Daunoblastin 20 mg Pulver zur Herstellung einer Infusions- oder Injektionslösung

Österreich - Deutsch - AGES (Agentur für Gesundheit und Ernährungssicherheit)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Öffentlichen Beurteilungsberichts PAR
Wirkstoff:
DAUNORUBICIN HYDROCHLORID
Verfügbar ab:
Pfizer Corporation Austria GmbH
ATC-Code:
L01DB02
INN (Internationale Bezeichnung):
DAUNORUBICIN HYDROCHLORIDE
Einheiten im Paket:
1 Durchstechflasche , Laufzeit: 24 Monate 10 Durchstechflasche , Laufzeit: 24 Monate
Verschreibungstyp:
Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Therapiegruppe:
Daunorubicin
Produktbesonderheiten:
Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Zulassungsnummer:
15778
Berechtigungsdatum:
1975-10-21

GEBRAUCHSINFORMATION: INFORMATION FÜR ANWENDER

Daunoblastin 20 mg Pulver zur Herstellung einer Infusions- oder Injektionslösung

Daunorubicinhydrochlorid

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt. Dies gilt auch für

Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Was in dieser Packungsbeilage steht:

Was ist Daunoblastin und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Anwendung von Daunoblastin beachten?

Wie ist Daunoblastin anzuwenden?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Daunoblastin aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist Daunoblastin und wofür wird es angewendet?

Daunoblastin ist ein Antibiotikum aus der chemischen Gruppe der so genannten Anthracycline, das die

Zellteilung im Körpergewebe hemmt (Zytostatikum).

Daunoblastin wird im Kindes- und Erwachsenenalter bei bestimmten Arten von Leukämie (akute

lymphatische Leukämien und akute myeloische Leukämien) oder Blutkrebs angewendet.

Daunorubicin kann gemeinsam mit anderen Arzneimitteln bei Kindern mit akutem lymphatischem Blutkrebs

(akuter lymphatischer Leukämie) und akutem myeloischem Blutkrebs (akuter myeloischer Leukämie)

angewendet werden.

Wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt, wenn Sie irgendwelche Fragen haben, wie Daunoblastin wirkt oder

warum Ihnen oder Ihrem Kind dieses Arzneimittel verordnet wurde.

2.

Was sollten Sie vor der Anwendung von Daunoblastin beachten?

Daunoblastin darf nicht angewendet werden,

wenn Sie allergisch gegen den Wirkstoff, andere Anthracycline oder einen der in Abschnitt 6 genannten

sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind

wenn man Sie informiert hat, dass Sie eine reduzierte Zahl von Blutzellen haben

wenn Sie eine Infektion haben

wenn Sie schwere Leber- oder Nierenprobleme haben

wenn Sie Herzprobleme, einschließlich einer kürzlichen Herzattacke, Herzrhythmusstörung oder

Herzleistungsschwäche, haben

wenn Sie derzeit stillen

wenn Sie bereits die zulässige höchste Gesamtdosis von Daunoblastin oder einem anderen Anthracyclin

erhalten haben, weil mit Daunoblastin ebenso wie anderen Anthracyclinen das Risiko einer

Herzschädigung ansteigt. Diese Gesamtdosis (kumulative Höchstdosis) liegt bei 500 - 600 mg/m

für

Erwachsene, 300 mg/m

für Kinder ab 2 Jahren und 10 mg/kg Körpergewicht bei Kindern unter 2 Jahren.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie Daunoblastin anwenden.

Unter den folgenden Umständen wird Ihr Arzt eine Behandlung mit Daunoblastin besonders sorgfältig

abwägen:

wenn bei Ihnen eine erhebliche Verminderung der weißen Blutkörperchen, der Blutplättchen oder aller

Blutzellreihen besteht

wenn Sie an Herzbeschwerden, speziell an schweren Herzrhythmusstörungen oder Herzschwäche, leiden

oder gelitten haben

wenn Sie eine schwere Nieren- und Leberfunktionsstörung entwickeln

wenn Sie schwanger sind

wenn Sie sich in einem schlechten Allgemeinzustand befinden

wenn bei Ihnen eine Strahlenbehandlung durchgeführt wurde, durchgeführt wird oder geplant ist

wenn Sie nicht behandelte Infektionen haben

wenn Sie Arzneimittel einnehmen oder eingenommen haben, die aufgrund ihrer toxischen Wirkungen das

Risiko erhöhen können, eine Herzschwäche zu entwickeln

wenn Sie mit Trastuzumab (ein Arzneimittel zur Behandlung verschiedener Krebsarten) behandelt werden

oder kürzlich behandelt wurden. Trastuzumab kann bis zu 7 Monate nach Absetzen im Körper verbleiben.

Da Trastazumab das Herz schädigen kann, sollten Sie Daunoblastin bis zu 7 Monate nach Absetzen von

Trastazumab nicht anwenden. Falls Daunoblastin vor dieser Zeit angewendet wird, sollte Ihre

Herzfunktion sorgfältig überwacht werden.

wenn Sie sich noch nicht von der vorhergehenden zytostatischen Therapie erholt haben

wenn Sie Übelkeit verspüren und erbrechen müssen. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie häufig

erbrechen, da Sie in diesem Fall viel Flüssigkeit verlieren können und Ihr Arzt Ihnen ein Mittel geben

könnte, um das Erbrechen zu vermindern.

wenn Sie im Bereich der Injektionsstelle Empfindlichkeit und Schmerzen feststellen

Blutbildendes System

Durch die Behandlung mit Daunoblastin wird es bei Ihnen zu einer Schädigung des Knochenmarks

(Knochenmarkdepression) kommen. Eine Schädigung des Knochenmarks kann zu Infektionen und/oder

schweren Blutungen führen. Um diese rechtzeitig behandeln zu können, wird Ihr Arzt Ihr Blutbild sorgfältig

überwachen. Verständigen Sie Ihren Arzt, wenn Sie während der Behandlung bei sich Fieber, Infektionen,

Blutergüsse oder Blutungen feststellen.

Herzschädigung

Eine Schädigung des Herzmuskels stellt eines der größten Risiken bei der Behandlung mit Daunoblastin dar.

Vor, während und nach der Behandlung wird Ihr Arzt daher Ihre Herzfunktion sorgfältig überwachen, um

möglichst frühzeitig darauf reagieren zu können.

Besonders gefährdet sind hierbei ältere Patienten, Patienten mit einer Herzerkrankung in der Vorgeschichte,

mit Bluthochdruck, mit einer vorangegangenen oder gegenwärtigen Bestrahlung des Brustraums sowie

Kinder.

Leber- und Nierenfunktion

Daunorubicin, der Wirkstoff in Daunoblastin, wird vorwiegend in der Leber abgebaut und über die

Gallenwege ausgeschieden. Zur Vermeidung von Komplikationen wird Ihr Arzt vor und nach

Behandlungsbeginn mit Daunoblastin bei Ihnen möglicherweise Untersuchungen und Kontrollen der Leber-

und Nierenfunktion durchführen, um die Dosierung bei Bedarf entsprechend anzupassen.

Zu Beginn der Behandlung kann ein rasches Absterben weißer Blutkörperchen in Folge der produzierten

Harnsäure zu einer Nierenschädigung führen. Ihr Arzt könnte Ihnen ein Arzneimittel wie Allopurinol zur

Verminderung der Harnsäurespiegel geben.

Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts

Zu Beginn der Behandlung können sich über einige Tage Geschwüre im Mund bilden, diese verschwinden

aber zumeist nach einigen Wochen.

Haarausfall

Die Behandlung mit Daunoblastin kann zu lokalem Haarausfall am Kopf, in den Achselhöhlen und im

Schambereich sowie im Gesichtsbereich führen, dies ist aber üblicherweise innerhalb von einigen Monaten

nach Behandlungsende reversibel.

Neurologische Erkrankungen

Es wurde berichtet, dass eine neurologische Erkrankung namens Posteriores Reversibles Enzephalopathie-

Syndrom (PRES) aufgetreten ist, wenn die Behandlung mit Daunorubicin in Kombination mit anderen

Krebsmedikamenten durchgeführt wurde. PRES kann zu Symptomen wie Kopfschmerzen, Krampfanfällen,

Lethargie, Verwirrtheit und Sehstörungen führen. Wenn eines dieser Symptome bei Ihnen auftritt, sollten Sie

sich an Ihren Arzt wenden.

Die Anwendung von Daunoblastin kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Anwendung von Daunoblastin zusammen mit anderen Arzneimitteln

Eine Kombination von Daunoblastin mit anderen Zytostatika oder mit Bestrahlungen kann zu einer

Verstärkung der Schädigung des Knochenmarks und zu vermehrten Nebenwirkungen im Magen-Darm-

Bereich führen. Gegebenenfalls muss daher die Dosierung reduziert werden.

Die herzschädigende Wirkung kann verstärkt werden, wenn Daunoblastin gleichzeitig mit oder nach einer

Behandlung mit anderen möglicherweise herzschädigenden Arzneimitteln oder einer Bestrahlung des

Brustraums angewendet wird. Wenn Sie Anthracycline einschließlich Daunoblastin gemeinsam mit anderen

möglicherweise herzschädigenden Arzneimitteln verabreicht erhalten, sollte Ihr Arzt Ihre Herzfunktion

überwachen.

Die Kombination von Daunoblastin mit möglicherweise leberschädigenden Medikamenten (z. B.

Methotrexat) kann zu einer Erhöhung der leberschädigenden Wirkung des Daunoblastins führen.

Medikamente, die die Ausscheidung von Harnsäure verzögern (z. B. Sulfonamide und bestimmte

harntreibende Arzneimittel), können zusammen mit Daunoblastin zu einem erhöhten Harnsäurespiegel im

Blut führen.

Medikamente, die das Blut verdünnen (z. B. Acetylsalicylsäure), können bei Anwendung zusammen mit

Daunoblastin zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen.

Ihr Ansprechen auf Lebendimpfstoffe kann während der Behandlung mit Daunoblastin reduziert sein. Es wird

empfohlen, dass Sie Impfstoffe dieser Art während der Behandlung mit Daunoblastin nicht erhalten. Wenn

Sie nicht sicher sind, sprechen Sie mit Ihrem Arzt.

Bitte informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden bzw. vor kurzem

eingenommen/angewendet haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.

