%; einschließlich

Sepsis und Pneumonie,

fatal bei 1,7 %)

Infektionen mit G4

Neutropenie (G3/4: 4,6

Erkrankungen des

Blutes und des

Lymphsystems

Neutropenie (G4: 76,4

Anämie (G3/4: 8,9 %);

Febrile Neutropenie

Thrombozytopenie (G4:

0,2 %)

Erkrankungen des

Immunsystems

Hypersensitivität (G3/4:

5,3 %)

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Anorexie

Erkrankungen des

Nervensystems

Periphere sensorische

Neuropathie (G3: 4,1

Periphere motorische

Neuropathie (G3/4 :4

Dysgeusie (schwer:

0,07 %)

Herzerkrankungen

Arrhythmie (G3/4: 0,7

Herzversagen

Gefäßerkrankungen

Hypotonie;

Hypertonie;

Hämorrhagie

Erkrankungen der

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums

Dyspnoe (schwer: 2,7

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

Stomatitis (G3/4: 5,3

Diarrhö (G3/4: 4 %);

Übelkeit (G3/4: 4 %);

Erbrechen (G3/4: 3 %)

Obstipation (schwer:

0,2 %);

Bauchschmerzen

(schwer: 1 %);

Gastrointestinale

Hämorrhagie

(schwer: 0,3 %)

Ösophagitis (schwer:

0,4 %)

Erkrankungen der Haut

und des

Unterhautzellgewebes

Alopezie;

Hautreaktionen (G3/4:

5,9 %);

Nagelveränderungen

(schwer: 2,6 %)

Skelettmuskulatur-,

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Myalgie (schwer: 1,4

Arthralgie

Allgemeine

Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Flüssigkeitsretention

(schwer: 6,5 %);

Asthenie (schwer: 11,2

Schmerz

Reaktionen an der

Einstichstelle;

nicht kardiale

Brustschmerzen

(schwer: 0,4 %)

Untersuchungen

G3/4 Bilirubin-Anstieg

(< 5 %);

Page 16 of 51

Systemorganklassen

gemäß MedDRA

Sehr häufige

Nebenwirkungen

Häufige

Nebenwirkungen

Gelegentliche

Nebenwirkungen

G3/4 Anstieg der

alkalischen Phosphatase

(< 4 %);

G3/4 AST-Anstieg

(< 3 %);

G3/4 ALT-Anstieg

(< 2 %)

Beschreibung bestimmter Nebenwirkungen bei Brustkrebs für Docetaxel 100 mg/m

Monotherapie

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Blutungen mit G3/4 Thrombozytopenie.

Erkrankungen des Nervensystems

Daten hinsichtlich der Rückbildung dieser Störungen liegen bei 35,3 % der Patienten vor, die unter

der Behandlung mit Docetaxel als Monotherapie in einer Dosierung von 100 mg/m

eine

Neurotoxizität entwickelt hatten. Diese Nebenwirkungen bildeten sich innerhalb von 3 Monaten

spontan zurück.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr selten: ein Fall einer nicht reversiblen Alopezie am Ende der Studie.

73 % der Hautreaktionen waren innerhalb von 21 Tagen reversibel.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Bei Patienten, die mit Docetaxel als Monotherapie in einer Dosierung von 100 mg/m

behandelt

worden waren, betrug die mediane kumulative Dosis, die zum Abbruch der Behandlung führte, mehr

als 1000 mg/m

und die mediane Zeit zur Reversibilität der Flüssigkeitsretention 16,4 Wochen

(Spanne von 0-42 Wochen). Das Einsetzen einer mäßigen und schweren Retention ist bei Patienten

mit Prämedikation (kumulative Dosis im Median: 818,9 mg/m

) im Vergleich zu Patienten ohne

Prämedikation (kumulative Dosis im Median: 489,7 mg/m

) verzögert. Bei einigen Patienten wurde

sie jedoch bereits in den ersten Therapiezyklen beobachtet.

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen bei nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom für

Docetaxel 75 mg/m² Monotherapie

Systemorganklassen gemäß

MedDRA

Sehr häufige

Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen

Infektionen und parasitäre

Erkrankungen

Infektionen (G3/4: 5 %)

Erkrankungen des Blutes und

des Lymphsystems

Neutropenie (G4: 54,2 %);

Anämie (G3/4: 10,8 %);

Thrombozytopenie (G4: 1,7 %)

Febrile Neutropenie

Erkrankungen des

Immunsystems

Hypersensitivität (keine

schwere)

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Anorexie

Erkrankungen des

Nervensystems

Periphere sensorische

Neuropathie (G3/4: 0,8 %)

Periphere motorische

Neuropathie (G3/4: 2,5 %)

Herzerkrankungen

Arrhythmie (keine schwere)

Gefäßerkrankungen

Hypotonie

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

Übelkeit (G3/4: 3,3 %);

Stomatitis (G3/4: 1,7 %);

Obstipation

Page 17 of 51

Systemorganklassen gemäß

MedDRA

Sehr häufige

Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen

Erbrechen (G3/4: 0,8 %);

Diarrhö (G3/4: 1,7 %)

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellgewebes

Alopezie;

Hautreaktionen (G3/4: 0,8 %)

Nagelveränderungen (schwer:

0,8 %)

Skelettmuskulatur-,

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Myalgie

Allgemeine Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Asthenie (schwer: 12,4 %);

Flüssigkeitsretention (schwer:

0,8 %);

Schmerz

Untersuchungen

G3/4 Bilirubin-Anstieg (< 2 %)

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen bei Brustkrebs für Docetaxel 75 mg/m² in

Kombination mit Doxorubicin

Systemorganklassen

gemäß MedDRA

Sehr häufige

Nebenwirkungen

Häufige

Nebenwirkungen

Gelegentliche

Nebenwirkungen

Infektionen und

parasitäre

Erkrankungen

Infektion (G3/4: 7,8

Erkrankungen des

Blutes und des

Lymphsystems

Neutropenie (G4: 91,7

Anämie (G3/4: 9,4 %);

Febrile Neutropenie;

Thrombozytopenie

(G4: 0,8 %)

Erkrankungen des

Immunsystems

Hypersensitivität

(G3/4: 1,2 %)

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Anorexie

Erkrankungen des

Nervensystems

Periphere sensorische

Neuropathie (G3: 0,4

Periphere motorische

Neuropathie (G3/4: 0,4

Herzerkrankungen

Herzversagen;

Arrhythmie (keine

schwere)

Gefäßerkrankungen

Hypotonie

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

Übelkeit (G3/4: 5 %);

Stomatitis (G3/4: 7,8

Diarrhö (G3/4: 6,2 %);

Erbrechen (G3/4: 5

Obstipation

Erkrankungen der

Haut und des

Unterhautzellgewebes

Alopezie;

Nagelveränderungen

(schwer: 0,4 %);

Hautreaktionen (keine

schweren)

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Systemorganklassen

gemäß MedDRA

Sehr häufige

Nebenwirkungen

Häufige

Nebenwirkungen

Gelegentliche

Nebenwirkungen

Skelettmuskulatur-,

Bindegewebs- und

Knochenerkrankung-

Myalgie

Allgemeine

Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Asthenie (schwer: 8,1

Flüssigkeitsretention

(schwer: 1,2 %);

Schmerz

Reaktionen an der

Einstichstelle

Untersuchungen

G3/4 Bilirubin-Anstieg

(< 2,5 %);

G3/4 Anstieg der

alkalischen

Phosphatase (< 2,5 %)

G3/4 AST-Anstieg

(< 1 %);

G3/4 ALT-Anstieg

(< 1 %)

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen bei nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom für

Docetaxel 75 mg/m² in Kombination mit Cisplatin

Systemorganklassen

gemäß MedDRA

Sehr häufige

Nebenwirkungen

Häufige

Nebenwirkungen

Gelegentliche

Nebenwirkungen

Infektionen und

parasitäre

Erkrankungen

Infektion (G3/4: 5,7 %)

Erkrankungen des

Blutes und des

Lymphsystems

Neutropenie (G4: 51,5

Anämie (G3/4: 6,9 %);

Thrombozytopenie (G4:

0,5 %)

Febrile Neutropenie

Erkrankungen des

Immunsystems

Hypersensitivität (G3/4:

2,5 %)

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Anorexie

Erkrankungen des

Nervensystems

Periphere sensorische

Neuropathie (G3: 3,7

Periphere motorische

Neuropathie (G3/4: 2

Herzerkrankungen

Arrhythmie (G3/4: 0,7

Herzversagen

Gefäßerkrankungen

Hypotonie (G3/4: 0,7

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

Übelkeit (G3/4: 9,6 %);

Erbrechen

(G3/4: 7,6 %);

Diarrhö

(G3/4: 6,4 %);

Stomatitis

(G3/4: 2 %)

Obstipation

Erkrankungen der Haut

und des

Alopezie;

Nagelveränderungen

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Systemorganklassen

gemäß MedDRA

Sehr häufige

Nebenwirkungen

Häufige

Nebenwirkungen

Gelegentliche

Nebenwirkungen

Unterhautzellgewebes

(schwer: 0,7 %);

Hautreaktionen (G3/4:

0,2 %)

Skelettmuskulatur-,

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Myalgie (schwer: 0,5

Allgemeine

Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Asthenie (schwer: 9,9

Flüssigkeitsretention

(schwer: 0,7 %);

Fieber (G3/4: 1,2 %)

Reaktionen an der

Einstichstelle;

Schmerz

Untersuchungen

G3/4 Bilirubin-Anstieg

(2,1 %);

G3/4 ALT-Anstieg (1,3

G3/4 AST-Anstieg (0,5

G3/4 Anstieg der

alkalischen Phosphatase

(0,3 %)

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen bei Brustkrebs für Docetaxel 100 mg/m² in

Kombination mit Trastuzumab

Systemorganklassen gemäß

MedDRA

Sehr häufige Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen

Erkrankungen des Blutes und

des Lymphsystems

Neutropenie (G3/4: 32 %);

Febrile Neutropenie

(einschließlich Neutropenie mit

Fieber und Antibiotikagabe)

oder neutropenische Sepsis

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Anorexie

Psychiatrische Erkrankungen

Schlaflosigkeit

Erkrankungen des

Nervensystems

Parästhesie; Kopfschmerzen;

Dysgeusie; Hypoästhesie

Augenerkrankungen

erhöhte Tränensekretion;

Konjunktivitis

Herzerkrankungen

Herzinsuffizienz bis hin zum

Herzversagen

Gefäßerkrankungen

Lymphödem

Erkrankungen der Atemwege,

des Brustraums und

Mediastinums

Epistaxis; Pharyngo-Laryngeale

Schmerzen; Nasopharyngitis;

Dyspnoe; Husten; Rhinorrhö

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

Übelkeit; Diarrhö; Erbrechen;

Obstipation; Stomatitis;

Dyspepsie; Bauchschmerzen

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellgewebes

Alopezie; Erythema; Rash;

Nagelveränderungen

Skelettmuskulatur-,

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Myalgie; Arthralgie; Schmerzen

in den Extremitäten;

Knochenschmerzen;

Rückenschmerzen

Allgemeine Erkrankungen und

Beschwerden am

Asthenie; periphere Ödeme;

Pyrexie; Müdigkeit;

Lethargie

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Systemorganklassen gemäß

MedDRA

Sehr häufige Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen

Verabreichungsort

Schleimhautentzündung;

Schmerzen; Influenzaähnliche

Erkrankung; Brustschmerzen;

Schüttelfrost

Untersuchungen

Gewichtszunahme

Beschreibung bestimmter Nebenwirkungen bei Brustkrebs für Docetaxel 100 mg/m² in Kombination

mit Trastuzumab

Herzerkrankungen

Symptomatische Herzinsuffizienz wurde von 2,2 % der Patientinnen berichtet, die Docetaxel

zusammen mit Trastuzumab erhielten, gegenüber 0 % der Patientinnen, die Docetaxel allein erhielten.

In dem Docetaxel-plus-Trastuzumab-Arm hatten 64 % der Patientinnen zuvor ein Anthracyclin als

adjuvante Therapie erhalten gegenüber 55 % im Docetaxel-(Mono-)Arm.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Die hämatologische Toxizität war erhöht bei Patientinnen, die Trastuzumab und

Docetaxel erhielten, im Vergleich zu Patientinnen, die nur Docetaxel erhielten (32 % Grad-3/4-

Neutropenie gegenüber 22 % nach NCI-CTC-Kriterien). Bitte beachten Sie, dass dieser Wert

wahrscheinlich zu niedrig geschätzt ist, da Docetaxel allein bei einer Dosis von 100 mg/m

bei 97 %

der Patientinnen zu einer Neutropenie führt, bei 76 % der Patientinnen zu einer Neutropenie Grad 4,

basierend auf dem Tiefstwert der Leukozytenzahl. Die Häufigkeit von febriler

Neutropenie/neutropenischer Sepsis war ebenfalls erhöht bei Patientinnen, die mit Trastuzumab plus

Docetaxel behandelt wurden (23 % gegenüber 17 % bei Patientinnen, die mit Docetaxel allein

behandelt wurden).

Tabellarische

Aufstellung

Nebenwirkungen

Brustkrebs

für

Docetaxel

75 mg/m²

Kombination mit Capecitabin

Systemorganklassen gemäß

MedDRA

Sehr häufige

Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen

Infektionen und parasitäre

Erkrankungen

Mundcandidiasis (G3/4: < 1 %)

Erkrankungen des Blutes und

des Lymphsystems

Neutropenie (G3/4: 63 %);

Anämie (G3/4: 10 %)

Thrombozytopenie (G3/4: 3 %)

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Anorexie (G3/4: 1 %);

Appetitverlust

Dehydrierung (G3/4: 2 %)

Erkrankungen des

Nervensystems

Dysgeusie (G3/4: < 1 %);

Parästhesie (G3/4: < 1 %)

Schwindel;

Kopfschmerzen (G3/4: < 1 %);

Periphere Neuropathie

Augenerkrankungen

erhöhte Tränensekretion

Erkrankungen der Atemwege,

des Brustraums und

Mediastinums

Pharyngo-Laryngeale

Schmerzen (G3/4: 2 %)

Dyspnoe (G3/4: 1 %);

Husten (G3/4: < 1 %);

Epistaxis (G3/4: < 1 %)

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

Stomatitis (G3/4: 18 %);

Diarrhö (G3/4: 14 %);

Übelkeit (G3/4: 6 %);

Erbrechen (G3/4: 4 %);

Obstipation (G3/4: 1 %);

Bauchschmerzen (G3/4: 2 %);

Dyspepsie

Oberbauchbeschwerden;

Mundtrockenheit

Erkrankungen der Haut und des

Hand-Fuß-Syndrom (G3/4: 24

Dermatitis;

Page 21 of 51

Unterhautzellgewebes

Alopezie (G3/4: 6 %);

Nagelveränderungen (G3/4: 2

erythematöse Rötung (G3/4:

< 1 %);

Nagelverfärbung;

Onycholysis (G3/4: 1 %)

Skelettmuskulatur-,

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Myalgie (G3/4: 2 %);

Arthralgie (G3/4: 1 %)

Schmerzen in den Extremitäten

(G3/4: < 1 %);

Rückenschmerzen (G3/4: 1 %)

Allgemeine Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Asthenie (G3/4: 3 %);

Pyrexie (G3/4: 1 %);

Abgeschlagenheit/Schwäche

(G3/4: 5 %);

periphere Ödeme (G3/4: 1 %)

Lethargie;

Schmerzen

Untersuchungen

Gewichtsverlust;

