Österreich - Deutsch - AGES (Agentur für Gesundheit und Ernährungssicherheit)
23-02-2021
23-02-2021
23-02-2021
Gebrauchsinformation: Information für Anwender
Daunoblastin 20 mg Pulver zur Herstellung einer Infusions- oder Injektionslösung
Daunorubicinhydrochlorid
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses
Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.
Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt.
Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben.
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt. Dies gilt auch für
Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.
Was in dieser Packungsbeilage steht
Was ist Daunoblastin und wofür wird es angewendet?
Was sollten Sie vor der Anwendung von Daunoblastin beachten?
Wie ist Daunoblastin anzuwenden?
Welche Nebenwirkungen sind möglich?
Wie ist Daunoblastin aufzubewahren?
Inhalt der Packung und weitere Informationen
Was ist Daunoblastin und wofür wird es angewendet?
Daunoblastin ist ein Antibiotikum aus der chemischen Gruppe der so genannten Anthracycline, das die
Zellteilung im Körpergewebe hemmt (Zytostatikum).
Daunoblastin wird im Kindes- und Erwachsenenalter bei bestimmten Arten von Leukämie (akute
lymphatische Leukämien und akute myeloische Leukämien) oder Blutkrebs angewendet.
Daunorubicin kann gemeinsam mit anderen Arzneimitteln bei Kindern mit akutem lymphatischem Blutkrebs
(akuter lymphatischer Leukämie) und akutem myeloischem Blutkrebs (akuter myeloischer Leukämie)
angewendet werden.
Wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt, wenn Sie irgendwelche Fragen haben, wie Daunoblastin wirkt oder
warum Ihnen oder Ihrem Kind dieses Arzneimittel verordnet wurde.
Was sollten Sie vor der Anwendung von Daunoblastin beachten?
Daunoblastin darf nicht angewendet werden,
wenn Sie allergisch gegen den Wirkstoff, andere Anthracycline oder einen der in Abschnitt 6 genannten
sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind
wenn man Sie informiert hat, dass Sie eine reduzierte Zahl von Blutzellen haben
wenn Sie eine Infektion haben
wenn Sie schwere Leber- oder Nierenprobleme haben
wenn Sie Herzprobleme, einschließlich einer kürzlichen Herzattacke, Herzrhythmusstörung oder
Herzleistungsschwäche, haben
wenn Sie derzeit stillen
wenn Sie bereits die zulässige höchste Gesamtdosis von Daunoblastin oder einem anderen Anthracyclin
erhalten haben, weil mit Daunoblastin ebenso wie anderen Anthracyclinen das Risiko einer
Herzschädigung ansteigt. Diese Gesamtdosis (kumulative Höchstdosis) liegt bei 500 - 600 mg/m
für
Erwachsene, 300 mg/m
für Kinder ab 2 Jahren und 10 mg/kg Körpergewicht bei Kindern unter 2 Jahren.
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie Daunoblastin anwenden.
Unter den folgenden Umständen wird Ihr Arzt eine Behandlung mit Daunoblastin besonders sorgfältig
abwägen:
wenn bei Ihnen eine erhebliche Verminderung der weißen Blutkörperchen, der Blutplättchen oder aller
Blutzellreihen besteht
wenn Sie an Herzbeschwerden, speziell an schweren Herzrhythmusstörungen oder Herzschwäche, leiden
oder gelitten haben
wenn Sie eine schwere Nieren- und Leberfunktionsstörung entwickeln
wenn Sie schwanger sind
wenn Sie sich in einem schlechten Allgemeinzustand befinden
wenn bei Ihnen eine Strahlenbehandlung durchgeführt wurde, durchgeführt wird oder geplant ist
wenn Sie nicht behandelte Infektionen haben
wenn Sie Arzneimittel einnehmen oder eingenommen haben, die aufgrund ihrer toxischen Wirkungen das
Risiko erhöhen können, eine Herzschwäche zu entwickeln
wenn Sie mit Trastuzumab (ein Arzneimittel zur Behandlung verschiedener Krebsarten) behandelt werden
oder kürzlich behandelt wurden. Trastuzumab kann bis zu 7 Monate nach Absetzen im Körper verbleiben.
Da Trastuzumab das Herz schädigen kann, sollten Sie Daunoblastin bis zu 7 Monate nach Absetzen von
Trastuzumab nicht anwenden. Falls Daunoblastin vor dieser Zeit angewendet wird, sollte Ihre
Herzfunktion sorgfältig überwacht werden.
wenn Sie sich noch nicht von der vorhergehenden zytostatischen Therapie erholt haben
wenn Sie Übelkeit verspüren und erbrechen müssen. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie häufig
erbrechen, da Sie in diesem Fall viel Flüssigkeit verlieren können und Ihr Arzt Ihnen ein Mittel geben
könnte, um das Erbrechen zu vermindern.
wenn Sie im Bereich der Injektionsstelle Empfindlichkeit und Schmerzen feststellen
Blutbildendes System
Durch die Behandlung mit Daunoblastin wird es bei Ihnen zu einer Schädigung des Knochenmarks
(Knochenmarkdepression) kommen. Eine Schädigung des Knochenmarks kann zu Infektionen und/oder
schweren Blutungen führen. Um diese rechtzeitig behandeln zu können, wird Ihr Arzt Ihr Blutbild sorgfältig
überwachen. Verständigen Sie Ihren Arzt, wenn Sie während der Behandlung bei sich Fieber, Infektionen,
Blutergüsse oder Blutungen feststellen.
Herzschädigung
Eine Schädigung des Herzmuskels stellt eines der größten Risiken bei der Behandlung mit Daunoblastin dar.
Vor, während und nach der Behandlung wird Ihr Arzt daher Ihre Herzfunktion sorgfältig überwachen, um
möglichst frühzeitig darauf reagieren zu können.
Besonders gefährdet sind hierbei ältere Patienten, Patienten mit einer Herzerkrankung in der Vorgeschichte,
mit Bluthochdruck, mit einer vorangegangenen oder gegenwärtigen Bestrahlung des Brustraums sowie
Kinder.
Leber- und Nierenfunktion
Daunorubicin, der Wirkstoff in Daunoblastin, wird vorwiegend in der Leber abgebaut und über die
Gallenwege ausgeschieden. Zur Vermeidung von Komplikationen wird Ihr Arzt vor und nach
Behandlungsbeginn mit Daunoblastin bei Ihnen möglicherweise Untersuchungen und Kontrollen der Leber-
und Nierenfunktion durchführen, um die Dosierung bei Bedarf entsprechend anzupassen.
Zu Beginn der Behandlung kann ein rasches Absterben weißer Blutkörperchen in Folge der produzierten
Harnsäure zu einer Nierenschädigung führen. Ihr Arzt könnte Ihnen ein Arzneimittel wie Allopurinol zur
Verminderung der Harnsäurespiegel geben.
Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts
Zu Beginn der Behandlung können sich über einige Tage Geschwüre im Mund bilden, diese verschwinden
aber zumeist nach einigen Wochen.
Haarausfall
Die Behandlung mit Daunoblastin kann zu lokalem Haarausfall am Kopf, in den Achselhöhlen und im
Schambereich sowie im Gesichtsbereich führen, dies ist aber üblicherweise innerhalb von einigen Monaten
nach Behandlungsende reversibel.
Neurologische Erkrankungen
Es wurde berichtet, dass eine neurologische Erkrankung namens Posteriores Reversibles Enzephalopathie-
Syndrom (PRES) aufgetreten ist, wenn die Behandlung mit Daunorubicin in Kombination mit anderen
Krebsmedikamenten durchgeführt wurde. PRES kann zu Symptomen wie Kopfschmerzen, Krampfanfällen,
Lethargie, Verwirrtheit und Sehstörungen führen. Wenn eines dieser Symptome bei Ihnen auftritt, sollten Sie
sich an Ihren Arzt wenden.
Die Anwendung von Daunoblastin kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.
Anwendung von Daunoblastin zusammen mit anderen Arzneimitteln
Eine Kombination von Daunoblastin mit anderen Zytostatika oder mit Bestrahlungen kann zu einer
Verstärkung der Schädigung des Knochenmarks und zu vermehrten Nebenwirkungen im Magen-Darm-
Bereich führen. Gegebenenfalls muss daher die Dosierung reduziert werden.
Die herzschädigende Wirkung kann verstärkt werden, wenn Daunoblastin gleichzeitig mit oder nach einer
Behandlung mit anderen möglicherweise herzschädigenden Arzneimitteln oder einer Bestrahlung des
Brustraums angewendet wird. Wenn Sie Anthracycline einschließlich Daunoblastin gemeinsam mit anderen
möglicherweise herzschädigenden Arzneimitteln verabreicht erhalten, sollte Ihr Arzt Ihre Herzfunktion
überwachen.
Die Kombination von Daunoblastin mit möglicherweise leberschädigenden Medikamenten (z. B.
Methotrexat) kann zu einer Erhöhung der leberschädigenden Wirkung des Daunoblastins führen.
Medikamente, die die Ausscheidung von Harnsäure verzögern (z. B. Sulfonamide und bestimmte
harntreibende Arzneimittel), können zusammen mit Daunoblastin zu einem erhöhten Harnsäurespiegel im
Blut führen.
Medikamente, die das Blut verdünnen (z. B. Acetylsalicylsäure), können bei Anwendung zusammen mit
Daunoblastin zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen.
Ihr Ansprechen auf Lebendimpfstoffe kann während der Behandlung mit Daunoblastin reduziert sein. Es wird
empfohlen, dass Sie Impfstoffe dieser Art während der Behandlung mit Daunoblastin nicht erhalten. Wenn
Sie nicht sicher sind, sprechen Sie mit Ihrem Arzt.
Bitte informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden bzw. vor kurzem
eingenommen/angewendet haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.
Schwangerschaft, Stillzeit und Zeugungs-/Gebärfähigkeit
Schwangerschaft
Daunoblastin kann die Entwicklung des ungeborenen Kindes während der Schwangerschaft schädigen. Es
darf daher nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, Ihr behandelnder Arzt hält
dies für unbedingt erforderlich. In diesem Falle sollten Sie die möglichen Risiken für Ihr ungeborenes Kind
mit Ihrem Arzt besprechen. Informieren Sie Ihren Arzt, falls Sie während der Behandlung schwanger werden
sollten.
