Dasatinib Ribosepharm 20 mg Filmtabletten

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

20-09-2021

Fachinformation Fachinformation (SPC)

29-10-2021

Wirkstoff:
Dasatinib
Verfügbar ab:
Synthon B.V. (8010015)
Darreichungsform:
Filmtablette
Zusammensetzung:
Dasatinib (34199) 20 Milligramm
Verabreichungsweg:
zum Einnehmen
Berechtigungsstatus:
Verkehrsfähigkeit: Ja
Zulassungsnummer:
2205987.00.00
Berechtigungsdatum:
2021-04-09

Dokumente in anderen Sprachen

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Englisch

20-09-2021

Fachinformation Fachinformation - Englisch

29-10-2021

MMR MMR - Englisch

03-09-2021

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Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Dasatinib Ribosepharm 20 mg Filmtabletten

Dasatinib Ribosepharm 50 mg Filmtabletten

Dasatinib Ribosepharm 70 mg Filmtabletten

Dasatinib Ribosepharm 80 mg Filmtabletten

Dasatinib Ribosepharm 100 mg Filmtabletten

Dasatinib Ribosepharm 140 mg Filmtabletten

Dasatinib

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.

Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt

auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Dasatinib Ribosepharm und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Einnahme von Dasatinib Ribosepharm beachten?

Wie ist Dasatinib Ribosepharm einzunehmen?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Dasatinib Ribosepharm aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1. Was ist Dasatinib Ribosepharm und wofür wird es angewendet?

Dasatinib Ribosepharm enthält den Wirkstoff Dasatinib. Dieses Arzneimittel wird zur Behandlung

der Leukämie bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 1 Jahr mit chronischer myeloischer

Leukämie (CML) eingesetzt. Leukämie ist eine Krebserkrankung der weißen Blutzellen. Diese

weißen Blutzellen unterstützen den Körper normalerweise bei der Abwehr von Infektionen. Bei

Menschen, die an chronischer myeloischer Leukämie leiden, beginnen weiße Blutzellen, die auch

Granulozyten genannt werden, unkontrolliert zu wachsen. Dasatinib Ribosepharm hemmt das

Wachstum dieser leukämischen Zellen.

Dasatinib Ribosepharm wird zur Behandlung von Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) akuter

lymphatischer Leukämie (ALL) bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 1 Jahr eingesetzt.

Außerdem wird es bei Erwachsenen mit CML in der lymphatischen Blastenkrise eingesetzt, die

von vorherigen Therapien nicht profitieren. Bei Patienten mit ALL vermehren sich weiße

Blutzellen, die auch Lymphozyten genannt werden, zu schnell und leben zu lang. Dasatinib

Ribosepharm hemmt das Wachstum dieser leukämischen Zellen.

Wenn Sie Fragen haben, wie Dasatinib Ribosepharm wirkt oder warum Ihnen dieses Arzneimittel

verschrieben wurde, fragen Sie Ihren Arzt.

2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Dasatinib Ribosepharm beachten?

Dasatinib Ribosepharm darf nicht eingenommen werden,

wenn Sie allergisch gegen Dasatinib oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen

Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

Wenn Sie allergisch sein könnten, fragen Sie Ihren Arzt um Rat.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Dasatinib Ribosepharm anwenden,

wenn Sie Arzneimittel zur Blutverdünnung oder zur Vorbeugung von Blutgerinnseln nehmen

(siehe "Einnahme von Dasatinib Ribosepharm zusammen mit anderen Arzneimitteln")

wenn Sie ein Leber- oder Herzproblem haben oder früher hatten

wenn Sie bei der Behandlung mit Dasatinib Ribosepharm Schwierigkeiten beim Atmen,

Brustschmerzen oder Husten bekommen: Dies können Anzeichen von

Flüssigkeitsansammlungen in der Lunge oder dem Brustraum sein (welche häufiger bei

Patienten ab 65 Jahren auftreten) oder Anzeichen einer Veränderung der Blutgefäße, die die

Lunge versorgen

wenn Sie in der Vergangenheit eine Hepatitis-B-Infektion hatten oder möglicherweise derzeit

haben. Dies ist wichtig, weil Dasatinib Ribosepharm zu einer Reaktivierung der Hepatitis-B-

Erkrankung führen könnte, welche in manchen Fällen tödlich verlaufen kann. Patienten werden

von ihren Ärzten sorgfältig auf Anzeichen dieser Infektion hin untersucht, bevor die

Behandlung begonnen wird.

Wenden Sie sich an Ihren Arzt, wenn Sie während der Therapie mit Dasatinib Ribosepharm

Blutergüsse, Blutungen, Fieber, Müdigkeit und Verwirrung verspüren. Dies kann ein

Anzeichen für eine Schädigung der Blutgefäße sein, die als thrombotische Mikroangiopathie

(TMA) bezeichnet wird.

Ihr Arzt wird Ihr Befinden regelmäßig überwachen, um zu überprüfen, ob Dasatinib Ribosepharm

die gewünschte Wirkung zeigt. Auch Ihr Blut wird regelmäßig getestet, während Sie Dasatinib

Ribosepharm einnehmen.

Kinder und Jugendliche

Dieses Arzneimittel darf Kindern unter 1 Jahr nicht verabreicht werden. Es gibt nur begrenzte

Erfahrungswerte mit der Anwendung von Dasatinib Ribosepharm in dieser Altersgruppe.

Knochenwachstum und -entwicklung werden bei Kindern, die Dasatinib Ribosepharm einnehmen,

genau überwacht.

Einnahme von Dasatinib Ribosepharm zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel

eingenommen haben oder beabsichtigen in Zukunft andere Arzneimittel einzunehmen.

Dasatinib Ribosepharm wird hauptsächlich von der Leber abgebaut. Bestimmte Arzneimittel

können die Wirkung von Dasatinib Ribosepharm beeinträchtigen, wenn sie zusammen

eingenommen/angewendet werden.

Die folgenden Arzneimittel dürfen nicht zusammen mit Dasatinib Ribosepharm angewendet

werden:

Ketoconazol, Itraconazol – diese sind Arzneimittel gegen Pilzerkrankungen (Antimykotika)

Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin – diese sind Antibiotika

Ritonavir – dies ist ein virushemmendes (antivirales) Arzneimittel

Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital – diese sind Arzneimittel zur Behandlung von

Epilepsie

Rifampicin – dies ist ein Arzneimittel zur Behandlung von Tuberkulose

Famotidin, Omeprazol – diese sind Arzneimittel, die die Magensäure hemmen

Johanniskraut – eine pflanzliche Zubereitung, die ohne Verschreibung erhältlich ist und zur

Behandlung von Depressionen und anderen Zuständen verwendet wird (auch bekannt als

Hypericum perforatum)

Nehmen Sie innerhalb von 2 Stunden vor und 2 Stunden nach der Einnahme von Dasatinib

Ribosepharm bitte keine Arzneimittel ein, die die Magensäure neutralisieren (Antazida wie z. B.

Aluminiumhydroxid oder Magnesiumhydroxid).

Informieren Ihren Arzt, wenn Sie Arzneimittel zur Blutverdünnung oder zur Vorbeugung von

Blutgerinnseln einnehmen.

Einnahme von Dasatinib Ribosepharm zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken

Nehmen Sie Dasatinib Ribosepharm nicht zusammen mit Grapefruits oder Grapefruitsaft ein.

Schwangerschaft und Stillzeit

Informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt, wenn Sie schwanger sind oder vermuten schwanger zu

sein. Dasatinib Ribosepharm darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, außer

wenn dringend erforderlich. Ihr Arzt wird mit Ihnen die möglichen Risiken einer Einnahme von

Dasatinib Ribosepharm während der Schwangerschaft besprechen.

Sowohl Männern als auch Frauen, die Dasatinib Ribosepharm einnehmen, wird dringend eine

zuverlässige Empfängnisverhütung während der Behandlung angeraten.

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie stillen. Sie sollten das Stillen einstellen, während Sie

Dasatinib Ribosepharm einnehmen.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Besondere Vorsicht bei der Teilnahme am Straßenverkehr und beim Bedienen von Maschinen ist

geboten, wenn Nebenwirkungen wie Schwindelgefühl und unscharfes Sehen auftreten.

Dasatinib Ribosepharm enthält Lactose

Bitte nehmen Sie dieses Arzneimittel erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen

bekannt ist, dass Sie unter einer Unverträglichkeit gegenüber bestimmten Zuckern leiden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette,

d.h. es ist nahezu

„natriumfrei“.

3. Wie ist Dasatinib Ribosepharm einzunehmen?

Dasatinib Ribosepharm wird Ihnen nur von einem Arzt verschrieben, der auf dem Gebiet der

Leukämiebehandlung erfahren ist. Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache

mit Ihrem Arzt ein. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher

sind. Dasatinib Ribosepharm wird Erwachsenen und Kindern ab 1 Jahr verschrieben.

Als Anfangsdosis für erwachsene Patienten in der chronischen Phase der CML wird empfohlen,

einmal täglich 100 mg einzunehmen.

Als Anfangsdosis für erwachsene Patienten in der akzelerierten Phase oder in der Blastenkrise der

CML oder bei Ph+ ALL wird empfohlen, einmal täglich 140 mg einzunehmen.

Die Dosierung für Kinder mit CML in der chronischen Phase oder Ph+ ALL erfolgt

körpergewichtsabhängig. Dasatinib wird oral einmal täglich entweder in Form von Dasatinib-

Filmtabletten oder Dasatinib-Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen verabreicht.

Dasatinib-Filmtabletten werden nicht für Patienten mit einem Körpergewicht unter 10 kg

empfohlen. Das Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen sollte für Patienten mit

einem Körpergewicht unter 10 kg verwendet werden. Eine Dosisänderung kann notwendig sein,

wenn zwischen den Formulierungen gewechselt wird (d. h. Tabletten und Pulver zur Herstellung

einer Suspension zum Einnehmen), so dass Sie nicht von einem zum anderen wechseln sollten. Auf

Grundlage Ihres Gewichts, der Nebenwirkungen und des Ansprechens auf die Behandlung wird Ihr

Arzt die richtige Formulierung und Dosis wählen. Die initiale Dasatinib-Dosis für Kinder wird

anhand des Körpergewichts wie folgt berechnet:

Körpergewicht (kg)

a

Tägliche Dosis (mg)

10 bis weniger als 20 kg

40 mg

20 bis weniger als 30 kg

60 mg

30 bis weniger als 45 kg

70 mg

mindestens 45 kg

100 mg

Die Tabletten werden nicht für Patienten empfohlen, die weniger als 10 kg wiegen. Für diese Patienten sollte das Pulver

zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen verwendet werden.

Es liegt keine Dosisempfehlung für Dasatinib Ribosepharm bei Kindern unter 1 Jahr vor.

Je nachdem, wie Sie auf die Behandlung ansprechen, kann Ihr Arzt eine höhere oder eine

niedrigere Dosis oder sogar eine kurzzeitige Unterbrechung der Behandlung empfehlen. Für höhere

oder

niedrigere Dosierungen kann es notwendig sein, dass Sie eine Kombination verschiedener

Tablettenstärken einnehmen.

Wie ist Dasatinib Ribosepharm einzunehmen?

Nehmen Sie Ihre Tabletten jeden Tag zur gleichen Tageszeit ein. Schlucken Sie die Tabletten im

Ganzen. Die Tabletten nicht zerstoßen, teilen oder kauen. Beschädigte Tabletten nicht einnehmen.

Sie können nicht sicher sein, dass Sie die richtige Dosis erhalten, wenn Sie die Tabletten zerstoßen,

teilen, kauen oder dispergieren. Dasatinib Ribosepharm Tabletten können unabhängig von einer

Mahlzeit eingenommen werden.

Besondere Hinweise zur Handhabung von Dasatinib Ribosepharm

Es ist unwahrscheinlich, dass Dasatinib Ribosepharm-Tabletten zerbrechen. Aber falls dies doch

passiert und andere Personen als der Patient Dasatinib Ribosepharm-Tabletten berühren, sollten

diese sie nur mit Handschuhen berühren.

Wie lange ist Dasatinib Ribosepharm einzunehmen?

Nehmen Sie Dasatinib Ribosepharm so lange täglich ein, bis Ihr Arzt Ihnen mitteilt, dass Sie

Dasatinib Ribosepharm absetzen sollen. Stellen Sie sicher, dass Sie Dasatinib Ribosepharm so

lange einnehmen, wie es Ihnen verschrieben wurde.

Wenn Sie eine größere Menge von Dasatinib Ribosepharm eingenommen haben, als Sie

sollten

Wenn Sie versehentlich zu viele Tabletten eingenommen haben, sprechen Sie bitte unverzüglich

mit Ihrem Arzt. Es könnte eine medizinische Betreuung erforderlich sein.

Wenn Sie die Einnahme von Dasatinib Ribosepharm vergessen haben

Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.

Nehmen Sie die nächste Dosis zur üblichen Zeit ein.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung des Arzneimittels haben, fragen Sie Ihren Arzt oder

Apotheker.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei

jedem auftreten müssen.

Alle folgenden Gegebenheiten können Anzeichen schwerwiegender Nebenwirkungen sein:

wenn Sie Brustschmerzen, Schwierigkeiten beim Atmen, Husten und Ohnmachtsanfälle haben

wenn unerwartet Blutungen oder Blutergüsse auftreten, ohne dass Sie sich verletzt haben

wenn Sie Blut in Erbrochenem, im Stuhl oder im Urin finden, oder wenn Ihr Stuhl schwarz ist

wenn Sie Anzeichen einer Infektion bemerken, z. B. Fieber oder Schüttelfrost

wenn Sie Fieber bekommen, bei Ihnen wunde Stellen in Mund oder Rachen auftreten, sich Ihre

Haut und/oder Schleimhaut abschält oder Blasen bildet

Kontaktieren Sie unverzüglich Ihren Arzt

, wenn Sie eines dieser Anzeichen bei sich feststellen.

Sehr häufige Nebenwirkungen

(können mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen)

Infektionen (dazu gehören Infektionen durch Bakterien, Viren und Pilze)

Herz und Lunge: Kurzatmigkeit

Verdauungsprobleme: Durchfall, Unwohlsein oder sich krank fühlen (Übelkeit, Erbrechen)

Haut, Haare, Augen, allgemein: Hautausschlag, Fieber, Schwellungen im Gesicht, an Händen

und Füßen, Kopfschmerzen, Müdigkeit oder Schwäche, Blutungen

Schmerzen: Muskelschmerzen (während oder nach dem Absetzen der Behandlung),

Bauchschmerzen

Tests können zeigen: Niedrige Blutplättchenzahl, niedrige Anzahl weißer Blutkörperchen

(Neutropenie), Anämie, Flüssigkeitsansammlung um die Lunge

Häufige Nebenwirkungen

(können bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)

Infektionen: Lungenentzündung, virale Herpesinfektion (einschließlich Cytomegalievirus-

CMV), Infektionen der oberen Atemwege, schwere Infektion des Blutes oder des Gewebes

(auch gelegentlich Fälle mit tödlichem Ausgang)

Herz und Lunge: Herzklopfen, unregelmäßiger Herzschlag, Herzschwäche (kongestive

Herzinsuffizienz), schwacher Herzmuskel, Bluthochdruck, erhöhter Blutdruck in der Lunge,

Husten

Verdauungsprobleme: Appetitstörungen, Geschmacksveränderungen, geblähter oder

aufgetriebener Bauch (Abdomen), Entzündung des Dickdarms, Verstopfung, Sodbrennen,

Schleimhautverletzung im Mund, Gewichtszunahme, Gewichtsverlust,

Magenschleimhautentzündung (Gastritis)

Haut, Haare, Augen, allgemein: Kribbeln der Haut, Juckreiz, trockene Haut, Akne, Entzündung

der Haut, anhaltendes Geräusch in den Ohren, Haarausfall, übermäßige Schweißausbrüche,

Sehstörungen (einschließlich verschwommenes Sehen und Sehstörungen), trockene Augen,

Blutergüsse, Depression, Schlaflosigkeit, Hitzegefühl, Schwindel, Quetschungen (blaue

Flecken), Anorexie, Somnolenz, generalisiertes Ödem

Schmerzen: Gelenkschmerzen, Muskelschwäche, Brustschmerzen, Schmerzen an Händen und

Füßen, Schüttelfrost, Steifheit von Muskeln und Gelenken, Muskelkrämpfe

Tests können zeigen: Flüssigkeit um das Herz, Flüssigkeit in der Lunge, Arrhythmie, febrile

Neutropenie, gastrointestinale Blutungen, hohe Harnsäurewerte im Blut

Gelegentliche Nebenwirkungen

(können bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen)

Herz und Lunge: Herzanfall (auch mit tödlichem Ausgang), Herzbeutelentzündung,

unregelmäßiger Herzrhythmus, Brustschmerzen aufgrund mangelnder Blutversorgung des

Herzens (Angina), niedriger Blutdruck, Verengung der Luftröhre, was zu Atembeschwerden

führen kann, Asthma, erhöhter Blutdruck in den Arterien (Blutgefäße) der Lunge

Magen und Darm: Bauchspeicheldrüsenentzündung, Magengeschwür, Entzündung der

Speiseröhre, angeschwollener Bauch (Unterbauch), Hautrisse im Analkanal, Schwierigkeiten

beim Schlucken, Gallenblasenentzündung, Verschluss der Gallengänge, gastroösophagealer

Reflux (so nennt man es, wenn Säure und anderer Mageninhalt wieder in die Speiseröhre

hochsteigen)

Haut, Haare, Augen, allgemeine Störungen: Allergische Reaktion einschließlich empfindliche

rote Knoten auf der Haut (Erythema nodosum), Angstgefühl, Verwirrung,

Stimmungsschwankungen, verringertes sexuelles Verlangen, Ohnmachtsanfälle, Zittern,

Entzündung des Auges mit Rötung oder Schmerzen, eine Hautkrankheit, die durch

empfindliche, rote, deutliche Flecken mit plötzlich auftretendem Fieber und Anstieg der

Anzahl weißer Blutkörperchen gekennzeichnet ist (neutrophile Dermatose), Schwerhörigkeit,

Lichtempfindlichkeit, Verschlechterung des Sehvermögens, erhöhte Tränensekretion,

Veränderung der Hautfarbe, Entzündung des Hautfettgewebes, Hautgeschwüre, Blasenbildung

der Haut, Veränderung der Nägel, Störung des Haarwuchses, Hand-Fuß-Syndrom,

Nierenversagen, Häufigkeit des Harndrangs, Brustvergrößerung beim Mann, Störung der

Menstruation, allgemeine Schwäche und Unwohlsein, Schilddrüsenunterfunktion,

Gleichgewichtsstörung beim Gehen, Osteonekrose (Verminderung des Blutflusses, der die

Knochen mit Blut versorgt, was zu Knochensubstanzverlust und Absterben der Knochen

führen kann), Arthritis, Hautschwellung überall im Körper

Schmerzen: Venenentzündung, wodurch eine Rötung verursacht werden kann, Empfindlichkeit

und Schwellungen, Sehnenentzündung

Gehirn: Gedächtnisverlust

Tests können Folgendes ergeben: Ungewöhnliche Blutwerte und möglicherweise

beeinträchtigte Nierenfunktion, was durch die Abbauprodukte des absterbenden Tumors

verursacht wird (Tumorlyse-Syndrom), niedrige Albuminwerte im Blut, niedrige

Lymphozytenwerte (bestimmte weiße Blutzellen) im Blut, hohe Cholesterinwerte im Blut,

geschwollene Lymphknoten, Gehirnblutung, Unregelmäßigkeit in der elektrischen

Herzaktivität, vergrößertes Herz, Leberentzündung, Protein im Harn, erhöhte

Kreatinphosphokinasewerte (ein Enzym, das hauptsächlich im Herzen, Gehirn und in der

Skelettmuskulatur vorkommt), erhöhte Troponinwerte (ein Enzym, das hauptsächlich im

Herzen und in der Skelettmuskulatur vorkommt), erhöhte Gamma-Glutamyl-Transferasewerte

(ein Enzym, das hauptsächlich in der Leber vorkommt)

Seltene Nebenwirkungen

(können bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen)

Herz und Lunge: Vergrößerung des rechten Herzventrikels, Herzmuskelentzündung, eine

Ansammlung von Symptomen aufgrund einer Blockade der Blutversorgung des Herzmuskels

(akutes Koronarsyndrom), Herzstillstand (Unterbrechung des Blutflusses des Herzens),

koronare (das Herz betreffende) arterielle Erkrankung, Entzündung des Gewebes, das Herz und

Lunge umgibt, Blutgerinnsel, Blutgerinnsel in der Lunge

Magen und Darm: Verlust lebenswichtiger Nährstoffe wie z.B. Protein aus dem

Verdauungstrakt, Darmverschluss, Analfistel (abnormale Öffnung vom Anus zur Haut, die den

Anus umgibt), Verschlechterung der Nierenfunktion, Diabetes

Haut, Haare, Augen, allgemeine Störungen: Krämpfe (Konvulsionen), Entzündung des

Sehnervs, was zu vollständigem oder teilweisem Verlust des Sehvermögens führen kann,

blauviolette Fleckenbildung auf der Haut, anomal hohe Schilddrüsenfunktion, Entzündung der

Schilddrüse, Ataxie (ein Mangel an Muskelkoordinationsvermögen), beeinträchtigtes

Gehvermögen, Fehlgeburt, Entzündung der Blutgefäße der Haut, Hautfibrose

Gehirn: Schlaganfall, vorübergehende Episode neurologischer Dysfunktion, die durch

mangelnden Blutfluss ausgelöst wird, Lähmung des VII. Hirnnervs (N. facialis), Demenz

Immunsystem: schwere allergische Reaktion

Muskel-Skelett-und Bindegewebe: verzögertes Zusammenwachsen der abgerundeten Enden,

die Gelenke bilden (Epiphysen); langsameres oder verzögertes Wachstum

Andere berichtete Nebenwirkungen mit unbekannter Häufigkeit

(Häufigkeit anhand der

verfügbaren Daten nicht einschätzbar)

Entzündliche Lungenerkrankung

Magen- oder Darmblutung, die tödlich sein kann

Erneutes Auftreten (Reaktivierung) einer Hepatitis-B-Infektion, wenn Sie in der Vergangenheit

bereits Hepatitis B (eine Leberinfektion) hatten

Eine Reaktion mit Fieber, Blasenbildung auf der Haut und Geschwüren auf den Schleimhäuten.