G3/4 Bilirubin-Anstieg (9 %)

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen bei Prostatakarzinom für Docetaxel 75 mg/m² in

Kombination mit Prednison oder Prednisolon

Systemorganklassen gemäß

MedDRA

Sehr häufige Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen

Infektionen und parasitäre

Erkrankungen

Infektion (G3/4: 3,3 %)

Erkrankungen des Blutes und

des Lymphsystems

Neutropenie (G3/4: 32 %);

Anämie (G3/4: 4,9 %)

Thrombozytopenie (G3/4: 0,6

%); Febrile Neutropenie

Erkrankungen des

Immunsystems

Hypersensitivität (G3/4: 0,6 %)

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Anorexie (G3/4: 0,6 %)

Erkrankungen des

Nervensystems

Periphere sensorische

Neuropathie (G3/4: 1,2 %);

Dysgeusie (G3/4: 0 %)

Periphere motorische

Neuropathie (G3/4: 0 %)

Augenerkrankungen

erhöhte Tränensekretion (G3/4:

0,6 %)

Herzerkrankungen

Abnahme der linksventrikulären

Funktion (G3/4: 0,3 %)

Erkrankungen der Atemwege,

des Brustraums und

Mediastinums

Epistaxis (G3/4: 0 %);

Dyspnoe (G3/4: 0,6 %);

Husten (G3/4: 0 %)

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

Übelkeit (G3/4: 2,4 %);

Diarrhö (G3/4: 1,2 %);

Stomatitis/Pharyngitis (G3/4:

0,9 %);

Erbrechen (G3/4: 1,2 %)

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellgewebes

Alopezie;

Nagelveränderungen (keine

schweren)

Hautschuppung/ Rash (G3/4:

0,3 %)

Skelettmuskulatur-,

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Arthralgie (G3/4: 0,3 %);

Myalgie (G3/4: 0,3 %)

Allgemeine Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Müdigkeit (G3/4: 3,9 %);

Flüssigkeitsretention (schwer:

0,6 %)

Page 22 of 51

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen beim lokal fortgeschrittenen hormonsensitiven

Hochrisiko-Prostatakarzinom oder metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinom für

TAXOTERE 75 mg/m2 in Kombination mit Prednison oder Prednisolon und einer

Androgendeprivationstherapie (STAMPEDE-Studie)

MedDRA

Organklassensystem

Sehr häufige

Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen

Erkrankungen des Blutes und

des Lymphsystems

Neutropenie (G3/4: 12 %),

Anämie,

Febrile Neutropenie (G3/4: 15

Erkrankungen des

Immunsystems

Hypersensitivität (G3/4: 1 %)

Endokrine Erkrankungen

Diabetes (G3/4: 1 %)

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Anorexie

Psychiatrische Erkrankungen

Schlaflosigkeit (G3: 1 %)

Erkrankungen des

Nervensystems

Periphere sensorische

Neuropathie (≥ G3: 2 %)

Kopfschmerzen

Schwindelgefühl

Augenerkrankungen

Verschwommenes Sehen

Herzerkrankungen

Hypotonie (G3: 0 %)

Erkrankungen der Atemwege,

des Brustraums und

Mediastinums

Dyspnoe (G3:1 %),

Husten (G3: 0 %),

Infektion der oberen Atemwege

(G3: 1 %)

Pharyngitis (G3: 0 %)

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

Diarrhö (G3: 3 %),

Stomatitis (G3: 0 %),

Obstipation (G3: 0 %),

Übelkeit (G3: 1 %),

Dyspepsie,

Abdominalschmerz (G3: 0 %),

Flatulenz

Erbrechen (G3: 1 %)

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellgewebes

Alopezie (G3: 3 %)a,

Nagelveränderungen (G3: 1 %)

Ausschlag

Skelettmuskulatur-,

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Myalgie

Allgemeine Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Lethargie (G3/4: 2%),

Grippeartige Symptome (G3:

Asthenie (G3/4: 0 %);

Flüssigkeitsretention

Fieber (G3: 1 %),

Orale Candidose,

Hypokalzämie (G3: 0 %),

Hypophosphatämie (G3/4: 1

Hypokaliämie (G3: 0 %)

Aus der Studie GETUG AFU15

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen für die adjuvante Therapie mit Docetaxel 75

mg/m

Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid bei Patientinnen mit nodal positivem (TAX

316) und nodal negativem (GEICAM 9805) Brustkrebs – gepoolte Daten

Systemorganklassen

gemäß MedDRA

Sehr häufige

Nebenwirkungen

Häufige

Nebenwirkungen

Gelegentliche

Nebenwirkungen

Infektionen und

parasitäre

Infektion (G3/4: 2,4

Page 23 of 51

Systemorganklassen

gemäß MedDRA

Sehr häufige

Nebenwirkungen

Häufige

Nebenwirkungen

Gelegentliche

Nebenwirkungen

Erkrankungen

neutropenische

Infektion (G3/4: 2,6 %)

Erkrankungen des

Blutes und des

Lymphsystems

Anämie (G3/4: 3 %);

Neutropenie (G3/4:

59,2 %);

Thrombozytopenie

(G3/4: 1,6 %);

Febrile Neutropenie

(G3/4: NA)

Erkrankungen des

Immunsystems

Überempfindlichkeit

(G3/4: 0,6 %)

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Anorexie (G3/4: 1,5 %)

Erkrankungen des

Nervensystems

Dysgeusie (G3/4: 0,6

Periphere sensorische

Neuropathie (G3/4:

< 0,1 %)

Periphere motorische

Neuropathie (G3/4: 0

Synkope (G3/4: 0 %);

Neurotoxizität (G3/4: 0

Somnolenz (G3/4: 0 %)

Augenerkrankungen

Konjunktivitis (G3/4:

< 0,1 %)

erhöhte

Tränensekretion (G3/4:

< 0,1 %)

Herzerkrankungen

Arrhythmie (G3/4: 0,2

Gefäßerkrankungen

Hitzewallung (G3/4:

0,5 %)

Hypotonie (G3/4: 0 %);

Phlebitis (G3/4: 0 %)

Lymphödem (G3/4: 0

Erkrankungen der

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums

Husten (G3/4: 0 %)

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

Übelkeit (G3/4: 5,0 %);

Stomatitis (G3/4: 6,0

Erbrechen (G3/4: 4,2

Diarrhö (G3/4: 3,4 %);

Obstipation (G3/4: 0,5

Abdominalschmerzen

(G3/4: 0,4 %)

Erkrankungen der Haut

und des Unterhautzell-

gewebes

Alopezie (anhaltend:

< 3 %);

Hautveränderung

(G3/4: 0,6 %);

Nagelveränderungen

(G3/4: 0,4 %)

Skelettmuskulatur-,

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Myalgie (G3/4: 0,7 %);

Arthralgie (G3/4: 0,2

Erkrankungen der

Geschlechtsorgane und

der Brustdrüse

Amenorrhö (G3/4: NA)

Allgemeine

Erkrankungen und

Beschwerden am

Asthenie (G3/4: 10,0

Fieber (G3/4: NA);

Page 24 of 51

Systemorganklassen

gemäß MedDRA

Sehr häufige

Nebenwirkungen

Häufige

Nebenwirkungen

Gelegentliche

Nebenwirkungen

Verabreichungsort

periphere Ödeme

(G3/4: 0,2 %)

Untersuchungen

Gewichtszunahme

(G3/4: 0 %);

Gewichtsabnahme

(G3/4: 0,2 %)

Beschreibung bestimmter Nebenwirkungen für die adjuvante Therapie von Docetaxel 75 mg/m

Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid bei Patientinnen mit nodal positivem (TAX

316) und nodal negativem (GEICAM 9805) Brustkrebs

Erkrankungen des Nervensystems

In der Studie TAX 316 trat bei 84 Patientinnen (11,3 %) im TAC-Arm und bei 15 Patientinnen (2 %)

im FAC-Arm eine periphere sensorische Neuropathie während der Behandlungsperiode auf, die in die

Nachbeobachtungzeit andauerte. Am Ende der Nachbeobachtungszeit (mediane

Nachbeobachtungszeit von 8 Jahren) wurde eine anhaltende periphere sensorische Neuropathie bei 10

Patientinnen (1,3 %) im TAC-Arm und bei 2 Patientinnen (0,3 %) im FAC-Arm festgestellt.

In der Studie GEICAM 9805 trat bei 10 Patientinnen (1,9 %) im TAC-Arm und bei 4 Patientinnen

(0,8 %) im FAC-Arm eine periphere sensorische Neuropathie während der Behandlungsperiode auf,

die in die Nachbeobachtungszeit andauerte. Am Ende der Nachbeobachtungszeit (mediane

Nachbeobachtungszeit von 10 Jahren und 5 Monaten) wurde eine anhaltende periphere sensorische

Neuropathie bei 3 Patientinnen (0,6 %) im TAC-Arm und bei 1 Patientin (0,2 %) im FAC-Arm

festgestellt.

Herzerkrankungen

In der Studie TAX 316 wurde bei 26 Patientinnen (3,5 %) in der TAC-Gruppe und bei 17 Patientinnen

(2,3 %) in der FAC-Gruppe eine stauungsbedingte Herzinsuffizienz festgestellt. Mit Ausnahme einer

Patientin wurde bei allen Patientinnen in jeder Gruppe nach mehr als 30 Tagen Behandlungszeit eine

stauungsbedingte Herzinsuffizienz (

congestive heart failure,

CHF) diagnostiziert. 2 Patientinnen im

TAC-Behandlungsarm und 4 Patientinnen mit FAC-Behandlungsarm starben aufgrund von

Herzversagen.

In der Studie GEICAM 9805 entwickelten 3 Patientinnen (0,6 %) im TAC-Arm und 3 Patientinnen

(0,6 %) im FAC-Arm eine stauungsbedingte Herzinsuffizienz während der Nachbeobachtungszeit.

Am Ende der Nachbeobachtungszeit (tatsächliche mediane Nachbeobachtungszeit von 10 Jahren und

5 Monaten) hatte keine der Patientinnen im TAC-Arm eine CHF, eine Patientin im TAC-Arm verstarb

an einer dilatativen Kardiomyopathie. Im FAC-Arm wurde am Ende der Nachbeobachtungszeit bei 1

Patientin (0,2 %) eine anhaltende CHF festgestellt.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

In der Studie TAX 316 dauerte in der Nachbeobachtungszeit nach dem Ende der Chemotherapie eine

Alopezie bei 687 von 744 TAC-Patientinnen (92,3 %) und bei 645 von 736 FAC-Patientinnen (87,6

%) an.

Am Ende der Nachbeobachtungszeit (tatsächliche mediane Nachbeobachtungszeit von 8 Jahren)

bestand eine anhaltende Alopezie bei 29 der TAC-Patientinnen (3,9 %) und 16 der FAC-Patientinnen

(2,2 %).

In der Studie GEICAM 9805 trat bei 49 Patientinnen (9,2 %) im TAC-Arm und bei 35 Patientinnen

(6,7 %) im FAC-Arm eine Alopezie während der Behandlungsperiode auf, die in die

Nachbeobachtungszeit andauerte. Eine Alopezie im Zusammenhang mit der Studienmedikation

begann oder verschlechterte sich während der Nachbeobachtungszeit bei 42 Patientinnen (7,9 %)im

TAC-Arm und bei 30 Patientinnen (5,8 %) im FAC-Arm. Am Ende der Nachbeobachtungszeit

(mediane Nachbeobachtungszeit von 10 Jahren und 5 Monaten) wurde eine anhaltende Alopezie bei 3

Patientinnen (0,6 %) im TAC-Arm und bei 1 Patientin (0,2 %) im FAC-Arm festgestellt.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Page 25 of 51

In der Studie TAX 316 wurde eine Amenorrhö, die während der Behandlungsperiode auftrat und in

die Nachbeobachtungszeit, nach Beendigung der Chemotherapie, andauerte, bei 202 von 744

Patientinnen (27,2 %) im TAC-Arm und bei 125 von 736 Patientinnen (17,0 %) im FAC-Arm

berichtet. Am Ende der Nachbeobachtungszeit (mediane Nachbeobachtungszeit von 8 Jahren) wurde

eine anhaltende Amenorrhö bei 121 von 744 TAC-Patientinnen (16,3 %) und bei 86 von 736 FAC-

Patientinnen (11,7 %) festgestellt.

In der Studie GEICAM 9805 wurde eine Amenorrhö, die während der Behandlungsperiode auftrat

und in die Nachbeobachtungszeit andauerte, bei 18 Patientinnen (3,4 %) im TAC-Arm und bei 5

Patientinnen (1,0 %) im FAC-Arm beobachtet. Am Ende der Nachbeobachtungszeit (mediane

Nachbeobachtungszeit von 10 Jahren und 5 Monaten) wurde eine anhaltende Amenorrhö bei 7

Patientinnen (1,3 %) im TAC-Arm und bei 4 Patientinnen (0,8 %) im FAC-Arm festgestellt.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

In der Studie TAX 316 traten bei 119 von 744 TAC-Patientinnen (16,0 %) und bei 23 von 736 FAC-

Patientinnen (3,1 %) periphere Ödeme während der Behandlungsperiode auf, die in die

Nachbeobachtungszeit, nach Beendigung der Chemotherapie, andauerten. Am Ende der

Nachbeobachtungszeit (tatsächliche mediane Nachbeobachtungszeit von 8 Jahren) wurden anhaltende

periphere Ödeme bei 19 TAC-Patientinnen (2,6 %) und bei 4 FAC-Patientinnen (0,5 %) festgestellt.

In der Studie TAX 316 wurden bei 11 von 744 TAC-Patientinnen (1,5 %) und bei 1 von 736 FAC-

Patientinnen (0,1 %) Lymphödeme, die während der Behandlungsperiode auftraten und in die

Nachbeobachtungszeit, nach Beendigung der Chemotherapie, andauerten, berichtet. Am Ende der

Nachbeobachtungszeit (tatsächliche mediane Nachbeobachtungszeit von 8 Jahren) wurden anhaltende

Lymphödeme bei 6 TAC-Patientinnen (0,8 %) und bei 1 FAC-Patientin (0,1 %) festgestellt.

In der Studie TAX 316 wurde bei 236 von 744 TAC-Patientinnen (31,7 %) und bei 180 von 736 FAC-

Patientinnen (24,5 %) Asthenie, die während der Behandlungsperiode auftrat und in die

Nachbeobachtungszeit, nach Beendigung der Chemotherapie, andauerte, berichtet. Am Ende der

Nachbeobachtungszeit (tatsächlich mediane Nachbeobachtungszeit von 8 Jahren) wurde anhaltende

Asthenie bei 29 TAC-Patientinnen (3,9 %) und bei 16 FAC-Patientinnen (2,2 %) festgestellt.

In der Studie GEICAM 9805 traten bei 4 Patientinnen (0,8 %) im TAC-Arm und 2 Patientinnen (0,4

%) im FAC-Arm periphere Ödeme während der Behandlungsperiode auf, die in die

Nachbeobachtungszeit andauerten. Am Ende der Nachbeobachtungszeit (mediane

Nachbeobachtungszeit von 10 Jahren und 5 Monaten) wurden anhaltende periphere Ödeme bei keiner

Patientin (0 %) im TAC-Arm und bei 1 Patientin (0,2 %) im FAC-Arm festgestellt. Lymphödeme, die

während der Behandlungsperiode auftraten und in die Nachbeobachtungszeit andauerten, wurden bei

5 Patientinnen (0,9 %) im TAC-Arm und bei 2 Patientinnen (0,4 %) im FAC-Arm beobachtet. Am

Ende der Nachbeobachtungszeit wurden anhaltende Lymphödeme bei 4 Patientinnen (0,8 %) im

TAC-Arm und bei 1 Patientin (0,2 %) im FAC-Arm festgestellt. Asthenie, die während der

Behandlungsperiode auftrat und in die Nachbeobachtungszeit andauerte, wurde bei 12 Patientinnen

(2,3 %) im TAC-Arm und bei 4 Patientinnen (0,8 %) im FAC-Arm beobachtet. Am Ende der

Nachbeobachtungszeit wurde anhaltende Asthenie bei 2 Patientinnen (0,4 %) im TAC-Arm und bei 2

Patientinnen (0,4 %) im FAC-Arm festgestellt.

