Docetaxel Seacross 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Österreich - Deutsch - AGES (Agentur für Gesundheit und Ernährungssicherheit)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

26-10-2019

Fachinformation Fachinformation (SPC)

26-10-2019

Wirkstoff:
DOCETAXEL WASSERFREI
Verfügbar ab:
Seacross Pharmaceuticals Ltd
ATC-Code:
L01CD02
INN (Internationale Bezeichnung):
DOCETAXEL ANHYDROUS
Einheiten im Paket:
1 Durchstechflasche, Laufzeit: 24 Monate
Verschreibungstyp:
Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Therapiegruppe:
Docetaxel
Produktbesonderheiten:
Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Zulassungsnummer:
1-31183
Berechtigungsdatum:
2012-03-28

at-pl-v6.0-20171109-clean 1 / 9

Gebrauchsinformation: Information für den Patienten

Docetaxel Seacross 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Wirkstoff: Docetaxel

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der

Anwendung dieses Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt,Krankenhaus-Apotheker

oder das medizinische Fachpersonal.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, oder Apotheker

oder das medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in

dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4

Diese Packungsbeilage beinhaltet:

Was ist Docetaxel Seacross und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Anwendung von Docetaxel Seacross beachten?

Wie ist Docetaxel Seacross anzuwenden?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Docetaxel Seacross aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

WAS IST DOCETAXEL SEACROSS UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET?

Der Name dieses Arzneimittels lautet Docetaxel Seacross.

Sein gebräuchlicher Name ist Docetaxel.

Docetaxel ist eine Substanz, die aus Eibennadeln gewonnen wird.

Docetaxel gehört zur Gruppe der als Taxane bezeichneten Arzneimittel, die gegen Krebs

wirksam sind.

Docetaxel Seacross wurde von Ihrem Arzt zur Behandlung von Brustkrebs, bestimmten

Formen

Lungenkrebs

(nicht-kleinzelliges

Bronchialkarzinom),

Prostatakarzinom,

Magenkarzinom oder Kopf-Hals-Tumoren verschrieben:

Für die Behandlung von fortgeschrittenem Brustkrebs kann Docetaxel Seacross

entweder alleine oder in Kombination mit Doxorubicin, Trastuzumab oder Capecitabin

verabreicht werden.

Für die Behandlung von Brustkrebs im frühen Stadium mit oder ohne Beteiligung von

Lymphknoten

kann

Docetaxel

Seacross

Kombination

Doxorubicin

Cyclophosphamid verabreicht werden.

Für die Behandlung von Lungenkrebs kann Docetaxel Seacross entweder alleine

oder in Kombination mit Cisplatin verabreicht werden.

Für die Behandlung des Prostatakarzinoms wird Docetaxel Seacross in Kombination

mit Prednison oder Prednisolon gegeben.

Für die Behandlung des metastasierten Magenkarzinoms wird Docetaxel Seacross in

Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil gegeben.

Für die Behandlung von Kopf-Hals-Tumoren wird Docetaxel Seacross in Kombination

mit Cisplatin und 5-Fluorouracil gegeben.

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2.

WAS SOLLTEN SIE VOR DER ANWENDUNG DOCETAXEL SEACROSS

BEACHTEN?

Docetaxel Seacross darf Ihnen nicht gegeben werden,

wenn Sie

überempfindlich

allergisch) gegen Docetaxel oder einen der sonstigen

Bestandteile von Docetaxel Seacross sind,

wenn die Zahl Ihrer weißen Blutkörperchen zu gering ist,

wenn Sie eine schwere Lebererkrankung haben.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Vor jeder Behandlung mit Docetaxel Seacross müssen Sie sich einem Bluttest unterziehen,

feststellen

lassen,

ausreichend

Blutzellen

eine

entsprechende

Leberfunktion

haben,

Docetaxel

Seacross

erhalten

können.

Falle

einer

Beeinträchtigung der weißen Blutzellen können bei Ihnen Fieber oder Infektionen auftreten.

Informieren

Ihren

Arzt,

Apotheker

oder

medizinische

Fachpersonal

wenn

Sehprobleme haben.Im Fall von Sehproblemen, insbesondere bei Verschwommensehen,

sollten Ihre Augen und Ihr Sehvermögen unverzüglich untersucht werden.

Informieren Sie Ihren Arzt, Krankenhaus-Apotheker oder das medizinische Fachpersonal, wenn Sie

unter einer früheren Therapie mit einem Paclitaxel-haltigen Arzneimittel eine allergische Reaktion

hatten.

Informieren Sie Ihren Arzt, Krankenhaus-Apotheker oder das medizinische Fachpersonal,

wenn Sie Probleme mit Ihrem Herzen haben.

Wenn

akute

Lungenprobleme

haben

oder

sich

diese

verschlechtern

(Fieber,

Kurzatmigkeit oder Husten) informieren Sie bitte sofort Ihren Arzt, Ihren Krankenhaus-

Apotheker

oder

medizinisches

Fachpersonal.

Arzt

kann

Behandlung

sofort

unterbrechen.

Sie werden gebeten, einen Tag vor der Verabreichung von Docetaxel Seacross eine

Prämedikation

einzunehmen,

einem

oralen

Kortikosteroid

Dexamethason

besteht, und dies für einen oder 2 weitere Tage fortzusetzen, um bestimmte unerwünschte

Wirkungen,

insbesondere

allergische

Reaktionen

Flüssigkeitseinlagerungen

(Anschwellen der Hände, Füße, Beine und Gewichtszunahme), die nach der Infusion von

Docetaxel Seacross auftreten können, möglichst gering zu halten.

Während der Behandlung können Ihnen andere Arzneimittel zur Aufrechterhaltung der Zahl

Ihrer Blutzellen verabreicht werden.

Docetaxel Seacross enthält Alkohol. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie alkoholkrank

sind, wenn Sie an Epilepsie leiden oder wenn Ihre Leberfunktion eingeschränkt ist. Siehe

auch Abschnitt „Docetaxel Seacross enthält Ethanol (Alkohol)“ weiter unten.

Bei Anwendung von Docetaxel Seacross mit anderen Arzneimitteln

Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Krankenhaus-Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel

einnehmen/anwenden bzw. vor kurzem eingenommen/angewendet haben, auch wenn es

sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt, da Docetaxel Seacross oder

andere

Arzneimittel

nicht

erwartet

wirken

Ihnen

größerer

Wahrscheinlichkeit Nebenwirkungen auftreten könnten.

Die Wirkung anderer Arzneimittel kann durch den Alkohol in diesem Arzneimittel verändert

werden.

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Schwangerschaft, Stillzeit und Zeugungs-/Gebärfähigkeit

Fragen Sie vor der Anwendung Arzneimittels Ihren Arzt um Rat.

Docetaxel Seacross darf NICHT verabreicht werden, wenn Sie schwanger sind, es sei denn,

Ihr Arzt hält dies für eindeutig erforderlich.

Sie dürfen während der Behandlung mit diesem Arzneimittel nicht schwanger werden und

müssen

während

Therapie

eine

zuverlässige

Verhütungsmethode

anwenden,

Docetaxel

Seacross

ungeborenen

Kind

schaden

kann.

Wenn

während

Ihrer

Behandlung schwanger werden, müssen Sie umgehend Ihren Arzt verständigen.

Sie dürfen während Ihrer Behandlung mit Docetaxel Seacross nicht stillen.

Wenn

Mann

Docetaxel

Seacross

behandelt

werden,

werden

darauf

hingewiesen, während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung, kein Kind zu zeugen und

sich

Therapie

hinsichtlich

einer

Spermakonservierung

beraten

lassen,

Docetaxel die männliche Fortpflanzungsfähigkeit verändern kann.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Im Straßenverkehr und bei der Bedienung von Maschinen kann das Reaktionsvermögen

beeinträchtigt werden.

Docetaxel Seacross enthält Ethanol (Alkohol)

Dieses Arzneimittel enthält etwa 50 Vol.-% Ethanol (Alkohol), d.h. 395 mg (0,5 ml) Ethanol

pro Durchstechflasche bei einem Füllvolumen von 1 ml, entsprechend 10 ml Bier oder 4 ml

Wein pro 1 ml Durchstechflasche, 1.58 g (2 ml) Ethanol pro Durchstechflasche bei einem

Füllvolumen von 4 ml, entsprechend 40 ml Bier oder 17 ml Wein pro 4 ml Durchstechflasche,

oder 3.16 g (4ml) Ethanol pro Durchstechflasche bei einem Füllvolumen von 8 ml,

entsprechend 80 ml Bier oder 33 ml Wein pro 8 ml Durchstechflasche.

Ein gesundheitliches Risiko besteht u. a. bei Leberkranken, Alkoholkranken, Epileptikern,

Patienten mit organischen Erkrankungen des Gehirns, Schwangeren, Stillenden und

Kindern.

Der Alkoholgehalt in diesem Arzneimittel kann mögliche Auswirkungen auf das zentrale

Nervensystem haben (den Teil des Nervensystems, welcher das Gehirn und das

Rückenmark einschließt).

3.

WIE IST DOCETAXEL SEACROSS ANZUWENDEN?

Docetaxel Seacross wird Ihnen von medizinischem Fachpersonal verabreicht.

Übliche Dosis

Die Dosis ist abhängig von Ihrem Körpergewicht und Ihrer generellen Konstitution. Ihr Arzt

wird Ihre Körperoberfläche in Quadratmeter (m²) berechnen und die Dosierung, die Sie

erhalten sollen, festlegen.

Hinweise zur und Art der Anwendung

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Docetaxel Seacross wird als Infusion in eine Ihrer Venen gegeben (intravenöse Anwendung).

Die Infusion dauert etwa eine Stunde. Während dieser Zeit bleiben Sie im Krankenhaus.

Häufigkeit der Anwendung

Normalerweise sollten Sie Ihre Infusion einmal alle 3 Wochen erhalten.

Ihr Arzt kann die Menge und Häufigkeit der Dosierungen abhängig von Ihrem Blutbild,

Ihrem Allgemeinzustand und Ihrem Ansprechen auf Docetaxel Seacross verändern.

Informieren Sie bitte Ihren Arzt, insbesondere beim Auftreten von Durchfall,

Entzündungen im Mundbereich, Taubheitsgefühl oder einem Gefühl von Kribbeln, Fieber,

und geben Sie ihm/ihr die Ergebnisse Ihrer Bluttests. Solche Informationen erlauben es

ihm/ihr zu entscheiden, ob eine Dosisreduktion notwendig ist.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung des Arzneimittels haben, fragen Sie Ihren Arzt

oder Apotheker.

4.

WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht

bei jedem auftreten müssen.

Ihr behandelnder Arzt wird dies mit Ihnen besprechen und die möglichen Risiken und Nutzen

der Behandlung erläutern.

Die häufigsten Nebenwirkungen von Docetaxel Seacross allein sind: eine Abnahme der

roten

oder

weißen

Blutzellen,

Haarausfall,

Übelkeit,

Erbrechen,

Entzündungen

Mundbereich, Durchfall und Müdigkeit.

Schweregrad

Nebenwirkungen

kann

Gabe

Docetaxel

Seacross

Kombination mit anderen Chemotherapeutika erhöht sein.

Während der Infusion im Krankenhaus können folgende allergische Reaktionen (kann mehr

als 1 von 10 Behandelten betreffen) auftreten:

Hitzewallung, Hautreaktionen, Juckreiz

Gefühl der Brustenge, Atembeschwerden

Fieber oder Schüttelfrost

Rückenschmerzen

Niedriger Blutdruck

Weitere schwere Reaktionen können auftreten.

Krankenhauspersonal

wird

Ihren

Zustand

während

Behandlung

engmaschig

überwachen.

Informieren

Krankenhauspersonal

sofort,

wenn

eines

dieser

Anzeichen bemerken.

In der Zeit zwischen den Infusionen von Docetaxel Seacross kann Folgendes eintreten, und

Häufigkeit

kann

Kombination

Arzneimittel,

eingenommen

werden,

variieren:

Sehr häufig (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen):

Infektionen, Verminderung der Anzahl roter (Anämie) oder weißer Blutkörperchen

(wichtig für die Infektionsabwehr) und Blutplättchen

Fieber: Wenn Sie Fieber haben, müssen Sie unverzüglich Ihren Arzt informieren

Allergische Reaktionen wie oben beschrieben

Appetitverlust (Anorexie)

Schlaflosigkeit

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Gefühllosigkeit,

Gefühl

Nadelstichen

oder

Schmerzen

Gelenken

oder

Muskeln

Kopfschmerzen

Geschmacksveränderungen

Augenentzündungen oder vermehrtes Tränen der Augen

Schwellung aufgrund gestörten Lymphabflusses

Kurzatmigkeit

Nasenausfluss; Entzündung des Rachens und der Nase; Husten

Nasenbluten

Entzündungen im Mund

Magenstörungen, einschließlich Übelkeit, Erbrechen und Durchfall, Verstopfung

Bauchschmerzen

Verdauungsstörungen

Haarverlust: In den meisten Fällen sollte der normale Haarwuchs wiederkehren. In

einigen Fällen (Häufigkeit nicht bekannt) wurde anhaltender Haarausfall beobachtet.

Rötung und Schwellung Ihrer Handflächen oder Fußsohlen, die eine Ablösung der Haut

verursachen können (dies kann ebenfalls an den Armen, im Gesicht oder am Körper

auftreten)

Veränderungen in der Farbe der Nägel, die sich nachfolgend ablösen können

Muskelschmerzen und Schmerzen; Rückenschmerzen oder Knochenschmerzen

Veränderung oder Ausbleiben der Regelblutung

Schwellung der Hände, Füße, Beine

Müdigkeit oder grippeähnliche Symptome

Gewichtszunahme oder -verlust

Häufig (kann möglicherweise bei bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):

Mundcandidiasis (Pilzbefall im Mund)

Austrocknung

Schwindel

Beeinträchtigtes Hörvermögen

Abfall des Blutdrucks, unregelmäßige Herzschläge oder Herzrasen

Herzversagen

Ösophagitis (Entzündung der Speiseröhre)

Mundtrockenheit

Schwierigkeiten oder Schmerzen beim Schlucken

Blutung

Anstieg der Leberenzyme (daher die Notwendigkeit regelmäßiger Bluttests)

Gelegentlich (kann möglicherweise bei bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen):

Ohnmachtsanfälle

Hautreaktionen, Phlebitis (Venenentzündung) und Schwellung an der Injektionsstelle

Entzündung des Dickdarms, des Dünndarms; Darmdurchbruch

Blutgerinnsel

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):

Interstitielle

Lungenerkrankung

(Lungenentzündung

verbunden

Husten

Schwierigkeiten

beim

Atmen).

Eine

Lungenentzündung

kann

sich

auch

gleichzeitigen Anwendung von Docetaxel und einer Radiotherapie entwickeln.

Pneumonie (Infektion der Lunge)

Lungenfibrose (Vernarbungen und Verdickungen in der Lunge mit Kurzatmigkeit)

Verschwommensehen bedingt durch eine Schwellung der Retina im Auge (zystoides

Maculaödem)

Abfall

Natrium-,

Kalium-,

Magnesium-

und/oder

Calciumwerte

Ihrem

Blut

(Störung im Elektrolytgleichgewicht)

Ventrikuläre Arrhythmie oder ventrikuläre Tachykardie (die sich äußern können als

unregelmäßiger und/oder schneller Herzschlag, schwere Kurzatmigkeit, Schwindelgefühl

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und/oder Ohnmacht). Einige dieser Symptome können schwerwiegend sein. Informieren

Sie unverzüglich Ihren Arzt, wenn eines dieser Symptome bei Ihnen auftritt.

Reaktionen an einer Injektionsstelle, an der bereits früher Reaktionen aufgetreten sind

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt,, Krankenhaus-

Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht

in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über

das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen

melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit des

Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

WIE IST DOCETAXEL SEACROSS AUFZUBEWAHREN?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel

für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton nach „Verwendbar bis“ und dem

Etikett für die Durchstechflasche nach „Verw. bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr

anwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Nicht über 25 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Verwenden Sie die Durchstechflasche sofort nach dem Öffnen. Wenn der Inhalt nicht sofort

verwendet

wird,

liegt

Verantwortung

für

Aufbewahrungsdauer

Aufbewahrungsbedingungen beim Anwender.

Aus mikrobiologischer Sicht muss die Rekonstitution/Verdünnung unter kontrollierten und

aseptischen Bedingungen stattfinden.

Verwenden Sie das Arzneimittel sofort nach dem Hinzufügen zum Infusionsbeutel. Wenn es

nicht sofort verwendet wird, liegt die Verantwortung für die Aufbewahrungsdauer und die

Aufbewahrungsbedingungen beim Anwender. Diese sollte normalerweise nicht mehr als 8

Stunden in der Infusionsflasche und 6 Stunden im Infusionsbeutel unter 25 °C, einschließlich

der einstündigen Infusion, betragen.

physikalische

chemische

Stabilität

gebrauchsfertigen,

empfohlen

zubereiteten,

Infusionslösung

wurde

PVC-freien

Beuteln

für

Stunden

Lagerung zwischen 2 und 8 °C gezeigt.

Docetaxel-Infusionslösung

übersättigt

kann

daher

nach

einiger

Zeit

auskristallisieren.

Wenn Kristalle sichtbar werden, darf die Lösung nicht mehr verwendet

werden und ist zu verwerfen.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das

Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum

Schutz der Umwelt bei.

6.

INHALT DER PACKUNG UND WEITERE INFORMATIONEN

Was Docetaxel Seacross enthält

- Der Wirkstoff ist Docetaxel

Jeder ml des Konzentrates zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 20 mg Docetaxel.

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- Die sonstigen Bestandteile sind Polysorbat 80, Ethanol (siehe Abschnitt 2) und

Citronensäure.

Wie Docetaxel Seacross aussieht und Inhalt der Packung

Docetaxel Seacross Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist eine klare, viskose,

farblose bis bräunlich gelbe, sterile Lösung.

Das Konzentrat wird in einer 6 ml Durchstechflasche aus durchsichtigem, farblosem Glas mit

einem grünen Flip-Off-Verschluss vertrieben.

Jede Faltschachtel enthält eine Durchstechflasche mit 1 ml Konzentrat (20 mg Docetaxel).

Das Konzentrat wird in einer 6 ml Durchstechflasche aus durchsichtigem, farblosem Glas mit

einem orange Flip-Off-Verschluss vertrieben.

Jede Faltschachtel enthält eine Durchstechflasche mit 4 ml Konzentrat (80 mg Docetaxel).

Das Konzentrat wird in einer 15 ml Durchstechflasche aus durchsichtigem, farblosem Glas

mit einem roten Flip-Off-Verschluss vertrieben.

Jede Faltschachtel enthält eine Durchstechflasche mit 8 ml Konzentrat (160 mg Docetaxel).

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller:

Pharmazeutischer Unternehmer:

Seacross Pharmaceuticals Ltd

Bedford Business Centre

61 - 63 St Peters Street

Bedford MK40 2PR

Vereinigtes Königreich

Hersteller:

Seacross Pharmaceuticals Ltd

Stanmore place

Howard Road

Stanmore

HA7 1BT

Vereinigtes Königreich

Z.Nr.: 1-31183

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes

(EWR) unter den folgenden Bezeichnungen zugelassen

Austria

Docetaxel Seacross 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer

Infusionslösung

Großbritannien

Docetaxel 20 mg/ml concentrate for solution for infusion

Irland

Docetaxel 20 mg/ml concentrate for solution for infusion

Schweden

Docetaxel Seacross 20 mg/ml koncentrat till infusionsvätska,

lösning.

Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt genehmigt im 14/03/2018

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Die folgenden Informationen sind für medizinisches Fachpersonal bestimmt:

ANWEISUNG ZUR ZUBEREITUNG UND ANWENDUNG DES DOCETAXEL SEACROSS

20 mg/ml KONZENTRATES ZUR HERSTELLUNG EINER INFUSIONSLÖSUNG

Es ist wichtig, dass Sie den gesamten Inhalt dieser Anleitung vor der Zubereitung der

DOCETAXEL SEACROSS Infusionslösung lesen.

EMPFEHLUNGEN ZUR SICHERHEIT BEI DER ANWENDUNG:

Docetaxel Seacross ist ein Zytostatikum. Daher sollten, wie beim Umgang mit anderen

potenziell toxischen Präparaten, Vorsichtsmaßnahmen beim Umgang damit und bei der

Herstellung der Lösungen getroffen werden. Das Tragen von Schutzhandschuhen wird

empfohlen.

Bei Kontaminationen der Haut mit dem Docetaxel Seacross -Konzentrat oder der

Infusionslösung reinigen Sie sie umgehend gründlich mit Wasser und Seife. Nach

Schleimhautkontakten sofort mit viel Wasser gründlich nachspülen.

ZUBEREITUNG ZUR INTRAVENÖSEN ANWENDUNG:

Zubereitung der Infusionslösung

Verwenden Sie NICHT andere Arzneimittel, die Docetaxel enthalten und aus mehreren

Durchstechflaschen bestehen (Konzentrat und Lösungsmittel), zusammen mit diesem

Arzneimittel (DOCETAXEL SEACROSS 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer

Infusionslösung welches nur 1 Durchstechflasche enthält).

DOCETAXEL SEACROSS 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

erfordert KEINE vorherige Verdünnung mit einem Lösungsmittel und kann unmittelbar

zur Infusionslösung hinzugefügt werden.

Eine Durchstechflasche ist zur Einmalentnahme bestimmt und sollte sofort nach dem

Öffnen verwendet werden. Für den Fall, dass sie nicht sofort verwendet wird, ist der

Anwender

für

Dauer

Bedingungen

Aufbewahrung

verantwortlich.

erforderliche Dosis für den Patienten zu erhalten, kann mehr als eine Durchstechflasche mit

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung nötig sein. Beispielsweise benötigen Sie

bei einer Dosis von 140 mg Docetaxel 7 ml Docetaxel-Konzentrat für die Lösung.