Stillzeit
Daunoblastin wird im Körper verstoffwechselt und diese Substanzen, die in ähnlicher Weise wirken wie
Daunoblastin, finden sich auch in der Muttermilch. Sie dürfen daher nicht stillen, während Sie eine
Behandlung erhalten.
Zeugungs-/Gebärfähigkeit
Daunoblastin kann die männliche Zeugungsfähigkeit beeinträchtigen, und diese Beeinträchtigung kann
dauerhaft sein. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt über die Möglichkeiten einer Erhaltung der Zeugungsfähigkeit.
Empfängnisverhütende Maßnahmen bei Männern und Frauen
Männern
, die mit Daunoblastin behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung und für
mindestens 14 Wochen danach kein Kind zu zeugen.
Frauen
im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Daunoblastin und für mindestens 27
Wochen danach eine sichere Kontrazeption durchführen. Bei Kinderwunsch nach einer Behandlung mit
Daunoblastin wird ebenfalls eine genetische Beratung empfohlen.
Fragen Sie vor der Einnahme/Anwendung von allen Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.
Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Daunoblastin erzeugt Übelkeit und Erbrechen, was zeitweise zu einer Beeinträchtigung der
Verkehrstüchtigkeit oder bei der Bedienung von Maschinen führen kann.
Wie ist Daunoblastin anzuwenden?
Die Behandlung mit Daunoblastin darf nur in einem Krankenhaus und unter Aufsicht eines in der
Chemotherapie von Krebs erfahrenen Arztes durchgeführt werden.
Für die Behandlung mit Daunoblastin gibt es verschiedene Dosierungsschemata. Ihr Arzt wird das
Dosierungsschema für Sie unter Berücksichtigung der Form Ihrer Krebskrankheit, dem Ansprechen auf die
Therapie und Ihrer Verträglichkeit für die Therapie wählen.
Die Einzeldosis variiert zwischen 0,5 mg/kg und 3 mg/kg Körpergewicht intravenös entsprechend ca.
20 mg/m² und 120 mg/m² Körperoberfläche.
Art der Anwendung
Die Verabreichung des Daunoblastins erfolgt in eine Vene (intravenös). Verabreichung außerhalb einer Vene
führt zu schwerwiegender Gewebsschädigung (Nekrose).
Ihr Arzt, das Pflegepersonal oder der Apotheker werden die Infusion vor der Verabreichung nach genauen
Anleitungen, die sie erhalten haben, vorbereiten.
Warnhinweis
Beim Umgang mit Daunoblastin ist jeder Kontakt mit der Haut und den Schleimhäuten zu vermeiden.
Besondere Vorsicht ist auch bei Kontakt mit den Ausscheidungen und Erbrochenem geboten.
Schwangeres Personal ist vom Umgang mit Zytostatika auszuschließen.
Dauer der Anwendung
Die Behandlungszyklen werden je nach Ihrem Therapieansprechen individuell wiederholt.
Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie glauben, dass die Wirkung von Daunoblastin zu
stark oder zu schwach ist.
Wenn Sie eine größere Menge Daunoblastin angewendet haben als Sie sollten
Bei Überdosierung von Daunoblastin kann es verstärkt zu einer Schädigung des Knochenmarks oder des
Herzmuskels kommen.
Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung des Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder
Apotheker.
Welche Nebenwirkungen sind möglich?
Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem
auftreten müssen.
Sie müssen sofort Ihren Arzt verständigen, wenn Sie eine der folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen
bei sich feststellen (siehe auch
Was sollten Sie vor der Anwendung von Daunoblastin beachten?
Schwindelgefühl, Fieber, Atemprobleme, Engegefühl in der Brust oder im Rachen oder juckender
Ausschlag – es sind dies Zeichen einer allergischen Reaktion, die sehr schwerwiegend sein kann
Fieber oder Infektion – dies kann die Folge einer Verminderung der Zahl der weißen Blutzellen sein
Gefühl extremer Müdigkeit oder Lethargie – dies kann die Folge einer Verminderung der Zahl der roten
Blutzellen sein
Wenn Sie leichter Blutergüsse oder Blutungen haben als normal – dies kann die Folge einer Verminderung
der Zahl der Blutplättchen sein
Kurzatmigkeit, Blau- oder Violettfärbung von Lippen oder Haut, Schwellungen von Knöcheln, Füßen oder
Bauch, Lebervergrößerung, die starke Schmerzen im Magen verursachen kann – dies sind alles Zeichen
von Herzproblemen, die überprüft werden müssen
Häufiger und möglicherweise starker Haarausfall
Die folgenden Nebenwirkungen können mit Daunoblastin auftreten:
Sehr häufige Nebenwirkungen (können mehr als 1 Behandelten von 10 betreffen)
Infektion des Bluts, die manchmal tödlich verlaufen kann
Infektionen, die manchmal tödlich verlaufen können
Veränderung der Zahl oder der Art der Blutzellen
Herzprobleme
Blutung
Übelkeit oder Erbrechen
Durchfall
Entzündung der Speiseröhre
entzündeter/geröteter Mund, Wundstellen oder Geschwüre im Mund und Fieberblasen
Schmerzgefühl und Brennen
Hautrötung, Hauterosionen, Hautgeschwüre
Haarausfall (reversibel)
Hautausschlag
Fieber
Schmerzen
Veränderungen der Werte bei Bluttests
Veränderungen an den Zellen im Knochenmark
Häufige Nebenwirkungen (können bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)
abnormaler Herzrhythmus oder abnormale Herzfrequenz
Bauchschmerzen oder Bauchbeschwerden
Schmerzen oder Beschwerden an der Einstichstelle der Nadel für die Verabreichung
Gelegentliche Nebenwirkungen (können bis 1 von 100 Behandelten betreffen)
Herzinfarkt
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
plötzliche, lebensbedrohliche allergische Reaktion
Schock
eine Infektion im Blut, die dazu führen kann, dass Sie sich anders fühlen und auch Ihre Organfunktion
beeinflussen kann
Leberversagen
Brustschmerzen oder unangenehmes Gefühl in der Brust, das sich oft auf Arme oder Nacken und
manchmal auch auf Schultern und Rücken ausbreiten kann
Schwellung und Rötung entlang einer Vene, die bei Berührung sehr druckempfindlich sein kann
Vernarbung und Verdickung des Herzmuskels
Herzbeutelschwellung
Veränderung der Herzfrequenz und des Herzrhythmus
rascher Herzschlag oder hohe Herzfrequenz
Veränderungen beim Blutbild, die dazu führen können, dass Sie sich müde fühlen, rascher einen
Bluterguss oder Blutungen haben oder Ihnen leichter übel wird
unzureichende Sauerstoffversorgung des Körpers
Dehydrierung
sehr hohes Fieber oder Hitzschlag oder Fieber und/oder Schüttelfrost
Verdickung der Venen
Venenreizung
Dickdarmentzündung
Leberentzündung (Hepatitis)
Hautreizung, die stark ausgeprägt sein kann, wie etwa Hautjucken, Nesselsucht, rötliche Hautabschälung
oder wunde Haut
Überempfindlichkeit der Haut auf Bestrahlung (Recall-Phänomen)
Dunkelfärbung von Haut und Nägeln
Rotfärbung des Harns für 1 - 2 Tage nach der Anwendung
Hitzewallungen
Ausbleiben der Regelblutung bei Frauen
verminderte oder ausbleibende Bildung von lebensfähigen Samenzellen bei Männern
Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch für
Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.
Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das nationale Meldesystem anzeigen:
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 Wien
Österreich
Fax: +43 (0) 50 555 36207
Website: http://www.basg.gv.at/
Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit
dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.
Wie ist Daunoblastin aufzubewahren?
Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.
Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton und auf dem Etikett nach „Verwendbar bis“
angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des
angegebenen Monats.
Aufbewahrungsbedingungen
Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nicht über 25 °C lagern.
Die gebrauchsfertige Lösung ist vor Licht zu schützen. Bei Raumtemperatur ist sie 24 Stunden und bei 4 °C bis
8 °C 48 Stunden haltbar.
Inhalt der Packung und weitere Informationen
Was Daunoblastin enthält
Der Wirkstoff ist Daunorubicinhydrochlorid.
1 Durchstechflasche mit 120 mg Pulver zur Herstellung einer Infusions- oder Injektionslösung enthält 20 mg
Daunorubicinhydrochlorid.
Der sonstige Bestandteil ist Mannitol.
Wie Daunoblastin aussieht und Inhalt der Packung
Bei Daunoblastin handelt es sich um ein rötliches Pulver in einer farblosen Durchstechflasche.
Die Originalpackung enthält 1 Durchstechflasche Pulver zur Herstellung einer Infusions- oder Injektionslösung.
Die Klinikpackungen enthalten 1 Durchstechflasche/10 Durchstechflaschen Pulver zur Herstellung einer
Infusions- oder Injektionslösung.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in Verkehr gebracht.
Pharmazeutischer Unternehmer
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H., Wien
Hersteller
Corden Pharma Latina S.p.A., Sermoneta, Italien
Z. Nr.:
15.778
Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedsstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR) unter den
folgenden Bezeichnungen zugelassen:
Deutschland: Daunoblastin
Österreich: Daunoblastin
Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im November 2020.
Die folgenden Informationen sind für medizinisches Fachpersonal bestimmt:
Therapie von Intoxikationen
Ein spezifisches Antidot für Daunorubicinhydrochlorid ist nicht bekannt. Im Falle einer
Herzmuskelschwäche ist ein Kardiologe hinzuzuziehen und die Behandlung mit Daunoblastin abzusetzen.
Beim Vorliegen einer ausgeprägten Myelosuppression sind, in Abhängigkeit davon, welches myelopoetische
Teilsystem überwiegend betroffen ist, geeignete supportive Therapiemaßnahmen – wie z. B. die Verlegung
des Patienten in einen keimfreien Raum oder Transfusion der fehlenden Zellelemente – zu ergreifen.
Therapie von Paravasaten
Bei erfolgten Paravasaten ist die Infusion oder Injektion sofort zu stoppen; die Nadel sollte zunächst belassen
werden, um sie nach einer kurzen Aspiration zu entfernen. Es wird empfohlen, Dimethyl-Sulfoxid 99 %
(DMSO 99 %) über ein Areal zweifach so groß wie das betroffene Areal lokal zu applizieren (4 Tropfen auf
10 cm² Hautoberfläche) und dies dreimal täglich über einen Zeitraum von mindestens 14 Tagen zu
wiederholen. Gegebenenfalls sollte ein Débridement in Erwägung gezogen werden. Wegen des
gegensätzlichen Mechanismus sollte eine Kühlung des Areals, z. B. zur Schmerzreduktion, sequentiell mit
der DMSO-Applikation erfolgen (Vasokonstriktion vs. Vasodilatation). Andere Maßnahmen sind in der
Literatur umstritten und von nicht eindeutigem Wert.