Nierenerkrankung mit Symptomen einschließlich Ödeme und veränderte Laborwerte wie

Protein im Urin und niedriger Proteinspiegel im Blut.

Schäden an Blutgefäßen, die als thrombotische Mikroangiopathie (TMA) bekannt sind,

einschließlich verringerter Erythrozytenzahl, verminderter Blutplättchen und Bildung von

Blutgerinnseln.

Ihr Arzt wird Sie während der Behandlung auf einige dieser Nebenwirkungen hin untersuchen.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt

auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Sie können Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut für Arzneimittel und

Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website:

www.bfarm.de anzeigen.

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die

Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5. Wie ist Dasatinib Ribosepharm aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Flaschenetikett und dem Umkarton nach

"verwendbar" bis bzw. auf der Blisterpackung nach "verw. bis" angegebenen Verfalldatum nicht

mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Entsorgen Sie Arzneimittel niemals über das Abwasser (z.B. nicht über die Toilette oder das

Waschbecken). Fragen Sie in Ihrer Apotheke, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es

nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei. Weitere Informationen finden

Sie unter www.bfarm.de/arzneimittelentsorgung.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Dasatinib Ribosepharm enthält

Der Wirkstoff ist Dasatinib. Eine Filmtablette enthält 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg

oder 140 mg Dasatinib.

Die sonstigen Bestandteile sind:

Tablettenkern: Lactose-Monohydrat, Mikrokristalline Cellulose (Typ 101 und 102),

Croscarmellose-Natrium, Hyprolose (MW 80,000), Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug: Lactose-Monohydrat, Hypromellose (15 mPas), Titandioxid (E171), Triacetin

siehe Abschnitt 2 "Dasatinib Ribosepharm enthält Lactose und Natrium")

Wie Dasatinib Ribosepharm aussieht und Inhalt der Packung

Dasatinib Ribosepharm 20 mg: Die Filmtablette ist weiß bis cremefarben, bikonvex, oval mit einer

Länge von etwa 5,6 mm, mit der Prägung „D7SB“ auf der einen und „20“ auf der anderen Seite.

Dasatinib Ribosepharm 50 mg: Die Filmtablette ist weiß bis cremefarben, bikonvex, oval mit einer

Länge von etwa 11,0 mm, mit der Prägung „D7SB“ auf der einen und „50“ auf der anderen Seite.

Dasatinib Ribosepharm 70 mg: Die Filmtablette ist weiß bis cremefarben, bikonvex, oval mit einer

Länge von etwa 9,1 mm, mit der Prägung „D7SB“ auf der einen und „70“ auf der anderen Seite.

Dasatinib Ribosepharm 80 mg: Die Filmtablette ist weiß bis cremefarben, bikonvex, oval mit einer

Länge von etwa 10,4 mm, mit der Prägung „D7SB“ auf der einen und „80“ auf der anderen Seite.

Dasatinib Ribosepharm 100 mg: Die Filmtablette ist weiß bis cremefarben, bikonvex, oval mit

einer Länge von etwa 15,1 mm, mit der Prägung „D7SB“ auf der einen und „100“ auf der anderen

Seite.

Dasatinib Ribosepharm 140 mg: Die Filmtablette ist weiß bis cremefarben, bikonvex, oval mit

einer Länge von etwa 11,7 mm, mit der Prägung „D7SB“ auf der einen und „140“ auf der anderen

Seite.

Dasatinib Ribosepharm 20 mg, Dasatinib Ribosepharm 50 mg und Dasatinib Ribosepharm 70 mg

Filmtabletten:

Umkarton mit 56 oder 60 Filmtabletten in Blisterpackungen oder Umkarton mit 56 x1 oder 60 x 1

Filmtabletten in Einzeldosenblister. Ein Umkarton enthält Kartons mit 60 Filmtabletten.

Dasatinib Ribosepharm 80 mg, Dasatinib Ribosepharm 100 mg und Dasatinib Ribosepharm 140

mg Filmtabletten:

Umkarton mit 30 Filmtabletten in Blisterpackungen oder Umkarton mit 30 x1 Filmtabletten in

Einzeldosenblister. Ein Umkarton enthält Kartons mit 30 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer

Synthon BV

Microweg 22

6545 CM Nijmegen

Niederlande

Hersteller

Synthon Hispania, S.L.

Calle Castello 1

08830 Sant Boi de Llobregat

Barcelona

Spanien

oder

Synthon BV

Microweg 22

6545 CM Nijmegen

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR)

unter den folgenden Bezeichnungen zugelassen

Deutschland:

Dasatinib Ribosepharm 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg, 140 mg

Filmtabletten

Estland

Dasatinib Norameda 20 mg, 50 mg, 70 mg

Finnland

Dasatinib Avansor 50 mg tabletti, kalvopäällysteinen / tablett, filmdragerad

Griechenland

DASATINIB/FARAN 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg, 140 mg

Kroatien

Dasatinib Alpha-Medical 20 mg, 100 mg filmom obložene tablete

Lettland

Dasatinib Norameda 20 mg, 50 mg, 70 mg apvalkotās tabletes

Litauen

Dasatinib Norameda 20 mg, 50 mg, 70 mg plėvele dengtos tabletės

Niederlande

Dasatinib Synthon 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg, 140 mg,

filmomhulde tabletten

Schweden

Dasatinib Avansor 50 mg tablett, filmdragerad

Spanien

Dasatinib STADA 50 mg, 70 mg comprimidos recubiertos con película EFG

Ungarn

Dasatinib Onkogen 50 mg, 70 mg, 100 mg filmtabletta

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im {Monat JJJJ}.

FACHINFORMATION

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Dasatinib Ribosepharm 20 mg Filmtabletten

Dasatinib Ribosepharm 50 mg Filmtabletten

Dasatinib Ribosepharm 70 mg Filmtabletten

Dasatinib Ribosepharm 80 mg Filmtabletten

Dasatinib Ribosepharm 100 mg Filmtabletten

Dasatinib Ribosepharm 140 mg Filmtabletten

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Dasatinib Ribosepharm 20 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 20 mg Dasatinib.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Filmtablette enthält 28 mg Lactose (als

Monohydrat).

Dasatinib Ribosepharm 50 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 50 mg Dasatinib.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Filmtablette enthält 69 mg Lactose-

Monohydrat.

Dasatinib Ribosepharm 70 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 70 mg Dasatinib.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Filmtablette enthält 97 mg Lactose-

Monohydrat.

Dasatinib Ribosepharm 80 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 80 mg Dasatinib.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Filmtablette enthält 111 mg Lactose-

Monohydrat.

Dasatinib Ribosepharm 100 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 100 mg Dasatinib.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Filmtablette enthält 138 mg Lactose-

Monohydrat.

Dasatinib Ribosepharm 140 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 140 mg Dasatinib.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Filmtablette enthält 194 mg Lactose-

Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Filmtablette (Tablette).

Dasatinib Ribosepharm 20 mg Filmtabletten

Weiße bis cremefarbene, bikonvexe, ovale Filmtablette mit einer Länge von etwa 5,6 mm, mit der

Prägung „D7SB“ auf der einen und „20“ auf der anderen Seite.

Dasatinib Ribosepharm 50 mg Filmtabletten

Weiße bis cremefarbene, bikonvexe, ovale Filmtablette mit einer Länge von etwa 11,0 mm, mit der

Prägung „D7SB“ auf der einen und „50“ auf der anderen Seite.

Dasatinib Ribosepharm 70 mg Filmtabletten

Weiße bis cremefarbene, bikonvexe, ovale Filmtablette mit einer Länge von etwa 9,1 mm, mit der

Prägung „D7SB“ auf der einen und „70“ auf der anderen Seite.

Dasatinib Ribosepharm 80 mg Filmtabletten

Weiße bis cremefarbene, bikonvexe, ovale Filmtablette mit einer Länge von etwa 10,4 mm, mit der

Prägung „D7SB“ auf der einen und „80“ auf der anderen Seite.

Dasatinib Ribosepharm 100 mg Filmtabletten

Weiße bis cremefarbene, bikonvexe, ovale Filmtablette mit einer Länge von etwa 15,1 mm, mit der

Prägung „D7SB“ auf der einen und „100“ auf der anderen Seite.

Dasatinib Ribosepharm 140 mg Filmtabletten

Weiße bis cremefarbene, bikonvexe, ovale Filmtablette mit einer Länge von etwa 11,7 mm, mit der

Prägung „D7SB“ auf der einen und „140“ auf der anderen Seite.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Dasatinib Ribosepharm ist angezeigt für die Behandlung erwachsener Patienten mit

neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) chronischer myeloischer

Leukämie (CML) in der chronischen Phase.

CML in der chronischen oder akzelerierten Phase oder in der Blastenkrise mit Resistenz oder

Intoleranz gegenüber einer vorherigen Behandlung einschließlich Imatinib.

Ph+ akuter lymphatischer Leukämie (ALL) oder lymphatischer Blastenkrise der CML mit

Resistenz oder Intoleranz gegenüber einer vorherigen Therapie.

Dasatinib Ribosepharm ist angezeigt für die Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit:

neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) chronischer myeloischer

Leukämie (CML) in der chronischen Phase (Ph+ CML-CP) oder Ph+ CML-CP mit Resistenz

oder Intoleranz gegenüber einer vorherigen Therapie einschließlich Imatinib.

neu diagnostizierter Ph+ ALL in Kombination mit Chemotherapie.

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung ist von einem Arzt einzuleiten, der in der Diagnose und Behandlung von

Leukämie-Patienten erfahren ist.

Dosierung

Erwachsene Patienten

Die empfohlene Initialdosis in der chronischen Phase der CML beträgt 100 mg Dasatinib einmal

täglich.

Die empfohlene Initialdosis in der akzelerierten Phase oder in der myeloischen oder lymphatischen

Blastenkrise (fortgeschrittene Stadien) der CML oder bei Ph+ ALL beträgt 140 mg einmal täglich

(siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche (Ph+ CML-CP und Ph+ ALL)

Die Dosierung für Kinder und Jugendliche erfolgt körpergewichtsbasiert (siehe Tabelle 1).

Dasatinib wird einmal täglich oral entweder in Form von Dasatinib Filmtabletten oder Dasatinib

Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen verabreicht. Die Dosis sollte alle 3

Monate oder häufiger, falls notwendig, aufgrund von Veränderungen des Körpergewichts

nachberechnet werden. Die Filmtabletten werden nicht für Patienten empfohlen, die weniger als

10 kg wiegen. Für diese Patienten sollte das Pulver zur Herstellung einer Suspension zum

Einnehmen verwendet werden. Je nach Ansprechen des Patienten und Verträglichkeit wird eine

Steigerung oder Reduzierung der Dosis empfohlen. Es liegen keine Erfahrungen bei der

Behandlung von Kindern unter 1 Jahr mit Dasatinib vor. Dasatinib Filmtabletten und Dasatinib

Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen sind nicht bioäquivalent. Patienten, die

Tabletten schlucken können und von Dasatinib Pulver zur Herstellung einer Suspension zum

Einnehmen auf Dasatinib Filmtabletten wechseln möchten, oder Patienten, die Tabletten nicht

schlucken können, undvon den Filmtabletten zur Suspension zum Einnehmen wechseln möchten,

können dies tun, vorausgesetzt, dass die richtigen Dosierungsempfehlungen für die jeweilige

Darreichungsform eingehalten werden.

Die initial empfohlene tägliche Dosis von Dasatinib Filmtabletten für Kinder und Jugendliche ist in

Tabelle 1 dargestellt.

Tabelle 1: Dosierung von Dasatinib Ribosepharm Filmtabletten für Kinder und Jugendliche

mit Ph+ CML-CP oder Ph+ ALL

Körpergewicht (kg)

a

Tägliche Dosis (mg)

10 bis weniger als 20 kg

40 mg

20 bis weniger als 30 kg

60 mg

30 bis weniger als 40 kg

70 mg

Mindestens 45 kg

100 mg

Die Filmtabletten werden nicht für Patienten empfohlen, die weniger als 10 kg wiegen. Für diese Patienten sollte das

Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen verwendet werden.

Dauer der Behandlung

In klinischen Studien wurde die Behandlung mit Dasatinib bei Erwachsenen mit Ph+ CML-CP,

CML in der akzelerierten Phase oder in der myeloischen oder lymphatischen Blastenkrise

(fortgeschrittene Stadien) oder mit Ph+ ALL sowie Kindern und Jugendlichen mit Ph+ CML-CP

bis zur Progression fortgesetzt oder bis die Behandlung nicht länger vom Patienten vertragen

wurde. Welche Auswirkungen ein Absetzen der Behandlung auf den Langzeitverlauf der

Erkrankung nach Erreichen eines zytogenetischen oder molekularen Ansprechens hat

[einschließlich einer kompletten zytogenetischen Remission (CCyR, complete cytogenetic

response) oder guten molekularen Remission (MMR, major molecular response) und MR4.5],

wurde nicht untersucht.

In klinischen Studien wurde die Behandlung mit Dasatinib bei Kindern und Jugendlichen mit Ph+

ALL für maximal zwei Jahre kontinuierlich zusammen mit aufeinanderfolgenden Blöcken der

Backbone-Chemotherapie verabreicht. Bei Patienten, die eine nachfolgende

Stammzelltransplantation erhalten, kann Dasatinib nach der Transplantation für ein weiteres Jahr

verabreicht werden. Um die empfohlene Dosis zu erreichen, gibt es Dasatinib Ribosepharm als

20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg und 140 mg Filmtabletten. Je nach Ansprechen des Patienten

und Verträglichkeit wird eine Steigerung oder Reduzierung der Dosis empfohlen.

Dosissteigerung

In klinischen Studien an erwachsenen Patienten mit CML oder Ph+ ALL wurde eine

Dosissteigerung auf 140 mg einmal täglich (chronische Phase der CML) oder 180 mg einmal

täglich (fortgeschrittene Stadien der CML oder bei Ph+ ALL) für Patienten zugelassen, die auf die

empfohlene Initialdosis weder hämatologisch noch zytogenetisch ansprachen.

Die folgenden in Tabelle 2 angegebenen Dosissteigerungen werden bei Kindern und Jugendlichen

mit Ph+ CML-CP, die zu den empfohlenen Zeitpunkten, gemäß den aktuellen

Behandlungsrichtlinien kein hämatologisches, zytogenetisches und molekulares Ansprechen

erzielen und die Behandlung vertragen, empfohlen.

Tabelle 2: Dosissteigerung für Kinder und Jugendliche mit Ph+ CML-CP

Dosis (maximale Dosis pro Tag)

Initialdosis

Steigerung

Tabletten

40 mg

50 mg

60 mg

70 mg

70 mg

90 mg

100 mg

120 mg

Bei Kindern und Jugendlichen mit Ph+ ALL wird eine Dosissteigerung nicht empfohlen, da

Dasatinib bei diesen Patienten in Kombination mit einer Chemotherapie angewendet wird.

Dosisanpassung bei Nebenwirkungen

Myelosuppression

In klinischen Studien wurde bei Auftreten einer Myelosuppression die Behandlung unterbrochen,

die Dosis reduziert oder die Studientherapie abgebrochen. Gegebenenfalls wurden Thrombozyten-

und Erythrozytentransfusionen gegeben. Bei Patienten mit fortbestehender Myelosuppression

wurden hämatopoetische Wachstumsfaktoren eingesetzt. Richtlinien für Dosisanpassungen bei

Erwachsenen sind in Tabelle 3 und bei Kindern und Jugendlichen mit Ph+ CML-CP in Tabelle 4

zusammengefasst. Richtlinien für Kinder und Jugendliche mit Ph+ ALL, die in Kombination mit

Chemotherapie behandelt werden, sind in einem separaten Abschnitt nach den Tabellen aufgeführt.

Tabelle 3: Dosisanpassung bei Neutropenie und Thrombozytopenie bei Erwachsenen

Erwachsene mit CML in der

chronischen Phase

(Initialdosis 100 mg einmal

täglich)

ANC <0,5 x 10

/l und/oder

Thrombozyten <50 x 10

1 Behandlung aussetzen bis

ANC ≥1,0 x 10

/l und

Thrombozyten ≥50 x 10

2 Behandlung mit

ursprünglicher Initialdosis

fortsetzen.

3 Wenn für >7 Tage

Thrombozyten bei <25 x 10

und/oder ANC erneut bei <0,5

x 10

/l liegen, für zweite

Episode Schritt 1 wiederholen

und Behandlung mit

reduzierter Dosis von 80 mg

einmal täglich fortsetzen. Für

dritte Episode erneute

Dosisreduktion auf 50 mg

einmal täglich (für neu

diagnostizierte Patienten) oder

abbrechen (für Patienten mit

Resistenz oder Intoleranz

gegenüber einer vorherigen

Behandlung einschließlich

Imatinib).

Erwachsene mit CML in der

akzelerierten Phase oder

Blastenkrise und Ph+ ALL

(Initialdosis 140 mg einmal

täglich)

ANC <0,5 x 10

/l und/oder

Thrombozyten <10 x 10

1 Prüfen, ob Zytopenie im

Zusammenhang mit der

Leukämie steht

(Knochenmarkaspiration oder -

biopsie).

2 Wenn kein Zusammenhang

zwischen Zytopenie und

Leukämie besteht, Behandlung

aussetzen, bis ANC ≥1,0 x

/l und Thrombozyten ≥20 x

/l. Dann Behandlung mit

ursprünglicher Initialdosis

fortsetzen.

3 Tritt Zytopenie erneut auf,

Schritt 1 wiederholen und

Behandlung mit reduzierter

Dosis von 100 mg einmal

täglich (zweite Episode) oder

80 mg einmal täglich (dritte

Episode) fortsetzen.

4 Ist die Zytopenie

leukämiebedingt,

Dosiseskalation auf 180 mg

einmal täglich erwägen.

ANC: absolute Neutrophilenzahl

Tabelle 4: Dosisanpassungen für Neutropenie und Thrombozytopenie bei Kindern und

Jugendlichen mit Ph+ CML-CP

1. Wenn die Zytopenie länger

als 3 Wochen andauert,

überprüfen Sie, ob die

Zytopenie mit Leukämie in

Zusammenhang steht

(Knochenmarkaspirat oder

Biopsie).

2. Wenn kein Zusammenhang

zwischen Zytopenie und

Leukämie besteht, Behandlung

aussetzen bis ANC ≥1,0 × 10

und Thrombozyten ≥75 × 10

Anschließend Behandlung mit

ursprünglicher Initialdosis oder

reduzierter Dosis fortsetzen.

3. Wenn die Zytopenie erneut

auftritt, wiederholen Sie die

Dosis (maximale Dosis pro Tag)

Ursprüngliche

Initialdosis

Einstufige

Dosisreduktion

Zweistufige

Dosisreduktion

Tabletten

40 mg

60 mg

70 mg

100 mg

20 mg

40 mg

60 mg

80 mg

20 mg

50 mg

70 mg

Knochenmarkaspiration/Biopsie

und setzen Sie die Behandlung

mit einer reduzierten Dosis fort.

ANC: absolute Neutrophilenzahl

*geringere Tablettendosis nicht verfügbar

Wenn eine Neutropenie oder Thrombozytopenie ≥Grad 3 während der vollständigen

hämatologischen Reaktion (CHR) bei Kindern und Jugendlichen mit Ph+ CML-CP erneut auftritt,

sollte die Gabe von Dasatinib unterbrochen werden und kann anschließend in einer reduzierten

Dosis wieder aufgenommen werden. Temporäre Dosisreduktionen sollten nach Bedarf für mittlere

Grade von Zytopenie und gemäß Krankheitsansprechen durchgeführt werden.

Bei Kindern und Jugendlichen mit Ph+ ALL wird bei hämatologischen Toxizitäten der Grade 1 bis

4 keine Dosisanpassung empfohlen. Wenn Neutropenie und/oder Thrombozytopenie zu einer

Verzögerung des nächsten Behandlungsblocks um mehr als 14 Tage führt, sollte die Behandlung

mit Dasatinib unterbrochen und mit derselben Dosis wieder aufgenommen werden, sobald der

nächste Behandlungsblock beginnt. Wenn die Neutropenie und/oder Thrombozytopenie fortbesteht

und der nächste Behandlungsblock um weitere 7 Tage verzögert wird, sollte eine Beurteilung des

Knochenmarks durchgeführt werden, um die Zellularität und den Prozentsatz der Blasten zu

bestimmen. Wenn die Zellularität des Knochenmarks <10% beträgt, sollte die Behandlung mit

Dasatinib unterbrochen werden, bis ANC>500/μl (0,5x10

/l) erreicht ist. Zu diesem Zeitpunkt kann

die Behandlung wieder mit der vollen Dosis aufgenommen werden. Wenn die Zellularität des

Knochenmarks >10% beträgt, kann eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Dasatinib in

Betracht gezogen werden.

Nicht-hämatologische Nebenwirkungen

Wenn bei der Anwendung von Dasatinib eine mäßige (Grad 2) nicht-hämatologische

Nebenwirkung auftritt, ist die Behandlung zu unterbrechen, bis die Nebenwirkung abgeklungen ist

oder der Ausgangswert erreicht ist. Wenn eine Nebenwirkung erstmals aufgetreten ist, sollte die

Behandlung anschließend mit der ursprünglichen Dosis fortgesetzt werden. Wenn eine

Nebenwirkung erneut aufgetreten ist, sollte die Dosis reduziert werden. Wenn bei der Anwendung

von Dasatinib eine schwere (Grad 3 oder 4) nicht-hämatologische Nebenwirkung auftritt, muss die

Behandlung unterbrochen werden, bis die Nebenwirkung abgeklungen ist. Danach kann die

Behandlung, sofern angemessen, mit reduzierter Dosis fortgesetzt werden, je nach ursprünglichem

Schweregrad der Nebenwirkung. Für Patienten mit CML in der chronischen Phase, die eine

Dosierung von 100 mg einmal täglich erhalten haben, wird eine Dosisreduktion auf 80 mg einmal

täglich empfohlen, mit einer weiteren Reduktion, falls erforderlich, von 80 mg einmal täglich auf

50 mg einmal täglich. Für

Patienten mit CML in fortgeschrittenen Stadien oder bei Ph+ ALL, die

eine Dosierung von 140 mg einmal täglich erhalten haben, wird eine Dosisreduktion auf 100 mg

einmal täglich empfohlen, mit einer weiteren Reduktion, falls erforderlich, von 100 mg einmal

täglich auf 50 mg einmal täglich. Bei Kindern und Jugendlichen mit CML-CP mit nicht-

hämatologischen Nebenwirkungen sollten die Empfehlungen zur Dosisreduktion für

hämatologische Nebenwirkungen, die oben beschrieben sind, befolgt werden. Falls erforderlich

sollte bei Kindern und Jugendlichen mit Ph+ ALL mit nicht-hämatologischen Nebenwirkungen

eine Dosisreduktion entsprechend den oben beschriebenen Empfehlungen für hämatologische

Nebenwirkungen erfolgen.