Akute Leukämie/Myelodysplastisches Syndrom

Nach zehnjähriger Nachbeobachtungszeit zu der Studie TAX 316 wurde über 3 Fälle von akuter

Leukämie von den 744 Patientinnen (0,4 %) der TAC-Gruppe und über 1 Fall von den 736

Patientinnen (0,1 %) der FAC-Gruppe berichtet. Eine Patientin (0,1 %) der TAC-Gruppe und 1

Patientin (0,1 %) der FAC-Gruppe verstarben an akuter myeloischer Leukämie (AML) während der

Nachbeobachtungszeit (mediane Nachbeobachtungszeit von 8 Jahren). Fälle von myelodysplastischem

Syndrom wurden bei 2 der 744 Patientinnen (0,3 %) der TAC-Gruppe und bei 1 der 736 Patientinnen

(0,1 %) der FAC-Gruppe berichtet.

Nach zehnjähriger Nachbeobachtungszeit der Studie GEICAM 9805 trat eine akute Leukämie bei 1

von 532 (0,2 %) Patientinnen im TAC-Arm auf. Es wurden keine Fälle bei Patientinnen im FAC-Arm

berichtet. In beiden Behandlungsgruppen wurde keine Patientin mit myelodysplastischem Syndrom

diagnostiziert.

Page 26 of 51

Neutropenische Komplikationen

Die nachfolgende Tabelle zeigt, dass die Inzidenz für das Auftreten von Neutropenien Grad 4,

febrilen Neutropenien und neutropenischen Infektionen bei Patientinnen vermindert wurde, die eine

primäre G-CSF-Prophylaxe erhielten, nachdem diese im TAC-Behandlungsarm der GEICAM-Studie

vorgeschrieben wurde.

Neutropenische Komplikationen bei Patientinnen, die TAC mit oder ohne primäre G-CSF-Prophylaxe

erhalten haben (GEICAM 9805)

Ohne primäre G-CSF-Prophylaxe

(n = 111)

n (%)

Mit primärer G-CSF-Prophylaxe

(n = 421)

n (%)

Neutropenie (Grad 4)

104 (93,7)

135 (32,1)

Febrile Neutropenie

28 (25,2)

23 (5,5)

Neutropenische Infektion

14 (12,6)

21 (5,0)

Neutropenische Infektion

(Grad 3-4)

2 (1,8)

5 (1,2)

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen bei Adenokarzinomen des Magens für Docetaxel 75

mg/m

in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil

Systemorganklassen gemäß

MedDRA

Sehr häufige Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen

Infektionen und parasitäre

Erkrankungen

Neutropenische Infektion;

Infektion (G3/4: 11,7 %)

Erkrankungen des Blutes und

des Lymphsystems

Anämie (G3/4: 20,9 %);

Neutropenie (G3/4: 83,2 %);

Thrombozytopenie (G3/4: 8,8

Febrile Neutropenie

Erkrankungen des

Immunsystems

Hypersensitivität (G3/4: 1,7 %)

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Anorexie (G3/4: 11,7 %)

Erkrankungen des

Nervensystems

Periphere sensorische

Neuropathie (G3/4: 8,7 %)

Schwindel (G3/4: 2,3 %);

Periphere motorische

Neuropathie (G3/4: 1,3 %)

Augenerkrankungen

erhöhte Tränensekretion (G3/4:

0 %)

Erkrankungen des Ohrs und des

Labyrinths

verändertes Hörvermögen

(G3/4: 0 %)

Herzerkrankungen

Arrhythmie (G3/4: 1,0 %)

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

Diarrhö (G3/4: 19,7 %);

Übelkeit (G3/4: 16 %);

Stomatitis (G3/4: 23,7 %);

Erbrechen (G3/4: 14,3 %)

Obstipation (G3/4: 1,0 %);

Gastrointestinalschmerzen

(G3/4: 1,0 %);

Ösophagitis/Dysphagie/

Odynophagie (G3/4: 0,7 %)

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellgewebes

Alopezie (G3/4: 4,0 %)

Rash/Juckreiz (G3/4: 0,7 %);

Nagelveränderungen (G3/4: 0,7

Hautschuppung (G3/4: 0 %)

Allgemeine Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Lethargie (G3/4: 19,0 %);

Fieber (G3/4: 2,3 %);

Flüssigkeitsretention

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Systemorganklassen gemäß

MedDRA

Sehr häufige Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen

(schwer/lebensbedrohlich: 1 %)

Beschreibung bestimmter Nebenwirkungen bei Adenokarzinomen des Magens für Docetaxel 75

mg/m

in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Ungeachtet der Gabe von G-CSF traten febrile Neutropenie und neutropenische Infektion bei 17,2 %

bzw. 13,5 % der Patienten auf. Als Sekundärprophylaxe wurde G-CSF bei 19,3 % der Patienten (10,7

% der Zyklen) gegeben. Febrile Neutropenie bzw. neutropenische Infektion traten bei

prophylaktischer Gabe von G-CSF bei 12,1 % bzw. 3,4 % der Patienten auf, ohne prophylaktische

Gabe von G-CSF bei 15,6 % bzw. 12,9 % der Patienten (siehe Abschnitt 4.2).

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen bei Kopf-Hals-Karzinomen für Docetaxel 75

mg/m

Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil

Induktionschemotherapie, gefolgt von Strahlentherapie (TAX 323)

Systemorganklassen

gemäß MedDRA

Sehr häufige

Nebenwirkungen

Häufige

Nebenwirkungen

Gelegentliche

Nebenwirkungen

Infektionen und

parasitäre

Erkrankungen

Infektion (G3/4: 6,3

Neutropenische

Infektion

Gutartige, bösartige und

unspezifische

Neubildungen

(einschließlich Zysten

und Polypen)

Tumorschmerzen

(G3/4: 0,6 %)

Erkrankungen des

Blutes und des

Lymphsystems

Neutropenie (G3/4:

76,3 %);

Anämie (G3/4: 9,2 %);

Thrombozytopenie

(G3/4: 5,2 %)

Febrile Neutropenie

Erkrankungen des

Immunsystems

Hypersensitivität (keine

schwere)

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Anorexie (G3/4: 0,6 %)

Erkrankungen des

Nervensystems

Dysgeusie/Parosmie;

Periphere sensorische

Neuropathie (G3/4: 0,6

Schwindel

Augenerkrankungen

erhöhte

Tränensekretion;

Konjunktivitis

Erkrankungen des Ohrs

und des Labyrinths

beeinträchtigtes

Hörvermögen

Herzerkrankungen

Myokardischämie

(G3/4: 1,7 %)

Arrhythmie (G3/4: 0,6

Gefäßerkrankungen

venöse Erkrankung

(G3/4: 0,6 %)

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

Übelkeit (G3/4: 0,6 %);

Stomatitis (G3/4: 4,0

Obstipation;

Ösophagitis/Dysphagie/

Page 28 of 51

Systemorganklassen

gemäß MedDRA

Sehr häufige

Nebenwirkungen

Häufige

Nebenwirkungen

Gelegentliche

Nebenwirkungen

Diarrhö (G3/4: 2,9 %);

Erbrechen (G3/4: 0,6

Odynophagie (G3/4:

0,6 %);

Abdominalschmerzen;

Dyspepsie;

Gastrointestinale

Hämorrhagie (G3/4: 0,6

Erkrankungen der Haut

und des Unterhautzell-

gewebes

Alopezie (G3/4: 10,9

Rash/ Juckreiz;

trockene Haut;

Hautschuppung (G3/4:

0,6 %)

Skelettmuskulatur-,

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Myalgie (G3/4: 0,6 %)

Allgemeine

Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Lethargie (G3/4: 3,4

Pyrexie (G3/4: 0,6 %);

Flüssigkeitsretention;

Ödem

Untersuchungen

Gewichtszunahme

Induktionschemotherapie, gefolgt von Chemoradiotherapie (TAX 324)

Systemorganklassen

gemäß MedDRA

Sehr häufige

Nebenwirkungen

Häufige

Nebenwirkungen

Gelegentliche

Nebenwirkungen

Infektionen und

parasitäre

Erkrankungen

Infektion (G3/4: 3,6

Neutropenische

Infektion

Gutartige, bösartige

und unspezifische

Neubildungen

(einschließlich Zysten

und Polypen)

Tumorschmerzen

(G3/4: 1,2 %)

Erkrankungen des

Blutes und des

Lymphsystems

Neutropenie (G3/4:

83,5 %);

Anämie (G3/4: 12,4

Thrombozytopenie

(G3/4: 4,0 %);

Febrile Neutropenie

Erkrankungen des

Immunsystems

Hypersensitivität

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Anorexie (G3/4: 12,0

Erkrankungen des

Nervensystems

Dysgeusie/ Parosmie

(G3/4: 0,4 %);

Periphere sensorische

Neuropathie (G3/4: 1,2

Schwindel (G3/4: 2,0

Periphere motorische

Neuropathie (G3/4: 0,4

Augenerkrankungen

erhöhte

Tränensekretion

Konjunktivitis

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Systemorganklassen

gemäß MedDRA

Sehr häufige

Nebenwirkungen

Häufige

Nebenwirkungen

Gelegentliche

Nebenwirkungen

Erkrankungen des

Ohrs und des

Labyrinths

beeinträchtigtes

Hörvermögen (G3/4:

1,2 %)

Herzerkrankungen

Arrhythmie (G3/4: 2,0

Myokardischämie

Gefäßerkrankungen

venöse Erkrankung

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

Übelkeit (G3/4: 13,9

Stomatitis (G3/4: 20,7

Erbrechen (G3/4: 8,4

Diarrhö (G3/4: 6,8 %);

Ösophagitis/

Dysphagie/

Odynophagie (G3/4:

12,0 %);

Obstipation (G3/4: 0,4

Dyspepsie (G3/4: 0,8

Gastrointestinalschmer

zen (G3/4: 1,2 %);

Gastrointestinale

Hämorrhagie (G3/4:

0,4 %)

Erkrankungen der Haut

und des

Unterhautzellgewebes

Alopezie (G3/4: 4,0

Rash/Juckreiz

trockene Haut;

Hautabschuppung

Skelettmuskulatur-,

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Myalgie (G3/4: 0,4 %)

Allgemeine

Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Lethargie (G3/4: 4,0

Pyrexie (G3/4: 3,6 %);

Flüssigkeitsretention

(G3/4: 1,2 %);

Ödem (G3/4: 1,2 %)

Untersuchungen

Gewichtsabnahme

Gewichtszunahme

Post-Marketing-Experience

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen)

Sekundäre Primärtumore (Häufigkeit nicht bekannt), einschließlich Non-Hodgkin-Lymphom, wurden

in Zusammenhang mit Docetaxel berichtet, wenn Docetaxel in Kombination mit anderen

Arzneimitteln zur Behandlung von Krebs angewendet wurde, die dafür bekannt sind, mit sekundären

Primärtumoren in Zusammenhang zu stehen. Akute myeloische Leukämie und myelodysplastisches

Syndrom (Häufigkeit: gelegentlich) wurden in klinischen Studien, die das Behandlungsschema TAC

zur Behandlung von Brustkrebs untersuchten, berichtet.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Knochenmarkdepression und andere hämatologische Nebenwirkungen wurden berichtet.

Disseminierte intravasale Koagulation (DIC), oft in Verbindung mit Sepsis oder multiplem

Organversagen, wurde berichtet.

Erkrankungen des Immunsystems

Einige Fälle von anaphylaktischem Schock, manchmal tödlich, wurden berichtet.

Es wurden Überempfindlichkeitsreaktionen (Häufigkeit nicht bekannt) unter Docetaxel berichtet bei

Patienten, die unter einer vorangegangenen Therapie mit Paclitaxel Überempfindlichkeitsreaktionen

entwickelt hatten.

Page 30 of 51

Erkrankungen des Nervensystems

Unter der Docetaxel-Gabe wurden in seltenen Fällen Krämpfe oder vorübergehende Bewusstlosigkeit

beobachtet. Diese Reaktionen treten manchmal während der Infusion des Arzneimittels auf.

Augenerkrankungen

In sehr seltenen Fällen wurde von vorübergehenden Sehstörungen (Lichtblitze, Skotome) berichtet,

die typischerweise während der Infusion des Arzneimittels und in Verbindung mit

Überempfindlichkeitsreaktionen auftraten. Sie waren nach Abbruch der Infusion reversibel. Selten

wurde über Tränenfluss mit oder ohne Konjunktivitis und über Tränenkanalverschluss mit

übermäßigem Augentränen berichtet. Fälle von zystoiden Maculaödemen (CMO) sind bei Patienten

berichtet worden, die mit Docetaxel behandelt wurden.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Seltene Fälle von Ototoxizität, Hörstörungen und/oder Verlust des Gehörs wurden berichtet.

Herzerkrankungen

In seltenen Fällen wurde über Myokardinfarkte berichtet.

Ventrikuläre Arrhythmie einschließlich ventrikulärer Tachykardie (Häufigkeit nicht bekannt),

manchmal tödlich verlaufend, wurde bei Patienten berichtet, die mit Docetaxel in

Kombinationstheorie, einschließlich Doxorubicin, 5-Fluorouracil und/oder Cyclophosphamid,

behandelt wurden.

Gefäßerkrankungen

Über das Auftreten venöser Thromboembolien wurde selten berichtet.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Ein akutes Atemnotsyndrom und Fälle interstitieller Pneumonie/Pneumonitis, interstitieller

Lungenerkrankung, Lungenfibrose und respiratorischer Insuffizienz bis hin zum Lungenversagen,

manchmal tödlich verlaufend, wurden selten beobachtet.

Seltene Fälle von Strahlenpneumonitis wurden berichtet bei Patienten, die gleichzeitig eine

Radiotherapie erhielten.

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes

Seltene Fälle von Enterokolitis, einschließlich Kolitis, ischämischer Kolitis und

neutropenieinduzierter Enterokolitis, wurden berichtet, die potenziell tödlich verlaufen können

(Häufigkeit nicht bekannt).

In seltenen Fällen wurde über Dehydratation als Folge gastrointestinaler Störungen, einschließlich

Enterokolitis und gastrointestinaler Perforation, berichtet.

Selten kam es zu mechanischem und paralytischem Ileus.

Leber

und Gallenerkrankungen

In sehr seltenen Fällen wurde von einer Hepatitis berichtet, manchmal mit tödlichem Ausgang,

insbesondere bei Patienten mit vorbestehenden Lebererkrankungen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Es wurde über sehr seltene Fälle von kutanem Lupus erythematodes, bullösen Hautausschlägen wie

Erythema multiforme und schwere Nebenwirkungen der Haut wie Stevens-Johnson-Syndrom (SJS),

toxische epidermale Nekrolyse (TEN) und akutes generalisierendes pustulöses Exanthem (AGEP)

unter Docetaxel berichtet. Für Docetaxel wurde von sklerodermieähnlichen Veränderungen bei

normalerweise zuvor aufgetretenen peripheren Lymphödemen berichtet. Es wurden Fälle von

anhaltender Alopezie (Häufigkeit nicht bekannt) berichtet. Es wurden Fälle von anhaltender Alopezie

(Häufigkeit nicht bekannt) berichtet.