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Daunoblastin 20 mg Pulver zur Herstellung einer Infusions- oder Injektionslösung
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 Durchstechflasche Daunoblastin mit 120 mg Pulver zur Herstellung einer Infusions- oder
Injektionslösung enthält 20 mg Daunorubicinhydrochlorid.
1 ml der rekonstituierten Lösung enthält 2 mg Daunorubicinhydrochlorid.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Pulver zur Herstellung einer Infusions- oder Injektionslösung
Rötliches Pulver in einer farblosen Durchstechflasche
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Erwachsene
Remissionsinduktion bei akuten lymphoblastischen bzw. lymphatischen (ALL) und bei akuten
myeloischen Leukämien (AML)
Die Anwendung erfolgt in Kombination mit anderen Zytostatika.
Kinder und Jugendliche
Daunorubicin ist als Teil einer Kombinationstherapie zur Behandlung von akuter lymphatischer und
akuter myeloischer Leukämie bei Kindern indiziert.
4.2
Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Die Behandlung mit Daunorubicinhydrochlorid sollte nur von Ärzten, die in der Tumortherapie
erfahren sind, in einer Klinik oder in Kooperation mit einer Klinik erfolgen.
Für die Remissionsinduktion mit Daunorubicinhydrochlorid gibt es verschiedene Dosierungsschemata.
Die Dosierung richtet sich u. a. nach der Art der Erkrankung sowie klinischen Gegebenheiten.
Die folgenden mg/m² - Dosisangaben beziehen sich auf mg Wirkstoff/m² Körperoberfläche.
Erwachsene
Die Einzeldosis variiert zwischen 0,5 mg/kg intravenös und 3 mg/kg intravenös, entsprechend ca.
20 mg/m² und 120 mg/m².
Dosen von 0,5 bis 1 mg/kg intravenös (ca. 20 mg/m² und 40 mg/m²) können nach ein- oder
mehrtägigen Intervallen, Dosen von 2 mg/kg intravenös (ca. 80 mg/m²) nur mit einem Intervall von
vier und mehr Tagen verabreicht werden.
Einzeldosen von 2,5 mg bis 3 mg/kg intravenös (ca. 100 bis 120 mg/m²), die selten zur Anwendung
gelangen, dürfen erst nach 7- bis 14-tägigem Intervall wiederholt werden.
Die Anzahl der Infusionen ist von Fall zu Fall verschieden und muss individuell, je nach Ansprechen
und Verträglichkeit, festgelegt werden. Dabei muss auf Blutbild und Knochenmark sowie auf die
Kombination mit anderen Zytostatika besonders geachtet werden.
Eine kumulative Dosis von 550 mg/m² intravenös bei Erwachsenen sollte wegen der Gefahr schwerer
Herzschädigungen nicht überschritten werden.
Bei vorangegangener oder gleichzeitiger Bestrahlung des Mediastinums sowie Verabreichung von
anderen potenziell kardiotoxischen Substanzen sollte eine kumulative Dosis von 400 mg/m² intravenös
nicht überschritten werden.
Patienten mit eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion
Daunorubicin sollte nicht an Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh
Grad C [Gesamtscore 10 - 15]) verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.3).
Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh Grad A
[Gesamtscore 5 - 6] und B [Gesamtscore 7 - 9] wird eine Dosisreduktion anhand der folgenden
Bilirubinspiegel empfohlen:
Bilirubin 1,2 - 3,0 mg/100 ml
Hälfte der empfohlenen Startdosis
Bilirubin > 3 mg/100 ml
¼ der empfohlenen Startdosis
Bei Patienten mit mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] 30 -
59 ml/min) sollte die Dosis von Daunorubicin auf die Hälfte reduziert werden (siehe Abschnitt 4.3).
Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionseinschränkung ist Daunorubicin kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3).
Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Serumkreatininwerte > 3 mg/100 ml) muss die Dosis von
Daunorubicinhydrochlorid um 50 % reduziert werden.
Es wird diskutiert, bei Patienten im Alter ab 60 Jahren eine Dosisreduktion vorzunehmen, da die
Behandlungsrisiken der Chemotherapie (Frühletalität) dosisabhängig zunehmen.
Bei Patienten mit ausgiebiger zytostatischer Vorbehandlung oder solchen mit schlechtem
Allgemeinzustand ist eine Dosisreduktion vorzunehmen.
Die im Folgenden aufgeführten Dosierungsschemata in freier Kombination mit anderen Zytostatika
sind beispielhaft zu verstehen und stellen weder ein Werturteil über klinische Wirksamkeit und
therapeutische Sinnhaftigkeit dieser Kombinationen dar, noch schließen sie etwaige andere potenzielle
Kombinationsschemata aus.
Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben
Soweit nicht anders verordnet, werden folgende Dosierungsvorschläge gemacht:
Akute lymphoblastische Leukämie (ALL)
Vincristin
1,5 mg/m²
intravenös
Tag 1, 8 und 15
Daunorubicin
40 mg/m²
intravenös
Tag 1 + 2, 8 + 9 und 15 + 16
Prednison
60 mg/m²
oral
Tag 1 bis 14, dann ausschleichend bis Tag 21
Die Wiederholung erfolgt bis zur Vollremission jeweils am Tag 22.
oder
Vincristin
1,5 mg/m²
intravenös
Tag 1, 8, 15 und 22
Daunorubicin
24 mg/m²
intravenös
Tag 1, 8, 15 und 22
Prednison
60 mg/m²
oral
Tag 1 bis 22, dann ausschleichend bis Tag 28
L-Asparaginase
5000 I.E./m²
intravenös
Tag 1 bis 14
Die Wiederholung erfolgt bis zur Vollremission jeweils am Tag 29.
Akute myeloblastische Leukämie (AML)
Thioguanin
100 mg/m²
oral
Tag 1 bis 5 und 15 bis 19
Daunorubicin
40 mg/m²
intravenös
Tag 1, 15
Cytarabin
100 mg/m²
intravenös
Tag 1 bis 5 und 15 bis 19
Prednison
15 bis 20 mg/m²
oral
Tag 1 bis 5 und 15 bis 19
oder
Thioguanin
100 mg/m²
oral
alle 12 Stunden über 7 Tage
Cytarabin
100 mg/m²
intravenös
in 30 Minuten über 7 Tage
Daunorubicin
60 mg/m²
intravenös
Tag 5 bis 7
oder
Cytarabin
100 mg/m²
intravenös
als 24-stündige Infusion am Tag 1 und 2, gefolgt von
100 mg/m²
intravenös
als 30-minütige Infusion alle 12 Stunden am Tag 3 bis
Daunorubicin
60 mg/m²
intravenös
Tag 3, 4, 5
Thioguanin
100 mg/m²
oral
alle 12 Stunden am Tag 3 bis 10 über 7 Tage
oder
Daunorubicin
45 mg/m²
intravenös
Tag 1 bis 3
Cytarabin
100 mg/m²
intravenös
über 7 Tage (1. Zyklus) gefolgt von
Daunorubicin
45 mg/m²
intravenös
am Tag 1 und 2
Cytarabin
100 mg/m²
intravenös
über 5 Tage (alle Folgezyklen)
Ältere Personen
Bei älteren Patienten (ab 60 bis 65 Jahren), die nicht die vorgenannten vollen Dosierungen von
Daunorubicinhydrochlorid erhalten sollen oder können, kann zur Remissionsinduktion nachfolgend
genannte reduzierte Dosierung zur Anwendung gelangen:
30 mg/m² Daunorubicinhydrochlorid intravenös an Tag 1 bis 3 in Kombination mit einer
kontinuierlichen intravenösen Dauerinfusion von 100 mg/m² Cytarabin täglich an Tag 1 bis 7
Kinder und Jugendliche
Daunorubicinhydrochlorid wird in der Kombinationstherapie meistens in einer Dosierung von 0,5 bis
1,5 mg/kg / Tag (25 bis 45 mg/m²/Tag) gegeben.
Die Dosierung von Daunorubicin bei Kindern und Jugendlichen (ab einem Alter von 2 Jahren) wird
üblicherweise anhand der Körperoberfläche berechnet und entsprechend dem klinischen Ansprechen
und dem hämatologischen Status an die individuellen Bedürfnisse des jeweiligen Patienten angepasst.
Therapiezyklen können nach 3 bis 6 Wochen wiederholt werden.
Zur Einrichtung eines geeigneten Therapieschemas sollten die speziellen und aktuell gültigen
Therapieprotokolle und Richtlinien beachtet werden.
Die empfohlene kumulative Dosis für Kinder und Jugendliche sollte aufgrund der Gefahr einer
schweren Herzschädigung nicht überschritten werden.
Für Kinder unter 2 Jahren (oder mit einer Körperoberfläche unter 0,5 m²) beträgt die maximale
kumulative Dosis 10 mg/kg.
Für Kinder und Jugendliche über 2 Jahren beträgt die maximale kumulative Dosis 300 mg/m².
Art der Anwendung
Die Anwendung von Daunorubicinhydrochlorid darf nur nach strenger Indikationsstellung und unter
der Aufsicht eines onkologisch-hämatologisch geschulten Arztes erfolgen. Ein klinischer Aufenthalt
des Patienten ist im Rahmen einer Induktionstherapie zum Erreichen einer Remission notwendig.
Die Zyklen werden nach Ansprechen und Verträglichkeit individuell wiederholt, bis die Remission
erfolgreich eingeleitet worden ist.
Eine engmaschige Kontrolle der hämatologischen Parameter ist nötig. Während der myelo-
suppressiven Phase darf der Patient nicht einem erhöhten Infektionsrisiko ausgesetzt werden, z. B.
durch Kontakt mit Infektionsträgern. Die Injektion von Daunorubicinhydrochlorid muss streng
intravenös erfolgen.
Da paravasale Injektionen von Daunorubicinhydrochlorid schwerwiegende Nekrosen verursachen können,
wird empfohlen, das Arzneimittel bevorzugt in den Schlauch einer laufenden intravenösen Infusion mit
Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Infusionslösung oder Glucose 50 mg/ml (5 %) Infusionslösung zu geben.
