Deferasirox Zentiva 90 mg Filmtabletten

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

01-10-2021

Fachinformation Fachinformation (SPC)

04-02-2021

Wirkstoff:
Deferasirox
Verfügbar ab:
Zentiva Pharma GmbH (8075753)
Darreichungsform:
Filmtablette
Zusammensetzung:
Deferasirox (32636) 90 Milligramm
Verabreichungsweg:
zum Einnehmen
Berechtigungsstatus:
Verkehrsfähigkeit: Ja
Zulassungsnummer:
2203862.00.00
Berechtigungsdatum:
2020-12-05

Dokumente in anderen Sprachen

MMR MMR - Englisch

21-09-2021

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Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Deferasirox Zentiva 90 mg Filmtabletten

Deferasirox Zentiva 180 mg Filmtabletten

Deferasirox Zentiva 360 mg Filmtabletten

Deferasirox

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.

Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt

auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe

Abschnitt4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Deferasirox Zentiva und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Einnahme von Deferasirox Zentiva beachten?

Wie ist Deferasirox Zentiva anzuwenden?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Deferasirox Zentiva aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist Deferasirox Zentiva und wofür wird es angewendet?

Was ist Deferasirox Zentiva?

Deferasirox Zentiva

enthält als Wirkstoff Deferasirox. Es handelt sich um einen Eisenkomplex-

Bildner (Chelator), der als Arzneimittel verwendet wird, um überschüssiges Eisen (auch

Eisenüberladung genannt) aus dem Körper zu entfernen. Es bindet und entfernt überschüssiges Eisen,

das dann hauptsächlich über den Stuhl ausgeschieden wird.

Wofür wird Deferasirox Zentiva angewendet?

Patienten, die an verschiedenen Formen von Blutarmut (Anämie, wie z. B. Thalassämie,

Sichelzellanämie oder myelodysplastischem Syndrom (MDS)) leiden, benötigen wiederholte

Bluttransfusionen. Wiederholte Bluttransfusionen können jedoch eine Eisenüberladung verursachen,

da Blut Eisen enthält und Ihr Körper keine natürliche Möglichkeit hat, überschüssiges Eisen, das Sie

mit Ihren Bluttransfusionen bekommen, zu entfernen. Auch bei Patienten mit nicht-

transfusionsabhängigen Thalassämie-Syndromen kann mit der Zeit eine Eisenüberladung entstehen.

Diese entsteht hauptsächlich durch eine erhöhte Eisenaufnahme aus der Nahrung auf Grund niedriger

Blutzellwerte. Mit der Zeit kann eine Eisenüberladung wichtige Organe wie die Leber oder das Herz

schädigen.

Eisenkomplex-Bildner (Chelatoren)

genannte Arzneimittel werden daher eingesetzt, um bei

Patienten mit einer solchen Eisenüberladung das überschüssige Eisen zu entfernen und eisenbedingte

Organschäden zu vermeiden.

Deferasirox Zentiva

wird angewendet zur Behandlung der chronischen Eisenüberladung auf Grund

häufiger Bluttransfusionen bei Patienten mit Beta-Thalassämia major im Alter von 6 Jahren und älter.

Deferasirox Zentiva

wird auch zur Behandlung der chronischen Eisenüberladung angewendet, wenn

eine Deferoxamin-Therapie bei Patienten mit Beta-Thalassämia major mit Eisenüberladung auf Grund

seltener Bluttransfusionen, bei Patienten mit anderen Anämien und bei Kindern im Alter zwischen 2

und 5 Jahren nicht angezeigt oder unangemessen ist.

Deferasirox Zentiva wird auch zur Behandlung von Patienten im Alter von 10 Jahren und älter

eingesetzt, die eine Eisenüberladung zusammen mit Thalassämie-Syndromen aufweisen, die aber nicht

transfusionsabhängig sind, wenn die Deferoxamin-Therapie kontraindiziert oder unzureichend ist.

2.

Was sollten Sie vor der Einnahme von Deferasirox Zentiva beachten?

Deferasirox Zentiva darf nicht eingenommen werden,

wenn Sie allergisch gegen Deferasirox oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen

Bestandteile dieses Arzneimittels sind. Wenn dies auf Sie zutrifft,

informieren Sie Ihren Arzt,

bevor Sie Deferasirox Zentiva einnehmen

. Wenn Sie glauben, dass Sie eine Allergie haben,

fragen Sie Ihren Arzt um Rat.

wenn Sie eine moderate oder schwere Nierenerkrankung haben.

wenn Sie gegenwärtig irgendein anderes Eisenchelator-haltiges Arzneimittel einnehmen.

Deferasirox Zentiva wird nicht empfohlen,

wenn Sie sich im fortgeschrittenen Stadium des myelodysplastischen Syndroms (MDS;

verringerte Produktion von Blutzellen im Knochenmark) befinden oder an einer

fortgeschrittenen Krebserkrankung leiden.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie

Deferasirox Zentiva

einnehmen:

wenn Sie Probleme mit den Nieren oder der Leber haben.

wenn Sie auf Grund von Eisenüberladung Probleme mit dem Herzen haben.

wenn Sie eine deutlich verminderte Menge an Urin beim Wasserlassen bemerken (Anzeichen

eines Nierenproblems).

wenn Sie einen schweren Hautausschlag entwickeln oder Schwierigkeiten beim Atmen und

Schwindelanfälle oder ein Anschwellen, insbesondere von Gesicht und Rachen (Anzeichen

einer schweren allergischen Reaktion, siehe auch Abschnitt 4 „Welche Nebenwirkungen sind

möglich?“) haben oder bemerken.

wenn Sie bei sich eine Kombination irgendwelcher der folgenden Symptome bemerken:

Hautausschlag, rote Haut, Bläschen an Lippen, Augen oder Mund, Hautabschälung, hohes

Fieber, grippeähnliche Symptome, vergrößerte Lymphknoten (Anzeichen einer schweren

Hautreaktion, siehe auch Abschnitt 4 „Welche Nebenwirkungen sind möglich?“).

wenn Sie bei sich eine Kombination von Benommenheit, Schmerzen im rechten Oberbauch,

Gelbfärbung oder Zunahme einer bestehenden Gelbfärbung Ihrer Haut oder Augen und dunklen

Harn bemerken (Anzeichen für Leberprobleme).

wenn Sie Schwierigkeiten haben, zu denken, sich Informationen zu merken oder Probleme zu

lösen, weniger aufmerksam oder sich der Dinge weniger bewusst sind oder sich sehr schläfrig

mit wenig Energie fühlen (Anzeichen von hohen Ammoniakwerten in Ihrem Blut, die mit

Leber- oder Nierenproblemen verbunden sein können, siehe auch Abschnitt 4 „Welche

Nebenwirkungen sind möglich?“).

wenn Sie Blut erbrechen und/oder schwarz gefärbten Stuhl haben.

wenn Sie häufig Schmerzen im Bauchraum haben, insbesondere nach dem Essen oder nach der

Einnahme von

Deferasirox Zentiva

wenn Sie häufig Sodbrennen haben.

wenn Sie bei Ihrem Bluttest niedrige Werte für Blutplättchen (Thrombozyten) oder weiße

Blutzellen (Leukozyten) haben.

wenn Sie verschwommen sehen.

wenn Sie Durchfall oder Erbrechen haben.

Wenn irgendetwas davon auf Sie zutrifft, informieren Sie umgehend Ihren Arzt.

Wie wird Ihre Deferasirox Zentiva -Behandlung überwacht?

Während der Behandlung werden regelmäßig Blut- und Urinuntersuchungen durchgeführt. Dabei wird

die Eisenbelastung Ihres Körpers gemessen (Bestimmung des Blutspiegels von

Ferritin

), um zu

beurteilen, wie gut

Deferasirox Zentiva

wirkt. Mit den Untersuchungen werden auch Ihre

Nierenfunktion (Kreatininwert im Blut, Auftreten von Eiweiß im Urin) und Leberfunktion

(Transaminasenwerte im Blut) überprüft. Ihr Arzt/Ihre Ärztin kann es für nötig erachten, dass bei

Ihnen eine Nierenbiopsie durchgeführt wird, falls er oder sie einen beträchtlichen Nierenschaden

vermutet. Vielleicht werden auch MRT-Messungen (Magnetresonanztomographie) zur Bestimmung

Ihrer Lebereisenwerte durchgeführt. Ihr Arzt wird anhand dieser Untersuchungen entscheiden, welche

Dosis von

Deferasirox Zentiva

am besten für Sie geeignet ist und auch, ob Ihre Behandlung mit

Deferasirox Zentiva

beendet werden sollte.

Ihr Seh- und Hörvermögen wird aus Vorsichtsgründen einmal jährlich während der Behandlung

überprüft.

Einnahme von Deferasirox Zentiva zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere

Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen. Dies trifft

insbesondere zu auf:

andere Eisenkomplex-Bildner, die nicht mit

Deferasirox Zentiva

zusammen eingenommen

werden dürfen,

Aluminium-haltige Antazida (Arzneimittel gegen Sodbrennen), die nicht zur gleichen Tageszeit

Deferasirox Zentiva

eingenommen werden sollten,

Ciclosporin (wird angewendet, um der körpereigenen Abwehr gegen ein transplantiertes Organ

vorzubeugen oder bei anderen Erkrankungen, wie z. B. rheumatischer Arthritis oder atopischer

Dermatitis),

Simvastatin (wird angewendet, um den Cholesterinspiegel zu senken),

bestimmte Schmerzmittel oder entzündungshemmende Arzneimittel (z. B. Aspirin, Ibuprofen,

Kortikosteroide),

Bisphosphonate zum Einnehmen (werden angewendet zur Behandlung der Osteoporose),

Arzneimittel zur Herabsetzung der Blutgerinnung (werden angewendet, um die Entstehung von

Blutgerinnsel zu verhindern oder bestehende Blutgerinnsel aufzulösen),

hormonelle Kontrazeptiva (Arzneimittel zur Geburtenkontrolle),

Bepridil, Ergotamin (werden bei Herzproblemen und Migräne angewendet),

Repaglinid (wird angewendet zur Behandlung der Zuckerkrankheit),

Rifampicin (wird angewendet zur Behandlung der Tuberkulose),

Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin (werden angewendet zur Behandlung der Epilepsie),

Ritonavir (wird angewendet zur Behandlung einer HIV-Infektion),

Paclitaxel (wird in der Krebsbehandlung angewendet),

Theophyllin (wird angewendet zur Behandlung von Atemwegserkrankungen wie Asthma),

Clozapin (wird angewendet zur Behandlung von psychiatrischen Erkrankungen wie z. B.

Schizophrenie),

Tizanidin (wird als Muskelrelaxans angewendet),

Colestyramin (wird angewendet um den Cholesterinspiegel im Blut zu senken),

Busulfan (wird zur Behandlung vor einer Transplantation angewendet, um das ursprüngliche

Knochenmark zu zerstören).

Für die Überwachung der Blutspiegel einiger dieser Arzneimittel können zusätzliche Untersuchungen

notwendig sein.

Ältere Patienten (ab 65 Jahren)

Deferasirox Zentiva kann bei älteren Patienten ab 65 Jahren in derselben Dosierung wie bei anderen

Erwachsenen eingenommen werden. Bei älteren Patienten können häufiger Nebenwirkungen

(insbesondere Durchfall) auftreten als bei jüngeren Patienten. Sie sollten von ihrem Arzt engmaschig

auf Nebenwirkungen, die eventuell eine Dosisanpassung erforderlich machen, kontrolliert werden.

Kinder und Jugendliche

Deferasirox Zentiva kann bei Kindern und Jugendlichen ab 2 Jahren, die regelmäßige

Bluttransfusionen bekommen, und bei Kindern und Jugendlichen ab 10 Jahren, die keine regelmäßigen

Bluttransfusionen erhalten, angewendet werden. Im Laufe des Wachstums des Patienten wird der Arzt

die Dosis anpassen.

Die Anwendung von

Deferasirox Zentiva

bei Kindern unter 2 Jahren wird nicht empfohlen.

Schwangerschaft und Stillzeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen,

schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt um Rat.

Wenn Sie zur Zeit ein Verhütungsmittel zum Einnehmen oder ein Verhütungspflaster anwenden, um

eine Schwangerschaft zu verhindern, sollten Sie eine zusätzliche oder andere Art der Verhütung (z. B.

Kondom) verwenden, da Deferasirox Zentiva die Wirksamkeit von Verhütungsmitteln zum

Einnehmen oder Verhütungspflastern vermindern kann.