Nieren- und Harnwegserkrankungen

Page 31 of 51

Es wurden Fälle von Niereninsuffizienz und -versagen berichtet. In ungefähr 20 % dieser Fälle gab es

keine Risikofaktoren für ein akutes Nierenversagen, wie z. B. begleitend verabreichte,

nierenschädigende Arzneimittel und Magen-Darm-Erkrankungen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Über strahleninduzierte Reaktionen (sog. Radiation-Recall-Phänomen) wurde selten berichtet.

Recall-Reaktion an der Injektionsstelle (Wiederauftreten von Hautreaktionen an einer früheren

Extravasationsstelle nach der Anwendung von Docetaxel an einer anderen Stelle) wurde an der

früheren Extravasationsstelle beobachtet (Häufigkeit nicht bekannt).

Die Flüssigkeitsretentionen waren nicht von akuter Oligurie oder niederem Blutdruck begleitet. Von

Dehydratation und Lungenödemen wurde nur selten berichtet.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Es wurden Fälle von Störungen des Elektrolytgleichgewichts berichtet. Fälle von Hyponatriämie sind

berichtet worden, meistens verbunden mit Dehydratation, Erbrechen und Pneumonie. Hypokaliämie,

Hypomagnesiämie und Hypokalzämie sind üblicherweise in Verbindung mit gastrointestinalen

Erkrankungen und insbesondere mit Diarrhö beobachtet worden. Ein Tumorlyse-Syndrom, potenziell

tödlich, wurde berichtet (Häufigkeit nicht bekannt).

Skelettmuskulaturerkrankungen

Myositis wurde unter Docetaxel berichtet (Häufigkeit nicht bekannt).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie

ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-

Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

Es wurde über wenige Fälle einer Überdosierung berichtet. Es steht kein spezifisches Antidot für

Docetaxel zur Verfügung. Im Falle einer Überdosierung ist die Einweisung des Patienten in eine

entsprechende Einrichtung sowie die engmaschige Kontrolle der vitalen Funktionen angezeigt. Bei

Überdosierung kann eine Verschlimmerung der Nebenwirkungen erwartet werden. Die primär zu

erwartenden Komplikationen einer Überdosierung sind Knochenmarksuppression, periphere

Neurotoxizität und Mukositis. Patienten sollten nach einer festgestellten Überdosierung so schnell wie

möglich G-CSF in therapeutischer Dosierung erhalten. Je nach Bedarf sollten weitere geeignete

Maßnahmen ergriffen werden.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Taxane, ATC-Code: L01CD02

Wirkmechanismus

Docetaxel ist eine antineoplastisch wirksame Substanz, deren Wirkung auf einer gesteigerten

Polymerisation von Tubulin zu stabilen Mikrotubuli beruht. Gleichzeitig wird die Depolymerisation

gehemmt, was zu einer deutlichen Abnahme an freiem Tubulin führt. Die Anlagerung von Docetaxel

an die Mikrotubuli ändert nichts an der Zahl ihrer Protofilamente.

Page 32 of 51

In-vitro-

Untersuchungen zeigen, dass Docetaxel das mikrotubuläre Netzwerk der Zellen zerstört,

welches für lebenswichtige Zellfunktionen der Mitose- und Interphasen essenziell ist.

Pharmakodynamische Wirkungen

Docetaxel ist

in vitro

zytotoxisch gegenüber verschiedenen tierischen und menschlichen

Tumorzelllinien und in klonogenen Assays gegen frisch biopsierte menschliche Tumorzellen.

Docetaxel erreicht hohe intrazelluläre Konzentrationen und eine lange intrazelluläre Verweildauer.

Zusätzlich war Docetaxel bei einigen, aber nicht allen Zelllinien aktiv, die vermehrt p-Glykoprotein

bilden, das auf dem „Multidrug Resistance Gene“ codiert ist.

In vivo

wirkt Docetaxel unabhängig vom

Applikationszeitplan und zeigt ein breites Aktivitätsspektrum gegenüber fortgeschrittenen

Maustumoren und menschlichen Xenografttumoren.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Brustkrebs

Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid: adjuvante Therapie

Patientinnen mit operablem, nodal positivem Brustkrebs (TAX 316)

Die Daten einer multizentrischen, offenen, randomisierten Studie stützen die Anwendung von

Docetaxel für die adjuvante Behandlung von Patientinnen mit operablem, nodal positivem Brustkrebs

und KPS ≥ 80 % zwischen 18 und 70 Jahren.

Nach Stratifikation nach der Zahl der befallenen Lymphknoten (1-3, 4+) wurden 1491 Patientinnen

randomisiert und erhielten entweder 1 Stunde nach Gabe von Doxorubicin 50 mg/m

Cyclophosphamid 500 mg/m

Docetaxel 75 mg/m

(TAC-Arm) oder Doxorubicin 50 mg/m

, gefolgt

von Fluorouracil 500 mg/m

und Cyclophosphamid 500 mg/m

(FAC-Arm). Beide Therapieregime

wurden alle 3 Wochen einmal über 6 Zyklen gegeben.

Docetaxel wurde als 1-stündige Infusion gegeben, alle anderen Arzneimittel wurden als intravenöser

Bolus am ersten Tag gegeben. G-CSF wurde als Sekundärprophylaxe Patientinnen verabreicht, bei

denen eine komplizierte Neutropenie auftrat (febrile Neutropenie, verlängerte Neutropenie oder

Infektion).

Patientinnen im TAC-Arm erhielten eine antibiotische Prophylaxe mit Ciprofloxacin 500 mg oral

zweimal täglich über 10 Tage, beginnend am Tag 5 jedes Zyklus, oder eine vergleichbare Therapie. In

beiden Armen erhielten Patientinnen mit positivem Estrogen- und/oder Progesteron-Rezeptor-Status

nach dem letzten Zyklus der Chemotherapie täglich 20 mg Tamoxifen über 5 Jahre. Ergänzend wurde

in den teilnehmenden Einrichtungen eine Bestrahlungstherapie gemäß aktuell gültigen Richtlinien

geplant und bei 69 % der Patientinnen angewendet, die TAC erhielten, und bei 72 % der Patientinnen,

die FAC erhielten.

Es wurden zwei Interimsanalysen und eine abschließende Analyse durchgeführt. Die erste

Interimsanalyse wurde für den Zeitpunkt von 3 Jahren, nachdem die Hälfte der Patientinnen in die

Studie eingeschlossen war, geplant. Die zweite Interimsanalyse wurde durchgeführt, nachdem 400

DFS-Ereignisse berichtet worden waren, welche zu einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 55

Monaten führten. Die endgültige Analyse wurde durchgeführt, als alle Patientinnen ihre 10-Jahres-

Nachbeobachtungsuntersuchung erreichten (es sei denn, sie hatten ein DFS-Ereignis oder fielen

vorher aus der Nachbeobachtung heraus). Krankheitsfreies Überleben (DFS) war der primäre

Wirksamkeitsendpunkt und die Gesamtüberlebensrate (OS) war der sekundäre

Wirksamkeitsendpunkt.

Die endgültige Analyse wurde mit einer aktuellen medianen Nachbeobachtungszeit von 96 Monaten

durchgeführt. Für den TAC-Arm wurde im Vergleich zu dem FAC-Arm ein signifikant längeres

krankheitsfreies Überleben gezeigt.

Die Wahrscheinlichkeit eines Rückfalls innerhalb von 10 Jahren war bei mit TAC behandelten

Patientinnen geringer als bei den mit FAC behandelten Patientinnen (39 % gegenüber 45 %), was eine

Page 33 of 51

absolute Risikoreduzierung von 6 % (p = 0,0043) bedeutete. Auch die Gesamtüberlebenszeit nach 10

Jahren war im TAC-Arm signifikant länger als im FAC-Arm (76 % gegenüber 69 %), was eine

absolute Reduzierung des Todesfallrisikos von 7 % (p = 0,002) bedeutete. Da der beobachtete Nutzen

bei Patientinnen mit mehr als 4 positiven Lymphknoten beim krankheitsfreien Überleben und beim

Gesamtüberleben statistisch nicht signifikant war, konnte ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis für

TAC-Patientinnen mit mehr als 4 positiven Lymphknoten mit der endgültigen Analyse nicht

vollständig belegt werden.

Zusammenfassend zeigen die Studienergebnisse ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis für TAC

verglichen mit FAC.

Die mit TAC behandelte Patientinnengruppe wurde gemäß prospektiv definierten

Hauptprognosefaktoren analysiert:

Krankheitsfreies Überleben

Gesamtüberlebenszeit

Patientinnen-

gruppe

Zahl

der

Patien-

tinnen

Hazard

Ratio*

95 % CI

p =

Hazard

Ratio*

95 % CI

p =

Zahl der

positiven

Lymphknoten

Gesamt

0,80

0,68-

0,93

0,0043

0,74

0,61-

0,90

0,0020

0,72

0,58-

0,91

0,0047

0,62

0,46-

0,82

0,0008

0,87

0,70-

1,09

0,2290

0,87

0,67-

1,12

0,2746

*Eine Hazard Ratio von weniger als 1 zeigt an, dass TAC im Verhältnis zu FAC mit einer längeren

krankheitsfreien Überlebenszeit und Gesamtüberlebenszeit einhergeht.

Patientinnen mit operablem, nodal negativem Brustkrebs, die für eine Chemotherapie infrage kommen

(GEICAM 9805)

Die Daten einer multizentrischen, offenen, randomisierten Studie stützen die Anwendung von

Docetaxel für die adjuvante Behandlung von Patientinnen mit operablem, nodal negativem

Brustkrebs, die für eine Chemotherapie infrage kommen. 1060 Patientinnen wurden randomisiert und

erhielten entweder 1 Stunde nach Gabe von Doxorubicin 50 mg/m

und Cyclophosphamid 500 mg/m

Docetaxel 75 mg/m

(539 Patienten im TAC-Arm) oder Doxorubicin 50 mg/m

, gefolgt von

Fluorouracil 500 mg/m

und Cyclophosphamid 500 mg/m

(521 Patienten im FAC-Arm), als

adjuvante Therapie für Patientinnen mit operablem, nodal negativem Brustkrebs mit hohem

Rezidivrisiko gemäß den St.-Gallen-Kriterien von 1998 (Tumorgröße > 2 cm und/oder negativer

Estrogen- und Progesteron-Rezeptor-Status und/oder hohe histologische Differenzierung/hoher

Kerngrad

Grad 2 bis 3

und/oder Alter < 35 Jahre). Beide Therapieregime wurden alle 3 Wochen

einmal über 6 Zyklen gegeben. Docetaxel wurde als 1-stündige Infusion gegeben, alle anderen

Arzneimittel wurden intravenös am ersten Tag alle drei Wochen gegeben. Eine primäre Prophylaxe

mit G-CSF wurde im TAC-Arm vorgeschrieben, nachdem 230 Patientinnen randomisiert worden

waren. Die Inzidenz für das Auftreten von Neutropenien, febrilen Neutropenien und neutropenischen

Infektionen Grad 4 wurde bei Patientinnen, die eine primäre G-CSF-Prophylaxe erhalten hatten,

vermindert (siehe Abschnitt 4.8). In beiden Armen erhielten Patientinnen mit positivem Estrogen

und/oder Progesteron-Rezeptor-Status nach dem letzten Zyklus der Chemotherapie einmal täglich 20

mg Tamoxifen über 5 Jahre. Ergänzend wurde in den teilnehmenden Einrichtungen eine

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Bestrahlungstherapie gemäß aktuell gültigen Richtlinien verabreicht und bei 57,3 % der Patientinnen

angewendet, die TAC erhielten, und bei 51,2 % der Patientinnen, die FAC erhielten.

Eine primäre Analyse und eine aktualisierte Analyse wurden durchgeführt. Die primäre Analyse

wurde durchgeführt, als alle Patientinnen eine Nachbeobachtungszeit von mehr als 5 Jahren (mediane

Nachbeobachtungszeit von 77 Monaten) absolviert hatten. Die aktualisierte Analyse wurde

durchgeführt, als alle Patientinnen die 10-Jahres-Visite der Nachbeobachtungszeit (mediane

Nachbeobachtungszeit von 10 Jahren und 5 Monaten) absolviert hatten (es sei denn, sie hatten ein

DFS-Ereignis oder sind vorher aus der Nachbeobachtungszeit ausgeschieden). Das krankheitsfreie

Überleben (disease free survival, DFS) war der primäre Wirksamkeitsendpunkt und das

Gesamtüberleben (overall survival, OS) war der sekundäre Wirksamkeitsendpunkt.

Während der medianen Nachbeobachtungszeit von 77 Monaten wurde für den TAC-Arm im

Vergleich zu dem FAC-Arm ein signifikant längeres krankheitsfreies Überleben gezeigt. Die

Wahrscheinlichkeit eines Rückfalls war bei mit TAC behandelten Patientinnen um 32% geringer als

bei den mit FAC behandelten Patientinnen (Hazard Ratio = 0,68; 95% CI [0,49-0,93]; p = 0,01).

Während der medianen Nachbeobachtungszeit von 10 Jahren und 5 Monaten war die

Wahrscheinlichkeit eines Rückfalls bei mit TAC behandelten Patientinnen um 16,5% geringer als bei

den mit FAC behandelten Patientinnen (Hazard Ratio = 0,84; 95% CI [0,65-1,08]; p = 0,1646). DFS-

Daten waren statistisch nicht signifikant, aber mit einem positiven Trend zugunsten von TAC

verbunden.

Während der medianen Nachbeobachtungszeit von 77 Monaten war die Gesamtüberlebenszeit im

TAC-Arm signifikant länger als im FAC-Arm, was eine Reduzierung des Todesfallrisikos der mit

TAC behandelten Patientinnen von 24 % bedeutete (Hazard Ratio = 0,76; 95 % CI [0,46-1,26; p =

0,29]). Allerdings gab es keine signifikanten Unterschiede bei der Verteilung der

Gesamtüberlebenszeit zwischen den beiden Gruppen.

Während der medianen Nachbeobachtungszeit von 10 Jahren und 5 Monaten war bei mit TAC

behandelten Patientinnen das Todesfallrisiko um 9 % im Vergleich zu den mit FAC behandelten

Patientinnen reduziert (Hazard Ratio = 0,91; 95 % CI [0,63-1,32]). Die Überlebensrate war 93,7 % im

TAC-Arm und 91,4 % im FAC-Arm zum Zeitpunkt der 8-Jahres-Nachbeobachtung und lag bei 91,3

% im TAC-Arm und bei 89 % im FAC-Arm zum Zeitpunkt der 10-Jahres-Nachbeobachtung.

Das positive Nutzen-Risiko-Verhältnis für TAC im Vergleich zu FAC blieb unverändert.