Die Infusionsdauer kann zwischen 2 bis 3 Minuten und 30 bis 45 Minuten variieren.
Anleitungen zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6 Spezielle
Warnhinweise für die Verabreichung siehe Abschnitt 4.4.
4.3
Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile
Anhaltende Myelosuppression
Vorliegen schwerer Infektionen
Schwere Leberfunktionsbeeinträchtigung (Child-Pugh Grad C [Gesamtscore 10 - 15])
Schwere Nierenfunktionsbeeinträchtigung (GFR 15 - 29 ml/min)
Herzinsuffizienz
Kürzlich aufgetretener Myokardinfarkt
Schwere Arrhythmien
Stillzeit
Daunorubicinhydrochlorid darf nicht angewendet werden, wenn die kumulative Höchstdosis von
Daunorubicinhydrochlorid (500 bis 600 mg/m² bei Erwachsenen, 300 mg/m² bei Kindern und
Jugendlichen ab zwei Jahren, 10 mg/kg Körpergewicht bei Kindern unter zwei Jahren) oder von einem
anderen kardiotoxischen Anthracyclin bereits früher verabreicht wurde, da sonst die Gefahr einer
lebensgefährlichen Herzschädigung deutlich ansteigt.
4.4
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Besondere Warnhinweise
Beim Umgang mit Daunorubicinhydrochlorid ist jeder Kontakt mit der Haut und den Schleimhäuten zu
vermeiden. Wegen der potenziell mutagenen und karzinogenen Wirkung von Daunorubicinhydrochlorid
gelten für Ärzte und Pflegepersonal erhöhte Sicherheitsvorschriften. Besondere Vorsicht ist auch bei
Berührung mit den Exkrementen und Erbrochenem der Patienten geboten, die
Daunorubicinhydrochlorid oder einen aktiven Metaboliten enthalten können. Schwangeres Personal ist
vom Umgang mit Zytostatika auszuschließen.
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Relative Kontraindikationen sind eine hochgradige Panzytopenie oder isolierte Leuko-/Thrombo-
zytopenie.
Weitere relative Kontraindikationen sind schwere Herzrhythmusstörungen, insbesondere ventrikuläre
Tachykardien oder Rhythmusstörungen mit klinisch relevanten hämodynamischen Auswirkungen und
klinisch manifeste Herzinsuffizienz - auch in der Anamnese, Herzinfarkt, schwere Nieren- und
Lebererkrankungen, Gravidität sowie ein schlechter Allgemeinzustand des Patienten. Die
Behandlungsentscheidung obliegt im Einzelfall der Nutzen-Risiko-Abschätzung des behandelnden
Arztes.
Nicht kontrollierte Infektionen, besonders virale (Herpes zoster), können nach Daunorubicin-
hydrochloridapplikation, bedingt durch dessen immunsuppressiven Effekt, zu lebensgefährlichen
Exazerbationen führen.
Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit vorangegangener, gleichzeitiger oder geplanter Radiotherapie
geboten. Diese haben bei der Anwendung von Daunorubicinhydrochlorid ein erhöhtes Risiko von
Lokalreaktionen im Bestrahlungsfeld (Recall-Phänomene). Eine vorangegangene Bestrahlung des
Medastinums erhöht die Kardiotoxizität von Daunorubicinhydrochlorid.
Die Patienten sollten sich von den akuten Toxizitäten einer vorhergehenden zytostatischen Therapie
(wie etwa Stomatitis, Neutropenie, Thrombozytopenie und generalisierte Infektionen) erholen, bevor
die Behandlung mit Daunorubicinhydrochlorid begonnen wird.
Blutbildendes System
Nach Gabe einer therapeutischen Dosis wird es bei allen Patienten zu einer Knochenmarkdepression
kommen. Eine reversible Knochenmarksuppression tritt in Abhängigkeit von der Dosis auf und
manifestiert sich primär als Leukopenie, Granulozytopenie (Neutropenie) und Thrombozytopenie.
Eine Anämie tritt seltener auf. Der Nadir wird 8 - 10 Tage nach Therapiebeginn erreicht. Eine
Erholung tritt generell 2 bis 3 Wochen nach der letzten Injektion ein.
Zur Vermeidung von myelotoxischen Komplikationen ist vor und während der Behandlung die
sorgfältige Kontrolle des Blutbildes unter besonderer Berücksichtigung der Leukozyten,
Granulozyten, Thrombozyten und Erythrozyten erforderlich. Fieber, Infektionen, Sepsis, septischer
Schock, Blutungen und Gewebehypoxie können als Folgeerscheinungen der Knochenmarksuppression
auftreten und können sogar zum Tod führen. Es muss sichergestellt sein, dass schwere Infektionen
und/oder Blutungsepisoden sofort und wirksam behandelt werden können.
Eine Myelosuppression
kann eine intensive supportive Therapie erforderlich machen.
Sekundäre Leukämie: Sekundäre Leukämie, mit oder ohne präleukämische Phase, wurde bei mit
Anthracyclinen einschließlich Daunorubicinhydrochlorid behandelten Patienten beschrieben. Eine
sekundäre Leukämie wird häufiger beobachtet, wenn solche Arzneimittel in Kombination mit DNS-
schädigenden Antineoplastika oder in Kombination mit einer Strahlentherapie angewendet werden,
wenn Patienten intensiv mit Zytostatika vorbehandelt waren oder wenn die Dosen der Anthracycline
gesteigert wurden. Solche Leukämien haben eine Latenzzeit von 1 bis 3 Jahren.
Kardiotoxizität
Herzmuskelschädigung stellt eines der größten Risiken bei der Behandlung mit Daunorubicin-
hydrochlorid dar. Toxische Herzmuskelschädigung durch Daunorubicinhydrochlorid kann in zwei
Formen auftreten. Der dosisunabhängige „Soforttyp“ manifestiert sich mit supraventrikulären
Arrhythmien (Sinustachykardie, ventrikuläre Extrasystolen, AV-Block) und/oder nichtspezifischen
EKG-Anomalien (ST-T-Wellen-Veränderungen, QRS-Niedervoltage, T-Wellen). Angina pectoris,
Myokardinfarkt, endomyokardiale Fibrose, Perikarditis/Myokarditis wurden ebenfalls beschrieben.
Beim „Spättyp“ kann sich eine kongestive Kardiomyopathie entwickeln, vor allem nach hohen
kumulativen Dosen von Daunorubicinhydrochlorid. Dies tritt in manchen Fällen während der Therapie
ein, häufig aber auch erst Monate bis Jahre nach Abschluss der Behandlung und manifestiert sich
klinisch mit globaler Herzinsuffizienz, die gelegentlich über eine akute Herzinsuffizienz zum Tod
führen kann. Schweregrad und Häufigkeit dieser Nebenwirkungen hängen von der kumulativen Dosis
von Daunorubicinhydrochlorid ab.
Vor, während und nach der Behandlung wird daher eine sorgfältige Überwachung der Herzfunktion
empfohlen, um das Risiko von kardialen Komplikationen möglichst frühzeitig zu erkennen. Für die
Routineüberwachung am besten geeignet sind ein EKG und die Bestimmung der linksventrikulären
Auswurffraktion (UKG, MUGA-Scan).
Die Grenzdosis liegt für Erwachsene bei ca. 550 mg/m², für Kinder und Jugendliche über zwei Jahren
bei 300 mg/m² und für Kinder unter zwei Jahren bei 10 mg/kg Körpergewicht.
Zu den Risikofaktoren für eine Kardiotoxizität zählen eine aktive oder latente Herz-Kreislauferkrankung,
vorausgegangene oder gleichzeitige Strahlentherapie des Mediastinums oder im Perikardbereich,
vorherige Therapie mit anderen Anthracyclinen oder Anthrazendionen und gleichzeitige Behandlung mit
Arzneimitteln, die die kardiale Kontraktibilität supprimieren oder mit kardiotoxischen Arzneimitteln
(z. B. Trastuzumab). Anthracycline, einschließlich Daunorubicinhydrochlorid, sollten nicht zusammen
mit anderen kardiotoxischen Arzneimitteln angewendet werden, außer wenn die Herzfunktion des
Patienten engmaschig überwacht wird. Darüberhinaus können auch solche Patienten ein erhöhtes Risiko
zur Entwicklung einer Kardiotoxizität aufweisen, die Anthracycline erhalten, nachdem die Therapie mit
anderen kardiotoxischen Wirkstoffen, und hierbei besonders mit solchen mit langer Halbwertszeit, wie z.
B. Trastuzumab (variable Halbwertszeit, Auswaschperiode von bis zu 7 Monaten), beendet wurde.
Daher wird empfohlen, auf eine Therapie mit Anthracyclinen zu verzichten, bis die Exposition mit den
vorhergehenden kardiotoxischen Arzneimitteln vernachlässigbar ist. Falls dies nicht möglich ist, sollte
die Herzfunktion der Patienten sorgfältig überwacht werden. Unter diesen Umständen sollte eine
kumulative Gesamtdosis von 400 mg/m² bei Erwachsenen nur mit äußerster Vorsicht überschritten
werden.
In stärkerem Maße gefährdet sind ältere Patienten, Patienten mit einer Herzerkrankung in der
Anamnese oder manifester arterieller Hypertonie sowie mit einer Thoraxbestrahlung und außerdem
Kinder. Unter diesen Umständen sollte eine kumulative Gesamtdosis von 400 mg/m² bei Erwachsenen
nicht überschritten werden. Aufgrund des erhöhten Risikos einer Myokardschädigung bei Kindern und
Jugendlichen wird in diesen Fällen eine kardiologische Langzeitnachbeobachtung empfohlen.
Einige Langzeitstudien bei Kindern lassen auch vermuten, dass kongestive Kardiomyopathien nach
einer Behandlung mit Anthracyclinen mit einer Latenzzeit von vielen Jahren auftreten und einen
progredienten Verlauf zeigen können.