Pleuraerguss

Wenn ein Pleuraerguss diagnostiziert wurde, ist die Anwendung von Dasatinib zu unterbrechen, bis

der Patient untersucht wird, asymptomatisch ist oder der Ausgangswert erreicht ist. Wenn sich das

Ereignis nicht innerhalb von etwa einer Woche bessert, sollte ein Behandlungszyklus mit Diuretika

oder Kortikosteroiden oder beidem gleichzeitig erwogen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Nach Besserung der ersten Episode sollte erwogen werden, die Behandlung mit Dasatinib mit der

ursprünglichen Dosis wiederaufzunehmen. Nach Besserung einer nachfolgenden Episode ist die

Behandlung mit Dasatinib mit einer um eine Stufe reduzierten Dosis wiederaufzunehmen. Nach

Abschluss einer schweren (Grad 3 oder 4) Episode kann die Behandlung, sofern angemessen, mit

reduzierter Dosis fortgesetzt werden, je nach ursprünglichem Schweregrad der Nebenwirkung.

Dosisreduktion bei gleichzeitiger Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren und Grapefruitsaft mit Dasatinib sollte

vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5). Wenn möglich, sollte eine alternative Begleitmedikation

ohne oder mit einem minimalen Enzymhemmungspotenzial ausgewählt werden. Wenn Dasatinib

mit einem starken CYP3A4-Inhibitor verabreicht werden muss, ist eine Dosisreduzierung in

Betracht zu ziehen:

40 mg täglich bei Patienten, die 140 mg Dasatinib Ribsoepharm Filmtabletten täglich

einnehmen.

20 mg täglich bei Patienten, die 100 mg Dasatinib Ribsoepharm Filmtabletten täglich

einnehmen.

20 mg täglich bei Patienten, die 70 mg Dasatinib Ribsoepharm Filmtabletten täglich

einnehmen.

Bei Patienten, die Dasatinib Ribsoepharm 60 mg oder 40 mg täglich einnehmen, sollte erwogen

werden, die Dasatinib Ribsoepharm-Dosis zu unterbrechen bis der CYP3A4-Inhibitor abgesetzt

wird, oder auf das Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen mit einer niedrigeren

Dosis zu wechseln. Nach Absetzen des Inhibitors sollte eine Auswaschphase von etwa 1 Woche

vor Wiederaufnahme der Behandlung mit Dasatinib Ribsoepharm durchgeführt werden.

Mit diesen reduzierten Dasatinib Dosen erreicht die Fläche unter der Kurve (Area under the curve

= AUC) in der Regel den Bereich, der ohne CYP3A4-Inhibitoren beobachtet wird. Bei Patienten,

die starke CYP3A4-Inhibitoren erhalten, sind für diese Dosisanpassungen jedoch keine klinischen

Daten verfügbar. Wenn Dasatinib nach Dosisreduktion nicht vertragen wird, muss entweder der

starke CYP3A4-Inhibitor abgesetzt oder die Behandlung mit Dasatinib unterbrochen werden, bis

der Inhibitor abgesetzt wird. Nach Absetzen des Inhibitors sollte eine Auswaschphase von etwa 1

Woche vor Wiederaufnahme der Behandlung mit Dasatinib durchgeführt werden.

Spezielle Patientenpopulationen

Ältere Menschen

In dieser Patientengruppe wurden keine klinisch relevanten altersspezifischen pharmakokinetischen

Unterschiede beobachtet. Für ältere Menschen sind keine spezifischen Dosisempfehlungen

erforderlich.

Leberfunktionsstörung

Patienten mit leichter, mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung können die empfohlene

Initialdosis erhalten. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist jedoch Vorsicht bei der

Anwendung von Dasatinib geboten (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden keine klinischen Studien mit Dasatinib

durchgeführt (in der Studie mit Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase

waren Patienten ausgeschlossen, deren Serumkreatininspiegel über dem 3-fachen des oberen

Normalwertes lag, und in den Studien mit Patienten mit CML in der chronischen Phase mit

Resistenz oder Intoleranz gegenüber einer vorherigen Therapie mit Imatinib waren Patienten

ausgeschlossen, deren Serumkreatininspiegel über dem 1,5-fachen des oberen Normalwertes lag).

Da die renale Clearance von Dasatinib und seinen Metaboliten <4 % beträgt, ist bei Patienten mit

eingeschränkter Nierenfunktion keine Verringerung der Gesamtkörper-Clearance zu erwarten.

Art der Anwendung

Dasatinib Ribosepharm muss oral angewendet werden. Die Filmtabletten dürfen nicht zerdrückt,

zerteilt oder gekaut werden, damit die Dosiskonsistenz erhalten bleibt und um das Risiko einer

dermalen Exposition zu minimieren. Sie müssen im Ganzen geschluckt werden. Filmtabletten

sollen nicht dispergiert werden, da die Exposition bei Patienten, die eine dispergierte Tablette

erhalten, geringer ist als bei Patienten, die eine ganze Tablette schlucken. Dasatinib-Pulver zur

Herstellung einer Suspension zum Einnehmen ist für Kinder und Jugendliche mit Ph+ CML-CP

und Ph+ ALL sowie für erwachsene CML-CP-Patienten erhältlich, die keine Tabletten schlucken

können. Dasatinib Ribosepharm kann unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden und

sollte immer entweder morgens oder abends eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Dasatinib

Ribosepharm soll nicht mit Grapefruit oder Grapefruitsaft eingenommen werden (siehe Abschnitt

4.5).

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Klinisch relevante Wechselwirkungen

Dasatinib ist Substrat und Inhibitor von Cytochrom P450 (CYP) 3A4. Daher besteht die

Möglichkeit, dass es zu Wechselwirkungen mit anderen gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln

kommt, die hauptsächlich von CYP3A4 metabolisiert werden oder die Aktivität von CYP3A4

beeinflussen (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Dasatinib und Arzneimitteln oder Substanzen, die CYP3A4

stark hemmen (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Ritonavir,

Telithromycin, Grapefruitsaft), kann die Dasatinib-Exposition erhöhen. Daher sollte ein potenter

CYP3A4-Inhibitor bei Patienten, die Dasatinib erhalten, nicht gleichzeitig angewendet werden

(siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Dasatinib und Arzneimitteln, die CYP3A4 induzieren (z. B.

Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital oder pflanzliche

Zubereitungen, die Hypericum perforatum, auch bekannt als Johanniskraut, enthalten), kann die

Dasatinib-Exposition deutlich verringern, so dass möglicherweise ein erhöhtes Risiko eines

Therapieversagens besteht. Daher sollten für Patienten, die Dasatinib erhalten, alternative

Arzneimittel mit einem geringeren CYP3A4-Induktionspotenzial gewählt werden (siehe Abschnitt

4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Dasatinib und einem CYP3A4-Substrat kann die Exposition

gegenüber dem CYP3A4-Substrat erhöhen. Daher ist besondere Vorsicht geboten bei der

gleichzeitigen Anwendung von Dasatinib und CYP3A4-Substraten mit geringer therapeutischer

Breite, wie z. B. Astemizol, Terfenadin, Cisaprid, Pimozid, Chinidin, Bepridil oder Ergotalkaloiden

(Ergotamin, Dihydroergotamin) (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Dasatinib und einem Histamin-2(H

)-Antagonisten (z. B.

Famotidin), Protonenpumpeninhibitor (z. B. Omeprazol) oder

Aluminiumhydroxid/Magnesiumhydroxid kann die Dasatinib-Exposition reduzieren. Daher wird

Anwendung von H

-Antagonisten und Protonenpumpeninhibitoren nicht empfohlen, und

Aluminiumhydroxid/Magnesiumhydroxid-Präparate sollten bis 2 Stunden vor und ab 2 Stunden

nach der Anwendung von Dasatinib gegeben werden (siehe Abschnitt 4.5).

Spezielle Patientenpopulationen

Basierend auf den Ergebnissen einer pharmakokinetischen Einzeldosisstudie können Patienten mit

leichter, mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung die empfohlene Initialdosis erhalten (siehe

Abschnitt 5.2). Aufgrund von Limitierungen dieser klinischen Studie ist Vorsicht geboten, wenn

Dasatinib bei Patienten mit Leberfunktionsstörung angewendet wird.

Wichtige Nebenwirkungen

Myelosuppression

Die Behandlung mit Dasatinib wird mit Anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie in

Verbindung gebracht. Deren Auftreten ist früher und häufiger bei Patienten in fortgeschrittenen

Stadien der CML oder mit Ph+ ALL als in der chronischen Phase der CML. Bei erwachsenen

Patienten mit CML in der fortgeschrittenen Phase oder mit Ph+ ALL, die mit Dasatinib als

Monotherapie behandelt werden, sollte in den ersten zwei Monaten ein komplettes Blutbild

wöchentlich und anschließend einmal im Monat oder nach klinischer Indikation erstellt werden.

Bei erwachsenen Patienten und Kindern und Jugendlichen mit CML in der chronischen Phase

sollte in den ersten 12 Wochen alle 2 Wochen ein komplettes Blutbild erstellt werden, danach alle

3 Monate oder nach klinischer Indikation. Bei Kindern und Jugendlichen mit Ph+ ALL, die mit

Dasatinib in Kombination mit einer Chemotherapie behandelt wurden, sollte vor Beginn jeder

Chemotherapie und je nach klinischer Indikation ein komplettes Blutbild erstellt werden. Während

der Konsolidierungsblöcke der Chemotherapie, sollte alle zwei Tage bis zur Genesung ein

komplettes Blutbild erstellt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8). Myelosuppression ist im

Allgemeinen reversibel und lässt sich in der Regel durch zeitweiliges Absetzen von Dasatinib oder

eine Dosisreduktion behandeln.

Blutungen

Bei Patienten mit CML in der chronischen Phase (n=548) traten bei 5 Patienten (1 %) unter

Dasatinib Blutungen vom Grad 3 oder 4 auf. Bei Patienten in fortgeschrittenen Stadien der CML,

die die empfohlene Dosis Dasatinib erhielten (n=304), traten in klinischen Studien bei 1 % der

Patienten schwere Blutungen im zentralen Nervensystem (ZNS) auf. Ein Fall verlief tödlich und

war mit Thrombozytopenie vom Grad 4 nach den Allgemeinen Toxizitätskriterien (CTC, Common

Toxicity Criteria) assoziiert. Gastrointestinalblutungen vom Grad 3 oder 4 traten bei 6 % der

Patienten in fortgeschrittenen Stadien der CML auf und erforderten im Allgemeinen eine

Unterbrechung der Behandlung und Bluttransfusionen. Andere Blutungen vom Grad 3 oder 4

wurden bei 2 % der Patienten in fortgeschrittenen Stadien der CML beobachtet. Bei diesen

Patienten waren die meisten Blutungen typischerweise mit Thrombozytopenie vom Grad 3 oder 4

assoziiert (siehe Abschnitt 4.8). Zusätzlich weisen

In-vitro

- und

In-vivo

Thrombozytenuntersuchungen darauf hin, dass die Behandlung mit Dasatinib die

Thrombozytenaktivierung reversibel beeinflusst.

Vorsicht ist geboten, wenn Patienten thrombozytenfunktionshemmende oder gerinnungshemmende

Arzneimittel einnehmen müssen.

Flüssigkeitsretention

Dasatinib geht mit Flüssigkeitsretention einher. In der klinischen Studie der Phase III bei Patienten

mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase wurde nach einer Beobachtungsdauer von

mindestens 60 Monaten eine Flüssigkeitsretention vom Grad 3 oder 4 in der Behandlungsgruppe

mit Dasatinib bei 13 Patienten (5%) und in der Behandlungsgruppe mit Imatinib bei 2 Patienten

(1 %) berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bezogen auf alle mit Dasatinib behandelten Patienten mit

CML in der chronischen Phase trat bei 32 Patienten (6%), die Dasatinib in der empfohlenen

Dosierung erhielten (n=548), eine schwerwiegende Flüssigkeitsretention auf. In klinischen Studien

mit Patienten mit CML in der fortgeschrittenen Phase oder Ph+ ALL, die Dasatinib in der

empfohlenen Dosierung erhielten (n=304), wurde eine Flüssigkeitsretention vom Grad 3 oder 4 bei

8% der Patienten berichtet, einschließlich Pleura- und Perikarderguss vom Grad 3 oder 4 bei 7%

bzw. 1% der Patienten. Bei diesen Patienten wurden Lungenödeme vom Grad 3 oder 4 und

pulmonale Hypertonie bei jeweils 1 % der Patienten berichtet.

Bei Patienten, die auf einen Pleuraerguss hinweisende Symptome wie Dyspnoe oder trockenen

Husten entwickeln, sollte eine Thorax-Röntgenkontrolle durchgeführt werden. Pleuraergüsse vom

Grad 3 oder 4 können eine Thorakozentese und Sauerstoffbehandlung erforderlich machen. Fälle

von Flüssigkeitsretention wurden üblicherweise durch unterstützende Maßnahmen einschließlich

Diuretika und die kurzzeitige Gabe von Steroiden behandelt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8). Bei

Patienten ab 65 Jahren und älter ist das Auftreten von Pleuraerguss, Dyspnoe, Husten,

Perikarderguss und kongestiver Herzinsuffizienz wahrscheinlicher als bei jüngeren Patienten und

sie sollten engmaschig überwacht werden.

Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH)

PAH (präkapillare pulmonale arterielle Hypertonie, bestätigt durch Katheterisierung der rechten

Herzhälfte) wurde in Zusammenhang mit einer Dasatinibbehandlung berichtet (siehe Abschnitt

4.8). Dabei war PAH nach Behandlungsbeginn bis einschließlich nach mehr als einem Jahr

Behandlung mit Dasatinib aufgetreten.

Die Patienten sollten vor Beginn einer Behandlung mit Dasatinib auf Anzeichen und Symptome

einer zugrundeliegenden kardiopulmonalen Erkrankung untersucht werden. Bei jedem Patienten,

der Symptome einer Herzerkrankung aufweist, sollte zu Behandlungsbeginn eine

Echokardiographie durchgeführt werden und bei Patienten mit Risikofaktoren für eine kardiale

oder pulmonale Erkrankung ist eine Echokardiographie in Erwägung zu ziehen. Patienten, die nach

Behandlungsbeginn Dyspnoe und Müdigkeit entwickeln, sollten hinsichtlich häufiger Ursachen,

einschließlich Pleuraerguss, Lungenödem, Anämie oder Lungeninfiltration, untersucht werden. In

Übereinstimmung mit den Empfehlungen zum Behandlungsmanagement von nicht-

hämatologischen Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.2) sollte die Dasatinibdosis reduziert oder die

Behandlung während dieser Untersuchung unterbrochen werden. Wenn keine Erklärung gefunden

werden kann oder durch die Dosisreduktion oder Unterbrechung keine Besserung eintritt, sollte die

Diagnose PAH in Betracht gezogen werden. Die Diagnose sollte anhand der Standardrichtlinien

gestellt werden. Wenn sich PAH bestätigt, sollte Dasatinib dauerhaft abgesetzt werden.

Nachfolgeuntersuchungen sollten gemäß den Standardrichtlinien durchgeführt werden. Bei mit

Dasatinib behandelten Patienten mit PAH wurden nach Absetzen der Therapie mit Dasatinib

Verbesserungen der hämodynamischen und klinischen Parameter beobachtet.

QT-Verlängerung

In-vitro

-Daten weisen darauf hin, dass Dasatinib die kardiale ventrikuläre Repolarisation (QT-

Intervall) verlängern kann (siehe Abschnitt 5.3). In der Phase-III-Studie bei neu diagnostizierter

CML in der chronischen Phase mit 258 Patienten, die mit Dasatinib behandelt wurden, und mit 258

Patienten, die mit Imatinib behandelt wurden, wurde nach einer Beobachtungsdauer von

mindestens 60 Monaten bei 1 Patienten (<1 %) in jeder Gruppe eine QTc-Verlängerung als

Nebenwirkung berichtet. Die mediane Abweichung des QTcF vom Ausgangswert lag bei 3,0 msec

bei den mit Dasatinib behandelten Patienten im Vergleich zu 8,2 msec bei den mit Imatinib

behandelten Patienten. Bei einem Patienten (<1 %) in jeder Gruppe kam es zu einem QTcF von

>500 msec. Bei 865 Leukämie-Patienten, die in klinischen Studien der Phase II mit Dasatinib

behandelt wurden, betrug die mittlere Abweichung vom Ausgangswert des QTc-Intervalls

(herzfrequenzkorrigiertes QT-Intervall nach Fridericia (QTcF)) 4-6 msec; das obere 95 %-

Konfidenzintervall für alle mittleren Abweichungen vom Ausgangswert betrug <7 msec (siehe

Abschnitt 4.8). Von den 2.182 Patienten mit Resistenz oder Intoleranz gegenüber einer vorherigen

Therapie mit Imatinib, die Dasatinib in klinischen Studien erhalten haben, wurde bei 15 Patienten

(1 %) eine QTc-Verlängerung als Nebenwirkung berichtet. Bei 21 dieser Patienten (1 %) kam es zu

einem QTcF von >500 msec.

Dasatinib sollte bei Patienten, bei denen eine QTc-Verlängerung aufgetreten ist oder auftreten

kann, mit Vorsicht angewendet werden. Hierzu zählen Patienten mit Hypokaliämie oder

Hypomagnesiämie, Patienten mit kongenitalem long-QT-Syndrom sowie Patienten, die

Antiarrhythmika oder andere Arzneimittel einnehmen, die zu einer QT-Verlängerung führen, oder

die eine kumulativ hochdosierte Anthrazyklintherapie erhalten. Eine Hypokaliämie oder

Hypomagnesiämie sollte vor der Anwendung von Dasatinib korrigiert werden.

Kardiale Nebenwirkungen

Dasatinib wurde in einer randomisierten klinischen Studie bei 519 Patienten mit neu

diagnostizierter CML in der chronischen Phase untersucht, in die Patienten mit früherer

Herzerkrankung eingeschlossen waren. Bei Patienten, die Dasatinib eingenommen hatten, wurden

als kardiale Nebenwirkungen kongestive Herzinsuffizienz/kardiale Dysfunktion, Perikarderguss,

Arrhythmien, Palpitationen, QT-Verlängerung und Myokardinfarkt (auch mit tödlichem Ausgang)

berichtet. Kardiale Nebenwirkungen traten bei Patienten mit Risikofaktoren oder kardialen

Vorerkrankungen häufiger auf. Patienten mit Risikofaktoren (z. B. Hypertonie, Hyperlipidämie,

Diabetes) oder kardialen Vorerkrankungen (z. B. früherer perkutaner Eingriff am Herzen,

dokumentierte Erkrankung der Herzkranzgefäße), sollten sorgfältig auf klinische Anzeichen oder

Symptome einer kardialen Dysfunktion wie Brustkorbschmerz, Atemnot und Diaphorese

überwacht werden.

Falls sich derartige klinische Anzeichen oder Symptome entwickeln, wird den Ärzten empfohlen,

die Anwendung von Dasatinib zu unterbrechen und die Notwendigkeit einer alternativen CML-

spezifischen Behandlung zu erwägen. Nach Abklingen der Nebenwirkungen sollte vor der

Wiederaufnahme der Behandlung mit Dasatinib eine funktionelle Beurteilung erfolgen. Die

Behandlung mit Dasatinib kann bei leichten/mäßigen Nebenwirkungen (≤ Grad 2) mit der

ursprünglichen Dosis und bei schweren Nebenwirkungen (≥ Grad 3) mit reduzierter Dosis wieder

aufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.2). Patienten, die die Behandlung fortsetzen, sollten

periodisch überwacht werden.

Patienten mit unkontrollierten oder signifikanten Herz-Kreislauf-Erkrankungen wurden nicht in die

klinischen Studien eingeschlossen.

Thrombotische Mikroangiopathie (TMA)

BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren wurden mit thrombotischer Mikroangiopathie (TMA) in

Verbindung gebracht, einschließlich Einzelfallberichten zu Dasatinib (siehe Abschnitt 4.8). Wenn

bei einem Patienten, der Dasatinib erhält, Labor- oder klinische Befunde auftreten, welche mit

einer TMA in Verbindung stehen, sollte die Behandlung mit DASATINIB abgebrochen werden

und die TMA einschließlich der ADAMTS13-Aktivität und anti-ADAMTS13-Antikörper

sorgfältig überprüft werden. Wenn anti-ADAMTS13-Antikörper in Verbindung mit einer niedrigen

ADAMTS13-Aktivität erhöht sind, sollte die Behandlung mit Dasatinib nicht fortgesetzt werden.