Schwangerschaft, Stillzeit und Zeugungs-/Gebärfähigkeit

Schwangerschaft

Daunoblastin kann die Entwicklung des ungeborenen Kindes während der Schwangerschaft schädigen. Es

darf daher nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, Ihr behandelnder Arzt hält

dies für unbedingt erforderlich. In diesem Falle sollten Sie die möglichen Risiken für Ihr ungeborenes Kind

mit Ihrem Arzt besprechen. Informieren Sie Ihren Arzt, falls Sie während der Behandlung schwanger werden

sollten.

Stillzeit

Daunoblastin wird im Körper verstoffwechselt und diese Substanzen, die in ähnlicher Weise wirken wie

Daunoblastin, finden sich auch in der Muttermilch. Sie dürfen daher nicht stillen, während Sie eine

Behandlung erhalten.

Zeugungs-/Gebärfähigkeit

Daunoblastin kann die männliche Zeugungsfähigkeit beeinträchtigen, und diese Beeinträchtigung kann

dauerhaft sein. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt über die die Möglichkeiten einer Erhaltung der

Zeugungsfähigkeit.

Empfängnisverhütende Maßnahmen bei Männern und Frauen

Männern, die mit Daunoblastin behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6

Monate danach kein Kind zu zeugen.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Daunoblastin eine sichere

Kontrazeption durchführen. Bei Kinderwunsch nach einer Behandlung mit Daunoblastin wird ebenfalls eine

genetische Beratung empfohlen.

Fragen Sie vor der Einnahme/Anwendung von allen Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Daunoblastin erzeugt Übelkeit und Erbrechen, was zeitweise zu einer Beeinträchtigung der

Verkehrstüchtigkeit oder bei der Bedienung von Maschinen führen kann.

3.

Wie ist Daunoblastin anzuwenden?

Die Behandlung mit Daunoblastin darf nur in einem Krankenhaus und unter Aufsicht eines in der

Chemotherapie von Krebs erfahrenen Arztes durchgeführt werden.

Für die Behandlung mit Daunoblastin gibt es verschiedene Dosierungsschemata. Ihr Arzt wird das

Dosierungsschema für Sie unter Berücksichtigung der Form Ihrer Krebskrankheit, dem Ansprechen auf die

Therapie und Ihrer Verträglichkeit für die Therapie wählen.

Die Einzeldosis variiert zwischen 0,5 mg/kg und 3 mg/kg Körpergewicht intravenös entsprechend ca.

20 mg/m² und 120 mg/m² Körperoberfläche.

Art der Anwendung

Die Verabreichung des Daunoblastins erfolgt in eine Vene (intravenös). Verabreichung außerhalb einer Vene

führt zu schwerwiegender Gewebsschädigung (Nekrose).

Ihr Arzt, das Pflegepersonal oder der Apotheker werden die Infusion vor der Verabreichung nach genauen

Anleitungen, die sie erhalten haben, vorbereiten.

Warnhinweis

Beim Umgang mit Daunoblastin ist jeder Kontakt mit der Haut und den Schleimhäuten zu vermeiden.

Besondere Vorsicht ist auch bei Kontakt mit den Ausscheidungen und Erbrochenem geboten.

Schwangeres Personal ist vom Umgang mit Zytostatika auszuschließen.

Dauer der Anwendung

Die Behandlungszyklen werden je nach Ihrem Therapieansprechen individuell wiederholt.

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie glauben, dass die Wirkung von Daunoblastin zu

stark oder zu schwach ist.

Wenn Sie eine größere Menge Daunoblastin angewendet haben als Sie sollten

Bei Überdosierung von Daunoblastin kann es verstärkt zu einer Schädigung des Knochenmarks oder des

Herzmuskels kommen.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung des Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder

Apotheker.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

auftreten müssen.

Sie müssen sofort Ihren Arzt verständigen, wenn Sie eine der folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen

bei sich feststellen (siehe auch Was sollten Sie vor der Anwendung von Daunoblastin beachten?).

Schwindelgefühl, Fieber, Atemprobleme, Engegefühl in der Brust oder im Rachen oder juckender

Ausschlag – es sind dies Zeichen einer allergischen Reaktion, die sehr schwerwiegend sein kann

Fieber oder Infektion dies kann die Folge einer Verminderung der Zahl der weißen Blutzellen sein

Gefühl extremer Müdigkeit oder Lethargie dies kann die Folge einer Verminderung der Zahl der roten

Blutzellen sein

Wenn Sie leichter Blutergüsse oder Blutungen haben als normal – dies kann die Folge einer Verminderung

der Zahl der Blutplättchen sein

Kurzatmigkeit, Blau- oder Violettfärbung von Lippen oder Haut, Schwellungen von Knöcheln, Füßen oder

Bauch, Lebervergrößerung, die starke Schmerzen im Magen verursachen kann – dies sind alles Zeichen

von Herzproblemen, die überprüft werden müssen

Häufiger und möglicherweise starker Haarausfall

Die folgenden Nebenwirkungen können mit Daunoblastin auftreten:

Sehr häufige Nebenwirkungen (können mehr als 1 Behandelten von 10 betreffen)

Infektion des Bluts

Infektionen, die manchmal tödlich verlaufen können

Veränderung der Zahl oder der Art der Blutzellen

Herzprobleme

Blutung

Übelkeit oder Erbrechen

Durchfall

Entzündung der Speiseröhre

entzündeter/geröteter Mund, Wundstellen oder Geschwüre im Mund und Fieberblasen

Schmerzgefühl und Brennen

Hautrötung, Hauterosionen, Hautgeschwüre

Haarausfall (reversibel)

Hautausschlag

Fieber

Schmerzen

Veränderungen der Werte bei Bluttests

Veränderungen an den Zellen im Knochenmark

Häufige Nebenwirkungen (können bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)

abnormaler Herzrhythmus oder abnormale Herzfrequenz

Bauchschmerzen oder Bauchbeschwerden

Schmerzen oder Beschwerden an der Einstichstelle der Nadel für die Verabreichung

Gelegentliche Nebenwirkungen (können bis 1 von 100 Behandelten betreffen)

Herzinfarkt

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

plötzliche, lebensbedrohliche allergische Reaktion

Schock

eine Infektion im Blut, die dazu führen kann, dass Sie sich anders fühlen und auch Ihre Organfunktion

beeinflussen kann

Leberversagen

Brustschmerzen oder unangenehmes Gefühl in der Brust, das sich oft auf Arme oder Nacken und

manchmal auch auf Schultern und Rücken ausbreiten kann

Schwellung und Rötung entlang einer Vene, die bei Berührung sehr druckempfindlich sein kann

Vernarbung und Verdickung des Herzmuskels

Herzbeutelschwellung

Veränderung der Herzfrequenz und des Herzrhythmus

rascher Herzschlag oder hohe Herzfrequenz

Veränderungen beim Blutbild, die dazu führen können, dass Sie sich müde fühlen, rascher einen

Bluterguss oder Blutungen haben oder Ihnen leichter übel wird

unzureichende Sauerstoffversorgung des Körpers

Dehydrierung

sehr hohes Fieber oder Hitzschlag oder Fieber und/oder Schüttelfrost

Verdickung der Venen

Venenreizung

Dickdarmentzündung

Leberentzündung (Hepatitis)

Hautreizung, die stark ausgeprägt sein kann, wie etwa Hautjucken, Nesselsucht, rötliche Hautabschälung

oder wunde Haut

Überempfindlichkeit der Haut auf Bestrahlung (Recall-Phänomen)

Dunkelfärbung von Haut und Nägeln

Rotfärbung des Harns für 1 - 2 Tage nach der Anwendung

Hitzewallungen

Ausbleiben der Regelblutung bei Frauen

verminderte oder ausbleibende Bildung von lebensfähigen Samenzellen bei Männer

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch für

Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das nationale Meldesystem anzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 Wien

Österreich

Fax: +43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit

dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

Wie ist Daunoblastin aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton und auf dem Etikett nach „Verwendbar bis“

angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des

angegebenen Monats.

Aufbewahrungsbedingungen

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nicht über 25 °C lagern.

Die gebrauchsfertige Lösung ist vor Licht zu schützen. Bei Raumtemperatur ist sie 24 Stunden und bei 4 °C bis

8 °C 48 Stunden haltbar.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Daunoblastin enthält

Der Wirkstoff ist Daunorubicinhydrochlorid.

1 Durchstechflasche mit 120 mg Pulver zur Herstellung einer Infusions- oder Injektionslösung enthält 20 mg

Daunorubicinhydrochlorid.

Der sonstige Bestandteil ist Mannitol.

Wie Daunoblastin aussieht und Inhalt der Packung

Bei Daunoblastin handelt es sich um ein rötliches Pulver in einer farblosen Durchstechflasche.

Die Originalpackung enthält 1 Durchstechflasche Pulver zur Herstellung einer Infusions- oder Injektionslösung.

Die Klinikpackungen enthalten 1 Durchstechflasche/10 Durchstechflaschen Pulver zur Herstellung einer

Infusions- oder Injektionslösung.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer

Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H., Wien

Hersteller

Corden Pharma Latina S.p.A., Sermoneta, Italien

Z. Nr.: 15.778

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedsstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR) unter den

folgenden Bezeichnungen zugelassen:

Deutschland: Daunoblastin

Österreich: Daunoblastin

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im April 2020.

Die folgenden Informationen sind für medizinisches Fachpersonal bestimmt:

Therapie von Intoxikationen

Ein spezifisches Antidot für Daunorubicinhydrochlorid ist nicht bekannt. Im Falle einer

Herzmuskelschwäche ist ein Kardiologe hinzuzuziehen und die Behandlung mit Daunoblastin abzusetzen.

Beim Vorliegen einer ausgeprägten Myelosuppression sind, in Abhängigkeit davon, welches myelopoetische

Teilsystem überwiegend betroffen ist, geeignete supportive Therapiemaßnahmen – wie z. B. die Verlegung

des Patienten in einen keimfreien Raum oder Transfusion der fehlenden Zellelemente – zu ergreifen.