Im Vergleich zu Erwachsenen führen wahrscheinlich bereits niedrigere kumulative Gesamtdosen zu
einer klinisch relevanten kardialen Funktionsstörung. Eine Publikation von Steinherz et al. (JAMA,
Sep 25, 1991 – Vol 266, no. 12) beschreibt die kardiotoxischen Langzeitnebenwirkungen von
Doxorubicin und Daunorubicinhydrochlorid bei 201 behandelten Kindern. Die Patienten erhielten eine
kumulative Gesamtdosis von Doxorubicin und/oder Daunorubicinhydrochlorid zwischen 200 und
1275 mg/m² (median 450 mg/m²) und zum Teil auch eine mediastinale Bestrahlung. Die Behandlung
erfolgte vor 4 bis 20 Jahren (median 7 Jahre). Es wurde angenommen, dass die Kardiotoxizität von
Doxorubicin vergleichbar mit jener von Daunorubicinhydrochlorid ist. Eine beeinträchtigte kardiale
Pumpfunktion wurde beobachtet, wenn die Shortening Fraction im Echokardiogramm mit < 29 % oder
die Auswurffraktion im Radionuklidventrikulogramm mit < 50 % bestimmt wurde oder ein Rückgang
bei körperlicher Betätigung festgestellt wurde. Die Inzidenz von beeinträchtigter Herzfunktion betrug
11 %, wenn die kumulative Anthracyclindosis unter 400 mg/m² lag, 28 % bei einer Dosis zwischen
400 und 599 mg/m², 47 % bei einer Dosis zwischen 600 und 799 mg/m² und 100% bei sieben
Patienten, die mehr als 800 mg/m² erhalten hatten. Eine zusätzliche Bestrahlung erhöhte die Inzidenz
von Herzfunktionsstörung in jedem Dosisstadium; neun von 201 untersuchten Patienten zeigten
zusätzlich auch kardiale Symptome in der Form von Herzinsuffizienz, Erregungsleitungsstörungen
und Arrhythmien. Bei 4 von 9 betroffenen Patienten traten die Symptome erstmals 12 bis 18 Jahre
nach Abschluss der Chemotherapie auf.
Leber- und Nierenfunktion
Daunorubicinhydrochlorid wird vorwiegend in der Leber metabolisiert und über die Gallenwege
ausgeschieden. Zur Vermeidung von Komplikationen wird vor Therapiebeginn mit
Daunorubicinhydrochlorid eine Kontrolle der Leberfunktion empfohlen. Einschränkungen der
Leberfunktion erfordern eine Dosisreduktion und richten sich nach dem Serumbilirubinspiegel (siehe
Abschnitt 4.2). Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung dürfen Daunorubicin nicht
verabreicht erhalten (siehe Abschnitt 4.3).
Auch eingeschränkte Nierenfunktion kann eine Toxizitätssteigerung bewirken. Die Nierenfunktion
sollte daher vor Beginn der Behandlung überprüft werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3).
Hyperurikämie und Harnsäurenephropathie können als Folge eines massenhaften Absterbens der
leukämischen Zellen gemeinsam mit einer möglichen Nierenfunktionsbeeinträchtigung auftreten, vor
allem bei Vorliegen von erhöhten Leukozytenwerten vor Therapiebeginn. Das Ausmaß ist abhängig
von der Gesamttumormasse. Eine prophylaktische Gabe von Allopurinol ist bei der Behandlung der
akuten Leukämien (Erstbehandlung) nötig, um eine Tubulusschädigung mit Niereninsuffizienz aus
obigen Gründen zu vermeiden. Möglicherweise kann die Entwicklung eines nephrotischen Syndroms
ausgelöst werden.
Die Blutspiegel von Harnsäure, Kalium, Kalziumphosphat und Kreatinin sollten nach der initialen
Therapie überprüft werden. Hydratation, Harnalkalisierung und Prophylaxe mit Allopurinol zur
Vermeidung einer Hyperurikämie können die potenziellen Komplikationen eines Tumorlysesyndroms
möglichst gering halten.
Immunsuppressive Effekte/Erhöhte Infektanfälligkeit
Die Anwendung von Lebendimpfstoff oder abgeschwächtem Lebendimpfstoff kann bei durch
Chemotherapeutika, einschließlich Daunorubicinhydrochlorid, immunsupprimierten Patienten zu
schweren oder tödlichen Infekten führen. Bei Patienten, die Daunorubicinhydrochlorid erhalten,
sollten Impfungen mit Lebendimpfstoff unterbleiben. Abgetötete oder inaktivierte Impfstoffe können
gegeben werden; deren Wirksamkeit kann jedoch verringert sein.
Gastrointestinale Erkrankungen
Daunorubicinhydrochlorid kann Übelkeit und Erbrechen verursachen. Schwere Übelkeit und
Erbrechen können zu einer Dehydratation führen. Übelkeit und Erbrechen können durch eine
entsprechende antiemetische Therapie vermieden oder gelindert werden.
Mukositis (hauptsächlich Stomatitis, weniger häufig Ösophagitis) kann bei Patienten unter Therapie
mit Daunorubicinhydrochlorid auftreten. Mukositis/Stomatitis treten im Allgemeinen bereits früh nach
der Verabreichung des Arzneimittels auf und können in schwerer Form innerhalb weniger Tage zu
Schleimhautulzerationen fortschreiten. Die meisten Patienten erholen sich bis zur dritten
Therapiewoche von dieser Nebenwirkung.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Nach paravasaler Applikation stellen sich lokale Reizerscheinungen und in Abhängigkeit von der
Paravasatmenge schwere Cellulitis, schmerzhafte Gewebeulzerationen und Gewebenekrosen ein. Sie
machen unter Umständen chirurgische Eingriffe nötig. Irreversible Gewebeschädigung ist möglich.
Lokale Phlebitis, Thrombophlebitis und/oder venöse Sklerose/Phlebosklerose können ebenfalls
auftreten, vor allem wenn Daunorubicinhydrochlorid in kleine Gefäße oder wiederholt in die gleiche
Vene injiziert wird. Das Risiko von Phlebitis/Thrombophlebitis kann bei Befolgung der in Abschnitt
4.2 empfohlenen Vorgangsweise auf ein Minimum reduziert werden.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Alopezie. Eine vollständige Alopezie unter Einschluss des Bartwuchses und des Kopfhaars, der
Achselbehaarung und der Schamhaare tritt bei Höchstdosen von Daunorubicinhydrochlorid fast immer
auf. Diese Nebenwirkung kann eine Belastung für die Patienten bedeuten, ist aber üblicherweise
reversibel, wobei ein Nachwachsen des Haars üblicherweise innerhalb von zwei bis drei Monaten nach
Abschluss der Therapie erfolgt.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Daunorubicinhydrochlorid wirkt fertilitätshemmend. Amenorrhoe und Azoospermie können sich
einstellen. Der Schweregrad ist dosisabhängig. Irreversible Fertilitätsstörungen sind möglich (siehe
Abschnitt 4.6).
Neurologische Erkrankungen
Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)
Es wurde berichtet, dass bei der Anwendung von Daunorubicin im Rahmen einer
Kombinationschemotherapie Fälle von PRES aufgetreten sind. PRES ist eine neurologische
Erkrankung, die mit Kopfschmerzen, Krampfanfällen, Lethargie, Verwirrtheit, Blindheit und anderen
visuellen und neurologischen Störungen verbunden sein kann. Es kann eine leichte bis schwere
Hypertonie vorliegen. Eine Magnetresonanztomographie ist notwendig, um die Diagnose eines PRES
zu bestätigen. Bei Patienten mit PRES sollte ein Abbruch der Daunorubicin-Behandlung in Betracht
gezogen werden.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Da Daunorubicinhydrochlorid meist als Teil einer Kombinationstherapie mit anderen Zytostatika
verwendet wird, kann sich die Gesamttoxizität, insbesondere hinsichtlich der Myelosuppression und
gastrointestinalen Toxizität, verstärken. Die gleichzeitige Anwendung von Daunorubicinhydrochlorid
und anderen kardiotoxischen Substanzen oder einer Strahlentherapie des Mediastinums verstärken die
Kardiotoxizität von Daunorubicinhydrochlorid. Daher ist hier, sowie bei gleichzeitiger Anwendung von
anderen kardioaktiven Substanzen (z. B. Kalziumantagonisten), eine besonders sorgfältige Überwachung
der Herzfunktion während der gesamten Therapie erforderlich. Bei einer (Vor-)Behandlung mit
Medikamenten, welche die Knochenmarkfunktion beeinflussen (z. B. Zytostatika, Sulfonamide,
Chloramphenicol, Diphenylhydantoin, Amidopyrin-Derivate, antiretrovirale Arzneimittel), ist die
Möglichkeit einer ausgeprägten Störung der Hämatopoese zu beachten. Die Dosierung von
Daunorubicinhydrochlorid ist gegebenenfalls zu modifizieren. Bei Kombination mit anderen Zytostatika
(z. B. Cytarabin, Cyclophosphamid) können die toxischen Wirkungen der Daunorubicinhydrochlorid-
therapie verstärkt werden.
Daunorubicinhydrochlorid wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert; jede Begleitmedikation, die
die Leberfunktion beeinflusst, kann auch die Verstoffwechselung oder die Pharmakokinetik von
Daunorubicinhydrochlorid und folglich dessen Wirksamkeit und/oder Toxizität beeinflussen. Die
Kombination von Daunorubicinhydrochlorid mit potenziell hepatotoxischen Arzneimitteln (z. B.
Methotrexat) kann bei einer Beeinträchtigung des hepatischen Metabolismus und/oder der biliären
Ausscheidung von Daunorubicinhydrochlorid zu einer Erhöhung der Toxizität der Substanz führen.
Dies kann zu einer Verstärkung der Nebenwirkungen führen. Bei gleichzeitiger Anwendung anderer
Zytostatika erhöht sich das Risiko für das Auftreten gastrointestinaler Nebenwirkungen. Arzneimittel,
die zu einer Verzögerung der Harnsäureausscheidung führen (z. B. Sulfonamide, bestimmte
Diuretika), können bei gleichzeitiger Anwendung von Daunorubicinhydrochlorid zu einer verstärkten
Hyperurikämie führen.
Bei der Gabe oraler Begleitmedikamente ist generell zu beachten, dass deren Einnahme und
Resorption durch die im Zusammenhang mit einer intensiven, Daunorubicinhydrochlorid-haltigen
Chemotherapie häufig auftretende orale und gastrointestinale Mukositis erheblich beeinflusst werden
kann.
Im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Einnahme von thrombozytenaggregationshemmenden
Substanzen (z. B. Acetylsalicylsäure) muss bei thrombozytopenischen Patienten mit einer zusätzlich
gesteigerten Blutungsneigung gerechnet werden.