Hepatitis-B-Reaktivierung

Bei Patienten, die chronische Träger dieses Virus sind, ist eine Hepatitis-B-Reaktivierung

aufgetreten, nachdem sie BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren erhalten hatten. Einige Fälle

führten zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation

notwendig machten oder zum Tod führten. Patienten sollten vor Beginn der Behandlung mit

Dasatinib auf eine HBV-Infektion hin untersucht werden. Vor Einleitung der Behandlung bei

Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie (einschließlich jener mit aktiver Erkrankung) sollten

Experten für Lebererkrankungen und für die Behandlung von Hepatitis B zurate gezogen werden;

dies sollte auch bei Patienten erfolgen, die während der Behandlung positiv auf eine HBV-

Infektion getestet werden. HBV-Träger, die mit Dasatinib behandelt werden, sollten während der

Behandlung und über einige Monate nach Ende der Therapie engmaschig bezüglich der Anzeichen

und Symptome einer aktiven HBV-Infektion überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Auswirkungen auf Wachstum und Entwicklung bei Kindern und Jugendlichen

In pädiatrischen Studien mit Dasatinib bei Imatinib-resistenten /-intoleranten Ph+ CML-CP

Kindern und Jugendlichen und bei nicht vorbehandelten Kindern und Jugendlichen mit Ph+CML-

CP wurden nach mindestens 2-jähriger Behandlung behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse

im Zusammenhang mit Knochenwachstum und Entwicklung bei 6 Patienten (4,6%) berichtet. Bei

einem Patienten war die Intensität schwerwiegend (Wachstumsverzögerung von Grad 3). Diese

6 Fälle schlossen Fälle von verzögertem Epiphysenschluss, Osteopenie, Wachstumsverzögerung

und Gynäkomastie ein (siehe Abschnitt 5.1). Diese Ergebnisse sind im Zusammenhang mit

chronischen Erkrankungen wie CML schwer zu interpretieren und erfordern eine langfristige

Nachbeobachtung.

In pädiatrischen Studien mit Dasatinib in Kombination mit Chemotherapie bei Kindern und

Jugendlichen mit neu diagnostizierter Ph+ ALL wurden nach maximal 2 Jahren Behandlung bei

einem Patienten (0,6 %) behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit

Knochenwachstum und Entwicklung berichtet. Dieser Fall war eine Osteopenie von Grad 1.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-

Intoleranz, vollständigem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses

Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette,

d.h. es ist nahezu

„natriumfrei“.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wirkstoffe, die die Plasmakonzentration von Dasatinib erhöhen können

In-vitro

-Studien haben gezeigt, dass Dasatinib ein CYP3A4-Substrat ist. Die gleichzeitige

Anwendung von Dasatinib und Arzneimitteln oder Substanzen, die CYP3A4 stark hemmen (z. B.

Ketoconazol, Itraconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Ritonavir, Telithromycin, Grapefruitsaft),

kann die Dasatinib-Exposition erhöhen. Daher sollte bei Patienten, die einen potenten CYP3A4-

Inhibitor systemisch verabreicht bekommen, Dasatinib nicht gleichzeitig angewendet werden (siehe

Abschnitt 4.2).

In klinisch relevanten Konzentrationen beträgt die Plasmaproteinbindung von Dasatinib ungefähr

96 % basierend auf In-vitro-Experimenten. Es wurden keine Studien zur Bewertung der Dasatinib-

Interaktion mit anderen proteingebundenen Arzneimitteln durchgeführt. Das Potenzial zur

Verdrängung und deren klinische Relevanz sind nicht bekannt.

Wirkstoffe, die die Plasmakonzentration von Dasatinib verringern können

Wenn Dasatinib nach 8-maliger täglicher abendlicher Anwendung von 600 mg Rifampicin, einem

potenten CYP3A4-Induktor, gegeben wurde, verringerte sich die AUC von Dasatinib um 82 %.

Andere Arzneimittel, die eine CYP3A4-Aktivität induzieren (z. B. Dexamethason, Phenytoin,

Carbamazepin, Phenobarbital oder pflanzliche Zubereitungen, die Hypericum perforatum, auch

bekannt als Johanniskraut, enthalten) können ebenfalls den Stoffwechsel anregen und die

Plasmakonzentration von Dasatinib verringern. Daher wird von der gleichzeitigen Anwendung

potenter CYP3A4-Induktoren und Dasatinib abgeraten. Für Patienten, bei denen Rifampicin oder

andere CYP3A4-Induktoren angezeigt sind, sollten alternative Arzneimittel mit geringerem

Enzyminduktionspotenzial verwendet werden. Die gleichzeitige Anwendung von Dexamethason,

einem schwachen CYP3A4-Induktor, mit Dasatinib ist zulässig. Bei der gleichzeitigen Anwendung

von Dexamethason ist abzusehen, dass die AUC von Dasatinib um etwa 25 % abnimmt, was

wahrscheinlich klinisch nicht von Bedeutung ist.

Histamin-2-Antagonisten und Protonenpumpeninhibitoren

Die langfristige Hemmung der Magensäuresekretion durch H

-Antagonisten oder

Protonenpumpeninhibitoren (z. B. Famotidin und Omeprazol) führt wahrscheinlich zu einer

verringerten Dasatinib-Exposition. In einer Einzeldosisstudie mit gesunden Probanden führte die

Anwendung von Famotidin 10 Stunden vor einer Einzeldosis DASATINIB zu einer Verringerung

der Dasatinib-Exposition um 61 %. In einer Studie mit 14 gesunden Probanden führte die

Anwendung einer einzelnen 100 mg-Dosis von Dasatinib 22 Stunden nach einer 4-tägigen 40 mg-

Dosis von Omeprazol im Steady-State zu einer Verringerung der AUC von Dasatinib um 43 % und

der Cmax von Dasatinib um 42 %. Bei Patienten, die mit Dasatinib behandelt werden, sollte statt

-Antagonisten oder Protonenpumpeninhibitoren die Verwendung von Antazida in Betracht

gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Antazida

Daten aus nicht-klinischen Studien zeigen, dass die Löslichkeit von Dasatinib pH-abhängig ist. Bei

gesunden Probanden waren nach der gleichzeitigen Anwendung von Aluminiumhydroxid-

/Magnesiumhydroxid-Antazida und Dasatinib die AUC einer Einzeldosis Dasatinib um 55 % und

die C

um 58 % reduziert. Wenn aber Antazida 2 Stunden vor einer Einzeldosis Dastinib gegeben

wurden, ergaben sich keine relevanten Veränderungen der Dasatinib-Konzentration oder -

Exposition. Antazida können also bis 2 Stunden vor oder ab 2 Stunden nach Dasatinib angewendet

werden (siehe Abschnitt 4.4).

Wirkstoffe, deren Plasmakonzentrationen durch Dasatinib verändert werden können

Die gleichzeitige Anwendung von Dasatinib und einem CYP3A4-Substrat kann die Exposition

gegenüber dem CYP3A4-Substrat erhöhen. In einer Studie mit gesunden Probanden stiegen nach

einer Einzeldosis von 100 mg Dasatinib die AUC und die Cmax-Exposition von Simvastatin,

einem bekannten CYP3A4-Substrat, um 20 bzw. 37 %. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass

der Effekt nach mehrfacher Dosierung von Dasatinib größer ist. Deshalb sollten CYP3A4-Substrate

mit bekanntermaßen geringer therapeutischer Breite (z. B. Astemizol, Terfenadin, Cisaprid,

Pimozid, Chinidin, Bepridil oder Ergotalkaloide [Ergotamin, Dihydroergotamin]) bei Patienten, die

Dasatinib erhalten, mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

In-vitro

-Studien zeigen

ein mögliches Risiko einer Interaktion mit CYP2C8-Substraten, wie z. B. Glitazonen, auf.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütung bei Männern und Frauen

Sowohl sexuell aktive Männer als auch Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der

Behandlung mit Dasatinib eine sehr zuverlässige Methode der Schwangerschaftsverhütung

anwenden.

Schwangerschaft

Basierend auf Erfahrungen aus der Anwendung am Menschen besteht der Verdacht, dass Dasatinib

kongenitale Missbildungen einschließlich Defekte des Neuralrohrs hervorruft. Die Anwendung von

Dasatinib in der Schwangerschaft kann schädliche pharmakologische Effekte auf den Fötus haben.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Dasatinib Ribosepharm darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn,

der klinische Zustand der Patientin erfordert eine Behandlung mit Dasatinib. Bei einer Anwendung

von Dasatinib Ribosepharm während der Schwangerschaft muss die Patientin über die potenziellen

Risiken für den Fötus aufgeklärt werden.

Stillzeit

Es gibt nur unzureichende/eingeschränkte Informationen zur Exkretion von Dasatinib in die

Muttermilch von Menschen und Tieren. Physikalisch-chemische und die verfügbaren

pharmakodynamischen/toxikologischen Daten lassen darauf schließen, dass Dasatinib in die

Muttermilch übergeht, so dass ein Risiko für Säuglinge nicht ausgeschlossen werden kann.

Während der Behandlung mit Dasatinib Ribosepharm sollte das Stillen eingestellt werden.

Fertilität

In Tierstudien wurde die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten durch die Behandlung mit

Dasatinib nicht beeinflusst (siehe Abschnitt 5.3). Ärzte und medizinisches Fachpersonal sollten

männliche Patienten im zeugungsfähigen Alter über die möglichen Auswirkungen von Dasatinib

Ribosepharm auf die Fruchtbarkeit beraten. Diese Beratung kann die Überlegung einer

Spermakonservierung beinhalten.

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Dasatinib Ribosepharm hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass während der Behandlung

mit Dasatinib Nebenwirkungen wie Schwindelgefühl oder unscharfes Sehen auftreten können.

Daher ist beim Führen eines Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

4.8

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die unten beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber Dasatinib als Monotherapie bei

allen in klinischen Studien getesteten Dosen wider (n = 2.900), einschließlich 324 erwachsene

Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase, 2.388 erwachsene Patienten mit

Imatinib-resistenter oder -intoleranter chronischer oder fortgeschrittener CML oder Ph+ ALL und

188 Kinder und Jugendliche. Bei den 2.712 erwachsenen Patienten mit CML in der chronischen

Phase, CML in der fortgeschrittenen Phase oder Ph+ ALL betrug die mediane Therapiedauer

19,2 Monate (Bereich 0 bis 93,2 Monate).

In einer randomisierten Studie bei Patienten mit neu diagnostizierter CML in chronischer Phase

betrug die mediane Therapiedauer etwa 60 Monate. Die mediane Therapiedauer betrug bei 1618

erwachsenen Patienten mit CML in der chronischen Phase 29 Monate (Bereich 0 bis 92,9 Monate).

Die mediane Therapiedauer bei 1.094 erwachsenen Patienten mit fortgeschrittener CML oder

Ph+ ALL betrug 6,2 Monate (Bereich 0 bis 93,2 Monate). Unter 188 Patienten in pädiatrischen

Studien betrug die mediane Therapiedauer 26,3 Monate (Bereich 0 bis 99,6 Monate). In der

Untergruppe von 130 Kindern und Jugendlichen mit CML in der chronischen Phase, die mit

DASATINIB behandelt wurden, betrug die mediane Therapiedauer 42,3 Monate (Bereich 0,1 bis

99,6 Monate).

Bei der Mehrheit der mit Dasatinib behandelten Patienten traten zu irgendeinem Zeitpunkt

Nebenwirkungen auf. In der Gesamtpopulation von 2.712 mit DASATINIB behandelten Patienten

traten bei 520 Patienten (19%) Nebenwirkungen auf, die zum Abbruch der Behandlung führten.

Das Gesamt-Sicherheitsprofil von Dasatinib bei Kindern und Jugendlichen mit Ph+ CML-CP war,

unabhängig von der Formulierung, mit dem der Erwachsenen vergleichbar, mit der Ausnahme,

dass bei Kindern und Jugendlichen keine Berichte von Perikarderguss, Pleuraerguss, Lungenödem

oder pulmonaler Hypertonie auftraten. Von den 130 mit Dasatinib behandelten Kindern und

Jugendlichen mit CML-CP traten bei 2 (1,5%) Kindern Nebenwirkungen auf, die zum Abbruch der

Behandlung führten.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen, mit Ausnahme der abweichenden Laborwerte, wurden bei

Patienten berichtet, die im Rahmen von klinischen Studien mit Dasatinib als Monotherapie und

nach Markteinführung behandelt wurden (Tabelle 5). Diese Reaktionen werden nach

Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt. Häufigkeiten werden wie folgt definiert: sehr

häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1.000, <1/100); selten (≥1/10.000,

<1/1.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nach Markteinführung

nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad

angegeben.

Tabelle 5: Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig

Infektionen (dazu gehören bakterielle, virale, mykotische und nicht

spezifizierte Infektionen)

Häufig

Pneumonie (dazu gehören bakterielle, virale und mykotische

Pneumonien), Infektionen/Entzündungen der oberen Atemwege,

Herpesvirus-Infektion (einschließlich Cytomegalovirus-CMV),

infektiöse Enterokolitis, Sepsis (auch gelegentlich Fälle mit tödlichem

Ausgang.

Nicht bekannt

Hepatitis-B-Reaktivierung

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig

Myelosuppression (einschließlich Anämie, Neutropenie,

Thrombozytopenie)

Häufig

Febrile Neutropenie

Gelegentlich

Lymphadenopathie, Lymphopenie

Selten

Aplasie der roten Zelllinie

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich

Überempfindlichkeit (einschließlich Erythema nodosum)

Selten

Anaphylaktischer Schock

Endokrine Erkrankungen

Gelegentlich

Hypothyreose

Selten

Hyperthyreose, Thyreoiditis

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig

Appetitstörungen

, Hyperurikämie

Gelegentlich

Tumorlysesyndrom, Dehydratation, Hypalbuminämie,

Hypercholesterinämie

Selten

Diabetes mellitus

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig

Depression, Schlaflosigkeit

Gelegentlich

Angst, Verwirrtheitszustand, Affektlabilität, verminderte Libido

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig

Kopfschmerz

Häufig

Neuropathie (einschließlich peripherer Neuropathie), Benommenheit,

Dysgeusie, Somnolenz

Gelegentlich

ZNS-Blutungen*

, Synkope, Tremor, Amnesie, Gleichgewichtsstörung

Selten

Zerebrovaskulärer Insult, transitorische ischämische Attacken,

Krampfanfälle, Optikusneuritis, Fazialisparese, Demenz, Ataxie

Augenerkrankungen

Häufig

Sehstörungen (dazu gehören beeinträchtigtes Sehvermögen, unscharfes

Sehen und reduzierte Sehschärfe), trockene Augen

Gelegentlich

Beeinträchtigung des Sehvermögens, Bindehautentzündung,

Photophobie, erhöhte Tränensekretion

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig

Tinnitus

Gelegentlich

Schwerhörigkeit, Vertigo

Herzerkrankungen

Häufig

Kongestive Herzinsuffizienz/kardiale Dysfunktion*

, Perikarderguss*,

Herzrhythmusstörungen (einschließlich Tachykardie), Palpitationen

Gelegentlich

Myokardinfarkt (auch mit tödlichem Ausgang) *, QT-Verlängerung im

Elektrokardiogramm *, Perikarditis, ventrikuläre Arrhythmie

(einschließlich ventrikulärer Tachykardie), Angina pectoris,

Kardiomegalie, anormale T-Welle im Elektrokardiogramm, erhöhter

Troponinwert

Selten

Cor pulmonale, Myokarditis, akutes Koronarsyndrom, Herzstillstand,

PR-Verlängerung im Elektrokardiogramm, koronare Herzkrankheit,

Pleuroperikarditis

Nicht bekannt

Vorhofflimmern/Vorhofflattern

Gefäßerkrankungen

Sehr häufig

Blutung*

Häufig

Hypertonie, Flush

Gelegentlich

Hypotonie, Thrombophlebitis, Thrombose

Selten

Tiefe Beinvenenthrombose, Embolie, Livedo reticularis

Nicht bekannt

Thrombotische Mikroangiopathie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig

Pleuraerguss*, Dyspnoe

Häufig

Lungenödem*, pulmonale Hypertonie*, Lungeninfiltration,

Pneumonitis, Husten

Gelegentlich

Pulmonale arterielle Hypertonie, Bronchospasmus, Asthma

Selten

Lungenembolie, akutes Atemnotsyndrom (ARDS)

Nicht bekannt

Interstitielle Lungenerkrankung

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig

Diarrhoe, Erbrechen, Übelkeit, Abdominalschmerz

Häufig

Gastrointestinalblutung*, Kolitis (einschließlich neutropenischer

Kolitis), Gastritis, Schleimhautentzündungen (einschließlich

Mukositis/Stomatitis), Dyspepsie, abdominale Distension, Obstipation,

Erkrankungen der Mundschleimhäute

Gelegentlich

Pankreatitis (einschließlich akuter Pankreatitis), Ulkus des oberen

Gastrointestinaltrakts, Ösophagitis, Aszites*, Analfissur, Dysphagie,

gastroösophageale Refluxkrankheit

Selten

Eiweißverlustsyndrom, Ileus, Analfistel

Nicht bekannt

tödliche Gastrointestinalblutung*

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich

Hepatitis, Cholezystitis, Cholestase

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig

Hautausschlag

Häufig

Alopezie, Dermatitis (einschließlich Ekzem), Pruritus, Akne, trockene

Haut, Urtikaria, Hyperhidrose

Gelegentlich

Neutrophile Dermatose, Lichtempfindlichkeit, Pigmentierungsstörung,

Pannikulitis, Hautulzera, bullöse Erkrankungen, Nagelerkrankungen,

palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, Störung des

Haarwuchses

Selten

Leukozytoklastische Vaskulitis, Hautfibrose

Nicht bekannt

Stevens-Johnson-Syndrom

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig

Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems

Häufig

Arthralgie, Myalgie, Muskelschwäche, Muskuloskeletale Steifheit,

Muskelkrämpfe

Gelegentlich

Rhabdomyolyse, Osteonekrose, Muskelentzündung, Tendonitis,

Arthritis

Selten

Verzögerter Epiphysenschluss

, Wachstumsverzögerung

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich

Niereninsuffizienz (einschließlich Nierenversagen), häufiger

Harndrang, Proteinurie

Nicht bekannt

Nephrotisches Syndrom

Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen

Selten

Abort

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich

Gynäkomastie, Störung der Menstruation

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig

Peripheres Ödem

, Fatigue, Fieber, Gesichtsödem

Häufig

Asthenie, Schmerzen, Brustkorbschmerz, generalisiertes Ödem*

Schüttelfrost

Gelegentlich

Unwohlsein, anderes Oberflächenödem

Selten

Gestörter Gang

Untersuchungen

Häufig

Gewichtsverlust, Gewichtszunahme

Gelegentlich

Erhöhte Kreatinphosphokinasespiegel, erhöhter Wert der Gamma-

Glutamyl-Transferase

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Häufig

Kontusion

Dazu zählen verminderter Appetit, vorzeitiges Sättigungsgefühl, vermehrter Appetit.

Dazu zählen Blutung des zentralen Nervensystems, zerebrales Hämatom, zerebrale Hämorrhagien, extradurales

Hämatom, intrakraniale Hämorrhagien, hämorrhagischer Insult, subarachnoidale Hämorrhagien, subdurales

Hämatom und subdurale Hämorrhagien.

Dazu zählen erhöhte natriuretische Peptid-Werte im Gehirn, ventrikuläre Dysfunktion, links-ventrikuläre

Dysfunktion, rechts-ventrikuläre Dysfunktion, Herzinsuffizienz, akutes Herzversagen, chronische Herzinsuffizienz,

kongestive Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie, kongestive Kardiomyopathie, diastolische Dysfunktion, verringerte

Ejektionsfraktion und ventrikuläre Insuffizienz, links-ventrikuläre Störung, rechts-ventrikuläre Störung und

ventrikuläre Hypokinäsie.

Ausgeschlossen sind gastrointestinale Blutungen und ZNS-Blutungen; diese Nebenwirkungen werden in der

Systemorganklasse „Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts“ bzw. in der Systemorganklasse „Erkrankungen des

Nervensystems“ angegeben.

Dazu zählen Arzneimitteldermatitis, Erythem, Erythema multiforme, Erythrose, schuppender Hautausschlag,

generalisiertes Erythem, Genitalausschlag, Hitzeausschlag, Milia, Miliaria, pustuläre Psoriasis, flüchtiger Ausschlag,

erythematöses Exanthem, follikuläres Exanthem, generalisiertes Exanthem, makulöses Exanthem, makulopapulöses

Exanthem, papulöses Exanthem, juckendes Exanthem, pustulöses Exanthem, vesikuläres Exanthem, Schälung der

Haut, Hautreizung, toxischer Hautausschlag, Urticaria vesiculosa, und vaskulärer Ausschlag.

Nach Markteinführung wurden Einzelfälle von Stevens-Johnson-Syndrom berichtet. Es konnte nicht ermittelt

werden, ob diese mukokutanen Nebenwirkungen in direktem Zusammenhang mit Dasatinib oder mit

Begleitmedikationen standen.

Muskuloskelettale Schmerzen während oder nach Beendigung der Behandlung.

In pädiatrischen Studien wurde die Häufigkeit mit 'häufig" berichtet.

Gravitationsödem, lokalisiertes Ödem, peripheres Ödem.

Bindehautödem, Augenödem, Augenschwellung, Augenlidödem, Gesichtsödem, Lippenödem, Makulaödem,

Mundödem, orbitales Ödem, periorbitales Ödem, Gesichtsschwellung.

Überlastung des Flüssigkeitshaushalts, Flüssigkeitsretention, gastrointestinales Ödem, generalisiertes Ödem,

periphere Schwellung, Ödem, Ödem aufgrund von Herzkrankheit, perinephritischer Erguss, post-prozedurales Ödem,

viszerales Ödem.

Genitalschwellung, Ödem an der Inzisionsstelle, Genitalödem, Penisödem, Penisschwellung, Skrotalödem,

Hautschwellung, Hodenschwellung, vulvovaginale Schwellung.

Für zusätzliche Details siehe Abschnitt “Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen.“

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Myelosuppression

Die Behandlung mit Dasatinib wird mit Anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie in

Verbindung gebracht. Diese Nebenwirkungen treten bei Patienten mit CML in fortgeschrittenen

Stadien oder mit Ph+ ALL früher und häufiger auf als bei CML in der chronischen Phase (siehe

Abschnitt 4.4).

Blutungen

Arzneimittelbedingte Blutungen, von Petechien und Epistaxis bis hin zu Gastrointestinalblutung

und ZNS-Blutungen vom Grad 3 oder 4, wurden bei Patienten, die Dasatinib einnahmen, berichtet

(siehe Abschnitt 4.4).

Flüssigkeitsretention

Verschiedene Nebenwirkungen wie Pleuraerguss, Aszites, Lungenödem und Perikarderguss mit

oder ohne Oberflächenödem lassen sich unter dem Begriff „Flüssigkeitsretention“

zusammenfassen. Nach einer Beobachtungsdauer von mindestens 60 Monaten in der Studie bei neu

diagnostizierter CML in der chronischen Phase beinhalteten die mit Dasatinib in Zusammenhang

stehenden Nebenwirkungen zur Flüssigkeitsretention Pleuraerguss (28 %), Oberflächenödem

(14 %), pulmonale Hypertonie (5 %), generalisiertes Ödem (4 %) und Perikarderguss (4 %).