Entnehmen Sie aseptisch die erforderliche Menge des Konzentrates zur Herstellung

einer Infusionslösung mit einer graduierten Spritze.

Bei DOCETAXEL SEACROSS 20 mg/ml beträgt die Konzentration von Docetaxel in der

Durchstechflasche 20 mg/ml.

Injizieren Sie dann das Konzentrat in einen 250-ml-Infusionsbeutel bzw. eine -flasche,

bzw.

entweder

eine

5-prozentige

Glucose-

oder

eine

isotonische

Natriumchloridlösung zur Infusion enthält. Falls eine größere Dosis als 190 mg Docetaxel

benötigt wird, ist ein größeres Volumen an Infusionsmedium zu verwenden, so dass eine

Konzentration von 0,74 mg/ml Docetaxel nicht überschritten wird.

Mischen Sie den Inhalt des Infusionsbeutels bzw. der Infusionsflasche per Hand durch

Hin-und-her-Kippen.

Aus mikrobiologischer Sicht muss die Rekonstitution/Verdünnung unter

kontrollierten und

aseptischen Bedingungen stattfinden und die Infusionslösung sollte sofort verwendet

werden. Für den Fall, dass sie nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die

Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

Nach dem Hinzufügen in den Infusionsbeutel, so wie empfohlen, ist die Docetaxel-

Infusionslösung bei Lagerung unter 25°C 8 Stunden lang stabil. Sie sollte innerhalb von 8

Stunden (einschließlich der einstündigen intravenösen Infusion) verwendet werden.

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Außerdem konnte die physikalische und chemische Stabilität der gebrauchsfertigen, wie

empfohlen zubereiteten, Infusionslösung in PVC-freien Beuteln für bis zu 48 Stunden bei

Lagerung zwischen 2 und 8°C gezeigt werden. Die Docetaxel-Infusionslösung ist

übersättigt und kann daher nach einiger Zeit auskristallisieren. Wenn Kristalle sichtbar

werden, darf die Lösung nicht mehr verwendet werden und ist zu verwerfen.

Wie bei allen parenteral zu verabreichenden Produkten sollte Infusionslösung vor

Gebrauch visuell überprüft werden. Lösungen, die einen Niederschlag enthalten, sollten

verworfen werden.

ENTSORGUNG:

Alle für den Lösungsvorgang und für die Anwendung verwendeten Materialien sollten

üblichen Standards entsprechend entsorgt werden. Arzneimittel dürfen

nicht über das

Abwasser entsorgt werden. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie nicht mehr benötigte

Arzneimittel zu entsorgen sind. Diese Maßnahmen tragen zum Schutz der Umwelt bei.

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Bezeichnung des Arzneimittels

Docetaxel Seacross 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jeder ml des Konzentrates enthält 20 mg wasserfreies Docetaxel.

Eine Durchstechflasche mit 1 ml Konzentrat enthält 20 mg Docetaxel.

Eine Durchstechflasche mit 4 ml Konzentrat enthält 80 mg Docetaxel.

Eine Durchstechflasche mit 8 ml Konzentrat enthält 160 mg Docetaxel.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jede Durchstechflasche mit 1 ml Konzentrat enthält 0,5 ml Ethanol (395 mg).

Jede Durchstechflasche mit 4 ml Konzentrat enthält 2 ml Ethanol (1.58 g).

Jede Durchstechflasche mit 8 ml Konzentrat enthält 4 ml Ethanol (3.16 g).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Darreichungsform

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Das Konzentrat ist eine klare, viskose, farblose bis bräunlich gelbe sterile Lösung.

Klinische Angaben

Anwendungsgebiete

Brustkrebs

Docetaxel Seacross ist in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid angezeigt für

die adjuvante Therapie von Patientinnen mit:

operablem, nodal positivem Brustkrebs,

operablem, nodal negativem Brustkrebs.

Bei Patientinnen mit operablem, nodal negativem Brustkrebs sollte die adjuvante Therapie

auf solche Patientinnen beschränkt werden, die für eine Chemotherapie gemäß den

international festgelegten Kriterien zur Primärtherapie von Brustkrebs in frühen Stadien

infrage kommen (siehe Abschnitt 5.1).

Docetaxel Seacross ist in Kombination mit Doxorubicin zur Behandlung von Patientinnen mit

lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs ohne vorausgegangene

Chemotherapie angezeigt.

Die Docetaxel Seacross-Monotherapie ist zur Behandlung von Patientinnen mit lokal

fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach Versagen einer Chemotherapie

angezeigt. Die vorausgegangene Chemotherapie sollte ein Anthracyclin oder Alkylanzien

enthalten haben.

Docetaxel Seacross ist in Kombination mit Trastuzumab angezeigt zur Behandlung von

Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom, deren Tumore HER2 überexprimieren

und die vorher noch keine Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten

haben.

Docetaxel Seacross ist in Kombination mit Capecitabin zur Behandlung von Patientinnen mit

lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach Versagen einer Chemotherapie

angezeigt. Die frühere Behandlung sollte ein Anthracyclin enthalten haben.

Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom

Docetaxel Seacross ist zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder

metastasiertem, nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom nach Versagen einer

vorausgegangenen Chemotherapie angezeigt.

Docetaxel Seacross ist in Kombination mit Cisplatin zur Behandlung von Patienten mit nicht

resezierbarem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, nicht-kleinzelligem

Bronchialkarzinom ohne vorausgegangene Chemotherapie angezeigt.

Prostatakarzinom

Docetaxel Seacross ist in Kombination mit Prednison oder Prednisolon zur Behandlung von

Patienten mit hormonrefraktärem metastasiertem Prostatakarzinom angezeigt.

Adenokarzinom des Magens

Docetaxel Seacross ist in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil angezeigt zur

Behandlung von Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Magens, einschließlich

Adenokarzinom der gastroösophagealen Übergangszone, die keine vorherige

Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben.

Kopf-Hals-Karzinome

Docetaxel Seacross ist in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil für die

Induktionstherapie von Patienten mit lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom im

Kopf-Hals-Bereich angezeigt.

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Anwendung von Docetaxel sollte auf Einrichtungen beschränkt bleiben, die auf die

Gabe von zytostatischer Chemotherapie spezialisiert sind, und sollte nur unter Aufsicht

eines qualifizierten Onkologen erfolgen (siehe Abschnitt 6.6).

Empfohlene Dosierung

Soweit nicht kontraindiziert, kann zur Behandlung von Brustkrebs, nicht-kleinzelligem

Bronchialkarzinom, Magenkarzinom und Kopf-Hals-Karzinomen eine Begleitmedikation,

bestehend aus einem oralen Kortikosteroid wie z. B. Dexamethason 16 mg pro Tag (z. B. 8

mg zweimal täglich) über 3 Tage, beginnend einen Tag vor der Gabe von Docetaxel,

verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.4). G-CSF kann prophylaktisch gegeben werden, um

die hämatologische Toxizität herabzusetzen. Zur Therapie des Prostatakarzinoms ist bei

gleichzeitiger Gabe von Prednison oder Prednisolon das empfohlene Regime für die

Prämedikation mit Dexamethason 8 mg oral, jeweils 12 Stunden, 3 Stunden und 1 Stunde

vor der Infusion von Docetaxel (siehe Abschnitt 4.4).

Docetaxel wird alle 3 Wochen als einstündige Infusion gegeben.

Brustkrebs

Bei der adjuvanten Therapie von operablem, nodal positivem und nodal negativem

Brustkrebs beträgt die empfohlene Dosierung von Docetaxel 75 mg/m

als 1-stündige

Infusion nach der Gabe von Doxorubicin 50 mg/m

und Cyclophosphamid 500 mg/m

alle 3

Wochen über 6 Zyklen [TAC-Regime] (siehe hierzu auch „Dosisanpassungen unter der

Behandlung“). Zur Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem

Brustkrebs beträgt die empfohlene Dosis für die Docetaxel-Monotherapie 100 mg/m

. Zur

Therapie nicht- vorbehandelter Patientinnen werden 75 mg/m

Docetaxel in Kombination mit

Doxorubicin (50 mg/m

) gegeben.

In der Kombination mit Trastuzumab beträgt die empfohlene Dosierung von Docetaxel 100

mg/m

alle drei Wochen, wobei Trastuzumab wöchentlich gegeben wird. In der

Zulassungsstudie wurde mit der Infusion von Docetaxel am Tag nach der ersten Gabe von

Trastuzumab begonnen. Die folgenden Gaben von Docetaxel wurden unmittelbar nach

Abschluss der Infusion von Trastuzumab gegeben, sofern die vorausgehende Dosis von

Trastuzumab gut vertragen wurde. Bezüglich der Dosierung von Trastuzumab siehe die

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Trastuzumab.

In der Kombination mit Capecitabin beträgt die empfohlene Dosis für Docetaxel 75 mg/m

alle drei Wochen, kombiniert mit zweimal täglich 1250 mg/m

Capecitabin (innerhalb 30

Minuten nach einer Mahlzeit) über 2 Wochen, gefolgt von einer 1-wöchigen Therapiepause.

Zur Capecitabin-Dosisberechnung nach Körperoberfläche siehe die Zusammenfassung der

Merkmale des Arzneimittels von Capecitabin.

Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom

Bei chemotherapeutisch nicht vorbehandelten Patienten mit nicht-kleinzelligem

Bronchialkarzinom beträgt die empfohlene Dosierung 75 mg/m

Docetaxel, gefolgt von 75

mg/m

Cisplatin über 30-60 Minuten. Für die Behandlung nach Versagen einer

vorausgegangenen, platinhaltigen Chemotherapie wird die Gabe von 75 mg/m

Monotherapie empfohlen.

Prostatakarzinom

Die empfohlene Dosierung von Docetaxel beträgt 75 mg/m

. Es werden zweimal

täglich 5 mg Prednison oder Prednisolon oral kontinuierlich gegeben (siehe Abschnitt

5.1).

Adenokarzinom des Magens

Die empfohlene Dosierung von Docetaxel beträgt 75 mg/m

als 1-stündige Infusion, gefolgt

von Cisplatin 75 mg/m

als 1- bis 3-stündige Infusion (beide nur an Tag 1), gefolgt von 5-

Fluorouracil 750 mg/m

pro Tag als kontinuierliche 24-Stunden-Infusion über 5 Tage,

beginnend am Ende der Cisplatin-Infusion. Die Behandlung wird alle 3 Wochen wiederholt.

Für die Verabreichung von Cisplatin müssen die Patienten eine Prämedikation mit

Antiemetika und eine angemessene Hydratation erhalten. G-CSF sollte prophylaktisch

gegeben werden, um das Risiko einer hämatologischen Toxizität herabzusetzen (siehe

hierzu auch „Dosisanpassung unter der Behandlung“).

Kopf-Hals-Karzinome

Die Patienten müssen eine Prämedikation mit Antiemetika und eine angemessene

Hydratation (vor und nach der Verabreichung von Cisplatin) erhalten. G-CSF kann

prophylaktisch gegeben werden, um das Risiko einer hämatologischen Toxizität

herabzusetzen. Alle Patienten im Docetaxel-haltigen Arm der Studien TAX 323 und TAX 324

erhielten prophylaktisch Antibiotika.

Induktionschemotherapie, gefolgt von Strahlentherapie (TAX 323) Bei der

Induktionstherapie eines inoperablen lokal fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinoms im

Kopf-Hals-Bereich (SCCHN) beträgt die empfohlene Dosierung von Docetaxel 75 mg/ m

1-stündige Infusion, gefolgt von Cisplatin 75 mg/m

über 1 Stunde am Tag 1, gefolgt von 5-

Fluorouracil 750 mg/ m

pro Tag als kontinuierliche Infusion über 5 Tage. Dieses Regime

wird alle 3 Wochen für 4 Zyklen verabreicht. Im Anschluss an eine Chemotherapie sollten die

Patienten eine Strahlentherapie erhalten.

Induktionschemotherapie, gefolgt von Chemoradiotherapie (TAX 324) Bei der

Induktionstherapie von Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinom

(nicht resezierbar, geringe Wahrscheinlichkeit einer chirurgischen Heilung und angestrebter

Organerhalt) im Kopf-Hals-Bereich (SCCHN) beträgt die empfohlene Dosierung von

Docetaxel 75 mg/m

als 1-stündige intravenöse Infusion am Tag 1, gefolgt von 100 mg/m

Cisplatin, das als 30-minütige bis 3-stündige Infusion verabreicht wird, gefolgt von einer

kontinuierlichen Infusion von 1000 mg/m

5-Fluorouracil pro Tag von Tag 1 bis Tag 4. Dieses

Regime wird alle 3 Wochen über 3 Zyklen verabreicht. Im Anschluss an eine Chemotherapie

sollten die Patienten eine Chemoradiotherapie erhalten.

Bezüglich der Dosisanpassungen von Cisplatin und 5-Fluorouracil siehe die

entsprechenden Zusammenfassungen der Merkmale der Arzneimittel.

Dosisanpassung unter der Behandlung

Allgemeines

Docetaxel sollte erst angewendet werden, wenn die Neutrophilenzahl mindestens ≥1500

Zellen/mm

beträgt. Bei Patienten, die während einer Docetaxel-Therapie entweder an einer

Neutropenie mit Fieber litten, Neutrophilenzahlen von <500 Zellen/mm

länger als eine

Woche aufwiesen, an schweren oder kumulativen Hautveränderungen oder an einer

schweren peripheren Neuropathie litten, sollte die Dosierung von Docetaxel von 100 mg/m

auf 75 mg/m

und/oder von 75 auf 60 mg/m

verringert werden. Zeigt der Patient bei 60

mg/m

weiterhin die beschriebenen Symptome, muss die Behandlung abgebrochen werden.

Adjuvante Therapie von Brustkrebs

Bei Patientinnen, die Docetaxel, Doxorubicin und Cyclophosphamid (TAC) zur adjuvanten

Therapie von Brustkrebs erhalten, sollte eine primäre G-CSF-Prophylaxe in Betracht

gezogen werden. Bei Patientinnen, die an febrilen Neutropenien und/oder neutropenischen

Infektionen leiden, sollte die Docetaxel-Dosis in allen folgenden Zyklen auf 60 mg/m²

reduziert werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Bei Patientinnen, bei denen eine Stomatitis

Grad 3 oder 4 auftritt, sollte die Dosis auf 60 mg/m² reduziert werden.

In Kombination mit Cisplatin

Bei Patienten, die zunächst 75 mg/m

Docetaxel in Kombination mit Cisplatin erhalten und

deren tiefste Thrombozytenzahl im vorherigen Behandlungszyklus bei <25000 Zellen/mm

lag, bei Patienten, die an einer febrilen Neutropenie leiden, sowie bei Patienten mit ernsten,

nicht hämatologischen Toxizitätserscheinungen sollte die Docetaxel-Dosis in den

nachfolgenden Zyklen auf 65 mg/m

verringert werden. Für die Cisplatin-Dosisanpassung

siehe die entsprechende Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels.

In Kombination mit Capecitabin

Zur Dosisanpassung von Capecitabin siehe die Zusammenfassung der Merkmale des

Arzneimittels von Capecitabin.

Bei Patientinnen, bei denen erstmals eine Grad-2-Toxizität auftritt, die zum Zeitpunkt

der nächsten Docetaxel/Capecitabin-Behandlung persistiert, wird die Behandlung

hinausgezögert, bis eine Rückbildung auf Grad 0-1 erreicht worden ist, und dann mit 100 %

der ursprünglichen Dosis fortgesetzt.

Bei Patientinnen, die zu irgendeinem Zeitpunkt des Behandlungszyklus zum zweiten

Mal eine Grad-2-Nebenwirkung oder zum ersten Mal eine Grad-3-Nebenwirkung entwickeln,

sollte die Behandlung hinausgezögert werden, bis eine Rückbildung auf Grad 0-1 erreicht

worden ist, und dann mit 55 mg/m

Docetaxel fortgesetzt werden.

Beim Auftreten irgendwelcher weiterer Nebenwirkungen oder irgendeiner Grad-4-

Toxizität setzen Sie die Docetaxel-Behandlung ab.

Bezüglich der Dosisanpassung von Trastuzumab siehe die Zusammenfassung der

Merkmale des Arzneimittels von Trastuzumab.

In Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil

Treten trotz Gabe von G-CSF Episoden von febriler Neutropenie, verlängerter Neutropenie

oder eine neutropenische Infektion auf, sollte die Dosis von Docetaxel von 75 auf 60 mg/m

reduziert werden. Treten anschließend Episoden komplizierter Neutropenie auf, sollte die

Dosis von Docetaxel von 60 auf 45 mg/m

reduziert werden. Im Falle einer Grad-4-

Thrombozytopenie sollte die Dosis von Docetaxel von 75 auf 60 mg/m

reduziert werden.

Patienten sollten nicht erneut mit weiteren Zyklen von Docetaxel behandelt werden, bis der

Wert für die Neutrophilenzahl wieder bei >1.500 Zellen/mm

liegt und die Blutplättchenzahl

bei >100.000 Zellen/mm

. Brechen Sie die Therapie ab, wenn diese Toxizitäten andauern

(siehe Abschnitt 4.4). Empfohlene Dosisanpassungen für Toxizitäten bei Patienten, die mit

Docetaxel in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil (5-FU) behandelt werden:

Toxizität

Dosisanpassung

Diarrhö Grad 3

1. Episode: Reduktion der 5-FU-Dosis um 20 %.

2. Episode: Reduktion der Docetaxel-Dosis um 20 %.

Diarrhö Grad 4

1. Episode: Reduktion der Docetaxel- und 5-FU-Dosis um 20 %.

2. Episode: Abbruch der Therapie.

Stomatitis/Mukositis

Grad 3

1. Episode: Reduktion der 5-FU-Dosis um 20 %.

2. Episode: Keine weitere Gabe von 5-FU für alle folgenden Zyklen.

3. Episode: Reduktion der Docetaxel-Dosis um 20 %.

Stomatitis/Mukositis

Grad 4

1. Episode: Keine weitere Gabe von 5-FU für alle folgenden Zyklen.

2. Episode: Reduktion der Docetaxel-Dosis um 20 %.

Bezüglich der Dosisanpassungen von Cisplatin und 5-Fluorouracil siehe die entsprechende

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels.

Patienten, bei denen in den Zulassungsstudien für SCCHN eine komplizierte

Neutropenie auftrat (einschließlich verlängerte Neutropenie, febrile Neutropenie oder

Infektion), wurde empfohlen, G-CSF (z. B. von Tag 6-15) als Prophylaxe für alle

nachfolgenden Zyklen einzusetzen.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit verminderter Leberfunktion

Aufgrund von pharmakokinetischen Daten mit Docetaxel als Monotherapie in einer

Dosierung von 100 mg/m

beträgt die empfohlene Dosis bei Patienten, deren Transaminasen

(ALT und/oder AST) auf mehr als das 1,5fache der oberen Normalwerte und alkalische

Phosphatase auf mehr als das 2,5fache der oberen Normalwerte erhöht sind, 75 mg/m

Docetaxel (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Bei Patienten, deren Serumbilirubin größer als der obere Normalwert ist und/oder deren

Transaminasenwerte (ALT und AST) >3,5fache der oberen Normalwerte und deren

alkalische Phosphatase das 6fache der oberen Normalwerte betragen, kann keine

Dosisreduktion empfohlen werden; Docetaxel sollte nicht angewandt werden, es sei denn bei

strenger Indikationsstellung. In Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil zur Behandlung

von Patienten mit einem Adenokarzinom des Magens schließt die Zulassungsstudie

Patienten mit Transaminasenwerten (ALT und/oder AST) >1,5fache der oberen Normalwerte

und mit alkalischer Phosphatase > 2,5fache der oberen Normalwerte und > 1fache der

Bilirubinwerte größer als die oberen Normalwerte aus.

Bei diesen Patienten kann keine Dosisreduktion empfohlen werden; Docetaxel sollte nicht

angewandt werden, außer bei strenger Indikationsstellung. Für die anderen Indikationen

liegen keine Daten über eine Kombinationsbehandlung mit Docetaxel bei Patienten mit

verminderter Leberfunktion vor.

Pädiatrische Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Docetaxel in der Behandlung des

Nasopharyngealkarzinoms konnte bei Kindern im Alter von 1 Monat bis 18 Jahre noch nicht

gezeigt werden. Es gibt keine relevanten Anwendungsmöglichkeiten von Docetaxel bei

pädiatrischen Patienten in den Indikationen Brustkrebs, nicht-kleinzelliges

Bronchialkarzinom, Prostatakarzinom, Magenkarzinom und Kopf-Hals-Karzinom,

ausgenommen bei Typ II und III von wenig differenzierten Nasopharyngealkarzinomen.

Ältere Patienten

Anhand der in einem großen Kollektiv bestimmten pharmakokinetischen Daten ergeben sich

keine speziellen Anweisungen für die Behandlung von älteren Patienten.

In Kombination mit Capecitabin wird für Patienten im Alter von 60 Jahren oder darüber eine

Reduzierung der Anfangsdosis von Capecitabin auf 75 % empfohlen (siehe die

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Capecitabin).

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten

sonstigen Bestandteile.

Docetaxel darf nicht bei Patienten mit einer Anzahl von neutrophilen Granulozyten <1500

Zellen/mm

zu Behandlungsbeginn angewendet werden.

Docetaxel darf nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung, aufgrund fehlender

Daten nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Die für andere Arzneimittel geltenden Gegenanzeigen gelten gleichermaßen für die

Kombinationen dieser Arzneimittel mit Docetaxel.

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Soweit nicht kontraindiziert, können bei Brustkrebs und nicht-kleinzelligem

Bronchialkarzinom durch eine Prämedikation mit einem oralen Kortikosteroid sowohl

Häufigkeit und Schweregrad von Flüssigkeitsretentionen als auch der Schweregrad von

Überempfindlichkeitsreaktionen reduziert werden. Hierzu kann z. B. Dexamethason über 3

Tage, beginnend einen Tag vor der Gabe von Docetaxel, in einer Dosierung von 16 mg pro

Tag (z. B. 8 mg zweimal täglich), verabreicht werden. Bei der Therapie des

Prostatakarzinoms besteht die Prämedikation aus Dexamethason oral 8 mg, jeweils 12

Stunden, 3 Stunden und 1 Stunde vor der Infusion von Docetaxel (siehe Abschnitt 4.2).