Therapie von Paravasaten

Bei erfolgten Paravasaten ist die Infusion oder Injektion sofort zu stoppen; die Nadel sollte zunächst belassen

werden, um sie nach einer kurzen Aspiration zu entfernen. Es wird empfohlen, Dimethyl-Sulfoxid 99 %

(DMSO 99 %) über ein Areal zweifach so groß wie das betroffene Areal lokal zu applizieren (4 Tropfen auf

10 cm² Hautoberfläche) und dies dreimal täglich über einen Zeitraum von mindestens 14 Tagen zu

wiederholen. Gegebenenfalls sollte ein Débridement in Erwägung gezogen werden. Wegen des

gegensätzlichen Mechanismus sollte eine Kühlung des Areals, z. B. zur Schmerzreduktion, sequentiell mit

der DMSO-Applikation erfolgen (Vasokonstriktion vs. Vasodilatation). Andere Maßnahmen sind in der

Literatur umstritten und von nicht eindeutigem Wert.

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Daunoblastin 20 mg Pulver zur Herstellung einer Infusions- oder Injektionslösung

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Durchstechflasche Daunoblastin mit 120 mg Pulver zur Herstellung einer Infusions- oder

Injektionslösung enthält 20 mg Daunorubicinhydrochlorid.

1 ml der rekonstituierten Lösung enthält 2 mg Daunorubicinhydrochlorid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Infusions- oder Injektionslösung

Rötliches Pulver in einer farblosen Durchstechflasche

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Erwachsene

Remissionsinduktion bei akuten lymphoblastischen bzw. lymphatischen (ALL) und bei akuten

myeloischen Leukämien (AML)

Die Anwendung erfolgt in Kombination mit anderen Zytostatika.

Kinder und Jugendliche

Daunorubicin ist als Teil einer Kombinationstherapie zur Behandlung von akuter lymphatischer und

akuter myeloischer Leukämie bei Kindern indiziert.

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die Behandlung mit Daunorubicinhydrochlorid sollte nur von Ärzten, die in der Tumortherapie

erfahren sind, in einer Klinik oder in Kooperation mit einer Klinik erfolgen.

Für die Remissionsinduktion mit Daunorubicinhydrochlorid gibt es verschiedene Dosierungsschemata.

Die Dosierung richtet sich u. a. nach der Art der Erkrankung sowie klinischen Gegebenheiten.

Die folgenden mg/m² - Dosisangaben beziehen sich auf mg Wirkstoff/m² Körperoberfläche.

Erwachsene

Die Einzeldosis variiert zwischen 0,5 mg/kg intravenös und 3 mg/kg intravenös, entsprechend ca.

20 mg/m² und 120 mg/m².

Dosen von 0,5 bis 1 mg/kg intravenös (ca. 20 mg/m² und 40 mg/m²) können nach ein- oder

mehrtägigen Intervallen, Dosen von 2 mg/kg intravenös (ca. 80 mg/m²) nur mit einem Intervall von

vier und mehr Tagen verabreicht werden.

Einzeldosen von 2,5 mg bis 3 mg/kg intravenös (ca. 100 bis 120 mg/m²), die selten zur Anwendung

gelangen, dürfen erst nach 7- bis 14-tägigem Intervall wiederholt werden.

Die Anzahl der Infusionen ist von Fall zu Fall verschieden und muss individuell, je nach Ansprechen

und Verträglichkeit, festgelegt werden. Dabei muss auf Blutbild und Knochenmark sowie auf die

Kombination mit anderen Zytostatika besonders geachtet werden.

Eine kumulative Dosis von 550 mg/m² intravenös bei Erwachsenen sollte wegen der Gefahr schwerer

Herzschädigungen nicht überschritten werden.

Bei vorangegangener oder gleichzeitiger Bestrahlung des Mediastinums sowie Verabreichung von

anderen potenziell kardiotoxischen Substanzen sollte eine kumulative Dosis von 400 mg/m² intravenös

nicht überschritten werden.

Patienten mit eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion

Daunorubicin sollte nicht an Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh

Grad C [Gesamtscore 10 - 15]) verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh Grad A

[Gesamtscore 5 - 6] und B [Gesamtscore 7 - 9] wird eine Dosisreduktion anhand der folgenden

Bilirubinspiegel empfohlen:

Bilirubin 1,2 - 3,0 mg/100 ml

Hälfte der empfohlenen Startdosis

Bilirubin > 3 mg/100 ml

¼ der empfohlenen Startdosis

Bei Patienten mit mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] 30 -

59 ml/min) sollte die Dosis von Daunorubicin auf die Hälfte reduziert werden (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionseinschränkung ist Daunorubicin kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Es wird diskutiert, bei Patienten im Alter ab 60 Jahren eine Dosisreduktion vorzunehmen, da die

Behandlungsrisiken der Chemotherapie (Frühletalität) dosisabhängig zunehmen.

Bei Patienten mit ausgiebiger zytostatischer Vorbehandlung oder solchen mit schlechtem

Allgemeinzustand ist eine Dosisreduktion vorzunehmen.

Die im Folgenden aufgeführten Dosierungsschemata in freier Kombination mit anderen Zytostatika

sind beispielhaft zu verstehen und stellen weder ein Werturteil über klinische Wirksamkeit und

therapeutische Sinnhaftigkeit dieser Kombinationen dar, noch schließen sie etwaige andere potenzielle

Kombinationsschemata aus.

Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben

Soweit nicht anders verordnet, werden folgende Dosierungsvorschläge gemacht:

Akute lymphoblastische Leukämie (ALL)

Vincristin

1,5 mg/m²

intravenös

Tag 1, 8 und 15

Daunorubicin

40 mg/m²

intravenös

Tag 1 + 2, 8 + 9 und 15 + 16

Prednison

60 mg/m²

oral

Tag 1 bis 14, dann ausschleichend bis Tag 21

Die Wiederholung erfolgt bis zur Vollremission jeweils am Tag 22.

oder

Vincristin

1,5 mg/m²

intravenös

Tag 1, 8, 15 und 22

Daunorubicin

24 mg/m²

intravenös

Tag 1, 8, 15 und 22

Prednison

60 mg/m²

oral

Tag 1 bis 22, dann ausschleichend bis Tag 28

L-Asparaginase

5000 I.E./m²

intravenös

Tag 1 bis 14

Die Wiederholung erfolgt bis zur Vollremission jeweils am Tag 29.

Akute myeloblastische Leukämie (AML)

Thioguanin

100 mg/m²

oral

Tag 1 bis 5 und 15 bis 19

Daunorubicin

40 mg/m²

intravenös

Tag 1, 15

Cytarabin

100 mg/m²

intravenös

Tag 1 bis 5 und 15 bis 19

Prednison

15 bis 20 mg/m²

oral

Tag 1 bis 5 und 15 bis 19

oder

Thioguanin

100 mg/m²

oral

alle 12 Stunden über 7 Tage

Cytarabin

100 mg/m²

intravenös

in 30 Minuten über 7 Tage

Daunorubicin

60 mg/m²

intravenös

Tag 5 bis 7

oder

Cytarabin

100 mg/m²

intravenös

als 24-stündige Infusion am Tag 1 und 2, gefolgt von

100 mg/m²

intravenös

als 30-minütige Infusion alle 12 Stunden am Tag 3 bis

Daunorubicin

60 mg/m²

intravenös

Tag 3, 4, 5

Thioguanin

100 mg/m²

oral

alle 12 Stunden am Tag 3 bis 10 über 7 Tage

oder

Daunorubicin

45 mg/m²

intravenös

Tag 1 bis 3

Cytarabin

100 mg/m²

intravenös

über 7 Tage (1. Zyklus) gefolgt von

Daunorubicin

45 mg/m²

intravenös

am Tag 1 und 2

Cytarabin

100 mg/m²

intravenös

über 5 Tage (alle Folgezyklen)

Ältere Personen

Bei älteren Patienten (ab 60 bis 65 Jahren), die nicht die vorgenannten vollen Dosierungen von

Daunorubicinhydrochlorid erhalten sollen oder können, kann zur Remissionsinduktion nachfolgend

genannte reduzierte Dosierung zur Anwendung gelangen:

30 mg/m² Daunorubicinhydrochlorid intravenös an Tag 1 bis 3 in Kombination mit einer

kontinuierlichen intravenösen Dauerinfusion von 100 mg/m² Cytarabin täglich an Tag 1 bis 7

Kinder und Jugendliche

Daunorubicinhydrochlorid wird in der Kombinationstherapie meistens in einer Dosierung von 0,5 bis

1,5 mg/kg / Tag (25 bis 45 mg/m²/Tag) gegeben.

Die Dosierung von Daunorubicin bei Kindern (im Alter über 2 Jahren) wird üblicherweise anhand der

Körperoberfläche berechnet und entsprechend anhand des klinischen Ansprechens und des

hämatologischen Status an die individuellen Bedürfnisse des jeweiligen Patienten angepasst.

Therapiezyklen können nach 3 bis 6 Wochen wiederholt werden.

Zur Einrichtung eines geeigneten Therapieschemas sollten die speziellen und aktuell gültigen

Therapieprotokolle und Richtlinien beachtet werden.

Die empfohlene kumulative Dosis für Kinder sollte aufgrund der Gefahr einer schweren

Herzschädigung nicht überschritten werden.

Für Kinder unter 2 Jahren (oder mit einer Körperoberfläche unter 0,5 m²) beträgt die maximale

kumulative Dosis 10 mg/kg.

Für Kinder über 2 Jahren beträgt die maximale kumulative Dosis 300 mg/m².

Art der Anwendung

Die Anwendung von Daunorubicinhydrochlorid darf nur nach strenger Indikationsstellung und unter

der Aufsicht eines onkologisch-hämatologisch geschulten Arztes erfolgen. Ein klinischer Aufenthalt

des Patienten ist im Rahmen einer Induktionstherapie zum Erreichen einer Remission notwendig.

Die Zyklen werden nach Ansprechen und Verträglichkeit individuell wiederholt, bis die Remission

erfolgreich eingeleitet worden ist.

Eine engmaschige Kontrolle der hämatologischen Parameter ist nötig. Während der myelo-

suppressiven Phase darf der Patient nicht einem erhöhten Infektionsrisiko ausgesetzt werden, z. B.

durch Kontakt mit Infektionsträgern. Die Injektion von Daunorubicinhydrochlorid muss streng

intravenös erfolgen.