Kongestive Herzinsuffizienz/kardiale Dysfunktion und Lungenödem wurden bei <2 % der

Patienten berichtet.

Die kumulierte Häufigkeit eines mit Dasatinib in Zusammenhang stehenden Pleuraergusses (alle

Grade) betrug über die Zeit hinweg 10% nach 12 Monaten, 14% nach 24 Monaten, 19% nach

36 Monaten, 24% nach 48 Monaten und 28% nach 60 Monaten. Bei insgesamt 46 mit Dasatinib

behandelten Patienten trat rezidivierender Pleuraerguss auf. 17 Patienten hatten 2 separate

Nebenwirkungen, 6 hatten 3 Nebenwirkungen, 18 hatten 4 bis 8 Nebenwirkungen und 5 hatten

>8 Nebenwirkungen mit Pleuraerguss.

Die mediane Zeit bis zum ersten mit Dasatinib in Zusammenhang stehenden Grad 1 oder

2 Pleuraerguss betrug 114 Wochen (Bereich: 4 bis 299 Wochen). Weniger als 10% der Patienten

mit Pleuraerguss hatten einen schweren (Grad 3 oder 4) mit Dasatinib in Zusammenhang stehenden

Pleuraerguss. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten eines mit Dasatinib in Zusammenhang

stehenden Grad ≥ 3 Pleuraergusses betrug 175 Wochen (Bereich: 114 bis 274 Wochen). Die

mediane Dauer von mit Dasatinib in Zusammenhang stehendem Pleuraerguss (alle Grade) betrug

283 Tage (~40 Wochen). Der Pleuraerguss war üblicherweise reversibel und wurde durch

Unterbrechung der Behandlung mit DASATINIB unter Anwendung von Diuretika oder anderer

geeigneter unterstützender Maßnahmen behandelt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Unter den mit

Dasatinib behandelten Patienten mit Arzneimittel-induziertem Pleuraerguss (n=73) gab es bei

45 (62%) Dosisunterbrechungen und bei 30 (41%) Dosisreduktionen. Zusätzlich erhielten 34 (47%)

Diuretika, 23 (32%) erhielten Corticosteroide und 20 (27%) erhielten sowohl Corticosteroide als

auch Diuretika. Bei neun (12%) Patienten wurde eine Pleurapunktion durchgeführt.

Sechs Prozent der mit Dasatinib behandelten Patienten brachen die Behandlung aufgrund von

Arzneimittel-induziertem Pleuraerguss ab. Ein Pleuraerguss beeinträchtigte nicht das Ansprechen

der Patienten auf die Behandlung. Unter den mit Dasatinib behandelten Patienten mit Pleuraerguss

erreichten 96% eine bestätigte komplette zytogenetische Remission (cCCyR, confirmed complete

cytogenetic response), 82% erreichten eine gute molekulare Remission (MMR), und

50% erreichten MR4.5 trotz Dosisunterbrechungen oder Dosisanpassung.

Weitere Informationen über Patienten mit CML in der chronischen Phase und in fortgeschrittenen

Stadien der CML oder mit Ph+ ALL siehe Abschnitt 4.4.

Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH)

PAH (präkapillare pulmonale arterielle Hypertonie, bestätigt durch Katheterisierung der rechten

Herzhälfte) wurde in Zusammenhang mit einer Dasatinibbehandlung berichtet. Dabei war PAH

nach Behandlungsbeginn bis einschließlich nach mehr als einem Jahr Behandlung mit Dasatinib

aufgetreten. Die Patienten, bei denen während der Dasatinibbehandlung PAH berichtet wurde,

nahmen häufig gleichzeitig weitere Arzneimittel ein oder litten zusätzlich zur zugrundeliegenden

Malignität an Komorbiditäten. Bei Patienten mit PAH wurden nach Absetzen von Dasatinib

Verbesserungen der hämodynamischen und klinischen Parameter beobachtet.

QT-Verlängerung

In der Phase-III-Studie bei Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase trat

nach einer Beobachtungsdauer von mindestens 12 Monaten bei einem der mit DASATINIB

behandelten Patienten (<1 %) ein QTcF-Wert >500 msec auf. Nach einer Beobachtungsdauer von

mindestens 60 Monaten wurde bei keinem weiteren Patienten ein QTcF-Wert>500 msec berichtet.

In fünf klinischen Studien der Phase II bei Patienten mit Resistenz oder Intoleranz gegenüber einer

vorherigen Therapie mit Imatinib wurden wiederholt Basis-EKGs und zu vorher festgelegten

Zeitpunkten während der Behandlung EKGs aufgezeichnet und zentral für 865 Patienten

ausgewertet, die zweimal täglich 70 mg DASATINIB erhielten. Das QT-Intervall wurde nach der

Fridericia-Formel frequenzkorrigiert. Zu allen Zeitpunkten an Tag 8 der Behandlung betrug die

mittlere Abweichung vom Ausgangswert im QTcF-Intervall 4-6 msec, mit einem oberen 95 %-

Konfidenzintervall von <7 msec. Von den 2.182 Patienten mit Resistenz oder Intoleranz gegenüber

einer vorherigen Therapie mit Imatinib, die Dasatinib in klinischen Studien erhalten haben, wurde

bei 15 Patienten (1 %) eine QTc-Verlängerung als Nebenwirkung berichtet. Bei 21 Patienten (1 %)

kam es zu einem QTcF von >500 msec (siehe Abschnitt 4.4).

Kardiale Nebenwirkungen

Patienten mit Risikofaktoren oder kardialen Vorerkrankungen sollten sorgfältig auf klinische

Anzeichen oder Symptome einer kardialen Dysfunktion überwacht und entsprechend untersucht

und behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Hepatitis-B-Reaktivierung

In Zusammenhang mit BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren wurden Hepatitis-B-Reaktivierungen

beobachtet. Einige Fälle führten zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine

Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (siehe Abschnitt 4.4). In der

Dosisoptimierungsstudie der Phase III bei Patienten in der chronischen Phase der CML mit

Resistenz oder Intoleranz gegenüber einer vorherigen Therapie mit Imatinib (mediane

Behandlungsdauer von 30 Monaten) traten Pleuraerguss und kongestive Herzinsuffizienz/kardiale

Dysfunktion seltener bei Patienten auf, die mit 100 mg Dasatinib einmal täglich behandelt wurden,

als bei Patienten, die zweimal täglich 70 mg Dasatinib erhielten. Myelosuppression wurde ebenfalls

in der Behandlungsgruppe mit 100 mg einmal täglich seltener berichtet (siehe Abweichende

Laborwerte weiter unten). Die mediane Behandlungsdauer in der Gruppe mit 100 mg einmal

täglich betrug 37 Monate (Bereich 1-91 Monate). Die kumulierten Häufigkeiten ausgewählter

Nebenwirkungen, die bei der Anfangsdosis 100 mg einmal täglich berichtet wurden, sind in

Tabelle 6a dargestellt.

Tabelle 6a: Auswahl der in einer Phase-III-Dosisoptimierungsstudie berichteten

Nebenwirkungen (Imatinib intolerante oder resistente CML in der chronischen Phase)

a

Minimum 2 Jahre

Beobachtungsdauer

Minimum 5 Jahre

Beobachtungsdauer

Minimum 7 Jahre

Beobachtungsdauer

Alle

Grade

Grad 3/4

Alle

Grade

Grad

3/4

Alle

Grade

Grad

3/4

Gebräuchliche

Bezeichnung

Prozent (%) der Patienten

Diarrhoe

Flüssigkeitsretention

Oberflächenödem

Pleuraerguss

Generalisiertes

Ödem

Perikarderguss

Pulmonale

Hypertonie

Blutung

Gastrointestinale

Blutung

Ergebnisse der Phase-III-Dosisoptimierungsstudie aus der Population mit der empfohlenen Anfangsdosis 100 mg

einmal täglich (n=165)

In der Phase-III-Dosisoptimierungsstudie bei Patienten in fortgeschrittenen Stadien der CML oder

mit Ph+ ALL betrug die mediane Behandlungsdauer 14 Monate in der akzelerierten Phase der

CML, 3 Monate in der myeloischen Blastenkrise der CML, 4 Monate in der lymphatischen

Blastenkrise der CML und 3 Monate bei Ph+ ALL. Ausgewählte Nebenwirkungen, die bei der

Anfangsdosis 140 mg einmal täglich berichtet wurden, sind in Tabelle 6b dargestellt. Ein Regime

mit 70 mg zweimal täglich wurde ebenfalls untersucht. Das Regime mit 140 mg einmal täglich

zeigte ein vergleichbares Wirksamkeitsprofil wie das Regime mit 70 mg zweimal täglich, hatte

aber ein günstigeres Sicherheitsprofil.

Tabelle 6b: Auswahl der in einer Phase-III-Dosisoptimierungsstudie berichteten

Nebenwirkungen: CML in fortgeschrittenen Stadien oder Ph+ ALL

a

140 mg einmal täglich n = 304

Alle Grade

Grad 3/4

Gebräuchliche Bezeichnung

Prozent (%) der Patienten

Diarrhoe

Flüssigkeitsretention

Oberflächenödem

<1

Pleuraerguss

Generalisiertes Ödem

Kongestive

Herzinsuffizienz

/kardiale Dysfunktion

Perikarderguss

Pulmonales Ödem

Blutung

Gastrointestinale

Blutung

Ergebnisse der Phase-III-Dosisoptimierungsstudie aus der Population mit der empfohlenen Anfangsdosis 140 mg

einmal täglich (n=304) nach 2 Jahren finaler Studien-Nachbeobachtung.

Dazu zählen ventrikuläre Dysfunktion, Herzinsuffizienz, kongestive Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie, kongestive

Kardiomyopathie, diastolische Dysfunktion, verringerte Ejektionsfraktion und ventrikuläre Insuffizienz.

Darüber hinaus wurden zwei Studien mit insgesamt 161 Kindern und Jugendlichen mit Ph+ ALL

durchgeführt, bei denen Dasatinib in Kombination mit einer Chemotherapie verabreicht wurde. In

der pivotalen Studie erhielten 106 Kinder und Jugendliche Dasatinib in Kombination mit einer

Chemotherapie in einem kontinuierlichen Dosierungsschema. In der supportiven Studie erhielten

35 von 55 Kindern und Jugendlichen Dasatinib in Kombination mit einer Chemotherapie in einem

diskontinuierlichen Dosierungsschema (zwei Wochen Behandlung, gefolgt von einer bis zwei

Wochen Pause) und 20 Kinder und Jugendliche erhielten Dasatinib in Kombination mit einer

Chemotherapie in einem kontinuierlichen Dosierungsschema. Bei den 126 Kindern und

Jugendlichen mit Ph+ ALL, die mit Dasatinib in einem kontinuierlichen Dosierungsschema

behandelt wurden, betrug die mediane Therapiedauer 23,6 Monate (Bereich 1,4 bis 33 Monate).

Von den 126 Kindern und Jugendlichen mit Ph+ ALL, die in einem kontinuierlichen

Dosierungsschema behandelt wurden, führten die Nebenwirkungen bei 2 Patienten (1,6%) zum

Abbruch der Behandlung. Nebenwirkungen mit einer Häufigkeit von ≥10%, die in den beiden

pädiatrischen Studien bei Patienten mit kontinuierlicher Dosierung gemeldet wurden, sind in

Tabelle 7 dargestellt. Bitte beachten Sie, dass bei 7 Patienten (5,6%) in dieser Gruppe Pleuraerguss

berichtet wurde und diese daher nicht in der Tabelle aufgeführt sind.

Tabelle 7: Nebenwirkungen, die bei ≥10% der Kinder und Jugendlichen mit Ph+ ALL

berichtet wurden, die mit Dasatinib in einem kontinuierlichen Dosierungsschema in

Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden (N=126)

a

Prozentualer Anteil (%) der Patienten

Nebenwirkung

Alle Grade

Grad 3/4

Febrile Neutropenie

27,0

26,2

Übelkeit

20,6

Erbrechen

20,6

Bauchschmerzen

14,3

Diarrhoe

12,7

Fieber

12,7

Kopfschmerzen

11,1

Verminderter Appetit

10,3

Fatigue

10,3

In der pivotalen Studie erhielten von 106 Patienten insgesamt 24 Patienten mindestens einmal das Pulver zur

Herstellung einer Suspension zum Einnehmen und 8 Patienten erhielten ausschließlich das Pulver zur Herstellung einer

Suspension zum Einnehmen.

Abweichende Laborwerte

Hämatologie

In der Phase-III-Studie bei Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase, die

Dasatinib einnahmen, wurden nach einer Beobachtungsdauer von mindestens 12 Monaten die

folgenden anormalen Laborwerte vom Grad 3 oder 4 berichtet: Neutropenie (21 %),

Thrombozytopenie (19 %) und Anämie (10 %). Nach einer Beobachtungsdauer von mindestens

60 Monaten lagen die kumulierten Häufigkeiten für Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie

bei 29 %, 22 % bzw. 13 %.

Mit Dasatinib behandelte Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase, bei

denen eine Myelosuppression vom Grad 3 oder 4 auftrat, erholten sich meist nach einer kurzen

Dosisunterbrechung und/oder -reduktion. Bei 1,6 % der Patienten wurde die Behandlung nach einer

Beobachtungsdauer von mindestens 12 Monaten vollständig abgebrochen. Nach einer

Beobachtungsdauer von mindestens 60 Monaten lag die kumulierte Häufigkeit für einen

vollständigen Studienabbruch aufgrund einer Grad 3- oder -4-Myelosuppression bei 2,3%.

Bei Patienten mit CML und Resistenz oder Intoleranz gegenüber einer vorherigen Therapie mit

Imatinib treten regelmäßig Zytopenien (Thrombozytopenie, Neutropenie und Anämie) auf. Das

Auftreten von Zytopenien hängt jedoch auch eindeutig vom Krankheitsstadium ab. Die

Häufigkeiten von anormalen hämatologischen Laborwerten vom Grad 3 und 4 sind in Tabelle 8

dargestellt.

Tabelle 8: In klinischen Studien berichtete abweichende hämatologische Laborwerte vom

CTC-Grad 3/4 bei Patienten mit Resistenz oder Intoleranz gegenüber einer vorherigen

Therapie mit Imatinib

a

Chronische

Phase

(n = 165)

b

Akzelerierte

Phase

(n = 157)

c

Myeloische

Blastenkrise

(n = 74)

c

Lymphatische

Blastenkrise

und Ph+ ALL

(n = 168)

c

Prozentualer Anteil (%) der Patienten

Hämatologische

Parameter

Neutropenie

Thrombozytopenie

Anämie

Ergebnisse der Phase-III-Dosisoptimierungsstudie nach 2 Jahren Nachbeobachtungsdauer.

Ergebnisse der Studie CA180-034 bei der empfohlenen Anfangsdosis 100 mg einmal täglich.

Ergebnisse der Studie CA180-035 bei der empfohlenen Anfangsdosis 140 mg einmal täglich. CTC-Grade: Neutropenie

(Grad 3 ≥ 0,5-< 1,0 × 10

/l, Grad 4 < 0,5 × 10

/l); Thrombozytopenie (Grad 3 ≥ 25-< 50 × 10

/l, Grad 4 < 25 × 10

/l);

Anämie (Hämoglobin Grad 3 ≥ 65–< 80 g/l, Grad 4 < 65 g/l).

Bei Patienten, die 100 mg täglich erhielten, traten kumulative Grad 3 oder 4 Zytopenien nach 2 und

5 Jahren in vergleichbarer Weise auf, darunter: Neutropenie (35% vs. 36%), Thrombozytopenie

(23% vs. 24%) und Anämie (13% vs. 13%).

Patienten mit Myelosuppression vom Grad 3 oder 4 erholten sich meist nach einer kurzen

Dosisunterbrechung und/oder -reduktion. Bei 5 % der Patienten wurde die Behandlung vollständig

abgebrochen. Die meisten Patienten setzten die Behandlung ohne erneute Anzeichen einer

Myelosuppression fort.

Biochemische Parameter

In der Studie bei Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase wurde

Hypophosphatämie vom Grad 3 oder 4 bei 4 % der mit Dasatinib behandelten Patienten berichtet.

Eine Erhöhung des Transaminase-, Kreatinin- oder Bilirubinspiegels vom Grad 3 oder 4 wurde

nach einer Beobachtungsdauer von mindestens 12 Monaten bei ≤1 % der Patienten berichtet. Nach

einer Beobachtungsdauer von mindestens 60 Monaten lag die kumulierte Häufigkeit für eine Grad

3 oder 4 Hypophosphatämie bei 7%, für eine Grad 3 oder 4 Erhöhung des Kreatinin- oder

Bilirubinspiegels bei 1% und für eine Grad 3 oder 4 Erhöhung des Transaminasespiegels blieb sie

bei 1%. Es gab keine Abbrüche der DASATINIB-Therapie in Verbindung mit diesen

biochemischen Laborparametern.

2 Jahre Beobachtungsdauer

Eine Erhöhung des Transaminase- oder Bilirubinspiegels vom Grad 3 oder 4 wurde bei 1 % der

Patienten in der chronischen Phase der CML (bei Resistenz oder Intoleranz gegenüber Imatinib)

berichtet, mit einer gesteigerten Häufigkeit von 1 bis 7 % der Patienten in fortgeschrittenen Stadien

der CML und bei Ph+ ALL. Sie ließen sich in der Regel durch Dosisreduktion oder

Therapieunterbrechung kontrollieren. In der Dosisoptimierungsstudie der Phase III bei CML in der

chronischen Phase wurden Erhöhungen des Transaminase- oder Bilirubinspiegels vom Grad 3 oder

4 bei ≤1 % der Patienten berichtet, mit einer ähnlich geringen Inzidenz in den vier

Behandlungsgruppen. In der Dosisoptimierungsstudie der Phase III bei CML im fortgeschrittenen

Stadium und bei Ph+ ALL wurden Erhöhungen des Transaminase- oder Bilirubinspiegels vom

Grad 3 oder 4 bei 1% bis 5% der Patienten in allen Behandlungsgruppen berichtet.

Etwa 5% der mit Dasatinib behandelten Patienten mit normalen Ausgangswerten entwickelten im

Verlauf der Studie eine vorübergehende Hypokalzämie vom Grad 3 oder 4. Im Allgemeinen gab es

keinen Zusammenhang von verringertem Kalziumspiegel mit klinischen Symptomen. Patienten,

die eine Hypokalzämie vom Grad 3 oder 4 entwickelten, erholten sich häufig unter oraler

Kalziumsubstitution. Eine Hypokalzämie, Hypokaliämie oder Hypophosphatämie vom Grad 3 oder

4 wurde bei Patienten in allen Phasen der CML berichtet, jedoch mit einer gesteigerten Häufigkeit

bei Patienten in der myeloischen oder lymphatischen Blastenkrise der CML und bei Ph+ ALL. Ein

Anstieg des Kreatinins vom Grad 3 oder 4 wurde bei <1 % der Patienten in der chronischen Phase

der CML berichtet mit einer erhöhten Häufigkeit von 1 bis 4 % bei Patienten in fortgeschrittenen

Stadien der CML.

Kinder und Jugendliche

Das Sicherheitsprofil von Dasatinib als Monotherapie bei Kindern und Jugendlichen mit

Ph+ CML-CP war vergleichbar mit dem Sicherheitsprofil bei Erwachsenen. Das Sicherheitsprofil

von Dasatinib in Kombination mit einer Chemotherapie bei Kindern und Jugendlichen mit

Ph+ ALL entsprach dem bekannten Sicherheitsprofil von Dasatinib bei Erwachsenen und den zu

erwartenden Auswirkungen der Chemotherapie, mit Ausnahme einer geringeren Häufigkeit bei

Pleuraerguss bei Kindern und Jugendlichen im Vergleich zu Erwachsenen.

In den CML-Studien bei Kindern und Jugendlichen entsprachen die Häufigkeiten von

Laborwertabweichungen dem bekannten Profil für Laborparameter bei Erwachsenen.

In den ALL-Studien bei Kindern und Jugendlichen entsprachen die Häufigkeiten von

Laborwertabweichungen dem bekannten Profil für Laborparameter bei Erwachsenen im

Zusammenhang mit einem Patienten mit akuter Leukämie, der eine Chemotherapie in der

Vorgeschichte erhalten hat.

Spezielle Patientenpopulation

Während das Sicherheitsprofil von Dasatinib bei älteren Menschen ähnlich dem in der jüngeren

Patientenpopulation war, treten bei Patienten ab 65 Jahren die häufig berichteten Nebenwirkungen

wie Fatigue, Pleuraerguss, Dyspnoe, Husten, untere gastrointestinale Blutung und Appetitstörung

und die weniger oft berichteten Nebenwirkungen wie geblähter Bauch, Schwindel, Perikarderguss,

kongestive Herzinsuffizienz und Gewichtsabnahme mit höherer Wahrscheinlichkeit auf und sollten

engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4)

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.

Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des

Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung

dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-

Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

Die Erfahrungen zur Überdosierung von Dasatinib in klinischen Studien sind auf Einzelfälle

beschränkt. Die höchste Überdosierung wurde bei zwei Patienten mit 280 mg pro Tag über eine

Woche berichtet und bei beiden Patienten trat eine signifikante Abnahme der Thrombozytenzahl

auf. Da Dasatinib mit Myelosuppression vom Grad 3 oder 4 einhergeht (siehe Abschnitt 4.4),

müssen Patienten, die mehr als die empfohlene Dosis einnehmen, engmaschig auf

Myelosuppression überwacht werden und eine geeignete unterstützende Behandlung erhalten.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren,

ATC-Code: L01XE06

Pharmakodynamische Eigenschaften

Dasatinib hemmt die Aktivität der BCR-ABL-Kinase und der Kinasen der SRC-Familie zusammen

mit einer Reihe anderer ausgesuchter onkogener Kinasen wie c-KIT, Ephrin-(EPH)-Rezeptor-

Kinasen und PDGFβ-Rezeptor. Dasatinib ist ein potenter, subnanomolarer Inhibitor der BCR-

ABL-Kinase mit Potenz in Konzentrationen von 0,6-0,8 nM. Es bindet an beide, die inaktive und

aktive Konformation des BCR-ABL-Enzyms.