Blut

Neutropenie ist die häufigste Nebenwirkung von Docetaxel. Der Nadir der Neutrophilen wird

im Median nach 7 Tagen erreicht. Dieser Zeitraum kann jedoch bei ausgiebig

vorbehandelten Patienten verkürzt sein. Häufige Kontrollen des großen Blutbildes sollten

bei allen Patienten, die Docetaxel erhalten, erfolgen. Patienten sollten erst dann einen

erneuten Docetaxelzyklus erhalten, wenn sich die Neutrophilenzahl auf mindestens 1500

Zellen/mm

oder mehr erholt hat (siehe Abschnitt 4.2).

Beim Auftreten einer schweren Neutrozytopenie (<500 Zellen/mm

über 7 Tage oder länger)

während eines Docetaxel-Behandlungszyklus wird für die anschließenden Therapiezyklen

eine Dosisreduktion oder die Anwendung geeigneter symptomatischer Maßnahmen

empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die mit Docetaxel in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil (TCF)

behandelt wurden, traten febrile Neutropenie und neutropenische Infektionen mit geringerer

Häufigkeit auf, wenn diese Patienten eine prophylaktische Gabe von G-CSF erhielten. Die

mit TCF behandelten Patienten sollten prophylaktisch G-CSF erhalten, um die Risiken einer

schwerwiegenden Neutropenie (febrile Neutropenie, verlängerte Neutropenie oder

neutropenische Infektion) herabzusetzen. Patienten, die TCF erhalten, sollten engmaschig

überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Bei Patienten, die mit Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid

(TAC) behandelt werden, traten febrile Neutropenien und/oder neutropenische Infektionen

in geringerem Ausmaß auf, wenn die Patienten eine primäre G-CSF-Prophylaxe erhalten

hatten. Eine primäre GCSF-Prophylaxe sollte bei Patientinnen in Betracht gezogen werden,

die TAC als adjuvante Therapie bei Brustkrebs erhalten, um das Risiko von komplizierten

Neutropenien (febrile Neutropenie, verlängerte Neutropenie oder neutropenische Infektion)

zu vermindern. Patienten, die TAC erhalten, sollten engmaschig überwacht werden (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.8).

Überempfindlichkeitsreaktionen

Die Patienten sollten vor allem während der ersten und zweiten Infusion mit Docetaxel

wegen möglicher Überempfindlichkeitsreaktionen streng überwacht werden. Wenige

Minuten nach Beginn der Docetaxel-Infusion können Überempfindlichkeitsreaktionen

eintreten, so dass die Möglichkeit zur Behandlung von Blutdruckabfall und

Bronchospasmen gegeben sein muss. Schwache Symptome wie Rötungen oder vereinzelte

Hautreaktionen erfordern keine Unterbrechung der Behandlung. Treten jedoch schwere

Reaktionen wie starker Blutdruckabfall, Bronchospasmen oder generalisierte

Hautausschläge/Erytheme auf, so ist die Behandlung mit Docetaxel sofort abzubrechen und

eine geeignete Therapie einzuleiten.

Patienten, die unter der Behandlung mit Docetaxel schwere Überempfindlichkeitsreaktionen

zeigen, sollten nicht erneut mit Docetaxel behandelt werden. Bei Patienten, die unter einer

vorangegangenen Behandlung mit Paclitaxel Überempfindlichkeitsreaktionen entwickelt

haben, besteht das Risiko, unter der Behandlung mit Docetaxel

Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen, zu

entwickeln. Diese Patienten sind während der Therapieeinleitung mit Docetaxel engmaschig

zu überwachen.

Hautreaktionen

Lokalisierte Erytheme an den Extremitäten (Handflächen oder Fußsohlen), verbunden mit

Ödembildung und gefolgt von Abschuppungen, wurden beobachtet. Über schwerwiegende

Symptome wie Exantheme gefolgt von Abschälungen, die zur Unterbrechung oder dem

Absetzen der Behandlung mit Docetaxel führten, wurde berichtet (siehe Abschnitt 4.2).

Flüssigkeitsretention

Patienten mit schweren Flüssigkeitseinlagerungen wie Pleuraerguss, Perikarderguss

oder Ascites sollten streng überwacht werden.

Erkrankungen der Atemwege

Akutes Atemnotsyndrom, interstitielle Pneumonie/Pneumonitis, interstitielle

Lungenerkrankung, Lungenfibrose und Lungenversagen sind berichtet worden, die

tödlich enden können. Fälle von Strahlenpneumonitis wurden bei Patienten berichtet,

die gleichzeitig eine Radiotherapie erhielten.

Wenn Lungensymptome neu auftreten oder sich diese verschlechtern, sollten die

Patienten engmaschig überwacht, sofort untersucht und in geigneter Weise behandelt

werden. Eine Unterbrechung der Behandlung mit Docetaxel wird empfohlen bis die

Diagnose verfügbar ist. Eine frühzeitige Anwendung von unterstützenden

Behandlungsmaßnahmen kann den Zustand verbessern. Der Nutzen einer

Wiederaufnahme der Behandlung mit Docetaxel muss sorgfältig abgeschätzt werden.

Patienten mit verminderter Leberfunktion

Unter der Behandlung mit Docetaxel als Monotherapie in einer Dosierung von 100 mg/m

besteht bei Patienten, deren Transaminasen (ALT und/oder AST) auf mehr als das 1,5fache

der oberen Normalwerte und alkalische Phosphatase auf mehr als das 2,5fache des oberen

Normalwertes erhöht sind, ein erhöhtes Risiko, schwere Nebenwirkungen wie Tod durch

Toxizität einschließlich Sepsis und gastrointestinaler Blutungen mit möglichem letalen

Ausgang, Neutropenie mit Fieber, Infektionen, Thrombozytopenie, Stomatitis und Asthenie

zu entwickeln. Daher wird für Patienten mit erhöhten Leberfunktionswerten eine Dosis von

75 mg/m

Docetaxel empfohlen; zudem sollten vor jedem Behandlungszyklus

Leberfunktionstests durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten, deren

Serumbilirubin größer als der obere Normalwert ist und/oder deren Transaminasenwerte

(ALT und AST) >3,5fache der oberen Normalwerte und für die alkalische Phosphatase das

6fache der oberen Normalwerte betragen, sollte Docetaxel nicht angewandt werden, es sei

denn bei strengster Indikationsstellung. In dieser Situation kann keine Dosisempfehlung

gegeben werden. In Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil zur Behandlung von

Patienten mit einem Adenokarzinom des Magens schließt die Zulassungsstudie Patienten

mit Transaminasenwerten (ALT und/oder AST) > 1,5fache der oberen Normalwerte und mit

alkalischer Phosphatase >2,5fache der oberen Normalwerte und > 1fache der Bilirubinwerte

größer als die oberen Normalwerte aus. Bei diesen Patienten kann keine Dosisreduktion

empfohlen werden; Docetaxel sollte nicht angewandt werden, außer bei strenger

Indikationsstellung. Für die anderen Indikationen liegen keine Daten über eine

Kombinationsbehandlung mit Docetaxel bei Patienten mit verminderter Leberfunktion vor.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Es liegen keine Daten von Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion vor, die mit

Docetaxel behandelt wurden.

Nervensystem

Das Auftreten schwerer peripherer Neuropathien erfordert eine Dosisreduktion (siehe

Abschnitt 4.2).

Kardiotoxizität

Herzinsuffizienz wurde bei Patientinnen beobachtet, die Docetaxel in Kombination mit

Trastuzumab erhielten, insbesondere im Anschluss an eine Chemotherapie, die ein

Anthracyclin (Doxorubicin oder Epirubicin) beinhaltete. Die Herzinsuffizienz kann mäßig bis

schwer sein und zum Tode führen (siehe Abschnitt 4.8).

Wenn Patientinnen für eine Behandlung mit Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab

vorgesehen sind, sollten sie einer Prüfung der Ausgangsherzfunktion unterzogen werden.

Die Herzfunktion sollte während der Therapie weiter überwacht werden (z. B. in Abständen

von 3 Monaten), um Patientinnen zu identifizieren, die eine kardiale Dysfunktion entwickeln.

Bezüglich weiterer Angaben siehe die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

von Trastuzumab.

Ventrikuläre Arrhythmie einschließlich ventrikulärer Tachykardie (manchmal tödlich verlaufend)

wurde bei Patienten berichtet, die mit Docetaxel in Kombinationstherapie, einschließlich Doxorubicin,

5-Fluorouracil und/oder Cyclophosphamid, behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8).

Eine Untersuchung der Herzfunktion zu Beginn der Therapie wird empfohlen.

Augenerkrankungen

Ein zystoides Maculaödem (CMO) ist bei Patienten berichtet worden, die mit Docetaxel

behandelt wurden. Patienten mit beeinträchtigter Sehfunktion sollten einer sofortigen und

vollständigen ophthalmologischen Untersuchung unterzogen werden. Falls ein CMO

diagnostiziert wird, sollte die Docetaxel-Behandlung abgebrochen werden und eine

geeignete Behandlung eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Sonstiges

Sowohl Männer als auch Frauen müssen während der Behandlung kontrazeptive

Maßnahmen treffen, Männer mindestens bis 6 Monate nach Beendigung der Therapie (siehe

Abschnitt 4.6).

Die gleichzeitige Anwendung von Docetaxel mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B.

Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Indinavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir,

Saquinavir, Telithromycin und Voriconazol) ist zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.5).

Zusätzliche Warnhinweise bei Anwendung zur adjuvanten Therapie von Brustkrebs

Komplizierte Neutropenie

Bei Patientinnen, bei denen eine komplizierte Neutropenie auftritt (verlängerte

Neutropenie, febrile Neutropenie oder Infektion), sollte die Gabe von G-CSF und eine

Dosisreduktion erwogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Gastrointestinale Reaktion

Symptome wie frühzeitiges Auftreten von Abdominalschmerzen und Abwehrspannung,

Fieber, Diarrhö, mit oder ohne Neutropenie, können frühe Anzeichen einer

schwerwiegenden gastrointestinalen Toxizität sein und sollten unverzüglich untersucht

und behandelt werden.

Herzinsuffizienz (CHF)

Patientinnen sollten hinsichtlich des Auftretens von Symptomen einer kongestiven

Herzinsuffizienz während der Therapie und während der Folgezeit (Follow-up-Periode)

überwacht werden. Bei Patientinnen mit nodal positivem Brustkrebs, die mit dem TAC-

Regime behandelt wurden, hat sich gezeigt, dass das Risiko einer CHF während des

ersten Jahres nach der Behandlung höher ist (siehe Abschnitt 4.8 und 5.1)

Leukämie

Bei Patienten, die mit Docetaxel, Doxorubicin und Cyclophosphamid (TAC) behandelt

werden, erfordert das Risiko einer verzögerten Myelodysplasie oder einer myeloischen

Leukämie eine hämatologische Nachbeobachtung.

Patientinnen mit mehr als 4 positiven Lymphknoten

Da der beobachtete Nutzen bei Patientinnen mit mehr als 4 positiven Lymphknoten für

krankheitsfreies Überleben (DFS) und für das Gesamtüberleben (OS) statistisch nicht

signifikant war, konnte ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis für TAC bei Patientinnen

mit mehr als 4 positiven Lymphknoten mit der abschließenden Analyse nicht vollständig

belegt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Ältere Patientinnen

Für Patientinnen, die älter als 70 Jahre alt sind, liegen begrenzte Daten für die

Behandlung mit Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid vor.

Von 333 Patienten, die in einer Studie zur Therapie des Prostatakarzinoms alle 3 Wochen

mit Docetaxel behandelt wurden, waren 209 Patienten 65 Jahre oder älter und 68 Patienten

waren älter als 75 Jahre. Bei Patienten, die alle 3 Wochen mit Docetaxel behandelt wurden,

traten Nagelveränderungen im Zusammenhang mit der Behandlung bei Patienten, die älter

als 65 Jahre waren, ≥10 % häufiger auf als bei jüngeren Patienten. Die Häufigkeit von

Fieber, Diarrhö, Anorexie und peripheren Ödemen, die in Zusammenhang mit der

Behandlung auftraten, war ≥10 % höher bei Patienten, die 75 Jahre oder älter waren,

gegenüber Patienten, die jünger als 65 Jahre waren.

Von den 300 Patienten (davon 221 Patienten in Phase III und 79 Patienten in Phase II), die

mit Docetaxel in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil in der Studie zum

Magenkarzinom behandelt wurden, waren 74 Patienten 65 Jahre oder älter und 4 Patienten

75 Jahre oder älter. Die Inzidenz schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (SAEs) war

bei den älteren Patienten im Vergleich zu den jüngeren höher. Bei den folgenden

unerwünschten Ereignissen (alle Schweregrade) lag die Häufigkeit bei Patienten, die 65

Jahre oder älter waren, verglichen mit jüngeren Patienten, um ≥10 % höher: Lethargie,

Stomatitis, neutropenische Infektion. Ältere Patienten, die mit TCF behandelt werden, sollten

engmaschig überwacht.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält etwa 50 Vol.-% Ethanol (Alkohol), d.h. 395 mg (0,5 ml) Ethanol

pro 1ml Durchstechflasche, entsprechend 10 ml Bier oder 4 ml Wein pro 1ml

Durchstechflasche, 1.58 g (2 ml) Ethanol pro 4 ml Durchstechflasche, entsprechend 40 ml

Bier oder 17 ml Wein pro 4 ml Durchstechflasche, oder 3.16 g (4 ml) Ethanol pro 8 ml

Durchstechflasche, entsprechend 80 ml Bier oder 33 ml Wein pro 8 ml Durchstechflasche.

Ein gesundheitliches Risiko besteht u. a. bei Leberkranken, Alkoholkranken, Epileptikern,

Patienten mit organischen Erkrankungen des Gehirns, Schwangeren, Stillenden und

Kindern.

Mögliche Auswirkungen auf das zentrale Nervensystem sollten berücksichtigt werden.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die Wirkungen anderer Arzneimittel können durch den Alkoholgehalt in diesem

Arzneimittel verändert werden.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass die Metabolisierung von Docetaxel durch die

gleichzeitige Gabe von Substanzen, die Cytochrom P450-3A induzieren, inhibieren oder von

ihm metabolisiert werden (dies kann eine kompetitive Hemmung auslösen), wie z. B.

Ciclosporin, , Ketokonazol,und Erythromycin, modifiziert werden kann. Daraus ergibt sich,

dass bei einer gleichzeitigen Therapie mit diesen Arzneimitteln besondere Vorsicht geboten

ist, da möglicherweise Wechselwirkungen auftreten können.

Im Fall einer Kombination mit CYP3A4-Inhibitoren kann die Häufigkeit des Auftretens von

Docetaxel-Nebenwirkungen aufgrund des reduzierten Metabolismus erhöht sein. Wenn die

gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A4-Inhibitors (z. B. Ketoconazol, Itraconazol,

Clarithromycin, Indinavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin und

Voriconazol) nicht vermieden werden kann, muss eine enge klinische Überwachung

gewährleistet sein, und es wird eine Dosisanpassung von Docetaxel während der

Behandlung mit dem starken CYP3A4-Inhibitor empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). In einer

pharmakokinetischen Studie mit 7 Patienten führte die gleichzeitige Gabe von Docetaxel mit

dem starken CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol zu einer Abnahme der Docetaxel-Clearance um

49 %.

Die Pharmakokinetik von Docetaxel in Gegenwart von Prednison wurde bei Patienten mit

metastasiertem Prostatakarzinom geprüft. Docetaxel wird durch CYP3A4 metabolisiert, und

von Prednison ist bekannt, dass es CYP3A4 induziert. Für Prednison wurde kein statistisch

signifikanter Effekt auf die Pharmakokinetik von Docetaxel beobachtet.

Docetaxel besitzt eine hohe Plasmaeiweißbindungsrate (>95 %). Obwohl mögliche In-vivo-

Wechselwirkungen von Docetaxel mit gleichzeitig gegebenen Arzneimitteln formell nicht

untersucht wurden, zeigen jedoch In-vitro-Untersuchungen mit Substanzen mit hoher

Proteinbindung, wie Erythromycin, Diphenhydramin, Propranolol, Propafenon, Phenytoin,

Salicylat, Sulfamethoxazol und Natriumvalproat, keinen Einfluss auf die Proteinbindung von

Docetaxel. Dies gilt auch für Dexamethason. Docetaxel beeinflusst nicht die Bindung von

Digitoxin.

Die Pharmakokinetik von Docetaxel, Doxorubicin und Cyclophosphamid wurde durch deren

gleichzeitige Gabe nicht beeinflusst. Begrenzte Daten aus einer einzelnen nicht

kontrollierten Studie wiesen auf eine Wechselwirkung zwischen Docetaxel und Carboplatin

hin. In Kombination mit Docetaxel war die Carboplatin-Clearance etwa 50 % höher als in

früheren Berichten für die Carboplatin-Monotherapie.

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine Informationen zum Einsatz von Docetaxel bei Schwangeren. Es konnte gezeigt

werden, dass Docetaxel sowohl bei Kaninchen als auch bei Ratten embryo- und fetotoxisch

wirkt und bei Ratten die Fruchtbarkeit vermindert. Wie andere zytotoxische Arzneimittel

könnte auch Docetaxel bei Schwangeren zu Schäden am Fötus führen. Daher darf

Docetaxel während der Schwangerschaft nicht angewandt werden, es sei denn, es ist

eindeutig indiziert.

Frauen im gebärfähigen Alter, die Docetaxel erhalten, sollten dahin gehend belehrt

werden, dass sie nicht schwanger werden dürfen und dass der behandelnde Arzt

umgehend zu informieren ist, sollte dies dennoch eintreten.

Stillzeit:

Docetaxel ist eine lipophile Substanz; es ist jedoch nicht bekannt, ob es in die Muttermilch

übergeht. Aufgrund der potenziellen unerwünschten Wirkungen auf den Säugling muss

daher das Stillen für die Dauer der Therapie mit Docetaxel unterbrochen werden.

Kontrazeption bei Männern und Frauen

Während der Therapie sollte eine zuverlässige Verhütungsmethode angewendet werden.

Fertilität:

Präklinische Studien zeigten, dass Docetaxel genotoxische Effekte hat und die männliche

Fertilität verändern kann (siehe Abschnitt 5.3).

Daher sind Männer, die mit Docetaxel behandelt werden, darauf hinzuweisen, während und

bis zu 6 Monate nach der Behandlung kein Kind zu zeugen und sich vor der Therapie

hinsichtlich einer Spermakonservierung beraten zu lassen.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit

zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Der Alkoholgehalt in diesem Arzneimittel kann die

Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen (siehe Abschnitt

4.4).

Nebenwirkungen

Zusammenfassung der Sicherheitsprofile für alle Indikationen

Nebenwirkungen, welche möglicherweise oder wahrscheinlich auf die Gabe von Docetaxel

zurückzuführen sind, wurden beobachtet bei:

1312 Patienten, die 100 mg/m

Docetaxel als Monotherapie erhielten, bzw.

Patienten, die 75 mg/m

Docetaxel als Monotherapie erhielten.

258 Patientinnen, die Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin erhielten.

406 Patienten, die Docetaxel in Kombination mit Cisplatin erhielten.

92 Patientinnen, die Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab erhielten.

255 Patientinnen, die Docetaxel in Kombination mit Capecitabin erhielten.

332 Patienten, die Docetaxel in Kombination mit Prednison oder Prednisolon erhielten

(nur die klinisch relevanten Nebenwirkungen, die mit der Behandlung in

Zusammenhang stehen, sind angegeben).

1276 Patientinnen (744 und 532 in der TAX-316- und der GEICAM-9805-Studie), die

Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid erhielten (klinisch

wichtige Nebenwirkungen, die mit der Behandlung in Zusammenhang stehen,

werden genannt).

300 Patienten mit Adenokarzinom des Magens (221 Patienten in Phase III und 79

Patienten in Phase II), die Docetaxel in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil

erhielten (klinisch wichtige Nebenwirkungen, die mit der Behandlung in Zusammenhang

stehen, werden genannt).

174 und 251 Patienten mit Kopf-Hals-Karzinomen, die Docetaxel in Kombination mit

Cisplatin und 5-Fluorouracil erhielten (klinisch wichtige Nebenwirkungen, die mit der

Behandlung in Zusammenhang stehen, werden genannt).

Zur Beschreibung dieser Nebenwirkungen wurden die NCI-Common-Toxicity-Kriterien (grade

3 = G3; grade 3-4 = G3/4; grade 4 = G4), die COSTART- und die MedDRA-Terminologie

verwendet. Die Häufigkeitsangaben sind folgendermaßen definiert:

sehr häufig (≥1/10)

häufig (≥1/100 bis <1/10)

gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100)

selten (≥1/10.000 bis <1/1.000)

sehr selten (<1/10.000)

nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abfallendem

Schweregrad angegeben.

Die häufigsten Nebenwirkungen von Docetaxel allein sind: eine Neutropenie (die reversibel

und nicht kumulativ war, wobei die Tiefstwerte der Neutrophilenzahlen im Median an Tag 7

erreicht wurden und die mediane Dauer einer schweren Neutropenie (<500 Zellen/mm

Tage beträgt), Anämie, Alopezie, Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis, Diarrhö und Asthenie. Der

Schweregrad der Nebenwirkungen kann bei Gabe von Docetaxel in Kombination mit

anderen Chemotherapeutika erhöht sein.