Während der Daunorubicinhydrochloridtherapie sollten keine Impfungen mit lebenden Erregern
durchgeführt werden.
4.6
Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
In Tierstudien wurde Reproduktionstoxizität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Wie die meisten
anderen Krebsmedikamente hat auch Daunorubicin bei Tieren ein embryotoxisches, teratogenes,
mutagenes und kanzerogenes Potenzial gezeigt. Es gibt keine oder nur beschränkte Daten zur
Anwendung von Daunorubicin bei schwangeren Frauen, obwohl einige Frauen, die Daunorubicin
während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft erhielten, offensichtlich normale
Kinder zur Welt brachten.
Laut experimentellen Daten muss das Arzneimittel bei Anwendung bei einer schwangeren Frau als
mögliche Ursache von fötalen Missbildungen erachtet werden. Daunorubicin sollte während der
Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn der klinische Zustand der Frau erfordert eine
Behandlung mit Daunorubicin und rechtfertigt das mögliche Risiko für den Fötus. Frauen im
gebärfähigen Alter, die sich einer Therapie mit Daunorubicin unterziehen müssen, sollten über die
mögliche Gefahr für das ungeborene Kind unterrichtet und darauf hingewiesen werden, eine
Schwangerschaft während der Behandlung zu vermeiden. Falls das Arzneimittel während der
Schwangerschaft angewendet wird oder falls die Patientin während der Behandlung mit dem
Arzneimittel schwanger wird, sollte die Möglichkeit einer genetischen Beratung genutzt werden. In
jedem Fall wird bei Föten und Neugeborenen von Müttern, die während der Schwangerschaft eine
Behandlung mit Daunorubicin erhielten, eine kardiologische Untersuchung und eine Untersuchung des
Blutbildes empfohlen.
Stillzeit
Es liegen keine Daten zum Übertritt von Daunorubicinhydrochlorid in die Muttermilch vor. Andere
Anthracycline gehen in die Muttermilch über. Stillen ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Fertilität
Es liegen keine klinischen Daten vor. Nichtklinische Fertilitätsstudien wurden nicht durchgeführt, es
wurden allerdings in einer Studie an Hunden unerwünschte Wirkungen auf die Hoden beobachtet
(siehe Abschnitt 5.3).
Empfängnisverhütende Maßnahmen bei Männern und Frauen
Daunorubicin könnte Chromosomenschäden bei menschlichen Spermatozoen induzieren. Männer
sollten aufgrund der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität vor Beginn einer Behandlung mit
Daunorubicin eine Beratung zur Spermakonservierung erhalten. Männer, die mit Daunorubicin
behandelt werden, sollten während der Therapie und für mindestens 14 Wochen nach Verabreichung
der letzten Dosis eine zuverlässige Methode zur Empfängnisverhütung anwenden.
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Daunorubicinhydrochlorid und für
mindestens 27 Wochen nach Verabreichung der letzten Dosis eine sichere Kontrazeption durchführen.
Bei Kinderwunsch nach einer Behandlung mit Daunorubicinhydrochlorid wird ebenfalls eine
genetische Beratung empfohlen.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Daunorubicinhydrochlorid führt zu Episoden von Übelkeit und Erbrechen, die zeitweise zu einer
Beeinträchtigung der Verkehrstüchtigkeit und der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen führen
können.
4.8
Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Behandlung mit Daunorubicin ist mit potenziell schwerwiegenden Toxizitäten verbunden,
einschließlich Knochenmarkdepression, sekundäre Leukämie, Kardiotoxizität, Infektionen,
Dehydrierung aufgrund starker Übelkeit und Erbrechen, Mukositis, Tumorlysesyndrom und
Gewebenekrose oder Thrombophlebitis an der Injektionsstelle (siehe Abschnitt 4.4).
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:
Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100, < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100)
Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Systemorganklasse
Häufigkeit
Nebenwirkungen
Sehr häufig
Sepsis/Septikämie*, Infektionen*
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Nicht bekannt
Septischer Schock*
Gelegentlich
Akute myeloische Leukämie
Gutartige, bösartige und
unspezifische Neubildungen
(einschl. Zysten und Polypen)
Nicht bekannt
Myelodysplastisches Syndrom
Erkrankungen des Blutes und
des Lymphsystems
Sehr häufig
Knochenmarkinsuffizienz, Panzytopenie, Leukopenie,
Granulozytopenie (Neutropenie), Thrombozytopenie,
Anämie
Erkrankungen des
Immunsystems
Nicht bekannt
Anaphylaxie/anaphylaktoide Reaktionen
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Nicht bekannt
Dehydratation, akute Hyperurikämie (mit möglicher
Beeinträchtigung der Nierenfunktion, vor allem bei
Vorliegen von erhöhten Leukozytenzahlen vor Beginn
der Behandlung)
Sehr häufig
Kardiomyopathie (mit klinischer Manifestation mit
Dyspnoe, Zyanose, Ödemen (peripher, kardial)
Hepatomegalie, Aszites, Pleuraerguss und manifester
kongestiver Herzinsuffizienz)
Herzerkrankungen
Gelegentlich
Myokardinfarkt
Österreichische Agentur für Gesundheit und Ernährungssicherheit GmbH, www.ages.at,
Schnirchgasse 9, A-1030 Wien, DVR: 0014541, Firmenbuch: FN 223056z, Registergericht: Handelsgericht Wien,
Konto Nr.: 50670871619, BLZ: 12.000, IBAN: AT971200050670871619, BIC/SWIFT: BKAUATWW, UID: ATU 54088605
Public Assessment Report
Bibliographic application
Daunoblastin 20 mg Powder for Solution for Infusion/Injection
Daunorubicin Hydrochloride
AT/H/170/01/MR
Applicant: Pfizer
2/34
Table of content of PAR
Module 2: Summary of Product Characteristics
Module 3: Package Leaflets
Module 4: Labelling
Module 5: Scientific discussion during the initial procedure
3/34
Summary of Product Characteristics
FACHINFORMATION
(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels)
1.
B
EZEICHNUNG DES
A
RZNEIMITTELS
Daunoblastin 20 mg - Pulver zur Herstellung einer Infusions- oder Injektionslösung
2.
Q
UALITATIVE UND QUANTITATIVE
Z
USAMMENSETZUNG
1 Durchstechflasche Daunoblastin mit 120 mg Pulver zur Herstellung einer Infusions- oder Injektionslösung
enthält 20 mg Daunorubicinhydrochlorid.
1 ml der rekonstituierten Lösung enthält 2 mg Daunorubicinhydrochlorid.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3.
D
ARREICHUNGSFORM
Pulver zur Herstellung einer Infusions- oder Injektionslösung
Rötliches Pulver in einer farblosen Durchstechflasche
4.
K
LINISCHE
A
NGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Remissionsinduktion bei akuten lymphoblastischen bzw. lymphatischen (ALL) und bei akuten myeloischen
(AML) Leukämien im Kindes- und Erwachsenenalter
Die Anwendung erfolgt in Kombination mit anderen Zytostatika.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Behandlung mit Daunorubicinhydrochlorid sollte nur von Ärzten, die in der Tumortherapie erfahren
sind, in einer Klinik oder in Kooperation mit einer Klinik erfolgen.
4/34
Für die Remissionsinduktion mit Daunorubicinhydrochlorid gibt es verschiedene Dosierungsschemata. Die
Dosierung richtet sich u. a. nach der Art der Erkrankung sowie klinischen Gegebenheiten.
Die folgenden mg/m² - Dosisangaben beziehen sich auf mg Wirkstoff/m² Körperoberfläche.
Eine kumulative Dosis von 550 mg/m² intravenös bei Erwachsenen, 300 mg/m² intravenös bei Kindern über
zwei Jahren und 10 mg/kg Körpergewicht intravenös bei Kindern unter zwei Jahren sollte wegen der
Gefahr schwerer Herzschädigungen nicht überschritten werden.
Bei vorangegangener oder gleichzeitiger Bestrahlung des Mediastinums sowie Verabreichung von anderen
potenziell kardiotoxischen Substanzen sollte eine kumulative Dosis von 400 mg/m² intravenös nicht
überschritten werden.
Die Einzeldosis variiert zwischen 0,5 mg/kg intravenös und 3 mg/kg intravenös entsprechend ca. 20 mg/m²
und 120 mg/m².
Dosen von 0,5 bis 1 mg/kg intravenös (ca. 20 mg/m² und 40 mg/m²) können nach ein- oder mehrtägigen
Intervallen, Dosen von 2 mg/kg intravenös (ca. 80 mg/m²) nur mit einem Intervall von vier und mehr Tagen
verabreicht werden.
Die Einzeldosen von 2,5 mg bis 3 mg/kg intravenös (ca. 100 bis 120 mg/m²), die selten zur Anwendung
gelangen, dürfen erst nach 7- bis 14-tägigem Intervall wiederholt werden.
Die Anzahl der Infusionen ist von Fall zu Fall verschieden und muss individuell, je nach Ansprechen und
Verträglichkeit, festgelegt werden. Dabei muss auf Blutbild und Knochenmark sowie die Kombination mit
anderen Zytostatika besonders geachtet werden.
Einschränkungen der Leberfunktion erfordern eine Dosisreduktion und richten sich nach dem Serum-
bilirubinspiegel:
Bilirubin
Dosisreduktion um
1,2 - 3,0 mg / 100 ml
50 %
3,1 - 5,0 mg / 100 ml
75 %
Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Serum-Kreatininwerten über 3 mg / 100 ml) muss die Dauno-
rubicinhydrochloriddosis um 50 % reduziert werden.
Es wird diskutiert, bei Patienten im Alter von 60 Jahren und mehr eine Dosisreduktion vorzunehmen, da die
Behandlungsrisiken der Chemotherapie (Frühletalität) dosisabhängig zunehmen.
Bei Patienten mit ausgiebiger zytostatischer Vorbehandlung oder solchen mit schlechtem
Allgemeinzustand ist eine Dosisreduktion vorzunehmen.
Die im folgenden aufgeführten Dosierungsschemata in freier Kombination mit anderen Zytostatika sind
beispielhaft gemeint und stellen weder ein Werturteil über klinische Wirksamkeit und therapeutische
Sinnhaftigkeit dieser Kombinationen dar, noch beinhalten sie eine ausschließende Bewertung etwaiger
anderer potenzieller Kombinationsschemata.
Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben
5/34
Soweit nicht anders verordnet, werden folgende Dosierungsvorschläge gemacht:
Akute lymphoblastische Leukämie (ALL)
Vincristin
1,5 mg / m²
intravenö
Tag 1, 8 und 15
Daunorubicin
40 mg / m²
intravenö
Tag 1 + 2, 8 + 9 und 15 + 16
Prednison
60 mg / m²
oral
Tag 1 bis 14, dann ausschleichend bis
Tag 21
Die Wiederholung erfolgt bis zur Vollremission jeweils mit Tag 22.
oder
Vincristin
1,5 mg / m²
intravenö
Tag 1, 8, 15 und 22
Daunorubicin
24 mg / m²
intravenö
Tag 1, 8, 15 und 22
Prednison
60 mg / m²
oral
Tag 1 bis 22, dann ausschleichend bis
Tag 28
L-Asparaginase
5000 I.E. / m²
intravenö
Tag 1 bis 14
Die Wiederholung erfolgt bis zur Vollremission jeweils mit Tag 29.
Akute myeloblastische Leukämie (AML)
Thioguanin
100 mg / m²
oral
Tag 1 bis 5 und 15 bis 19
Daunorubicin
40 mg / m²
intravenös
Tag 1, 15
Cytarabin
100 mg / m²
intravenös
Tag 1 bis 5 und 15 bis 19
Prednison
15 bis
20 mg / m²
oral
Tag 1 bis 5 und 15 bis 19
oder
Thioguanin
100 mg / m²
oral
alle 12 Stunden über 7 Tage
Cytarabin
100 mg / m²
intravenös in 30 Minuten über 7 Tage
Daunorubicin
60 mg / m²
intravenös Tag 5 bis 7
oder
Cytarabin
100 mg / m²
intravenös
als 24-stündige Infusion am Tag 1 und 2, gefolgt
100 mg / m²
intravenös
als 30-minütige Infusion alle 12 Stunden am Tag
3 und 8
Daunorubicin 60 mg / m²
intravenös
Tag 3, 4, 5
6/34
Thioguanin
100 mg / m²
oral
alle 12 Stunden am Tag 3 bis 10 über 7 Tage
oder
Daunorubicin
45 mg / m²
intravenös
Tag 1 bis 3
Cytarabin
100 mg / m²
intravenös
über 7 Tage (1. Kursus) gefolgt von
Daunorubicin
45 mg / m²
intravenös
am Tag 1 und 2
Cytarabin
100 mg / m²
intravenös
über 5 Tage (alle Folgekurse)
Remissionsinduktion bei geriatrischen Patienten
Bei älteren Patienten (ab 60 bis 65 Jahren), die nicht die vorgenannten vollen Dosierungen von
Daunorubicinhydrochlorid erhalten, sollen oder können, kann zur Remissionsinduktion nachfolgend
genannte reduzierte Dosierung zur Anwendung gelangen:
30 mg / m² Daunorubicinhydrochlorid intravenös an Tag 1 bis 3 in Kombination mit einer kontinuierlichen
intravenösen Dauerinfusion von 100 mg / m² Cytarabin täglich an Tag 1 bis 7
Remissionsinduktion bei Kindern mit AML / ALL
Daunorubicinhydrochlorid wird in der Kombinationstherapie meistens in einer Dosierung von 0,5 bis
1,5 mg / kg / Tag (25 bis 45 mg / m² / Tag) gegeben. Die exakte Dosierung hängt im Einzelfall von dem
verwendeten Therapieprotokoll ab. Die Dosierung von Daunorubicinhydrochlorid wird von der Art und der
Dosierung zusätzlich verwendeter Zytostatika in erheblichem Maße mit beeinflusst. Dosierung und
Häufigkeit der Daunorubicinhydrochloridgabe müssen sich daher nach den Angaben im Therapieprotokoll
richten. Die Auswahl eines geeigneten Therapieprotokolls hängt von den Besonderheiten des Einzelfalls
ab. Die Therapie der kindlichen akuten Leukämie unterliegt einer besonders raschen Weiterentwicklung
und wird fortlaufend verbessert. Auswahl, Reihenfolge, Art der Anwendung und Dosierung der einzelnen
Zytostatika insbesondere auch die Dosierung von Daunorubicinhydrochlorid sollten sich nach dem
aktuellen Stand der medizinischen Forschung richten.
Art und Dauer der Anwendung
Die Anwendung von Daunorubicinhydrochlorid darf nur nach strenger Indikationsstellung und unter der
Aufsicht eines onkologisch-hämatologisch geschulten Arztes erfolgen. Ein klinischer Aufenthalt des
Patienten ist im Rahmen einer Induktionstherapie zum Erreichen einer Remission notwendig.
Die Zyklen werden nach Ansprechen und Verträglichkeit individuell wiederholt, bis die Remission
erfolgreich eingeleitet worden ist.
Eine engmaschige Kontrolle der hämatologischen Parameter ist nötig. Während der myelosuppressiven
Phase darf der Patient nicht einem erhöhten Infektionsrisiko ausgesetzt werden, z. B. durch Kontakt mit
Infektionsträgern. Die Injektion von Daunorubicinhydrochlorid muss streng intravenös erfolgen.
Da paravasale Injektionen von Daunorubicinhydrochlorid schwerwiegende Nekrosen verursachen können,
wird empfohlen, das Arzneimittel bevorzugt in den Schlauch einer laufenden intravenösen Infusion mit
Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung oder Glucose 5 mg/ml (0,5 %) Injektionslösung zu geben.
Die Infusionsdauer kann zwischen 2 bis 3 Minuten und 30 bis 45 Minuten variieren.
4.3
Gegenanzeigen
7/34
Daunorubicinhydrochlorid ist kontraindiziert, wenn eine Überempfindlichkeit gegen Anthrazykline bekannt
ist.
Daunorubicinhydrochlorid sollte nicht angewendet werden, wenn die kumulative Höchstdosis von
Daunorubicinhydrochlorid (500 bis 600 mg / m² bei Erwachsenen, 300 mg / m² bei Kindern ab zwei Jahren,
10 mg / kg Körpergewicht bei Kindern unter zwei Jahren) oder von einem anderen kardiotoxischen
Anthrazyklin bereits früher verabreicht wurde, da sonst die Gefahr einer lebensgefährlichen
Herzschädigung deutlich ansteigt.
Während der Behandlung darf nicht gestillt werden.
4.4
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Warnhinweise
Beim Umgang mit Daunorubicinhydrochlorid ist jeder Kontakt mit der Haut und den Schleimhäuten zu
vermeiden. Wegen der potenziell mutagenen und karzinogenen Wirkung von Daunorubicinhydrochlorid
gelten für Ärzte und Pflegepersonal erhöhte Sicherheitsvorschriften. Besondere Vorsicht ist auch bei
Berührung mit den Exkrementen und Erbrochenem der Patienten geboten, die Daunorubicinhydrochlorid
oder einen aktiven Metaboliten enthalten können. Schwangeres Personal ist vom Umgang mit Zytostatika
auszuschließen.
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Relative Kontraindikationen sind eine hochgradige Panzytopenie oder isolierte Leuko- / Thrombozytopenie.
Weitere relative Kontraindikationen sind schwere Herzrhythmusstörungen, insbesondere ventrikuläre
Tachykardien oder Rhythmusstörungen mit klinisch relevanten hämodynamischen Auswirkungen und
klinisch manifeste Herzinsuffizienz - auch in der Anamnese, Herzinfarkt, schwere Nieren- und
Leberfunktionsstörungen, Gravidität sowie ein schlechter Allgemeinzustand des Patienten. Die
Behandlungsentscheidung obliegt im Einzelfall der Nutzen-Risiko-Abschätzung des behandelnden Arztes.
Nicht kontrollierte Infektionen, besonders virale (Herpes zoster), können nach Daunorubicin-
hydrochloridapplikation, bedingt durch dessen immunsuppressiven Effekt, zu lebensgefährlichen
Exazerbationen führen.
Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit vorangegangener, gleichzeitiger oder geplanter Radiotherapie
geboten. Diese haben bei der Anwendung von Daunorubicinhydrochlorid ein erhöhtes Risiko von
Lokalreaktionen im Bestrahlungsfeld (Recall-Phänomen). Eine vorangegangene Bestrahlung des
Medastinums erhöht die Kardiotoxizität von Daunorubicinhydrochlorid.
Blutbildendes System
Nach Gabe einer therapeutischen Dosis wird es bei allen Patienten zu einer Knochenmarkdepression
kommen. Zur Vermeidung von myelotoxischen Komplikationen ist vor und während der Behandlung die
sorgfältige Kontrolle des Blutbildes unter besonderer Berücksichtigung der Leukozyten, Granulozyten,
Thrombozyten und Erythrozyten erforderlich. Anhaltende starke Myelosuppression kann
behandlungspflichtige Infektionen und / oder Hämorrhagien verursachen.
Die Myelosuppression erfordert ggf. eine intensive supportive Therapie.
8/34
Kardiotoxizität
Herzmuskelschädigung stellt eines der größten Risiken bei der Behandlung mit Daunorubicinhydrochlorid
dar. Vor, während und nach der Behandlung wird daher eine sorgfältige Überwachung der Herzfunktion
empfohlen, um das Risiko von kardialen Komplikationen möglichst frühzeitig zu erkennen. Für die
Routineüberwachung am besten geeignet sind ein EKG und die Bestimmung der linksventrikulären
Auswurffraktion (UKG, MUGA-Scan).
Die Grenzdosis liegt für Erwachsene bei ca. 550 mg / m², für Kinder über zwei Jahre bei 300 mg / m² und
für Kinder unter zwei Jahren bei 10 mg / kg Körpergewicht.
In stärkerem Maße gefährdet sind ältere Patienten, Patienten mit einer Herzerkrankung in der Anamnese
oder manifester arterieller Hypertonie sowie mit einer mediastinalen Bestrahlung und außerdem Kinder.
Unter diesen Umständen sollte eine totale kumulative Dosis von 400 mg / m² bei Erwachsenen nicht
überschritten werden. Aufgrund des erhöhten Risikos einer Myokardschädigung bei Kindern und
Jugendlichen wird in diesen Fällen eine kardiologische Langzeitnachbeobachtung empfohlen.