Wirkmechanismus

In-vitro

ist Dasatinib aktiv in leukämischen Zelllinien, die Varianten von Imatinib-sensitiven und -

resistenten Erkrankungen darstellen. Diese nicht-klinischen Studien zeigen, dass Dasatinib eine

Imatinib-Resistenz überwinden kann, die auf BCR-ABL-Überexpression, Mutationen der BCR-

ABL-Kinase-Domäne, Aktivierung alternativer Signalwege unter Einbeziehung der SRC-Familie-

Kinasen (LYN, HCK) oder eine Überexpression des Multi-Drug-Resistance-Gens beruht. Zudem

hemmt Dasatinib die Kinasen der SRC-Familie in subnanomolaren Konzentrationen.

In-vivo

verhinderte Dasatinib in separaten Versuchen am CML-Mausmodell die Progression der

chronischen CML in die Blastenkrise und verlängerte die Überlebenszeit der Mäuse, denen zuvor

von Patienten isolierte CML-Zelllinien an verschiedenen Stellen, unter anderem im zentralen

Nervensystem, implantiert worden waren.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

In der Phase-I-Studie wurden hämatologische und zytogenetische Remissionsraten bei den ersten

84 behandelten Patienten in einem Beobachtungszeitraum von bis zu 27 Monaten in allen Phasen

der CML und Ph+ ALL beobachtet. Das Ansprechen war in allen Phasen der CML und Ph+ ALL

anhaltend.

Vier einarmige, nicht-kontrollierte, unverblindete klinische Studien der Phase II wurden

durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Dasatinib bei Patienten in der chronischen,

akzelerierten oder myeloischen Blastenkrise der CML zu untersuchen, die entweder resistent oder

intolerant gegenüber Imatinib waren. Eine randomisierte, nicht-vergleichende Studie wurde an

Patienten in der chronischen Phase durchgeführt, die nicht auf eine initiale Behandlung mit 400

oder 600 mg Imatinib ansprachen. Die Initialdosis war 70 mg Dasatinib zweimal täglich.

Dosismodifikationen zur Verbesserung der Aktivität oder für ein Toxizitätsmanagement waren

zulässig (siehe Abschnitt 4.2).

Es wurden zwei randomisierte, unverblindete Phase-III-Studien durchgeführt, um die Wirksamkeit

bei einmal täglicher Anwendung von Dasatinib mit der zweimal täglichen Anwendung von

Dasatinib zu vergleichen. Zusätzlich wurde eine unverblindete, randomisierte vergleichende Phase-

III-Studie bei erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase

durchgeführt.

Die Wirksamkeit von Dasatinib wurde auf der Grundlage der hämatologischen und

zytogenetischen Remissionsraten bestimmt. Zusätzlich belegen die Dauer der Remission und die

geschätzten Überlebensraten den klinischen Nutzen von Dasatinib.

Insgesamt wurden 2.712 Patienten in klinischen Studien untersucht; davon waren 23 % ≥65 Jahre

alt, während 5 % ≥75 Jahre alt waren.

Chronische Phase der CML - neu diagnostiziert

Es wurde eine internationale, unverblindete, multizentrische, randomisierte, vergleichende Phase-

III-Studie bei erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase

durchgeführt. Die Patienten wurden randomisiert, um entweder Dasatinib 100 mg einmal täglich

oder Imatinib 400 mg einmal täglich zu erhalten. Der primäre Endpunkt war der Anteil der

bestätigten kompletten zytogenetischen Remissionen (cCCyR, confirmed complete cytogenetic

response) innerhalb von 12 Monaten. Sekundäre Endpunkte beinhalteten die Zeitdauer in einer

cCCyR (Messung der Dauer der Remission), die Zeit bis zur Erlangung einer cCCyR, den Anteil

der Patienten mit guter molekularer Remission (MMR, major molecular response), die Zeit bis zur

MMR, das progressionsfreie Überleben (PFS, progression free survival) und das Gesamtüberleben

(OS, overall survival). Weitere relevante Ergebnisse zur Wirksamkeit beinhalten die Anteile der

Patienten mit CCyR und CMR (complete molecular response). Es handelt sich um eine noch

laufende Studie.

Insgesamt 519 Patienten wurden in die Behandlungsgruppen randomisiert: 259 Patienten in die

Dasatinib-Gruppe und 260 Patienten in die Imatinib-Gruppe. Die Baseline-Merkmale zwischen den

beiden Behandlungsgruppen waren ausgeglichen in Bezug auf das Alter (das mediane Alter lag bei

46 Jahren für die Dasatinib-Gruppe und bei 49 Jahren für die Imatinib-Gruppe; 10 % bzw.

11 % der Patienten waren 65 Jahre alt oder älter), das Geschlecht (44 % bzw. 37 %, Frauen) und

die Ethnische Herkunft (51 % bzw. 55% Kaukasier; 42 % bzw. 37 % Asiaten). Zum Zeitpunkt der

Baseline war die

Verteilung des Hasford-Scores in den Behandlungsgruppen mit Dasatinib und

Imatinib ähnlich (niedriges Risiko: 33 % bzw. 34 %; mittleres Risiko 48 % bzw. 47 %; hohes

Risiko: 19 % bzw. 19 %). Nach einer Beobachtungsdauer von mindestens 12 Monaten erhalten 85

% der Patienten, die in die Dasatinib-Gruppe randomisiert wurden, und 81 % der Patienten, die in

die Imatinib-Gruppe randomisiert wurden, weiterhin die first-line Behandlung. Ein Abbruch

innerhalb von 12 Monaten aufgrund von Krankheitsprogression erfolgte bei 3 % der mit Dasatinib

behandelten Patienten und bei 5 % der mit Imatinib behandelten Patienten.

Nach einer Beobachtungsdauer von mindestens 60 Monaten erhalten 60 % der Patienten, die in die

Dasatinib-Gruppe randomisiert wurden, und 63 % der Patienten, die in die Imatinib-Gruppe

randomisiert wurden, weiterhin die first-line Behandlung. Ein Abbruch innerhalb von 60 Monaten

aufgrund von Krankheitsprogression erfolgte bei 11% der mit Dasatinib behandelten Patienten und

bei 14% der mit Imatinib behandelten Patienten.

Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 9 dargestellt. Innerhalb der ersten 12 Monate der

Behandlung wurde eine cCCyR von einem statistisch signifikant größeren Anteil der Patienten in

der Dasatinib-Gruppe erreicht, verglichen mit dem Anteil der Patienten in der Imatinib-Gruppe.

Die Wirksamkeit von Dasatinib wurde konsistent über die verschiedenen Subgruppen,

einschließlich Alter, Geschlecht und Baseline Hasford-Score, demonstriert.

Tabelle 9: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus einer Phase-III-Studie bei neu diagnostizierten

Patienten mit CML in der chronischen Phase

Dasatinib n= 259

Imatinib n= 260

p-Wert

Remissionsrate (95 % CI)

Zytogenetische

Remission innerhalb

von 12 Monaten

cCCyR

76,8 % (71,2–81,8)

66,2% (60,1-71,9)

p <0,007*

CCyR

85,3 % (80,4-89,4

73,5% (67,7-78,7)

innerhalb von 24

Monaten

cCCyR

80,3 %

74,2 %

CCyR

87,3 %

82,3 %

innerhalb von 36

Monaten

cCCyR

82,6 %

77,3%

CCyR

88,0%

83,5%

innerhalb von 48

Monaten

cCCyR

82,6 %

78,5 %

CCyR

87,6 %

83,8%

innerhalb von 60

Monaten

cCCyR

83,0 %

78,5 %

CCyR

88,0 %

83,8 %

Gute molekulare

Renission

c

12 Monate

52,1 % (45,9-58,3)

33,8 % (28,1-39,9)

p<0,00003*

24 Monate

64,5 % (58,3-70,3)

50 % (43,8-56,2)

36 Monate

69,1 % (63,1-74,7)

56,2 % (49,9-62,3)

48 Monate

75,7 % (70,0-80,8)

62,7 % (56,5-68,6)

60 Monate

76,4 % (70,8-81,5)

64,2 % (58,1-70,1)

p=0,0021

Hazard ratio (HR)

innerhalb von 12 Monaten (99,99 % CI)

Zeit bis zur cCCyR

1,55 (1,0-2,3)

p <0,0001*

Zeit bis zur MMR

2,01 (1,2-3,4)

p <0,0001*

Dauer der cCCyR

0,7 (0,4-1,4)

p <0,035

innerhalb von 24 Monaten (95% CI)

Zeit bis zur cCCyR

1,49 (1,22-1,82)

Zeit bis zur MMR

1,69 (1,34-2,12)

Dauer der cCCyR

0,77 (0,55-1,10)

innerhalb von 36 Monaten (95% CI)

Zeit bis zur cCCyR

1,48 (1,22-1,80)

Zeit bis zur MMR

1,59 (1,28-1,99)

Dauer der cCCyR

0,77 (0,53-1,11)

innerhalb von 48 Monaten (95% CI)

Zeit bis zur cCCyR

1,45 (1,20-1,77)

Zeit bis zur MMR

1,55 (1,26-1,91)

Dauer der cCCyR

0,81 (0,56-1,17)

innerhalb von 60 Monaten (95% CI)

Zeit bis zur cCCyR

1,46 (1,20-1,77)

p=0,0001

Zeit bis zur MMR

1,54 (1,25-1,89)

p<0,0001

Dauer der cCCyR

0,79 (0,55-1,13)

p=0,1983

Bestätigte komplette zytogenetische Remission (cCCyR, confirmed complete cytogenetic response) ist definiert als

eine dokumentierte Remission zwischen zwei konsekutiven Untersuchungen (im Abstand von mindestens 28 Tagen).

Komplette zytogenetische Remission (CCyR, complete cytogenetic response) basiert auf einer einzelnen

zytogenetischen Auswertung einer Knochenmarkbiopsie.

Gute molekulare Remission (MMR, major molecular response), zu jeder Zeit, bestimmt als BCR-ABL-Verhältnis ≤0,1

% mittels RQ-PCR im peripheren Blut, standardisiert nach internationalem Maßstab. Dies sind kumulierte Raten, die die

minimale Beobachtungzeit innerhalb des angegebenen Zeitrahmens repräsentieren.

*Angepasst nach Hasford-Score und indiziert statistische Signifikanz für einen vordefinierten nominalen Signifikanz-

Level. CI = Konfidenzintervall (confidence interval)

Nach einer Beobachtungsdauer von 60 Monaten betrug die mediane Zeit bis zur Erlangung einer

cCCyR 3,1 Monate in der Dasatinib-Gruppe und 5,8 Monate in der Imatinib-Gruppe. Für Patienten

mit einer MMR betrug die mediane Zeit bis zur MMR nach einer Beobachtungsdauer von 60

Monaten 9,3 Monate in der Dasatinib-Gruppe und 15 Monate in der Imatinib-Gruppe. Diese

Ergebnisse sind konsistent mit denen nach 12, 24 und 36 Monaten. Die Zeit bis zur MMR ist in

Abbildung 1 grafisch dargestellt. Die Zeit bis zur MMR war bei mit Dasatinib behandelten

Patienten durchgehend kürzer als bei mit Imatinib behandelten Patienten.

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Schätzung der Zeit bis zur guten Molekularen Remission c

(MMR, major molecular response)

Gruppe

Anzahl RESPONDER / Anzahl

RANDOMISIERT

HAZARD RATIO

(95% CI)

Dasatinib

198/259

Imatinib

167/260

Dasatinib über Imatinib

1,54 (1,25-1.89)

Weiterhin waren die Anteile der cCCyR in den Behandlungsgruppen mit DASATINIB bzw.

Imatinib innerhalb von 3 Monaten (54 % bzw. 30 %), 6 Monaten (70 % bzw. 56 %), 9 Monaten (75

% bzw. 63 %), 24 Monaten (80% bzw. 74%), 36 Monaten (83% bzw. 77%), 48 Monaten (83%

bzw. 79%) und 60 Monaten (83% bzw. 79%) konsistent mit dem primären Endpunkt. Die Anteile

der MMR in den Behandlungsgruppen mit Dasatinib bzw. Imatinib waren ebenfalls innerhalb von

3 Monaten (8 % bzw. 0,4 %), 6 Monaten (27 % bzw. 8 %), 9 Monaten (39 % bzw. 18 %), 12

Monaten (46 % bzw. 28 %), 24 Monaten (64% bzw. 46%), 36 Monaten (67% bzw. 55%), 48

Monaten (73% bzw. 60%) und 60 Monaten (76% bzw. 64%) konsistent mit dem primären

Endpunkt.

Die MMR-Häufigkeit zu spezifischen Zeitpunkten ist in Abbildung 2 grafisch dargestellt. Die

MMR-Häufigkeit war bei mit Dasatinib behandelten Patienten durchgehend höher als bei mit

Imatinib behandelten Patienten.

Abbildung 2: MMR-Häufigkeiten über die Zeit - Alle randomisierten Patienten einer

Phase-III-Studie in neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase

________ Dasatinib 100 mg einmal täglich, N=259

------------ Imatinib 400 mg einmal täglich, N=260

Der Anteil der Patienten, die zu irgendeiner Zeit eine BCR-ABL Ratio ≤0,01% (4-log Reduktion)

erreichten, war in der Dasatinib-Gruppe höher als in der Imatinib-Gruppe (54,1% versus 45%). Der

Anteil der Patienten, die zu irgendeiner Zeit eine BCR-ABL Ratio ≤0,032% (4,5-log Reduktion)

erreichten, war in der Dasatinib-Gruppe höher als in der Imatinib-Gruppe (44% versus 34%).

Die MR4.5-Häufigkeit über die Zeit ist in Abbildung 3 grafisch dargestellt. Die MR4.5-Häufigkeit

über die Zeit war bei mit Dasatinib behandelten Patienten durchgehend höher als bei mit Imatinib

behandelten Patienten.

Abbildung 3: MR4.5-Häufigkeiten über die Zeit - Alle randomisierten Patienten einer

Phase-III-Studie in neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase

________ Dasatinib 100 mg einmal täglich, N=259

------------ Imatinib 400 mg einmal täglich, N=260

Der Anteil an Guter Molekularer Remission (MMR, major molecular response) zu irgendeiner Zeit

in jeder Risiko-Gruppe - bestimmt durch den Hasford-Score - war in der DASATINIB-Gruppe

jeweils höher als in der Imatinib-Gruppe (niedriges Risiko: 90% und 69%; mittleres Risiko: 71%

und 65%; hohes Risiko: 67% und 54%).

Bei einer zusätzlichen Analyse erreichten mehr der mit Dasatinib behandelten Patienten (84%) eine

frühe molekulare Response (definiert als BCR-ABL-Werte ≤ 10% nach 3 Monaten), als die mit

Imatinib behandelten Patienten (64%). Patienten, die eine frühe molekulare Response erreichten,

zeigten ein geringeres Risiko einer Transformation, einen höheren Anteil progressionsfreies

Überleben (PFS) und einen höheren Anteil Gesamtüberleben (OS), wie in Tabelle 10 dargestellt.

Tabelle 10: Dasatinib-Patienten mit BCR-ABL≤10% und >10% nach 3 Monaten

Dasatinib n = 235

Patienten mit BCR-ABL

≤10% nach 3 Monaten

Patienten mit BCR-

ABL>10% nach 3 Monaten

Anzahl Patienten (%)

198 (84,3)

37 (15,7)

Transformation nach 60

Monaten, n/N (%)

6/198 (3,0)

5/37 (13,5)

Anteil PFS nach 60 Monaten

(95% CI)

92,0% (89,6; 95,2)

73,8% (52,0; 86,8)

Anteil OS nach 60 Monaten

(95% CI)

93,8% (89,3; 96,4)

80,6% (63,5; 90,2)

Die OS-Rate über die Zeit ist in Abbildung 4 grafisch dargestellt. Die OS-Rate war bei mit

Dasatinib behandelten Patienten, die nach 3 Monaten einen BCR-ABL-Spiegel ≤10% erreichten,

durchgehend höher als bei denjenigen, die dies nicht erreichten.

Abbildung 4: Darstellung des Gesamtüberlebens (OS, Overall Survival) für Dasatinib nach

BCR-ABL-Spiegeln (≤ 10% oder > 10%) nach 3 Monaten in einer Phase-III-Studie in neu

diagnostizierter CML in der chronischen Phase

Krankheitsprogression war als Erhöhung der weißen Blutkörperchen (trotz geeigneter

therapeutischer Maßnahmen), Verlust von CHR, partieller CyR oder CCyR, Progression in die

akzelerierte Phase oder in die Blastenkrise oder Tod definiert. Der geschätzte Anteil mit PFS lag

für beide Behandlungsgruppen, Dasatinib und Imatinib, nach 60 Monaten bei 88,9 % (CI: 84% -

92,4%). Eine Veränderung in die akzelerierte Phase oder in die Blastenkrise nach 60 Monaten trat

bei weniger der mit Dasatinib behandelten Patienten auf (n=8; 3%) verglichen mit Imatinib

behandelten Patienten (n=15; 5,8%). Die geschätzten Überlebensraten für mit Dasatinib bzw. mit

Imatinib behandelte Patienten lagen nach 60 Monaten bei 90,9% (CI: 86,6% - 93,8%) bzw. 89,6 %

(CI: 85,2% - 92,8%). Das OS (HR 1,01, 95% CI: 0,58-1,73, p= 0,9800) und PFS (HR 1,00, 95%

CI: 0,58-1,72, p = 0,9998) waren bei Dasatinib und Imatinib nicht unterschiedlich.

Bei Patienten, bei denen eine Progression auftrat oder die die Behandlung mit Dasatinib oder

Imatinib abbrachen, wurde anhand einer Blutprobe der Patienten, sofern verfügbar, eine BCR-

ABL-Sequenzierung durchgeführt. In beiden Behandlungsarmen wurden ähnliche Mutationsraten

beobachtet. Bei den mit Dasatinib behandelten Patienten wurden die Mutationen T315I, F317I/L

und V299L festgestellt. Im Imatinib-Behandlungsarm wurde ein anderes Mutationsspektrum

festgestellt. Basierend auf in-vitro-Daten scheint Dasatinib gegen die Mutation T315I nicht aktiv zu

sein.

Chronische Phase der CML - resistent oder intolerant gegenüber einer vorherigen Therapie mit

Imatinib

Zwei klinische Studien wurden mit Imatinib-resistenten oder -intoleranten Patienten durchgeführt;

bei diesen Studien war der primäre Endpunkt zur Wirksamkeit eine gute zytogenetische Remission

(MCyR,

major cytogenetic response

Studie 1 Eine unverblindete, randomisierte, nicht-vergleichende multizentrische Studie wurde mit

Patienten durchgeführt, die auf die ursprüngliche Behandlung mit 400 oder 600 mg Imatinib nicht

ansprachen. Sie wurden (2:1) in zwei Gruppen randomisiert, die entweder Dasatinib (70 mg

zweimal täglich) oder Imatinib (400 mg zweimal täglich) erhielten. Ein Wechsel in die andere

Behandlungsgruppe war zulässig, wenn der Patient Anzeichen einer Krankheitsprogression zeigte

oder eine Unverträglichkeit, die durch Dosismodifikation nicht kompensiert werden konnte. Der

primäre Endpunkt war eine MCyR nach 12 Wochen. Für 150 Patienten liegen Ergebnisse vor:

101 Patienten wurden in die Dasatinib-Gruppe und 49 in die Imatinib-Gruppe randomisiert (alle

Patienten waren Imatinib-resistent). Die mediane Zeit von Diagnose bis zur Randomisierung betrug

64 Monate in der Dasatinib-Gruppe und 52 Monate in der Imatinib-Gruppe. Alle Patienten waren

stark vorbehandelt. Eine vorherige komplette hämatologische Remission (CHR, complete

haematologic response) auf Imatinib war bei 93 % der Patientengesamtpopulation erzielt worden.

Eine vorherige MCyR auf Imatinib war bei 28 % bzw. 29 % der Patienten der Dasatinib- bzw.

Imatinib-Gruppe erzielt worden.Die mediane Behandlungsdauer betrug 23 Monate mit Dasatinib

(wobei 44 % der Patienten bisher >24 Monate lang behandelt wurden) und 3 Monate mit Imatinib

(wobei 10 % der Patienten bisher >24 Monate lang behandelt wurden). Eine CHR wurde bei 93 %

der Patienten in der Dasatinib-Gruppe und bei 82 % der Patienten in der Imatinib-Gruppe jeweils

vor dem Wechsel in die andere Behandlungsgruppe erreicht.

Nach 3 Monaten trat eine MCyR häufiger in der Dasatinib-Gruppe (36 %) auf als in der Imatinib-

Gruppe (29 %). Dabei ist anzumerken, dass bei 22 % der Patienten der Dasatinib-Gruppe eine

komplette zytogenetische Remission (CCyR, complete cytogenetic response) beobachtet wurde,

während nur 8 % in der Imatinib-Gruppe eine CCyR erreichten. Mit längerer Behandlung und

Beobachtungsdauer (Median von 24 Monaten) wurde jeweils vor dem Wechsel in die andere

Behandlungsgruppe eine MCyR bei 53 % der mit Dasatinib behandelten Patienten erreicht (CCyR

bei 44 %) und bei 33 % der mit Imatinib behandelten Patienten (CCyR bei 18 %). Unter den

Patienten, die vor Studieneintritt eine Behandlung mit 400 mg Imatinib erhalten hatten, wurde eine

MCyR bei 61 % der Patienten in der Dasatinib-Gruppe und bei 50 % in der Imatinib-Gruppe

erreicht. Basierend auf der Kaplan-Meier-Schätzung lag der Anteil der Patienten, der eine MCyR

über 1 Jahr aufrechterhielt, bei 92 % (95 % CI: [85 %-100 %]) für Dasatinib (CCyR 97 %, 95 %

CI: [92 %-100 %]) und bei 74 % (95 % CI: [49 %-100 %]) für Imatinib (CCyR 100 %). Der Anteil

der Patienten, der eine MCyR über 18 Monate aufrechterhielt, lag bei 90 % (95 % CI: [82%-98%])

für Dasatinib (CCyR 94%, 95 % CI: [87%-100 %]) und bei 74 % (95 % CI: [49 %-100 %]) für

Imatinib (CCyR 100 %).