Für die Kombination mit Trastuzumab werden unerwünschte Ereignisse (alle Schweregrade)

dargestellt, die bei ≥10 % der Patientinnen berichtet wurden. Für die Kombination mit

Trastuzumab im Vergleich zur Monotherapie mit Docetaxel war ein Anstieg bezüglich des

Auftretens von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (40 % gegenüber 31 %) und

Grad-4-Nebenwirkungen (34 % gegenüber 23 %) zu verzeichnen.

Bei der Kombination mit Capecitabin werden die häufigsten (≥5 %), mit der Behandlung im

Zusammenhang stehenden Nebenwirkungen, die aus einer Phase-III-Studie bei

Brustkrebspatientinnen nach fehlgeschlagener Anthracyclin-Therapie berichtet wurden,

angegeben (vergleiche die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von

Capecitabin).

Die folgenden Nebenwirkungen werden unter Docetaxel häufig beobachtet:

Erkrankungen des Immunsystems

Überempfindlichkeitsreaktionen traten im Allgemeinen wenige Minuten nach Beginn der

Docetaxel-Infusion auf und waren gewöhnlich mild bis mäßig stark. Die am häufigsten

berichteten Symptome waren Flush, Ausschlag mit oder ohne Juckreiz, Engegefühl in der

Brust, Rückenschmerzen, Atemnot und Fieber oder Schüttelfrost. Schwere Reaktionen

waren durch Hypotonie und/oder Bronchospasmen oder generalisierten

Hautausschlag/Erythem gekennzeichnet (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Nervensystems

Die Entstehung schwerer, peripherer neurotoxischer Nebenwirkungen erfordert eine

Dosisreduktion (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Milde bis moderate neurosensorische

Anzeichen sind gekennzeichnet durch Parästhesien, Sensibilitätsstörungen oder Schmerzen

inklusive brennende Schmerzen. Neuromotorische Nebenwirkungen äußern sich

hauptsächlich als Schwäche.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Reversible Hautreaktionen wurden beobachtet und allgemein als mild bis mäßig betrachtet.

Hautveränderungen manifestierten sich entweder lokalisiert hauptsächlich an Füßen und

Händen (einschließlich schwerwiegendem Hand-Fuß-Syndrom), aber auch an Armen, im

Gesicht oder am Brustkorb und waren häufig verbunden mit Juckreiz. Die Reaktionen traten

im Allgemeinen innerhalb einer Woche nach Infusion von Docetaxel auf. Weniger häufig

traten schwere Symptome wie Hautausschläge gefolgt von Abschälungen auf, die in sehr

wenigen Fällen zur Unterbrechung oder zum Abbruch der Behandlung mit Docetaxel führten

(siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Schwere Nagelveränderungen gehen mit Hypo- oder

Hyperpigmentierung und manchmal mit Schmerzen und Nagelablösungen einher.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Reaktionen an der Einstichstelle waren in der Regel schwach ausgeprägt und äußerten sich

in Hyperpigmentierungen, Entzündungen, Hautrötungen oder Hauttrockenheit, Phlebitis oder

Extravasaten und Venenschwellungen. Es wurde über Flüssigkeitsretention, einschließlich

Nebenwirkungen wie periphere Ödeme und weniger häufig Pleuraergüsse, Perikardergüsse,

Ascites und Gewichtszunahme, berichtet. Die peripheren Ödeme zeigen sich normalerweise

zuerst in den unteren Extremitäten und können sich generalisiert ausbreiten und zu einer

Gewichtszunahme von 3 kg oder mehr führen. Die Flüssigkeitsretention ist bezüglich

Häufigkeit und Schwere von der kumulativ verabreichten Docetaxeldosis abhängig (siehe

Abschnitt 4.4).

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen bei Brustkrebs für Docetaxel

100 mg/m² Monotherapie

MedDRA

Organklassensystem

Sehr häufige

Nebenwirkungen

Häufige

Nebenwirkungen

Gelegentliche

Nebenwirkungen

Infektionen und

parasitäre Erkrankungen

Infektionen

(G3/4:5,7 %);

einschließlich

Sepsis und Pneumonie,

fatal bei 1,7 %)

Infektionen

assoziiert mit G4-

Neutropenie

(G3/4:4,6 %)

Erkrankungen des

Blutes und des

Lymphsystems

Neutropenie

(G4:76,4 %);

Anämie

(G3/4:8,9 %);

Febrile Neutropenie

Thrombozytopenie

(G4:0,2 %)

Erkrankungen des

Immunsystems

Hypersensitivität

(G3/4:5,3 %)

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Anorexie

Erkrankungen des

Nervensystems

Periphere sensorische

Neuropathie

(G3:4,1 %);

Periphere motorische

Neuropathie

(G3/4:4 %);

Dysgeusie

MedDRA

Organklassensystem

Sehr häufige

Nebenwirkungen

Häufige

Nebenwirkungen

Gelegentliche

Nebenwirkungen

(schwer: 0,07 %)

Herzerkrankungen

Arrhythmie

(G3/4:0,7 %)

Herzversagen

Gefäßerkrankungen

Hypotonie;

Hypertonie;

Blutung

Erkrankungen der

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums

Dyspnoe

(schwer: 2,7 %)

Erkrankungen des

Gastrointestinaltraktes

Stomatitis

(G3/4:5,3 %);

Diarrhö (G3/4:4 %);

Übelkeit (G3/4:4 %);

Erbrechen

(G3/4:3 %)

Obstipation

(schwer: 0,2 %);

Bauchschmerzen

(schwer: 1 %);

Gastrointestinale

Blutung

(schwer: 0,3 %)

Ösophagitis

(schwer: 0,4 %)

Erkrankungen der Haut

und des

Unterhautzellgewebes

Alopezie;

Hautreaktionen

(G3/4:5,9 %);

Nagelveränderungen

(schwer: 2,6 %)

Skelettmuskulatur-,

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Myalgie

(schwer: 1,4 %)

Arthralgie

Allgemeine

Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Flüssigkeitsretention

(schwer: 6,5 %);

Asthenie

(schwer: 11,2 %);

Schmerzen

Reaktionen an der

Einstichstelle;

nicht kardiale

Brustschmerzen

(schwer: 0,4 %)

Untersuchungen

G3/4 Bilirubin-

Anstieg

(<5 %);

G3/4 Anstieg der

alkalischen

Phosphatase

(<4 %);

G3/4 AST-Anstieg

(<3 %);

G3/4 ALT-Anstieg

(<2 %)

Beschreibung bestimmter Nebenwirkungen bei Brustkrebs für Docetaxel 100 mg/m²

Monotherapie

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Blutungen mit G3/4-Thrombozytopenie.

Erkrankungen des Nervensystems

Daten hinsichtlich der Rückbildung dieser Störungen liegen bei 35,3 % der Patienten vor, die

unter der Behandlung mit Docetaxel als Monotherapie in einer Dosierung von 100 mg/m

eine Neurotoxizität entwickelt hatten. Diese Nebenwirkungen bildeten sich innerhalb von 3

Monaten spontan zurück.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr selten: ein Fall einer nicht reversiblen Alopezie am Ende der Studie. 73 % der

Hautreaktionen waren innerhalb von 21 Tagen reversibel.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Bei Patienten, die mit Docetaxel als Monotherapie in einer Dosierung von 100 mg/m

behandelt worden waren, betrug mediane kumulative Dosis, die zum Abbruch der

Behandlung führte, mehr als 1000 mg/m

und die mediane Zeit zur Reversibilität der

Flüssigkeitsretention 16,4 Wochen (Spanne von 0-42 Wochen). Das Einsetzen einer

mäßigen und schweren Retention ist bei Patienten mit Prämedikation (kumulative Dosis im

Median: 818,9 mg/m

) im Vergleich zu Patienten ohne Prämedikation (kumulative Dosis im

Median: 489,7 mg/m

) verzögert. Bei einigen Patienten wurde sie jedoch bereits in den

ersten Therapiezyklen beobachtet.

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen bei nicht kleinzelligem

Bronchialkarzinom für docetaxel 75 mg/m2 Monotherapie:

MedDRA

Organklassensystem

Sehr häufige

Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen

Infektionen und

parasitäre

Erkrankungen

Infektionen (G3/4:5 %)

Erkrankungen des Blutes

und des Lymphsystems

Neutropenie

(G4:54,2 %);

Anämie (G3/4:10,8 %);

Thrombozytopenie

(G4:1,7 %)

Febrile Neutropenie

Erkrankungen des

Immunsystems

Hypersensitivität

(keine schwere)

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Anorexie

Erkrankungen des

Nervensystems

Periphere sensorische

Neuropathie

(G3/4:0,8 %)

Periphere motorische

Neuropathie (G3/4:2,5 %)

Herzerkrankungen

Arrhythmie (keine schwere)

Gefäßerkrankungen

Hypotonie

Erkrankungen des

Gastrointestinaltraktes

Übelkeit (G3/4:3,3 %);

Stomatitis (G3/4:1,7 %);

Erbrechen (G3/4:0,8 %);

Diarrhö (G3/4:1,7 %)

Obstipation

Erkrankungen der Haut

und des

Unterhautzellgewebes

Alopezie;

Hautreaktionen

(G3/4:0,8 %)

Nagelveränderungen

(schwer: 0,8 %)

Skelettmuskulatur-,

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Myalgie

Allgemeine

Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Asthenie

(schwer: 12,4 %);

Flüssigkeitsretention

(schwer: 0,8 %);

Schmerzen

Untersuchungen

G3/4 Bilirubin-Anstieg (<2 %)

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen bei Brustkrebs für Docetaxel 75mg/m²

in Kombination mit Doxorubicin:

MedDRA

Organklassensystem

Sehr häufige

Nebenwirkungen

Häufige

Nebenwirkungen

Gelegentliche

Nebenwirkungen

Infektionen und

parasitäre

Erkrankungen

Infektion (G3/4:7,8 %)

Erkrankungen des

Blutes und des

Lymphsystems

Neutropenie

(G4:91,7 %);

Anämie (G3/4:9,4 %);

Febrile Neutropenie;

Thrombozytopenie

(G4:0,8 %)

Erkrankungen des

Immunsystems

Hypersensitivität

(G3/4:1,2 %)

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Anorexie

Erkrankungen des

Nervensystems

Periphere sensorische

Neuropathie

(G3:0,4 %)

Periphere

motorische

Neuropathie

(G3/4:0,4 %)

Herzerkrankungen

Herzversagen;

Arrhythmie

(keine schwere)

Gefäßerkrankungen

Hypotonie

Erkrankungen des

Gastrointestinaltraktes

Übelkeit (G3/4:5 %);

Stomatitis

(G3/4:7,8 %);

Diarrhö (G3/4:6,2 %);

Erbrechen (G3/4:5 %);

Obstipation

Erkrankungen der

Haut

und des

Unterhautzellgewebes

Alopezie;

Nagelveränderungen

(schwer: 0,4 %);

Hautreaktionen

(keine schweren)

Skelettmuskulatur-,

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Myalgie

Allgemeine

Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Asthenie

(schwer: 8,1 %);

Flüssigkeitsretention

(schwer: 1,2 %);

Schmerzen

Reaktionen an

Einstichstelle

Untersuchungen

G3/4 Bilirubin-

Anstieg

(<2,5 %);

G3/4 Anstieg der

alkalischen

Phosphatase

(<2,5 %)

G3/4 AST-Anstieg

(<1 %);

G3/4 ALT-Anstieg

(<1 %)

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen bei nicht kleinzelligem

Bronchialkarzinom für Docetaxel 75 mg/m² in Kombination mit Cisplatin

MedDRA

Organklassensystem

Sehr häufige

Nebenwirkungen

Häufige

Nebenwirkungen

Gelegentliche

Nebenwirkungen

Infektionen und

Infektion

MedDRA

Organklassensystem

Sehr häufige

Nebenwirkungen

Häufige

Nebenwirkungen

Gelegentliche

Nebenwirkungen

parasitäre

Erkrankungen

(G3/4:5,7 %)

Erkrankungen des

Blutes und des

Lymphsystems

Neutropenie

(G4:51,5 %);

Anämie

(G3/4:6,9 %);

Thrombozytopenie

(G4:0,5 %)

Febrile

Neutropenie

Erkrankungen des

Immunsystems

Hypersensitivität

(G3/4:2,5 %)

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Anorexie

Erkrankungen des

Nervensystems

Periphere

sensorische

Neuropathie

(G3:3,7 %);

Periphere

motorische

Neuropathie

(G3/4:2 %)

Herzerkrankungen

Arrhythmie

(G3/4:0,7 %)

Herzversagen

Gefäßerkrankungen

Hypotonie

(G3/4:0,7 %)

Erkrankungen des

Gastrointestinaltraktes

Übelkeit

(G3/4:9,6 %);

Erbrechen

(G3/4:7,6 %);

Diarrhö

(G3/4:6,4 %);

Stomatitis

(G3/4:2 %)

Obstipation

Erkrankungen der

Haut

und des

Unterhautzellgewebes

Alopezie;

Nagelveränderungen

(schwer: 0,7 %);

Hautreaktionen

(G3/4:0,2 %)

Skelettmuskulatur-,

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Myalgie

(schwer: 0,5 %)

Allgemeine

Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Asthenie

(schwer: 9,9 %);

Flüssigkeitsretention

(schwer: 0,7 %);

Fieber (G3/4:1,2 %)

Reaktionen an

der Einstichstelle;

Schmerzen

Untersuchungen

G3/4 Bilirubin-

Anstieg

(2,1 %);

G3/4 ALT-Anstieg

(1,3 %)

G3/4 AST-Anstieg

(0,5 %);

G3/4 Anstieg der

alkalischen

Phosphatase

(0,3 %)

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen bei Brustkrebs für Docetaxel

100 mg/m² in Kombination mit Trastuzumab

MedDRA

Organklassensystem

Sehr häufige

Nebenwirkungen

Häufige

Nebenwirkungen

Erkrankungen des Blutes

und des Lymphsystems

Neutropenie (G3/4:32 %);

Febrile Neutropenie

(einschließlich Neutropenie mit

Fieber und Antibiotikagabe)

oder neutropenische Sepsis

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Anorexie

Psychiatrische

Erkrankungen

Schlaflosigkeit

Erkrankungen des

Nervensystems

Parästhesie; Kopfschmerzen;

Dysgeusie; Hypoästhesie

Augenerkrankungen

verstärkte Tränensekretion;

Konjunktivitis

Herzerkrankungen

Herzinsuffizienz

bis hin zum

Herzversagen

Gefäßerkrankungen

Lymphödem

Erkrankungen der

Atemwege,

des Brustraums und

Mediastinums

Epistaxis; Pharyngo-Laryngeale

Schmerzen; Nasopharyngitis;

Dyspnoe;

Husten; Rhinorrhö

Erkrankungen des

Gastrointestinaltraktes

Übelkeit; Diarrhö; Erbrechen;

Obstipation; Stomatitis;

Dyspepsie; Bauchschmerzen

Erkrankungen der Haut

und des

Unterhautzellgewebes

Alopezie; Erytheme;

Hautausschlag;

Nagelveränderungen

Skelettmuskulatur-,

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Myalgie; Arthralgie; Schmerzen

in den Extremitäten;

Knochenschmerzen;

Rückenschmerzen

Allgemeine Erkrankungen

Beschwerden am

Verabreichungsort

Asthenie; periphere Ödeme;

Pyrexie; Müdigkeit;

Schleimhautentzündung;

Schmerzen; Influenza-ähnliche

Erkrankung; Brustschmerzen;

Schüttelfrost

Lethargie

Untersuchungen

Gewichtszunahme

Beschreibung bestimmter Nebenwirkungen bei Brustkrebs für Docetaxel 100 mg/m² in

Kombination mit Trastuzumab

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Die hämatologische Toxizität war erhöht bei Patientinnen, die Trastuzumab und

Docetaxel erhielten, im Vergleich zu Patientinnen, die nur Docetaxel erhielten (32 % Grad-

3/4-Neutropenie gegenüber 22 % nach NCI-CTC-Kriterien). Bitte beachten Sie, dass dieser

Wert wahrscheinlich zu niedrig geschätzt ist, da Docetaxel allein bei einer Dosis von 100

mg/m

bei 97 % der Patientinnen zu einer Neutropenie führt, bei 76 % der Patientinnen zu

einer Neutropenie Grad 4, basierend auf dem Tiefstwert der Leukozytenzahl. Die Häufigkeit

von febriler Neutropenie/neutropenischer Sepsis war ebenfalls erhöht bei Patientinnen, die

mit Trastuzumab plus Docetaxel behandelt wurden (23 % gegenüber 17 % bei Patientinnen,

die mit Docetaxel allein behandelt wurden).

Herzerkrankungen

Symptomatische Herzinsuffizienz wurde von 2,2 % der Patientinnen berichtet, die Docetaxel

zusammen mit Trastuzumab erhielten, gegenüber 0 % der Patientinnen, die Docetaxel allein

erhielten.

In dem Docetaxel-plus-Trastuzumab-Arm hatten 64 % der Patientinnen zuvor ein

Anthracyclin als adjuvante Therapie erhalten gegenüber 55 % im Docetaxel-(Mono-)Arm.

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen bei Brustkrebs für Docetaxel 75mg/m²

in Kombination mit Capecitabin:

MedDRA

Organklassensystem

Sehr häufige

Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen

Infektionen und parasitäre

Erkrankungen

Orale Candidiasis

(G3/4:<1 %)

Erkrankungen des Blutes

des Lymphsystems

Neutropenie (G3/4:63 %);

Anämie (G3/4:10 %)

Thrombozytopenie

(G3/4:3 %)

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Anorexie (G3/4:1 %);

Appetitverlust

Dehydrierung (G3/4:2 %)

Erkrankungen des

Nervensystems

Dysgeusie (G3/4:<1 %);

Parästhesie (G3/4:<1 %)

Schwindel;

Kopfschmerzen

(G3/4:<1 %);

Periphere Neuropathie

Augenerkrankungen

verstärkte Tränensekretion

Erkrankungen der

Atemwege,

des Brustraums und

Mediastinums

Pharyngo-Laryngeale

Schmerzen (G3/4:2 %)

Dyspnoe (G3/4:1 %);

Husten (G3/4:<1 %);

Epistaxis (G3/4:<1 %)

Erkrankungen des

Gastrointestinaltraktes

Stomatitis (G3/4:18 %);

Diarrhö (G3/4:14 %);

Übelkeit (G3/4:6 %);

Erbrechen (G3/4:4 %);

Obstipation (G3/4:1 %);

Bauchschmerzen

(G3/4:2 %);

Dyspepsie

Oberbauchbeschwerden;

Mundtrockenheit

Erkrankungen der Haut und

Unterhautzellgewebes

Hand-Fuß-Syndrom

(G3/4:24 %);

Alopezie (G3/4:6 %);

Nagelveränderungen

(G3/4:2 %)

Dermatitis;

erythematöse

Hautausschlag

(G3/4:<1 %);

Nagelverfärbung;

Onycholysis (G3/4:1 %)

Skelettmuskulatur-,

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Myalgie (G3/4:2 %);

Arthralgie (G3/4:1 %)

Schmerzen in den

Extremitäten

(G3/4:<1 %);

Rückenschmerzen

(G3/4:1 %)

Allgemeine Erkrankungen

Beschwerden am

Verabreichungsort

Asthenie (G3/4:3 %);

Pyrexie (G3/4:1 %);

Abgeschlagenheit/Schwäche

(G3/4:5 %);

periphere Ödeme

(G3/4:1 %)

Lethargie;

Schmerzen

Untersuchungen

Gewichtsverlust;

G3/4 Bilirubin-Anstieg (9 %)

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen bei Prostatakarzinom für Docetaxel

75 mg/m² in Kombination mit Prednison oder Prednisolon

MedDRA

Organklassensystem

Sehr häufige

Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen

Infektionen und

parasitäre

Erkrankungen

Infektion

(G3/4:3,3 %)

Erkrankungen des

Blutes und des

Lymphsystems

Neutropenie

(G3/4:32 %);

Anämie (G3/4:4,9 %)

Thrombozytopenie

(G3/4:0,6 %); Febrile

Neutropenie

Erkrankungen des

Immunsystems

Hypersensitivität (G3/4:0,6 %)

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Anorexie

(G3/4:0,6 %)

Erkrankungen des

Nervensystems

Periphere

sensorische

Neuropathie

(G3/4:1,2 %);

Dysgeusie

(G3/4:0 %)

Periphere motorische

Neuropathie (G3/4:0 %)

Augenerkrankungen

verstärkte Tränensekretion

(G3/4:0,6 %)

Herzerkrankungen

Abnahme der

linksventrikulären

Funktion (G3/4:0,3 %)

Erkrankungen der

Atemwege,

des Brustraums und

Mediastinums

Epistaxis (G3/4:0 %);

Dyspnoe (G3/4:0,6 %);

Husten (G3/4:0 %)

Erkrankungen des

Gastrointestinaltraktes

Übelkeit

(G3/4:2,4 %);

Diarrhö (G3/4:1,2 %);

Stomatitis/Pharyngitis

(G3/4:0,9 %);

Erbrechen

(G3/4:1,2 %)

Erkrankungen der

Haut und des

Unterhautzellgewebes

Alopezie;

Nagelveränderungen

(keine schweren)

Hautschuppung/Hautausschlag

(G3/4:0,3 %)

Skelettmuskulatur-,

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Arthralgie (G3/4:0,3 %);

Myalgie (G3/4:0,3 %)

Allgemeine

Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Müdigkeit

(G3/4:3,9 %);

Flüssigkeitsretention

(schwer: 0,6 %)

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen für die adjuvante Therapie mit Docetaxel 75

mg/m

in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid bei Patientinnen mit nodal

positivem (TAX 316) und nodal negativem (GEICAM 9805) Brustkrebs – gepoolte Daten

MedDRA

Organklassensystem

Sehr häufige

Nebenwirkungen

Häufige

Nebenwirkungen

Gelegentliche

Nebenwirkungen

Infektionen und

parasitäre

Erkrankungen

Infektion

(G3/4:2,4 %);

neutropenische

Infektion

MedDRA

Organklassensystem

Sehr häufige

Nebenwirkungen

Häufige

Nebenwirkungen

Gelegentliche

Nebenwirkungen

(G3/4:2,6 %)