Deferasirox Zentiva soll in der Schwangerschaft nicht verwendet werden, es sei denn, dies ist

eindeutig erforderlich.

Stillen wird während einer Behandlung mit Deferasirox Zentiva nicht empfohlen.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Wenn Sie sich nach der Einnahme von Deferasirox Zentiva schwindlig fühlen, fahren Sie kein

Fahrzeug und bedienen Sie keine Maschinen, bis Sie sich wieder wohl fühlen.

Deferasirox Zentiva enthält Lactose.

Bitte nehmen Sie Deferasirox Zentiva erst nach Rücksprache

mit Ihrem Arzt ein, wenn

Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer Unverträglichkeit gegenüber bestimmten Zuckern leiden.

3.

Wie ist Deferasirox Zentiva einzunehmen?

Die Behandlung mit Deferasirox Zentiva wird von einem Arzt überwacht, der Erfahrung mit der

Behandlung der Eisenüberladung hat, die durch Bluttransfusionen verursacht wird.

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Fragen Sie bei

Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Wie viel von Deferasirox Zentiva sollten Sie einnehmen?

Die Dosis von Deferasirox Zentiva richtet sich bei allen Patienten nach dem Körpergewicht. Ihr Arzt

wird die von Ihnen benötigte Dosis berechnen und Ihnen sagen, wie viele Tabletten Sie täglich

einnehmen müssen.

Die übliche Dosis an Deferasirox Zentiva Filmtabletten zu Beginn der Behandlung beträgt für

Patienten, die regelmäßig Bluttransfusionen erhalten, einmal täglich 14 mg/kg Körpergewicht.

Eine höhere oder niedrigere Anfangsdosis kann von Ihrem Arzt entsprechend Ihren

Bedürfnissen empfohlen werden.

Die übliche Dosis an Deferasirox Zentiva Filmtabletten zu Beginn der Behandlung beträgt für

Patienten, die nicht regelmäßig Bluttransfusionen erhalten, 7 mg/kg Körpergewicht täglich.

Je nachdem, wie Sie auf die Behandlung ansprechen, kann Ihr Arzt die Dosierung später

erhöhen oder senken.

Die maximale empfohlene Tagesdosis an Deferasirox Zentiva Filmtabletten beträgt:

für Patienten, die regelmäßig Bluttransfusionen erhalten, 28 mg/kg Körpergewicht

für erwachsene Patienten, die nicht regelmäßig Bluttransfusionen erhalten, 14 mg/kg

Körpergewicht

für Kinder und Jugendliche, die nicht regelmäßig Bluttransfusionen erhalten, 7 mg/kg

Körpergewicht.

Deferasirox gibt es auch in Form von Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen.

Wenn Sie von den Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen zu diesen

Filmtabletten wechseln, muss Ihre Dosis angepasst werden.

Wann sollten Sie Deferasirox Zentiva einnehmen?

Nehmen Sie Deferasirox Zentiva einmal täglich, jeden Tag ungefähr zur gleichen Tageszeit mit

etwas Wasser ein.

Nehmen Sie Deferasirox Zentiva Filmtabletten entweder auf nüchternen Magen oder mit einer

leichten Mahlzeit ein.

Die Einnahme von Deferasirox Zentiva jeweils zur gleichen Tageszeit hilft Ihnen zusätzlich, daran zu

denken, Ihre Tabletten einzunehmen.

Für Patienten, die Tabletten nicht im Ganzen schlucken können, können Deferasirox Zentiva

Filmtabletten zerkleinert und die gesamte Dosis auf weiche Speisen, wie Joghurt oder Apfelmus

(pürierte Äpfel) gestreut, eingenommen werden. Die Dosis sollte sofort und komplett eingenommen

werden. Sie dürfen sie nicht für eine spätere Verwendung aufbewahren.

Wie lange sollten Sie Deferasirox Zentiva einnehmen?

Nehmen Sie Deferasirox Zentiva täglich ein, solange es Ihnen Ihr Arzt sagt.

Es handelt sich um

eine Langzeitbehandlung, die möglicherweise Monate oder Jahre dauert. Ihr Arzt wird Ihren

Gesundheitszustand regelmäßig überprüfen, um zu sehen, ob Deferasirox Zentiva wie erwartet wirkt

(siehe auch Abschnitt 2 „Wie wird Ihre Deferasirox Zentiva -Behandlung überwacht?“).

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie Fragen haben, wie lange Sie Deferasirox Zentiva einnehmen

müssen.

Wenn Sie eine größere Menge von Deferasirox Zentiva eingenommen haben, als Sie sollten

Wenn Sie zu viel Deferasirox Zentiva eingenommen haben, oder wenn jemand anderes

irrtümlicherweise Ihre Tabletten eingenommen hat, suchen Sie unverzüglich Ihren Arzt oder ein

Krankenhaus auf und zeigen Sie dem Arzt die Tablettenpackung. Es ist möglicherweise eine sofortige

medizinische Behandlung erforderlich. Es können Symptome wie Bauchschmerzen, Durchfall,

Übelkeit und Erbrechen sowie Nieren- oder Leberprobleme auftreten, die schwerwiegend sein können.

Wenn Sie die Einnahme von Deferasirox Zentiva vergessen haben

Wenn Sie eine Dosis vergessen haben, nehmen Sie sie am selben Tag ein, sobald Sie sich daran

erinnern. Nehmen Sie dann die nächste(n) Tablette(n) wie vorgesehen ein. Nehmen Sie am nächsten

Tag nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.

Wenn Sie die Einnahme von Deferasirox Zentiva abbrechen

Setzen Sie Deferasirox Zentiva nicht ab, ohne dass Ihr Arzt dies vorschreibt. Wenn Sie Deferasirox

Zentiva absetzen, wird das überschüssige Eisen nicht mehr aus Ihrem Körper entfernt (siehe auch

obigen Abschnitt „Wie lange sollten Sie Deferasirox Zentiva einnehmen?“)

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

auftreten müssen. Die meisten Nebenwirkungen sind schwach oder mäßig stark und verschwinden

nach einigen Tagen oder Wochen der Behandlung.

Bestimmte Nebenwirkungen können schwerwiegend sein und benötigen sofortige medizinische

Beachtung.

Die folgenden Nebenwirkungen treten gelegentlich (können bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen)

oder selten (können bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen) auf.

Wenn bei Ihnen ein schwerer Hautausschlag oder Schwierigkeiten beim Atmen und

Schwindelanfälle oder Anschwellen, insbesondere des Gesichts und des Rachens (Anzeichen

einer schweren allergischen Reaktion) auftreten,

wenn Sie bei sich eine Kombination irgendwelcher der folgenden Symptome bemerken:

Hautausschlag, rote Haut, Bläschenbildung an Lippen, Augen oder Mund, Hautabschälung,

hohes Fieber, grippeähnliche Symptome, vergrößerte Lymphknoten (Anzeichen schwerer

Hautreaktionen),

wenn Sie eine deutlich verminderte Menge Urin beim Wasserlassen bemerken (Anzeichen eines

Nierenproblems),

wenn Sie bei sich eine Kombination von Benommenheit, Schmerzen im rechten Oberbauch,

Gelbfärbung oder Zunahme einer bestehenden Gelbfärbung Ihrer Haut oder Augen und dunklen

Harn bemerken (Anzeichen für Leberprobleme),

wenn Sie Schwierigkeiten haben, zu denken, sich Informationen zu merken oder Probleme zu

lösen, weniger aufmerksam oder sich der Dinge weniger bewusst sind oder sich sehr schläfrig

mit wenig Energie fühlen (Anzeichen von hohen Ammoniakwerten in Ihrem Blut, die mit

Leber- oder Nierenproblemen verbunden sein können),

wenn Sie Blut erbrechen und/oder schwarzen Stuhl haben,

wenn Sie häufig Schmerzen im Bauchraum haben, insbesondere nach dem Essen oder nach der

Einnahme von Deferasirox Zentiva,

wenn Sie häufig Sodbrennen haben,

wenn Sie einen teilweisen Verlust des Sehvermögens bemerken,

wenn Sie starke Schmerzen im oberen Magenbereich haben (Pankreatitis),

setzen Sie dieses Medikament ab und informieren Sie umgehend Ihren Arzt.

Bestimmte Nebenwirkungen können schwerwiegend sein.

Die folgenden Nebenwirkungen treten gelegentlich auf.

Wenn Sie unscharf oder verschwommen sehen,

wenn Sie schlechter hören,

informieren Sie Ihren Arzt so bald wie möglich.

Andere Nebenwirkungen

Sehr häufig (können mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen)

Veränderungen von Nierenfunktionstests

Häufig (können bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)

Magen-Darm-Beschwerden, wie Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen, Blähungen,

Verstopfung und Verdauungsstörungen

Hautausschlag

Kopfschmerzen

Veränderungen von Leberfunktionstests

Juckreiz

Veränderungen von Urintests (Eiweiß im Urin)

Wenn eine dieser Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt, informieren Sie Ihren Arzt.

Gelegentlich (können bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen)

Schwindel

Fieber

Halsschmerzen

Anschwellen der Arme oder Beine

Veränderungen der Hautfarbe

Ängstlichkeit

Schlafstörungen

Müdigkeit

Wenn eine dieser Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt, informieren Sie Ihren Arzt.

Häufigkeit nicht bekannt

(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Abnahme der Anzahl der Zellen, die für die Blutgerinnung wichtig sind (Thrombozytopenie),

Abnahme der Anzahl an roten Blutkörperchen (verschlimmerte Anämie), Abnahme der Anzahl

an weißen Blutkörperchen (Neutropenie) oder der Anzahl aller Arten von Blutzellen

(Panzytopenie)

Haarausfall

Nierensteine

erniedrigte Urinproduktion

Riss in der Magen- oder Darmwand, der schmerzhaft sein und Übelkeit verursachen kann

starke Schmerzen im oberen Magenbereich (Pankreatitis)

stoffwechselbedingte Übersäuerung des Blutes

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch

für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Sie können Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte,

Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de

anzeigen.

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die

Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

Wie ist Deferasirox Zentiva aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton und auf der Blisterpackung nach

„verwendbar bis“ bzw. „verw. bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das

Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Keine Packung verwenden, die beschädigt ist oder Anzeichen von Manipulation aufweist.

Entsorgen Sie Arzneimittel niemals über das Abwasser (z.B. nicht über die Toilette oder das

Waschbecken). Fragen Sie in Ihrer Apotheke, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht

mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei. Weitere Informationen finden Sie

unter www.bfarm.de/arzneimittelentsorgung.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Deferasirox Zentiva enthält

Der Wirkstoff ist: Deferasirox

Jede Filmtablette Deferasirox Zentiva 90 mg enthält 90 mg Deferasirox.

Jede Filmtablette Deferasirox Zentiva 180 mg enthält 180 mg Deferasirox.

Jede Filmtablette Deferasirox Zentiva 360 mg enthält 360 mg Deferasirox.

Die sonstigen Bestandteile sind: Lactose-Monohydrat, Mikrokristalline Cellulose (PH101, Typ

200 LM), Crospovidon Typ A, Povidon K 30, Poloxamer 188, Hochdisperses Siliciumdioxid,

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich], Hypromellose 2910/5, Macrogol (4000),

Titandioxid (E171), Talkum, sowie

Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132) bei Deferasirox Zentiva 180 mg und 360 mg Filmtabletten.

Wie Deferasirox Zentiva aussieht und Inhalt der Packung

Deferasirox Zentiva wird als Filmtabletten zur Verfügung gestellt. Die Filmtabletten sind oval und

bikonvex.

Deferasirox Zentiva 90 mg Filmtabletten sind weiße bis cremefarbene, längliche Filmtabletten

mit den Abmessungen 11,8 x 5,5 mm.

Deferasirox Zentiva 180 mg Filmtabletten sind hellblaue, längliche Filmtabletten und mit der

Prägung „Z“ und mit den Abmessungen 14,8 x 6,85 mm.

Deferasirox Zentiva 360 mg Filmtabletten sind hellblaue bis blaue, längliche Filmtabletten mit

den Abmessungen 18,65 x 8,6 mm.

Jede Blisterpackung enthält 30 oder 90 Filmtabletten sowie 300 Filmtabletten bei Deferasirox Zentiva

360 mg.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer

Zentiva Pharma GmbH

65927 Frankfurt am Main

Telefon: 0800 53 53 010

Telefax: 0800 53 53 011

Hersteller

Zentiva k.s.

U kabelovny 130

102 37 Prag 10- Dolní Měcholupy

Tschechien

oder

LABORMED-PHARMA S.A.

Bd. Theodor Pallady nr. 44B,

sector 3,

Bukarest, cod 032266,

Rumänien

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR)

unter

den folgenden Bezeichnungen zugelassen

Tschechien, Bulgarien, Deutschland, Frankreich, Italien, Rumänien und Vereinigtes Königreich:

Deferasirox Zentiva

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im Juni 2021.

FACHINFORMATION

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Deferasirox Zentiva 90 mg Filmtabletten

Deferasirox Zentiva 180 mg Filmtabletten

Deferasirox Zentiva 360 mg Filmtabletten

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Deferasirox Zentiva

90 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 90 mg Deferasirox.

Sonstige Bestandteile: Jede Filmtablette enthält 58,36 mg Lactose-Monohydrat.

Deferasirox Zentiva

180 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 180 mg Deferasirox.

Sonstige Bestandteile: Jede Filmtablette enthält 116,72 mg Lactose-Monohydrat.

Deferasirox Zentiva

360 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 360 mg Deferasirox.

Sonstige Bestandteile: Jede Filmtablette enthält 233,44 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Deferasirox Zentiva 90 mg Filmtabletten

Weiße bis cremefarbene, längliche Filmtablette mit den Abmessungen 11,8 x 5,5 mm.

Deferasirox Zentiva 180 mg Filmtabletten

Hellblaue, längliche Filmtabletten und mit der Prägung „Z“ und mit den Abmessungen 14,8 x

6,85 mm.

Deferasirox Zentiva 360 mg Filmtabletten

Hellblaue bis blaue, längliche Filmtabletten mit den Abmessungen 18,65 x 8,6 mm.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Deferasirox Zentiva ist angezeigt zur Behandlung der chronischen Eisenüberladung auf Grund

häufiger Transfusionen (≥ 7 ml/kg/Monat Erythrozytenkonzentrat) bei Patienten mit Beta-

Thalassämia major im Alter von 6 Jahren und älter.

Deferasirox Zentiva ist auch angezeigt zur Behandlung der chronischen, transfusionsbedingten

Eisenüberladung, wenn eine Deferoxamin-Therapie bei folgenden Patientengruppen kontraindiziert

oder unangemessen ist:

bei Kindern im Alter zwischen 2 und 5 Jahren mit Beta-Thalassämia major mit Eisenüberladung

auf Grund häufiger Transfusionen (≥ 7 ml/kg/Monat Erythrozytenkonzentrat),

bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 Jahren oder älter mit Beta-

Thalassämia major mit Eisenüberladung auf Grund seltener Transfusionen (< 7 ml/kg/Monat

Erythrozytenkonzentrat),

bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 Jahren und älter mit anderen

Anämien.

Deferasirox Zentiva ist auch angezeigt zur Behandlung der chronischen Eisenüberladung, wenn

eine Deferoxamin-Therapie bei Patienten mit nicht-transfusionsabhängigen Thalassämie-

Syndromen im Alter von 10 Jahren und älter, die eine Chelat-Therapie benötigen, kontraindiziert

oder unangemessen ist.

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung mit Deferasirox Zentiva sollte von Ärzten eingeleitet und fortgeführt werden, die

Erfahrung mit der Behandlung der chronischen Eisenüberladung haben.

Dosierung

Transfusionsbedingte Eisenüberladung

Es wird empfohlen, dass die Behandlung nach der Transfusion von etwa 20 Einheiten

Erythrozytenkonzentrat (EK) (ca. 100 ml/kg) oder bei klinischem Hinweis auf eine chronische

Eisenüberladung (z. B. Serumferritin > 1.000 μg/l) begonnen wird. Die Dosierung (in mg/kg) muss

errechnet und auf die nächste verfügbare Tablettenstärke gerundet werden.

Die Ziele der Eisenchelat-Therapie bestehen in der Entfernung der Eisenmenge, die transfundiert

wird, und, wenn erforderlich, in der Reduzierung der vorhandenen Eisenüberladung.

Bei allen Patienten sollte eine Chelat-Therapie mit Vorsicht durchgeführt werden, um das Risiko

einer Überchelierung zu minimieren (siehe Abschnitt 4.4).

Deferasirox Filmtabletten zeigen eine höhere Bioverfügbarkeit im Vergleich zur Darreichungsform

Deferasirox Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (siehe Abschnitt 5.2). Bei

einer Umstellung von Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen auf

Filmtabletten sollte die Dosis der Filmtabletten um 30% geringer sein als die Dosis der Tabletten

zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen, gerundet auf die nächste ganze Zahl an

Tabletten.

Die entsprechenden Dosen sind für die verschiedenen Darreichungsformen aus der nachfolgenden

Tabelle ersichtlich:

Tabelle 1 Empfohlene Dosierungen bei transfusionsbedingter Eisenüberladung

Initialdosis

Die empfohlene initiale Tagesdosis von Deferasirox Zentiva Filmtabletten beträgt 14 mg/kg

Körpergewicht.

Eine initiale Tagesdosis von 21 mg/kg kann bei Patienten in Erwägung gezogen werden, bei denen

eine Reduktion erhöhter Eisenspiegel im Körper erforderlich ist und die außerdem mehr als

14 ml/kg/Monat Erythrozytenkonzentrat (etwa > 4 Einheiten/Monat für einen Erwachsenen)

erhalten.

Filmtabletten/

Granulat

Tabletten zur

Herstellung

einer

Suspension

zum

Einnehmen

Transfusionen

Serumferritin

Initialdosis

14 mg/kg/Tag

20 mg/kg/Tag

Nach 20

Einheiten EK

(ca. 100 ml/kg)

oder >1.000

μg/l

Alternative

Initialdosen

21 mg/kg/Tag

30 mg/kg/Tag

>14

ml/kg/Monat

von EK (ca. >4

Einheiten/Monat

Erwachsenen)

7 mg/kg/Tag

10 mg/kg/Tag

<7 ml/kg/Monat

von EK (ca. <2

Einheiten/Monat

Erwachsenen)

Für Patienten,

die gut auf die

Behandlung mit

Deferoxamin

eingestellt sind

Ein Drittel der

Deferoxamin-

Dosis

Die Hälfte der

Deferoxamin-

Dosis

Überwachung

Monatlich

Zielbereich

500-1.000 μg/

Anpassungs-

schritte

(alle 3-6

Monate)

Dosissteigerung

>2.500 μg/l

3,5 - 7

mg/kg/Tag

Bis zu 28

mg/kg/Tag

5-10

mg/kg/Tag

Bis zu 40

mg/kg/Tag

Dosisreduktion

3,5 - 7

mg/kg/Tag

5-10

mg/kg/Tag

<2.500 μg/l

Bei Patienten,

die mit Dosen

>21 mg/kg/Tag

behandelt

wurden

Bei Patienten,

die mit Dosen

>30

mg/kg/Tag

behandelt

wurden

- Sobald Zielbereich erreicht ist

500-1.000 μg/l

Maximaldosis

28 mg/kg/Tag

40 mg/kg/Tag

Unterbrechung

erwägen

<500 μg/l

Eine initiale Tagesdosis von 7 mg/kg kann bei Patienten in Erwägung gezogen werden, bei denen

keine Reduktion der Eisenspiegel im Körper erforderlich ist und die außerdem weniger als

7 ml/kg/Monat Erythrozytenkonzentrat (etwa < 2 Einheiten/Monat für einen Erwachsenen)

erhalten. Das Ansprechen des Patienten muss überwacht werden und eine Dosiserhöhung sollte in

Erwägung gezogen werden, wenn keine ausreichende Wirkung erreicht wird (siehe Abschnitt 5.1).

Für Patienten, die bereits gut auf die Behandlung mit Deferoxamin eingestellt sind, sollte eine

Anfangsdosis von Deferasirox Zentiva Filmtabletten in Erwägung gezogen werden, die numerisch

einem Drittel der Dosis von Deferoxamin entspricht (z. B. könnte ein Patient, der 40 mg/kg/Tag

Deferoxamin an 5 Tagen in der Woche [oder eine äquivalente Dosis] erhält, auf eine tägliche

Anfangsdosis von 14 mg/kg/Tag Deferasirox Zentiva Filmtabletten umgestellt werden). Wenn

daraus eine tägliche Dosis unter 14 mg/kg Körpergewicht resultiert, muss das Ansprechen des

Patienten überwacht werden und eine Dosiserhöhung sollte in Erwägung gezogen werden, falls

keine ausreichende Wirkung erreicht wird (siehe Abschnitt 5.1).

Dosisanpassung

Es wird empfohlen, das Serumferritin einmal monatlich zu bestimmen und die Deferasirox Zentiva

-Dosis, sofern erforderlich, alle 3 bis 6 Monate entsprechend dem Trend des Serumferritins

anzupassen. Dosisanpassungen können in Schritten von 3,5 bis 7 mg/kg vorgenommen werden und

sind an dem individuellen Ansprechen des Patienten und dem therapeutischen Ziel

(Aufrechterhaltung oder Reduktion des Eisenspiegels) auszurichten. Bei Patienten, die mit einer

Dosierung von 21 mg/kg einen nicht ausreichenden Therapieerfolg zeigen (z. B.

Serumferritinspiegel dauerhaft über 2.500 μg/l und ohne abnehmenden Trend im zeitlichen

Verlauf), können Dosierungen von bis zu 28 mg/kg in Erwägung gezogen werden. Die

Verfügbarkeit von Langzeitdaten zur Wirksamkeit und Sicherheit aus klinischen Studien, die mit

Deferasirox Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen in Dosierungen über

30 mg/kg durchgeführt wurden, ist derzeit begrenzt (264 Patienten wurden nach Dosissteigerung

durchschnittlich ein Jahr beobachtet). Falls nur ein unzureichendes Ansprechen der Hämosiderose

mit Dosierungen bis 21 mg/kg erzielt werden kann, führt eine weitere Dosissteigerung (bis zu

einem Maximum von 28 mg/kg) möglicherweise nicht zu einem ausreichenden Ansprechen und

alternative Behandlungsmethoden sollten in Betracht gezogen werden. Falls nur ein

unzureichendes Ansprechen mit Dosierungen über 21 mg/kg erreicht wird, sollte die Behandlung

mit diesen Dosierungen nicht weitergeführt werden und, wann immer möglich, sollten alternative

Behandlungsmethoden in Betracht gezogen werden. Dosierungen über 28 mg/kg werden nicht

empfohlen, weil mit Dosierungen über diesem Bereich nur begrenzte Erfahrungen vorliegen (siehe

Abschnitt 5.1).

Bei Patienten, die mit höheren Dosierungen als 21 mg/kg behandelt werden, sollte eine

Dosisreduktion in Schritten von 3,5 bis 7 mg/kg in Betracht gezogen werden, sobald ein

Therapieerfolg erzielt wurde (z. B. Serumferritin dauerhaft unter 2.500 μg/l mit abnehmendem

Trend im zeitlichen Verlauf). Bei Patienten, deren Serumferritinspiegel den gewünschten Wert

erreicht hat (üblicherweise zwischen 500 und 1.000 μg/l), sollten Dosisreduzierungen in Schritten

von 3,5 bis 7 mg/kg erwogen werden, um den Serumferritinspiegel innerhalb des Zielbereichs

aufrecht zu erhalten und um das Risiko einer Überchelierung zu minimieren. Wenn das

Serumferritin dauerhaft unter 500 μg/l fällt, sollte eine Unterbrechung der Behandlung in

Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Nicht-transfusionsabhängige Thalassämie-Syndrome

Eine Chelat-Therapie sollte nur dann eingeleitet werden, wenn Anzeichen einer Eisenüberladung

vorliegen (Lebereisenkonzentration [LIC] ≥ 5 mg Fe/g Trockengewicht [TG] oder dauerhafte

Serumferritin-Werte > 800 μg/l). LIC ist die bevorzugte Methode, um die Eisenüberladung zu

bestimmen, und sollte soweit verfügbar verwendet werden. Bei allen Patienten sollte eine Chelat-

Therapie mit Vorsicht durchgeführt werden, um das Risiko einer Überchelierung zu minimieren

(siehe Abschnitt 4.4).

Deferasirox Filmtabletten zeigen eine höhere Bioverfügbarkeit im Vergleich zur Darreichungsform

Deferasirox Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (siehe Abschnitt 5.2). Bei

einer Umstellung von Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen auf

Filmtabletten sollte die Dosis der Filmtabletten um 30% geringer sein als die Dosis der Tabletten

zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen, gerundet auf die nächste ganze Zahl an

Tabletten.

Die entsprechenden Dosen sind für die verschiedenen Darreichungsformen aus der nachfolgenden

Tabelle ersichtlich:

Tabelle 2 Empfohlene Dosierungen bei nicht-transfusionsabhängigen Thalassämie-Syndromen

Filmtabletten/

Granulat

Tabletten zur

Herstellung einer

Suspension zum

Einnehmen

Lebereisen-

konzentration

(LIC)*

Serum-ferritin

Initialdosis

7 mg/kg/Tag

10 mg/kg/Tag

≥5 mg Fe/g TG

oder

>800 μg/l

Überwachung

Monatlich

Anpassungs-

schritte

(alle 3-6

Monate)

Dosissteigerung

≥7 mg Fe/g TG

oder

>2.000 μg/l

3,5 - 7

mg/kg/Tag

5-10 mg/kg/Tag

Dosisreduktion

<7 mg Fe/g TG

oder

≤2.000 μg/l

3,5 - 7

mg/kg/Tag

5-10 mg/kg/Tag

Maximaldosis

14 mg/kg/Tag

20 mg/kg/Tag

7 mg/kg/Tag

10 mg/kg/Tag

Bei Erwachsenen

Bei Kindern und Jugendlichen

nicht untersucht

≤2.000 μg/l

Unter-

brechung

<3 mg Fe/g TG

oder

<300 μg/l

Wieder-

holung der

Behandlung

Nicht empfohlen

* LIC (

liver-iron-concentration

) ist die bevorzugte Methode, um die Eisenüberladung zu

bestimmen.

Initialdosis

Die empfohlene initiale Tagesdosis von Deferasirox Zentiva Filmtabletten bei Patienten mit nicht-

transfusionsabhängigen Thalassämie-Syndromen beträgt 7 mg/kg Körpergewicht.

Dosisanpassung

Es wird empfohlen, das Serumferritin monatlich zu bestimmen, um das Ansprechen des Patienten

auf die Therapie festzustellen und das Risiko einer Überchelierung zu minimieren (siehe Abschnitt

4.4). Nach jeweils 3 bis 6 Monaten Behandlungsdauer sollte beim Patienten eine schrittweise

Dosiserhöhung um 3,5 bis 7 mg/kg in Betracht gezogen werden, wenn die Lebereisenkonzentration

≥ 7 mg Fe/g TG oder wenn das Serumferritin dauerhaft > 2.000 μg/l ist und kein Abwärtstrend zu

sehen ist und der Patient das Arzneimittel gut verträgt. Dosierungen über 14 mg/kg werden nicht

empfohlen, weil mit Dosierungen über diesem Bereich bei Patienten mit nicht-

transfusionsabhängigen Thalassämie-Syndromen keine Erfahrungen vorliegen.

Bei Patienten, bei denen keine Lebereisenbestimmung durchgeführt wurde und die ein

Serumferritin ≤ 2.000 μg/l haben, sollte die Dosierung 7 mg/kg nicht überschreiten.

Bei Patienten, deren Dosis auf mehr als 7 mg/kg erhöht wurde, wird bei einer

Lebereisenkonzentration < 7 mg Fe/g TG oder einem Serumferritin von ≤ 2.000 μg/l eine

Dosisreduktion auf 7 mg/kg oder weniger empfohlen.

Abbruch der Behandlung

Sobald ein zufriedenstellender Körpereisenspiegel erreicht wurde (Lebereisenkonzentration <

3 mg Fe/g TG oder Serumferritin < 300 μg/l), sollte die Behandlung abgebrochen werden. Es gibt

keine Daten über eine wiederholte Behandlung von Patienten, bei denen die Eisenspiegel wieder

anstiegen, nachdem zufriedenstellende Körpereisenspiegel erreicht wurden. Deshalb kann eine

erneute Behandlung nicht empfohlen werden.

Besondere Patientenpopulationen

Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)

Die Dosierungsempfehlungen für ältere Patienten entsprechen den oben beschriebenen. In

klinischen Studien erlitten ältere Patienten häufiger Nebenwirkungen als jüngere Patienten

(insbesondere Diarrhö) und sollten hinsichtlich des Auftretens von Nebenwirkungen, die eventuell

eine Dosisanpassung erforderlich machen, engmaschig kontrolliert werden.

Kinder und Jugendliche

Transfusionsbedingte Eisenüberladung:

Die Dosierungsempfehlungen für pädiatrische Patienten im Alter von 2 bis 17 Jahren mit

transfusionsbedingter Eisenüberladung entsprechen denen für Erwachsene (siehe Abschnitt 4.2). Es

wird empfohlen, das Serumferritin monatlich zu bestimmen, um das Ansprechen des Patienten auf

die Therapie festzustellen und das Risiko einer Überchelierung zu minimieren (siehe Abschnitt

4.4). Änderungen des Körpergewichts der pädiatrischen Patienten im Laufe der Zeit müssen bei der

Dosisberechnung in Betracht gezogen werden.

Bei Kindern mit transfusionsbedingter Eisenüberladung im Alter zwischen 2 und 5 Jahren ist die

Bioverfügbarkeit geringer als bei Erwachsenen (siehe Abschnitt 5.2). Bei dieser Altersgruppe

können daher höhere Dosen als bei Erwachsenen erforderlich sein. Trotzdem sollte die Initialdosis

die gleiche sein wie bei Erwachsenen, gefolgt von individueller Dosisanpassung.

Nicht-transfusionsbedingte Thalassämie-Syndrome:

Bei pädiatrischen Patienten mit nicht-transfusionsbedingten Thalassämie-Syndromen sollte die

Dosierung 7 mg/kg nicht überschreiten. Bei diesen Patienten ist eine engmaschige Überwachung

von LIC und Serumferritin erforderlich, um eine Überchelierung zu vermeiden (siehe Abschnitt

4.4). Zusätzlich zu den monatlichen Serumferritin-Bestimmungen sollte LIC alle drei Monate bei

diesen Patienten überwacht werden, wenn der Serumferritinspiegel < 800 μl ist.

Kinder von der Geburt bis zu einem Alter von 23 Monaten:

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Deferasirox bei Kindern von der Geburt bis zu einem Alter

von 23 Monaten ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Deferasirox wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen nicht untersucht und ist bei

Patienten mit einer Kreatininclearance < 60 ml/min kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Deferasirox wird bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht

empfohlen. Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) sollte

die Dosis deutlich reduziert werden, gefolgt von einer schrittweisen Erhöhung bis zu einer Grenze

von 50% (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2), und Deferasirox muss bei diesen Patienten mit Vorsicht

angewendet werden. Die Leberfunktion sollte bei allen Patienten vor Behandlungsbeginn, während

des ersten Monats alle 2 Wochen und danach monatlich bestimmt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die Filmtabletten sollen im Ganzen mit etwas Wasser geschluckt werden. Für Patienten, die

Tabletten nicht im Ganzen schlucken können, können die Filmtabletten zerkleinert und die gesamte

Dosis auf weiche Speisen gestreut, z. B. Joghurt oder Apfelmus (pürierte Äpfel), gegeben werden.

Die Dosis sollte sofort und komplett eingenommen und nicht für eine spätere Verwendung

aufbewahrt werden.

Die Filmtabletten sollten einmal täglich, vorzugsweise immer zur gleichen Tageszeit,

eingenommen werden und können auf nüchternen Magen oder mit einer leichten Mahlzeit

eingenommen werden (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Kombination mit anderen Eisenchelat-Therapien, da die Sicherheit solcher Kombinationen nicht

belegt ist (siehe Abschnitt 4.5).

Patienten mit einer Kreatininclearance < 60 ml/min.

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Nierenfunktion

Deferasirox wurde nur bei Patienten untersucht, deren Ausgangswert des Serumkreatininspiegels

innerhalb des altersentsprechenden Normalbereichs lag.

Während der klinischen Studien traten bei etwa 36% der Patienten Erhöhungen des

Serumkreatinins von > 33% bei ≥ 2 aufeinander folgenden Bestimmungen auf. Sie lagen manchmal

über dem oberen Normalwert. Diese Erhöhungen waren dosisabhängig. Bei etwa zwei Drittel der

Patienten mit einem Anstieg des Serumkreatinins fiel der Spiegel ohne Dosisanpassung wieder

unter den Wert von 33%. Beim verbleibenden Drittel sprach der erhöhte Serumkreatininspiegel

nicht immer auf eine Dosisreduktion oder eine Unterbrechung der Behandlung an. In manchen

Fällen wurde nach einer Dosisreduktion nur eine Stabilisierung der Serumkreatininwerte

beobachtet. Bei der Anwendung von Deferasirox nach Markteinführung wurden Fälle von akutem

Nierenversagen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). In einigen nach der Markteinführung berichteten

Fällen führte die Verschlechterung der Nierenfunktion zu einem Nierenversagen mit der

Notwendigkeit einer vorübergehenden oder andauernden Dialyse.

Die Gründe für die Anstiege des Serumkreatinins sind noch nicht geklärt. Besondere

Aufmerksamkeit sollte daher auf die Überwachung des Serumkreatininspiegels gelegt werden bei

Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die die Nierenfunktion beeinträchtigen können,

und bei Patienten, die hohe Dosen von Deferasirox und/oder niedrige Transfusionsraten

(< 7 ml/kg/Monat Erythrozytenkonzentrat oder < 2 Einheiten/Monat für einen Erwachsenen)

erhalten. Obwohl in klinischen Studien kein Anstieg der renalen unerwünschten Ereignisse nach

einer Steigerung der Dosierung von Deferasirox Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum

Einnehmen über 30 mg/kg beobachtet wurde, kann ein erhöhtes Risiko für renale unerwünschte

Ereignisse beim Granulat bei Dosierungen über 21 mg/kg nicht ausgeschlossen werden.

Es wird empfohlen, den Serumkreatininspiegel vor Beginn der Therapie zweifach zu bestimmen.

Der Serumkreatininspiegel, die Kreatininclearance

(bestimmt mittels der Cockcroft-Gault- oder

der MDRD-Formel bei Erwachsenen und mittels der Schwartz-Formel bei Kindern) und/oder die

Plasma-Cystatin-C-Spiegel

sollten vor Therapiebeginn, während des ersten Monats nach

Beginn oder nach einer Änderung der Therapie mit Deferasirox Zentiva (einschließlich

Wechsel der Darreichungsform) wöchentlich und danach monatlich überprüft werden.

Patienten mit

vorbestehenden Nierenschäden und Patienten, die Arzneimittel erhalten, die die

Nierenfunktion beeinträchtigen, können ein erhöhtes Risiko für Komplikationen haben. Bei

Patienten, bei denen Diarrhö oder Erbrechen auftritt, ist auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr

zu achten.

Es gab Berichte über das Auftreten von metabolischer Azidose während der Behandlung mit

Deferasirox nach Markteinführung. Die Mehrzahl dieser Patienten hatte eine eingeschränkte

Nierenfunktion, Nierentubulopathie (Fanconi-Syndrom) oder Durchfall, oder Erkrankungen, die

mit einem Säure-Base-Ungleichgewicht als Komplikation einhergehen. Das Säure-Base-

Gleichgewicht sollte, wenn klinisch angezeigt, bei diesen Patienten überwacht werden. Eine

Unterbrechung der Behandlung mit Deferasirox Zentiva sollte für Patienten, die eine metabolische

Azidose entwickeln, in Betracht gezogen werden.

Fälle von schweren Formen der Nierentubulopathie (wie etwa das Fanconi-Syndrom) und

Nierenversagen einhergehend mit Bewusstseinsveränderungen im Rahmen einer

hyperammonämischen Enzephalopathie wurden bei mit Deferasirox behandelten Patienten –

hauptsächlich bei Kindern - nach der Markteinführung berichtet. Es wird empfohlen, bei Patienten,

die während der Deferasirox Zentiva-Behandlung ungeklärte Veränderungen des mentalen

Zustands entwickeln, eine hyperammonämische Enzephalopathie in Betracht zu ziehen und die

Ammoniakwerte zu bestimmen.

Tabelle 3 Dosisanpassung und Unterbrechung der Therapie aufgrund der Überprüfung der

Nierenfunktion

Serumkreatinin

Kreatininclearance

Vor Therapiebeginn

Zweimalig (2x)

Einmalig (1x)

Kontraindiziert

<60 ml/min

Überprüfung

- Im ersten Monat

nach Therapiebeginn

oder nach

Dosisanpassung

(einschließlich

Wechsel der

Darreichungsform)

- Danach

Wöchentlich

Monatlich

Wöchentlich

Monatlich

Reduktion der täglichen Dosis um 7 mg/kg/Tag

(Darreichungsform Filmtablette),

falls folgende Nierenwerte bei zwei aufeinanderfolgenden Visiten beobachtet werden und nicht auf

andere Ursachen zurückgeführt werden können

Erwachsene Patienten

Pädiatrische Patienten

>33% über dem

Durchschnittswert vor

Behandlungsbeginn

> altersgerechter

ULN**

und/oder

Verminderung<LLN*

(<90 ml/min)

Verminderung <LLN*

(<90 ml/min)

Nach Dosisreduktion ist die Behandlung zu unterbrechen, falls

Erwachsene und

pädiatrische Patienten

Wert bleibt >33% über

dem Durchschnittswert

Behandlungsbeginn

und/oder

Verminderung <LLN*

(<90 ml/min)

*LLN: unterer Wert des Normbereichs (

lower limit of the normal range

**ULN: oberer Wert des Normbereichs (

upper limit of the normal range

Nach einer Unterbrechung kann die Behandlung in Abhängigkeit von den individuellen klinischen

Umständen wieder aufgenommen werden.

Eine Dosisreduktion oder eine Unterbrechung der Behandlung kann auch beim Auftreten von

abnormen Werten der tubulären Marker und/oder soweit klinisch angezeigt in Erwägung gezogen

werden:

Proteinurie (Untersuchungen sollten vor Therapiebeginn und danach monatlich durchgeführt

werden)

Glukosurie bei nicht-diabetischen Patienten und erniedrigte Serumspiegel von Kalium,

Phosphat, Magnesium oder Harnsäure, Phosphaturie, Aminoazidurie (bei Bedarf überwachen).

Über eine renale Tubulopathie wurde vorwiegend bei Kindern und Jugendlichen mit Beta-

Thalassämie berichtet, die mit Deferasirox behandelt wurden.

Patienten sollten an einen Nierenspezialisten überwiesen werden und weitere spezielle

Untersuchungen (wie z. B. Nierenbiopsie) können in Erwägung gezogen werden, falls trotz

Dosisreduktion und Unterbrechung der Behandlung folgende Ereignisse auftreten:

Serumkreatinin bleibt signifikant erhöht und

dauerhaft abnorme Werte eines anderen Markers der Nierenfunktion (z. B. Proteinurie, Fanconi-

Syndrom).

Leberfunktion

Bei Patienten, die mit Deferasirox behandelt wurden, wurden erhöhte Leberwerte beobachtet. Nach

der Markteinführung wurden bei Patienten, die mit Deferasirox behandelt wurden, Fälle von

Leberversagen, einige mit tödlichem Ausgang, berichtet. Schwere Formen einhergehend mit

Bewusstseinsveränderungen im Rahmen einer hyperammonämischen Enzephalopathie können bei

mit Deferasirox behandelten Patienten, insbesondere bei Kindern, auftreten. Es wird empfohlen,

bei Patienten, die während der Deferasirox Zentiva-Behandlung ungeklärte Veränderungen des

mentalen Zustands entwickeln, eine hyperammonämische Enzephalopathie in Betracht zu ziehen

und die Ammoniakwerte zu bestimmen. Bei Patienten, die unter einem Flüssigkeitsverlust (wie

Durchfall oder Erbrechen) leiden, insbesondere bei akut erkrankten Kindern, sollte auf eine

ausreichende Flüssigkeitszufuhr geachtet werden. Die meisten Berichte von Leberversagen

betrafen Patienten mit schweren Erkrankungen, einschließlich vorbestehender chronischer

Lebererkrankungen (inklusive Leberzirrhose und Hepatitis C) sowie Multiorganversagen. Die

Rolle von Deferasirox als ein mitwirkender oder verstärkender Faktor kann nicht ausgeschlossen

werden (siehe Abschnitt 4.8).

Es wird empfohlen, Serumtransaminasen, Bilirubin und alkalische Phosphatase vor

Behandlungsbeginn, alle 2 Wochen innerhalb des ersten Monats und danach monatlich zu

überprüfen. Tritt ein anhaltender und progressiver Anstieg der Serumtransaminasen auf, der sich

nicht auf andere Ursachen zurückführen lässt, sollte die Behandlung mit Deferasirox Zentiva

unterbrochen werden. Nachdem die Ursache der pathologischen Werte der Leberfunktionstests

geklärt ist oder nach deren Normalisierung, kann eine vorsichtige Wiederaufnahme der Behandlung

mit einer niedrigeren Dosis, gefolgt von einer allmählichen Dosissteigerung, in Erwägung gezogen

werden.

Deferasirox Zentiva wird bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nicht empfohlen

(Child-Pugh-Klasse C) (siehe Abschnitt 5.2).

Tabelle 4 Zusammenfassung des empfohlenen Sicherheits-Monitorings

Untersuchung

Häufigkeit

Serumkreatinin

Vor Beginn der Therapie zweifach.

Wöchentlich während des ersten

Behandlungsmonats oder nach Dosisänderung

(einschließlich Wechsel der

Darreichungsform).

Danach monatlich.

Kreatininclearance und/oder Plasma-

Cystatin-C

Vor Beginn der Therapie.

Wöchentlich während des ersten

Behandlungsmonats oder nach Dosisänderung

(einschließlich Wechsel der

Darreichungsform).

Danach monatlich.

Proteinurie

Vor Beginn der Therapie.

Danach monatlich

Andere Marker der renalen Tubulusfunktion

(wie z. B. Glukosurie bei nicht-diabetischen

Patienten, erniedrigte Serumspiegel von

Kalium, Phosphat, Magnesium oder

Harnsäure, Phosphaturie, Aminoazidurie)

Bei Bedarf.

Serumtransaminasen, Bilirubin, alkalische

Phosphatase

Vor Behandlungsbeginn.

Alle 2 Wochen während des ersten

Behandlungsmonats.

Danach monatlich.

Hörtest und augenärztliche Untersuchung

Vor Behandlungsbeginn.

Danach jährlich.

Körpergewicht, Größe und sexuelle

Entwicklung

Vor Beginn der Therapie.

Jährlich bei pädiatrischen Patienten.

Bei Patienten mit einer geringen Lebenserwartung (z. B. myelodysplastisches Syndrom der Hoch-

Risikogruppe), insbesondere wenn Begleiterkrankungen das Risiko von unerwünschten Ereignissen

erhöhen könnten, kann der Nutzen von Deferasirox eingeschränkt und geringer sein als die Risiken.

Deshalb wird die Behandlung dieser Patienten mit Deferasirox Zentiva nicht empfohlen.

Wegen des häufigeren Auftretens von Nebenwirkungen (insbesondere Diarrhö) ist bei älteren

Patienten erhöhte Vorsicht geboten.

Daten von Kindern mit nicht-transfusionsabhängiger Thalassämie sind sehr begrenzt (siehe

Abschnitt 5.1). Als Folge davon, sollte eine Therapie mit Deferasirox Zentiva engmaschig

überwacht werden, um Nebenwirkungen zu erfassen und die Eisenbeladung in der pädiatrischen

Population zu beobachten. Bevor Kinder mit schwerer Eisenüberladung mit nicht-

transfusionsabhängiger Thalassämie mit Deferasirox Zentiva behandelt werden, sollte der Arzt

zusätzlich beachten, dass die Konsequenzen der Langzeitbehandlung in diesen Patienten bisher

nicht bekannt sind.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Bei Patienten, einschließlich Kindern und Jugendlichen, die Deferasirox erhielten, wurden

Ulzerationen und Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt berichtet. Bei einigen Patienten

wurden multiple Ulzera beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Es gab Berichte von Ulzera mit

einhergehender Magen-Darm-Perforation. Es liegen ebenfalls Berichte über gastrointestinale

Hämorrhagien mit letalem Ausgang vor, vor allem bei älteren Patienten mit hämatologischen

malignen Erkrankungen und/oder niedriger Thrombozytenzahl. Ärzte und Patienten sollten

aufmerksam auf Anzeichen und Symptome von gastrointestinalen Ulzera und Blutungen während

einer Behandlung mit Deferasirox Zentiva achten. Im Falle einer gastrointestinalen Ulzeration oder

Blutung sollte Deferasirox abgesetzt werden und eine zusätzliche Untersuchung und Behandlung

muss umgehend eingeleitet werden. Vorsicht ist geboten bei Patienten, die Deferasirox Zentiva

zusammen mit Substanzen, die ein bekanntes ulzerogenes Potenzial besitzen, einnehmen, wie z. B.

NSAIDs, Kortikosteroide oder orale Bisphosphonate, sowie bei Patienten, die Antikoagulantien

erhalten, und bei Patienten mit einer Thrombozytenzahl unter 50.000/mm³ (50 x 10

/l) (siehe

Abschnitt 4.5).

Erkrankungen der Haut

Unter der Behandlung mit Deferasirox Zentiva können Hautausschläge auftreten. Die Ausschläge

bilden sich in den meisten Fällen spontan zurück. Wenn eine Unterbrechung der Behandlung

erforderlich ist, kann eine erneute Behandlung nach Rückbildung der Hautausschläge mit einer

niedrigeren Dosis, gefolgt von einer allmählichen Dosissteigerung, in Erwägung gezogen werden.

In schweren Fällen kann die Wiederaufnahme der Behandlung mit einer kurzzeitigen Gabe oraler

Steroide kombiniert werden. Es wurden schwere kutane Nebenwirkungen (

severe cutaneous

adverse reactions

, SCARs), einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxischer epidermaler

Nekrolyse (TEN) und Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (

drug

reaction with eosinophilia and systemic symptoms

, DRESS), die lebensbedrohlich oder tödlich sein

können, berichtet. Falls der Verdacht auf eine SCAR besteht, sollte Deferasirox Zentiva sofort

abgesetzt und die Behandlung nicht wieder aufgenommen werden. Bei der Verschreibung sollten

Patienten über Anzeichen und Symptome schwerer Hautreaktionen informiert werden und sie

sollten engmaschig überwacht werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Es wurden Fälle von schweren Überempfindlichkeitsreaktionen (wie Anaphylaxie und Angioödem)

berichtet bei Patienten, die Deferasirox angewendet haben. Dabei traten die Reaktionen in der

Mehrzahl der Fälle innerhalb des ersten Monats der Behandlung auf (siehe Abschnitt 4.8). Wenn

solche Reaktionen auftreten, sollte Deferasirox Zentiva abgesetzt und eine angemessene

medizinische Behandlung eingeleitet werden. Die Behandlung mit Deferasirox sollte bei Patienten,

bei denen eine Überempfindlichkeitsreaktion aufgetreten ist, wegen des Risikos eines

anaphylaktischen Schocks nicht wieder aufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Seh- und Hörvermögen

Hörstörungen (vermindertes Hörvermögen) und Sehstörungen (Linsentrübungen) wurden berichtet

(siehe Abschnitt 4.8). Ein Hörtest und eine augenärztliche Untersuchung (einschließlich Spiegelung

des Augenhintergrunds) werden vor Einleitung der Behandlung und danach in regelmäßigen

Abständen (alle 12 Monate) empfohlen. Beim Auftreten von Störungen während der Behandlung

kann eine Dosisreduktion oder eine Unterbrechung der Behandlung erwogen werden.

Erkrankungen des Blutes

Es gibt Berichte nach der Markteinführung über das Auftreten von Leukopenien,

Thrombozytopenien oder Panzytopenien (bzw. einer Verschlechterung dieser Zytopenien) und von

verschlimmerten Anämien bei Patienten, die mit Deferasirox behandelt wurden. Die meisten dieser

Patienten hatten vorbestehende hämatologische Erkrankungen, die häufig mit einem

Knochenmarksversagen einhergehen. Allerdings kann eine mitverursachende oder verstärkende

Rolle nicht ausgeschlossen werden. Bei Patienten, die eine ungeklärte Zytopenie entwickeln, sollte

eine Unterbrechung der Behandlung erwogen werden.

Andere Hinweise

Es wird eine monatliche Bestimmung des Serumferritins empfohlen, um das Ansprechen des

Patienten auf die Therapie festzustellen und eine Überchelierung zu verhindern (siehe Abschnitt

4.2). Eine Dosisreduktion oder eine engmaschige Überwachung der Nieren- und Leberfunktion und

der Serumferritinspiegel in Behandlungsphasen mit hohen Dosen, und wenn der

Serumferritinspiegel nahe am Zielbereich liegt, wird empfohlen. Wenn das Serumferritin dauerhaft

unter 500 μg/l (bei transfusionsbedingter Eisenüberladung) oder unter 300 μg/l (bei nicht-

transfusionsabhängigen Thalassämie-Syndromen) fällt, sollte eine Unterbrechung der Behandlung

in Erwägung gezogen werden.

Die Ergebnisse der Bestimmungen von Serumkreatinin, Serumferritin und Serumtransaminasen

sollten festgehalten und regelmäßig auf Trends untersucht werden.

In zwei klinischen Studien wurden Wachstum und sexuelle Entwicklung von pädiatrischen

Patienten, die bis zu 5 Jahre mit Deferasirox behandelt wurden, nicht beeinflusst (siehe Abschnitt

4.8). Jedoch sollten als allgemeine Vorsichtsmaßnahme bei der Behandlung von pädiatrischen

Patienten mit transfusionsbedingter Eisenüberladung Körpergewicht, Größe und sexuelle

Entwicklung vor Beginn der Therapie und in regelmäßigen Abständen (alle 12 Monate) überprüft

werden.

Kardiale Dysfunktion ist eine bekannte Komplikation der schweren Eisenüberladung. Die kardiale

Funktion sollte bei Patienten mit schwerer Eisenüberladung während einer Langzeitbehandlung mit

Deferasirox Zentiva überprüft werden.

Deferasirox Zentiva enthält Lactose

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder

Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die Sicherheit von Deferasirox in Kombination mit anderen Eisenchelatoren ist nicht belegt.

Deshalb darf es nicht mit anderen Eisenchelat-Therapien kombiniert werden (siehe Abschnitt 4.3).

Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln

Die C

von Deferasirox-Filmtabletten war bei Einnahme mit einer fettreichen Mahlzeit (um 29%)

erhöht. Deferasirox Zentiva Filmtabletten können entweder auf nüchternen Magen oder mit einer

leichten Mahlzeit eingenommen werden, vorzugsweise immer zur gleichen Tageszeit (siehe

Abschnitte 4.2 und 5.2).

Wirkstoffe, die die systemische Bioverfügbarkeit von Deferasirox verringern können

Der Metabolismus von Deferasirox ist abhängig von UGT-Enzymen. In einer Studie an gesunden

Probanden resultierte die gleichzeitige Gabe von Deferasirox (Einzeldosis von 30 mg/kg als

Darreichungsform Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen) und dem starken

UGT-Induktor Rifampicin (wiederholte Gabe von 600 mg/Tag) in einem Abfall der Deferasirox-

Verfügbarkeit um 44% (90%-KI: 37% bis 51%). Daher kann die gleichzeitige Anwendung von

Deferasirox Zentiva mit starken UGT-Induktoren (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin,

Phenobarbital oder Ritonavir) zu einer Verminderung der Wirksamkeit von Deferasirox Zentiva

führen. Das Serumferritin des Patienten sollte während und nach der Kombination überprüft und

die Dosis von Deferasirox Zentiva bei Bedarf angepasst werden.

In einer mechanistischen Studie zur Bestimmung des Anteils der enterohepatischen

Wiederaufnahme verringerte Colestyramin signifikant die Bioverfügbarkeit von Deferasirox (siehe

Abschnitt 5.2).

Wechselwirkungen mit Midazolam und anderen Wirkstoffen, die über CYP3A4 metabolisiert

werden

In einer Studie mit gesunden Probanden führte die gleichzeitige Gabe von Deferasirox-Tabletten

zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen und Midazolam (ein CYP3A4-

Untersuchungssubstrat) zu einer Abnahme der Exposition von Midazolam um 17% (90%-KI: 8%

bis 26%). Klinisch kann dieser Effekt möglicherweise stärker ausgeprägt sein. Daher ist wegen

einer möglichen Abnahme der Wirksamkeit Vorsicht geboten, wenn Deferasirox mit Substanzen

kombiniert wird, die durch CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Ciclosporin, Simvastatin,

hormonelle Kontrazeptiva, Bepridil, Ergotamin).

Wechselwirkungen mit Repaglinid und anderen Wirkstoffen, die über CYP2C8 metabolisiert

werden

In einer Studie an gesunden Probanden wurden durch die gleichzeitige Gabe von Deferasirox als

einem gemäßigten CYP2C8-Inhibitor (täglich 30 mg/kg als Darreichungsform Tabletten zur

Herstellung einer Suspension zum Einnehmen) mit Repaglinid, einem CYP2C8-Substrat, gegeben

als Einzeldosis von 0,5 mg, die AUC von Repaglinid um das 2,3-Fache (90%-KI [2,03-2,63]) bzw.

die C

um das 1,6-Fache (90%-KI [1,42-1,84]) erhöht. Da die Wechselwirkung nicht mit höheren

Dosierungen als 0,5 mg für Repaglinid ermittelt wurde, sollte die gleichzeitige Anwendung von

Deferasirox mit Repaglinid vermieden werden. Wenn die Kombination notwendig zu sein scheint,

sollten ein sorgfältiges klinisches Monitoring und die Überwachung der Glukosespiegel

durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4). Eine Wechselwirkung zwischen Deferasirox und

anderen CYP2C8-Substraten wie Paclitaxel kann nicht ausgeschlossen werden.

Wechselwirkungen mit Theophyllin und anderen Wirkstoffen, die über CYP1A2 metabolisiert

werden

In einer Studie an gesunden Probanden führte die gleichzeitige Gabe von Deferasirox als ein

CYP1A2- Inhibitor (wiederholte Gabe von 30 mg/kg/Tag als Darreichungsform Tabletten zur

Herstellung einer Suspension zum Einnehmen) und dem CYP1A2-Substrat Theophyllin

(Einzeldosis von 120 mg) zu einem Anstieg der AUC von Theophyllin um 84% (90%-KI: 73% bis

95%). Die C

war nach einer Einzeldosis nicht beeinträchtigt, allerdings wird erwartet, dass ein

Anstieg der C

von Theophyllin bei dauerhafter Gabe eintritt. Daher wird die gleichzeitige

Anwendung von Deferasirox mit Theophyllin nicht empfohlen. Falls Deferasirox und Theophyllin

gleichzeitig angewendet werden, sollten die Überwachung der Theophyllin-Konzentration und eine

Dosisreduktion von Theophyllin in Betracht gezogen werden. Eine Wechselwirkung zwischen

Deferasirox und anderen CYP1A2-Substraten kann nicht ausgeschlossen werden. Für Substanzen,

die hauptsächlich durch CYP1A2 metabolisiert werden und einen engen therapeutischen Index

besitzen (z. B. Clozapin, Tizanidin), gelten die gleichen Empfehlungen wie für Theophyllin.

Weitere Informationen

Die gleichzeitige Gabe von Deferasirox und aluminiumhaltigen Antazida wurde nicht systematisch

untersucht. Obwohl Deferasirox eine geringere Affinität zu Aluminium hat als zu Eisen, wird nicht

empfohlen, Deferasirox-Tabletten zusammen mit aluminiumhaltigen Antazida einzunehmen.

Die gleichzeitige Anwendung von Deferasirox und Substanzen mit bekanntem ulzerogenem

Potenzial, wie NSAIDs (einschließlich Acetylsalicylsäure in hohen Dosen), Kortikosteroiden oder

oralen Bisphosphonaten, kann das Risiko einer gastrointestinalen Toxizität erhöhen (siehe

Abschnitt 4.4). Die gleichzeitige Anwendung von Deferasirox und Antikoagulantien kann auch das

gastrointestinale Blutungsrisiko erhöhen. Es ist eine engmaschige klinische Überwachung

erforderlich, wenn Deferasirox mit diesen Substanzen kombiniert wird.

Die gleichzeitige Gabe von Deferasirox und Busulfan ergab eine erhöhte Busulfan-Exposition

(AUC), jedoch ist der Mechanismus dieser Wechselwirkung unklar. Falls möglich, sollte die

Pharmakokinetik (AUC, Clearance) einer Busulfan-Testdosis ermittelt werden, um eine

Dosisanpassung zu ermöglichen.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Für Deferasirox liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. Tierexperimentelle

Studien haben eine Reproduktionstoxizität bei maternaltoxischen Dosen gezeigt (siehe Abschnitt

5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Zur Vorsicht wird empfohlen, Deferasirox während der Schwangerschaft nicht zu verwenden, es

sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Deferasirox kann die Wirksamkeit von hormonalen Kontrazeptiva herabsetzen (siehe Abschnitt

4.5). Frauen im gebährfähigen Alter, die mit Deferasirox behandelt werden, wird empfohlen,

zusätzliche oder alternative nicht-hormonale Methoden der Schwangerschaftsverhütung

anzuwenden.

Stillzeit

In Tierstudien ist Deferasirox rasch und in erheblichem Ausmaß in die Muttermilch übergetreten.

Es wurden keine Auswirkungen auf die Nachkommen beobachtet. Es ist nicht bekannt, ob

Deferasirox beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Während der Einnahme von Deferasirox

wird empfohlen, nicht zu stillen.

Fertilität

Beim Menschen sind keine Fertilitätsdaten vorhanden. Bei Tieren wurden keine schädlichen

Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3)

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Deferasirox hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Patienten mit Schwindel, der gelegentlich als Nebenwirkung auftritt, sollten vorsichtig

sein, wenn sie am Verkehr teilnehmen oder Maschinen bedienen (siehe Abschnitt 4.8).

4.8

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Als häufigste Nebenwirkungen während der Langzeitbehandlung von Erwachsenen und

pädiatrischen Patienten in klinischen Studien, die mit Deferasirox-Tabletten zur Herstellung einer

Suspension zum Einnehmen durchgeführt wurden, wurden gastrointestinale Beschwerden

(hauptsächlich Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö oder Bauchschmerzen) und Hautausschlag beobachtet.

Diarrhö wird bei Kindern im Alter von 2 bis 5 Jahren und bei älteren Patienten häufiger berichtet.

Diese Reaktionen sind dosisabhängig, meist leicht bis mittelschwer ausgeprägt, im Allgemeinen

vorübergehend und bilden sich auch unter fortdauernder Behandlung meistens zurück.

In den klinischen Studien traten dosisabhängige Erhöhungen des Serumkreatininspiegels bei etwa

36% der Patienten auf, wobei diese meistens innerhalb des Normalwerts lagen. Abnahmen der

mittleren Kreatinin-Clearance-Werte wurden bei erwachsenen und pädiatrischen Beta-

Thalassämie-Patienten mit transfusionsbedingter Eisenüberladung während des ersten

Behandlungsjahres beobachtet. Es gibt jedoch Hinweise, dass es zu keinen weiteren Abnahmen in

den darauffolgenden Behandlungsjahren kommt. Erhöhungen der Lebertransaminasen wurden

berichtet. Es wird empfohlen, das Sicherheits-Monitoring von Nieren- und Leberwerten

einzuplanen. Hörstörungen (vermindertes Hörvermögen) und Sehstörungen (Linsentrübungen)

treten gelegentlich auf und jährliche Untersuchungen werden ebenfalls empfohlen (siehe

Abschnitt 4.4).

Schwere kutane Nebenwirkungen (SCARs), einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS),

toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) und Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und

systemischen Symptomen (DRESS), wurden im Zusammenhang mit der Einnahme von

Deferasirox berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind gemäß den folgenden Kategorien aufgelistet: Sehr häufig (≥1/10);

häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1.000, <1/100); selten (≥1/10.000, <1/1.000); sehr selten

(<1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad

angegeben.

Tabelle 5

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Nicht bekannt:

Panzytopenie

, Thrombozytopenie

verschlimmerte Anämie

, Neutropenie

Erkrankungen des Immunsystems

Nicht bekannt:

Überempfindlichkeitsreaktionen

(einschließlich anaphylaktischer Reaktionen

und Angioödem)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Nicht bekannt:

Metabolische Azidose

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich:

Angstzustände, Schlafstörungen

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig:

Kopfschmerz

Gelegentlich:

Schwindel

Augenerkrankungen

Gelegentlich:

Katarakt, Makulopathie

Selten:

Entzündung des Sehnervs

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich:

Taubheit

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich:

Laryngeale Schmerzen

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig:

Diarrhö, Obstipation, Erbrechen, Übelkeit,

Bauchschmerzen, Blähungen, Dyspepsie

Gelegentlich:

Gastrointestinale Blutungen, Magenulkus

(einschließlich multipler Ulzera),

Zwölffingerdarmgeschwür, Gastritis

Selten:

Ösophagitis

Nicht bekannt:

Gastrointestinale Perforation

, akute

Pankreatitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig:

Erhöhte Transaminasen

Gelegentlich:

Hepatitis, Cholelithiasis

Nicht bekannt:

Leberversagen

1, 2

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig:

Hautausschlag, Juckreiz

Gelegentlich:

Pigmentierungsstörung

Selten:

Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und

systemischen Symptomen (DRESS)

Nicht bekannt:

Stevens-Johnson-Syndrom

Hypersensitivitätsvaskulitis

, Urtikaria

Erythema multiforme

, Alopezie

, toxische

epidermale Nekrolyse (TEN)

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig:

Erhöhtes Serumkreatinin

Häufig:

Proteinurie

Gelegentlich:

Renal-tubuläre Störung

(erworbenes Fanconi-

Syndrom), Glukosurie

Nicht bekannt:

Akutes Nierenversagen

, tubulointerstitielle

Nephritis

, Nephrolithiasis

, renale tubuläre

Nekrose

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich:

Fieber, Ödeme, Müdigkeit

Nebenwirkungen, die bei der Anwendung nach der Markteinführung berichtet wurden. Sie

stammen aus der Spontanerfassung, bei der es nicht immer möglich ist, verlässliche

Häufigkeiten anzugeben oder einen kausalen Zusammenhang mit der Anwendung des

Arzneimittels herzustellen.

Schwere Formen einhergehend mit Bewusstseinsveränderungen im Rahmen einer

hyperammonämischen Enzephalopathie wurden berichtet.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Gallensteine und damit verbundene Gallenerkrankungen wurden bei etwa 2% der Patienten

berichtet. Ein Anstieg der Lebertransaminasen wurde als Nebenwirkung bei 2% der Patienten

berichtet. Eine auf Hepatitis hinweisende Transaminasenerhöhung auf mehr als den 10-fachen

oberen Normalwert ist gelegentlich (0,3%) aufgetreten. Bei der Anwendung nach der

Markteinführung wurde unter der Therapie mit der Deferasirox Leberversagen, manchmal mit

tödlichem Ausgang, berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Nach Markteinführung gab es Berichte über

das Auftreten von metabolischer Azidose. Die Mehrzahl dieser Patienten hatte eine eingeschränkte

Nierenfunktion, Nierentubulopathie (Fanconi-Syndrom) oder Durchfall, oder Erkrankungen, die

mit einem Säure-Base-Ungleichgewicht als Komplikation einhergehen (siehe Abschnitt 4.4). Es

wurden Fälle von schwerer akuter Pankreatitis ohne dokumentierten zugrundeliegenden Zustand

der Galle beobachtet. Wie bei anderen Eisenchelat-Therapien gab es auch unter der Behandlung

mit Deferasirox gelegentlich Berichte über einen Hörverlust im hohen Frequenzbereich und

Linsentrübung (frühe Katarakte) (siehe Abschnitt 4.4).

Kreatinin-Clearance bei transfusionsbedingter Eisenüberladung

In einer retrospektiven Meta-Analyse von 2.102 erwachsenen und pädiatrischen Beta-Thalassämie-

Patienten mit transfusionsbedingter Eisenüberladung, die in zwei randomisierten klinischen Studien

und vier offenen Studien mit Deferasirox-Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum

Einnehmen bis zu einer Dauer von fünf Jahren behandelt wurden, wurde während des ersten

Behandlungsjahres eine mittlere Abnahme der Kreatinin-Clearance von 13,2% (95%-KI: -14,4%

bis -12,1%; n=935) bei erwachsenen Patienten und 9,9% (95%-KI: -11,1% bis -8,6%; n=1,142) bei

pädiatrischen Patienten beobachtet. Bei 250 Patienten, die bis zu fünf Jahre lang nachbeobachtet

wurden, wurde keine weitere Abnahme der mittleren Kreatinin-Clearance-Werte beobachtet.

Klinische Studien bei Patienten mit nicht-transfusionsabhängigen Thalassämie-Syndromen

In einer einjährigen Studie bei Patienten mit nicht-transfusionsabhängigen Thalassämie-Syndromen

und Eisenüberladung (Deferasirox-Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen mit

einer Dosierung von 10 mg/kg/Tag) waren Diarrhö (9,1%), Hautausschlag (9,1%) und Übelkeit

(7,3%) die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse, die in Zusammenhang mit der

Studienmedikation stehen. Abnorme Werte des Serumkreatinins und der Kreatinin-Clearance

wurden bei 5,5% bzw. 1,8% der Patienten berichtet. Erhöhungen der Lebertransaminasen um mehr

als das 2-Fache gegenüber dem Ausgangswert und um das 5-Fache über dem Normalwert wurden

bei 1,8% der Patienten berichtet.

Kinder und Jugendliche

In zwei klinischen Studien wurden Wachstum und sexuelle Entwicklung von pädiatrischen

Patienten, die bis zu 5 Jahre mit Deferasirox behandelt wurden, nicht beeinflusst (siehe

Abschnitt 4.4).

Diarrhö wird bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren häufiger berichtet als bei

älteren Patienten.

Eine renale Tubulopathie wurde hauptsächlich bei Kindern und Jugendlichen mit einer Beta-

Thalassämie berichtet, die mit Deferasirox behandelt wurden. Berichten nach der Markteinführung

zufolge trat die Mehrzahl der Fälle von metabolischer Azidose bei Kindern im Zusammenhang mit

einem Fanconi-Syndrom auf.

Akute Pankreatitis wurde insbesondere bei Kindern und Jugendlichen berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.

Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des

Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung

dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-

Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

Frühe Anzeichen einer akuten Überdosierung sind gastrointestinale Symptome wie

Bauchschmerzen, Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen. Es wurden Leber- und

Nierenfunktionsstörungen berichtet, einschließlich Fälle von erhöhten Leberenzym- und

Kreatininwerten, die sich nach Behandlungsabbruch wieder normalisierten. Eine fälschlicherweise

verabreichte Einzeldosis von 90 mg/kg führte zum Fanconi-Syndrom, das sich nach der

Behandlung auflöste.

Es gibt kein spezifisches Antidot zu Deferasirox. Für die Behandlung einer Überdosierung sind

Standardmaßnahmen und, soweit medizinisch sinnvoll, eine symptomatische Behandlung

angezeigt.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Eisen-Chelatbildner, ATC-Code: V03AC03

Wirkmechanismus

Deferasirox ist ein oral wirksamer Chelator mit hoher Selektivität für dreiwertiges Eisen. Es

handelt sich um einen dreiarmigen Liganden, der mit hoher Affinität Eisen im Verhältnis 2:1

bindet. Deferasirox fördert die Ausscheidung von Eisen, vorwiegend über die Fäzes. Deferasirox

hat eine geringe Affinität zu Zink und Kupfer und verursacht keine dauerhaft niedrigen

Serumspiegel dieser Metalle.

Pharmakodynamische Wirkungen

In einer Studie zum Metabolismus des Eisengleichgewichts bei erwachsenen Thalassämie-

Patienten mit Eisenüberladung bewirkte Deferasirox in täglichen Dosen von 10, 20 und 40 mg/kg

(als Darreichungsform Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen) eine

Nettoausscheidung von 0,119, 0,329 und 0,445 mg Fe/kg Körpergewicht/Tag.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Klinische Studien zur Wirksamkeit wurden mit Deferasirox-Tabletten zur Herstellung einer

Suspension zum Einnehmen durchgeführt.

Deferasirox wurde bei 411 erwachsenen Patienten (Alter ≥ 16 Jahre) und 292 pädiatrischen

Patienten (2 bis < 16 Jahre) mit Eisenüberladung auf Grund von Bluttransfusionen untersucht. Von

den pädiatrischen Patienten waren 52 zwischen 2 und 5 Jahre alt. Die zu Grunde liegenden

Erkrankungen, die Bluttransfusionen erforderlich machten, schlossen Beta-Thalassämie,

Sichelzellanämie und andere angeborene oder erworbene Anämien (myelodysplastische Syndrome

[MDS], Diamond-Blackfan-Syndrom, aplastische Anämie und andere sehr seltene Anämien) ein.

Bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit Beta-Thalassämie und häufigen Transfusionen

führte die tägliche Behandlung mit der Deferasirox-Darreichungsform Tabletten zur Herstellung

einer Suspension zum Einnehmen in der Dosierung 20 und 30 mg/kg während eines Jahres zur

Abnahme der Indikatoren für das Gesamtkörpereisen; die Eisenkonzentration in der Leber nahm

durchschnittlich um 0,4 bzw. 8,9 mg Fe/g Leber (Trockengewicht der Biopsie) ab, und das

Serumferritin um durchschnittlich 36 bzw. 926 μg/l. Bei den gleichen Dosierungen betrug der

Quotient Eisenausscheidung : Eisenzufuhr 1,02 (Hinweis auf ausgeglichene Eisenbilanz) bzw. 1,67

(Hinweis auf Eisenelimination). Deferasirox bewirkte bei Patienten mit anderen Anämien und

Eisenüberladung ein vergleichbares Ansprechen. Tägliche Dosen von 10 mg/kg (Darreichungsform

Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen) über ein Jahr konnten die

Eisenkonzentration in der Leber und die Serumferritinspiegel aufrecht erhalten und bewirkten eine

ausgeglichene Eisenbilanz bei Patienten mit unregelmäßigen oder Austausch-Transfusionen.

Monatlich bestimmtes Serumferritin spiegelte Veränderungen der Eisenkonzentration in der Leber

wider. Dies deutet darauf hin, dass der Verlauf des Serumferritins zur Überwachung des

Ansprechens auf die Therapie verwendet werden kann. Begrenzte klinische Daten (29 Patienten

mit normaler Herzfunktion zu Behandlungsbeginn) mit MRT deuten darauf hin, dass die

Behandlung mit 10 - 30 mg/kg/Tag Deferasirox (Darreichungsform Tabletten zur Herstellung einer

Suspension zum Einnehmen) über ein Jahr auch den Eisenspiegel im Herz senken kann (MRT T2*

stieg durchschnittlich von 18,3 auf 23,0 Millisekunden).

Die primäre Auswertung der pivotalen Vergleichsstudie an 586 Patienten mit Beta-Thalassämie

und transfusionsbedingter Eisenüberladung zeigte bei der Analyse der gesamten

Patientenpopulation keine Nicht-Unterlegenheit von Deferasirox-Tabletten zur Herstellung einer

Suspension zum Einnehmen im Vergleich zu Deferoxamin. In einer nachträglichen Analyse dieser

Studie zeigte sich, dass in der Subgruppe von Patienten mit einer Lebereisenkonzentration ≥ 7 mg

Fe/g Trockengewicht, die mit Deferasirox-Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum

Einnehmen (20 und 30 mg/kg) oder Deferoxamin (35 bis ≥ 50 mg/kg) behandelt wurden, die Nicht-

Unterlegenheitskriterien erreicht wurden. Bei Patienten mit einer Lebereisenkonzentration < 7 mg

Fe/g Trockengewicht, die mit Deferasirox-Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum

Einnehmen (5 und 10 mg/kg) oder Deferoxamin (20 bis 35 mg/kg) behandelt wurden, wurde die

Nicht-Unterlegenheit jedoch nicht bestätigt auf Grund des Ungleichgewichts in der Dosierung der

beiden Chelatoren. Dieses Ungleichgewicht trat auf, weil Patienten unter Deferoxamin auf ihrer

Dosierung vor Beginn der Studie bleiben konnten, selbst wenn diese höher war als die im

Studienprotokoll festgelegte Dosis. An dieser pivotalen Studie nahmen 56 Patienten unter 6 Jahren

teil, von denen 28 Deferasirox-Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

erhielten.

In den präklinischen und klinischen Studien zeigte sich, dass Deferasirox-Tabletten zur Herstellung

einer Suspension zum Einnehmen so effektiv wie Deferoxamin sein können, wenn sie in einem

Dosisverhältnis von 2:1 angewendet werden (d. h. eine Dosis von Deferasirox-Tabletten zur

Herstellung einer Suspension zum Einnehmen entspricht numerisch der Hälfte der Deferoxamin-

Dosis). Bei Deferasirox-Filmtabletten kann ein Dosisverhältnis von 3:1 in Betracht gezogen

werden (d. h. eine Dosis von Deferasirox-Filmtabletten entspricht numerisch einem Drittel der

Deferoxamin-Dosis). Diese Dosisempfehlung wurde jedoch nicht prospektiv in den klinischen

Studien untersucht.

Weiterhin wurde mit Deferasirox-Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen in

der Dosierung bis zu 20 und 30 mg/kg bei Patienten mit verschiedenen seltenen Anämien oder

Sichelzellenerkrankung und einer Lebereisenkonzentration ≥ 7 mg Fe/g Trockengewicht eine

Reduktion des Lebereisengehalts und des Serumferritins wie bei Patienten mit Beta-Thalassämie

erzielt.

Eine placebokontrollierte randomisierte Studie wurde an 225 Patienten mit Niedrig-Risiko-MDS

(Low/Int-1-Risiko) und transfusionsbedingter Eisenüberladung durchgeführt. Die Ergebnisse dieser

Studie deuten darauf hin, dass es einen positiven Einfluss von Deferasirox auf das ereignisfreie

Überleben (EFS, ein zusammengesetzter Endpunkt einschließlich nicht tödlicher Herz- oder

Leberereignisse) und den Serumferritinspiegel gibt. Das Sicherheitsprofil entsprach früheren

Studien mit erwachsenen MDS-Patienten.

In einer 5-jährigen Beobachtungsstudie, bei der 267 Kinder im Alter von 2 bis < 6 Jahren (bei

Einschluss in die Studie) mit transfusionsbedingter Hämosiderose Deferasirox erhielten, gab es bei

Kindern im Alter von 2 bis < 6 Jahren im Vergleich zur Gesamtpopulation der Erwachsenen und

der älteren Kinder und Jugendlichen keine klinisch bedeutsamen Unterschiede beim Sicherheits-

und Verträglichkeitsprofil von Deferasirox. Eingeschlossen sind dabei Erhöhungen des

Serumkreatinins von > 33%, die zusätzlich bei ≥ 2 aufeinander folgenden Bestimmungen über dem

Normalwert lagen, bei 3,1 % der Patienten und die Erhöhung der Alanin-Aminotransferase (ALT)

um das 5-Fache über dem Normalwert bei 4,3 % der Patienten. Einzelne Fälle von Erhöhung der

ALT und der Aspartat-Aminotransferase wurden bei 20,0 % bzw. 8,3 % der 145 Patienten

berichtet, die die Studie abgeschlossen haben.

In einer Studie, in der die Sicherheit von Deferasirox-Filmtabletten und von Tabletten zur

Herstellung einer Suspension zum Einnehmen untersucht wurde, wurden 173 erwachsene und

pädiatrische Patienten mit transfusionsabhängiger Thalassämie oder myelodysplastischem

Syndrom 24 Wochen lang behandelt. Ein vergleichbares Sicherheitsprofil für die Filmtabletten und

die Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen wurde beobachtet.

Bei Patienten mit nicht-transfusionsabhängigen Thalassämie-Syndromen und Eisenüberladung

wurde die Behandlung mit Deferasirox-Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum

Einnehmen in einer randomisierten doppelblinden placebokontrollierten Ein-Jahresstudie bewertet.

Die Studie verglich die Wirksamkeit von zwei verschiedenen Dosierungen von Deferasirox-

Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (Startdosis von 5 und 10 mg/kg/Tag,

55 Patienten in jedem Arm) mit dem passenden Placebo (56 Patienten). Die Studie schloss

145 Erwachsene und 21 pädiatrische Patienten ein. Der primäre Wirksamkeitsparameter war die

Änderung der Lebereisenkonzentration (LIC) von Behandlungsbeginn nach 12 Monaten

Behandlung. Einer der sekundären Wirksamkeitsparameter war die Änderung des Serumferritins

zwischen Behandlungsbeginn und viertem Quartal. Bei einer Startdosis von 10 mg/kg/Tag führten

Deferasirox-Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen zur Reduktion der

Indikatoren für das Gesamtkörpereisen. Durchschnittlich reduzierte sich die Eisenkonzentration in

der Leber um -3,80 mg Fe/g TG bei Patienten, die mit Deferasirox-Tabletten zur Herstellung einer

Suspension zum Einnehmen (Startdosis 10 mg/kg/Tag) behandelt wurden, und erhöhte sich um

0,38 mg Fe/g TG bei Patienten, die mit Placebo (p<0,001) behandelt wurden. Durchschnittlich

reduzierte sich Serumferritin um -222,0 μg/l bei Patienten, die mit Deferasirox-Tabletten zur

Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (Startdosis 10 mg/kg/Tag) behandelt wurden, und

erhöhte sich um 115 μg/l bei Patienten, die mit Placebo (p<0,001) behandelt wurden.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Deferasirox Filmtabletten zeigen eine höhere Bioverfügbarkeit im Vergleich zur Darreichungsform

der Deferasirox Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen. Nach Anpassung der

Stärke war die Darreichungsform der Filmtabletten (360 mg Stärke) vergleichbar mit Deferasirox

Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (500 mg Stärke) hinsichtlich der

mittleren Fläche unter der Kurve (AUC) der Plasmakonzentration im zeitlichen Verlauf im

nüchternen Zustand. C

war um 30% erhöht (90%-KI: 20,3% bis 40,0%); eine Analyse der

klinischen Exposition und Reaktion zeigte keinen Hinweis auf klinische relevante Effekte eines

solchen Anstiegs.

Resorption

Deferasirox (Darreichungsform Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen) wird

nach oraler Gabe mit einer durchschnittlichen Zeit von etwa 1,5 bis 4 Stunden bis zum Erreichen

des maximalen Plasmaspiegels (t

) resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit (AUC) von

Deferasirox (Darreichungsform Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen)

beträgt etwa 70% im Vergleich zur intravenösen Gabe. Die absolute Bioverfügbarkeit der

Darreichungsform Filmtablette wurde nicht bestimmt. Die Bioverfügbarkeit von Deferasirox-

Filmtabletten war 36% höher als die der Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum

Einnehmen.

Eine Studie zur Wechselwirkung mit Nahrungsmitteln, bei der gesunden Probanden die

Filmtabletten im nüchternen Zustand mit einer fettarmen (Fettgehalt <10% der Kalorien) oder

fettreichen (Fettgehalt >50% der Kalorien) Mahlzeit gegeben wurden, zeigte, dass AUC und C

nach einer fettarmen Mahlzeit geringfügig abnahmen (um 11% bzw. 16%). Nach einer fettreichen

Mahlzeit waren AUC und C

erhöht (um 18% bzw. 29%). Die C

-Anstiege infolge der

Änderung der Darreichungsform und aufgrund des Einflusses einer fettreichen Mahlzeit können

additiv sein; daher wird empfohlen, die Filmtabletten entweder auf nüchternen Magen oder mit

einer leichten Mahlzeit einzunehmen.

Verteilung

Deferasirox wird in hohem Maße (99%) an Plasmaproteine gebunden, fast ausschließlich an

Serumalbumin, und hat ein geringes Verteilungsvolumen von ungefähr 14 l bei Erwachsenen.

Biotransformation

Der Hauptstoffwechselweg von Deferasirox besteht in einer Glukuronidierung mit nachfolgender

biliärer Ausscheidung. Es erfolgt wahrscheinlich eine Dekonjugation von Glukuroniden im Darm

mit nachfolgender Reabsorption (entero-hepatischer Kreislauf). In einer klinischen Prüfung mit

gesunden Freiwilligen führte die Einnahme von Colestyramin nach einer Einmaldosis Deferasirox

zu einem Abfall der Bioverfügbarkeit von Deferasirox (AUC) um 45%.

Deferasirox wird hauptsächlich durch UGT1A1 und in geringerem Ausmaß durch UGT1A3

glukuronidiert. Der durch CYP450 katalysierte (oxidative) Metabolismus von Deferasirox ist beim

Menschen gering (ca. 8%).

In vitro

wurde keine Hemmung des Deferasirox-Metabolismus durch

Hydroxyharnstoff beobachtet.

Elimination

Deferasirox und seine Metaboliten werden vorwiegend (84% der Dosis) in den Fäzes

ausgeschieden. Die renale Exkretion von Deferasirox und seinen Metaboliten ist minimal (8% der

Dosis). Die terminale Eliminationshalbwertszeit (t

) beträgt 8 bis 16 Stunden. Die

Transportproteine MRP2 und MXR (BCRP) sind an der biliären Ausscheidung von Deferasirox

beteiligt.

Linearität/Nicht-Linearität

Die C

und AUC

0–24h

von Deferasirox nehmen im Steady-State annähernd linear zur Dosis zu.

Nach Mehrfachdosierung erhöhte sich die Exposition um den Kumulationsfaktor 1,3 bis 2,3.

Besondere Patientengruppen

Pädiatrische Patienten

Die Gesamtbioverfügbarkeit war bei Jugendlichen (12 bis

17 Jahre) und Kindern (2 bis <

12 Jahre) nach einmaliger und mehrfacher Gabe von Deferasirox geringer als bei erwachsenen

Patienten. Bei Kindern unter 6 Jahren war die Exposition ungefähr 50% geringer als bei

Erwachsenen. Da individuell nach dem Ansprechen dosiert wird, sind keine klinischen

Konsequenzen zu erwarten.

Geschlecht

Frauen haben im Vergleich zu Männern eine leicht erniedrigte apparente Clearance (um 17,5%).

Da individuell nach dem Ansprechen dosiert wird, sind keine klinischen Konsequenzen zu

erwarten.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (ab 65 Jahren) wurde die Pharmakokinetik von Deferasirox nicht untersucht.

Nieren- und Leberfunktionsstörungen

Das pharmakokinetische Verhalten von Deferasirox wurde bei Patienten mit

Nierenfunktionsstörungen nicht untersucht. Die Pharmakokinetik von Deferasirox wurde durch

Erhöhung der Lebertransaminasen bis zum 5-Fachen des oberen Normwerts nicht beeinflusst.

In einer klinischen Studie, in der Einzeldosen von 20 mg/kg Deferasirox-Tabletten zur Herstellung

einer Suspension zum Einnehmen verwendet wurden, war der durchschnittliche Plasmaspiegel bei

Studienteilnehmern mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) bzw. mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse

B) Leberfunktionsstörung um 16% bzw. um 76% im Vergleich zu Studienteilnehmern mit

normaler Leberfunktion erhöht. Die durchschnittliche C

von Deferasirox war bei

Studienteilnehmern mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 22% erhöht. Die

Bioverfügbarkeit war bei einem Studienteilnehmer mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-

Pugh-Klasse C) um das 2,8-Fache erhöht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei

wiederholter Gabe, Genotoxizität oder zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten

keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Die wichtigsten Befunde waren

Nephrotoxizität und Trübung der Augenlinse (Katarakt). Bei neugeborenen und jungen Tieren

waren die Befunde ähnlich. Als hauptsächliche Ursache der Nephrotoxizität wird der Eisenmangel

bei Tieren angesehen, die vorher nicht mit Eisen überladen waren.

In-vitro

-Untersuchungen zur Genotoxizität waren negativ (Ames-Test, Chromosomen-Aberrations-

Test), während Deferasirox in letalen Dosen

in vivo

die Bildung von Mikronuklei im

Knochenmark, aber nicht in der Leber, von nicht eisenbeladenen Ratten verursachte. In

eisenvorbeladenen Ratten wurden derartige Effekte nicht beobachtet. Deferasirox war bei Gabe an

Ratten in einer Zweijahresstudie und an transgene p53+/- heterozygote Mäuse in einer

Sechsmonatsstudie nicht karzinogen.

Die potenzielle Toxizität auf die reproduktive Funktion wurde an Ratten und Kaninchen

untersucht. Deferasirox war nicht teratogen, führte aber in hohen Dosen, die für das nicht

eisenüberladene Muttertier stark toxisch waren, zu einer erhöhten Inzidenz von

Skelettveränderungen und Totgeburten bei Ratten. Auf die Fertilität oder die reproduktive Funktion

hatte Deferasirox keine weiteren Auswirkungen.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose (PH101, Typ 200 LM)

Crospovidon Typ A

Povidon K 30

Poloxamer 188

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug:

Hypromellose 2910/5

Macrogol (4000)

Titandioxid (E171)

Talkum

Für Deferasirox 180 und 360 mg Filmtablätten wird zusätzlich Indigocarmin-Aluminiumsalz

(E132) verwendet.

6.2

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC/Aluminium-Blisterpackungen.

Einzelpackungen mit 30, 90 oder 300 (nur für 360 mg) Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

Zentiva Pharma GmbH

65927 Frankfurt am Main

Telefon: 0800 53 53 010

Telefax: 0800 535 30 11

8.

ZULASSUNGSNUMMER(N)

2203862.00.00

2203863.00.00

2203864.00.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

10.

STAND DER INFORMATION

September 2020

11.

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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