Basierend auf der Kaplan-Meier-Schätzung lag der Anteil der Patienten mit progressionsfreiem

Überleben (PFS, progression free survival) nach 1 Jahr bei 91 % (95 % CI: [85 %-97 %]) für

Dasatinib und bei 73 % (95 % CI: [54 %-91 %]) für Imatinib. Der Anteil der Patienten mit PFS

nach 2 Jahren lag bei 86 % (95 % CI: [78%-93%]) für Dasatinib und bei 65% (95 % CI: [43%-

87%]) für Imatinib.

Bei insgesamt 43 % der Patienten in der Dasatinib-Gruppe und 82 % in der Imatinib-Gruppe kam

es zu einem Therapieversagen, definiert als Krankheitsprogression oder Wechsel zur anderen

Behandlungsgruppe (fehlendes Ansprechen, Unverträglichkeit der Studienmedikation usw.).

Der Anteil der Patienten mit guter molekularer Remission (major molecular response), bestimmt

als BCR-ABL/Kontrolltranskripte ≤0,1 % mittels RQ-PCR im peripheren Blut, lag jeweils vor dem

Wechsel in die andere Behandlungsgruppe bei 29 % für Dasatinib und bei 12 % für Imatinib.

Studie 2

Eine unverblindete, einarmige, multizentrische Studie wurde an Imatinib-intoleranten oder -

resistenten Patienten durchgeführt (d.h. Patienten, die während der Behandlung unter einer

deutlichen Unverträglichkeit litten, die eine Weiterbehandlung ausschloss). Insgesamt erhielten

387 Patienten zweimal täglich 70 mg Dasatinib (288 resistent und 99 intolerant). Die mediane Zeit

von Diagnose bis Behandlungsbeginn betrug 61 Monate. Die Mehrheit der Patienten (53 %) war

zuvor länger als 3 Jahre mit Imatinib behandelt worden. Die meisten resistenten Patienten (72 %)

hatten >600 mg Imatinib erhalten. Zuvor hatten zusätzlich zur Imatinib-Behandlung 35 % der

Patienten eine zytotoxische Chemotherapie, 65 % Interferon und 10 % eine

Stammzelltransplantation erhalten. Bei 38 % der Patienten lagen vor Therapie Mutationen vor, die

bekanntermaßen eine Imatinib-Resistenz verursachen. Die mediane Behandlungsdauer mit

Dasatinib betrug 24 Monate, wobei 51 % der Patienten bisher >24 Monate lang behandelt wurden.

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 11 dargestellt. Eine MCyR wurde bei 55 % der

Imatinib-resistenten Patienten und bei 82 % der Imatinib-intoleranten Patienten erreicht. Bei einer

Beobachtungsdauer von mindestens 24 Monaten kam es bei 21 der 240 Patienten mit MCyR zur

Progression und die mediane Dauer der MCyR wurde nicht erreicht.

Basierend auf der Kaplan-Meier-Schätzung erhielten 95 % (95 % CI: [92 %-98 %]) der Patienten

eine MCyR über 1 Jahr aufrecht und 88 % (95 % CI: [83 %-93 %]) der Patienten über 2 Jahre. Der

Anteil der Patienten, der eine CCyR über 1 Jahr aufrechterhielt, lag bei 97 % (95 % CI: [94 %-99

%]), über 2 Jahre bei 90 % (95 % CI: [86 %-95 %]). 42 % der Imatinib-resistenten Patienten ohne

vorherige MCyR unter Imatinib (n = 188) erreichten eine MCyR mit Dasatinib. Bei 38 % der in

diese Studie eingeschlossenen Patienten lagen 45 verschiedene BCR-ABL-Mutationen vor.

Komplette hämatologische Remission oder MCyR wurden bei Patienten mit einer Vielzahl von

BCR-ABL-Mutationen, die mit Imatinib-Resistenz assoziiert sind, erzielt, mit Ausnahme von

T315I. Unabhängig davon, ob Patienten eine Baseline-BCR-ABL-Mutation, eine P-loop-Mutation

oder keine Mutation hatten, war der Anteil der Patienten mit MCyR nach 2 Jahren ähnlich (63 %,

61 % bzw. 62 %).

Der geschätzte Anteil der Imatinib-resistenten Patienten mit PFS lag nach 1 Jahr bei 88 % (95 %

CI: [84 %-92 %]) und nach 2 Jahren bei 75 % (95 % CI: [69 %-81 %]). Der geschätzte Anteil der

Imatinib-intoleranten Patienten mit PFS lag bei 98 % (95 % CI: [95%-100%]) nach 1 Jahr und bei

94% (95 % CI: [88%-99%]) nach 2 Jahren.

Der Anteil der Patienten mit guter molekularer Remission (major molecular response) lag nach

24 Monaten bei 45 % (35 % für Imatinib-resistente Patienten und 74 % für Imatinib-intolerante

Patienten).

Akzelerierte Phase der CML

Eine unverblindete, einarmige multizentrische Studie wurde an Imatinib-intoleranten oder -

resistenten Patienten durchgeführt. Insgesamt erhielten 174 Patienten zweimal täglich 70 mg

Dasatinib (161 resistent und 13 intolerant gegenüber Imatinib). Die mediane Zeit von Diagnose bis

Behandlungsbeginn betrug 82 Monate. Die mediane Behandlungsdauer mit Dasatinib betrug

14 Monate, wobei 31% der Patienten bisher >24 Monate lang behandelt wurden. Der Anteil der

Patienten mit guter molekularer Remission (major molecular response) lag nach 24 Monaten bei

46 % (untersucht an 41 Patienten mit CCyR). Weitere Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in

Tabelle 11 dargestellt.

Myeloische Blastenkrise der CML

Eine unverblindete, einarmige multizentrische Studie wurde an Imatinib-intoleranten oder -

resistenten Patienten durchgeführt. Insgesamt erhielten 109 Patienten zweimal täglich 70 mg

Dasatinib (99 resistent und 10 intolerant gegenüber Imatinib). Die mediane Zeit von Diagnose bis

Behandlungsbeginn betrug 48 Monate. Die mediane Behandlungsdauer mit Dasatinib betrug

3,5 Monate, wobei 12% der Patienten bisher >24 Monate lang behandelt wurden. Der Anteil der

Patienten mit guter molekularer Remission (major molecular response) lag nach 24 Monaten bei

68% (untersucht an 19 Patienten mit CCyR). Weitere Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle

11 dargestellt.

Lymphatische Blastenkrise der CML und Ph+ ALL

Eine unverblindete, einarmige multizentrische Studie wurde an Patienten mit CML in der

lymphatischen Blastenkrise oder mit Ph+ ALL durchgeführt, die resistent oder intolerant

gegenüber einer vorherigen Imatinib-Therapie waren. Insgesamt erhielten 48 Patienten in der

lymphatischen Blastenkrise der CML zweimal täglich 70 mg Dasatinib (42 resistent und

6 intolerant gegenüber Imatinib). Die mediane Zeit von Diagnose bis Behandlungsbeginn betrug

28 Monate. Die mediane Behandlungsdauer mit Dasatinib betrug 3 Monate, wobei 2 % der

Patienten bisher >24 Monate lang behandelt wurden. Der Anteil der Patienten mit guter

molekularer Remission (major molecular response) lag nach 24 Monaten bei 50 % (alle

22 behandelten Patienten mit CCyR). Außerdem erhielten 46 Patienten mit Ph+ ALL zweimal

täglich 70 mg Dasatinib (44 resistent und 2 intolerant gegenüber Imatinib). Die mediane Zeit von

Diagnose bis Behandlungsbeginn betrug 18 Monate. Die mediane Behandlungsdauer mit Dasatinib

betrug 3 Monate, wobei 7% der Patienten bisher >24 Monate lang behandelt wurden. Der Anteil

der Patienten mit guter molekularer Remission (major molecular response) lag nach 24 Monaten

bei 52% (alle 25 behandelten Patienten mit CCyR). Weitere Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in

Tabelle 11 dargestellt. Erwähnenswert ist, dass eine gute hämatologische Remission (MaHR, major

haematologic response) rasch erzielt wurde (meist innerhalb von 35 Tagen nach der ersten

Anwendung von Dasatinib bei Patienten mit CML in der lymphatischen Blastenkrise und innerhalb

von 55 Tagen bei Patienten mit Ph+ ALL).

Tabelle 11: Wirksamkeit bei einarmigen klinischen Studien der Phase II zu Dasatinib

a

Chronische

Phase

(n = 387)

Akzelerierte

Phase

(n= 174)

Myeloische

Blastenkrise

(n= 109)

Lymphatisc

he

Blastenkrise

(n= 48)

Ph+ ALL

(n= 46)

Hämatologische Remissionsrate

b

(%)

MaHR (95 % CI))

64% (57-72)

33% (24-43)

35% (22-51

41% (27-

57)

CHR (95 % CI)

91% (88-

94)

50% (42-58)

26% (18-35)

29% (17-44)

35% (21-

NEL (95 % CI)

14% (10-21)

7% (3-14)

6% (1-17)

7% (1-18)

Dauer der MaHR (%; Kaplan-Meier Methode)

1 Jahr

79% (71-87)

71% (55-87)

29% (3-56)

32% (8-

2 Jahre

60% (50-70)

41% (21-60)

10% (0-28)

24% (2-

Zytogenetische Remission

c

(%)

MCyR (95 % CI)

62% (57-

67)

40% (33-48)

34% (25-44)

52% (37-67)

57% (41-

CCyR (95 %

54% (48-

33% (26-41)

27% (19-36)

46% (31-61)

54% (39-

Überleben (%; Kaplan-Meier-Methode)

Progressionsfrei

nach

1 Jahr

91% (88-

64% (57-72)

35% (25-45)

14% (3-25)

21% (9-

2 Jahre

80% (75-

46% (38-54)

20% (11-29)

5% (0-13)

12% (2-

Gesamt

1 Jahr

97% (95-

83% (77-89)

48% (38-59)

30% (14-47)

35% (20-

2 Jahre

94% (91-

72% (64-79)

38% (27-50)

26% (10-42)

31% (16-

Die Daten in dieser Tabelle sind aus Studien mit einer Initialdosis von 70 mg zweimal täglich. Siehe Abschnitt 4.2 für die

empfohlene Initialdosis.

Zahlen in Fettschrift zeigen die Ergebnisse des primären Endpunkts.

Kriterien zur hämatologischen Remission (jede Remission nach 4 Wochen bestätigt): Gute hämatologische Remission

(MaHR, major haematologic response) = komplette hämatologische Remission (CHR; complete haematologic response)

+ kein Anzeichen einer Leukämie (NEL, no evidence of leukaemia). CHR (chronische CML): Leukozytenzahl (WBC,

white blood cells) ≤ institutsspezifische ULN, Thrombozyten <450.000/mm3, keine Blasten oder Promyelozyten im

peripheren Blut, <5 % Myelozyten plus Metamyelozyten im peripheren Blut, <20 % Basophile im peripheren Blut und

kein extramedullärer Befall. CHR (fortgeschrittene CML/Ph+ ALL): Leukozytenzahl (WBC, white blood cells) ≤

institutsspezifische ULN, ANC ≥1.000/mm3, Thrombozyten ≥100.000/mm3, keine Blasten oder Promyelozyten im

peripheren Blut, ≤5 % Blasten im Knochenmark, <5 % Myelozyten plus Metamyelozyten im peripheren Blut, <20 %

Basophile im peripheren Blut und kein extramedullärer Befall. NEL: dieselben Kriterien wie für CHR, aber ANC ≥

500/mm3 und < 1,000/mm3, oder Thrombozyten ≥ 20,000/mm3 und ≤ 100,000/mm3.

Kriterien zur zytogenetischen Remission: komplett (0% Ph+ Metaphasen) oder teilweise (> 0%-35%). MCyR (0 %–35

%) beinhaltet sowohl vollständige als auch teilweise Remissionen.

n/a = nicht zutreffend (not applicable); CI = Konfidenzintervall (confidence interval); ULN = obere Grenze des

Normalbereichs (upper limit of normal range).

Der Krankheitsverlauf von Patienten mit Knochenmarktransplantation nach der Behandlung mit

Dasatinib wurde nicht vollständig untersucht.

Klinische Studien der Phase III bei Patienten mit CML in der chronischen oder akzelerierten Phase

oder in der myeloischen Blastenkrise und bei Ph+ ALL mit Resistenz oder Intoleranz gegenüber

Imatinib

Zwei randomisierte, unverblindete Studien wurden durchgeführt, um die Wirksamkeit von

Dasatinib bei einmal täglicher Gabe im Vergleich zur zweimal täglichen Gabe von Dasatinib zu

untersuchen. Die unten beschriebenen Ergebnisse basieren auf einer Beobachtungsdauer von

mindestens 2 Jahren und 7 Jahren nach Beginn der Behandlung mit Dasatinib.

Studie 1

In der Studie in der chronischen Phase der CML war der primäre Endpunkt eine MCyR bei

Imatinib-resistenten Patienten. Der wichtigste sekundäre Endpunkt war eine MCyR im Verhältnis

zur Tagesgesamtdosis bei den Imatinib-resistenten Patienten. Zu den anderen sekundären

Endpunkten zählten die Dauer der MCyR, des PFS und des Gesamtüberlebens. Insgesamt

670 Patienten, von denen 497 Imatinib-resistent waren, wurden in Gruppen randomisiert, die

entweder einmal täglich 100 mg, einmal täglich 140 mg, zweimal täglich 50 mg oder zweimal

täglich 70 mg Dasatinib erhielten. Die mediane Behandlungsdauer für alle Patienten, die noch

behandelt werden, bei mindestens 5 Jahren Beobachtungsdauer (n=205) war 59 Monate (Bereich

28-66 Monate). Die mediane Behandlungsdauer für alle Patienten nach 7 Jahren

Beobachtungsdauer war 29,8 Monate (Bereich <1-92,9 Monate).

Eine Wirksamkeit wurde in allen Behandlungsgruppen mit Dasatinib erreicht, wobei das

Dosierungsschema mit einmal täglicher Gabe hinsichtlich des primären Endpunkts zur

Wirksamkeit eine vergleichbare Wirksamkeit (Nichtunterlegenheit) aufwies wie das Schema mit

zweimal täglicher Dosierung (Unterschied in der MCyR 1,9 %; 95 % Konfidenzintervall [-6,8 %-

10,6 %]), jedoch zeigte das Regime mit 100 mg einmal täglich eine bessere Sicherheit und

Verträglichkeit. Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in den Tabellen 12 und 13 dargestellt.

Tabelle 12: Wirksamkeit von DASATINIB in einer Phase-III-Dosisoptimierungsstudie:

Imatinib-resistente oder -intolerante Patienten mit CML in der chronischen Phase (2-

Jahresergebnisse)

a

Alle Patienten

n=167

Imatinib-resistente Patienten

n=124

Hämatologische Ansprechrate

b

(%) (95% CI)

92% (86-95)

Zytogenetische Ansprechrate

c

(%) (95% CI)

MCyR

Alle Patienten

63% (56-71)

Imatinib-resistente Patienten

59% (50-68)

CCyR

Alle Patienten

50% (42-58)

Imatinib-resistente Patienten

44% (35-53)

Gute molekulare Remission bei Patienten, die CCyR

erreichten (%) (95% CI)

Alle Patienten

69% (58-79)

Imatinib-resistente Patienten

72% (58-83)

Ergebnisse bei empfohlener Anfangsdosis 100 mg einmal täglich.

Kriterien für hämatologisches Ansprechen (jedes Ansprechen bestätigt nach 4 Wochen): Vollständige hämatologische

Remission (CHR) (chronische CML): Leukozyten (WBC, white blood cells) ≤ institutsspezifische Obergrenze des

Normbereichs (ULN, upper limit of normal range), Thrombozyten <450.000/mm3TP, keine Blasten oder Promyelozyten

im peripheren Blut, <5% Myelozyten plus Metamyelozyten im peripheren Blut, Basophile im peripheren Blut <20% und

kein extramedullärer Befall.

Kriterien für zytogenetisches Ansprechen: vollständig (0% Ph+ Metaphasen) oder teilweise (>0%–35%). MCyR (0%–

35%) beinhaltet sowohl vollständige als auch teilweise Remissionen.

Kriterien für gute molekulare Remission (major molecular response): definiert als BCR-ABL/Kontrolltranskripte

≤0,1% mittels RQ-PCR im peripheren Blut.

Tabelle 13: Langzeitwirksamkeit von Dasatinib in einer Phase-III-Dosisoptimierungsstudie:

Imatinib-resistente oder -intolerante Patienten mit CML in der chronischen Phase

a

Beobachtungsdauer mindestens

1 Jahr

2 Jahre

5 Jahre

7 Jahre

Gute molekulare Remission (MMR, major molecular response)

Alle Patienten

37% (57/154)

44% (71/160)

46% (73/160)

Imatinib-resistente

Patienten

35% (41/117)

42% (50/120)

43% (51/120)

Imatinib-

intolerante

Patienten

43% (16/37)

53% (21/40)

55% (22/40)

Progressionsfreies Überleben (PFS, progression-free survival)

b

Alle Patienten

90% (86, 95)

80% (73, 87)

51% (41, 60)

42% (33, 51)

Imatinib-resistente

Patienten

88% (82, 94)

77% (68, 85)

49% (39, 59)

39% (29, 49)

Imatinib-

intolerante

Patienten

97% (92, 100)

87% (76, 99)

56% (37, 76)

51% (32, 67)

Gesamtüberleben (OS, overall survival)

Alle Patienten

96% (93, 99)

91% (86, 96)

78% (72, 85)

65% (56, 72)

Imatinib-resistente

Patienten

94% (90, 98)

89% (84, 95)

77% (69, 85)

63% (53, 71)

Imatinib-

intolerante

Patienten

100% (100, 100)

95% (88, 100)

82% (70, 94)

70% (52, 82)

Ergebnisse bei empfohlener Anfangsdosis 100 mg einmal täglich.

Progression war definiert durch steigende Leukozytenzahlen, Verlust der CHR oder MCyR, ≥30% Anstieg der

Ph+ Metaphasen, bestätigte Progression in die akzelerierte Phase/Blastenkrise (AP/BP disease) oder Tod. PFS wurde

nach dem Intent-to-treat-Prinzip analysiert und die Patienten wurden hinsichtlich Nebenwirkungen einschließlich der

darauffolgenden Therapie nachverfolgt.

Basierend auf der Kaplan-Meier-Schätzung lag der Anteil der mit 100 mg Dasatinib einmal täglich

behandelten Patienten, die eine MCyR für 18 Monate aufrechterhielten, bei 93 % (95 % CI: [88%-

98%]).

Die Wirksamkeit wurde auch bei Patienten mit Intoleranz gegenüber Imatinib untersucht. In dieser

Patientenpopulation, die 100 mg einmal täglich erhielt, wurden eine MCyR bei 77 % und eine

CCyR bei 67 % der Patienten erzielt.

Studie 2

In der Studie in fortgeschrittenen Stadien der CML und Ph+ ALL war der primäre Endpunkt die

MaHR. Insgesamt 611 Patienten wurden in zwei Gruppen randomisiert, die entweder einmal

täglich 140 mg oder zweimal täglich 70 mg Dasatinib erhielten. Die mediane Behandlungsdauer

lag bei ca. 6 Monaten (Bereich 0,03-31 Monate).

Das Dosierungsschema mit einmal täglicher Gabe zeigte hinsichtlich des primären Endpunkts zur

Wirksamkeit eine vergleichbare Wirksamkeit (Nichtunterlegenheit) gegenüber dem Schema mit

zwei täglichen Dosen (Unterschied in der MaHR 0,8 %; 95 % Konfidenzintervall [-7,1 %-8,7 %]),

jedoch zeigte das Regime mit 140 mg einmal täglich eine bessere Sicherheit und Verträglichkeit.

Remissionsraten sind in Tabelle 14 dargestellt.

Tabelle 14: Wirksamkeit von DASATINIB in einer Phase-III-Dosisoptimierungsstudie: CML

in fortgeschrittenen Stadien und Ph+ ALL (2-Jahresergebnisse)

a

Akzelerierte

Phase

(n= 158)

Myeloische

Blastenkrise

(n= 75)

Lymphatisc

he

Blastenkrise

(n=33)

Ph+ ALL

(n= 40)

MaHR

b

(95 % CI))

(59-74)

(18-40)

(26-61)

(23-54)

(95 % CI)

(40-56)

(10-28)

(9-39)

(19-49)

(95 % CI)

(13-26)

(5-20)

(9-39)

(1-17)

MCyR

c

(95 % CI)

(31-47)

(18-40)

(34-69)

(54-83)

CCyR

(95 % CI)

(25-40)

(10-28)

(23-58)

(34-66)

Ergebnisse bei empfohlener Anfangsdosis 140 mg einmal täglich (siehe Abschnitt 4.2).

Kriterien zur hämatologischen Remission (jede Remission nach 4 Wochen bestätigt): gute hämatologische Remission

(MaHR, major haematologic response) = komplette hämatologische Remission (CHR, complete haematologic response)

+ kein Anzeichen einer Leukämie (NEL, no evidence of leukaemia).

CHR: Leukozytenzahl (WBC, white blood cells) ≤ institutsspezifische ULN, ANC ≥1.000/mm3,

Thrombozyten ≥100.000/mm3, keine Blasten oder Promyelozyten im peripheren Blut, ≤5 % Blasten im

Knochenmark, <5 % Myelozyten plus Metamyelozyten im peripheren Blut, <20 % Basophile im peripheren

Blut und kein extramedullärer Befall.

NEL: dieselben Kriterien wie für CHR, aber ANC ≥500/mm3 und <1.000/mm3, oder Thrombozyten

≥20.000/mm3 und ≤100.000/mm3.

MCyR beinhaltet sowohl vollständige (0 % Ph+-Metaphasen) als auch teilweise (>0 %-35 %) Remissionen. CI =

Konfidenzintervall (confidence interval); ULN = obere Grenze des Normbereichs (upper limit of normal range).