Erkrankungen des

Blutes und des

Lymphsystems

Anämie (G3/4:3 %);

Neutropenie

(G3/4:59,2 %);

Thrombozytopenie

(G3/4:1,6 %);

Febrile Neutropenie

(G3/4:NA)

Erkrankungen des

Immunsystems

Überempfindlichkeit

(G3/4:0,6 %)

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Anorexie

(G3/4:1,5 %)

Erkrankungen des

Nervensystems

Dysgeusie

(G3/4:0,6 %);

Periphere

sensorische

Neuropathie

(G3/4:<0,1 %)

Periphere motorische

Neuropathie

(G3/4: 0 %)

Synkope

(G3/4:0 %);

Neurotoxizität

(G3/4:0 %);

Somnolenz

(G3/4:0 %)

Augenerkrankungen

Konjunktivitis

(G3/4:<0,1 %)

verstärkte

Tränensekretion

(G3/4:<0,1 %)

Herzerkrankungen

Arrhythmie

(G3/4:0,2 %)

Gefäßerkrankungen

Hitzewallung

(G3/4:0,5 %)

Hypotonie

(G3/4:0 %);

Phlebitis (G3/4:0 %)

Lymphödem

(G3/4:0 %)

Erkrankungen der

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums

Husten (G3/4:0 %)

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

Übelkeit

(G3/4:5,0 %);

Stomatitis

(G3/4:6,0 %);

Erbrechen

(G3/4:4,2 %);

Diarrhö

(G3/4:3,4 %);

Obstipation

(G3/4:0,5 %)

Abdominalschmerzen

(G3/4:0,4 %)

Erkrankungen der

Haut

und des

Unterhautzellgewebes

Alopezie

(anhaltend:

<3%);

Hautveränderung

(G3/4:0,6 %);

Nagelveränderungen

(G3/4:0,4 %)

Skelettmuskulatur-,

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Myalgie

(G3/4:0,7 %);

Arthralgie

(G3/4:0,2 %)

Erkrankungen der

Amenorrhö

MedDRA

Organklassensystem

Sehr häufige

Nebenwirkungen

Häufige

Nebenwirkungen

Gelegentliche

Nebenwirkungen

Geschlechtsorgane

der Brustdrüse

(G3/4:NA)

Allgemeine

Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Asthenie

(G3/4:10,0 %);

Fieber (G3/4:NA);

periphere Ödeme

(G3/4:0,2 %)

Untersuchungen

Gewichtszunahme

(G3/4:0%);

Gewichtsabnahme

(G3/4:0,2 %)

(G3/4:0,2 %)

Beschreibung bestimmter Nebenwirkungen für die adjuvante Therapie von Docetaxel

75 mg/m

in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid bei Patientinnen mit nodal

positivem (TAX 316) und nodal negativem (GEICAM 9805) Brustkrebs

Erkrankungen des Nervensystems

In der Studie Tax316 trat bei 84 Patientinnen (11.3%) im TAC-Arm und bei 15 Patientinnen

(2%) im FAC-Arm eine periphere sensorische Neuropathie während der Behandlungsperiode

auf, die in die Nachbeobachtungszeit dauerte. Am Ende der Nachbeobachtungszeit

(mediane Nachbeobachtungszeit von 8 Jahren) wurde eine anhaltende periphere

sensorische Neuropathie bei 10 Patientinnen (1.3%) im TAC-Arm und bei 2 Patientinnen

(0,3%) im FAC-Arm und bei 4 Patientinnen (0,8%) im FAC-Arm eine peripherer sensorischer

Neuropathie während der Behandlungsperiode auf, die in die Nachbeobachtungszeit

andauerte. Am Ende der Nachbeobachtungszeit (mediane Nachbeobachtungszeit von 10

Jahren und 5 Monaten) wurde eine anhaltende periphere sensorische Neuropathie bei 3

Patientinnen (0,6%) im TAC-Arm und bei 1 Patientin (0,2%) im FAC-Arm festgestelt.

Herzerkrankungen

In der TAX316 Studie wurde bei 26 Patientinnen in der TAC-Gruppe und bei 17 Patientinnen

in der FAC- Gruppe eine Herzinsuffizienz festgestellt. Mit Ausnahme einer Patientin wurde

bei allen Patientinnen in jeder Gruppe nach mehr als 30 Tagen Behandlungszeit wurde eine

Herzinsuffizienz (CHF) diagnostiziert. 2 Patientinnen im TAC-Behandlungsarm und 4

Patientinnen mit FAC-Behandlungsarm starben aufgrund von Herzversagen.

In der Studie GEICAM 9805 entwickelten 3 Patientinnen (0,6%) im TAC-Arm und 3

Patientinnen (0,6%) im FAC-Arm eine stauungsbedingte Herzinsuffizienz während der

Nachbeobachtungszeit. Am Ende der Nachbeobachtungszeit (tatsächliche mediane

Nachbeobachtungszeit von 10 Jahren und 5 Monaten) hatte keine der Patientinnen im TAC-

Arm eine CHF, eine Patientin im TAC-Arm verstarb an einer dilatativen Kardiomyopathie. Im

FAC-Arm wurde am Ende der Nachbeobachtungszeit bei 1 Patientin (0,2%) eine anhaltende

CHF festgestellt.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

In der Studie TAX316 dauerte in der Nachbeobachtungszeit nach dem Ende der

Chemotherapie eine Alopezie 687 von 744 TAC-Patientinnen (92,3%) und bei 645 von 736

FAC-Patientinnen (87.6%) an.

Am Ende der Nachbeobachtungszeit (tatsächliche mediane Nachbeobachtungszeit von 8

Jahren) bestand eine anhaltende Alopezie bei 29 der TAC-Patientinnen (3,9 %) und 16 der

FAC-Patientinnen (2,2%).

In der Studie GEICAM 9805 trat bei 49 Patientinnen (9,2%) im TAC-Arm und bei 35

Patientinnen (6,7%) im FAC-Arm eine Alopezie während der Behandlungsperiode auf, die in

die Nachbeobachtungszeit andauerte. Eine Alopezie im Zusammenhang mit der

Studienmedikation begann oder verschlechterte sich während der Nachbeobachtungszeit bei

42 Patientinnen (7,9%) imTAC-Arm und bei 30 Patientinnen (5,8%) im FAC-Arm. Am Ende

der Nachbeobachtungszeit (mediane Nachbeobachtungszeit von 10 Jahren und 5 Monaten)

wurde eine anhaltende Alopezie bei 3 Patientinnen (0,6 %) im TAC-Arm und bei 1 Patientin

(0,2 %) im FAC-Arm festgestellt.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

In der Studie TAX316 wurde eine Amenorrhö, die während der Behandlungsperiode auftrat

und in die Nachbeobachtungszeit, nach Beedigung der Chemotherapie, andauerte, bei 202

von 744 Patientinnen (27,2%) im TAC-Arm und bei 125 von 738 Patientinnen (17,0%) im

FAC-Arm berichtet. Am Ende der Nacheobachtungszeit (mediane Nachbeobachtungszeit

von 8 Jahren) wurde eine anhaltende Amenorrhö bei 121 von 744 TAC-Patientinnen (16,3)

und bei 86 won 736 FAC-Patientinnen (11,7%) festgestellt.

In der Studie GEICAM 9805 wurde eine Amenorrhö, die während der Behandlungsperiode

auftrat und in die Nachbeobachtungszeit andauerte, bei 18 Patientinnen (3,4%) im TAC-Arm

und bei 5 patientinnen (1,0%) im FAC-Arm beobachtet. Arm Ende der

Nachbeobachtungszeit (mediane Nachbeobachtungszeit von 10 Jahren und 5 Monaten)

wurde eine anhaltend bei 7 Patientinnen (1,3%) im TAC-Arm und bei 4 Patientinnen (0,8%)

im FAC-Arm festgestellt.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

In der Studie TAX316 traten bei 119 von 744 TAC-Patientinnen (16,0%) und bei 23 von 736

FAC-Patientinnen (3,1%) peripheren Ödemen während der Behandlungsperiode auf, die in

die Nachbeobachtungszeit, (tatsächliche mediane Nachbeobachtungszeit von 8 Jahren)

wurden anhaltende periphere Ödemen bei 19 TAC-Patientinnen (2,6%) und bei 4 FAC-

Patientinnen (0,5%) festgestellt. In der Studie TAX 316 wurden bei 11 von 744 TAC-

Patientinnen (1,5%) und bei 1 won 736-Patientinnen (0,1%) Lymphödeme, die während der

Behandlungsperiode auftraten und in die Nachbeobachtungszeit, nach Beendigung der

Chemotherapie, andauerten, berichtet. Am Ende der Nachbeobachtungszeit (tatsächliche

mediane Nachbeobachtungszeit von 8 Jahren) wurden anhaltende Lymphödeme bei 6 TAC-

Patientinnen (0,8 %) und bei 1 FAC-Patientin (0,1%) festgestellt.

In der Studie TAX316 wurde bei 236 von 744 TAC-Patientinnen (31,7%) und bei 180 von

736 FAC-Patientinnen (24,5%) Asthenie, die während der Behandlungsperiode auftrat und in

die Nachbeobachtungszeit, nach Beendigung der Chemotherapie, andauerte, berichtet. Am

Ende der Nachbeobachtungszeit (tatsächliche mediane Nachbeobachtungszeit von 8 Jahren)

wurde anhaltende Asthenie bei 29 TAC-Patientinnen (3,9 %) und bei 16 FAC-Patientinnen

(2,2 %) festgestellt.

In der Studie GEICAM 9805 traten bei 4 Patientinnen (0,8 %

) im TAC-Arm und 2 Patientinnen

(0,4 %) im FAC-Arm periphere Ödeme während der Behandlungsperiode auf, die in die

Nachbeobachtungszeit andauerten. Am Ende der Nachbeobachtungszeit (mediane

Nachbeobachtungszeit von 10 Jahren und 5 Monaten) wurden anhaltende periphere Ödeme

bei keiner Patientin (0 %) im TAC-Arm und bei 1 Patientin (0,2 %) im FAC-Arm festgestellt.

Lymphödeme, die während der Behandlungsperiode auftraten und in die

Nachbeobachtungszeit andauerten, wurden bei 5 Patientinnen (0,9 %) im TAC-Arm und bei

2 Patientinnen (0,4 %) im FAC-Arm beobachtet. Am Ende der Nachbeobachtungszeit

wurden anhaltende Lymphödeme bei 4 Patientinnen (0,8 %) im TACArm und bei 1 Patientin

(0,2 %) im FAC-Arm festgestellt. Asthenie, die während der Behandlungsperiode auftrat und

in die Nachbeobachtungszeit andauerte, wurde bei 12 Patientinnen (2,3 %) im TAC-Arm und

bei 4 Patientinnen (0,8 %) im FAC-Arm beobachtet. Am Ende der Nachbeobachtungszeit

wurde anhaltende Asthenie bei 2 Patientinnen (0,4 %) im TAC-Arm und bei 2 Patientinnen

(0,4 %) im FAC-Arm festgestellt.

Akute Leukämie /Myelodysplastisches Syndrom

Nach zehnjähriger Nachbeobachtungszeit der Studie TAX316 wurde über 4 Fälle von akuter

Leukämie von den 744 Patientinnen (0,4%) der TAC-Gruppe und über 1 Fall von den 736

Patientinnen (0,1%) der FAC-Gruppe berichtet. Eine Patientin (0,1%) der TAC-Gruppe und 1

Patientin (0,1%) der FAC-Gruppe verstarben an akuter myeloischer Leukämie (AML)

während der Nachbeobachtungszeit (mediane Nachbeobachtungszeit von 8 Jahren).Fälle

von myelodysplastischem Syndrom wurden bei 2 der 744 Patientinnen (0,3%) der TAC-

Gruppe und bei 1 der 736 Patientinnen (0,1%) der FAC-Gruppe berichtet.

Nach zehnjähriger Nachbeobachtungszeit der Studie GEICAM 9805 trat eine akute

Leukämie bei 1 von 532 (0,2%) Patientinnen im TAC-Arm auf. Es wurden keine Fälle bei

Patientinnen im FAC-Arm berichtet. In beiden Behandlungsgruppen wurde keine Patientin

mit myelodysplastischem Syndrom diagnostiziert.

Neutropenische Kompliaktionen

Die nachfolgende Tabelle zeigt, dass die Inzidenz für das Auftreten von Neutropenien Grad 4,

febrilen Neutropenien und neutropenischen Infektionen bei Patientinnen vermindert wurde,

die eine primäre G-CSF-Prophylaxe erhielten, nachdem diese im TAC-Behandlungsarm der

GEICAM-Studie vorgeschrieben wurde.

Neutropenische Komplikationen bei Patientinnen, die TAC mit oder ohne primäre G-CSF-

Prophylaxe erhalten haben (GEICAM 9805)

Ohne primäre G-

CSFProphylaxe

(n = 111)

n (%)

Mit primärer G-

CSFProphylaxe

(n = 421)

n (%)

Neutropenie (Grad 4)

104 (93,7)

135 (32,1)

Febrile Neutropenie

28 (25,2)

23 (5,5)

Neutropenische Infektion

14 (12,6)

21 (5,0)

Neutropenische Infektion

(Grad 3-4)

2 (1,8)

5 (1,2)

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen bei Adenokarzinomen des Magens für

Docetaxel 75 mg/m² in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil

MedDRA

Organklassensystem

Sehr häufige

Nebenwirkungen

Häufige

Nebenwirkungen

Infektionen und

parasitäre

Erkrankungen

Neutropenische Infektion;

Infektion (G3/4:11,7 %)

Erkrankungen des

Blutes und des

Lymphsystems

Anämie (G3/4:20,9 %);

Neutropenie (G3/4:83,2 %);

Thrombozytopenie

(G3/4:8,8 %);

Febrile Neutropenie

Erkrankungen des

Immunsystems

Hypersensitivität (G3/4:1,7 %)

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Anorexia (G3/4:11,7 %)

Erkrankungen des

Nervensystems

Periphere sensorische

Neuropathie (G3/4:8,7 %)

Schwindel (G3/4:2,3 %);

Periphere motorische

Neuropathie (G3/4:1,3 %)

Augenerkrankungen

verstärkte

Tränensekretion

(G3/4:0 %)

Erkrankungen des Ohrs

und des Labyrinths

beeinträchtigtes

Hörvermögen (G3/4:0 %)

Herzerkrankungen

Arrhythmie (G3/4:1,0 %)

Erkrankungen des

Gastrointestinaltraktes

Diarrhö (G3/4:19,7 %);

Übelkeit (G3/4:16 %);

Stomatitis (G3/4:23,7 %);

Erbrechen (G3/4:14,3 %)

Obstipation (G3/4:1,0 %);

Gastrointestinalschmerze

(G3/4:1,0 %);

Ösophagitis/Dysphagie/

Odynophagie

(G3/4:0,7 %)

Erkrankungen der Haut

und des

Unterhautzellgewebes

Alopezie (G3/4:4,0 %)

Hautausschlag/Juckreiz

(G3/4:0,7 %);

Nagelveränderungen

(G3/4:0,7 %);

Hautschuppung

(G3/4:0%)

Allgemeine

Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Lethargie (G3/4:19,0 %);

Fieber (G3/4:2,3 %);

Flüssigkeitsretention

(schwer/lebensbedrohlich:

1 %)

Beschreibung bestimmter Nebenwirkungen bei Adenokarzinomen des Magens für Docetaxel

75 mg/m

in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Ungeachtet der Gabe von G-CSF traten febrile Neutropenie und neutropenische Infektion bei

17,2 % bzw. 13,5 % der Patienten auf. Als Sekundärprophylaxe wurde G-CSF bei 19,3 %

der Patienten (10,7 % der Zyklen) gegeben. Febrile Neutropenie bzw. neutropenische

Infektion traten bei prophylaktischer Gabe von G-CSF bei 12,1 % bzw. 3,4 % der Patienten

auf, ohne prophylaktische Gabe von G-CSF bei 15,6 % bzw. 12,9 % der Patienten (siehe

Abschnitt 4.2).

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen bei Kopf-Hals-Karzinomen für

Docetaxel 75 mg/m² in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil

Induktionschemotherapie, gefolgt von Strahlentherapie (TAX 323)

MedDRA

Organklassensystem

Sehr häufige

Nebenwirkungen

Häufige

Nebenwirkungen

Gelegentliche

Nebenwirkungen

Infektionen und

parasitäre

Erkrankungen

Infektion

(G3/4:6,3 %);

Neutropenische

Infektion

Gutartige, bösartige

und unspezifische

Neubildungen

(einschließlich Zysten

und Polypen)

Tumorschmerzen

(G3/4:0,6 %)

Erkrankungen des

Blutes und des

Lymphsystems

Neutropenie

(G3/4:76,3 %);

Anämie

(G3/4:9,2 %);

Thrombozytopenie

(G3/4:5,2 %)

Febrile Neutropenie

Erkrankungen des

Immunsystems

Hypersensitivität

(keine schwere)

Induktionschemotherapie, mit anschließender Chemoradiotherapie (TAX 324)

MedDRA

Organklassensyst

em

Sehr häufige

Nebenwirkungen

Häufige

Nebenwirkunge

n

Gelegentliche

Nebenwirkunge

n

Infektionen und

parasitäre

Erkrankungen

Infektion

(G3/4:3,6 %)

Neutropenische

Infektion

Gutartige, bösartige

und unspezifische

Neubildungen

(einschließlich

Zysten

und Polypen)

Tumorschmerze

(G3/4:1,2 %)

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Anorexie

(G3/4:0,6 %)

Erkrankungen des

Nervensystems

Dysgeusie/Parosmie;

Periphere

sensorische

Neuropathie

(G3/4:0,6 %)

Schwindel

Augenerkrankungen

verstärkte

Tränensekretion;

Konjunktivitis

Erkrankungen des

Ohrs und des

Labyrinths

beeinträchtigtes

Hörvermögen

Herzerkrankungen

Myokardischämie

(G3/4:1,7 %)

Arrhythmie

(G3/4:0,6 %)

Gefäßerkrankungen

venöse Erkrankung

(G3/4:0,6 %)

Erkrankungen des

Gastrointestinaltraktes

Übelkeit

(G3/4:0,6 %);

Stomatitis

(G3/4:4,0 %);

Diarrhö

(G3/4:2,9 %);

Erbrechen

(G3/4:0,6 %)

Obstipation;

Ösophagitis/Dysphagie/

Odynophagie

(G3/4:0,6 %);

Abdominalschmerzen;

Dyspepsie;

Gastrointestinale

Blutung

(G3/4:0,6 %)

Erkrankungen der

Haut und des

Unterhautzellgewebes

Alopezie

(G3/4:10,9 %)

Hautausschlag/Juckreiz;

trockene Haut;

Hautschuppung

(G3/4:0,6 %)

Skelettmuskulatur-,

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Myalgie (G3/4:0,6 %)

Allgemeine

Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Lethargie

(G3/4:3,4 %);

Pyrexie

(G3/4:0,6 %);

Flüssigkeitsretention;

Ödem

Untersuchungen

Gewichtszunahme

MedDRA

Organklassensyst

em

Sehr häufige

Nebenwirkungen

Häufige

Nebenwirkunge

n

Gelegentliche

Nebenwirkunge

n

Erkrankungen des

Blutes und des

Lymphsystems

Neutropenie

(G3/4:83,5 %);

Anämie

(G3/4:12,4 %);

Thrombozytopenie

(G3/4:4,0 %);

Febrile Neutropenie

Erkrankungen des

Immunsystems

Hypersensitivität

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörunge

Anorexie

(G3/4:12,0 %)

Erkrankungen des

Nervensystems

Dysgeusie/Parosmie

(G3/4:0,4 %);

Periphere

sensorische

Neuropathie

(G3/4:1,2 %)

Schwindel

(G3/4:2,0 %);

Periphere

motorische

Neuropathie

(G3/4:0,4 %)

Augenerkrankungen

verstärkteTräne

n-sekretion

Konjunktivitis

Erkrankungen des

Ohrs und des

Labyrinths

beeinträchtigtes

Hörvermögen

(G3/4:1,2 %)

Herzerkrankungen

Arrhythmie

(G3/4:2,0 %)

Myokardischämie

Gefäßerkrankungen

venöse

Erkrankung

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakt

Übelkeit

(G3/4:13,9 %);

Stomatitis

(G3/4:20,7 %);

Erbrechen

(G3/4:8,4 %)

Diarrhö

(G3/4:6,8 %);

Ösophagitis/

Dysphagie/

Odynophagie

(G3/4:12,0 %);

Obstipation

(G3/4:0,4 %)

Dyspepsie

(G3/4:0,8 %);

Gastrointestinal

Schmerzen

(G3/4:1,2 %);

Gastrointestinal

Blutung

(G3/4:0,4 %)

Erkrankungen der

Haut und des

Unterhautzellgeweb

Alopezie

(G3/4:4,0 %);

Hautausschlag/

Juckreiz

trockene Haut;

Hautabschuppu

Skelettmuskulatur-,

Bindegewebs- und

Knochenerkrankung

Myalgie

(G3/4:0,4 %)

MedDRA

Organklassensyst

em

Sehr häufige

Nebenwirkungen

Häufige

Nebenwirkunge

n

Gelegentliche

Nebenwirkunge

n

Allgemeine

Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Lethargie

(G3/4:4,0 %);

Pyrexie

(G3/4:3,6 %);

Flüssigkeitsretention

(G3/4:1,2 %);

Ödem (G3/4:1,2 %)

Untersuchungen

Gewichtsabnahme

Gewichtszunahm

Erfahrungen nach der Zulassung

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen)

In Zusammenhang mit Docetaxel wurden Fälle von akuter myeloischer Leukämie und

myelodysplastischem Syndrom berichtet, wenn es in Kombination mit anderen

Chemotherapeutika und/oder mit Radiotherapie angewandt wurde.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Es liegen Berichte über Knochenmarksdepression und andere hämatologische

Nebenwirkungen vor. Disseminierte, intravasale Gerinnung (DIC), oft in Verbindung mit

Sepsis oder multiplem Organversagen, wurde berichtet.