Die mit TAC behandelte Patientinnengruppe wurde gemäß prospektiv definierten

Hauptprognosefaktoren in der Primäranalyse (während der medianen Nachbeobachtungszeit von 77

Monaten) analysiert (siehe nachfolgende Tabelle):

Analyse der Untergruppe Adjuvante Therapie von Patientinnen mit nodal negativem Brustkrebs

(Intent-to-Treat-Analyse)

Krankheitsfreies Überleben

Patientinnengruppe

Anzahl der

Patientinnen in der

TAC-Gruppe

Hazard Ratio*

95 % CI

Gesamt

0,68

0,49-0,93

Altersklasse 1

< 50 Jahre

≥ 50 Jahre

0,67

0,67

0,43-1,05

0,43-1,05

Altersklasse 2

< 35 Jahre

≥ 35 Jahre

0,31

0,73

0,11-0,89

0,52-1,01

Page 35 of 51

Hormonrezeptor-

Status

Negativ

Positiv

0,62

0,45-1,1

0,4-0,97

Tumorgröße

≤ 2 cm

> 2 cm

0,68

0,43-1,1

0,45-1,04

Histologischer Grad

Grad 1 (einschließlich

Grad nicht bestimmt)

Grad 2

Grad 3

0,77

0,59

0,24-2,6

0,46-1,3

0,39-0,9

Menopausaler Status

Prämenopausal

Postmenopausal

0,72

40-1

0,47-1

*Eine Hazard Ratio (TAC/FAC) kleiner als 1 gibt an, dass TAC mit einer längeren krankheitsfreien

Überlebenszeit assoziiert ist als FAC.

Exploratorische Subgruppen-Analysen des krankheitsfreien Überlebens bei Patientinnen, die den St.-

Gallen-Kriterien zur Chemotherapie von 2009 entsprechen (ITT-Gruppe), wurden durchgeführt und

nachfolgend präsentiert:

TAC

FAC

Hazard Ratio

(TAC/FAC)

Subgruppe

(n = 539)

(n = 521)

(95 %

p-Wert

Erfüllen die relative

Indikation für eine

Chemotherapie

Nein

18/214

(8,4 %)

26/227

(11,5 %)

0,796

(0,434-1,459)

0,4593

48/325

(14,8 %)

69/294

(23,5 %)

0,606

(0,42-0,877)

0,0072

TAC = Docetaxel, Doxorubicin und Cyclophosphamid.

FAC = 5-Fluorouracil, Doxorubicin und Cyclophospamid.

CI = Konfidenzintervall;

ER = Estrogen-Rezeptor.

PR = Progesteron-Rezeptor.

ER/PR negativ oder Grad 3 oder Tumorgröße > 5 cm.

Für die geschätzte Hazard Ratio wurde ein proportionales Cox-Hazard-Modell mit den

Behandlungsgruppen als Faktor genutzt.

Docetaxel als Monotherapie

Es wurden zwei randomisierte Phase-III-Vergleichsstudien mit Docetaxel bei der empfohlenen

Dosierung von 100 mg/m

alle 3 Wochen durchgeführt. Insgesamt umfassten diese Studien 326

Brustkrebspatientinnen, bei denen eine Therapie mit Alkylanzien versagte, und 392

Brustkrebspatientinnen, bei denen eine Therapie mit Anthracyclinen versagte.

Bei Patientinnen, bei denen eine Therapie mit Alkylanzien versagte, wurde Docetaxel mit

Doxorubicin (75 mg/m

alle 3 Wochen) verglichen. Docetaxel erhöhte die Responserate (52 %

gegenüber 37 %, p = 0,01) und verkürzte die Zeit bis zum Einsetzen der Wirkung (12 Wochen

gegenüber 23 Wochen, p = 0,007) ohne Beeinflussung der Gesamtüberlebenszeit (Docetaxel 15

Monate gegenüber Doxorubicin 14 Monate, p = 0,38) oder der Zeit bis zum Fortschreiten der

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Erkrankung (Docetaxel 27 Wochen gegenüber Doxorubicin 23 Wochen, p = 0,54). Drei Patientinnen

(2 %), die mit Docetaxel behandelt wurden, unterbrachen die Behandlung aufgrund von

Flüssigkeitsretentionen, wohingegen 15 Patientinnen (9 %), die mit Doxorubicin behandelt wurden,

die Behandlung wegen Kardiotoxizität unterbrachen (3 Fälle von Herzinsuffizienz mit tödlichem

Ausgang).

Bei Patientinnen, bei denen eine Therapie mit Anthracyclinen versagte, wurde Docetaxel mit einer

Kombination von Mitomycin C und Vinblastin (12 mg/m

alle 6 Wochen und 6 mg/m

alle 3 Wochen)

verglichen. Docetaxel erhöhte die Responserate (33 % gegenüber 12 %, p < 0,0001), verlängerte die

Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung (19 Wochen gegenüber 11 Wochen, p = 0,0004) und

verlängerte die Gesamtüberlebenszeit (11 Monate gegenüber 9 Monaten, p = 0,01).

Das Sicherheitsprofil von Docetaxel entsprach während dieser beiden Phase-III-Studien dem

Sicherheitsprofil, das in Phase-II-Studien (siehe Abschnitt 4.8) beobachtet wurde.

Eine offene, multizentrische Phase-III-Studie wurde durchgeführt, um Docetaxel als Monotherapie

mit Paclitaxel zur Behandlung von Patientinnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs zu vergleichen, die

in einer vorherigen Therapie ein Anthracyclin erhalten hatten. Insgesamt wurden 449 Patientinnen

randomisiert, die entweder eine Monotherapie mit Docetaxel 100 mg/m

als einstündige Infusion

erhielten oder Paclitaxel 175 mg/m

als 3-stündige Infusion. Beide Regime wurden alle 3 Wochen

wiederholt.

Docetaxel verlängerte die mediane Zeit bis zur Progression (24,6 Wochen gegenüber 15,6 Wochen; p

< 0,01) und die mediane Überlebenszeit (15,3 Monate gegenüber 12,7 Monaten; p = 0,03), ohne den

primären Endpunkt, die Gesamtansprechrate (32 % gegenüber 25 %, p = 0,10), zu beeinflussen.

Mit Docetaxel in der Monotherapie wurden mehr Grad-3/4-Nebenwirkungen beobachtet (55,4 %) als

bei Paclitaxel (23,0 %).

Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin

Eine große randomisierte Phase-III-Studie mit 429 vorher unbehandelten Patientinnen mit

metastasiertem Brustkrebs wurde mit Doxorubicin (50 mg/m

) in Kombination mit Docetaxel (75

mg/m

) (AT-Arm) gegen Doxorubicin (60 mg/m

) in Kombination mit Cyclophosphamid (600

mg/m

) (AC-Arm) durchgeführt. Beide Dosierungsschemata wurden alle drei Wochen, jeweils am 1.

Tag, verabreicht.

Die Zeit bis zur Progression (TTP) war im AT-Arm signifikant länger als im AC-Arm,

p = 0,0138. Die mediane TTP betrug 37,3 Wochen (95 % CI: 33,4-42,1) im AT-Arm und 31,9

Wochen (95 % Cl: 27,4-36,0) im AC-Arm.

Die Gesamt-Responserate (ORR) war gegenüber dem AC-Arm im AT-Arm signifikant erhöht,

p = 0,009. Die ORR betrug 59,3 % (95 % CI: 52,8-65,9) im AT-Arm und 46,5 % (95 % CI:

39,8-53,2) im AC-Arm.

In dieser Studie wurde im AT-Arm ein häufigeres Auftreten von schwerer Neutropenie (90 %

gegenüber 68,6 %), Neutropenie mit Fieber (33,3 % gegenüber 10 %), Infektionen (8 % gegenüber

2,4 %), Diarrhö (7,5 % gegenüber 1,4 %), Asthenie (8,5 % gegenüber 2,4 %) und Schmerzen (2,8 %

gegenüber 0 %) als im AC-Arm beobachtet. Andererseits wurde im AC-Arm häufiger eine schwere

Anämie (15,8 % gegenüber 8,5 %) als im AT-Arm beobachtet. Darüber hinaus zeigte sich im AC-

Arm häufiger eine schwere Kardiotoxizität wie Herzinsuffizienz (3,8 % gegenüber 2,8 %),

Reduzierung der absoluten linksventrikulären Auswurfrate (LVEF) um mehr als 20 % (13,1 %

gegenüber 6,1 %) bzw. um mehr als 30 % (6,2 % gegenüber 1,1 %). Der Tod trat bei 1 Patientin im

AT-Arm (Herzinsuffizienz) und bei 4 Patientinnen im AC-Arm ein (einmal aufgrund eines septischen

Schocks und dreimal wegen Herzinsuffizienz).

In beiden Behandlungsarmen war die Lebensqualität, kontrolliert anhand des EORTC-Fragebogens,

vergleichbar und veränderte sich während der Behandlung und der Nachbeobachtung nicht.

Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab

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Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab wurde zur Behandlung von Patientinnen mit

metastasiertem Mammakarzinom eingesetzt, deren Tumore HER2 überexprimierten und die vorher

noch keine Chemotherapie für ihre metastasierte Erkrankung erhalten hatten. 186 Patientinnen

wurden randomisiert und erhielten entweder Docetaxel (100 mg/m

) in Kombination mit Trastuzumab

oder als Monotherapie; 60 % der Patientinnen hatten zuvor bereits eine Anthracyclin-basierte

adjuvante Chemotherapie erhalten. Docetaxel plus Trastuzumab war wirksam bei Patientinnen

unabhängig davon, ob sie vorher Anthracycline adjuvant erhalten hatten.

Die Immunohistochemie war die häufigste Testmethode zur Ermittlung einer HER2-Überexpression

(IHC) in dieser pivotalen Studie. Eine kleine Anzahl der Patientinnen wurde mittels Fluoreszenz-in-

situ-Hybridisierung (FISH) getestet. In dieser Studie hatten 87 % der teilnehmenden Patientinnen eine

Erkrankung, die IHC 3+ war, und 95 % der teilnehmenden Patientinnen hatten eine Erkrankung mit

IHC 3+ und/oder FISH-positiv. Die Daten zur Wirksamkeit sind in der folgenden Tabelle

zusammengefasst:

Parameter

Docetaxel plus Trastuzumab

n = 92

Docetaxel

n = 94

Ansprechrate

(95 % CI)

61 %

(50-71)

34 %

(25-45)

Mediane Ansprechzeit

(Monate)

(95 % CI)

11,4

(9,2-15,0)

(4,4-6,2)

Mediane TTP (Monate)

(95 % CI)

10,6

(7,6-12,9)

(5,0-6,5)

Mediane Überlebenszeit

(Monate)

(95 % CI)

30,5

(26,8-n. b.)

22,1

(17,6-28,9)

TTP = time to progression (Zeitspanne bis zur Progression); „n. b.” bedeutet, dass der Wert nicht

bestimmt werden konnte oder noch nicht erreicht war.

Gesamtpopulation (intent-to-treat).

Geschätzte mediane Überlebenszeit.

Docetaxel in Kombination mit Capecitabin

Die Daten einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie stützen den Einsatz

von Docetaxel in Kombination mit Capecitabin bei der Behandlung von Patientinnen mit lokal

fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom nach Versagen einer zytotoxischen

Chemotherapie, die ein Anthracyclin beinhaltete. In dieser Studie wurden 255 Patientinnen

randomisiert einer Behandlung mit Docetaxel (75 mg/m

als einstündige intravenöse Infusion alle 3

Wochen) plus Capecitabin (1250 mg/m

zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von einer

einwöchigen Therapiepause) zugeteilt. 256 Patientinnen wurden randomisiert einer Behandlung mit

Docetaxel allein (100 mg/m

als einstündige intravenöse Infusion alle 3 Wochen) zugeteilt. Die

Überlebensrate war im Studienarm mit der Docetaxel-Capecitabin-Kombination höher (p = 0,0126).

Die mediane Überlebensdauer betrug 442 Tage (Docetaxel + Capecitabin) gegenüber 352 Tagen

(Docetaxel allein). Die objektive Gesamtansprechrate in der gesamten randomisierten Population

(Bewertung des Untersuchungsleiters) betrug 41,6 % (Docetaxel + Capecitabin) gegenüber 29,7 %

(Docetaxel allein); p = 0,0058. Die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung war im Studienarm mit

der Docetaxel-Capecitabin-Kombination länger (p < 0,0001). Der mediane Zeitraum bis zum

Fortschreiten der Erkrankung betrug 186 Tage (Docetaxel + Capecitabin) gegenüber 128 Tagen

(Docetaxel allein).

Nicht kleinzelliger Lungenkrebs

Patienten mit vorheriger Chemotherapie mit oder ohne Strahlentherapie

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In einer Phase-III-Studie an vorbehandelten Patienten war die Zeit bis zur Progression (12,3 Wochen

gegenüber 7 Wochen) und die Gesamtüberlebensrate für Docetaxel in einer Dosierung von 75 mg/m

im Vergleich zur supportiven Behandlung signifikant verlängert. Auch die 1-Jahres-Überlebensrate

war für Docetaxel (40 %) im Vergleich zur supportiven Behandlung (16 %) verlängert. Der Bedarf an

morphinhaltigen Schmerzmitteln (p < 0,01), nicht morphinhaltigen Schmerzmitteln (p < 0,01),

anderen krankheitsbedingten Arzneimitteln (p = 0,06) und Strahlentherapie (p < 0,01) war bei

Patienten mit Docetaxel-Therapie in einer Dosierung von 75 mg/m

im Vergleich zur supportiven

Behandlung geringer.

In der Gruppe der auswertbaren Patienten betrug die Responserate 6,8 %, und der mediane Zeitraum

bis zum Fortschreiten der Erkrankung war 26,1 Wochen.

Docetaxel in Kombination mit platinhaltigen Agenzien bei nicht chemotherapeutisch vorbehandelten

Patienten

In einer Phase-III-Studie wurden 1218 Patienten mit nicht resezierbarem NSCLC im Stadium IIIB

oder IV und einem Karnofsky-Index von 70 % oder größer, die vorher keine Chemotherapie erhalten

hatten, randomisiert; sie erhielten entweder alle drei Wochen 75 mg/m

Docetaxel (T) als einstündige

Infusion, gefolgt von 75 mg/m

Cisplatin (Cis) über 30-60 Minuten (TCis), alle drei Wochen 75

mg/m

Docetaxel als einstündige Infusion in Kombination mit Carboplatin (Cb) (AUC 6 mg/ml·min)

über 30-60 Minuten oder am Tag 1, 8, 15, 22 eines 4-wöchentlichen Zyklus 25 mg/m

Vinorelbin (V)

über 6-10 Minuten, gefolgt von 100 mg/m

Cisplatin am Tag 1 (VCis).

In der folgenden Tabelle sind die Überlebensrate, der mediane Zeitraum bis zum Fortschreiten der

Erkrankung und die Responserate für zwei Studienarme aufgezeigt:

*Korrigiert für multiple Vergleiche und adjustiert für die Stratifikationsfaktoren (Erkrankungsstatus,

Behandlungsland), basierend auf der auswertbaren Patientenpopulation.

Sekundäre Endpunkte schlossen Schmerzänderung, Bewertung der Lebensqualität mit EuroQoL-5D,

Skalierung der Bronchialkarzinom-assoziierten Symptome und Änderung des „Karnofsky

Performance Status“ ein. Die Ergebnisse dieser Endpunkte stützten die Resultate der primären

Endpunkte.

Für die Docetaxel-Carboplatin-Kombination konnte im Vergleich zum Referenzarm VCis weder eine

äquivalente Wirksamkeit noch eine Nichtunterlegenheit nachgewiesen werden.

Prostatakarzinom

Metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom

TCis

n = 408

VCis

n = 404

Statistische Auswertung

Gesamtüberlebensrate

(primärer Endpunkt):

Mediane Überlebensdauer (Monate)

11,3

10,1

Hazard Ratio: 1,122

[97,2 % CI: 0,937; 1,342]*

1-Jahres-Überlebensrate (%)

Differenz: 5.4 %

[95 % CI: -1,1; 12,0]

2-Jahres-Überlebensrate (%)

Differenz: 6,2 %

[95 % CI: 0,2; 12,3]

Mediane Zeit bis zur Progression

(Wochen):

22,0

23,0

Hazard Ratio: 1,032

[95 % CI: 0,876; 1,216]

Gesamtansprechrate (%):

31,6

24,5

Differenz: 7,1 %

[95 % CI: 0,7; 13,5]

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Die Sicherheit und Wirksamkeit von Docetaxel in Kombination mit Prednison/Prednisolon wurden in

einer randomisierten, multizentrischen Phase-III-Studie (TAX 327) bei Patienten mit

metastasierendem kastrationsresistentem Prostatakarzinom ermittelt. Insgesamt wurden 1006

Patienten mit KPS

60 randomisiert und dabei einer der folgenden Behandlungsgruppen zugeordnet:

Docetaxel 75 mg/m

alle 3 Wochen über 10 Zyklen

Docetaxel 30 mg/m

wöchentlich während der ersten 5 Wochen von 5 Zyklen à 6 Wochen

Mitoxantron 12 mg/m

alle 3 Wochen über 10 Zyklen

Bei allen 3 Dosierungsregimen wurden kontinuierlich 5 mg Prednison oder Prednisolon zweimal

täglich als Begleitmedikation verabreicht.

Patienten, die Docetaxel alle drei Wochen erhielten, zeigten eine signifikant längere

Gesamtüberlebenszeit gegenüber den Patienten, die mit Mitoxantron behandelt wurden.

Der Anstieg der Überlebenszeit, der im Docetaxel-Arm bei wöchentlicher Gabe gesehen wurde, war

nicht statistisch signifikant im Vergleich zu dem Anstieg im Mitoxantron-Kontrollarm. Endpunkte für

die klinische Wirksamkeit im Docetaxel-Arm im Vergleich zu dem Kontrollarm sind in der folgenden

Tabelle zusammengefasst:

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Endpunkt

Docetaxel

alle 3 Wochen

Docetaxel

wöchentlich

Mitoxantron

alle 3 Wochen

Zahl der Patienten

Mediane Überlebensdauer (Monate)

95 % CI

Hazard Ratio

95 % CI

p-Wert

18,9

(17,0-21,2)

0,761

(0,619-0,936)

0,0094

17,4

(15,7-19,0)

0,912

(0,747-1,113)

0,624

16,5

(14,4-18,6)

Zahl der Patienten

PSA**-Ansprechrate (%)

95 % CI

p-Wert*

45,4

(39,5-51,3)

0,0005

47,9

(41,9-53,9)

< 0,0001

31,7

(26,4-37,3)

Zahl der Patienten

Ansprechrate Schmerzen (%)

95 % CI

p-Wert*

34,6

(27,1-42,7)

0,0107

31,2

(24,0-39,1)

0,0798

21,7

(15,5-28,9)

Zahl der Patienten

Ansprechrate Tumor (%)

95 % CI

p-Wert*

12,1

(7,2-18,6)

0,1112

(4,2-14,2)

0,5853

(3,0-12,1)

Stratifizierter log rank test.

*Schwelle für statistische Signifikanz = 0,0175.

**PSA: Prostataspezifisches Antigen.

Vor dem Hintergrund der Tatsache, dass Docetaxel bei wöchentlicher Gabe ein etwas besseres

Sicherheitsprofil zeigte als bei Gabe alle 3 Wochen, ist es möglich, dass bestimmte Patienten von der

wöchentlichen Gabe einen Nutzen haben.

Bezüglich der Lebensqualität wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den

Behandlungsgruppen beobachtet.

Metastasiertes hormonsensitives Prostatakarzinom

STAMPEDE-Studie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Docetaxel mit gleichzeitiger Anwendung des

Behandlungsstandards (Androgendeprivationstherapie) bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem

hormonsensitiven Hochrisiko-Prostatakarzinom oder mit metastasiertem hormonsensitivem

Prostatakarzinom wurden in einer randomisierten, multizentrischen, multi-Arm multi-Stage (MAMS)

Studie mit einem Phase-II/III-Studiendesign (STAMPEDE – MRC PR08) untersucht. Insgesamt

wurden 1776 männliche Patienten in die folgenden Behandlungsarme randomisiert:

_Behandlungsstandard + Docetaxel 75 mg/m

alle 3 Wochen über 6 Zyklen

_Behandlungsstandard allein

Zur Anwendung von Docetaxel wurden kontinuierlich 5 mg Prednison oder Prednisolon zweimal

täglich als Begleitmedikation verabreicht.

Von den 1776 randomisierten Patienten hatten 1086 (61 %) eine metastasierte Erkrankung, von denen

362 Patienten auf Docetaxel in Kombination mit Behandlungsstandard randomisiert wurden und 724

Patienten den Behandlungsstandard allein erhielten.

Bei Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom war das mediane Gesamtüberleben in der

Docetaxel-Gruppe signifikant länger im Vergleich zu der Gruppe, die nur den Behandlungsstandard

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erhielt. Durch das Hinzufügen von Docetaxel zum Behandlungsstandard verlängerte sich das mediane

Gesamtüberleben um 19 Monate (HR = 0,76; 95 % KI = 0,62 – 0,92; p = 0,005).

Die Wirksamkeitsergebnisse aus dem Docetaxel-Behandlungsarm gegenüber dem Kontrollarm für

Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst:

Wirksamkeit von Docetaxel in Kombination mit Prednison oder Prednisolon und dem

Behandlungsstandard bei der Behandlung von Patienten mit metastasiertem hormonsensitivem

Prostatakarzinom (STAMPEDE)

Endpunkt

Docetaxel +

Behandlungsstandard

Behandlungsstandard allein

Anzahl der Patienten mit

metastasiertem

Prostatakarzinom

Medianes Gesamtüberleben

(Monate)

95% KI

Adjustierte Hazard Ratio

95% KI

p-Wert

51-73

40-48

0,76

(0,62 – 0,92)

0,005

Überleben ohne

Therapieversagen

Median (Monate)

95% KI

20,4

16,8 – 25,2

9,6 - 12

Adjustierte Hazard Ratio

0,66

95% KI

(0,57 – 0,76)

p-Wert

< 0,001

p-Wert berechnet aus dem Likelihood-Quotienten-Test und adjustiert für alle

Stratifikationsfaktoren (außer Zentrum und geplante Hormontherapie) und stratifiziert nach

Studienphase

Überleben ohne Therapieversagen (

Failure-free survival

): Zeit von der Randomisierung bis zum

ersten Auftreten mindestens eines Ereignisses aus: biochemisches Versagen (definiert als ein

PSA-Anstieg von 50 % über dem 24-wöchigen Nadir-Wert und über 4 ng/ml sowie einer

Bestätigung durch Retest oder Behandlung); Progression entweder lokal, in den Lymphknoten

oder durch Fernmetastasen; skelettbezogenes Ereignis oder Tod durch Prostatakarzinom.

CHAARTED-Studie

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Docetaxel zu Beginn einer

Androgendeprivationstherapie (ADT) bei Patienten mit metastasiertem hormonsensitivem

Prostatakarzinom wurden in einer randomisierten, multizentrischen Phase-III-Studie (CHAARTED)

untersucht. Insgesamt wurden 790 männliche Patienten in die beiden Behandlungsgruppen

randomisiert.

_ADT + Docetaxel 75 mg/m

alle 3 Wochen über 6 Zyklen mit Beginn der ADT

_ADT allein

Das mediane Gesamtüberleben in der Docetaxel-Gruppe war signifikant länger als in der Gruppe mit

ADT allein. Durch das Hinzufügen von Docetaxel zur Androgendeprivationstherapie verlängerte sich

das mediane Gesamtüberleben um 13,6 Monate (HR = 0,61, 95 % KI = 0,47 – 0,80, p = 0,0003).

Die Wirksamkeitsergebnisse aus dem Docetaxel-Behandlungsarm gegenüber dem Kontrollarm sind in

der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst.

Wirksamkeit von Docetaxel und ADT bei der Behandlung von Patienten mit metastasiertem

hormonsensitivem Prostatakarzinom (CHAARTED)

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Endpunkt

Docetaxel + ADT

ADT allein

Anzahl an Patienten

Medianes Gesamtüberleben (Monate) alle

Patienten

95 % KI

Adjustierte Hazard Ratio

95 % KI

p-Wert

57,6

49,1 – 72,8

0,61

(0,47 – 0,80)

0,0003

44,0

34,4 – 49,1

Progressionsfreies Überleben

Median (Monate)

95 % KI

Adjustierte Hazard Ratio

95 % KI

p-Wert*

19,8

16,7 – 22,8

0,60

0,51 – 0,72

< 0,0001

11,6

10,8 – 14,3

PSA-Ansprechen** nach 6 Monaten – n (%)

p-Wert

127 (32,0)

< 0,0001

77 (19,6)

PSA-Ansprechen** nach 12 Monaten – n (%)

p-Wert

110 (27,7)

< 0,0001

66 (16,8)

Zeit bis zum kastrationsresistenten

Prostatakarzinom

Median (Monate)

95 % KI

Adjustierte Hazard Ratio

95 % KI

p-Wert

20,2

(17,2 – 23,6)

0,61

(0,51 – 0,72)

< 0,0001

11,7

(10,8 – 14,7)

Zeit bis zur klinischen Progression

Median (Monate)

95 % KI

Adjustierte Hazard Ratio

95 % KI

p-Wert

33,0

(27,3 – 41,2)

0,61

(0,50 – 0,75)

< 0,0001

19,8

(17,9 – 22,8)

Zeit bis Event-Variablen: Stratifizierter Log-Rank-Test Ansprechrate-Variablen: Exakter Fisher-Test

* p-Wert für beschreibende Zwecke

** PSA-Ansprechen: Prostataspezifisches Antigen-Ansprechen: PSA-Wert < 0.2 ng/ml, gemessen an

2 aufeinanderfolgenden Messungen, die mind. 4 Wochen auseinander liegen.

Zeit bis zum kastrationsresistenten Prostatakarzinom = Zeit von der Randomisierung bis zur PSA-

Progression oder klinischen Progression (d. h. zunehmende symptomatische Knochenmetastasen,

Progression gemäß

Response Evaluation Criteria in Solid Tumours

(RECIST) Kriterien oder klinische

Verschlechterung aufgrund der Krebserkrankung gemäß Prüferbeurteilung), je nachdem, was zuerst

auftritt.

Zeit bis zur klinischen Progression = Zeit von der Randomisierung bis zur klinischen Progression (d.

h. zunehmende symptomatische Knochenmetastasen, Progression gemäß RECIST-Kriterien oder

klinische Verschlechterung aufgrund der Krebserkrankung gemäß Prüferbeurteilung).

Adenokarzinom des Magens

Es wurde eine multizentrische, offene, randomisierte Studie durchgeführt, um die Sicherheit und

Wirksamkeit von Docetaxel bei der Behandlung von Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom

des Magens einschließlich Adenokarzinom der gastroösophagealen Übergangszone festzustellen, die

keine vorhergehende Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten hatten.

Insgesamt wurden 445 Patienten mit KPS > 70 entweder mit Docetaxel (T) (75 mg/m

an Tag 1) in

Kombination mit Cisplatin (C) (75 mg/m

an Tag 1) und 5-Fluorouracil (F) (750 mg/m

pro Tag über

5 Tage) oder mit Cisplatin (100 mg/m

an Tag 1) und 5-Fluorouracil (1000 mg/m

pro Tag über 5

Tage) behandelt. Die Dauer eines Behandlungszyklus betrug 3 Wochen für den TCF-Arm und 4

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Wochen für den CF-Arm. Die mittlere Anzahl an Zyklen, die pro Patient verabreicht wurde, lag bei 6

(mit einer Streubreite von 1-16) für den TCF-Arm im Vergleich zu 4 (mit einer Streubreite von 1-12)

für den CF-Arm. Primärer Endpunkt war die Zeit bis zur Progression (time to progression (TTP)). Die

Risikoreduktion für die Progression betrug 32,1 % und war verbunden mit einer signifikant längeren

TTP (p = 0,0004) zugunsten des TCF-Arms. Auch das Gesamtüberleben war im TCF-Arm signifikant

länger (p = 0,0201), verbunden mit einer Risikoreduktion für die Mortalität um 22,7 %. Die

Ergebnisse zur Wirksamkeit werden in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst:

Wirksamkeit von Docetaxel bei der Behandlung von Patienten mit Adenokarzinom des Magens

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Endpunkt

TCF

n = 221

CF

n = 224

Mediane TTP (Monate)

(95 % CI)

(4,86-5,91)

(3,45-4,47)

Hazard Ratio

1,473

(95 % CI)

(1,189-1,825)

*p-Wert

0,0004

Mediane Überlebensdauer (Monate)

(95 % CI)

(8,38-10,58)

(7,16-9,46)

2-Jahres-Abschätzung (%)

18,4

Hazard Ratio

1,293

(95 % CI)

(1,041-1,606)

*p-Wert

0,0201

Gesamtansprechrate (CR+PR) (%)

36,7

25,4

p-Wert

0,0106

Fortschreiten der Erkrankung als beste

Gesamtansprechrate (%)

16,7

25,9

*Unstratifizierter log rank test.

Subgruppenanalysen über Alter, Geschlecht und Rasse zeigten übereinstimmend günstigere

Ergebnisse für den TCF-Arm im Vergleich zu dem CF-Arm.

Eine aktualisierte Analyse der Überlebensdauer nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 41,6

Monaten zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied mehr, favorisiert aber das TCF-Regime

und zeigte, dass der Vorteil von TCF gegenüber CF am ausgeprägtesten im Zeitraum zwischen 18 und

30 Monaten der Nachbeobachtungszeit beobachtet wird.

Insgesamt zeigten die Lebensqualität (QoL) und der klinische Nutzen übereinstimmend eine

Verbesserung zugunsten des TCF-Arms. Patienten, die mit TCF behandelt wurden, weisen eine

längere Zeit bis zu einer 5-prozentigen definitiven Verschlechterung des allgemeinen

Gesundheitszustandes nach dem QLQ-C30 Questionnaire (p = 0,0121) auf sowie eine längere Zeit bis

zu einer definitiven Verschlechterung des „Karnofsky Performance Status“ (p = 0,0088) im Vergleich

zu den Patienten, die mit CF behandelt wurden.

Kopf-Hals-Karzinome

Induktionschemotherapie, gefolgt von Strahlentherapie (TAX 323)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Docetaxel bei der Induktionstherapie von Patienten mit

Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich (SCCHN) wurden in einer multizentrischen, offenen,

randomisierten Phase-III-Studie (TAX 323) ermittelt. In dieser Studie wurden 358 Patienten mit

inoperablem lokal fortgeschrittenem SCCHN und einem „WHO Performance Status“ von 0 oder 1

randomisiert einem von zwei Behandlungsarmen zugeteilt. Patienten im Docetaxel-Arm erhielten 75

mg/m

Docetaxel (T), gefolgt von 75 mg/m

Cisplatin (P), gefolgt von 750 mg/m

5-Fluorouracil (F)

pro Tag als kontinuierliche Infusion über 5 Tage. Dieses Behandlungsregime wurde alle 3 Wochen

über 4 Zyklen gegeben, sofern mindestens ein geringfügiges Ansprechen (≥ 25 % Reduktion der

zweidimensional gemessenen Tumorgröße) nach 2 Zyklen beobachtet wurde. Am Ende der

Chemotherapie erhielten die Patienten, bei denen die Erkrankung nicht fortgeschritten war, frühestens

nach 4 Wochen und spätestens nach 7 Wochen über 7 Wochen eine Strahlentherapie (RT) gemäß

gültigen Richtlinien (TPF/RT). Patienten im Vergleichsarm erhielten 100 mg/m

Cisplatin (P), gefolgt

von 1000 mg/m

5-Fluorouracil (F) pro Tag über 5 Tage. Dieses Behandlungsregime wurde alle 3

Wochen über 4 Zyklen gegeben, sofern mindestens ein geringfügiges Ansprechen (≥ 25 % Reduktion

der zweidimensional gemessenen Tumorgröße) nach 2 Zyklen beobachtet wurde. Am Ende der

Chemotherapie erhielten die Patienten, bei denen die Erkrankung nicht fortgeschritten war, frühestens

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nach 4 Wochen und spätestens nach 7 Wochen über 7 Wochen eine Strahlentherapie gemäß gültigen

Richtlinien (PF/RT). Die lokoregionale Strahlentherapie wurde entweder konventionell fraktioniert

(1,8 Gy - 2,0 Gy einmal am Tag, 5 Tage die Woche bei einer Gesamtdosis von 66 bis 70 Gy) oder mit

akzelerierten/ hyperfraktionierten Regimen (zweimal am Tag, mit einem Mindestabstand von 6

Stunden zwischen den Teildosen, 5 Tage die Woche) durchgeführt. Insgesamt wurden für akzelerierte

Regime 70 Gy und für hyperfraktionierte Schemata 74 Gy empfohlen. Die operative Entfernung war

im Anschluss an die Chemotherapie, vor oder nach der Strahlentherapie, möglich. Patienten im TPF-

Arm erhielten eine antibiotische Prophylaxe mit Ciprofloxacin 500 mg oral zweimal täglich über 10

Tage, beginnend am Tag 5 jedes Zyklus, oder eine vergleichbare Therapie. Der primäre Endpunkt in

dieser Studie, das progressionsfreie Überleben (PFS), war im TPF-Arm im Vergleich zum PF-Arm

signifikant länger, p = 0,0042 (medianes progressionsfreies Überleben: 11,4 gegenüber 8,3 Monaten),

bei einer insgesamt medianen Nachbeobachtungszeit von 33,7 Monaten. Auch die mediane

Gesamtüberlebenszeit war signifikant länger im TPF-Arm im Vergleich zum PF-Arm (medianes

Gesamtüberleben: 18,6 gegenüber 14,5 Monaten), verbunden mit einer Risikoreduktion von 28 % für

die Mortalität, p = 0,0128. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in der nachfolgenden Tabelle

aufgeführt:

Wirksamkeit von Docetaxel bei der Induktionstherapie von Patienten mit inoperablem lokal

fortgeschrittenem SCCHN (Intent-to-Treat-Analyse)

Endpunkt

Docetaxel +

Cis + 5-FU

n = 177

Cis + 5-FU

n = 181

Medianes progressionsfreies Überleben (Monate)

(95 % CI)

11,4

(10,1-14,0)

(7,4-9,1)

Adjustierter Hazard Ratio

(95 % CI)

*p-Wert

0,70

(0,55-0,89)

0,0042

Mediane Überlebensdauer (Monate)

(95 % CI)

18,6

(15,7-24,0)

14,5

(11,6-18,7)

Hazard Ratio

(95 % CI)

**p-Wert

0,72

(0,56-0,93)

0,0128

Bestes Gesamtansprechen auf Chemotherapie (%)

(95 % CI)

67,8

(60,4-74,6)

53,6

(46,0-61,0)

***p-Wert

0,006

Bestes Gesamtansprechen auf Studienbehandlung

Chemotherapie +/- Radiotherapie

(95 % CI)

72,3

(65,1-78,8)

58,6

(51,0-65,8)

***p-Wert

0,006

Mediane Ansprechzeit auf Chemotherapie ±

Radiotherapie (Monate)

(95 % CI)

n = 128

15,7

(13,4-24,6)

n = 106

11,7

(10,2-17,4)

Hazard Ratio

(95 % CI)

**p-Wert

0,72

(0,52-0,99)

0,0457

Eine Hazard Ratio von weniger als 1 favorisiert Docetaxel + Cisplatin + 5-FU.

*Cox-Modell (Anpassung für die Lokalisation des Primärtumors, klinische T- und N-Stadien sowie

WHO Performance Status).

**Log rank test.

***Chi-Quadrat-Test.

Parameter zur Lebensqualität

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Patienten, die mit TPF behandelt wurden, erfuhren eine signifikant geringere Verschlechterung ihres

allgemeinen Gesundheitszustandes im Vergleich zu den Patienten, die mit PF behandelt wurden (p =

0,01; unter Benutzung der EORTC QLQ-C30-Skala).

Parameter zum klinischen Nutzen

Die für Kopf-Hals-Karzinome entwickelte Skala „Performance Status Scale - Head and Neck“ (PSS-

HN) zur Bestimmung der Sprachverständlichkeit, der Fähigkeit, in der Öffentlichkeit zu essen, und

der Normalität der Essgewohnheiten/Ernährungsweise zeigte signifikant günstigere Ergebnisse

zugunsten TPF im Vergleich zu PF.

Die mediane Zeit bis zur ersten Verschlechterung des „WHO Performance Status“ war im TPF-Arm

signifikant länger im Vergleich zum PF-Arm. Der Schmerzintensitäts-Score verbesserte sich während

der Behandlung in beiden Gruppen, was ein angemessenes Schmerzmanagement anzeigt.

Induktionschemotherapie, gefolgt von Chemoradiotherapie (TAX 324)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Docetaxel bei der Induktionstherapie von Patienten mit lokal

fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich (SCCHN) wurden in einer

randomisierten, multizentrischen, offenen Phase-III-Studie (TAX 324) ermittelt. In dieser Studie

wurden 501 Patienten mit lokal fortgeschrittenem SCCHN und einem „WHO Performance Status“

von 0 oder 1 randomisiert einem von zwei Behandlungsarmen zugeteilt. Die Studienpopulation

umfasste Patienten mit nicht resezierbarer Erkrankung, Patienten mit geringer Wahrscheinlichkeit

einer chirurgischen Heilung und Patienten, die einen Organerhalt anstrebten. Die Bewertung der

Wirksamkeit und Sicherheit betraf ausschließlich die Endpunkte für das Überleben, der Erfolg des

Organerhaltes wurde nicht explizit erfasst. Patienten im Docetaxel-Arm erhielten 75 mg/m

Docetaxel

(T) als intravenöse Infusion am Tag 1, gefolgt von 100 mg/m

Cisplatin (P), das als 30-minütige bis 3-

stündige intravenöse Infusion verabreicht wurde, gefolgt von einer kontinuierlichen intravenösen

Infusion von 1000 mg/m

5-Fluorouracil (F) von Tag 1 bis Tag 4. Die Behandlungszyklen wurden

alle 3 Wochen über 3 Zyklen wiederholt. Alle Patienten, die kein Fortschreiten der Erkrankung

aufwiesen, sollten eine Chemoradiotherapie (CRT) gemäß Protokoll (TPF/CRT) erhalten. Patienten

im Vergleichsarm erhielten 100 mg/m

Cisplatin (P) als 30-minütige bis 3-stündige intravenöse

Infusion am Tag 1, gefolgt von einer kontinuierlichen intravenösen Infusion von 1000 mg/m

Fluorouracil (F) pro Tag von Tag 1 bis Tag 5. Die Behandlungszyklen wurden alle 3 Wochen über 3

Zyklen wiederholt. Alle Patienten, die kein Fortschreiten der Erkrankung aufwiesen, sollten eine CRT

gemäß Protokoll (PF/CRT) erhalten.

Patienten in beiden Behandlungsarmen sollten nach der Induktionschemotherapie, frühestens nach 3

Wochen und nicht später als 8 Wochen nach dem Start des letzten Zyklus (Tag 22 bis Tag 56 des

letzten Zyklus), eine CRT für 7 Wochen erhalten. Während der Strahlentherapie wurde wöchentlich

Carboplatin (AUC 1,5) als einstündige intravenöse Infusion bei maximal 7 Dosen gegeben. Die

Bestrahlung wurde mittels einer Megavoltanlage mit einer einmal täglichen Fraktionierung (2 Gy pro

Tag, 5 Tage pro Woche über 7 Wochen, bei einer Gesamtdosis von 70-72 Gy) durchgeführt.

Operationen am Primärtumor und/oder am Hals konnten jederzeit im Anschluss an die CRT in

Betracht gezogen werden. Alle Patienten im Docetaxel-haltigen Studienarm erhielten prophylaktisch

Antibiotika. Der primäre Endpunkt für die klinische Wirksamkeit in dieser Studie, das

Gesamtüberleben (OS), war für das Docetaxel-haltige Regime signifikant länger (log rank test, p =

0,0058) als für PF (medianes OS: 70,6 gegenüber 30,1 Monaten), verbunden mit einer

Risikoreduktion für die Mortalität um 30 % verglichen zu PF (Hazard Ratio

= 0,70, 95 %

Konfidenzintervall

= 0,54-0,90) mit einer insgesamt medianen Nachbeobachtungszeit von 41,9

Monaten. Der sekundäre Endpunkt, PFS, zeigte eine Risikoreduktion für die Progression oder den

Todesfall um 29 % und ein um 22 Monate verlängertes medianes PFS (35,5 Monate für TPF und 13,1

für PF). Dieses Ergebnis war ebenfalls statistisch signifikant mit einem HR von 0,71; 95 % CI 0,56-

0,90; log rank test p = 0,004. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in der nachfolgenden Tabelle

aufgeführt:

Wirksamkeit von Docetaxel bei der Induktionstherapie von Patienten mit lokal fortgeschrittenem

SCCHN (Intent-to-Treat-Analyse)

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Endpunkt

Docetaxel +

Cis + 5-FU

n = 255

Cis + 5-FU

n = 246

Medianes Gesamtüberleben (Monate)

(95 % CI)

70,6

(49,0-NA)

30,1

(20,9-51,5)

Hazard Ratio

(95 % CI)

*p-Wert

0,70

(0,54-0,90)

0,0058

Medianes PFS (Monate)

(95 % CI)

35,5

(19,3-NA)

13,1

(10,6-20,2)

Hazard Ratio

(95 % CI)

**p-Wert

0,71

(0,56-0,90)

0,004

Bestes Gesamtansprechen (CR + PR) auf

Chemotherapie (%)

(95 % CI)

71,8

(65,8-77,2)

64,2

(57,9-70,2)

***p-Wert

0,070

Bestes Gesamtansprechen (CR + PR) auf

Studienbehandlung

Chemotherapie +/-

Chemoradiotherapie

(95 % CI)

76,5

(70,8-81,5)

71,5

(65,5-77,1)

***p-Wert

0,209

Eine Hazard Ratio von weniger als 1 favorisiert Docetaxel + Cisplatin + Fluorouracil.

*Nicht adjustierter log rank test.

**Nicht adjustierter log rank test, nicht adjustiert für multiple Vergleiche.

***Chi-Quadrat-Test, nicht adjustiert für multiple Vergleiche.

NA = nicht zutreffend.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Docetaxel eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in Brustkrebs, nicht

kleinzelligem Lungenkarzinom, Prostatakarzinom, Magenkarzinom, Kopf-Hals-Karzinome,

ausgenommen Typ II und III des wenig differenzierten Nasopharyngealkarzinoms, gewährt (siehe

Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die Pharmakokinetik von Docetaxel wurde bei Krebspatienten nach Gabe von 20-115 mg/m

Phase-I-Studien ermittelt. Das kinetische Profil von Docetaxel ist dosisunabhängig. Der Verlauf der

Plasmaspiegel folgt einer dreiphasigen Kinetik mit folgenden Halbwertszeiten:

= 4 min, t

= 36 min und t

= 11,1 Stunden.

Verteilung

Bei einer Gabe von 100 mg/m

als einstündige i. v. Infusion beträgt der C

-Wert 3,7 μg/ml und die

AUC 4,6 μg/ml/h. Der anfänglich starke Abfall resultiert aus der Verteilung in periphere Bereiche,

und die späte Phase kommt teilweise durch den relativ langsamen Rückfluss aus den peripheren

Bereichen zustande. Die Gesamtkörperclearance beträgt 21 l/h/m

und das Verteilungsvolumen im

Steady State 113 l. Die interindividuellen Schwankungen der Gesamtkörperclearance betragen ca. 50

%. Docetaxel ist zu mehr als 95 % an Plasmaproteine gebunden.

Page 48 of 51

Elimination

Bei drei Krebspatienten wurde eine Studie mit

C-markiertem Docetaxel durchgeführt. Docetaxel

wurde nach Cytochrom-P450-vermittelter oxidativer Metabolisierung der Tertiärbutylester-Gruppe

innerhalb von sieben Tagen sowohl im Urin als auch in Faeces ausgeschieden, wobei 6 % der

verabreichten Radioaktivität im Urin und 75 % in Faeces festgestellt wurden. 80 % der in Faeces

gefundenen Radioaktivität tritt in den ersten 48 Stunden in Form eines inaktiven Haupt- und dreier

inaktiver Nebenmetaboliten und nur einer kleinen Menge unveränderter Substanz auf.

Besondere Patientengruppen

Alter und Geschlecht

Eine Auswertung der pharmakokinetischen Daten von 577 Patienten zeigte kaum Unterschiede zu den

aus Phase-I-Studien bekannten Ergebnissen. Die Pharmakokinetik von Docetaxel wird vom Alter oder

Geschlecht der Patienten nicht beeinflusst.

Patienten mit verminderter Leberfunktion

Bei einer geringen Anzahl Patienten (n = 23) mit Laborwerten, die eine leichte bis moderate

Leberfunktionsstörung vermuten lassen (ALT, AST ≥ 1,5fache der oberen Normalwerte, alkalische

Phosphatase ≥ 2,5fache der oberen Normalwerte), ist die Clearance um ca. 27 % erniedrigt (siehe

Abschnitt 4.2).

Flüssigkeitsretention

Bei Patienten mit leichter oder moderater Flüssigkeitsretention ist die Clearance von Docetaxel

unverändert. Für Patienten mit starken Flüssigkeitseinlagerungen liegen keine Daten vor.

Kombinationstherapie

Doxorubicin

In der Kombination beeinflusste Docetaxel die Clearance von Doxorubicin und den Plasmaspiegel

von Doxorubicinol (einem Metaboliten von Doxorubicin) nicht. Die Pharmakokinetik von Docetaxel,

Doxorubicin und Cyclophosphamid wurde nicht beeinflusst durch deren gleichzeitige Gabe.

Capecitabin

Phase-I-Studien, die die Auswirkungen von Capecitabin auf die Pharmakokinetik von Docetaxel und

umgekehrt untersuchten, zeigten keinen Effekt von Capecitabin auf die Pharmakokinetik von

Docetaxel (C

und AUC) und keinen Effekt von Docetaxel auf die Pharmakokinetik des

Hauptmetaboliten von Capecitabin 5’-DFUR.

Cisplatin

Die Clearance von Docetaxel in der Kombinationstherapie mit Cisplatin war ähnlich der nach

Monotherapie. Das pharmakokinetische Profil von kurz nach einer Docetaxel-Infusion gegebenem

Cisplatin ist ähnlich dem von Cisplatin allein.

Cisplatin und 5-Fluorouracil

Die kombinierte Anwendung von Docetaxel, Cisplatin und 5-Fluorouracil bei 12 Patienten mit soliden

Tumoren hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik der jeweiligen einzelnen Arzneimittel.

Prednison und Dexamethason

Der Einfluss von Prednison auf die Pharmakokinetik von Docetaxel mit Standard-Dexamethason-

Prämedikation wurde bei 42 Patienten untersucht.

Prednison

Es wurde kein Einfluss von Prednison auf die Pharmakokinetik von Docetaxel beobachtet.

Page 49 of 51

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Das karzinogene Potenzial von Docetaxel wurde nicht untersucht.

Docetaxel wirkt

in vitro

mutagen beim Test auf Chromosomenveränderungen bei CHO-K1-Zellen

in vivo

beim Mikronukleustest der Maus. Es erzeugt jedoch keine Mutagenität beim Ames-Test

oder beim CHO/HGPRT-Genmutationsassay. Diese Ergebnisse stimmen mit der pharmakologischen

Aktivität von Docetaxel überein.

Bei Untersuchungen mit Nagetieren wurden unerwünschte Effekte auf die Hoden beobachtet, die

einen negativen Einfluss von Docetaxel auf die männliche Fertilität vermuten lassen.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Polysorbat 80

Ethanol

Citronensäure

6.2

Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche

24 Monate

Nach dem Öffnen der Durchstechflasche

Jede Durchstechflasche ist zur Einmalentnahme bestimmt und sollte sofort nach dem Öffnen

verwendet werden. Für den Fall, dass sie nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer

und Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

Nach dem Hinzufügen in den Infusionsbeutel

Aus mikrobiologischer Sicht muss die Rekonstitution/Verdünnung unter kontrollierten und

aseptischen Bedingungen stattfinden und das Arzneimittel sollte sofort verwendet werden. Für den

Fall, dass es nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der

Aufbewahrung verantwortlich.

Nach dem Hinzufügen in den Infusionsbeutel bzw. die Infusionsflasche, so wie empfohlen, ist die

Docetaxel-Infusionslösung bei Lagerung unter 25 °C in der Infusionsflasche 8 Stunden bzw. im

Infusionsbeutel 6 Stunden lang stabil. Sie sollte innerhalb von 6-8 Stunden (einschließlich der

einstündigen intravenösen Infusion) verwendet werden.

Außerdem konnte die physikalische und chemische Stabilität der gebrauchsfertigen, wie empfohlen

zubereiteten Infusionslösung in PVC-freien Beuteln für bis zu 48 Stunden bei Lagerung zwischen 2

und 8 °C gezeigt werden.

Die Docetaxel-Infusionslösung ist übersättigt und kann daher nach einiger Zeit auskristallisieren.

Wenn Kristalle sichtbar werden, darf die Lösung nicht mehr verwendet werden und ist zu verwerfen.

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Page 50 of 51

Nicht über 25 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Lagerungsbedingungen des verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

Durchstechflasche aus Klarglas (Typ I), verschlossen mit einem Teflon beschichteten Chlorbutyl-

Gummistopfen und mit einer Aluminium-Flip-off-Kappe.

Packungsgrößen:

1x1 ml Durchstechflasche zur Einmalentnahme

1x4 ml Durchstechflasche zur Einmalentnahme

1x8 ml Durchstechflasche zur Einmalentnahme

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Bei der Zubereitung der Docetaxel Vitane-Lösungen sollten die beim Umgang mit Zytostatika

erforderlichen Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden. Das Tragen von Schutzhandschuhen wird

empfohlen.

Bei Kontaminationen der Haut mit Docetaxel Vitane-Konzentrat oder der Infusionslösung muss

umgehend mit Seife und Wasser gründlich gereinigt werden. Bei Kontamination der Schleimhaut mit

Docetaxel Vitane-Konzentrat oder der Infusionslösung muss sofort mit viel Wasser gespült werden.

Zubereitung zur intravenösen Anwendung

Zubereitung der Infusionslösung

Andere Arzneimittel, die Docetaxel enthalten und aus mehr als einer Durchstechflasche

bestehen (Konzentrat und Lösungsmittel), dürfen NICHT zusammen mit diesem Arzneimittel

(Docetaxel Vitane 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, welches nur 1

Durchstechflasche enthält) verwendet werden.

Docetaxel Vitane 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung erfordert KEINE

vorherige Verdünnung mit einem Lösungsmittel und kann unmittelbar zur Infusionslösung

hinzugefügt werden.

Jede Durchstechflasche ist zur Einmalentnahme bestimmt und sollte sofort verwendet werden.

Falls die Durchstechflaschen im Kühlschrank aufbewahrt wurden, sollte die erforderliche Anzahl der

Packungen Docetaxel Vitane 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung vor der

Anwendung für 5 Minuten bei unter 25 °C stehen gelassen werden. Um die erforderliche Dosis für

den Patienten zu erhalten, können mehrere Durchstechflaschen Docetaxel Vitane 20 mg/ml

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung nötig sein. Die erforderliche Menge von Docetaxel

Vitane 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist aseptisch mit einer graduierten

Spritze mit einer 21-G-Kanüle zu entnehmen.

Bei Docetaxel Vitane 20 mg/ml beträgt die Konzentration von Docetaxel in der

Durchstechflasche 20 mg/ml.

Das erforderliche Volumen von Docetaxel Vitane 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer

Infusionslösung muss einem 250-ml-Infusionsbeutel oder einer Infusionsflasche mit einer einzigen

Page 51 of 51

Injektion (

„one shot“

) zugegeben werden, welche(r) eine Glucose 50 mg/ml (5 %) Lösung oder eine

Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Lösung zur Infusion enthält.

Falls eine größere Dosis als 190 mg Docetaxel benötigt wird, ist ein größeres Volumen an

Infusionsmedium zu verwenden, so dass eine Konzentration von 0,74 mg/ml Docetaxel nicht

überschritten wird.

Mischen Sie den Inhalt des Infusionsbeutels bzw. der Infusionsflasche per Hand durch Hin-und-her-

Kippen.

Die Infusionslösung in dem Infusionsbeutel sollte innerhalb von 6 Stunden bei unter 25 °C,

einschließlich der einstündigen Infusion beim Patienten, verwendet werden.

Wie bei allen parenteral zu verabreichenden Produkten sollte die Docetaxel Vitane 20 mg/ml

Infusionslösung vor Gebrauch visuell überprüft werden. Lösungen, die einen Niederschlag enthalten,

sollten verworfen werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen

zu beseitigen.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

Vitane Pharma GmbH

Pfaffenrieder Straße 7

82515 Wolfratshausen

Deutschland

Tel.: +49 (0) 8171 6399 110

Fax: +49 (0) 8171 6399 199

E-Mail: info@vitanepharma.de

8.

ZULASSUNGSNUMMER

2200091.00.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

14. März 2018

10.

STAND DER INFORMATION

09/2020

11.

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

Lesen Sie das vollständige Dokument

HAUSANSCHRIFT

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

53175 Bonn

+49 (0)228 99 307-0

+49 (0)228 99 307-5207

E-MAIL

poststelle@bfarm.de

INTERNET

www.bfarm.de

Öffentlicher Bewertungsbericht

Docetaxel PhaRes 20 mg/ml Konzentrat zur

Herstellung einer Infusionslösung

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Docetaxel

Anmelder: Bhardwaj GmbH

Bei o.g. Arzneimittel des Zulassungsinhabers Bhardwaj GmbH handelt es sich um eine generische

Zulassung mit folgenden Indikationen:

Brustkrebs

Dieses Arzneimittel ist in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid angezeigt für die

adjuvante Therapie von Patientinnen mit:

- Operablem, nodal positiven Brustkrebs

- Operablem, nodal negativem Brustkrebs

Bei Patientinnen mit operablem, nodal negativem Brustkrebs sollte die adjuvante Therapie auf solche

Patientinnen beschränkt werden, die für eine Chemotherapie gemäß den internationalen festgelegten

Kriterien zur Primärtherapie von Brustkrebs in frühen Stadien infrage kommen (siehe Abschnitt 5.1).

Dieses Arzneimittel ist in Kombination mit Doxorubicin zur Behandlung von Patientinnen mit lokal

fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs ohne vorausgegangene Chemotherapie angezeigt.

Die Monotherapie dieses Arzneimittels ist zur Behandlung von Patientinnen mit lokal

fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach Versagen einer Chemotherapie angezeigt. Die

vorausgegangene Chemotherapie sollte eine Anthracyclin oder Alkylanzien enthalten haben.

Dieses Arzneimittel ist in Kombination mit Trastuzumab angezeigt zur Behandlung von Patientinnen

mit metastasiertem Mammakarzinom, deren Tumore HER2 überexprimieren und die vorher noch

keine Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankungen erhalten haben.

Dieses Arzneimittel ist in Kombination mit Capecitabin zur Behandlung von Patientinnen mit lokal

fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach Versagen einer Chemotherapie angezeigt. Die

frühere Behandlung sollte ein Anthracyclin enthalten haben.

Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom

Dieses Arzneimittel ist zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder

metastasiertem, nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom nach Versagen einer vorausgegangen

Chemotherapie angezeigt.

Dieses Arzneimittel ist in Kombination mit Cisplatin zur Behandlung von Patienten mit nicht

resezierbarem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom

ohne vorausgegangene Chemotherapie angezeigt.

Prostatakarzinom

Dieses Arzneimittel ist in Kombination mit Prednison oder Prednisolon zur Behandlung von Patienten

mit hormonrefraktärem metastasiertem Prostatakarzinom angezeigt.

Adenokarzinom des Magens

Dieses Arzneimittel ist in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil angezeigt zur Behandlung von

Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Magens, einschließlich Adenokarzinom der

gastroösophagealen Übergangszone, die keine vorherige Chemotherapie gegen ihre metastasierte

Erkrankung erhalten haben.

Kopf-Hals-Karzinome

Dieses Arzneimittel ist in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil für die Induktionstherapie

von Patienten mit lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich angezeigt.

(Stand: 14.03.2018)

Das Arzneimittel hat die gleiche qualitative und quantitative Zusammensetzung aus Wirkstoffen und

die gleiche Darreichungsform wie das Referenzarzneimittel, auf das es Bezug nimmt. Hinsichtlich der

Bioäquivalenz verhält sich das Arzneimittel wie das Referenzarzneimittel.

Qualität:

Eine Beschreibung der Herstellungsmethode wurde vorgelegt. Inprozesskontrollen sind bezüglich der

Produkteigenschaften und der Herstellungsmethode geeignet. Prozessvalidierungsdaten wurden für

Pilotchargen vorgelegt und genehmigt.

Freisetzungs- und Haltbarkeitsspezifikationen wurden ebenfalls vorgelegt und akzeptiert; anhand

dieser Daten konnte sichergestellt werden, dass die Qualität und Konsistenz des Endprodukts nicht zu

beanstanden waren. Akzeptanzgrenzen wurden anhand konventioneller pharmazeutischer

Anforderungen belegt. Testverfahren wurden beschrieben und validiert. Chargenanalysen wurden

vorgelegt und genehmigt. Die Daten belegen, dass die Chargen mit den Freigabespezifikationen

konform sind. Analysenzertifikate wurden für alle Referenzstandards vorgelegt.

Der Hersteller von Docetaxel PhaRes 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist

Thymoorgan Pharmazie GmbH.

Das Arzneimittel ist in den folgenden Packungen erhältlich:

OP1ml; Glas-Durchstechflasche; Leervolumen: 6 ml, CIIR-Stopfen

OP4ml; Glas-Durchstechflasche; Leervolumen: 6 ml, CIIR-Stopfen

OP8ml; Glas-Durchstechflasche; Leervolumen: 10 ml, CIIR-Stopfen

Spezifikationen und Analysenzertifikate für alle Packmittelkomponenten wurden vorgelegt.

Alle Primärpackmittel sind mit der EU-Richtlinie 2002/72/EC konform und geeignet für die

Arzneimittelverpackung.

Die Stabilitätsstudien wurden in Übereinstimmung mit den zugrundeliegenden Guidelines

durchgeführt, die Ergebnisse lagen innerhalb der Spezifikationsgrenzen.

Die Haltbarkeit wurde anhand dieser Daten auf 2 Jahre festgelegt.

Präklinik:

Es wurden keine präklinischen Studien mit dem Arzneimittel durchgeführt, da diese bereits für das

Referenzarzneimittel vorlagen. Die pharmakodynamischen, pharmakologischen und toxikologischen

Eigenschaften von Docetaxel

sind gut bekannt. Durch die Bezugnahme auf das Referenzarzneimittel werden Wiederholungen von

Studien zum Schutz von Mensch und Tier vermieden. Das Modul „Non-clinical Overview“ wurde von

einem durch das Curriculum vitae ausgewiesen, qualifizierten Experten erstellt und durch die Behörde

genehmigt.

Weitere Informationen können in Abschnitt 5.3 der Fachinformation nachgelesen werden.

Klinik:

Für generische Zulassungen sind keine eigenen Wirksamkeits- und Sicherheitsstudien erforderlich, da

diese bereits für das Referenzarzneimittel geprüft wurden. Wirksamkeit und Sicherheit wurden im

Modul „Clinical Overview“ diskutiert. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Docetaxel sind aus der

klinischen Praxis gut bekannt. Das Modul „Clinical Overview“ wurde von einem durch das Curriculum

vitae ausgewiesen, qualifizierten Experten erstellt und durch die Behörde genehmigt.

Weitere Information über die klinischen Eigenschaften von Docetaxel PhaRes 20 mg/ml Konzentrat

zur Herstellung einer Infusionslösung können in den Abschnitten 5.1 und 5.2 der Fachinformation

nachgelesen werden.

Pharmakovigilanz:

Die vom Zulassungsinhaber eingereichte Beschreibung des Pharmakovigilanzsystems erfüllt alle

Voraussetzungen und belegt, dass der Zulassungsinhaber eine Qualifizierte Person (QP) hat, die für die

Pharmakovigilanz verantwortlich ist, und die über die notwendigen Maßnahmen für die Meldung

jeglicher Nebenwirkungen in der europäischen Gemeinschaft oder einem Drittland verfügt.

Zusammenfassung:

Die wichtigen qualitativen Eigenschaften von Docetaxel PhaRes 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung

einer Infusionslösung sind hinreichend definiert und ausreichend kontrolliert. Die Spezifikationen und

analytischen Chargenergebnisse weisen konsistente Daten auf. Es sind keine Qualitätsfragen offen, die

einen negativen Einfluss auf das Nutzen-Risiko-Verhältnis haben könnten.

Es wurden keine weiteren präklinischen Daten für den Antrag benötigt.

Es bestehen keine Bedenken bezüglich der Sicherheit von Docetaxel PhaRes 20 mg/ml Konzentrat zur

Herstellung einer Infusionslösung.

Die Produktinformationstexte sind konform mit denen der Referenzzulassung und wurden genehmigt.

Ein Usertest wurde vorgelegt und als akzeptabel bestätigt.

Die erforderliche pharmazeutische Qualität von Docetaxel PhaRes 20 mg/ml Konzentrat zur

Herstellung einer Infusionslösung ist belegt und es sind keine präklinischen oder klinischen Bedenken

aufgetreten. Die dokumentierte klinische Erfahrung mit Docetaxel hat den therapeutischen Wert des

Wirkstoffs belegt. Das Nutzen-/Risikoverhältnis wird daher als positiv angesehen.

Änderungen, die seit Erstellung des öffentlichen Bewertungsberichts vorgenommen wurden, sind den

publizierten und aktualisierten Produktinformationstexten zu entnehmen.

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