Bei Patienten in der akzelerierten Phase der CML, die mit dem Regime 140 mg einmal täglich

behandelt wurden, wurden die mediane Dauer der MaHR und das mediane Gesamtüberleben noch

nicht erreicht und das mediane PFS lag bei 25 Monaten.

Bei Patienten in der myeloischen Blastenkrise der CML, die mit dem Regime 140 mg einmal

täglich behandelt wurden, lag die mediane Dauer der MaHR bei 8 Monaten, das mediane PFS lag

bei 4 Monaten und das mediane Gesamtüberleben lag bei 8 Monaten. Bei Patienten in der

lymphatischen Blastenkrise der CML, die mit dem Regime 140 mg einmal täglich behandelt

wurden, lag die mediane Dauer der MaHR bei 5 Monaten, das mediane PFS lag bei 5 Monaten und

das mediane Gesamtüberleben lag bei 11 Monaten.

Bei Patienten mit Ph+ ALL, die mit dem Regime 140 mg einmal täglich behandelt wurden, lag die

mediane Dauer der MaHR bei 5 Monaten, das mediane PFS lag bei 4 Monaten und das mediane

Gesamtüberleben lag bei 7 Monaten.

Kinder und Jugendliche

Kinder und Jugendliche mit CML

Unter 130 Patienten mit CML in der chronischen Phase (CML-CP), die in zwei pädiatrischen

Studien behandelt wurden, einer offenen, nicht randomisierten Phase-I-Dosisfindungsstudie und

einer offenen, nicht randomisierten Phase-II-Studie, wurden 84 Patienten (ausschließlich aus der

Phase-II-Studie) mit CML-CP neu diagnostiziert und 46 Patienten (17 Patienten aus der Phase-I-

Studie und 29 Patienten aus der Phase-II-Studie) waren resistent oder intolerant gegenüber der

vorherigen Behandlung mit Imatinib. 97 der 130 Kinder und Jugendlichen mit CML-CP wurden

einmal täglich mit Dasatinib Tabletten 60 mg/m2 behandelt (die Höchstdosis für Patienten mit

hohem BSA betrug 100 mg einmal täglich). Die Patienten wurden bis zum Fortschreiten der

Krankheit oder inakzeptabler Toxizität behandelt.

Die wichtigsten Wirksamkeitsendpunkte waren: vollständiges zytogenetisches Ansprechen

(complete cytogenetic response = CCyR), gutes zytogenetisches Ansprechen (major cytogenetic

response =MCyR) und gutes molekulares Ansprechen (major molecular response = MMR).

Ergebnisse werden in Tabelle 15 dargestellt.

Tabelle 15: Wirksamkeit von Dasatinib bei Kindern und Jugendlichen mit CML-CP

kumulatives Ansprechen über die Zeit bei einer minimalem Beobachtungsdauer

3 Monate

6 Monate

12 Monate

24 Monate

CCyR

(95% CI)

Neu diagnostiziert

(n = 51)

43,1%

(29,3; 57,8)

66,7%

(52,1; 79,2)

96,1%

(86,5; 99,5)

96,1%

(86,5; 99,5)

Vorherige

Behandlung mit

Imatinib (n = 46)

45,7%

(30,9; 61,0)

71,7%

(56,5; 84,0)

78,3%

(63,6; 89,1)

82,6%

(68,6; 92,2)

MCyR

(95% CI)

Neu diagnostiziert

(n = 51)

60,8%

(46,1; 74,2)

90,2%

(78,6; 96,7)

98,0%

(89,6; 100)

98,0%

(89,6; 100)

Vorherige

Behandlung mit

Imatinib (n = 46)

60,9%

(45,4; 74,9)

82,6%

(68,6; 92,2)

89,1%

(76,4; 96,4)

89,1%

(76,4; 96,4)

MMR

(95% CI)

Neu diagnostiziert

(n = 51)

7,8%

(2,2; 18,9)

31,4%

(19,1; 45,9)

56,9%

(42,2; 70,7)

74,5%

(60,4; 85,7)

Vorherige

Behandlung mit

Imatinib (n = 46)

15,2%

(6,3; 28,9)

26,1%

(14,3; 41,1)

39,1%

(25,1; 54,6)

52,2%

(36,9; 67,1)

Patienten aus der Phase-II-Studie bei Kindern und Jugendlichen mit neu diagnostizierter CML-CP, die Tabletten zum

Einnehmen erhalten

Patienten aus der Phase-I- und Phase-II-Studie bei Kindern und Jugendlichen mit Imatinib-resistenter oder intoleranter

CML-CP, die Tabletten zum Einnehmen erhalten

In der Phase-I-Studie bei Kindern und Jugendlichen betrug die mediane Dauer des PFS nach

mindestens 7 Jahren Beobachtungsdauer bei den 17 Patienten mit Imatinib-resistenter oder

intoleranter CML-CP 53,6 Monate und die OS-Rate lag bei 82,4%.

In der Phase-II-Studie bei Kindern und Jugendlichen, in der die Tablettenformulierung gegeben

wurde, betrug die geschätzte PFS-Rate nach 24-Monaten bei den 51 Patienten mit neu

diagnostizierter CML-CP 94,0% (82,6; 98,0) und 81,7% (61,4; 92,0) bei den 29 Patienten mit

Imatinib-resistenter/intoleranter CML-CP. Nach einer Beobachtungsdauer von 24 Monaten betrug

das Gesamtüberleben (OS) bei neu diagnostizierten Patienten 100% und 96,6% bei Imatinib-

resistenten oder intoleranten Patienten.

In der Phase-II-Studie bei Kindern und Jugendlichen erlitten 1 neu diagnostizierter Patient und

2 Imatinib-resistente oder intolerante Patienten einen Progress zur CML-Blastenkrise.

33 neu diagnostizierte Kinder und Jugendliche mit CML-CP erhielten DASATINIB Pulver zur

Herstellung einer Suspension zum Einnehmen in einer Dosis von 72 mg/m

. Diese Dosis entspricht

einer um 30% geringeren Exposition verglichen mit der empfohlenen Dosis (siehe Abschnitt 5.2.

der Fachinformation für Dasatinib Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen). Nach

12 Monaten betrug bei diesen Patienten die komplette zytogenetische Remission (CCyR): 87,9%

[95% CI: (71,8-96,6)] und die gute molekulare Remission (MMR): 45,5% [95% CI: (28,1-63,6)].

Unter den mit Dasatinib behandelten Kindern und Jugendlichen mit CML-CP, die zuvor mit

Imatinib behandelt wurden, wurden am Ende der Behandlung folgende Mutationen festgestellt:

T315A, E255K und F317L. Allerdings wurden E255K und F317L auch bereits vor

Behandlungsbeginn festgestellt. Bei neu diagnostizierten CML-CP-Patienten wurden am Ende der

Behandlung keine Mutationen festgestellt.

Kinder und Jugendliche mit ALL

Die Wirksamkeit von Dasatinib in Kombination mit Chemotherapie wurde in einer pivotalen

Studie an Kindern und Jugendlichen mit neu diagnostizierter Ph+ ALL mit einem Alter ab einem

Jahr untersucht.

In dieser multizentrischen, historisch-kontrollierten Phase-II-Studie von Dasatinib zusätzlich zur

Standard-Chemotherapie wurden 106 Kinder und Jugendliche mit neu diagnostizierter Ph+ ALL,

darunter 104 Patienten mit bestätigter Ph+ ALL, mit Dasatinib in einer Tagesdosis von 60 mg/m

Kombination mit Chemotherapie in einem kontinuierlichen Dosierungsschema über einen Zeitraum

von bis zu 24 Monaten behandelt. 82 Patienten erhielten ausschließlich Dasatinib-Filmtabletten und

24 Patienten erhielten mindestens einmal Dasatinib Pulver zur Herstellung einer Suspension zum

Einnehmen. Von den 24 Patienten erhielten 8 Patienten ausschließlich Dasatinib Pulver zur

Herstellung einer Suspension zum Einnehmen. Das Backbone-Chemotherapie-Regime war das

gleiche wie in der AIEOP-BFM-ALL-2000-Studie (chemotherapeutisches Standard-Multi-Agent-

Chemotherapie-Protokoll). Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das Ereignisfreie-

Überleben (event-free survival = EFS) nach 3 Jahren, welches bei 65,5% (55,5; 73,7) lag.

Die durch Ig/TCR-Umlagerung ermittelte minimale Resterkrankung (minimal residual disease =

MRD) am Ende der Konsolidierung betrug bei allen behandelten Patienten 71,7%. Als diese Rate

auf den 85 Patienten mit auswertbaren Ig/TCR-Bewertungen beruhte, lag die Schätzung bei 89,4%.

Die MRD-Negativitätsraten am Ende der Induktion und der Konsolidierung, gemessen anhand von

Durchflusszytometrie, betrugen 66,0% bzw. 84,0%.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Dasatinib wurde an 229 gesunden erwachsenen Probanden und an 84

Patienten untersucht.

Resorption

Dasatinib wird im Patienten nach der Einnahme rasch resorbiert, mit maximalen Konzentrationen

nach 0,5-3 Stunden. Nach oraler Gabe ist der Anstieg der mittleren Exposition (AUCτ) in etwa

proportional zur Dosiszunahme bei Dosierungen zwischen 25 mg und 120 mg zweimal täglich. Im

Patienten betrug die mittlere terminale Halbwertszeit von Dasatinib zirka 5-6 Stunden.

Bei gesunden Probanden, denen 30 Minuten nach einer stark fetthaltigen Mahlzeit eine 100 mg-

Dosis Dasatinib gegeben wurde, zeigte sich eine Zunahme der mittleren AUC von Dasatinib um

14 %. Eine fettarme Mahlzeit 30 Minuten vor der Einnahme von Dasatinib resultierte in 21 %

Zunahme der mittleren AUC von Dasatinib. Die beobachteten Auswirkungen der Mahlzeiten

stellen keine klinisch relevante Änderung der Exposition dar. Die Variabilität der Dasatinib-

Exposition ist unter nüchternen Bedingungen höher (47% CV) als unter Einnahme fettarmer

(39% CV) bzw fettreicher Mahlzeiten (32% CV). Aus den PK-Analysewerten der

Patientenpopulation wurde abgeleitet, dass die Variabilität der Dasatinib-Exposition hauptsächlich

auf Schwankungen der Bioverfügbarkeit zwischen den einzelnen Ereignissen (44% CV) und in

geringerem Maße auf Schwankungen der Bioverfügbarkeit zwischen den einzelnen Individuen und

der Variabilität der Clearance (30% bzw. 32% CV) zurückzuführen ist. Es wird nicht erwartet, dass

die zufällige Variabilität der Exposition zwischen den Ereignissen die kumulative Exposition und

die Wirksamkeit oder Sicherheit beeinträchtigt.

Verteilung

Bei Patienten hat Dasatinib ein großes scheinbares Verteilungsvolumen (2.505 l),

Variationskoeffizient (CV% 93%), was darauf hindeutet, dass das Arzneimittel überwiegend im

Extravasalraum verteilt ist. Bei klinisch relevanten Konzentrationen von Dasatinib betrug die

Bindung an Plasmaproteine etwa 96%, basierend auf in-vitro-Experimenten.

Biotransformation

Dasatinib wird im Menschen sehr stark metabolisiert, wobei mehrere Enzyme an der Entstehung

der Metaboliten beteiligt sind. In gesunden Probanden, denen 100 mg14C-markiertes Dasatinib

gegeben wurde, bestand die zirkulierende Radioaktivität im Plasma zu 29 % aus unverändertem

Dasatinib. Die Plasmakonzentration und die gemessene In-vitro-Aktivität lassen darauf schließen,

dass Metaboliten von Dasatinib wahrscheinlich keine entscheidende Rolle bei der beschriebenen

Pharmakologie des Arzneimittels spielen. CYP3A4 ist ein Hauptenzym, das für die

Metabolisierung von Dasatinib verantwortlich ist.

Elimination

Die mittlere terminale Halbwertzeit von Dasatinib beträgt 3 bis 5 Stunden. Die mittlere scheinbare

orale Clearance beträgt 363,8 l/h (CV% 81,3%).

Ausscheidung vorrangig in den Fäzes, meist als Metaboliten. Nach Einnahme einer oralen

Einzeldosis von

C-markiertem Dasatinib waren etwa 89 % der Dosis innerhalb von 10 Tagen

abgebaut, wobei 4 % bzw. 85 % der Radioaktivität in Urin und Fäzes wiedergefunden wurden.

Unverändertes Dasatinib machte etwa 0,1 % bzw. 19 % der Dosis im Urin und Fäzes aus; der Rest

der Dosis lag in Form von Metaboliten vor.

Leber- und Nierenfunktionsstörung

Die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Dasatinib nach Gabe

einer Einzeldosis wurde bei 8 Probanden mit mäßiger Leberfunktionsstörung, die eine Dosis von

50 mg erhielten, und bei 5 Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung, die eine Dosis von

20 mg erhielten, im Vergleich zu entsprechenden gesunden Probanden, die eine Dosis von 70 mg

erhielten, untersucht. Bei Probanden mit mäßiger Leberfunktionsstörung waren die mittlere C

und die AUC von Dasatinib, angepasst an die Dosis von 70 mg, im Vergleich zu Probanden mit

normaler Leberfunktion um 47 % bzw. 8 % verringert. Bei Probanden mit schwerer

Leberfunktionsstörung waren die mittlere C

und die AUC, angepasst an die Dosis von 70 mg, im

Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion um 43 % bzw. 28 % verringert (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.4).

Dasatinib und seine Metaboliten werden in minimalem Ausmaß über die Nieren ausgeschieden.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Dasatinib wurde bei 104 Kindern und Jugendlichen mit Leukämie oder

soliden Tumoren untersucht (72 Patienten erhielten die Tablettenformulierung und 32 Patienten

erhielten das Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen).

In einer pädiatrischen Pharmakokinetik-Studie war die Dosis-normalisierte Dasatinib-Exposition

und C

) zwischen 21 Patienten mit CP-CML und 16 Patienten mit Ph+ ALL ähnlich.

Die Pharmakokinetik der Tablettenformulierung von Dasatinib wurde bei 72 Kindern und

Jugendlichen mit rezidivierender oder refraktärer Leukämie oder soliden Tumoren bei orale Dosen

im Bereich von 60 bis 120 mg/m

einmal täglich und von 50 bis 110 mg/m

zweimal täglich

untersucht. Die Daten von 2 Studien wurden gepoolt und zeigten, dass Dasatinib schnell absorbiert

wurde. Über alle Dosisstufen und Altersgruppen hinweg lag die beobachtete mittlere Tmax

zwischen 0,5 und 6 Stunden und die mittlere Halbwertszeit zwischen 2 bis 5 Stunden. Die

Dasatinib-PK zeigte, dass bei Kindern und Jugendlichen eine Dosisproportionalität mit einer

dosisabhängigen Zunahme der Exposition beobachtet wurde. Es gab keinen signifikanten

Unterschied der Dasatinib-PK zwischen Kindern und Jugendlichen. Die geometrischen Mittelwerte

von dosis-normalisiertem Dasatinib Cmax, AUC (0-T) und AUC (INF) schienen bei Kindern und

Jugendlichen bei unterschiedlichen Dosierungen ähnlich zu sein. Eine PPK-Modell-basierte

Simulation prognostizierte, dass die in Abschnitt 4.2 beschriebene körpergewichtsbasierte

Dosisempfehlung für Tabletten eine ähnliche Exposition wie bei einer Tablettendosis von

60 mg/m

erwarten lässt. Diese Daten sollten berücksichtigt werden, wenn Patienten von den

Tabletten zum Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen oder umgekehrt wechseln

wollen.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Das präklinische Sicherheitsprofil von Dasatinib wurde in einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-

Studien an Mäusen, Ratten, Affen und Kaninchen untersucht.

Toxizitäten zeigten sich primär im Gastrointestinaltrakt sowie im hämatopoetischen und im

lymphatischen System. Die gastrointestinale Toxizität war bei Ratten und Affen dosislimitierend,

da der Darm ein stetiges Zielorgan war. Bei Ratten ging ein minimaler bis leichter Abfall der

Erythrozytenwerte mit Knochenmarkveränderungen einher; ähnliche Veränderungen wurden mit

geringerer Häufigkeit bei Affen beobachtet. Eine lymphoide Toxizität bei Ratten bestand aus

lymphoider Depletion in Lymphknoten, Milz und Thymus sowie reduziertem Gewicht der

Lymphorgane. Veränderungen im Gastrointestinaltrakt, hämatopoetischen und lymphatischen

System waren nach Einstellung der Behandlung reversibel.

Bei Affen, die bis zu 9 Monate lang behandelt wurden, zeigten sich renale Veränderungen, die sich

auf eine Zunahme der natürlichen Mineralisierung der Nieren beschränkten. Kutane Hämorrhagien

wurden in einer akuten Studie nach oraler Einfachdosierung bei Affen beobachtet, traten aber in

Studien zur Toxizität nach wiederholter Gabe weder bei Affen noch bei Ratten auf. Bei Ratten

hemmte Dasatinib die Thrombozytenaggregation in-vitro und verlängerte die Blutungsdauer der

Kutikula in-vivo, induzierte aber keine spontanen Hämorrhagien. Die

In-vitro

-Aktivität von

Dasatinib in hERG- und Purkinje-Faser-Assays ließ auf eine mögliche Verlängerung der kardialen

ventrikulären Repolarisation (QT-Intervall) schließen. In einer In-vivo-Einzeldosisstudie an Affen,

die bei Bewusstsein telemetrisch überwacht wurden, zeigten sich jedoch keine Veränderungen des

QT-Intervalls oder des EKG-Kurvenverlaufes.

Dasatinib erwies sich im In-vitro-Bakterien-Zelltest (Ames-Test) als nicht mutagen und zeigte in

einer In-vivo-Rattenmikronukleus-Studie kein genotoxisches Potenzial. Dasatinib erwies sich in-

vitro an sich teilenden Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters (CHO, Chinese Hamster Ovary)

als klastogen.

In einer konventionellen Studie bei Ratten zur Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung

beeinträchtigte Dasatinib die männliche oder weibliche Fertilität nicht, aber induzierte bei

Dosierungen ähnlich der Exposition bei humantherapeutischer Anwendung Embryonenletalität. In

Studien zur embryofötalen Entwicklung verursachte Dasatinib bei Ratten ebenfalls eine

Embryonensterblichkeit in Verbindung mit einer verminderten Wurfgröße sowie sowohl bei Ratten

als auch Kaninchen fetale Skelettveränderungen. Diese Auswirkungen traten bei Dosierungen auf,

die keine maternale Toxizität hervorriefen, was darauf hinweist, dass Dasatinib ein selektives

Reproduktionstoxikon von der Nidation bis zum Abschluss der Organogenese ist.

Bei Mäusen führte Dasatinib zu Immunsuppression, die dosisabhängig war und durch

Dosisreduktion und/oder Modifikation des Dosierungsschemas effektiv behandelt werden konnte.

Dasatinib zeigte in einem In-vitro-neutral-red-uptake-Phototoxizitätstest in Mausfibroblasten ein

phototoxisches Potenzial. Nach oraler Einmalgabe an weibliche Nacktmäuse bei Expositionen bis

zum 3-fachen der humanen Exposition nach Verabreichung der empfohlenen therapeutischen Dosis

(basierend auf der AUC) wurde Dasatinib in-vivo als nicht-phototoxisch angesehen.

In einer zweijährigen Karzinogenitätsstudie bei Ratten erhielten die Tiere orale Dasatinib-Dosen

von 0,3, 1 und 3 mg/kg/Tag. Bei der höchsten Dosis wurde eine Exposition im Plasmaspiegel

(AUC) festgestellt, die der Exposition beim Menschen bei der empfohlenen Anfangsdosis von

100 mg bis 140 mg täglich entspricht. Es wurde ein statistisch relevanter Anstieg des kombinierten

Auftretens von Plattenepithelkarzinom und Uterus- und Zervixpapillom bei hochdosierten

weiblichen Tieren und Prostataadenom bei niedrig dosierten männlichen Tieren festgestellt. Die

Bedeutung der Ergebnisse aus der Karzinogenitätsstudie bei Ratten für Menschen ist nicht bekannt.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose (Typ 101 und 102)

Croscarmellose-Natrium

Hyprolose (MW 80,000)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug

Lactose-Monohydrat

Hypromellose (15 mPas)

Titandioxid (E171)

Triacetin

6.2

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

oPA/Al/PVC/Al Blisterpackung

Dasatinib Ribosepharm 20 mg, Dasatinib Ribosepharm 50 mg und Dasatinib Ribosepharm 70 mg

Filmtabletten

Umkarton mit 56 oder 60 Filmtabletten in Blisterpackungen oder Umkarton mit 56 x1 oder 60 x 1

Filmtabletten in Einzeldosenblister. Ein Umkarton enthält Kartons mit 60 Filmtabletten.

Dasatinib Ribosepharm 80 mg, Dasatinib Ribosepharm 100 mg und Dasatinib Ribosepharm

140 mg Filmtabletten

Umkarton mit 30 Filmtabletten in Blisterpackungen oder Umkarton mit 30 x1 Filmtabletten in

Einzeldosenblister. Ein Umkarton enthält Kartons mit 30 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Die Filmtabletten bestehen aus einem Tablettenkern, der mit einem Film überzogen ist, um eine

Exposition des medizinischen Fachpersonals mit dem Wirkstoff zu vermeiden. Falls die

Filmtabletten versehentlich zerdrückt wurden oder zerbrochen sind, wird empfohlen, bei der

sachgerechten Entsorgung Latex- oder Nitril-Handschuhe zu verwenden, um das Risiko eines

Hautkontakts zu minimieren.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen

Anforderungen zu beseitigen.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

Hikma Pharma GmbH

Lochhamer Str. 13

82152 Martinsried/Planegg

Deutschland

8.

ZULASSUNGSNUMMERN

Dasatinib Ribosepharm 20 mg: 2205987.00.00

Dasatinib Ribosepharm 50 mg: 2205988.00.00

Dasatinib Ribosepharm 70 mg: 2205989.00.00

Dasatinib Ribosepharm 80 mg: 2205990.00.00

Dasatinib Ribosepharm 100 mg: 2205991.00.00

Dasatinib Ribosepharm 140 mg: 2205992.00.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

10.

STAND DER INFORMATION

October 2021

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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