Erkrankungen des Immunsystems

Einige Fälle von anaphylaktischem Schock, manchmal tödlich, wurden berichtet.

Es wurden Überempfindlichkeitsreaktionen (Häufigkeit nicht bekannt) unter Docetaxel

berichtet bei Patienten, die unter einer vorangegangenen Therapie mit Paclitaxel

Überempfindlichkeitsreaktionen entwickelt hatten.

Erkrankungen des Nervensystems

Unter der Docetaxel-Gabe wurden in seltenen Fällen Krämpfe oder vorübergehende

Bewusstlosigkeit beobachtet. Diese Reaktionen treten manchmal während der Infusion des

Arzneimittels auf.

Augenerkrankungen

In sehr seltenen Fällen wurde von vorübergehenden Sehstörungen (Lichtblitze, Skotome)

berichtet, die typischerweise während der Infusion des Arzneimittels und in Verbindung mit

Überempfindlichkeitsreaktionen auftraten. Sie waren nach Abbruch der Infusion reversibel.

Über Tränenfluss mit oder ohne Konjunktivitis und verstärkte Tränensekretion durch

Tränenkanal-Verschluss wurde selten berichtet. Fälle von zystoiden Maculaödemen (CMO)

sind bei Patienten berichtet worden, die mit Docetaxel behandelt wurden.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Seltene Fälle von Ototoxizität, Hörstörungen und/oder Hörverlust wurden berichtet.

Herzerkrankungen

In seltenen Fällen wurde über Myokardinfarkte berichtet.

Ventrikuläre Arrhythmie einschließlich ventrikulärer Tachykardie (Häufigkeit nicht bekannt),

manchmal tödlich verlaufend, wurde bei Patienten berichtet, die mit Docetaxel in

Kombinationstherapie, einschließlich Doxorubicin, 5-Fluorouracil und/oder Cyclophosphamid,

behandelt wurden.

Gefäßerkrankungen

Über das Auftreten venöser Thromboembolien wurde selten berichtet.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Ein akutes Atemnotsyndrom und Fälle interstitieller Pneumonie/Pneumonitis, interstitieller

Lungenerkrankung, Lungenfibrose und respiratorischer Insuffizienz bis hin zum

Lungenversagen, manchmal tödlich verlaufend, wurden selten beobachtet.

Seltene Fälle von Strahlenpneumonitis wurden berichtet bei Patienten, die gleichzeitig eine

Radiotherapie erhielten.

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes

In seltenen Fällen wurde über Dehydratation als Folge gastrointestinaler Störungen,

gastrointestinaler Perforationen, ischämischer Kolitis, Kolitis und Neutropenie-induzierter

Enterokolitis berichtet. Selten kam es zu mechanischem und paralytischem Ileus.

Leber- und Gallenerkrankungen

In sehr seltenen Fällen wurde von einer Hepatitis berichtet, manchmal mit tödlichem

Ausgang, insbesondere bei Patienten mit vorbestehenden Lebererkrankungen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Es wurde über sehr seltene Fälle von kutanem Lupus erythematodes und bullösen

Hautausschlägen wie Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische

epidermale Nekrolyse unter Docetaxel berichtet. In einigen Fällen könnten auch andere

Begleitfaktoren zu der Entwicklung dieser Wirkungen beigetragen haben. Für Docetaxel

wurde von sklerodermieähnlichen Veränderungen bei normalerweise zuvor aufgetretenen

peripheren Lymphödemen berichtet. Es wurden Fälle von anhaltender Alopezie (Häufigkeit

nicht bekannt) berichtet.

Nieren- und Harnwegserkrankungen

Es wurde über Niereninsuffizienz und -versagen berichtet. In ungefähr 20 % dieser Fälle gab

es keine Risikofaktoren für ein akutes Nierenversagen, wie z. B. begleitend verabreichte,

nierenschädigende Arzneimittel und Magen-Darm-Erkrankungen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Über strahleninduzierte Reaktionen (sog. Radiation-Recall-Phänomen) wurde selten

berichtet.

Extravasationsstelle nach der Anwendung von Docetaxel an einer anderen Stelle) wurde an

der früheren Extravasationsstelle beobachtet (Häufigkeit nicht bekannt).

Die Flüssigkeitsretentionen waren nicht von akuter Oligurie oder niederem Blutdruck

begleitet. Von Dehydratation und Lungenödemen wurde nur selten berichtet.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Es wurden Fälle von Störungen des Elektrolytgleichgewichts berichtet. Fälle von

Hyponatriämie sind berichtet worden, meistens verbunden mit Dehydratation, Erbrechen und

Pneumonie. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie sind üblicherweise in

Verbindung mit gastrointestinalen Erkrankungen und insbesondere mit Diarrhö beobachtet

worden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von gropßer

Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-

Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert,

jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesamt für Sicherheit im

Gesundheitswesen, Traisengasse 5, 1200 WIEN, ÖSTERREICH; Fax: + 43 (0) 50 555

36207; Website:

http://www.basg.gv.at/

anzuzeigen.

Überdosierung

Es wurden wenige Fälle einer Überdosierung berichtet. Es steht kein spezifisches Antidot für

Docetaxel zur Verfügung. Im Falle einer Überdosierung ist die Einweisung des Patienten in

eine entsprechende Einrichtung sowie die engmaschige Kontrolle der vitalen Funktionen

angezeigt. Bei Überdosierung kann eine Verschlimmerung der Nebenwirkungen erwartet

werden. Die primär zu erwartenden Komplikationen einer Überdosierung sind

Knochenmarksuppression, periphere Neurotoxizität und Mukositis. Patienten sollten nach

einer festgestellten Überdosierung so schnell wie möglich G-CSF in therapeutischer

Dosierung erhalten. Je nach Bedarf sollten weitere geeignete Maßnahmen ergriffen werden.

Pharmakologische Eigenschaften

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Taxane, ATC-Code: L01CD 02

Wirkmechanismus

Docetaxel ist eine antineoplastisch wirksame Substanz, deren Wirkung auf einer

gesteigerten polymerisation von Tubulin zu stabilen Mikrotubuli beruht. Gleichzeitig wird die

Depolymerisation gehemmt, was zu einer deutlichen Abnahme an freiem Tubulin führt. Die

Anlagerung von Docetaxel an die Mikrotubuli ändert nichts an der Zahl ihrer Protofilamente.

In-vitro-Untersuchungen zeigen, dass Docetaxel das mikrotubuläre Netzwerk der Zellen

zerstört, welches für lebenswichtige Zellfunktionen der Mitose- und Interphasen essenziell ist.

Pharmakodynamische Wirkungen

Docetaxel ist in vitro zytotoxisch gegenüber verschiedenen tierischen und menschlichen

Tumorzelllinien und in klonogenen Assays gegen frisch biopsierte menschliche Tumorzellen.

Docetaxel erreicht hohe intrazelluläre Konzentrationen und eine lange intrazelluläre

Verweildauer. Zusätzlich war Docetaxel bei einigen, aber nicht allen Zelllinien aktiv, die

vermehrt p-Glykoprotein bilden, das auf dem „Multidrug Resistance Gene“ codiert ist. In vivo

wirkt Docetaxel unabhängig vom Applikationszeitplan und zeigt ein breites Aktivitätsspektrum

gegenüber fortgeschrittenen Maustumoren und menschlichen Xenografttumoren.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Brustkrebs

Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid: adjuvante Therapie

Patientinnen mit operablem, nodal positivem Brustkrebs (TAX 316)

Die Daten einer multizentrischen offenen randomisierten Studie stützen die Anwendung von

Docetaxel für die adjuvante Behandlung von Patientinnen mit operablem, nodal positivem

Brustkrebs und KPS ≥80 % zwischen 18 und 70 Jahren.

Nach Stratifikation nach der Zahl der befallenen Lymphknoten (1-3, 4+) wurden 1491

Patientinnen randomisiert und erhielten entweder 1 Stunde nach Gabe von Doxorubicin 50

mg/m

und Cyclophosphamid 500 mg/m

Docetaxel 75 mg/m

(TAC-Arm) oder Doxorubicin

50 mg/m

, gefolgt von Fluorouracil 500 mg/m

und Cyclophosphamid 500 mg/m

(FAC-Arm).

Beide Therapieregime wurden alle 3 Wochen einmal über 6 Zyklen gegeben. Docetaxel

wurde als 1-stündige Infusion gegeben, alle anderen Arzneimittel wurden als intravenöser

Bolus am ersten Tag gegeben. G-CSF wurde als Sekundärprophylaxe Patientinnen

verabreicht, bei denen eine komplizierte Neutropenie auftrat (febrile Neutropenie, verlängerte

Neutropenie oder Infektion).

Patientinnen im TAC-Arm erhielten eine antibiotische Prophylaxe mit Ciprofloxacin 500 mg

oral zweimal täglich über 10 Tage, beginnend am Tag 5 jedes Zyklus, oder eine

vergleichbare Therapie. In beiden Armen erhielten Patientinnen mit positivem Estrogen-

und/oder Progesteron-Rezeptor-Status nach dem letzten Zyklus der Chemotherapie täglich

20 mg Tamoxifen über 5 Jahre. Ergänzend wurde in den teilnehmenden Einrichtungen eine

Bestrahlungstherapie gemäß aktuell gültigen Richtlinien geplant und bei 69 % der

Patientinnen angewendet, die TAC erhielten, und bei 72 % der Patientinnen, die FAC

erhielten.

Es wurden zwei Interimsanalysen und eine abschließende Analyse durchgeführt. Die erste

Interimanalyse wurde für den Zeitpunkt von 3 Jahren nach dem die Hälfte der Patientinnen in

die Studie eingeschlossen war geplant. Die zweite Interimsanalyse wurde durchgeführt ,

nachdem 400 DFS-Ergebnisse berichtet worden waren, welche zu einer medianen

Nachbeobachtungsdauer von 55 Monaten führten. Die endgültige Analyse wurde

durchgeführt, als alle Patientinnen ihre 10-Jahres Nachbeobachtungsuntersuchung

erreichten (es sei denn sie hatten ein DFS-Ergebnis oder fielen vorher aus der

Nachbeobachtungsuntersuchung heraus). Krankheitsfreies Überleben (DFS) war der primäre

Wirksamkeitsendpunkt und die Gesamtüberlebensrate (OS) war der sekundäre

Wirksamkeitsendpunkt.

Die endgültige Analyse wurde mit einer aktuellen medianen Nachbeobachtungszeit von 96

Monaten durchgeführt. Für den TAC-Arm wurde im Vergleich zu dem FAC-Arm ein

signifikant längeres krankheitsfreies Überleben gezeigt.

Die Wahrscheinlichkeit eines Rückfalls innerhalb von 10 Jahren war bei mit TAC

behandelten Patientinnen geringer als bei den mit FAC behandelten Patientinnen (39 %

gegenüber 45 %), was eine absolute Risikoreduzierung von 7 % (p = 0.0043) bedeutete.

Auch die Gesamtüberlebenszeit nach 5 Jahren war im TAC-Arm signifikant länger als im

FAC-Arm (76 % gegenüber 69 %), was eine absolute Reduzierung des Todesfallrisikos von

6 % (p = 0.002) bedeutete. Da der beobachtete nutzen bei Patientinnen mit mehr als 4

positiven Lymphknoten beim krankheitsfreien Überleben und beim Gesamtüberleben

statistisch nicht signifikant war, konnte ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis für TAC-

Patientinnen mit mehr als 4 positiven Lymphknoten mit der endgültigen Analyse nicht

vollständig belegt wurden.

Zusammenfassend zeigen die Studienergebnisse ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis für

TAC verglichen mit FAC.

Die mit TAC behandelte Patientinnengruppe wurde gemäß prospektiv definierten

Hauptprognosefaktoren analysiert:

Krankheitsfreies

Überleben

Gesamtüberlebenszeit

Patiente

n-

gruppe

Zahl

der

Patienti

nnen

Hazar

d

Ratio*

95 % CI

p =

Hazar

d

Ratio*

95 %

CI

p =

Zahl der

positive

n

Lymph-

knoten

Gesamt

0,80

0,68-0,93

0,04

0,74

0,61-

0,90

0,002

0,72

0,58-0,91

0,00

0,62

0,46-

0,82

0,000

0,87

0,70-1,09

0,22

0,87

0,67-

1,12

0,274

* Ein Hazard Ratio von weniger als 1 zeigt an, dass TAC im Verhältnis zu FAC mit einer

längeren krankheitsfreien Überlebenszeit und Gesamtüberlebenszeit einhergeht.

Patientinnen mit operablem, nodal negativem Brustkrebs, die für eine Chemotherapie infrage

kommen (GEICAM 9805)

Die Daten einer multizentrischen offenen randomisierten Studie stützen die Anwendung von

Docetaxel für die adjuvante Behandlung von Patientinnen mit operablem, nodal negativem

Brustkrebs, die für eine Chemotherapie infrage kommen. 1060 Patientinnen wurden

randomisiert und erhielten entweder 1 Stunde nach Gabe von Doxorubicin 50 mg/m

Cyclophosphamid 500 mg/m

Docetaxel 75 mg/m

(539 Patienten im TAC-Arm) oder Doxorubicin 50 mg/m

, gefolgt von

Fluorouracil 500 mg/m

und Cyclophosphamid 500 mg/m

(521 Patienten im FAC-Arm), als

adjuvante Therapie für Patientinnen mit operablem, nodal negativem Brustkrebs mit hohem

Rezidivrisiko gemäß den St.-Gallen-Kriterien von 1998 (Tumorgröße >2 cm und/oder

negativer Estrogen- und Progesteron-Rezeptor-Status und/oder hohe histologische

Differenzierung/hoher Kerngrad (Grad 2 bis 3) und/oder Alter <35 Jahre). Beide

Therapieregime wurden alle 3 Wochen einmal über 6 Zyklen gegeben. Docetaxel wurde als

1-stündige Infusion gegeben, alle anderen Arzneimittel wurden intravenös am ersten Tag alle

drei Wochen gegeben. Eine primäre Prophylaxe mit G-CSF wurde im TAC-Arm

vorgeschrieben, nachdem 230 Patientinnen randomisiert worden waren. Die Inzidenz für das

Auftreten von Neutropenien, febrilen Neutropenien und neutropenischen Infektionen Grad 4

wurde bei Patientinnen, die eine primäre G-CSF-Prophylaxe erhalten hatten, vermindert

(siehe Abschnitt 4.8). In beiden Armen erhielten Patientinnen mit positivem

Estrogenund/oder Progesteron-Rezeptor-Status nach dem letzten Zyklus der Chemotherapie

einmal täglich 20 mg Tamoxifen über 5 Jahre. Ergänzend wurde in den teilnehmenden

Einrichtungen eine Bestrahlungstherapie gemäß aktuell gültigen Richtlinien verabreicht und

bei 57,3 % der Patientinnen angewendet, die TAC erhielten, und bei 51,2 % der Patientinnen,

die FAC erhielten.

Eine primäre Analyse und eine aktualisierte Analyse wurden durchgeführt. Die primäre

Analyse wurde durchgeführt, als alle Patientinnen eine Nachbeobachtungszeit von mehr als

5 Jahren (mediane Nachbeobachtungszeit von 77 Monaten) absolviert hatten. Die

aktualisierte Analyse wurde durchgeführt, als alle Patientinnen die 10-Jahres-Visite der

Nachbeobachtungszeit (mediane Nachbeobachtungszeit von 10 Jahren und 5 Monaten)

absolviert hatten (es sei denn, sie hatten ein DFS-Ereignis oder sind vorher aus der

Nachbeobachtungszeit ausgeschieden). Das krankheitsfreie Überleben (disease free

survival, DFS) war der primäre Wirksamkeitsendpunkt und das Gesamtüberleben (overall

survival, OS) war der sekundäre Wirksamkeitsendpunkt.

Während der medianen Nachbeobachtungszeit von 77 Monaten wurde für den TAC-Arm im

Vergleich zu dem FAC-Arm ein signifikant längeres krankheitsfreies Überleben gezeigt. Die

Wahrscheinlichkeit eines Rückfalls war bei mit TAC behandelten Patientinnen um 32%

geringer als bei den mit FAC behandelten Patientinnen (Hazard Ratio = 0,68; 95% CI [0,49-

0,93]; p = 0,01). Während der medianen Nachbeobachtungszeit von 10 Jahren und 5

Monaten war die Wahrscheinlichkeit eines Rückfalls bei mit TAC behandelten Patientinnen

um 16,5% geringer als bei den mit FAC behandelten Patientinnen (Hazard Ratio = 0,84; 95%

CI [0,65-1,08]; p = 0,1646). DFS-Daten waren statistisch nicht signifikant, aber mit einem

positiven Trend zugunsten von TAC verbunden.

Während der medianen Nachbeobachtungszeit von 77 Monaten war die

Gesamtüberlebenszeit im TAC-Arm signifikant länger als im FAC-Arm, was eine

Reduzierung des Todesfallrisikos der mit TAC behandelten Patientinnen von 24% bedeutete

(Hazard Ratio = 0,76; 95% CI [0,46-1,26; p = 0,29]). Allerdings gab es keine signifikanten

Unterschiede bei der Verteilung der Gesamtüberlebenszeit zwischen den beiden Gruppen.

Während der medianen Nachbeobachtungszeit von 10 Jahren und 5 Monaten war bei mit

TAC behandelten Patientinnen das Todesfallsrisiko um 9% im Vergleich zu den mit FAC

behandelten Patientinnen reduziert (Hazard Ratio = 0,91; 95% CI [0,63-1,32]). Die

Überlebensrate war 93,7% im TAC-Arm und 91,4% im FAC-Arm zum Zeitpunkt der 8-

Jahres-Nachbeobachtung und lag bei 91,3% im TAC-Arm und bei 89% im FAC-Arm zum

Zeitpunkt der 10-Jahres-Nachbeobachtung.

Das positive Nutzen-Risiko-Verhältnis für TAC im Vergleich zu FAC blieb unverändert.

Die mit TAC behandelte Patientinnengruppe wurde gemäß prospektiv definierten

Hauptprognosefaktoren in der Primäranalyse (während der medianen Nachbeobachtungszeit

von 77 Monaten) analysiert (siehe nachfolgende Tabelle):

Analyse der Untergruppe-Adjuvante Therapie von Patientinnen mit nodal negativem

Brustkrebs

(Intent-to-Treat-Analyse)

Krankheitsfreies Überleben

Patientinnengruppe

Anzahl der

Patientinnen in der

TAC-Gruppe

Hazard Ratio*

95 % CI

Gesamt

0,68

0,49-0,93

Altersklasse 1

<50 Jahre

≥50 Jahre

0,67

0,67

0,43-1,05

0,43-1,05

Altersklasse 2

<35 years

≥35 years

0,31

0,73

0,11-0,89

0,52-1,01

Hormonrezeptor-

Status

Negative

Positive

0,62

0,45-1,1

0,4-0,97

Tumorgröße

<

2 cm

>2 cm

0,69

0,68

0,43-1,1

0,45-1,04

Histologischer Grad

Grad 1 (einschließlich

Grad nicht bestimmt)

Grad 2

Grad 3

0,79

0,77

0,59

0,24-2,6

0,46-1,3

0,39-0,9

Menopausaler Status

Prämenopausal

Postmenopausal

0,64

0,72

0,40-1

0,47-1,12

* Ein Hazard Ratio (TAC/FAC) kleiner als 1 gibt an, dass TAC mit einer längeren

krankheitsfreien Überlebenszeit assoziiert ist als FAC.

Exploratorische Subgruppen-Analysen des krankheitsfreien Überlebens bei Patientinnen, die

den St.- Gallen-Kriterien zur Chemotherapie von 2009 entsprechen – (ITT-Gruppe) wurden

durchgeführt und nachfolgend präsentiert:

Subgruppen

TAC

(n=539)

FAC

(n=521)

Hazard R

atio

(TAC/FAC)

(95 %

p-Wert

Erfüllen die relative

Indikation für eine

Chemotherapie

Nein

18/214

26/227

0,796 (0,434 – 1,459)

0,4593

(8,4 %)

(11,5 %)

48/325

69/294

0,606 (0,42 – 0,877)

0,0072

(14,8 %)

(23,5 %)

TAC = Docetaxel, Doxorubicin und Cyclophosphamid.

FAC = 5-Fluorouracil, Doxorubicin und Cyclophospamid.

CI = Konfidenzintervall; ER = Estrogenrezeptor.

PR = Progesteronrezeptor.

ER/PR negativ oder Grad 3 oder Tumorgröße >5 cm.

Für die geschätzte Hazard Ratio wurde ein proportionales Cox-Hazard-Modell mit den

Behandlungsgruppen als Faktor genutzt.

Docetaxel als Monotherapie

Es wurden zwei randomisierte Phase-III-Vergleichsstudien mit Docetaxel bei der

empfohlenen Dosierung von 100 mg/m

alle 3 Wochen durchgeführt. Insgesamt umfassten

diese Studien 326 Brustkrebspatientinnen, bei denen eine Therapie mit Alkylanzien versagte,

und 392 Brustkrebspatientinnen, bei denen eine Therapie mit Anthracyclinen versagte.

Bei Patientinnen, bei denen eine Therapie mit Alkylanzien versagte, wurde Docetaxel mit

Doxorubicin (75 mg/m

alle 3 Wochen) verglichen. Docetaxel erhöhte die Responserate

(52 % gegenüber 37 %, p = 0,01) und verkürzte die Zeit bis zum Einsetzen der Wirkung (12

Wochen gegenüber 23 Wochen, p = 0,007) ohne Beeinflussung der Gesamtüberlebenszeit

(Docetaxel 15 Monate gegenüber Doxorubicin 14 Monate, p = 0,38) oder der Zeit bis zum

Fortschreiten der Erkrankung (Docetaxel 27 Wochen gegenüber Doxorubicin 23 Wochen, p

= 0,54). Drei Patientinnen (2 %), die mit Docetaxel behandelt wurden, unterbrachen die

Behandlung aufgrund von Flüssigkeitsretentionen, wohingegen 15 Patientinnen (9 %), die

mit Doxorubicin behandelt wurden, die Behandlung wegen Kardiotoxizität unterbrachen (3

Fälle von Herzinsuffizienz mit tödlichem Ausgang).

Bei Patientinnen, bei denen eine Therapie mit Anthracyclinen versagte, wurde Docetaxel mit

einer Kombination von Mitomycin C und Vinblastin (12 mg/m

alle 6 Wochen und 6 mg/m

alle 3 Wochen) verglichen. Docetaxel erhöhte die Responserate (33 % gegenüber 12 %, p

<0,0001), verlängerte die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung (19 Wochen gegenüber

11 Wochen, p = 0,0004) und verlängerte die Gesamtüberlebenszeit (11 Monate gegenüber 9

Monaten, p = 0,01).

Das Sicherheitsprofil von Docetaxel entsprach während dieser beiden Phase-III-Studien dem

Sicherheitsprofil, das in Phase-II-Studien (siehe Abschnitt 4.8) beobachtet wurde.

Eine offene multizentrische Phase-III-Studie wurde durchgeführt, um Docetaxel als

Monotherapie mit Paclitaxel zur Behandlung von Patientinnen mit fortgeschrittenem

Brustkrebs zu vergleichen, die in einer vorherigen Therapie ein Anthracyclin erhalten hatten.

Insgesamt wurden 449 Patientinnen randomisiert, die entweder eine Monotherapie mit

Docetaxel 100 mg/m

als einstündige Infusion erhielten oder Paclitaxel 175 mg/m

als 3-

stündige Infusion. Beide Regime wurden alle 3 Wochen wiederholt.

Docetaxel verlängerte die mediane Zeit bis zur Progression (24,6 Wochen gegenüber 15,6

Wochen; p <0,01) und die mediane Überlebenszeit (15,3 Monate gegenüber 12,7 Monaten;

p = 0,03), ohne den primären Endpunkt, die Gesamtansprechrate (32 % gegenüber 25 %, p

= 0,10), zu beeinflussen.

Mit Docetaxel in der Monotherapie wurden mehr Grad-3/4-Nebenwirkungen beobachtet

(55,4 %) als bei Paclitaxel (23,0 %).

Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin

Eine große randomisierte Phase-III-Studie mit 429 vorher unbehandelten Patientinnen mit

metastasiertem Brustkrebs wurde mit Doxorubicin (50 mg/m

) in Kombination mit Docetaxel

(75 mg/m

) (AT-Arm) gegen Doxorubicin (60 mg/m

) in Kombination mit Cyclophosphamid

(600 mg/m

) (AC-Arm) durchgeführt. Beide Dosierungsschemata wurden alle drei Wochen,

jeweils am 1. Tag, verabreicht.

Die Zeit bis zur Progression (TTP) war im AT-Arm signifikant länger als im AC-Arm,p =

0,0138. Die mediane TTP betrug 37,3 Wochen (95 % CI: 33,4 - 42,1) im AT-Arm und

31,9 Wochen (95 % Cl: 27,4 - 36,0) im AC-Arm.

Die Gesamt-Responserate (ORR) war gegenüber dem AC-Arm im AT-Arm signifikant

erhöht, p = 0,009. Die ORR betrug 59,3 % (95 % CI: 52,8 - 65,9) im AT-Arm und 46,5 %

(95 % CI: 39,8 - 53,2) im AC-Arm.

In dieser Studie wurde im AT-Arm ein häufigeres Auftreten von schwerer Neutropenie (90 %

gegenüber 68,6 %), Neutropenie mit Fieber (33,3 % gegenüber 10 %), Infektionen (8 %

gegenüber 2,4 %), Diarrhö (7,5 % gegenüber 1,4 %), Asthenie (8,5 % gegenüber 2,4 %) und

Schmerzen (2,8 % gegenüber 0 %) als im AC-Arm beobachtet. Andererseits wurde im AC-

Arm häufiger eine schwere Anämie (15,8 % gegenüber 8,5 %) als im AT-Arm beobachtet.

Darüber hinaus zeigte sich im AC-Arm häufiger eine schwere Kardiotoxizität wie

Herzinsuffizienz (3,8 % gegenüber 2,8 %), Reduzierung der absoluten linksventrikulären

Auswurfrate (LVEF) um mehr als 20 % (13,1 % gegenüber 6,1 %) bzw. um mehr als 30 %

(6,2 % gegenüber 1,1 %). Der Tod trat bei 1 Patientin im AT-Arm (Herzinsuffizienz) und bei 4

Patientinnen im AC-Arm ein (einmal aufgrund eines septischen Schocks und dreimal wegen

Herzinsuffizienz). In beiden Behandlungsarmen war die Lebensqualität, kontrolliert anhand

des EORTC-Fragebogens, vergleichbar und veränderte sich während der Behandlung und

der Nachbeobachtung nicht.

Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab

Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab wurde zur Behandlung von Patientinnen mit

metastasiertem Mammakarzinom eingesetzt, deren Tumore HER2 überexprimierten und die

vorher noch keine Chemotherapie für ihre metastasierte Erkrankung erhalten hatten. 186

Patientinnen wurden randomisiert und erhielten entweder Docetaxel (100 mg/m

) in

Kombination mit Trastuzumab oder als Monotherapie; 60 % der Patientinnen hatten zuvor

bereits eine Anthracyclinbasierte adjuvante Chemotherapie erhalten. Docetaxel plus

Trastuzumab war wirksam bei Patientinnen nabhängig davon, ob sie vorher Anthracycline

adjuvant erhalten hatten.

Die Immunohistochemie war die häufigste Testmethode zur Ermittlung einer HER2-

Überexpression (IHC) in dieser pivotalen Studie. Eine kleine Anzahl der Patientinnen wurde

mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) getestet. In dieser Studie hatten 87 % der

teilnehmenden Patientinnen eine Erkrankung, die IHC 3+ war, und 95 % der teilnehmenden

Patientinnen hatten eine Erkrankung mit IHC 3+ und/oder FISH-positiv.

Die Daten zur Wirksamkeit sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

Parameter

Docetaxel plus

Trastuzumab

n = 92

Docetaxel

n = 94

Ansprechrate

(95 % CI)

61 %

(50-71)

34 %

(25-45)

Mediane Dauer des

Ansprechens (Monate)

(95 % CI)

11,4

(9,2-15,0)

(4,4-6,2)

Mediane TTP (Monate)

(95 % CI)

10,6

(7,6-12,9)

(5,0-6,5)

Mediane Überlebenszeit

(Monate) (95 % CI)

30,5

(26,8-n.b.)

22,1

(17,6-28,9)

TTP = time to progression (Zeitspanne bis zur Progression); „n.b.” bedeutet, dass der Wert

nicht

bestimmt werden konnte oder noch nicht erreicht war.

1 Gesamtpopulation (intent-to-treat)

2 Geschätzte mediane Überlebenszeit

Docetaxel in Kombination mit Capecitabin

Die Daten einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie stützen den

Einsatz von Docetaxel in Kombination mit Capecitabin bei der Behandlung von Patientinnen

mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom nach Versagen einer

zytotoxischen Chemotherapie, die ein Anthracyclin beinhaltete. In dieser Studie wurden 255

Patientinnen randomisiert einer Behandlung mit Docetaxel (75 mg/m

als einstündige

intravenöse Infusion alle 3 Wochen) plus Capecitabin (1250 mg/m

zweimal täglich über 2

Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Therapiepause) zugeteilt. 256 Patientinnen wurden

randomisiert einer Behandlung mit Docetaxel allein (100 mg/m

als einstündige intravenöse

Infusion alle 3 Wochen) zugeteilt. Die Überlebensrate war im Studienarm mit der Docetaxel-

Capecitabin-Kombination höher (p = 0,0126).

Die mediane Überlebensdauer betrug 442 Tage (Docetaxel + Capecitabin) gegenüber 352

Tagen (Docetaxel allein). Die objektive Gesamtansprechrate in der gesamten randomisierten

Population (Bewertung des Untersuchungsleiters) betrug 41,6 % (Docetaxel + Capecitabin)

gegenüber 29,7 % (Docetaxel allein); p = 0,0058. Die Zeit bis zum Fortschreiten der

Erkrankung war im Studienarm mit der Docetaxel-Capecitabin-Kombination länger (p

<0,0001). Der mediane Zeitraum bis zum Fortschreiten der Erkrankung betrug 186 Tage

(Docetaxel + Capecitabin) gegenüber 128 Tagen (Docetaxel allein).

Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs

Patienten mit vorheriger Chemotherapie mit oder ohne Strahlentherapie

In einer Phase-III-Studie an vorbehandelten Patienten war die Zeit bis zur Progression (12,3

Wochen gegenüber 7 Wochen) und die Gesamtüberlebensrate für Docetaxel in einer

Dosierung von 75 mg/m

im Vergleich zur supportiven Behandlung signifikant verlängert.

Auch die 1-Jahres-Überlebensrate war für Docetaxel (40 %) im Vergleich zur supportiven

Behandlung (16 %) verlängert. Der Bedarf an morphinhaltigen Schmerzmitteln (p <0,01),

nicht morphinhaltigen Schmerzmitteln (p <0,01), anderen krankheitsbedingten Arzneimitteln

(p = 0,06) und Strahlentherapie (p <0,01) war bei Patienten mit Docetaxel-Therapie in einer

Dosierung von 75 mg/m

im Vergleich zur supportiven

Behandlung geringer. In der Gruppe der auswertbaren Patienten betrug die Responserate

6,8 %, und der mediane Zeitraum bis zum Fortschreiten der Erkrankung war 26,1 Wochen.

Docetaxel in Kombination mit platinhaltigen Arzneimitteln bei nicht

chemotherapeutisch vorbehandelten Patienten

In einer Phase-III-Studie wurden 1218 Patienten mit nicht resezierbarem NSCLC im Stadium

IIIB oder IV und einem Karnofsky-Index von 70 % oder größer, die vorher keine

Chemotherapie erhalten hatten, randomisiert; sie erhielten entweder alle drei Wochen 75

mg/m

Docetaxel (T) als einstündige Infusion, gefolgt von 75 mg/m

Cisplatin (Cis) über 30-

60 Minuten (TCis), alle drei Wochen 75 mg/m

Docetaxel als einstündige Infusion in

Kombination mit Carboplatin (Cb) (AUC 6 mg/ml·min) über 30-60 Minuten oder am Tag 1, 8,

15, 22 eines 4-wöchentlichen Zyklus 25 mg/m

Vinorelbin (V) über 6-10 Minuten, gefolgt von

100 mg/m

Cisplatin am Tag 1 (VCis).

In der folgenden Tabelle sind die Überlebensrate, der mediane Zeitraum bis zum

Fortschreiten der Erkrankung und die Responserate für zwei Studienarme aufgezeigt:

TCis

n = 408

VCis

n = 404

Statistische Auswertung

Gesamtüberlebensrate

(primärer Endpunkt):

Mediane Überlebensdauer

(Monate)

11,3

10,1

Hazard Ratio: 1,122

[97,2 % CI: 0,937; 1,342]*

1-Jahres-Überlebensrate (%)

Differenz: 5.4 %

[95 % CI: -1,1; 12,0]

2-Jahres-Überlebensrate (%)

Differenz: 6,2 %

[95 % CI: 0,2; 12,3]

Mediane Zeit bis zur

Progression (Wochen):

22,0

23,0

Hazard Ratio: 1,032

[95 % CI: 0,876; 1,216]

Korrigiert für multiple Vergleiche und adjustiert für die Stratifikationsfaktoren

(Erkrankungsstatus, Behandlungsland), basierend auf der auswertbaren Patientenpopulation.

Sekundäre Endpunkte schlossen Schmerzänderung, Bewertung der Lebensqualität mit

EuroQoL-5D, Skalierung der Bronchialkarzinom-assoziierten Symptome und Änderung des

„Karnofsky Performance Status“ ein. Die Ergebnisse dieser Endpunkte stützten die Resultate

der primären Endpunkte.

Für die Docetaxel-Carboplatin-Kombination konnte im Vergleich zum Referenzarm VCis

weder eine äquivalente Wirksamkeit noch eine Nichtunterlegenheit nachgewiesen werden.

Prostatakarzinom

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Docetaxel in Kombination mit Prednison/Prednisolon

wurde in einer randomisierten, multizentrischen Phase-III-Studie bei Patienten mit

hormonrefraktärem metastasierendem Prostatakarzinom ermittelt. Insgesamt wurden 1006

Patienten mit KPS

60 randomisiert und dabei einer der folgenden Behandlungsgruppen

zugeordnet:

Docetaxel 75 mg/m

alle 3 Wochen über 10 Zyklen

Docetaxel 30 mg/m

wöchentlich während der ersten 5 Wochen

Mitoxantron 12 mg/m

alle 3 Wochen über 10 Zyklen

Bei allen 3 Dosierungsregimen wurden kontinuierlich 5 mg Prednison oder Prednisolon

zweimal täglich als Begleitmedikation verabreicht.

Patienten, die Docetaxel alle drei Wochen erhielten, zeigten eine signifikant längere

Gesamtüberlebenszeit gegenüber den Patienten, die mit Mitoxantron behandelt wurden.

Der Anstieg der Überlebenszeit, der im Docetaxel-Arm bei wöchentlicher Gabe gesehen

wurde, war nicht statistisch signifikant im Vergleich zu dem Anstieg im Mitoxantron-

Kontrollarm. Endpunkte für die klinische Wirksamkeit im Docetaxel-Arm im Vergleich zu dem

Kontrollarm sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

Gesamtansprechrate (%):

31,6

24,5

Differenz: 7,1 %

[95 % CI: 0,7; 13,5]

ndpunkt

Docetaxel alle 3

Wochen

Docetaxel

einmal pro Woche

Mitoxantron

alle 3 Wochen

Zahl der Patienten

Mediane

18,9

17,4

16,5

Stra

tifizie

rter

rank

test.

*Sch

welle

für

statis

tisch

Signif

ikanz

0,0175.

**PSA: Prostataspezifisches Antigen.

Vor dem Hintergrund der Tatsache, dass Docetaxel bei wöchentlicher Gabe ein etwas

besseres Sicherheitsprofil zeigte als bei Gabe alle 3 Wochen, ist es möglich, dass bestimmte

Patienten von der wöchentlichen Gabe einen Nutzen haben.

Bezüglich der Lebensqualität wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen

den Behandlungsgruppen beobachtet.

Adenokarzinom des Magens

Es wurde eine multizentrische, offene, randomisierte Studie durchgeführt, um die Sicherheit

und Wirksamkeit von Docetaxel bei der Behandlung von Patienten mit metastasiertem

Adenokarzinom des Magens einschließlich Adenokarzinom der gastroösophagealen

Übergangszone festzustellen, die keine vorhergehende Chemotherapie gegen ihre

metastasierte Erkrankung erhalten hatten.

Insgesamt wurden 445 Patienten mit KPS > 70 entweder mit Docetaxel (T) (75 mg/m

Tag 1) in Kombination mit Cisplatin (C) (75 mg/m

an Tag 1) und 5-Fluorouracil (F) (750

mg/m

pro Tag über 5 Tage) oder mit Cisplatin (100 mg/m

an Tag 1) und 5-Fluorouracil

(1000 mg/m

pro Tag über 5 Tage) behandelt. Die Dauer eines Behandlungszyklus betrug 3

Wochen für den TCF-Arm und 4 Wochen für den CF-Arm. Die mittlere Anzahl an Zyklen, die

pro Patient verabreicht wurde, lag bei 6 (mit einer Streubreite von 1-16) für den TCF-Arm im

Vergleich zu 4 (mit einer Streubreite von 1-12) für den CF-Arm. Primärer Endpunkt war die

Zeit bis zur Progression (time to progression (TTP)). Die Risikoreduktion für die Progression

betrug 32,1 % und war verbunden mit einer signifikant längeren TTP (p = 0,0004) zugunsten

des TCF-Arms. Auch das Gesamtüberleben war im TCF-Arm signifikant länger (p = 0,0201),

verbunden mit einer Risikoreduktion für die Mortalität um 22,7 %. Die Ergebnisse zur

Wirksamkeit werden in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst:

Wirksamkeit von Docetaxel bei der Behandlung von Patienten mit Adenokarzinom des

Magens

Überlebenszeit

(Monate)

95 % CI

Hazard Ratio

95 % CI

p-Wert

(17,0-21,2)

0,761

(0,619-0,936)

0,0094

(15,7-19,0)

0,912

(0,747-1,113)

0,3624

(14,4-18,6)

Zahl der Patienten

PSA**

Ansprechrate (%)

95 % CI

p-Wert*

45,4

(39,5-51,3)

0,0005

47,9

(41,9-53,9)

<0,0001

31,7

(26,4-37,3)

Zahl der Patienten

Ansprechrate

Schmerzen

95 % CI

p-Wert*

34,6

(27,1-42,7)

0,0107

31,2

(24,0-39,1)

0,0798

21,7

(15,5-28,9)

Zahl der Patienten

Ansprechrate

Tumor (%)

95 % CI

p-Wert*

12,1

(7,2-18,6)

0,1112

(4,2-14,2)

0,5853

(3,0-12,1)

Endpunkt

TCF

n = 221

CF

n = 224

Mediane TTP (Monate)

(95 % CI)

(4,86-5,91)

(3,45-4,47)

Hazard Ratio

1,473

(95 % CI)

(1,189-1,825)

*p-value

0,0004

Mediane Überlebensdauer (Monate)

(95 % CI)

(8,38-10,58)

(7,16-9,46)

2-Jahres-Abschätzung (%)

18,4

Hazard Ratio

1,293

(95 % CI)

(1,041-1,606)

*p-value

0,0201

Gesamtansprechrate (CR+PR) (%)

36,7

25,4

p-value

0,0106

Fortschreiten der Erkrankung als beste

Gesamtansprechrate (%)

16,7

25,9

* nicht stratifizierter log rank test.

Subgruppenanalysen über Alter, Geschlecht und Rasse zeigten übereinstimmend günstigere

Ergebnisse für den TCF-Arm im Vergleich zu dem CF-Arm.

Eine aktualisierte Analyse der Überlebensdauer nach einer medianen Nachbeobachtungszeit

von 41,6 Monaten zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied mehr, favorisiert aber

das TCF-Regime und zeigte, dass der Vorteil von TCF gegenüber CF am ausgeprägtesten

im Zeitraum zwischen 18 und 30 Monaten der Nachbeobachtungszeit beobachtet wird.

Insgesamt zeigten die Lebensqualität (QoL) und der klinische Nutzen übereinstimmend eine

Verbesserung zugunsten des TCF-Arms. Patienten, die mit TCF behandelt wurden, weisen

eine längere Zeit bis zu einer 5-prozentigen definitiven Verschlechterung des allgemeinen

Gesundheitszustandes nach dem QLQ-C30 Questionnaire (p = 0,0121) auf sowie eine

längere Zeit bis zu einer definitiven Verschlechterung des „Karnofsky Performance Status“ (p

= 0,0088) im Vergleich zu den Patienten, die mit CF behandelt wurden.

Kopf-Hals-Karzinome

Induktionschemotherapie, gefolgt von Strahlentherapie (TAX 323)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Docetaxel bei der Induktionstherapie von Patienten mit

Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich (SCCHN) wurde in einer multizentrischen,

offenen, randomisierten Phase-III-Studie (TAX323) ermittelt. In dieser Studie wurden 358

Patienten mit inoperablem lokal fortgeschrittenem SCCHN und einem „WHO Performance

Status“ von 0 oder 1 randomisiert einem von zwei Behandlungsarmen zugeteilt. Patienten im

Docetaxel-Arm erhielten 75 mg/m

Docetaxel (T), gefolgt von 75 mg/m

Cisplatin (P), gefolgt

von 750 mg/m

5-Fluorouracil (F) pro Tag als kontinuierliche Infusion über 5 Tage. Dieses

Behandlungsregime wurde alle 3 Wochen über 4 Zyklen gegeben, sofern mindestens ein

geringfügiges Ansprechen (≥25 % Reduktion der zweidimensional gemessenen

Tumorgröße) nach 2 Zyklen beobachtet wurde. Am Ende der Chemotherapie erhielten die

Patienten, bei denen die Erkrankung nicht fortgeschritten war, frühestens nach 4 Wochen

und spätestens nach 7 Wochen über 7 Wochen eine Strahlentherapie (RT) gemäß gültigen

Richtlinien (TPF/RT). Patienten im Vergleichsarm erhielten 100 mg/m

Cisplatin (P), gefolgt

von 1000 mg/m

5-Fluorouracil (F) pro Tag über 5 Tage. Dieses Behandlungsregime wurde

alle 3 Wochen über 4 Zyklen gegeben, sofern mindestens ein geringfügiges Ansprechen

(≥25 % Reduktion der zweidimensional gemessenen Tumorgröße) nach 2 Zyklen beobachtet

wurde. Am Ende der Chemotherapie erhielten die Patienten, bei denen die Erkrankung nicht

fortgeschritten war, frühestens nach 4 Wochen und spätestens nach 7 Wochen über 7

Wochen eine Strahlentherapie gemäß gültigen Richtlinien (PF/RT).

Die lokoregionale Strahlentherapie wurde entweder konventionell fraktioniert (1,8 Gy - 2,0 Gy

einmal am Tag, 5 Tage die Woche bei einer Gesamtdosis von 66 bis 70 Gy) oder mit

akzelerierten/hyperfraktionierten Regimen (zweimal am Tag, mit einem Mindestabstand von

6 Stunden zwischen den Teildosen, 5 Tage die Woche) durchgeführt. Insgesamt wurden für

akzelerierte Regime 70 Gy und für hyperfraktionierte Schemata 74 Gy empfohlen. Die

operative Entfernung war im Anschluss an die Chemotherapie, vor oder nach der

Strahlentherapie, möglich.

Patienten im TPF-Arm erhielten eine antibiotische Prophylaxe mit Ciprofloxacin 500 mg oral

zweimal täglich über 10 Tage, beginnend am Tag 5 jedes Zyklus, oder eine vergleichbare

Therapie. Der primäre Endpunkt in dieser Studie, das progressionsfreie Überleben (PFS),

war im TPF-Arm im Vergleich zum PF-Arm signifikant länger, p = 0,0042 (medianes

progressionsfreies Überleben: 11,4 gegenüber 8,3 Monaten), bei einer insgesamt medianen

Nachbeobachtungszeit von 33,7 Monaten.

Auch die mediane Gesamtüberlebenszeit war signifikant länger im TPF-Arm im Vergleich

zum PF-Arm (medianes Gesamtüberleben: 18,6 gegenüber 14,5 Monaten), verbunden mit

einer Risikoreduktion von 28 % für die Mortalität, p = 0,0128. Die Ergebnisse zur

Wirksamkeit sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt:

Wirksamkeit von Docetaxel bei der Induktionstherapie von Patienten mit inoperablem

lokal fortgeschrittenem SCCHN (Intent-to-Treat-Analyse)

Ein Hazard Ratio von weniger als 1 favorisiert Docetaxel + Cisplatin + 5-FU.

*Cox-Modell (Anpassung für die Lokalisation des Primärtumors, klinische T- und N-Stadien

sowie WHO Performance Status).

**Log rank test.

***Chi-Quadrat-Test.

Parameter zur Lebensqualität

Endpunkt

Docetaxel +

Cis + 5-FU

n = 177

Cis + 5-FU

n = 181

Medianes progressionsfreies

Überleben (Monate)

(95 % CI)

11,4

(10,1-14,0)

(7,4-9,1)

Adjustierter Hazard Ratio

(95 % CI)

*p-Wert

0,70

(0,55-0,89)

0,0042

Mediane Überlebensdauer (Monate)

(95 % CI)

18,6

(15,7-24,0)

14,5

(11,6-18,7)

Hazard Ratio

(95 % CI)

**p-Wert

0,72

(0,56-0,93)

0,0128

Bestes Gesamtansprechen auf

Chemotherapie (%)

(95 % CI)

67,8

(60,4-74,6)

53,6

(46,0-61,0)

***p-Wert

0,006

Bestes Gesamtansprechen auf

Chemotherapie +/- Radiotherapie

(95 % CI)

72,3

(65,1-78,8)

58,6

(51,0-65,8)

***p-Wert

0.006

Mediane Ansprechzeit auf

Chemotherapie

Radiotherapie (Monate)

(95 % CI)

n = 128

15,7

(13,4-24,6)

n = 106

11,7

(10,2-17,4)

Hazard Ratio

(95 % CI)

**p-Wert

0,72

(0,52-0,99)

0,0457

Patienten, die mit TPF behandelt wurden, erfuhren eine signifikant geringere

Verschlechterung ihres allgemeinen Gesundheitszustandes im Vergleich zu den Patienten,

die mit PF behandelt wurden (p = 0,01; unter Benutzung der EORTC QLQ-C30-Skala).

Parameter zum klinischen Nutzen

Die für Kopf-Hals-Karzinome entwickelte Skala „Performance Status Scale-Head and Neck“

(PSS-HN) zur Bestimmung der Sprachverständlichkeit, der Fähigkeit, in der Öffentlichkeit zu

essen, und der Normalität der Essgewohnheiten /Ernährungsweise zeigte signifikant

günstigere Ergebnisse zugunsten TPF im Vergleich zu PF.

Die mediane Zeit bis zur ersten Verschlechterung des „WHO Performance Status“ war im

TPF-Arm signifikant länger im Vergleich zum PF-Arm. Der Schmerzintensitäts-Score

verbesserte sich während der Behandlung in beiden Gruppen, was ein angemessenes

Schmerzmanagement anzeigt.

Induktionschemotherapie, gefolgt von Chemoradiotherapie (TAX 324)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Docetaxel bei der Induktionstherapie von Patienten mit

lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich (SCCHN) wurde in

einer randomisierten, multizentrischen, offenen Phase-III-Studie (TAX 324) ermittelt. In

dieser Studie wurden 501 Patienten mit lokal fortgeschrittenem SCCHN und einem „WHO

Performance Status“ von 0 oder 1 randomisiert einem von zwei Behandlungsarmen zugeteilt.

Die Studienpopulation umfasste Patienten mit nicht resezierbarer Erkrankung, Patienten mit

geringer Wahrscheinlichkeit einer chirurgischen Heilung und Patienten, die einen

Organerhalt anstrebten. Die Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit betraf ausschließlich

die Endpunkte für das Überleben, der Erfolg des Organerhaltes wurde nicht explizit erfasst.

Patienten im Docetaxel-Arm erhielten 75 mg/m

Docetaxel (T) als intravenöse Infusion am

Tag 1, gefolgt von 100 mg/m

Cisplatin (P), das als 30-minütige bis 3-stündige intravenöse

Infusion verabreicht wurde, gefolgt von einer kontinuierlichen intravenösen Infusion von 1000

mg/m

5-Fluorouracil (F) von Tag 1 bis Tag 4. Die Behandlungszyklen wurden alle 3 Wochen

über 3 Zyklen wiederholt. Alle Patienten, die kein Fortschreiten der Erkrankung aufwiesen,

sollten eine Chemoradiotherapie (CRT) gemäß Protokoll (TPF/CRT) erhalten. Patienten im

Vergleichsarm erhielten 100 mg/m

Cisplatin (P) als 30-minütige bis 3-stündige intravenöse

Infusion am Tag 1, gefolgt von einer kontinuierlichen intravenösen Infusion von 1000 mg/m

5-Fluorouracil (F) pro Tag von Tag 1 bis Tag 5. Die Behandlungszyklen wurden alle 3

Wochen über 3 Zyklen wiederholt. Alle Patienten, die kein Fortschreiten der Erkrankung

aufwiesen, sollten eine CRT gemäß Protokoll (PF/CRT) erhalten. Patienten in beiden

Behandlungsarmen sollten nach der Induktionschemotherapie, frühestens nach 3 Wochen

und nicht später als 8 Wochen nach dem Start des letzten Zyklus (Tag 22 bis Tag 56 des

letzten Zyklus), eine CRT für 7 Wochen erhalten. Während der Strahlentherapie wurde

wöchentlich Carboplatin (AUC 1,5) als einstündige intravenöse Infusion bei maximal 7 Dosen

gegeben. Die Bestrahlung wurde mittels einer Megavoltanlage mit einer einmal täglichen

Fraktionierung (2 Gy pro Tag, 5 Tage pro Woche über 7 Wochen, bei einer Gesamtdosis von

70-72 Gy) durchgeführt. Operationen am Primärtumor und/oder am Hals konnten jederzeit

im Anschluss an die CRT in Betracht gezogen werden. Alle Patienten im Docetaxel-haltigen

Studienarm erhielten prophylaktisch Antibiotika. Der primäre Endpunkt für die klinische

Wirksamkeit in dieser Studie, das Gesamtüberleben (OS), war für das Docetaxel-haltige

Regime signifikant länger (log rank test, p = 0,0058) als für PF (medianes OS: 70,6

gegenüber 30,1 Monaten), verbunden mit einer Risikoreduktion für die Mortalität um 30 %

verglichen zu PF (Hazard Ratio (HR) = 0,70, 95 % Konfidenzintervall (CI) = 0,54-0,90) mit

einer insgesamt medianen Nachbeobachtungszeit von 41,9 Monaten. Der sekundäre

Endpunkt, PFS, zeigte eine Risikoreduktion für die Progression oder den Todesfall um 29 %

und ein um 22 Monate verlängertes medianes PFS (35,5 Monate für TPF und 13,1 für PF).

Dieses Ergebnis war ebenfalls statistisch signifikant mit einem HR von 0,71; 95 % CI 0,56-

0,90; log rank test p = 0,004. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in der nachfolgenden

Tabelle aufgeführt:

Wirksamkeit von Docetaxel bei der Induktionstherapie von Patienten

mit lokal fortgeschrittenem SCCHN (Intent-to-Treat-Analyse)

Endpunkt

Docetaxel + Cis +

5-FU

n = 255

Cis + 5-FU

n = 246

Medianes Gesamtüberleben

(Monate)

(95 % CI)

70,6

(49,0-NA)

30,1

(20,9-51,5)

Hazard Ratio:

(95 % CI)

*p-Wert

0,70

(0,54-0,90)

0,0058

Medianes PFS (Monate)

(95 % CI)

35,5

(19,3-NA)

13,1

(10,6 – 20,2)

Hazard Ratio:

(95 % CI)

**p-Wert

0,71

(0,56 – 0,90)

0,004

Bestes Gesamtansprechen

(CR + PR)

auf Chemotherapie (%)

(95 % CI)

71,8

(65,8-77,2)

64,2

(57,9-70,2)

***p-Wert

0.070

Bestes Gesamtansprechen

(CR + PR)

auf Studienbehandlung

[Chemotherapie

+/- Chemoradiotherapie] (%)

(95 % CI)

76,5

(70,8-81,5)

71,5

(65,5-77,1)

***p-Wert

0,209

Ein Hazard Ratio von weniger als 1 favorisiert Docetaxel + Cisplatin + Fluorouracil.

*Nicht adjustierter log rank test.

**Nicht adjustierter log rank test, nicht adjustiert für multiple Vergleiche.

***Chi-Quadrat-Test, nicht adjustiert für multiple Vergleiche.

NA = nicht zutreffend.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat Docetaxel von der Verpflichtung zur Vorlage von

Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Gruppierungen in den Indikationen Brustkrebs,

nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom, Prostatakarzinom, Magenkarzinom, Kopf-Hals-

Karzinome, ausgenommen Typ II und III des wenig differenzierten

Nasopharyngealkarzinoms, freigestellt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Pharmakokinetische Eigenschaften

Absorption

Die Pharmakokinetik von Docetaxel wurde bei Krebspatienten nach Gabe von 20-115 mg/m

in Phase-I-Studien ermittelt. Das kinetische Profil von Docetaxel ist dosisunabhängig. Der

Verlauf der Plasmaspiegel folgt einer dreiphasigen Kinetik mit folgenden Halbwertszeiten:

= 4 min, T

= 36 min und T

= 11,1 Stunden.

Verteilung

Bei einer Gabe von 100 mg/m

als einstündige i.v. Infusion beträgt der Cmax-Wert 3,7 μg/ml

und die AUC 4,6 μg/ml/h. Der anfänglich starke Abfall resultiert aus der Verteilung in

periphere Bereiche, und die späte Phase kommt teilweise durch den relativ langsamen

Rückfluss aus den peripheren Bereichen zustande. Die Gesamtkörperclearance beträgt 21

l/h/m

und das Verteilungsvolumen im Steady State 113 l. Die interindividuellen

Schwankungen der Gesamtkörperclearance betragen ca. 50 %. Docetaxel ist zu mehr als

95 % an Plasmaproteine gebunden.

Elimination

Bei drei Krebspatienten wurde eine Studie mit

C-markiertem Docetaxel durchgeführt.

Docetaxel wurde nach Cytochrom-P450-vermittelter oxidativer Metabolisierung der

Tertiärbutylester-Gruppe innerhalb von sieben Tagen sowohl im Urin als auch in Faeces

ausgeschieden, wobei 6% der verabreichten Radioaktivität im Urin und 75 % in Faeces

festgestellt wurden. 80 % der in Faeces gefundenen Radioaktivität tritt in den ersten 48

Stunden in Form eines inaktiven Haupt- und dreier inaktiver Nebenmetaboliten und nur einer

kleinen Menge unveränderter Substanz auf.

Besondere Patientengruppen

Alter und Geschlecht

Eine Auswertung der pharmakokinetischen Daten von 577 Patienten zeigte kaum

Unterschiede zu den aus Phase-I-Studien bekannten Ergebnissen. Die Pharmakokinetik von

Docetaxel wird vom Alter oder Geschlecht der Patienten nicht beeinflusst.

Patienten mit verminderter Leberfunktion

Bei einer geringen Anzahl Patienten (n = 23) mit Laborwerten, die eine leichte bis moderate

Leberfunktionsstörung vermuten lassen (ALT, AST

1,5fache der oberen Normalwerte,

alkalische Phosphatase

2,5fache der oberen Normalwerte), ist die Clearance um ca. 27 %

erniedrigt (siehe Abschnitt 4.2).

Flüssigkeitsretention

Bei Patienten mit leichter oder moderater Flüssigkeitsretention ist die Clearance von

Docetaxel unverändert. Für Patienten mit starken Flüssigkeitseinlagerungen liegen keine

Daten vor.

Kombinationstherapie

Doxorubicin

In der Kombination beeinflusste Docetaxel die Clearance von Doxorubicin und den

Plasmaspiegel von Doxorubicinol (einem Metaboliten von Doxorubicin) nicht. Die

Pharmakokinetik von Docetaxel, Doxorubicin und Cyclophosphamid wurde nicht beeinflusst

durch deren gleichzeitige Gabe.

Capecitabin

Phase-I-Studien, die die Auswirkungen von Capecitabin auf die Pharmakokinetik von

Docetaxel und umgekehrt untersuchten, zeigten keinen Effekt von Capecitabin auf die

Pharmakokinetik von Docetaxel (Cmax und AUC) und keinen Effekt von Docetaxel auf die

Pharmakokinetik des Hauptmetaboliten von Capecitabin 5’-DFUR.

Cisplatin

Die Clearance von Docetaxel in der Kombinationstherapie mit Cisplatin war ähnlich der nach

Monotherapie. Das pharmakokinetische Profil von kurz nach einer Docetaxel-Infusion

gegebenem Cisplatin ist ähnlich dem von Cisplatin allein.

Cisplatin und 5-Fluorouracil

Die kombinierte Anwendung von Docetaxel, Cisplatin und 5-Fluorouracil bei 12 Patienten mit

soliden Tumoren hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik der jeweiligen einzelnen

Arzneimittel.

Prednison und Dexamethason

Der Einfluss von Prednison auf die Pharmakokinetik von Docetaxel mit Standard-

Dexamethason Prämedikation wurde bei 42 Patienten untersucht.

Prednison

Es wurde kein Einfluss von Prednison auf die Pharmakokinetik von Docetaxel beobachtet.

Präklinische Daten zur Sicherheit

Das karzinogene Potenzial von Docetaxel wurde nicht untersucht.

Docetaxel wirkt in vitro mutagen beim Test auf Chromosomenveränderungen bei CHO-K1-

Zellen und in vivo beim Mikronukleustest der Maus. Es erzeugt jedoch keine Mutagenität

beim Ames-Test oder beim CHO/HGPRT-Genmutationsassay. Diese Ergebnisse stimmen

mit der pharmakologischen Aktivität von Docetaxel überein.

Bei Untersuchungen mit Nagetieren wurden unerwünschte Effekte auf die Hoden beobachtet,

die einen negativen Einfluss von Docetaxel auf die männliche Fertilität vermuten lassen.

Pharmazeutische Angaben

Liste der sonstigen Bestandteile

Polysorbat 80

Ethanol

Citronensäure

Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche

24 Monate

Nach dem Öffnen der Durchstechflasche

Jede Durchstechflasche ist zur Einmalentnahme bestimmt und sollte sofort nach dem Öffnen

verwendet werden. Für den Fall, dass sie nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für

die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

Nach dem Hinzufügen in den Infusionsbeutel

Aus mikrobiologischer Sicht muss die Rekonstitution/Verdünnung unter kontrollierten und

aseptischen Bedingungen stattfinden und das Arzneimittel sollte sofort verwendet werden.

Für den Fall, dass sie nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und

Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

Nach dem Hinzufügen in den Infusionsbeutel (PP) bzw. die Infusionsflasche (PE), so wie

empfohlen, ist die Docetaxel-Infusionslösung bei Lagerung unter 25 °C in der

Infusionsflasche 8 Stunden bzw. im Infusionsbeutel 6 Stunden lang stabil. Sie sollte

innerhalb von 6-8 Stunden (einschließlich der einstündigen intravenösen Infusion) verwendet

werden.

Außerdem konnte die physikalische und chemische Stabilität der gebrauchsfertigen, wie

empfohlen zubereiteten, Infusionslösung in PVC-freien Beuteln für bis zu 48 Stunden bei

Lagerung zwischen 2 und 8 °C gezeigt werden.

Die Docetaxel-Infusionslösung ist übersättigt und kann daher nach einiger Zeit

auskristallisieren.

Wenn Kristalle sichtbar werden, darf die Lösung nicht mehr verwendet werden und ist zu

verwerfen.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Lagerungsbedingungen des verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

Art und Inhalt des Behältnisses

6 ml Durchstechflasche aus Klarglas (Typ I), verschlossen mit einem grauen 20 mm

Chlorbutyl-Gummistopfen und mit einem grünen Flip-off-Siegel, bestehend aus einer

Aluminiumbördelung und einer grünen Flip-off-Kappe aus Kunststoff. Der Gummistopfen ist

mit einem Teflon

Barrierefilm überzogen.

Jede Faltschachtel enthält eine Durchstechflasche mit 1 ml Füllvolumen.

6 ml Durchstechflasche aus Klarglas (Typ I), verschlossen mit einem grauen 20 mm

Chlorbutyl-Gummistopfen und mit einem orange Flip-off-Siegel, bestehend aus einer

Aluminiumbördelung und einer orange Flip-off-Kappe aus Kunststoff. Der Gummistopfen ist

mit einem Teflon

Barrierefilm überzogen.

Jede Faltschachtel enthält eine Durchstechflasche mit 4 ml Füllvolumen.

15 ml Durchstechflasche aus Klarglas (Typ I), verschlossen mit einem grauen 20 mm

Chlorbutyl-Gummistopfen und mit einem roten Flip-off-Siegel, bestehend aus einer

Aluminiumbördelung und einer roten Flip-off-Kappe aus Kunststoff. Der Gummistopfen ist mit

einem Teflon

Barrierefilm überzogen.

Jede Faltschachtel enthält eine Durchstechflasche mit 8 ml Füllvolumen.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Docetaxel Seacross ist ein Zytostatikum. Daher sollten, wie beim Umgang mit anderen

potenziell toxischen Präparaten, Vorsichtsmaßnahmen beim Umgang damit und bei der

Herstellung der Lösungen getroffen werden. Das Tragen von Schutzhandschuhen wird

empfohlen.

Bei Kontaminationen der Haut mit Docetaxel Seacross -Konzentrat oder der Infusionslösung

muss umgehend mit Seife und Wasser gründlich gereinigt werden. Bei Kontamination der

Schleimhaut mit Docetaxel Seacross-Konzentrat oder der Infusionslösung muss sofort mit

viel Wasser gespült werden.

Zubereitung zur intravenösen Anwendung

Zubereitung der Infusionslösung

Andere Arzneimittel, die Docetaxel enthalten und aus mehr als einer

Durchstechflasche bestehen (Konzentrat und Lösungsmittel), dürfen NICHT

zusammen mit diesem Arzneimittel (Docetaxel Seacross 20 mg/ml Konzentrat zur

Herstellung einer Infusionslösung, welches nur 1 Durchstechflasche enthält)

verwendet werden.

Docetaxel Seacross 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

erfordert KEINE vorherige Verdünnung mit einem Lösungsmittel und kann unmittelbar

zur Infusionslösung hinzugefügt werden.

Jede Durchstechflasche ist zur Einmalentnahme bestimmt und sollte sofort verwendet

werden.

Lassen Sie die erforderliche Anzahl der Packungen Docetaxel Seacross Konzentrat zur

Herstellung einer Infusionslösung vor der Anwendung für 5 Minuten bei unter 25 °C stehen.

Um die erforderliche Dosis für den Patienten zu erhalten, können mehrere

Durchstechflaschen Docetaxel Seacross Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

nötig sein. Die erforderliche Menge von Docetaxel Seacross Konzentrat zur Herstellung einer

Infusionslösung ist aseptisch mit einer graduierten Spritze zu entnehmen.

Bei Docetaxel Seacross 20 mg/ml beträgt die Konzentration von Docetaxel in der

Durchstechflasche 20 mg/ml.

Das erforderliche Volumen von Docetaxel Seacross Konzentrat zur Herstellung einer

Infusionslösung muss einem 250-ml-Infusionsbeutel oder einer Infusionsflasche mit einer

einzigen Injektion („one shot“)zugegeben werden, welche(r) eine 5-prozentige

Glucoselösung oder eine isotonische Natriumchloridlösung zur Infusion enthält.

Falls eine größere Dosis als 190 mg Docetaxel benötigt wird, ist ein größeres Volumen an

Infusionsmedium zu verwenden, so dass eine Konzentration von 0,74 mg/ml Docetaxel nicht

überschritten wird.

Mischen Sie den Inhalt des Infusionsbeutels bzw. der Infusionsflasche per Hand durch Hin-

und-her-Kippen.

Die Infusionslösung in dem Infusionsbeutel sollte innerhalb von 8 Stunden bei unter 25 °C,

einschließlich der einstündigen Infusion beim Patienten, verwendet werden. Wie bei allen

parenteral zu verabreichenden Produkten sollte die Docetaxel Seacross 20 mg/ml

Infusionslösung vor Gebrauch visuell überprüft werden. Lösungen, die einen Niederschlag

enthalten, sollten verworfen werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen

Anforderungen zu entsorgen.

Inhaber der Zulassung

Seacross Pharmaceuticals Ltd

Bedford Business Centre

61-63 St Peters Street

Bedford MK40 2PR

Vereinigtes Königreich

Zulassungsnummer

1-31183

Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

28.03.2012

Stand der Information

14.03.2018

REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT

Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten.

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