Da paravasale Injektionen von Daunorubicinhydrochlorid schwerwiegende Nekrosen verursachen können,

wird empfohlen, das Arzneimittel bevorzugt in den Schlauch einer laufenden intravenösen Infusion mit

Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Infusionslösung oder Glucose 50 mg/ml (5 %) Infusionslösung zu geben.

Die Infusionsdauer kann zwischen 2 bis 3 Minuten und 30 bis 45 Minuten variieren.

Anleitungen zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6 Spezielle

Warnhinweise für die Verabreichung siehe Abschnitt 4.4.

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile

Anhaltende Myelosuppression

Vorliegen schwerer Infektionen

Schwere Leberfunktionsbeeinträchtigung (Child-Pugh Grad C [Gesamtscore 10 - 15])

Schwere Nierenfunktionsbeeinträchtigung (GFR 15 - 29 ml/min)

Herzinsuffizienz

Kürzlich aufgetretener Myokardinfarkt

Schwere Arrhythmien

Stillzeit

Daunorubicinhydrochlorid darf nicht angewendet werden, wenn die kumulative Höchstdosis von

Daunorubicinhydrochlorid (500 bis 600 mg/m² bei Erwachsenen, 300 mg/m² bei Kindern ab zwei

Jahren, 10 mg/kg Körpergewicht bei Kindern unter zwei Jahren) oder von einem anderen

kardiotoxischen Anthracyclin bereits früher verabreicht wurde, da sonst die Gefahr einer

lebensgefährlichen Herzschädigung deutlich ansteigt.

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Besondere Warnhinweise

Beim Umgang mit Daunorubicinhydrochlorid ist jeder Kontakt mit der Haut und den Schleimhäuten zu

vermeiden. Wegen der potenziell mutagenen und karzinogenen Wirkung von Daunorubicinhydrochlorid

gelten für Ärzte und Pflegepersonal erhöhte Sicherheitsvorschriften. Besondere Vorsicht ist auch bei

Berührung mit den Exkrementen und Erbrochenem der Patienten geboten, die

Daunorubicinhydrochlorid oder einen aktiven Metaboliten enthalten können. Schwangeres Personal ist

vom Umgang mit Zytostatika auszuschließen.

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Relative Kontraindikationen sind eine hochgradige Panzytopenie oder isolierte Leuko-/Thrombo-

zytopenie.

Weitere relative Kontraindikationen sind schwere Herzrhythmusstörungen, insbesondere ventrikuläre

Tachykardien oder Rhythmusstörungen mit klinisch relevanten hämodynamischen Auswirkungen und

klinisch manifeste Herzinsuffizienz - auch in der Anamnese, Herzinfarkt, schwere Nieren- und

Lebererkrankungen, Gravidität sowie ein schlechter Allgemeinzustand des Patienten. Die

Behandlungsentscheidung obliegt im Einzelfall der Nutzen-Risiko-Abschätzung des behandelnden

Arztes.

Nicht kontrollierte Infektionen, besonders virale (Herpes zoster), können nach Daunorubicin-

hydrochloridapplikation, bedingt durch dessen immunsuppressiven Effekt, zu lebensgefährlichen

Exazerbationen führen.

Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit vorangegangener, gleichzeitiger oder geplanter Radiotherapie

geboten. Diese haben bei der Anwendung von Daunorubicinhydrochlorid ein erhöhtes Risiko von

Lokalreaktionen im Bestrahlungsfeld (Recall-Phänomene). Eine vorangegangene Bestrahlung des

Medastinums erhöht die Kardiotoxizität von Daunorubicinhydrochlorid.

Die Patienten sollten sich von den akuten Toxizitäten einer vorhergehenden zytostatischen Therapie

(wie etwa Stomatitis, Neutropenie, Thrombozytopenie und generalisierte Infektionen) erholen, bevor

die Behandlung mit Daunorubicinhydrochlorid begonnen wird.

Blutbildendes System

Nach Gabe einer therapeutischen Dosis wird es bei allen Patienten zu einer Knochenmarkdepression

kommen. Eine reversible Knochenmarksuppression tritt in Abhängigkeit von der Dosis auf und

manifestiert sich primär als Leukopenie, Granulozytopenie (Neutropenie) und Thrombozytopenie.

Eine Anämie tritt seltener auf. Der Nadir wird 8 - 10 Tage nach Therapiebeginn erreicht. Eine

Erholung tritt generell 2 bis 3 Wochen nach der letzten Injektion ein.

Zur Vermeidung von myelotoxischen Komplikationen ist vor und während der Behandlung die

sorgfältige Kontrolle des Blutbildes unter besonderer Berücksichtigung der Leukozyten,

Granulozyten, Thrombozyten und Erythrozyten erforderlich. Fieber, Infektionen, Sepsis, septischer

Schock, Blutungen und Gewebehypoxie können als Folgeerscheinungen der Knochenmarksuppression

auftreten und können sogar zum Tod führen. Es muss sichergestellt sein, dass schwere Infektionen

und/oder Blutungsepisoden sofort und wirksam behandelt werden können.

Eine Myelosuppression

kann eine intensive supportive Therapie erforderlich machen.

Sekundäre Leukämie: Sekundäre Leukämie, mit oder ohne präleukämische Phase, wurde bei mit

Anthracyclinen einschließlich Daunorubicinhydrochlorid behandelten Patienten beschrieben. Eine

sekundäre Leukämie wird häufiger beobachtet, wenn solche Arzneimittel in Kombination mit DNS-

schädigenden Antineoplastika oder in Kombination mit einer Strahlentherapie angewendet werden,

wenn Patienten intensiv mit Zytostatika vorbehandelt waren oder wenn die Dosen der Anthracycline

gesteigert wurden. Solche Leukämien haben eine Latenzzeit von 1 bis 3 Jahren.

Kardiotoxizität

Herzmuskelschädigung stellt eines der größten Risiken bei der Behandlung mit Daunorubicin-

hydrochlorid dar. Toxische Herzmuskelschädigung durch Daunorubicinhydrochlorid kann in zwei

Formen auftreten. Der dosisunabhängige „Soforttyp“ manifestiert sich mit supraventrikulären

Arrhythmien (Sinustachykardie, ventrikuläre Extrasystolen, AV-Block) und/oder nichtspezifischen

EKG-Anomalien (ST-T-Wellen-Veränderungen, QRS-Niedervoltage, T-Wellen). Angina pectoris,

Myokardinfarkt, endomyokardiale Fibrose, Perikarditis/Myokarditis wurden ebenfalls beschrieben.

Beim „Spättyp“ kann sich eine kongestive Kardiomyopathie entwickeln, vor allem nach hohen

kumulativen Dosen von Daunorubicinhydrochlorid. Dies tritt in manchen Fällen während der Therapie

ein, häufig aber auch erst Monate bis Jahre nach Abschluss der Behandlung und manifestiert sich

klinisch mit globaler Herzinsuffizienz, die gelegentlich über eine akute Herzinsuffizienz zum Tod

führen kann. Schweregrad und Häufigkeit dieser Nebenwirkungen hängen von der kumulativen Dosis

von Daunorubicinhydrochlorid ab.

Vor, während und nach der Behandlung wird daher eine sorgfältige Überwachung der Herzfunktion

empfohlen, um das Risiko von kardialen Komplikationen möglichst frühzeitig zu erkennen. Für die

Routineüberwachung am besten geeignet sind ein EKG und die Bestimmung der linksventrikulären

Auswurffraktion (UKG, MUGA-Scan).

Die Grenzdosis liegt für Erwachsene bei ca. 550 mg/m², für Kinder über zwei Jahre bei 300 mg/m²

und für Kinder unter zwei Jahren bei 10 mg/kg Körpergewicht.

Zu den Risikofaktoren für eine Kardiotoxizität zählen eine aktive oder latente Herz-Kreislauferkrankung,

vorausgegangene oder gleichzeitige Strahlentherapie des Mediastinums oder im Perikardbereich,

vorherige Therapie mit anderen Anthracyclinen oder Anthrazendionen und gleichzeitige Behandlung mit

Arzneimitteln, die die kardiale Kontraktibilität supprimieren oder mit kardiotoxischen Arzneimitteln

(z. B. Trastuzumab). Anthracycline, einschließlich Daunorubicinhydrochlorid, sollten nicht zusammen

mit anderen kardiotoxischen Arzneimitteln angewendet werden, außer wenn die Herzfunktion des

Patienten engmaschig überwacht wird. Darüberhinaus können auch solche Patienten ein erhöhtes Risiko

zur Entwicklung einer Kardiotoxizität aufweisen, die Anthracycline erhalten, nachdem die Therapie mit

anderen kardiotoxischen Wirkstoffen, und hierbei besonders mit solchen mit langer Halbwertszeit, wie z.

B. Trastuzumab (variable Halbwertszeit, Auswaschperiode von bis zu 7 Monaten), beendet wurde.

Daher wird empfohlen, auf eine Therapie mit Anthracyclinen zu verzichten, bis die Exposition mit den

vorhergehenden kardiotoxischen Arzneimitteln vernachlässigbar ist. Falls dies nicht möglich ist, sollte

die Herzfunktion der Patienten sorgfältig überwacht werden. Unter diesen Umständen sollte eine

kumulative Gesamtdosis von 400 mg/m² bei Erwachsenen nur mit äußerster Vorsicht überschritten

werden.

In stärkerem Maße gefährdet sind ältere Patienten, Patienten mit einer Herzerkrankung in der

Anamnese oder manifester arterieller Hypertonie sowie mit einer Thoraxbestrahlung und außerdem

Kinder. Unter diesen Umständen sollte eine kumulative Gesamtdosis von 400 mg/m² bei Erwachsenen

nicht überschritten werden. Aufgrund des erhöhten Risikos einer Myokardschädigung bei Kindern und

Jugendlichen wird in diesen Fällen eine kardiologische Langzeitnachbeobachtung empfohlen.

Einige Langzeitstudien bei Kindern lassen auch vermuten, dass kongestive Kardiomyopathien nach

einer Behandlung mit Anthracyclinen mit einer Latenzzeit von vielen Jahren auftreten und einen

progredienten Verlauf zeigen können.

Im Vergleich zu Erwachsenen führen wahrscheinlich bereits niedrigere kumulative Gesamtdosen zu

einer klinisch relevanten kardialen Funktionsstörung. Eine Publikation von Steinherz et al. (JAMA,

Sep 25, 1991 – Vol 266, no. 12) beschreibt die kardiotoxischen Langzeitnebenwirkungen von

Doxorubicin und Daunorubicinhydrochlorid bei 201 behandelten Kindern. Die Patienten erhielten eine

kumulative Gesamtdosis von Doxorubicin und/oder Daunorubicinhydrochlorid zwischen 200 und

1275 mg/m² (median 450 mg/m²) und zum Teil auch eine mediastinale Bestrahlung. Die Behandlung

erfolgte vor 4 bis 20 Jahren (median 7 Jahre). Es wurde angenommen, dass die Kardiotoxizität von

Doxorubicin vergleichbar mit jener von Daunorubicinhydrochlorid ist. Eine beeinträchtigte kardiale

Pumpfunktion wurde beobachtet, wenn die Shortening Fraction im Echokardiogramm mit < 29 % oder

die Auswurffraktion im Radionuklidventrikulogramm mit < 50 % bestimmt wurde oder ein Rückgang

bei körperlicher Betätigung festgestellt wurde. Die Inzidenz von beeinträchtigter Herzfunktion betrug

11 %, wenn die kumulative Anthracyclindosis unter 400 mg/m² lag, 28 % bei einer Dosis zwischen

400 und 599 mg/m², 47 % bei einer Dosis zwischen 600 und 799 mg/m² und 100% bei sieben

Patienten, die mehr als 800 mg/m² erhalten hatten. Eine zusätzliche Bestrahlung erhöhte die Inzidenz

von Herzfunktionsstörung in jedem Dosisstadium; neun von 201 untersuchten Patienten zeigten

zusätzlich auch kardiale Symptome in der Form von Herzinsuffizienz, Erregungsleitungsstörungen

und Arrhythmien. Bei 4 von 9 betroffenen Patienten traten die Symptome erstmals 12 bis 18 Jahre

nach Abschluss der Chemotherapie auf.

Leber- und Nierenfunktion

Daunorubicinhydrochlorid wird vorwiegend in der Leber metabolisiert und über die Gallenwege

ausgeschieden. Zur Vermeidung von Komplikationen wird vor Therapiebeginn mit

Daunorubicinhydrochlorid eine Kontrolle der Leberfunktion empfohlen. Einschränkungen der

Leberfunktion erfordern eine Dosisreduktion und richten sich nach dem Serumbilirubinspiegel (siehe

Abschnitt 4.2). Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung dürfen Daunorubicin nicht

verabreicht erhalten (siehe Abschnitt 4.3).

Auch eingeschränkte Nierenfunktion kann eine Toxizitätssteigerung bewirken. Die Nierenfunktion

sollte daher vor Beginn der Behandlung überprüft werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3).

Hyperurikämie und Harnsäurenephropathie können als Folge eines massenhaften Absterbens der

leukämischen Zellen gemeinsam mit einer möglichen Nierenfunktionsbeeinträchtigung auftreten, vor

allem bei Vorliegen von erhöhten Leukozytenwerten vor Therapiebeginn. Das Ausmaß ist abhängig

von der Gesamttumormasse. Eine prophylaktische Gabe von Allopurinol ist bei der Behandlung der

akuten Leukämien (Erstbehandlung) nötig, um eine Tubulusschädigung mit Niereninsuffizienz aus

obigen Gründen zu vermeiden. Möglicherweise kann die Entwicklung eines nephrotischen Syndroms

ausgelöst werden.

Die Blutspiegel von Harnsäure, Kalium, Kalziumphosphat und Kreatinin sollten nach der initialen

Therapie überprüft werden. Hydratation, Harnalkalisierung und Prophylaxe mit Allopurinol zur

Vermeidung einer Hyperurikämie können die potenziellen Komplikationen eines Tumorlysesyndroms

möglichst gering halten.

Immunsuppressive Effekte/Erhöhte Infektanfälligkeit

Die Anwendung von Lebendimpfstoff oder abgeschwächtem Lebendimpfstoff kann bei durch

Chemotherapeutika, einschließlich Daunorubicinhydrochlorid, immunsupprimierten Patienten zu

schweren oder tödlichen Infekten führen. Bei Patienten, die Daunorubicinhydrochlorid erhalten,

sollten Impfungen mit Lebendimpfstoff unterbleiben. Abgetötete oder inaktivierte Impfstoffe können

gegeben werden; deren Wirksamkeit kann jedoch verringert sein.

Gastrointestinale Erkrankungen

Daunorubicinhydrochlorid kann Übelkeit und Erbrechen verursachen. Schwere Übelkeit und

Erbrechen können zu einer Dehydratation führen. Übelkeit und Erbrechen können durch eine

entsprechende antiemetische Therapie vermieden oder gelindert werden.

Mukositis (hauptsächlich Stomatitis, weniger häufig Ösophagitis) kann bei Patienten unter Therapie

mit Daunorubicinhydrochlorid auftreten. Mukositis/Stomatitis treten im Allgemeinen bereits früh nach

der Verabreichung des Arzneimittels auf und können in schwerer Form innerhalb weniger Tage zu

Schleimhautulzerationen fortschreiten. Die meisten Patienten erholen sich bis zur dritten

Therapiewoche von dieser Nebenwirkung.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Nach paravasaler Applikation stellen sich lokale Reizerscheinungen und in Abhängigkeit von der

Paravasatmenge schwere Cellulitis, schmerzhafte Gewebeulzerationen und Gewebenekrosen ein. Sie

machen unter Umständen chirurgische Eingriffe nötig. Irreversible Gewebeschädigung ist möglich.

Lokale Phlebitis, Thrombophlebitis und/oder venöse Sklerose/Phlebosklerose können ebenfalls

auftreten, vor allem wenn Daunorubicinhydrochlorid in kleine Gefäße oder wiederholt in die gleiche

Vene injiziert wird. Das Risiko von Phlebitis/Thrombophlebitis kann bei Befolgung der in Abschnitt

4.2 empfohlenen Vorgangsweise auf ein Minimum reduziert werden.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Alopezie. Eine vollständige Alopezie unter Einschluss des Bartwuchses und des Kopfhaars, der

Achselbehaarung und der Schamhaare tritt bei Höchstdosen von Daunorubicinhydrochlorid fast immer

auf. Diese Nebenwirkung kann eine Belastung für die Patienten bedeuten, ist aber üblicherweise

reversibel, wobei ein Nachwachsen des Haars üblicherweise innerhalb von zwei bis drei Monaten nach

Abschluss der Therapie erfolgt.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Daunorubicinhydrochlorid wirkt fertilitätshemmend. Amenorrhoe und Azoospermie können sich

einstellen. Der Schweregrad ist dosisabhängig. Irreversible Fertilitätsstörungen sind möglich (siehe

Abschnitt 4.6).

Neurologische Erkrankungen

Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)

Es wurde berichtet, dass bei der Anwendung von Daunorubicin im Rahmen einer

Kombinationschemotherapie Fälle von PRES aufgetreten sind. PRES ist eine neurologische

Erkrankung, die mit Kopfschmerzen, Krampfanfällen, Lethargie, Verwirrtheit, Blindheit und anderen

visuellen und neurologischen Störungen verbunden sein kann. Es kann eine leichte bis schwere

Hypertonie vorliegen. Eine Magnetresonanztomographie ist notwendig, um die Diagnose eines PRES

zu bestätigen. Bei Patienten mit PRES sollte ein Abbruch der Daunorubicin-Behandlung in Betracht

gezogen werden.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Da Daunorubicinhydrochlorid meist als Teil einer Kombinationstherapie mit anderen Zytostatika

verwendet wird, kann sich die Gesamttoxizität, insbesondere hinsichtlich der Myelosuppression und

gastrointestinalen Toxizität, verstärken. Die gleichzeitige Anwendung von Daunorubicinhydrochlorid

und anderen kardiotoxischen Substanzen oder einer Strahlentherapie des Mediastinums verstärken die

Kardiotoxizität von Daunorubicinhydrochlorid. Daher ist hier, sowie bei gleichzeitiger Anwendung von

anderen kardioaktiven Substanzen (z. B. Kalziumantagonisten), eine besonders sorgfältige Überwachung

der Herzfunktion während der gesamten Therapie erforderlich. Bei einer (Vor-)Behandlung mit

Medikamenten, welche die Knochenmarkfunktion beeinflussen (z. B. Zytostatika, Sulfonamide,

Chloramphenicol, Diphenylhydantoin, Amidopyrin-Derivate, antiretrovirale Arzneimittel), ist die

Möglichkeit einer ausgeprägten Störung der Hämatopoese zu beachten. Die Dosierung von

Daunorubicinhydrochlorid ist gegebenenfalls zu modifizieren. Bei Kombination mit anderen Zytostatika

(z. B. Cytarabin, Cyclophosphamid) können die toxischen Wirkungen der Daunorubicinhydrochlorid-

therapie verstärkt werden.

Daunorubicinhydrochlorid wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert; jede Begleitmedikation, die

die Leberfunktion beeinflusst, kann auch die Verstoffwechselung oder die Pharmakokinetik von

Daunorubicinhydrochlorid und folglich dessen Wirksamkeit und/oder Toxizität beeinflussen. Die

Kombination von Daunorubicinhydrochlorid mit potenziell hepatotoxischen Arzneimitteln (z. B.

Methotrexat) kann bei einer Beeinträchtigung des hepatischen Metabolismus und/oder der biliären

Ausscheidung von Daunorubicinhydrochlorid zu einer Erhöhung der Toxizität der Substanz führen.

Dies kann zu einer Verstärkung der Nebenwirkungen führen. Bei gleichzeitiger Anwendung anderer

Zytostatika erhöht sich das Risiko für das Auftreten gastrointestinaler Nebenwirkungen. Arzneimittel,

die zu einer Verzögerung der Harnsäureausscheidung führen (z. B. Sulfonamide, bestimmte

Diuretika), können bei gleichzeitiger Anwendung von Daunorubicinhydrochlorid zu einer verstärkten

Hyperurikämie führen.

Bei der Gabe oraler Begleitmedikamente ist generell zu beachten, dass deren Einnahme und

Resorption durch die im Zusammenhang mit einer intensiven, Daunorubicinhydrochlorid-haltigen

Chemotherapie häufig auftretende orale und gastrointestinale Mukositis erheblich beeinflusst werden

kann.

Im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Einnahme von thrombozytenaggregationshemmenden

Substanzen (z. B. Acetylsalicylsäure) muss bei thrombozytopenischen Patienten mit einer zusätzlich

gesteigerten Blutungsneigung gerechnet werden.

Während der Daunorubicinhydrochloridtherapie sollten keine Impfungen mit lebenden Erregern

durchgeführt werden.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

In Tierstudien wurde Reproduktionstoxizität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Wie die meisten

anderen Krebsmedikamente hat auch Daunorubicin bei Tieren ein embryotoxisches, teratogenes,

mutagenes und kanzerogenes Potenzial gezeigt. Es gibt keine oder nur beschränkte Daten zur

Anwendung von Daunorubicin bei schwangeren Frauen, obwohl einige Frauen, die Daunorubicin

während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft erhielten, offensichtlich normale

Kinder zur Welt brachten.

Laut experimentellen Daten muss das Arzneimittel bei Anwendung bei einer schwangeren Frau als

mögliche Ursache von fötalen Missbildungen erachtet werden. Daunorubicin sollte während der

Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn der klinische Zustand der Frau erfordert eine

Behandlung mit Daunorubicin und rechtfertigt das mögliche Risiko für den Fötus. Frauen im

gebärfähigen Alter, die sich einer Therapie mit Daunorubicin unterziehen müssen, sollten über die

mögliche Gefahr für das ungeborene Kind unterrichtet und darauf hingewiesen werden, eine

Schwangerschaft während der Behandlung zu vermeiden. Falls das Arzneimittel während der

Schwangerschaft angewendet wird oder falls die Patientin während der Behandlung mit dem

Arzneimittel schwanger wird, sollte die Möglichkeit einer genetischen Beratung genutzt werden. In

jedem Fall wird bei Föten und Neugeborenen von Müttern, die während der Schwangerschaft eine

Behandlung mit Daunorubicin erhielten, eine kardiologische Untersuchung und eine Untersuchung des

Blutbildes empfohlen.

Stillzeit

Es liegen keine Daten zum Übertritt von Daunorubicinhydrochlorid in die Muttermilch vor. Andere

Anthracycline gehen in die Muttermilch über. Stillen ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Es liegen keine klinischen Daten vor. Nichtklinische Fertilitätsstudien wurden nicht durchgeführt, es

wurden allerdings in einer Studie an Hunden unerwünschte Wirkungen auf die Hoden beobachtet

(siehe Abschnitt 5.3).

Empfängnisverhütende Maßnahmen bei Männern und Frauen

Daunorubicin könnte Chromosomenschäden bei menschlichen Spermatozoen induzieren. Männer

sollten aufgrund der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität vor Beginn einer Behandlung mit

Daunorubicin eine Beratung zur Spermakonservierung erhalten. Männer, die mit Daunorubicin

behandelt werden, sollten während der Therapie und bis zu 6 Monate nach Therapieende eine

zuverlässige Methode zur Empfängnisverhütung anwenden.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Daunorubicinhydrochlorid eine

sichere Kontrazeption durchführen. Bei Kinderwunsch nach einer Behandlung mit Daunorubicin-

hydrochlorid wird ebenfalls eine genetische Beratung empfohlen.

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Daunorubicinhydrochlorid führt zu Episoden von Übelkeit und Erbrechen, die zeitweise zu einer

Beeinträchtigung der Verkehrstüchtigkeit und der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen führen

können.

4.8

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Behandlung mit Daunorubicin ist mit potenziell schwerwiegenden Toxizitäten verbunden,

einschließlich Knochenmarkdepression, sekundäre Leukämie, Kardiotoxizität, Infektionen,

Dehydrierung aufgrund starker Übelkeit und Erbrechen, Mukositis, Tumorlysesyndrom und

Gewebenekrose oder Thrombophlebitis an der Injektionsstelle (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Systemorganklasse

Häufigkeit

Nebenwirkungen

Sehr häufig

Sepsis/Septikämie, Infektionen*

Infektionen und parasitäre

Erkrankungen

Nicht bekannt

Septischer Schock

Gelegentlich

Akute myeloische Leukämie

Gutartige, bösartige und

unspezifische Neubildungen

(einschl. Zysten und Polypen)

Nicht bekannt

Myelodysplastisches Syndrom

Erkrankungen des Blutes und

des Lymphsystems

Sehr häufig

Knochenmarkinsuffizienz, Panzytopenie, Leukopenie,

Granulozytopenie (Neutropenie), Thrombozytopenie,

Anämie

Erkrankungen des

Immunsystems

Nicht bekannt

Anaphylaxie/anaphylaktoide Reaktionen

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Nicht bekannt

Dehydratation, akute Hyperurikämie (mit möglicher

Beeinträchtigung der Nierenfunktion, vor allem bei

Vorliegen von erhöhten Leukozytenzahlen vor Beginn

der Behandlung)

Österreichische Agentur für Gesundheit und Ernährungssicherheit GmbH, www.ages.at,

Schnirchgasse 9, A-1030 Wien, DVR: 0014541, Firmenbuch: FN 223056z, Registergericht: Handelsgericht Wien,

Konto Nr.: 50670871619, BLZ: 12.000, IBAN: AT971200050670871619, BIC/SWIFT: BKAUATWW, UID: ATU 54088605

Public Assessment Report

Bibliographic application

Daunoblastin 20 mg Powder for Solution for Infusion/Injection

Daunorubicin Hydrochloride

AT/H/170/01/MR

Applicant: Pfizer

2/34

Table of content of PAR

Module 2: Summary of Product Characteristics

Module 3: Package Leaflets

Module 4: Labelling

Module 5: Scientific discussion during the initial procedure

3/34

Summary of Product Characteristics

FACHINFORMATION

(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels)

1.

B

EZEICHNUNG DES

A

RZNEIMITTELS

Daunoblastin 20 mg - Pulver zur Herstellung einer Infusions- oder Injektionslösung

2.

Q

UALITATIVE UND QUANTITATIVE

Z

USAMMENSETZUNG

1 Durchstechflasche Daunoblastin mit 120 mg Pulver zur Herstellung einer Infusions- oder Injektionslösung

enthält 20 mg Daunorubicinhydrochlorid.

1 ml der rekonstituierten Lösung enthält 2 mg Daunorubicinhydrochlorid.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.

D

ARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Infusions- oder Injektionslösung

Rötliches Pulver in einer farblosen Durchstechflasche

4.

K

LINISCHE

A

NGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Remissionsinduktion bei akuten lymphoblastischen bzw. lymphatischen (ALL) und bei akuten myeloischen

(AML) Leukämien im Kindes- und Erwachsenenalter

Die Anwendung erfolgt in Kombination mit anderen Zytostatika.

4.2

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Behandlung mit Daunorubicinhydrochlorid sollte nur von Ärzten, die in der Tumortherapie erfahren

sind, in einer Klinik oder in Kooperation mit einer Klinik erfolgen.

4/34

Für die Remissionsinduktion mit Daunorubicinhydrochlorid gibt es verschiedene Dosierungsschemata. Die

Dosierung richtet sich u. a. nach der Art der Erkrankung sowie klinischen Gegebenheiten.

Die folgenden mg/m² - Dosisangaben beziehen sich auf mg Wirkstoff/m² Körperoberfläche.

Eine kumulative Dosis von 550 mg/m² intravenös bei Erwachsenen, 300 mg/m² intravenös bei Kindern über

zwei Jahren und 10 mg/kg Körpergewicht intravenös bei Kindern unter zwei Jahren sollte wegen der

Gefahr schwerer Herzschädigungen nicht überschritten werden.

Bei vorangegangener oder gleichzeitiger Bestrahlung des Mediastinums sowie Verabreichung von anderen

potenziell kardiotoxischen Substanzen sollte eine kumulative Dosis von 400 mg/m² intravenös nicht

überschritten werden.

Die Einzeldosis variiert zwischen 0,5 mg/kg intravenös und 3 mg/kg intravenös entsprechend ca. 20 mg/m²

und 120 mg/m².

Dosen von 0,5 bis 1 mg/kg intravenös (ca. 20 mg/m² und 40 mg/m²) können nach ein- oder mehrtägigen

Intervallen, Dosen von 2 mg/kg intravenös (ca. 80 mg/m²) nur mit einem Intervall von vier und mehr Tagen

verabreicht werden.

Die Einzeldosen von 2,5 mg bis 3 mg/kg intravenös (ca. 100 bis 120 mg/m²), die selten zur Anwendung

gelangen, dürfen erst nach 7- bis 14-tägigem Intervall wiederholt werden.

Die Anzahl der Infusionen ist von Fall zu Fall verschieden und muss individuell, je nach Ansprechen und

Verträglichkeit, festgelegt werden. Dabei muss auf Blutbild und Knochenmark sowie die Kombination mit

anderen Zytostatika besonders geachtet werden.

Einschränkungen der Leberfunktion erfordern eine Dosisreduktion und richten sich nach dem Serum-

bilirubinspiegel:

Bilirubin

Dosisreduktion um

1,2 - 3,0 mg / 100 ml

50 %

3,1 - 5,0 mg / 100 ml

75 %

Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Serum-Kreatininwerten über 3 mg / 100 ml) muss die Dauno-

rubicinhydrochloriddosis um 50 % reduziert werden.

Es wird diskutiert, bei Patienten im Alter von 60 Jahren und mehr eine Dosisreduktion vorzunehmen, da die

Behandlungsrisiken der Chemotherapie (Frühletalität) dosisabhängig zunehmen.

Bei Patienten mit ausgiebiger zytostatischer Vorbehandlung oder solchen mit schlechtem

Allgemeinzustand ist eine Dosisreduktion vorzunehmen.

Die im folgenden aufgeführten Dosierungsschemata in freier Kombination mit anderen Zytostatika sind

beispielhaft gemeint und stellen weder ein Werturteil über klinische Wirksamkeit und therapeutische

Sinnhaftigkeit dieser Kombinationen dar, noch beinhalten sie eine ausschließende Bewertung etwaiger

anderer potenzieller Kombinationsschemata.

Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben

5/34

Soweit nicht anders verordnet, werden folgende Dosierungsvorschläge gemacht:

Akute lymphoblastische Leukämie (ALL)

Vincristin

1,5 mg / m²

intravenö

Tag 1, 8 und 15

Daunorubicin

40 mg / m²

intravenö

Tag 1 + 2, 8 + 9 und 15 + 16

Prednison

60 mg / m²

oral

Tag 1 bis 14, dann ausschleichend bis

Tag 21

Die Wiederholung erfolgt bis zur Vollremission jeweils mit Tag 22.

oder

Vincristin

1,5 mg / m²

intravenö

Tag 1, 8, 15 und 22

Daunorubicin

24 mg / m²

intravenö

Tag 1, 8, 15 und 22

Prednison

60 mg / m²

oral

Tag 1 bis 22, dann ausschleichend bis

Tag 28

L-Asparaginase

5000 I.E. / m²

intravenö

Tag 1 bis 14

Die Wiederholung erfolgt bis zur Vollremission jeweils mit Tag 29.

Akute myeloblastische Leukämie (AML)

Thioguanin

100 mg / m²

oral

Tag 1 bis 5 und 15 bis 19

Daunorubicin

40 mg / m²

intravenös

Tag 1, 15

Cytarabin

100 mg / m²

intravenös

Tag 1 bis 5 und 15 bis 19

Prednison

15 bis

20 mg / m²

oral

Tag 1 bis 5 und 15 bis 19

oder

Thioguanin

100 mg / m²

oral

alle 12 Stunden über 7 Tage

Cytarabin

100 mg / m²

intravenös in 30 Minuten über 7 Tage

Daunorubicin

60 mg / m²

intravenös Tag 5 bis 7

oder

Cytarabin

100 mg / m²

intravenös

als 24-stündige Infusion am Tag 1 und 2, gefolgt

100 mg / m²

intravenös

als 30-minütige Infusion alle 12 Stunden am Tag

3 und 8

Daunorubicin 60 mg / m²

intravenös

Tag 3, 4, 5

6/34

Thioguanin

100 mg / m²

oral

alle 12 Stunden am Tag 3 bis 10 über 7 Tage

oder

Daunorubicin

45 mg / m²

intravenös

Tag 1 bis 3

Cytarabin

100 mg / m²

intravenös

über 7 Tage (1. Kursus) gefolgt von

Daunorubicin

45 mg / m²

intravenös

am Tag 1 und 2

Cytarabin

100 mg / m²

intravenös

über 5 Tage (alle Folgekurse)

Remissionsinduktion bei geriatrischen Patienten

Bei älteren Patienten (ab 60 bis 65 Jahren), die nicht die vorgenannten vollen Dosierungen von

Daunorubicinhydrochlorid erhalten, sollen oder können, kann zur Remissionsinduktion nachfolgend

genannte reduzierte Dosierung zur Anwendung gelangen:

30 mg / m² Daunorubicinhydrochlorid intravenös an Tag 1 bis 3 in Kombination mit einer kontinuierlichen

intravenösen Dauerinfusion von 100 mg / m² Cytarabin täglich an Tag 1 bis 7

Remissionsinduktion bei Kindern mit AML / ALL

Daunorubicinhydrochlorid wird in der Kombinationstherapie meistens in einer Dosierung von 0,5 bis

1,5 mg / kg / Tag (25 bis 45 mg / m² / Tag) gegeben. Die exakte Dosierung hängt im Einzelfall von dem

verwendeten Therapieprotokoll ab. Die Dosierung von Daunorubicinhydrochlorid wird von der Art und der

Dosierung zusätzlich verwendeter Zytostatika in erheblichem Maße mit beeinflusst. Dosierung und

Häufigkeit der Daunorubicinhydrochloridgabe müssen sich daher nach den Angaben im Therapieprotokoll

richten. Die Auswahl eines geeigneten Therapieprotokolls hängt von den Besonderheiten des Einzelfalls

ab. Die Therapie der kindlichen akuten Leukämie unterliegt einer besonders raschen Weiterentwicklung

und wird fortlaufend verbessert. Auswahl, Reihenfolge, Art der Anwendung und Dosierung der einzelnen

Zytostatika insbesondere auch die Dosierung von Daunorubicinhydrochlorid sollten sich nach dem

aktuellen Stand der medizinischen Forschung richten.

Art und Dauer der Anwendung

Die Anwendung von Daunorubicinhydrochlorid darf nur nach strenger Indikationsstellung und unter der

Aufsicht eines onkologisch-hämatologisch geschulten Arztes erfolgen. Ein klinischer Aufenthalt des

Patienten ist im Rahmen einer Induktionstherapie zum Erreichen einer Remission notwendig.

Die Zyklen werden nach Ansprechen und Verträglichkeit individuell wiederholt, bis die Remission

erfolgreich eingeleitet worden ist.

Eine engmaschige Kontrolle der hämatologischen Parameter ist nötig. Während der myelosuppressiven

Phase darf der Patient nicht einem erhöhten Infektionsrisiko ausgesetzt werden, z. B. durch Kontakt mit

Infektionsträgern. Die Injektion von Daunorubicinhydrochlorid muss streng intravenös erfolgen.

Da paravasale Injektionen von Daunorubicinhydrochlorid schwerwiegende Nekrosen verursachen können,

wird empfohlen, das Arzneimittel bevorzugt in den Schlauch einer laufenden intravenösen Infusion mit

Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung oder Glucose 5 mg/ml (0,5 %) Injektionslösung zu geben.

Die Infusionsdauer kann zwischen 2 bis 3 Minuten und 30 bis 45 Minuten variieren.

4.3

Gegenanzeigen

7/34

Daunorubicinhydrochlorid ist kontraindiziert, wenn eine Überempfindlichkeit gegen Anthrazykline bekannt

ist.

Daunorubicinhydrochlorid sollte nicht angewendet werden, wenn die kumulative Höchstdosis von

Daunorubicinhydrochlorid (500 bis 600 mg / m² bei Erwachsenen, 300 mg / m² bei Kindern ab zwei Jahren,

10 mg / kg Körpergewicht bei Kindern unter zwei Jahren) oder von einem anderen kardiotoxischen

Anthrazyklin bereits früher verabreicht wurde, da sonst die Gefahr einer lebensgefährlichen

Herzschädigung deutlich ansteigt.

Während der Behandlung darf nicht gestillt werden.

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Warnhinweise

Beim Umgang mit Daunorubicinhydrochlorid ist jeder Kontakt mit der Haut und den Schleimhäuten zu

vermeiden. Wegen der potenziell mutagenen und karzinogenen Wirkung von Daunorubicinhydrochlorid

gelten für Ärzte und Pflegepersonal erhöhte Sicherheitsvorschriften. Besondere Vorsicht ist auch bei

Berührung mit den Exkrementen und Erbrochenem der Patienten geboten, die Daunorubicinhydrochlorid

oder einen aktiven Metaboliten enthalten können. Schwangeres Personal ist vom Umgang mit Zytostatika

auszuschließen.

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Relative Kontraindikationen sind eine hochgradige Panzytopenie oder isolierte Leuko- / Thrombozytopenie.

Weitere relative Kontraindikationen sind schwere Herzrhythmusstörungen, insbesondere ventrikuläre

Tachykardien oder Rhythmusstörungen mit klinisch relevanten hämodynamischen Auswirkungen und

klinisch manifeste Herzinsuffizienz - auch in der Anamnese, Herzinfarkt, schwere Nieren- und

Leberfunktionsstörungen, Gravidität sowie ein schlechter Allgemeinzustand des Patienten. Die

Behandlungsentscheidung obliegt im Einzelfall der Nutzen-Risiko-Abschätzung des behandelnden Arztes.

Nicht kontrollierte Infektionen, besonders virale (Herpes zoster), können nach Daunorubicin-

hydrochloridapplikation, bedingt durch dessen immunsuppressiven Effekt, zu lebensgefährlichen

Exazerbationen führen.

Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit vorangegangener, gleichzeitiger oder geplanter Radiotherapie

geboten. Diese haben bei der Anwendung von Daunorubicinhydrochlorid ein erhöhtes Risiko von

Lokalreaktionen im Bestrahlungsfeld (Recall-Phänomen). Eine vorangegangene Bestrahlung des

Medastinums erhöht die Kardiotoxizität von Daunorubicinhydrochlorid.

Blutbildendes System

Nach Gabe einer therapeutischen Dosis wird es bei allen Patienten zu einer Knochenmarkdepression

kommen. Zur Vermeidung von myelotoxischen Komplikationen ist vor und während der Behandlung die

sorgfältige Kontrolle des Blutbildes unter besonderer Berücksichtigung der Leukozyten, Granulozyten,

Thrombozyten und Erythrozyten erforderlich. Anhaltende starke Myelosuppression kann

behandlungspflichtige Infektionen und / oder Hämorrhagien verursachen.

Die Myelosuppression erfordert ggf. eine intensive supportive Therapie.

8/34

Kardiotoxizität

Herzmuskelschädigung stellt eines der größten Risiken bei der Behandlung mit Daunorubicinhydrochlorid

dar. Vor, während und nach der Behandlung wird daher eine sorgfältige Überwachung der Herzfunktion

empfohlen, um das Risiko von kardialen Komplikationen möglichst frühzeitig zu erkennen. Für die

Routineüberwachung am besten geeignet sind ein EKG und die Bestimmung der linksventrikulären

Auswurffraktion (UKG, MUGA-Scan).

Die Grenzdosis liegt für Erwachsene bei ca. 550 mg / m², für Kinder über zwei Jahre bei 300 mg / m² und

für Kinder unter zwei Jahren bei 10 mg / kg Körpergewicht.

In stärkerem Maße gefährdet sind ältere Patienten, Patienten mit einer Herzerkrankung in der Anamnese

oder manifester arterieller Hypertonie sowie mit einer mediastinalen Bestrahlung und außerdem Kinder.

Unter diesen Umständen sollte eine totale kumulative Dosis von 400 mg / m² bei Erwachsenen nicht

überschritten werden. Aufgrund des erhöhten Risikos einer Myokardschädigung bei Kindern und

Jugendlichen wird in diesen Fällen eine kardiologische Langzeitnachbeobachtung empfohlen.

Leber- und Nierenfunktion

Daunorubicinhydrochlorid wird vorwiegend in der Leber metabolisiert und über die Gallenwege

ausgeschieden. Zur Vermeidung von Komplikationen wird vor Therapiebeginn mit

Daunorubicinhydrochlorid eine Kontrolle der Leberfunktion empfohlen. Einschränkungen der Leberfunktion

erfordern eine Dosisreduktion und richten sich nach dem Serumbilirubinspiegel.

Auch eingeschränkte Nierenfunktion kann eine Toxizitätssteigerung bewirken. Die Nierenfunktion sollte

daher vor Beginn der Behandlung überprüft werden.

Hyperurikämie und Harnsäurenephropathie können als Folge eines massenhaften Absterbens der

leukämischen Zellen auftreten. Das Ausmaß ist abhängig von der Gesamttumormasse. Eine

prophylaktische Gabe von Allopurinol ist bei der Behandlung der akuten Leukämien (Erstbehandlung)

nötig, um eine Tubulusschädigung mit Niereninsuffizienz aus obigen Gründen zu vermeiden.

Möglicherweise kann die Entwicklung eines nephrotischen Syndroms ausgelöst werden.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Da Daunorubicinhydrochlorid meist als Teil einer Kombinationstherapie mit anderen Zytostatika verwendet

wird, kann sich die Gesamttoxizität, insbesondere hinsichtlich der Myelosuppression und gastrointestinalen

Toxizität, verstärken. Die gleichzeitige Anwendung von Daunorubicinhydrochlorid und anderen

kardiotoxischen Substanzen oder einer Strahlentherapie des Mediastinums verstärken die Kardiotoxizität von

Daunorubicinhydrochlorid. Daher ist hier, sowie bei gleichzeitiger Anwendung von anderen kardioaktiven

Substanzen (z. B. Kalziumantagonisten) eine besonders sorgfältige Überwachung der Herzfunktion während

der gesamten Therapie erforderlich. Bei einer (Vor-)Behandlung mit Medikamenten, welche die

Knochenmarkfunktion beeinflussen (z. B. Zytostatika, Sulfonamide, Chloramphenicol, Diphenylhydantoin,

Amidopyrin-Derivate, antiretrovirale Arzneimittel), ist die Möglichkeit einer ausgeprägten Störung der

Hämatopoese zu beachten. Die Dosierung von Daunorubicinhydrochlorid ist gegebenenfalls zu modifizieren.

Bei Kombination mit anderen Zytostatika (z. B. Cytarabin, Cyclophosphamid) können die toxischen

Wirkungen der Daunorubicinhydrochloridtherapie verstärkt werden.

Daunorubicinhydrochlorid wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert; jede Begleitmedikation, die die

Leberfunktion beeinflusst, kann auch die Verstoffwechselung oder die Pharmakokinetik von

Daunorubicinhydrochlorid und folglich dessen Wirksamkeit und / oder Toxizität beeinflussen. Die

Kombination von Daunorubicinhydrochlorid mit potenziell hepatotoxischen Arzneimitteln (z. B. Methotrexat)

9/34

kann bei einer Beeinträchtigung des hepatischen Metabolismus und / oder der biliären Ausscheidung von

Daunorubicinhydrochlorid zu einer Erhöhung der Toxizität der Substanz führen. Dies kann zu einer

Verstärkung der Nebenwirkungen führen. Bei gleichzeitiger Anwendung anderer Zytostatika erhöht sich

das Risiko für das Auftreten gastrointestinaler Nebenwirkungen. Arzneimittel, die zu einer Verzögerung der

Harnsäureausscheidung führen (z. B. Sulfonamide, bestimmte Diuretika), können bei gleichzeitiger

Anwendung von Daunorubicinhydrochlorid zu einer verstärkten Hyperurikämie führen.

Bei der Gabe oraler Begleitmedikamente ist generell zu beachten, dass deren Einnahme und Resorption

durch die im Zusammenhang mit einer intensiven, Daunorubicinhydrochlorid-haltigen Chemotherapie

häufig auftretende orale und gastrointestinale Mukositis erheblich beeinflusst werden kann.

Im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Einnahme von thrombozytenaggregationshemmenden

Substanzen (z. B. Acetylsalicylsäure) muss bei thrombozytopenischen Patienten mit einer zusätzlich

gesteigerten Blutungsneigung gerechnet werden.

Während der Daunorubicinhydrochloridtherapie sollten keine Impfungen mit lebenden Erregern

durchgeführt werden.

4.6

Schwangerschaft und Stillzeit

Daunorubicinhydrochlorid kann erbgutschädigend wirken und die Entwicklung eines Embryos

beeinträchtigen. Daunorubicinhydrochlorid sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden.

Bei vitaler Indikation zur Behandlung einer schwangeren Patientin sollte eine medizinische Beratung über

das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für das Kind erfolgen. Tritt

während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu

nutzen. In jedem Fall wird bei Feten und Neugeborenen eine kardiologische Untersuchung und eine

Untersuchung des Blutbildes empfohlen.

Es liegen keine Daten zum Übertritt von Daunorubicinhydrochlorid in die Muttermilch vor. Andere

Anthrazykline gehen in die Muttermilch über. Während der Behandlung darf deshalb nicht gestillt werden.

Empfängnisverhütende Maßnahmen

Männern, die mit Daunorubicinhydrochlorid behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung

und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer

irreversiblen Infertilität durch die Therapie mit Daunorubicinhydrochlorid über eine Spermakonservierung

beraten zu lassen.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Daunorubicinhydrochlorid eine sichere

Kontrazeption durchführen. Bei Kinderwunsch nach einer Behandlung mit Daunorubicinhydrochlorid wird

ebenfalls eine genetische Beratung empfohlen.

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Daunorubicinhydrochlorid erzeugt Episoden von Übelkeit und Erbrechen, die zeitweise zu einer

Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit oder der Bedienung von Maschinen führen können.

4.8

Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

10/34

Sehr häufig (≥ 1 / 10)

Häufig (≥ 1 / 100, < 1 / 10)

Gelegentlich (≥ 1 / 1.000, < 1 / 100)

Selten (≥ 1 / 10.000, < 1 / 1.000)

Sehr selten (< 1 / 10.000), nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Reversible Knochenmarksuppressionen treten dosisabhängig auf und bestehen in erster Linie aus einer

Leukopenie, Granulozytopenie (Neutropenie) und Thrombozytopenie.

Seltener treten Anämien auf. Der Höhepunkt wird 8 bis 10 Tage nach Beginn der Therapie erreicht. 2 bis 3

Wochen nach der letzten Injektion tritt meistens eine Erholung ein.

Als Folgen der Myelosuppression können Fieber, Infektionen, Sepsis, septischer Schock, Hämorrhagien

und Gewebshypoxie auftreten, die unter Umständen sogar zum Tod führen können.

Es muss sichergestellt werden, dass eine schwere Infektion und / oder Blutungsepisode rasch und wirksam

behandelt werden kann.

Herzerkrankungen

Toxische Myokardschädigung durch Daunorubicinhydrochlorid kann in zwei Formen auftreten: Der

dosisunabhängige Soforttyp manifestiert sich durch supraventrikuläre Arrhythmien (Sinustachykardie,

vorzeitigen Kammerkontraktionen, AV-Block) und / oder unspezifische EKG-Veränderungen (ST-

Streckenänderungen, QRS-Niedervoltage, T-Wellen). Angina pectoris, Myokardinfarkt, Endo-

myokardfibrose und Peri- / Myokarditiden wurden ebenfalls beobachtet. Beim Spättyp kann es

insbesondere nach hohen kumulativen Dosen von Daunorubicinhydrochlorid zu einer kongestiven

Kardiomyopathie kommen. Diese tritt manchmal während, häufig auch erst Monate bis Jahre nach

Therapieende auf und äußert sich in einer globalen Herzinsuffizienz, die gelegentlich auch zum Tod durch

akutes Herzversagen führt. Schwere und Häufigkeit dieser Nebenwirkungen sind von der kumulativen

Daunorubicinhydrochloriddosis abhängig.

Mehrere Langzeituntersuchungen bei Kindern weisen darauf hin, dass auch nach anthrazyklinhaltiger

Behandlung von Kindern kongestive Kardiomyopathien mit einer Latenzzeit von vielen Jahren auftreten

und progredient verlaufen können.

Wahrscheinlich führen im Vergleich zu Erwachsenen bereits niedrigere kumulative Gesamtdosierungen zu

klinisch bedeutsamen kardialen Funktionseinschränkungen. In einer Arbeit von Steinherz et al. (JAMA, Sep

25, 1991 – Vol 266, No. 12) werden die kardiotoxischen Langzeitnebenwirkungen von Doxorubicin bzw.

Daunorubicinhydrochlorid bei 201 behandelten Kindern beschrieben. Die Patienten hatten eine kumulative

Gesamtdosis von Doxorubicin und / oder Daunorubicinhydrochlorid zwischen 200 und 1275 mg / m²

erhalten (im Median 450 mg / m²), teilweise auch eine mediastinale Bestrahlung. Die Behandlungen lagen

4 bis 20 Jahre zurück (Median 7 Jahre). Die Kardiotoxizität von Doxorubicin wurde als vergleichbar mit

Daunorubicinhydrochlorid angenommen. Eine eingeschränkte kardiale Pumpfunktion wurde konstatiert,

wenn die Verkürzungsfraktion im Echokardiogramm mit kleiner als 29 % oder die Ejektionsfraktion im

Radionuklidventrikulogramm mit kleiner als 50 % bestimmt wurde bzw. eine Abnahme bei körperlicher

Belastung beobachtet wurde. Die Inzidenz einer eingeschränkten kardialen Funktion betrug 11 %, wenn die

kumulative Anthrazyklindosis unter 400 mg / m² lag, 28 % bei einer Dosis zwischen 400 mg und

599 mg / m² bzw. 47 % bei einer Dosis zwischen 600 und 799 mg / m² und 100 % bei sieben Patienten, die

mehr als 800 mg / m² erhalten hatten. Zusätzliche Bestrahlung erhöhte die Inzidenz kardialer

Funktionsstörungen auf jeder Dosisstufe. 9 von 201 untersuchten Patienten entwickelten zusätzlich

kardiale Symptome in Form von Herzinsuffizienz, Reizleitungsstörungen und Arrhythmien. Bei 4 der 9

betroffenen Patienten traten die Symptome erstmals 12 bis 18 Jahre nach Ende der Chemotherapie auf.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

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