Leber- und Nierenfunktion
Daunorubicinhydrochlorid wird vorwiegend in der Leber metabolisiert und über die Gallenwege
ausgeschieden. Zur Vermeidung von Komplikationen wird vor Therapiebeginn mit
Daunorubicinhydrochlorid eine Kontrolle der Leberfunktion empfohlen. Einschränkungen der Leberfunktion
erfordern eine Dosisreduktion und richten sich nach dem Serumbilirubinspiegel.
Auch eingeschränkte Nierenfunktion kann eine Toxizitätssteigerung bewirken. Die Nierenfunktion sollte
daher vor Beginn der Behandlung überprüft werden.
Hyperurikämie und Harnsäurenephropathie können als Folge eines massenhaften Absterbens der
leukämischen Zellen auftreten. Das Ausmaß ist abhängig von der Gesamttumormasse. Eine
prophylaktische Gabe von Allopurinol ist bei der Behandlung der akuten Leukämien (Erstbehandlung)
nötig, um eine Tubulusschädigung mit Niereninsuffizienz aus obigen Gründen zu vermeiden.
Möglicherweise kann die Entwicklung eines nephrotischen Syndroms ausgelöst werden.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Da Daunorubicinhydrochlorid meist als Teil einer Kombinationstherapie mit anderen Zytostatika verwendet
wird, kann sich die Gesamttoxizität, insbesondere hinsichtlich der Myelosuppression und gastrointestinalen
Toxizität, verstärken. Die gleichzeitige Anwendung von Daunorubicinhydrochlorid und anderen
kardiotoxischen Substanzen oder einer Strahlentherapie des Mediastinums verstärken die Kardiotoxizität von
Daunorubicinhydrochlorid. Daher ist hier, sowie bei gleichzeitiger Anwendung von anderen kardioaktiven
Substanzen (z. B. Kalziumantagonisten) eine besonders sorgfältige Überwachung der Herzfunktion während
der gesamten Therapie erforderlich. Bei einer (Vor-)Behandlung mit Medikamenten, welche die
Knochenmarkfunktion beeinflussen (z. B. Zytostatika, Sulfonamide, Chloramphenicol, Diphenylhydantoin,
Amidopyrin-Derivate, antiretrovirale Arzneimittel), ist die Möglichkeit einer ausgeprägten Störung der
Hämatopoese zu beachten. Die Dosierung von Daunorubicinhydrochlorid ist gegebenenfalls zu modifizieren.
Bei Kombination mit anderen Zytostatika (z. B. Cytarabin, Cyclophosphamid) können die toxischen
Wirkungen der Daunorubicinhydrochloridtherapie verstärkt werden.
Daunorubicinhydrochlorid wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert; jede Begleitmedikation, die die
Leberfunktion beeinflusst, kann auch die Verstoffwechselung oder die Pharmakokinetik von
Daunorubicinhydrochlorid und folglich dessen Wirksamkeit und / oder Toxizität beeinflussen. Die
Kombination von Daunorubicinhydrochlorid mit potenziell hepatotoxischen Arzneimitteln (z. B. Methotrexat)
9/34
kann bei einer Beeinträchtigung des hepatischen Metabolismus und / oder der biliären Ausscheidung von
Daunorubicinhydrochlorid zu einer Erhöhung der Toxizität der Substanz führen. Dies kann zu einer
Verstärkung der Nebenwirkungen führen. Bei gleichzeitiger Anwendung anderer Zytostatika erhöht sich
das Risiko für das Auftreten gastrointestinaler Nebenwirkungen. Arzneimittel, die zu einer Verzögerung der
Harnsäureausscheidung führen (z. B. Sulfonamide, bestimmte Diuretika), können bei gleichzeitiger
Anwendung von Daunorubicinhydrochlorid zu einer verstärkten Hyperurikämie führen.
Bei der Gabe oraler Begleitmedikamente ist generell zu beachten, dass deren Einnahme und Resorption
durch die im Zusammenhang mit einer intensiven, Daunorubicinhydrochlorid-haltigen Chemotherapie
häufig auftretende orale und gastrointestinale Mukositis erheblich beeinflusst werden kann.
Im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Einnahme von thrombozytenaggregationshemmenden
Substanzen (z. B. Acetylsalicylsäure) muss bei thrombozytopenischen Patienten mit einer zusätzlich
gesteigerten Blutungsneigung gerechnet werden.
Während der Daunorubicinhydrochloridtherapie sollten keine Impfungen mit lebenden Erregern
durchgeführt werden.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Daunorubicinhydrochlorid kann erbgutschädigend wirken und die Entwicklung eines Embryos
beeinträchtigen. Daunorubicinhydrochlorid sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden.
Bei vitaler Indikation zur Behandlung einer schwangeren Patientin sollte eine medizinische Beratung über
das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für das Kind erfolgen. Tritt
während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu
nutzen. In jedem Fall wird bei Feten und Neugeborenen eine kardiologische Untersuchung und eine
Untersuchung des Blutbildes empfohlen.
Es liegen keine Daten zum Übertritt von Daunorubicinhydrochlorid in die Muttermilch vor. Andere
Anthrazykline gehen in die Muttermilch über. Während der Behandlung darf deshalb nicht gestillt werden.
Empfängnisverhütende Maßnahmen
Männern, die mit Daunorubicinhydrochlorid behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung
und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer
irreversiblen Infertilität durch die Therapie mit Daunorubicinhydrochlorid über eine Spermakonservierung
beraten zu lassen.
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Daunorubicinhydrochlorid eine sichere
Kontrazeption durchführen. Bei Kinderwunsch nach einer Behandlung mit Daunorubicinhydrochlorid wird
ebenfalls eine genetische Beratung empfohlen.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Daunorubicinhydrochlorid erzeugt Episoden von Übelkeit und Erbrechen, die zeitweise zu einer
Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit oder der Bedienung von Maschinen führen können.
4.8
Nebenwirkungen
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:
10/34
Sehr häufig (≥ 1 / 10)
Häufig (≥ 1 / 100, < 1 / 10)
Gelegentlich (≥ 1 / 1.000, < 1 / 100)
Selten (≥ 1 / 10.000, < 1 / 1.000)
Sehr selten (< 1 / 10.000), nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Reversible Knochenmarksuppressionen treten dosisabhängig auf und bestehen in erster Linie aus einer
Leukopenie, Granulozytopenie (Neutropenie) und Thrombozytopenie.
Seltener treten Anämien auf. Der Höhepunkt wird 8 bis 10 Tage nach Beginn der Therapie erreicht. 2 bis 3
Wochen nach der letzten Injektion tritt meistens eine Erholung ein.
Als Folgen der Myelosuppression können Fieber, Infektionen, Sepsis, septischer Schock, Hämorrhagien
und Gewebshypoxie auftreten, die unter Umständen sogar zum Tod führen können.
Es muss sichergestellt werden, dass eine schwere Infektion und / oder Blutungsepisode rasch und wirksam
behandelt werden kann.
Herzerkrankungen
Toxische Myokardschädigung durch Daunorubicinhydrochlorid kann in zwei Formen auftreten: Der
dosisunabhängige Soforttyp manifestiert sich durch supraventrikuläre Arrhythmien (Sinustachykardie,
vorzeitigen Kammerkontraktionen, AV-Block) und / oder unspezifische EKG-Veränderungen (ST-
Streckenänderungen, QRS-Niedervoltage, T-Wellen). Angina pectoris, Myokardinfarkt, Endo-
myokardfibrose und Peri- / Myokarditiden wurden ebenfalls beobachtet. Beim Spättyp kann es
insbesondere nach hohen kumulativen Dosen von Daunorubicinhydrochlorid zu einer kongestiven
Kardiomyopathie kommen. Diese tritt manchmal während, häufig auch erst Monate bis Jahre nach
Therapieende auf und äußert sich in einer globalen Herzinsuffizienz, die gelegentlich auch zum Tod durch
akutes Herzversagen führt. Schwere und Häufigkeit dieser Nebenwirkungen sind von der kumulativen
Daunorubicinhydrochloriddosis abhängig.
Mehrere Langzeituntersuchungen bei Kindern weisen darauf hin, dass auch nach anthrazyklinhaltiger
Behandlung von Kindern kongestive Kardiomyopathien mit einer Latenzzeit von vielen Jahren auftreten
und progredient verlaufen können.
Wahrscheinlich führen im Vergleich zu Erwachsenen bereits niedrigere kumulative Gesamtdosierungen zu
klinisch bedeutsamen kardialen Funktionseinschränkungen. In einer Arbeit von Steinherz et al. (JAMA, Sep
25, 1991 – Vol 266, No. 12) werden die kardiotoxischen Langzeitnebenwirkungen von Doxorubicin bzw.
Daunorubicinhydrochlorid bei 201 behandelten Kindern beschrieben. Die Patienten hatten eine kumulative
Gesamtdosis von Doxorubicin und / oder Daunorubicinhydrochlorid zwischen 200 und 1275 mg / m²
erhalten (im Median 450 mg / m²), teilweise auch eine mediastinale Bestrahlung. Die Behandlungen lagen
4 bis 20 Jahre zurück (Median 7 Jahre). Die Kardiotoxizität von Doxorubicin wurde als vergleichbar mit
Daunorubicinhydrochlorid angenommen. Eine eingeschränkte kardiale Pumpfunktion wurde konstatiert,
wenn die Verkürzungsfraktion im Echokardiogramm mit kleiner als 29 % oder die Ejektionsfraktion im
Radionuklidventrikulogramm mit kleiner als 50 % bestimmt wurde bzw. eine Abnahme bei körperlicher
Belastung beobachtet wurde. Die Inzidenz einer eingeschränkten kardialen Funktion betrug 11 %, wenn die
kumulative Anthrazyklindosis unter 400 mg / m² lag, 28 % bei einer Dosis zwischen 400 mg und
599 mg / m² bzw. 47 % bei einer Dosis zwischen 600 und 799 mg / m² und 100 % bei sieben Patienten, die
mehr als 800 mg / m² erhalten hatten. Zusätzliche Bestrahlung erhöhte die Inzidenz kardialer
Funktionsstörungen auf jeder Dosisstufe. 9 von 201 untersuchten Patienten entwickelten zusätzlich
kardiale Symptome in Form von Herzinsuffizienz, Reizleitungsstörungen und Arrhythmien. Bei 4 der 9
betroffenen Patienten traten die Symptome erstmals 12 bis 18 Jahre nach Ende der Chemotherapie auf.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts