Darunavir Zentiva 600 mg Filmtabletten

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

29-01-2020

Fachinformation Fachinformation (SPC)

29-01-2020

Wirkstoff:
Darunavir
Verfügbar ab:
Zentiva Pharma GmbH (8075753)
ATC-Code:
J05AE10
INN (Internationale Bezeichnung):
Darunavir
Darreichungsform:
Filmtablette
Zusammensetzung:
Darunavir (32142) 600 Milligramm
Verabreichungsweg:
zum Einnehmen
Berechtigungsstatus:
Verkehrsfähigkeit: Ja
Zulassungsnummer:
94617.00.00
Berechtigungsdatum:
2018-04-30

Dokumente in anderen Sprachen

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Englisch

06-08-2018

Öffentlichen Beurteilungsberichts Öffentlichen Beurteilungsberichts - Englisch

12-06-2019

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Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Darunavir Zentiva

®

600 mg Filmtabletten

Darunavir

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.

Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt

auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe

Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Darunavir Zentiva und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Einnahme von Darunavir Zentiva beachten?

Wie ist Darunavir Zentiva einzunehmen?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Darunavir Zentiva aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist Darunavir Zentiva und wofür wird es angewendet?

Was ist Darunavir Zentiva?

Darunavir Zentiva enthält den Wirkstoff Darunavir. Darunavir Zentiva ist ein antiretrovirales

Arzneimittel zur Behandlung von Infektionen mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV). Es gehört

zur Arzneimittelgruppe der sogenannten Proteasehemmer. Die Wirkung von Darunavir Zentiva beruht

auf einer Verringerung der Anzahl der HI-Viren in Ihrem Körper. Dies stärkt Ihr Immunsystem und

vermindert das Risiko von Erkrankungen, die mit einer HIV-Infektion zusammenhängen.

Wofür wird es angewendet?

Darunavir Zentiva wird zur Behandlung von Erwachsenen und Kindern ab 3 Jahren und mit mindestens

15 kg Körpergewicht angewendet, die mit HIV infiziert sind und die bisher andere antiretrovirale

Arzneimittel angewendet haben. Darunavir Zentiva muss in Kombination mit einer geringen Dosis von

Ritonavir und anderen Anti-HIV-Arzneimitteln eingenommen werden. Ihr Arzt wird mit Ihnen

besprechen, welche Arzneimittelkombination für Sie am besten geeignet ist.

2.

Was sollten Sie vor der Einnahme von Darunavir Zentiva beachten?

Darunavir Zentiva darf nicht eingenommen werden,

wenn Sie

allergisch

gegen Darunavir oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen

Bestandteile dieses Arzneimittels oder Ritonavir sind.

wenn Sie

schwere Leberprobleme

haben. Fragen Sie Ihren Arzt, wenn Sie sich nicht sicher sind,

wie schwer Ihre Lebererkrankung ist. Einige zusätzliche Untersuchungen könnten notwendig sein.

Nehmen Sie Darunavir Zentiva nicht zusammen mit folgenden Arzneimitteln ein

Falls Sie eines oder mehrere dieser Arzneimittel einnehmen, erkundigen Sie sich bei Ihrem Arzt nach

einer Umstellung auf ein anderes Arzneimittel.

Avanafil (zur Behandlung von Erektionsstörungen).

Astemizol oder Terfenadin (zur Behandlung allergischer Symptome).

Triazolam und oral (über den Mund) eingenommenes Midazolam (eingesetzt, um Ihnen zum

Schlafen zu verhelfen und/oder Ängste zu nehmen).

Cisaprid (zur Behandlung einiger Magenerkrankungen).

Colchicin (wenn Sie Nieren- und/oder Leberprobleme haben; zur Behandlung von Gicht oder

familiärem Mittelmeerfieber).

Lurasidon, Pimozid, Quetiapin oder Sertindol (zur Behandlung psychiatrischer Erkrankungen).

Mutterkornalkaloide wie Ergotamin, Dihydroergotamin, Ergometrin und Methylergometrin (zur

Behandlung von Migräne und Kopfschmerzen).

Amiodaron, Bepridil, Dronedaron, Ivabradin, Chinidin, Ranolazin (zur Behandlung bestimmter

Herzerkrankungen z. B. Herzrhythmusstörungen).

Lovastatin, Simvastatin und Lomitapid (zur Senkung der Cholesterinwerte).

Rifampicin (zur Behandlung einiger Infektionen wie Tuberkulose).

Das Kombinationspräparat Lopinavir/Ritonavir (dieses Arzneimittel gegen HIV ist aus derselben

Arzneimittelklasse wie Darunavir Zentiva).

Elbasvir/Grazoprevir (zur Behandlung einer Hepatitis-C-Infektion).

Alfuzosin (zur Behandlung einer vergrößerten Prostata).

Sildenafil (zur Behandlung von hohem Blutdruck in den Blutgefäßen der Lunge).

Dabigatran, Ticagrelor (hilft bei der Behandlung von Patienten mit Herzinfarkt in der

Vorgeschichte, damit das Blut nicht verklumpt).

Naloxegol (zur Behandlung von Verstopfung, die durch Opioide verursacht wird).

Dapoxetin (zur Behandlung des vorzeitigen Samenergusses).

Domperidon (zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen).

Wenden Sie Darunavir Zentiva nicht mit Präparaten an, die Johanniskraut (

Hypericum perforatum

enthalten.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Darunavir Zentiva einnehmen.

Darunavir Zentiva ist kein Heilmittel für eine HIV-Infektion. Auch während der Einnahme dieses

Arzneimittels

können Sie HIV auf andere übertragen

, obwohl das Risiko durch eine effektive

antiretrovirale Therapie verringert ist. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt über die Vorsichtsmaßnahmen, die

notwendig sind, um die Infizierung anderer Menschen zu verhindern.

Bei Personen, die Darunavir Zentiva einnehmen,

können weiterhin Infektionen

oder andere mit einer

HIV-Infektion zusammenhängende Erkrankungen

auftreten

. Sie müssen regelmäßigen Kontakt zu

Ihrem Arzt halten.

Bei Personen, die Darunavir Zentiva einnehmen, kann ein

Hautausschlag

auftreten. In seltenen Fällen

kann der Ausschlag schwerwiegend oder möglicherweise lebensbedrohend werden. Bitte kontaktieren

Sie Ihren Arzt, wenn bei Ihnen ein Ausschlag auftritt.

Bei Patienten, die

Darunavir Zentiva zusammen mit Raltegravir

(gegen eine HIV-Infektion)

einnehmen, können Hautausschläge (meist leicht bis mittelgradig) häufiger auftreten als bei Patienten,

die nur eines dieser Arzneimittel einnehmen.

Informieren Sie Ihren Arzt über Ihre Situation VOR und WÄHREND Ihrer Behandlung.

Achten Sie darauf, folgende Punkte zu prüfen und Ihrem Arzt mitzuteilen, ob einer oder mehrere davon

auf Sie zutreffen.

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie früher schon einmal

Probleme mit Ihrer Leber

einschließlich Hepatitis-B- oder -C-Infektion hatten. Unter Umständen muss Ihr Arzt erst die

Schwere Ihrer Lebererkrankung beurteilen, bevor er darüber entscheiden kann, ob Sie Darunavir

Zentiva einnehmen können.

Teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie an

Diabetes

leiden. Darunavir Zentiva kann den

Zuckerspiegel im Blut erhöhen.

Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn Sie irgendwelche

Symptome einer Infektion

(z. B.

vergrößerte Lymphknoten und Fieber) bemerken. Bei manchen Patienten mit fortgeschrittener

HIV-Infektion und opportunistischen Infektionen in der Vorgeschichte können kurz nach Beginn

der Anti-HIV-Behandlung Anzeichen und Symptome einer Entzündung auftreten, die von solchen

früheren Infektionen herrühren. Man nimmt an, dass diese Symptome auf einer verbesserten

Immunreaktion des Körpers beruhen, die ihn in die Lage versetzt, Infektionen zu bekämpfen, die

ohne offensichtliche Symptome schon vorher vorgelegen haben.

Zusätzlich zu den Begleitinfektionen können nach Beginn der Einnahme von Arzneimitteln zur

Behandlung Ihrer HIV-Infektion auch

Autoimmunerkrankungen

auftreten (ein Zustand, bei dem

das Immunsystem gesundes Körpergewebe angreift). Autoimmunerkrankungen können viele

Monate nach Beginn der Behandlung auftreten. Wenn Sie irgendwelche Anzeichen einer Infektion

oder andere Symptome, wie z. B. Muskelschwäche, eine Schwäche, die in den Händen und Füßen

beginnt und sich in Richtung Rumpf fortsetzt, Herzklopfen, Zittern oder Hyperaktivität bemerken,

informieren Sie bitte unverzüglich Ihren Arzt, um die notwendige Behandlung zu erhalten.

Teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie

Bluter

sind. Darunavir Zentiva kann das Risiko von

Blutungen erhöhen.

Teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie

allergisch gegen Sulfonamide

sind (die z. B. zur

Behandlung von bestimmten Infektionen angewendet werden).

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie

Beschwerden des Bewegungsapparates

bemerken. Einige

Patienten, die eine kombinierte antiretrovirale Therapie einnehmen, können die Knochenkrankheit

Osteonekrose (Absterben von Knochengewebe durch mangelnde Blutversorgung des Knochens)

entwickeln. Die Dauer der kombinierten antiretroviralen Therapie, die Einnahme von

Corticosteroiden, Alkoholkonsum, eine schwere Immunsuppression, ein hoher Body-Mass-Index

(Maßzahl zur Bestimmung des Körpergewichts im Verhältnis zur Körpergröße) u. a. können

einige von vielen Risikofaktoren für die Entstehung dieser Krankheit sein. Anzeichen einer

Osteonekrose sind Gelenksteifigkeit, Schmerzen (insbesondere der Hüfte, Knie und Schulter) und

Schwierigkeiten bei Bewegungen. Bitte informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie irgendeines dieser

Symptome bemerken.

Ältere Patienten

Darunavir ist nur bei einer begrenzten Anzahl von

Patienten von 65 Jahren oder älter

angewendet

worden. Besprechen Sie mit Ihrem Arzt, ob Sie Darunavir Zentiva anwenden können, wenn Sie dieser

Altersgruppe angehören.

Kinder und Jugendliche

Darunavir Zentiva soll nicht bei Kindern angewendet werden, die jünger als 3 Jahre sind oder weniger

als 15 kg wiegen.

Einnahme von Darunavir Zentiva zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen bzw. vor kurzem

eingenommen haben.

Es gibt einige Arzneimittel, die Sie nicht zusammen mit Darunavir Zentiva einnehmen dürfen. Diese sind

vorstehend unter der Überschrift „Nehmen Sie Darunavir Zentiva nicht zusammen mit folgenden

Arzneimitteln ein“ aufgeführt.

In den meisten Fällen kann Darunavir Zentiva mit Anti-HIV-Arzneimitteln, die zu anderen

Wirkstoffklassen gehören (z. B. NRTI [nukleosidische Reverse-Transkriptasehemmer], NNRTI [nicht-

nukleosidische Reverse-Transkriptasehemmer], CCR5-Antagonisten und FI [Fusionshemmer]),

angewendet werden. Darunavir Zentiva in Kombination mit Ritonavir ist nicht mit allen PI

(Proteasehemmern) getestet worden und darf nicht zusammen mit anderen HIV-PI eingenommen

werden. In einigen Fällen muss vielleicht die Dosierung von anderen Arzneimitteln geändert werden.

Informieren Sie deshalb immer Ihren Arzt, wenn Sie andere Anti-HIV-Arzneimittel einnehmen, und

befolgen Sie sorgfältig die Anweisungen Ihres Arztes, welche Arzneimittel miteinander kombiniert

werden können.

Wirkung von Darunavir Zentiva kann sich vermindern

, wenn Sie eines der folgenden Präparate

einnehmen. Teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie Folgendes einnehmen:

Phenobarbital, Phenytoin (zur Vermeidung von Krampfanfällen).

Dexamethason (Corticosteroid).

Efavirenz (HIV-Infektion).

Boceprevir (Hepatitis-C-Infektion).

Rifapentin, Rifabutin (Arzneimittel zur Behandlung bestimmter Infektionen wie Tuberkulose).

Saquinavir (HIV-Infektion).

Wirkung anderer Arzneimittel kann

durch die Einnahme von Darunavir Zentiva eventuell

beeinflusst werden

. Teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie Folgendes einnehmen:

Amlodipin, Diltiazem, Disopyramid, Carvedilol, Felodipin, Flecainid, Lidocain, Metoprolol,

Mexiletin, Nifedipin, Nicardipin, Propafenon, Timolol, Verapamil (gegen Herzerkrankungen), da

die therapeutische Wirkung oder Nebenwirkungen dieser Arzneimittel zunehmen können.

Apixaban, Edoxaban, Rivaroxaban, Warfarin (zur Herabsetzung der Blutgerinnung), da ihre

therapeutische Wirkung oder Nebenwirkungen sich ändern können; es kann sein, dass Ihr Arzt Ihr

Blut untersuchen muss.

Hormonelle Verhütungsmittel auf Estrogenbasis und Hormonersatztherapie. Darunavir Zentiva

könnte deren Wirksamkeit herabsetzen. Zur Empfängnisverhütung werden andere,

nicht-hormonelle Verhütungsmethoden empfohlen.

Ethinylestradiol/Drospirenon. Darunavir Zentiva kann das Risiko für erhöhte Kaliumspiegel

durch Drospirenon erhöhen.

Atorvastatin, Pravastatin, Rosuvastatin (zur Senkung des Cholesterinspiegels). Das Risiko für

Muskelschädigungen könnte zunehmen. Ihr Arzt wird beurteilen, welche Cholesterin-senkende

Therapie in Ihrer besonderen Situation am besten ist.

Clarithromycin (Antibiotikum).

Ciclosporin, Everolimus, Tacrolimus, Sirolimus (zur Dämpfung Ihres Immunsystems), da die

therapeutische Wirkung oder Nebenwirkungen dieser Arzneimittel verstärkt werden könnten. Ihr

Arzt möchte vielleicht einige zusätzliche Untersuchungen durchführen.

Corticosteroide wie Betamethason, Budesonid, Fluticason, Mometason, Prednison und

Triamcinolon. Diese Arzneimittel werden für die Behandlung von Allergien, Asthma,

entzündlichen Darmerkrankungen, entzündlichen Augen-, Gelenk- und Muskelerkrankungen

sowie von anderen entzündlichen Erkrankungen verwendet. Falls keine Alternativen angewendet

werden können, sollte die Anwendung nur nach medizinischer Beurteilung sowie unter einer

engmaschigen Überwachung im Hinblick auf Nebenwirkungen der Corticosteroide durch Ihren

Arzt erfolgen.

Buprenorphin/Naloxon (Arzneimittel zur Behandlung einer Opioidabhängigkeit).

Salmeterol (Arzneimittel zur Behandlung von Asthma).

Artemether/Lumefantrin (ein Kombinationspräparat zur Behandlung der Malaria).

Dasatinib, Everolimus, Irinotecan, Nilotinib, Vinblastin, Vincristin (zur Behandlung von Krebs).

Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil (gegen Erektionsstörungen oder zur Behandlung einer

Erkrankung von Herz und Lunge, die pulmonale arterielle Hypertonie genannt wird).

Glecaprevir/Pibrentasvir, Simeprevir (zur Behandlung einer Hepatitis-C-Infektion).

Fentanyl, Oxycodon, Tramadol (gegen Schmerzen).

Fesoterodin, Solifenacin (zur Behandlung von Harnblasenerkrankungen).

Dosierung anderer Arzneimittel muss gegebenenfalls geändert werden

, wenn die therapeutische

Wirkung oder Nebenwirkungen dieser Arzneimittel oder von Darunavir Zentiva durch die Kombination

beeinflusst werden. Teilen Sie Ihrem Arzt mit, ob Sie Folgendes einnehmen:

Alfentanil (injizierbares, starkes und kurz wirkendes Schmerzmittel, das bei Operationen

angewendet wird).

Digoxin (gegen bestimmte Herzerkrankungen).

Clarithromycin (Antibiotikum).

Itraconazol, Isavuconazol, Fluconazol, Posaconazol, Clotrimazol (zur Behandlung von

Pilzinfektionen). Voriconazol sollte nur nach medizinischer Bewertung eingenommen werden.

Rifabutin (gegen bakterielle Infektionen).

Sildenafil, Vardenafil, Tadalafil (gegen Erektionsstörungen oder hohen Blutdruck in den

Blutgefäßen der Lunge).

Amitriptylin, Desipramin, Imipramin, Nortriptylin, Paroxetin, Sertralin, Trazodon (zur

Behandlung von Depression und Angst).

Maraviroc (zur Behandlung einer HIV-Infektion).

Methadon (zur Behandlung der Opiatabhängigkeit).

Carbamazepin, Clonazepam (zur Vorbeugung von Krampfanfällen oder zur Behandlung von

bestimmten Formen von Nervenschmerzen).

Colchicin (zur Behandlung von Gicht oder familiärem Mittelmeerfieber).

Bosentan (zur Behandlung von hohem Blutdruck in den Blutgefäßen der Lunge).

Buspiron, Clorazepat, Diazepam, Estazolam, Flurazepam, Midazolam, sofern dieses als Injektion

angewendet wird, Zolpidem (Beruhigungsmittel).

Perphenazin, Risperidon, Thioridazin (zur Behandlung psychiatrischer Erkrankungen).

Dies ist

keine

vollständige Liste von Arzneimitteln. Teilen Sie Ihrem Arzt oder Apotheker

alle

Arzneimittel mit, die Sie anwenden.

Einnahme von Darunavir Zentiva zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken

Siehe Abschnitt 3. „Wie ist Darunavir Zentiva einzunehmen“.

Schwangerschaft und Stillzeit

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie schwanger sind oder stillen oder beabsichtigen, schwanger zu

werden. Schwangere und stillende Mütter sollen Darunavir Zentiva mit Ritonavir nicht einnehmen, es sei

denn, der Arzt hat es ausdrücklich verordnet. Schwangere und stillende Mütter sollen Darunavir nicht

zusammen mit Cobicistat einnehmen. Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen ihre Kinder nicht

stillen, einerseits, weil die Möglichkeit besteht, dass ihr Kind sich über ihre Muttermilch mit HIV

infiziert, andererseits, wegen der unbekannten Auswirkungen des Arzneimittels auf ihr Kind.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Sie dürfen sich nicht an das Steuer eines Fahrzeugs setzen oder irgendwelche Werkzeuge oder

Maschinen bedienen, wenn Sie sich nach der Einnahme von Darunavir Zentiva schwindlig oder

benommen fühlen.

Darunavir Zentiva 600 mg Filmtabletten enthalten Gelborange-S-Aluminiumsalz (E 110).

Dies kann allergische Reaktionen hervorrufen.

Darunavir Zentiva enthält Natrium.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h., es ist nahezu

„natriumfrei“.

3.

Wie ist Darunavir Zentiva einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau wie in dieser Packungsbeilage beschrieben bzw. genau

nach der mit Ihrem Arzt oder Apotheker getroffenen Absprache ein. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder

Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Auch wenn Sie sich besser fühlen, beenden Sie die Einnahme von Darunavir Zentiva und Ritonavir

nicht, ohne vorher darüber mit Ihrem Arzt zu sprechen.

Nach dem Beginn der Therapie darf ohne Anweisung des Arztes die Dosis oder Darreichungsform nicht

verändert und die Therapie nicht abgebrochen werden.

Dosis für Kinder und Jugendliche ab 3 Jahre, die mindestens 15 kg wiegen und bisher keine

antiretroviralen Arzneimittel eingenommen haben (der Arzt Ihres Kindes wird das ermitteln)

Der Arzt wird die richtige einmal tägliche Dosis anhand des Körpergewichts des Kindes berechnen

(siehe Tabelle unten). Diese Dosis darf die empfohlene Dosis für Erwachsene, die 800 mg Darunavir

zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich beträgt, nicht übersteigen. Der Arzt wird Sie darüber

informieren, wie viele Darunavir Zentiva-Tabletten und wie viel Ritonavir (Kapseln, Tabletten oder

Lösung) das Kind einnehmen muss.

Körpergewicht

Eine Dosis Darunavir Zentiva beträgt

Eine Dosis Ritonavir

a

beträgt

zwischen 15 und

30 kg

600 mg

100 mg

zwischen 30 und

40 kg

675 mg

100 mg

mehr als 40 kg

800 mg

100 mg

Ritonavir-Lösung zum Einnehmen: 80 mg/ml.

Dosis für Kinder und Jugendliche ab 3 Jahre, die mindestens 15 kg wiegen und bereits

antiretrovirale Arzneimittel eingenommen haben (der Arzt Ihres Kindes wird das ermitteln)

Der Arzt wird die richtige Dosis anhand des Körpergewichts des Kindes berechnen (siehe Tabelle unten).

Der Arzt wird entscheiden, ob eine einmal tägliche Dosierung oder eine zweimal tägliche Dosierung für

das Kind geeignet ist. Diese Dosis darf die empfohlene Dosis für Erwachsene, die 600 mg Darunavir

zusammen mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich oder 800 mg Darunavir zusammen mit 100 mg

Ritonavir einmal täglich beträgt, nicht übersteigen.

Der Arzt wird Sie darüber informieren, wie viele Darunavir Zentiva-Tabletten und wie viel Ritonavir

(Kapseln, Tabletten oder Lösung) das Kind einnehmen muss. Tabletten in anderen Stärken sind erhältlich

und Ihr Arzt kann eine bestimmte Kombination von Tabletten verschrieben haben, um die geeignete

Dosis zu erreichen. Eine Darunavir-Suspension zum Einnehmen ist ebenfalls verfügbar. Ihr Arzt wird

entscheiden, ob Darunavir-Tabletten oder -Suspension zum Einnehmen für Ihr Kind geeignet ist.

Zweimal tägliche Dosierung

Körpergewicht

Eine Dosis beträgt

zwischen 15 und 30 kg

375 mg Darunavir Zentiva + 50 mg Ritonavir zweimal täglich

zwischen 30 und 40 kg

450 mg Darunavir Zentiva + 60 mg Ritonavir zweimal täglich

mehr als 40 kg*

600 mg Darunavir Zentiva + 100 mg Ritonavir zweimal täglich

*Bei Kindern und Jugendlichen ab 12 Jahre, die mindestens 40 kg wiegen, wird der Arzt Ihres

Kindes ermitteln, ob Darunavir Zentiva 800 mg einmal täglich angewendet werden kann. Dies

kann nicht durch diese Tabletten abgedeckt werden. Darunavir Zentiva ist auch in anderen

Stärken erhältlich.

Einmal tägliche Dosierung

Körpergewicht

Eine Dosis Darunavir Zentiva beträgt

Eine Dosis Ritonavir

a

beträgt

zwischen 15 und

30 kg

600 mg

100 mg

zwischen 30 und

40 kg

675 mg

100 mg

mehr als 40 kg

800 mg

100 mg

Ritonavir-Lösung zum Einnehmen: 80 mg/ml.

Hinweise für Kinder und Jugendliche

Das Kind muss Darunavir Zentiva immer zusammen mit Ritonavir einnehmen. Darunavir Zentiva

kann ohne Ritonavir nicht richtig wirken.

Das Kind muss die angemessenen Dosen von Darunavir Zentiva und Ritonavir zweimal täglich

oder einmal täglich einnehmen. Wenn eine zweimal tägliche Einnahme von Darunavir Zentiva

verschrieben wurde, muss das Kind eine Dosis morgens und eine Dosis abends einnehmen. Der

Arzt Ihres Kindes wird das geeignete Dosierungsschema für Ihr Kind ermitteln.

Das Kind muss Darunavir Zentiva zusammen mit einer Mahlzeit einnehmen. Darunavir Zentiva

kann nicht richtig wirken, wenn es nicht zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen wird. Die

Art der Mahlzeit ist dabei unwichtig.

Das Kind muss die Tabletten zusammen mit einem Getränk wie z. B. Wasser oder Milch

schlucken.

Dosis für Erwachsene, die bisher keine antiretroviralen Arzneimittel eingenommen haben (Ihr

Arzt wird das ermitteln)

Sie sind auf eine Darunavir Zentiva-Dosis angewiesen, die nicht mit diesen Tabletten abgedeckt werden

kann. Darunavir Zentiva ist auch in anderen Stärken erhältlich.

Dosis für Erwachsene, die bereits antiretrovirale Arzneimittel eingenommen haben (Ihr Arzt wird

das ermitteln)

Die Dosis beträgt entweder:

600 mg Darunavir Zentiva (1 Tablette Darunavir Zentiva, die 600 mg Darunavir enthält)

zusammen mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich.

ODER

800 mg Darunavir Zentiva (2 Tabletten Darunavir Zentiva, die je 400 mg Darunavir enthalten,

oder 1 Tablette Darunavir Zentiva, die 800 mg Darunavir enthält) zusammen mit 100 mg

Ritonavir einmal täglich.

Die 400 mg und 800 mg Tabletten von Darunavir Zentiva dürfen nur angewendet werden, um eine

Dosierung von 800 mg einmal täglich zu erreichen.

Besprechen Sie bitte mit Ihrem Arzt, welche Dosis für Sie die richtige ist.

Hinweise für Erwachsene

Nehmen Sie Darunavir Zentiva immer zusammen mit Ritonavir ein. Darunavir Zentiva kann ohne

Ritonavir nicht richtig wirken.

Nehmen Sie Darunavir Zentiva zusammen mit einer Mahlzeit ein. Darunavir Zentiva kann nicht

richtig wirken, wenn es nicht zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen wird. Die Art der

Mahlzeit ist dabei unwichtig.

Schlucken Sie die Tablette mit einem Getränk wie z. B. Wasser oder Milch.

Darunavir Zentiva 75 mg- und 150 mg Tabletten und Darunavir enthaltende Suspension zum

Einnehmen wurden zur Anwendung bei Kindern entwickelt, können aber in bestimmten Fällen

auch bei Erwachsenen angewendet werden.

Öffnen des kindergesicherten Verschlusses

Die Plastikflasche hat einen kindergesicherten Verschluss, der wie folgt zu öffnen ist:

Drücken Sie den Plastik-Schraubverschluss nach unten und drehen Sie ihn

dabei entgegen dem Uhrzeigersinn.

Nehmen Sie den geöffneten Schraubverschluss ab.

Wenn Sie eine größere Menge von Darunavir Zentiva eingenommen haben, als Sie sollten

Informieren Sie sofort Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.

Wenn Sie die Einnahme von Darunavir Zentiva vergessen haben

Wenn Sie dies

innerhalb von 6 Stunden

bemerken, müssen Sie die vergessenen Tabletten sofort

einnehmen. Nehmen Sie die Tabletten immer zusammen mit Ritonavir und einer Mahlzeit ein. Wenn

Sie dies erst

nach 6 Stunden

bemerken, dann lassen Sie diese Einnahme aus und nehmen Sie die

nächste Dosis wie gewöhnlich ein. Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, wenn Sie die vorherige

Einnahme vergessen haben.

Beenden Sie die Einnahme von Darunavir Zentiva nicht, ohne vorher darüber mit Ihrem Arzt zu

sprechen

Durch Anti-HIV-Arzneimittel können Sie sich besser fühlen. Brechen Sie die Behandlung mit Darunavir

Zentiva nicht ab, auch wenn Sie sich schon besser fühlen. Sprechen Sie zuerst mit Ihrem Arzt.

Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder

Apotheker.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Während einer HIV-Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutfett- und

Blutzuckerwerte auftreten. Dies hängt teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem

Lebensstil zusammen; bei den Blutfetten manchmal mit den HIV-Arzneimitteln selbst. Ihr Arzt wird

Sie auf diese Veränderungen hin untersuchen.

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

auftreten müssen.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie eine der folgenden Nebenwirkungen entwickeln

Eine Reaktion, die DRESS genannt wird (schwerer Ausschlag, der von Fieber, Müdigkeit,

Schwellung des Gesichts oder der Lymphknoten, Anstieg der Eosinophilen [bestimmte weiße

Blutzellen], Auswirkungen auf die Leber, Niere oder Lunge begleitet sein kann).

Schwere Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse), die

grippeähnliche Symptome (Husten, laufende Nase, Fieber, verminderter Appetit, Unwohlsein) und

Hautausschlag, der in Blasen und einem Abschälen der Haut resultiert, verursacht.

Es wurde über Leberprobleme berichtet, die gelegentlich schwerwiegend sein können. Bevor Sie

die Therapie mit Darunavir Zentiva beginnen, sollte Ihr Arzt Blutuntersuchungen durchführen.

Wenn Sie an einer chronischen Hepatitis-B- oder -C-Infektion leiden, sollte Ihr Arzt

Blutuntersuchungen häufiger durchführen, da für Sie ein größeres Risiko für die Entwicklung von

Leberproblemen besteht. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt über die Anzeichen und Symptome von

Leberproblemen. Diese können einschließen: Gelbfärbung Ihrer Haut oder des weißen Teils Ihrer

Augen, dunkler (wie Tee gefärbter) Urin, heller Stuhl (Stuhlgang), Übelkeit, Erbrechen,

Appetitverlust oder Schmerzen und Beschwerden an der rechten Seite unterhalb Ihrer Rippen.

Hautausschlag (häufiger bei gemeinsamer Anwendung mit Raltegravir), Juckreiz. Der Ausschlag

ist gewöhnlich leicht bis mittelgradig. Ein Hautausschlag kann auch ein Symptom eines seltenen

schweren Krankheitszustandes sein. Es ist daher wichtig, dass Sie mit Ihrem Arzt sprechen, wenn

sich ein Ausschlag entwickelt. Ihr Arzt wird Ihnen mitteilen, wie Ihre Symptome zu behandeln

sind oder ob Darunavir Zentiva abgesetzt werden muss.

Andere schwere Nebenwirkungen waren Diabetes (häufig) und Entzündung der

Bauchspeicheldrüse (gelegentlich).

Sehr häufige Nebenwirkungen

(kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen):

Durchfall.

Häufige Nebenwirkungen

(kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):

Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen oder Blähbauch, Verdauungsstörungen, Blähungen.

Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schwindel, Benommenheit, Taubheitsgefühl, Kribbeln oder

Schmerzen in Händen oder Füßen, Kraftverlust, Einschlafschwierigkeiten.

Gelegentliche Nebenwirkungen

(kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen):

Brustschmerzen, Veränderungen des EKGs, schneller Herzschlag.

Verminderte oder anomale Hautempfindlichkeit, Ameisenlaufen,

Aufmerksamkeitsschwierigkeiten, Gedächtnisverlust, Gleichgewichtsprobleme.

Atembeschwerden, Husten, Nasenbluten, Reizungen im Rachen.

Entzündung von Magen oder Mund, Sodbrennen, Würgereiz, trockener Mund,

Bauchbeschwerden, Verstopfung, Aufstoßen.

Nierenversagen, Nierensteine, Schwierigkeiten beim Wasserlassen, häufiger oder übermäßiger

Harndrang, manchmal nachts.

Nesselsucht, starke Schwellung der Haut und anderen Gewebes (am häufigsten der Lippen oder

der Augen), Ekzem, übermäßiges Schwitzen, Nachtschweiß, Haarausfall, Akne, schuppige Haut,

Nagelverfärbung.

Muskelschmerz, Muskelkrämpfe oder -schwäche, Schmerz in den Extremitäten, Osteoporose.

Verminderung der Schilddrüsenfunktion. Dies kann durch eine Blutuntersuchung festgestellt

werden.

Bluthochdruck, Erröten.

Rote oder trockene Augen.

Fieber, Schwellung der unteren Gliedmaßen durch Flüssigkeitsansammlung, Unpässlichkeit,

Gereiztheit, Schmerz.

Anzeichen wie bei einer Infektion, Herpes simplex.

Erektionsstörung, Vergrößerung der Brüste.

Schlafprobleme, Schläfrigkeit, Depression, Angstgefühl, anormale Träume, Abnahme des

sexuellen Verlangens.

Seltene Nebenwirkungen

(kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen):

Herzinfarkt, langsamer Herzschlag, Herzklopfen.

Sehstörungen.

Schüttelfrost, anomales Gefühl.

Gefühl von Verwirrtheit oder Desorientiertheit, Stimmungsveränderung, Unruhe.

Ohnmacht, epileptische Anfälle, Geschmacksveränderungen oder -verlust.

Wunde Stellen im Mund, Erbrechen von Blut, entzündete Lippen, trockene Lippen, belegte Zunge.

Laufende Nase.

Hautläsionen, trockene Haut.

Steife Muskeln oder Gelenke, Gelenkschmerzen mit oder ohne Entzündung.

Veränderungen einiger Werte Ihres Blutbildes oder der klinischen Chemie. Dies kann durch Blut-

und/oder Urinuntersuchungen festgestellt werden. Ihr Arzt wird Ihnen die Befunde erklären.

Beispiele hierfür sind: erhöhte Anzahl einiger weißer Blutzellen.

Manche Nebenwirkungen sind typisch für HIV-Arzneimittel, die derselben Familie angehören wie

Darunavir Zentiva. Diese sind:

Muskelschmerzen bzw. Muskeldruckschmerz oder Muskelschwäche. In seltenen Fällen waren

diese Muskelbeschwerden schwerwiegend.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch für

Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen

auch direkt dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de

anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über

die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

Wie ist Darunavir Zentiva aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton und der Flasche nach „Verwendbar bis“

angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des

angegebenen Monats.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Entsorgen Sie Arzneimittel niemals über das Abwasser (z.B. nicht über die Toilette oder das

Waschbecken). Fragen Sie in Ihrer Apotheke, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht

mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei. Weitere Informationen finden sie unter

www.bfarm.de/arzneimittelentsorgung

.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Darunavir Zentiva 600 mg Filmtabletten enthalten

Der Wirkstoff ist Darunavir. Jede Tablette enthält 600 mg Darunavir.

Die sonstigen Bestandteile sind Calciumhydrogenphosphat, Croscarmellose-Natrium,

mikrokristalline Cellulose, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat (Ph. Eur.),

Poly(vinylalkohol), Titandioxid (E 171), Macrogol 3350, Talkum, Gelborange-S-Aluminiumsalz

(E 110)und Eisen(III)-hydroxid-oxid (E 172).

Wie Darunavir Zentiva 600 mg Filmtabletten aussehen und Inhalt der Packung

Glatte, ovale, bikonvexe, orangefarbene Filmtabletten von ca. 21 mm Länge und 11 mm Breite.

60 Filmtabletten in einer HDPE-Plastikflasche mit kindergesichertem Schraubverschluss.

1 Flasche mit jeweils 60 Filmtabletten.

3 Flaschen mit jeweils 60 Filmtabletten.

Darunavir Zentiva ist auch erhältlich als 75, 150, 400 und 800 mg Filmtabletten.

Pharmazeutischer Unternehmer

Zentiva Pharma GmbH

65927 Frankfurt am Main

Telefon: (01 80) 2 02 00 10

Telefax: (01 80) 2 02 00 11

Hersteller

Zentiva, k. s.

U kabelovny 130

Dolní Mĕcholupy

102 37 Prag 10

Tschechische Republik

S.C. Zentiva S.A.

50 Theodor Pallady Blvd., District 3

03226 Bukarest

Rumänien

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedsstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR) unter

den folgenden Bezeichnungen zugelassen:

Darunavir im Vereinigten Königreich,

Darunavir Zentiva in Deutschland, Estland, Frankreich, Italien, Polen, Portugal, Rumänien

Darunavir/Zentiva in Griechenland.

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im November 2019.

0,06 €/Anruf (dt. Festnetz); max. 0,42 €/min (Mobilfunk).

Darunavir Zentiva

75 mg, 150 mg und 600mg Filmtabletten

FACHINFORMATION

1.

BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Darunavir Zentiva 75 mg Filmtabletten

Darunavir Zentiva 150 mg Filmtabletten

Darunavir Zentiva 600 mg Filmtabletten

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Darunavir Zentiva 75 mg Filmtabletten:

Jede Filmtablette enthält 75 mg Darunavir.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Tablette enthält 1,50 mg Natrium.

Darunavir Zentiva 150 mg Filmtabletten:

Jede Filmtablette enthält 150 mg Darunavir.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Tablette enthält 3,00 mg Natrium.

Darunavir Zentiva 600 mg Filmtabletten:

Jede Filmtablette enthält 600 mg Darunavir.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Tablette enthält 3,58 mg Gelborange-S-

Aluminiumsalz (E 110) und 12,01 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Filmtablette.

Darunavir Zentiva 75 mg Filmtabletten:

Glatte, kapselförmige, weiße Filmtabletten von ca. 9 mm Länge und 4 mm Breite.

Darunavir Zentiva 150 mg Filmtabletten:

Glatte, ovale, bikonvexe, weiße Filmtabletten von ca. 14 mm Länge und 7 mm Breite.

Darunavir Zentiva 600 mg Filmtabletten:

Glatte, ovale, bikonvexe, orangefarbene Filmtabletten von ca. 21 mm Länge und 11 mm Breite.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Darunavir Zentiva, zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir eingenommen, ist indiziert in

Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Therapie bei Patienten mit Infektionen mit

dem humanen Immundefizienzvirus (HIV-1) (siehe Abschnitt 4.2).

Darunavir Zentiva 75 mg/150 mg/600 mg Tabletten können zur Erreichung der geeigneten Dosis

angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2):

Zur Therapie der HIV-1-Infektion bei antiretroviral (ART) vorbehandelten Erwachsenen,

einschließlich derer, die mehrfach vorbehandelt wurden.

Zur Behandlung der HIV-1-Infektion bei Kindern und Jugendlichen ab 3 Jahren und mindestens

15 kg Körpergewicht.

Bei der Entscheidung, die Behandlung mit Darunavir Zentiva zusammen mit niedrig dosiertem

Darunavir Zentiva

75 mg, 150 mg und 600mg Filmtabletten

Ritonavir aufzunehmen, sollten die Behandlungsgeschichte des einzelnen Patienten und die mit den

verschiedenen Arzneimitteln zusammenhängenden Mutationsmuster besonders berücksichtigt werden.

Die Anwendung von Darunavir Zentiva sollte sich nach genotypischen oder phänotypischen

Resistenzbestimmungen (soweit möglich) und der Behandlungsanamnese richten (siehe Abschnitte 4.2,

4.4 und 5.1).

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Die Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung von HIV-Infektionen

erfahren ist. Nach Beginn der Therapie mit Darunavir Zentiva sollten die Patienten angewiesen werden,

nicht ohne Rücksprache mit Ihrem Arzt die Dosierung oder die Darreichungsform zu ändern oder die

Therapie abzubrechen.

Dosierung

Darunavir Zentiva ist stets oral zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir als pharmakokinetischem

Verstärker und in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln anzuwenden. Vor Aufnahme

einer Therapie mit Darunavir Zentiva ist daher die Fachinformation von Ritonavir zu beachten.

Darunavir ist auch als Suspension zum Einnehmen für die Anwendung bei Patienten, die Tabletten

nicht schlucken können, verfügbar (siehe Fachinformation der Darunavir enthaltenden Suspension zum

Einnehmen).

ART-vorbehandelte erwachsene Patienten

Die empfohlene Dosierung ist 600 mg zweimal täglich mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich mit dem

Essen. Darunavir Zentiva 75 mg/150 mg/600 mg Tabletten können angewendet werden, um die Dosis

von zweimal täglich 600 mg zu erreichen.

Die Anwendung der 75 mg und 150 mg Tabletten zur Erreichung der empfohlenen Dosis ist angebracht,

wenn die Möglichkeit einer Überempfindlichkeit gegenüber bestimmten Farbstoffen besteht oder

Schluckschwierigkeiten bei den 600 mg Tabletten vorliegen.

Antiretroviral nicht vorbehandelte (ART-naive) erwachsene Patienten

Dosierungsempfehlungen für ART-naive Patienten siehe Fachinformation von Darunavir Zentiva

400 mg und 800 mg Tabletten.

Antiretroviral nicht vorbehandelte (ART-naive) Kinder und Jugendliche (3 bis 17 Jahre und mindestens

15 kg Körpergewicht)

Die gewichtsbasierte Dosis von Darunavir Zentiva und Ritonavir für Kinder und Jugendliche ist in der

folgenden Tabelle dargestellt.

Dosierungsempfehlung für nicht vorbehandelte Kinder und Jugendliche

(3 bis 17 Jahre) für Darunavir Zentiva-Tabletten und Ritonavir

a

Körpergewicht (kg)

Dosis (einmal täglich eingenommen mit dem Essen)

≥ 15 kg bis < 30 kg

600 mg Darunavir Zentiva/100 mg Ritonavir einmal täglich

≥ 30 kg bis < 40 kg

675 mg Darunavir Zentiva/100 mg Ritonavir einmal täglich

≥ 40 kg

800 mg Darunavir Zentiva/100 mg Ritonavir einmal täglich

Ritonavir-Lösung zum Einnehmen: 80 mg/ml.

ART-vorbehandelte Kinder und Jugendliche (3 bis 17 Jahre und mindestens 15 kg Körpergewicht)

Im Allgemeinen wird empfohlen, Darunavir Zentiva zweimal täglich mit Ritonavir mit dem Essen

einzunehmen.

Es kann ein einmal tägliches Dosierungsschema von Darunavir Zentiva mit Ritonavir zusammen mit

dem Essen bei Patienten angewendet werden, die bereits mit antiretroviralen Mitteln behandelt wurden,

aber keine Virusmutationen, die mit Darunavir-Resistenz assoziiert sind (DRV-RAMs)* und

Darunavir Zentiva

75 mg, 150 mg und 600mg Filmtabletten

< 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und eine CD4+-Zellzahl von ≥ 100 × 10

Zellen/l besitzen.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V.

Die gewichtsbasierte Dosis von Darunavir Zentiva und Ritonavir für Kinder und Jugendliche ist in der

folgenden Tabelle dargestellt. Die empfohlene Dosis von Darunavir Zentiva mit niedrig dosiertem

Ritonavir soll die für Erwachsene empfohlene Dosis (600/100 mg zweimal täglich oder 800/100 mg

einmal täglich) nicht überschreiten.

Dosierungsempfehlung für therapieerfahrene Kinder und Jugendliche

(3 bis 17 Jahre) für Darunavir Zentiva-Tabletten und Ritonavir

a

Körpergewicht (kg)

Dosis (einmal täglich

eingenommen mit dem Essen)

Dosis (zweimal täglich

eingenommen mit dem Essen)

≥ 15 kg bis < 30 kg

600 mg Darunavir Zentiva/100 mg

Ritonavir

einmal täglich

375 mg Darunavir Zentiva/50 mg

Ritonavir zweimal täglich

≥ 30 kg bis < 40 kg

675 mg Darunavir Zentiva/100 mg

Ritonavir

einmal täglich

450 mg Darunavir Zentiva/60 mg

Ritonavir zweimal täglich

≥ 40 kg

800 mg Darunavir Zentiva/100 mg

Ritonavir

einmal täglich

600 mg Darunavir Zentiva/100 mg

Ritonavir zweimal täglich

Ritonavir-Lösung zum Einnehmen: 80 mg/ml.

Für ART-vorbehandelte Kinder und Jugendliche wird eine HIV-Genotypisierung empfohlen. Wenn

jedoch eine HIV-Genotypisierung nicht möglich ist, wird das einmal tägliche Dosierungsschema von

Darunavir Zentiva/Ritonavir für Kinder und Jugendliche empfohlen, die noch nicht mit

Proteaseinhibitoren vorbehandelt sind; das zweimal tägliche Dosierungschema wird für bereits mit

Proteaseinhibitoren vorbehandelte Patienten empfohlen.

Darunavir Zentiva 75 mg und 150 mg Filmtabletten:

Die alleinige Anwendung von 75 mg und 150 mg Tabletten oder der 100 mg/ml Darunavir enthaltenen

Suspension zum Einnehmen zur Erreichung der empfohlenen Dosis von Darunavir Zentiva kann bei

einer möglichen Überempfindlichkeit gegenüber spezifischen Farbstoffen angezeigt sein.

Hinweis bei ausgelassenen Dosen

Für den Fall, dass eine Dosis Darunavir Zentiva und/oder Ritonavir vergessen wird, dieses Versäumnis

aber innerhalb von 6 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, sollten die

Patienten angewiesen werden, die vorgeschriebene Dosis von Darunavir Zentiva und Ritonavir

zusammen mit dem Essen so bald wie möglich einzunehmen. Wenn dies später als 6 Stunden nach dem

üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, darf die vergessene Dosis nicht eingenommen werden und

der Patient sollte sein gewohntes Behandlungsschema wieder aufnehmen.

Diese Empfehlung basiert auf der 15-stündigen Halbwertszeit von Darunavir bei gleichzeitiger

Anwendung von Ritonavir und dem empfohlenen Dosierungsintervall von ca. 12 Stunden.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten

Es liegen nur begrenzt Informationen in dieser Patientengruppe vor und daher sollte Darunavir Zentiva

in dieser Altersgruppe mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Leberfunktionsstörungen

Darunavir wird über das hepatische System verstoffwechselt. Bei Patienten mit milder (Child-Pugh

Klasse A) oder mäßiger (Child-Pugh Klasse B) Leberfunktionsstörung ist eine Dosisanpassung nicht zu

empfehlen, jedoch sollte Darunavir Zentiva bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Zu

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine pharmakokinetischen Daten vor. Schwere

Leberfunktionsstörungen könnten zu einer erhöhten Verfügbarkeit von Darunavir führen und dessen

Sicherheitsprofil verschlechtern. Deswegen darf Darunavir Zentiva bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C) nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4

und 5.2).

Darunavir Zentiva

75 mg, 150 mg und 600mg Filmtabletten

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich (siehe

Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Darunavir Zentiva/Ritonavir soll bei Kindern mit einem Körpergewicht von weniger als 15 kg nicht

angewendet werden, da die Dosis für diese Population nicht an einer ausreichenden Anzahl Patienten

getestet werden konnte (siehe Abschnitt 5.1). Darunavir Zentiva/Ritonavir soll aufgrund von

Sicherheitsbedenken nicht bei Kindern unter 3 Jahren angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4

und 5.3).

Die gewichtsbasierten Dosisregime von Duranuvir Zentiva und Ritonavir sind in den Tabellen oben

dargestellt.

Schwangerschaft und postpartale Phase

Während der Schwangerschaft und postpartalen Phase ist eine Dosisanpassung von Darunavir/Ritonavir

nicht notwendig. Darunavir Zentiva/Ritonavir soll während der Schwangerschaft nur angewendet

werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko rechtfertigt (siehe Abschnitte 4.4, 4.6 und

5.2).

Art der Anwendung

Die Patienten sollten angewiesen werden, Darunavir Zentiva mit niedrig dosiertem Ritonavir innerhalb

von 30 Minuten nach Beendigung einer Mahlzeit einzunehmen. Die Art der Nahrungsmittel hat keinen

Einfluss auf die systemische Verfügbarkeit von Darunavir (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.2).

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C).

Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin und Darunavir in Kombination mit niedrig

dosiertem Ritonavir (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung mit dem Kombinationspräparat Lopinavir/Ritonavir (siehe

Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung mit pflanzlichen Arzneimitteln, die Johanniskraut (

Hypericum

perforatum

) enthalten (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir und niedrig dosiertem Ritonavir zusammen mit

Wirkstoffen, deren Clearance in hohem Maße von CYP3A abhängig ist und bei denen erhöhte

Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen

einhergehen. Zu diesen Wirkstoffen zählen z. B.:

Alfuzosin

Amiodaron, Bepridil, Dronedaron, Ivabradin, Chinidin, Ranolazin

Astemizol, Terfenadin

Colchicin bei Anwendung bei Patienten mit Nieren- und/oder Leberfunktionsstörung (siehe

Abschnitt 4.5)

Ergotaminderivate (z. B. Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin, Methylergometrin)

Elbasvir/Grazoprevir

Cisaprid

Dapoxetin

Domperidon

Naloxegol

Lurasidon, Pimozid, Quetiapin, Sertindol (siehe Abschnitt 4.5)

Triazolam, oral eingenommenes Midazolam (Sedativa/Hypnotika) (zur Vorsicht bei

parenteral angewendetem Midazolam siehe Abschnitt 4.5)

Darunavir Zentiva

75 mg, 150 mg und 600mg Filmtabletten

Sildenafil - wenn zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie angewandt,

Avanafil

Simvastatin, Lovastatin und Lomitapid (siehe Abschnitt 4.5)

Dabigatran, Ticagrelor (siehe Abschnitt 4.5).

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Obwohl es sich gezeigt hat, dass die erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie

das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen

werden. Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung der Übertragung sollten gemäß nationaler Richtlinien

getroffen werden.

Eine regelmäßige Überprüfung des virologischen Ansprechens wird empfohlen. Bei Fehlen oder

Verlust des virologischen Ansprechens sollte ein Resistenztest durchgeführt werden.

Darunavir muss immer oral mit niedrig dosiertem Ritonavir zur pharmakokinetischen Verstärkung und

in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2).

Vor Aufnahme einer Therapie mit Darunavir ist daher, falls angewendet, die Fachinformation von

Ritonavir zu beachten.

Eine höhere Dosis Ritonavir als die in Abschnitt 4.2 empfohlene zeigte keine signifikanten

Auswirkungen auf die Darunavir-Konzentration. Es wird nicht empfohlen, die Dosis von Ritonavir zu

verändern.

Darunavir bindet überwiegend an α

-saures Glykoprotein. Diese Proteinbindung ist

konzentrationsabhängig, was auf eine Bindungssättigung hinweist. Daher kann nicht ausgeschlossen

werden, dass Arzneimittel, die auch stark an α

-saures Glykoprotein binden, aus ihrer Proteinbindung

verdrängt werden (siehe Abschnitt 4.5).

ART-vorbehandelte Patienten – einmal tägliche Dosierung

Bei ART-vorbehandelten Patienten sollte Darunavir in Kombination mit Cobicistat oder niedrig

dosiertem Ritonavir einmal täglich nicht angewendet werden, wenn die Patienten HI-Viren mit einer

oder mehreren Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs), ≥ 100.000 HIV-1-RNA-

Kopien/ml oder eine CD4+-Zellzahl von < 100 × 10

Zellen/l haben (siehe Abschnitt 4.2). In dieser

Population wurden Kombinationen mit einem anderen optimierten Basisregime (OBR) als ≥ 2 NRTI

nicht untersucht. Es stehen nur eingeschränkt Daten für Patienten mit anderen HIV-1-Stämmen als B

zur Verfügung (siehe Abschnitt 5.1).

Kinder und Jugendliche

Darunavir wird für die Anwendung bei Kindern unter 3 Jahren oder mit einem Körpergewicht von

weniger als 15 kg nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.3).

Schwangerschaft

Darunavir Zentiva/Ritonavir soll während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der

potentielle Nutzen das potentielle Risiko rechtfertigt. Vorsicht ist bei Schwangeren mit

Begleitmedikation, die die Darunavir-Exposition weiter vermindern könnte, geboten (siehe Abschnitte

4.5 und 5.2).

Ältere Patienten

Da zur Anwendung von Darunavir bei Patienten ab 65 Jahren nur begrenzte Informationen verfügbar

sind, sollte Darunavir bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden, zumal bei diesen die

Häufigkeit von Einschränkungen der Leberfunktion sowie von Begleiterkrankungen und anderen

Therapien erhöht ist (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Darunavir Zentiva

75 mg, 150 mg und 600mg Filmtabletten

Schwere Hautreaktionen

Während des klinischen Entwicklungsprogramms mit Darunavir/Ritonavir (N = 3.063) wurden schwere

Hautreaktionen, die mit Fieber und/oder Erhöhung der Transaminasen einhergehen können, bei 0,4 %

der Patienten berichtet. DRESS (Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen)

und ein Stevens-Johnson-Syndrom wurden selten (< 0,1 %) beschrieben; toxische epidermale Nekrolyse

und akut generalisierende pustulöse Exantheme wurden nach Markteinführung berichtet. Darunavir soll

sofort abgesetzt werden, wenn sich Zeichen oder Symptome einer schweren Hautreaktion entwickeln.

Diese können mit schweren Hautausschlägen oder Hautausschlag mit Fieber, allgemeinem Unwohlsein,

Ermüdung, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasen, oralen Läsionen, Konjunktivitis, Hepatitis

und/oder Eosinophilie verbunden sein, sind aber nicht darauf beschränkt.

Hautausschlag trat bei ART-vorbehandelten Patienten, deren Therapieregime Darunavir/Ritonavir plus

Raltegravir enthielten, häufiger auf als bei Patienten, die Darunavir/Ritonavir ohne Raltegravir oder

Raltegravir ohne Darunavir erhielten (siehe Abschnitt 4.8).

Darunavir enthält einen Sulfonamid-Anteil. Darunavir sollte bei Patienten mit bekannter

Sulfonamidallergie mit Vorsicht angewendet werden.

Hepatotoxizität

wurde über Arzneimittel-induzierte Hepatitis (z. B. akute Hepatitis, zytolytische Hepatitis) unter

Darunavir berichtet. Während des klinischen Entwicklungsprogramms mit Darunavir/Ritonavir

(N = 3.063) wurde Hepatitis bei 0,5 % der Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie mit

Darunavir/Ritonavir erhielten, berichtet. Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen,

inklusive chronisch aktiver Hepatitis B oder C, haben ein erhöhtes Risiko für Leberfunktionsstörungen

einschließlich schwerer und potenziell tödlicher Nebenwirkungen auf die Leber. Im Fall einer

gleichzeitigen antiviralen Behandlung der Hepatitis B oder C, beachten Sie bitte die relevanten

Produktinformationen für diese Arzneimittel.

Entsprechende Laboruntersuchungen sollen vor Beginn der Therapie mit Darunavir/Ritonavir

durchgeführt und die Patienten während der Behandlung überwacht werden. Eine besondere

Überwachung der AST/ALT soll bei Patienten mit zugrunde liegender chronischer Hepatitis,

Leberzirrhose oder bei Patienten, die vor Beginn der Behandlung erhöhte Transaminasen aufweisen, in

Betracht gezogen werden, insbesondere in den ersten Monaten der Darunavir/Ritonavir-Behandlung.

Wenn es bei Patienten, die Darunavir/Ritonavir einnehmen, Hinweise auf neue oder sich

verschlechternde Leberfunktionsstörungen gibt (einschließlich einer klinisch signifikanten Erhöhung

der Leberenzyme und/oder Symptome wie Ermüdung, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Gelbsucht, dunkler

Urin, Druckempfindlichkeit der Leber, Hepatomegalie), soll umgehend eine Unterbrechung oder ein

Abbruch der Behandlung erwogen werden.

Patienten mit Begleiterkrankungen

Leberfunktionsstörung

Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Darunavir bei Patienten mit einer zugrunde liegenden schweren

Lebererkrankung liegen keine Daten vor, und deshalb ist Darunavir bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung kontraindiziert. Aufgrund eines Anstiegs von ungebundenem Darunavir in der

Plasmakonzentration, sollte Darunavir bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung

mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2).

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sind für Darunavir/Ritonavir keine speziellen

Vorsichtsmaßnahmen oder Dosisanpassungen erforderlich. Aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung

von Darunavir und Ritonavir ist eine signifikante Entfernung durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse

unwahrscheinlich. Daher sind bei diesen Patienten keine speziellen Vorsichtsmaßnahmen oder

Dosisanpassungen erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Hämophilie

Bei Patienten mit Hämophilie A oder B, die mit PI behandelt wurden, wurde eine Zunahme von

Darunavir Zentiva

75 mg, 150 mg und 600mg Filmtabletten

Blutungen, einschließlich spontan aufgetretener Hämatome der Haut und Blutungen in den Gelenken

(Hämarthros), berichtet. Bei einigen Patienten wurde zusätzlich der Faktor VIII verabreicht. In mehr als

der Hälfte der berichteten Fälle wurde die Behandlung mit PI fortgesetzt oder wieder aufgenommen,

falls diese abgebrochen worden war. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet; der

Wirkungsmechanismus ist jedoch nicht geklärt. Hämophilie-Patienten sollten daher auf eine mögliche

Zunahme von Blutungen hingewiesen werden.

Gewicht und metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-

und Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten

Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der

Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren

Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der

Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die

Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Osteonekrose

Obwohl die Ätiologie als multifaktoriell (einschließlich Kortikosteroidtherapie, Alkoholkonsum,

schwerer Immunsuppression, höherem Body-Mass-Index) angesehen wird, wurde über Fälle von

Osteonekrose besonders bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder

Langzeitexposition gegenüber einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) berichtet.

Patienten sollten angewiesen werden medizinischen Rat zu suchen, wenn sie Gelenkschmerzen,

Gelenksteifigkeit oder Beschwerden bei Bewegungen verspüren.

Immunrekonstitutionssyndrom

Bei HIV-infizierten Patienten, die zu Beginn der antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) an

einer schwerwiegenden Immunschwäche leiden, kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische

oder residuale opportunistische Erreger auftreten und schwere klinische Zustände oder eine Verstärkung

der Symptome hervorrufen. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen

oder Monate nach Beginn der CART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind Cytomegalievirus-

Retinitis, generalisierte und/oder fokale mykobakterielle Infektionen sowie Pneumonie verursacht durch

Pneumocystis jirovecii

(früher bekannt als

Pneumocystis carinii

Etwaige entzündliche Symptome sollten untersucht und gegebenenfalls behandelt werden. Darüber

hinaus wurde in klinischen Studien mit einer gleichzeitigen Anwendung von Darunavir und niedrig

dosiertem Ritonavir eine Reaktivierung von Herpes simplex und Herpes zoster beobachtet.

Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und

Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der

Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der

Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

Einige der Interaktionsstudien wurden mit einer niedrigeren Darunavir-Dosis als der empfohlenen

durchgeführt. Die Effekte einer gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln könnten daher

unterschätzt werden und eine klinische Überwachung der Sicherheitsparameter indiziert sein. Zur

vollständigen Information über Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln siehe Abschnitt 4.5.

Efavirenz in Kombination mit geboostertem Darunavir einmal täglich kann zu einer suboptimalen

Darunavir C

führen. Wenn Efavirenz mit Darunavir kombiniert werden muss, sollte eine Dosierung

von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Über lebensbedrohliche und tödliche Arzneimittelinteraktionen wurde bei Patienten berichtet, die mit

Colchicin und starken Inhibitoren von CYP3A und P-Glykoprotein (P-gp) behandelt wurden (siehe

Abschnitte 4.3 und 4.5).

Darunavir Zentiva

75 mg, 150 mg und 600mg Filmtabletten

Sonstige Bestandteile:

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h., es ist nahezu

„natriumfrei“.

Darunavir Zentiva 600 mg Filmtabletten:

Darunavir Zentiva-Filmtabletten enthalten Gelborange-S-Aluminiumsalz (E 110), welches allergische

Reaktionen hervorrufen kann.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Arzneimittel, die durch Ritonavir-geboostertes Darunavir beeinflusst werden könnten

Darunavir und Ritonavir sind Inhibitoren von CYP3A, CYP2D6 und P-gp. Die gleichzeitige

Anwendung von Darunavir/Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP3A und/oder CYP2D6

metabolisiert oder durch P-gp transportiert werden, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser

Arzneimittel führen, wodurch sich deren therapeutische Wirkung sowie Nebenwirkungen verstärken

oder verlängern können.

Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir darf nicht mit Arzneimitteln kombiniert werden,

deren Clearance in hohem Maße von CYP3A abhängig ist und bei denen erhöhte

Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergehen

(enge therapeutische Breite) (siehe Abschnitt 4.3).

Die gesamte pharmakokinetische Wirkungsverstärkung durch Ritonavir belief sich auf eine ca. 14-fache

Zunahme der systemischen Darunavir-Exposition bei oraler Gabe einer 600 mg Einzeldosis Darunavir

in Kombination mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich. Deshalb darf Darunavir nur in Kombination mit

niedrig dosiertem Ritonavir zur pharmakokinetischen Verstärkung angewendet werden (siehe

Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eine klinische „Cocktail-Studie“, in der eine Kombination von Arzneimitteln, die über die Cytochrome

CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 metabolisiert werden, eingesetzt wurde, zeigte in Gegenwart von

Darunavir/Ritonavir einen Anstieg der CYP2C9- und CYP2C19-Aktivität und eine Hemmung der

CYP2D6-Aktivität, die dem niedrig dosierten Ritonavir zugeschrieben werden kann. Die gleichzeitige

Einnahme von Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP2D6 (z. B. Flecainid,

Propafenon, Metoprolol) metabolisiert werden, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser

Arzneimittel führen, wodurch ihre therapeutische Wirksamkeit und Nebenwirkungen verstärkt oder

verlängert werden können. Die gleichzeitige Einnahme von Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln,

die primär über CYP2C9 (z. B. Warfarin) und CYP2C19 (z. B. Methadon) metabolisiert werden, kann

bei solchen Arzneimitteln zu einer verminderten systemischen Verfügbarkeit führen, wodurch ihre

therapeutische Wirksamkeit vermindert oder verkürzt werden kann.

Die Wirkung auf CYP2C8 wurde nur

in vitro

untersucht, dennoch kann die gleichzeitige Einnahme von

Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP2C8 metabolisiert werden (z. B.

Paclitaxel, Rosiglitazon, Repaglinid), zu einer verminderten systemischen Verfügbarkeit dieser

Arzneimittel führen, was deren therapeutische Wirksamkeit vermindern oder verkürzen kann.

Ritonavir hemmt die Transporter P-Glykoprotein, OATP1B1 und OATP1B3, und eine gleichzeitige

Anwendung mit Substraten dieser Transporter kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser

Substanzen führen (z. B. Dabigatranetexilat, Digoxin, Statine und Bosentan; siehe

Wechselwirkungstabelle unten).

Arzneimittel, die die Darunavir/Ritonavirverfügbarkeit beeinflussen

Darunavir und Ritonavir werden über CYP3A metabolisiert. Von Arzneimitteln, die die CYP3A-

Aktivität induzieren, wäre zu erwarten, dass sie die Clearance von Darunavir und Ritonavir erhöhen,

was zu niedrigeren Plasmakonzentrationen von Darunavir und Ritonavir führt (z. B. Rifampicin,

Johanniskraut, Lopinavir).

Darunavir Zentiva

75 mg, 150 mg und 600mg Filmtabletten

Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir mit Ritonavir und anderen Arzneimitteln, die CYP3A

inhibieren, kann die Clearance von Darunavir und Ritonavir vermindern und zu höheren

Plasmakonzentrationen von Darunavir und Ritonavir führen (z. B. Indinavir, Azol-Antimykotika wie

Clotrimazol). Diese Interaktionen sind in der nachfolgenden Tabelle beschrieben.

Wechselwirkungstabelle

Wechselwirkungen zwischen Darunavir/Ritonavir und antiretroviralen und nicht-antiretroviralen

Arzneimitteln sind in nachfolgender Tabelle gelistet. Die Richtung des Pfeils für jeden

pharmakokinetischen Parameter basiert auf dem 90 %-Konfidenzintervall des geometrischen

Mittelwerts, wobei (↔) innerhalb, (↓) unter oder (↑) über der 80 – 125 %-Spanne bedeutet (nicht

untersucht als „ND“).

Mehrere der Interaktionsstudien (die mit # in der nachfolgenden Tabelle markiert sind) wurden mit

niedrigeren Dosen Darunavir als empfohlen oder mit einem anderen Dosierungsregime (siehe Abschnitt

4.2 Dosierung) durchgeführt. Die Wirkungen auf gleichzeitig angewendete Arzneimittel könnten daher

unterschätzt werden und eine klinische Überwachung der Sicherheit kann angezeigt sein.

Die nachfolgende Liste von Beispielen für Arzneimittelwechselwirkungen ist nicht vollständig, weshalb

die Produktinformation jedes Arzneimittels, das gleichzeitig mit Darunavir angewendet wird, konsultiert

werden sollte, um Informationen über den Stoffwechselweg, Wechselwirkungen, potentielle Risiken und

spezifische Maßnahmen bei gleichzeitiger Anwendung zu erhalten.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Arzneimittel entsprechend

Behandlungsgebieten

Wechselwirkung

Änderung des geometrischen Mittels

(%)

Empfehlungen bezüglich einer

gleichzeitigen Anwendung

HIV-ANTIRETROVIRALE ARZNEIMITTEL

Integrase-Strangtransfer-Inhibitoren

Dolutegravir

Dolutegravir AUC ↓ 22 %

Dolutegravir C

24 h

↓ 38 %

Dolutegravir C

↓ 11 %

Darunavir ↔*

* Bei Kreuzstudien-Vergleichen mit

historischen pharmakokinetischen Daten

Die gleichzeitige Anwendung von

Darunavir zusammen mit niedrig

dosiertem Ritonavir und

Dolutegravir ist ohne

Dosisanpassungen möglich.

Raltegravir

Einige klinische Studien deuten darauf

hin, dass Raltegravir eine mäßige

Verringerung der Darunavir-

Plasmakonzentrationen hervorrufen kann.

Derzeit scheint der Effekt von

Raltegravir auf die Darunavir-

Plasmakonzentrationen klinisch

nicht relevant zu sein. Die

gleichzeitige Anwendung von

Darunavir und niedrig dosiertem

Ritonavir mit Raltegravir ist ohne

Dosisanpassungen möglich.

Nukleo(s/t)idische Reverse-Transkriptasehemmer (NRTI)

Didanosin

400 mg einmal täglich

Didanosin AUC ↓ 9 %

Didanosin C

Didanosin C

↓ 16 %

Darunavir AUC ↔

Darunavir C

Darunavir C

Die Anwendung von Darunavir

zusammen mit niedrig dosiertem

Ritonavir und Didanosin ist ohne

Dosisanpassung möglich.

Didanosin ist auf leeren Magen

einzunehmen, demnach sollte es

1 Stunde vor oder 2 Stunden nach

der Einnahme von

Darunavir/Ritonavir mit Essen

eingenommen werden.

Darunavir Zentiva

75 mg, 150 mg und 600mg Filmtabletten

Tenofovirdisoproxil

245 mg einmal täglich

Tenofovir AUC ↑ 22 %

Tenofovir C

↑ 37 %

Tenofovir C

↑ 24 %

#Darunavir AUC ↑ 21 %

#Darunavir C

↑ 24 %

#Darunavir C

↑ 16 %

(↑ Tenofovir durch den Effekt des MDR1-

Transports in den Nierentubuli)

Wird Tenofovirdisoproxil

gleichzeitig mit Darunavir und

niedrig dosiertem Ritonavir

angewendet, so ist ggf. eine

Überwachung der Nierenfunktion

angezeigt, insbesondere bei

Patienten mit zugrunde liegenden

Nierenerkrankungen oder

systemischen Erkrankungen sowie

bei Einnahme nephrotoxischer

Substanzen.

Emtricitabin/Tenofoviralafen

amid

Tenofoviralafenamid ↔

Tenofovir ↑

Die empfohlene Dosis

Emtricitabin/Tenofoviralafenamid

beträgt 200/10 mg einmal täglich bei

gleichzeitiger Anwendung mit

Darunavir und niedrig dosiertem

Ritonavir.

Abacavir

Emtricitabin

Lamivudin

Stavudin

Zidovudin

Nicht untersucht. Aufgrund der

unterschiedlichen Eliminationswege der

anderen NRTI (Zidovudin, Emtricitabin,

Stavudin und Lamivudin), welche primär

über die Nieren ausgeschieden werden,

sowie von Abacavir, dessen

Metabolisierung nicht durch CYP450

vermittelt wird, sind keine

Wechselwirkungen dieser Arzneimittel

mit Darunavir bei gleichzeitiger

Anwendung von niedrig dosiertem

Ritonavir zu erwarten.

Die gleichzeitige Anwendung von

Darunavir und niedrig dosiertem

Ritonavir mit diesen NRTI ist ohne

Dosisanpassungen möglich.

Nicht-Nukleo(s/t)idische Reverse-Transkriptasehemmer (NNRTI)

Efavirenz

600 mg einmal täglich

Efavirenz AUC ↑ 21 %

Efavirenz C

↑ 17 %

Efavirenz C

↑ 15 %

#Darunavir AUC ↓ 13 %

#Darunavir C

↓ 31 %

#Darunavir C

↓ 15 %

(↑ Efavirenz durch CYP3A-Inhibition)

(↓ Darunavir durch CYP3A-Induktion)

Bei einer Kombination von

Efavirenz und Darunavir mit niedrig

dosiertem Ritonavir ist ggf. eine

klinische Überwachung im Hinblick

auf eine mit der erhöhten

Verfügbarkeit von Efavirenz

einhergehende ZNS-Toxizität

angezeigt.

Efavirenz in Kombination mit

Darunavir/Ritonavir 800/100 mg

einmal täglich kann zu einer

suboptimalen Darunavir C

führen.

Wenn Efavirenz mit

Darunavir/Ritonavir kombiniert

werden muss, sollte

Darunavir/Ritonavir 600/100 mg

zweimal täglich angewendet werden

(siehe Abschnitt 4.4).

Etravirin

100 mg zweimal täglich

Etravirin AUC ↓ 37 %

Etravirin C

↓ 49 %

Etravirin C

↓ 32 %

Darunavir AUC ↑ 15 %

Darunavir C

Darunavir C

Darunavir kann zusammen mit

niedrig dosiertem Ritonavir und

Etravirin

200 mg zweimal täglich

ohne Dosis-Anpassung angewendet

werden.

Nevirapin

200 mg zweimal täglich

Nevirapin AUC ↑ 27 %

Nevirapin C

↑ 47 %

Nevirapin C

↑ 18 %

#Darunavir: Die Konzentrationen waren

konsistent zu historischen Daten.

(↑ Nevirapin durch CYP3A-Inhibition)

Die gleichzeitige Anwendung von

Darunavir und niedrig dosiertem

Ritonavir mit Nevirapin ist ohne

Dosisanpassungen möglich.

Darunavir Zentiva

75 mg, 150 mg und 600mg Filmtabletten

Rilpivirin

150 mg einmal täglich

Rilpivirin AUC ↑ 130 %

Rilpivirin C

↑ 178 %

Rilpivirin C

↑ 79 %

Darunavir AUC ↔

Darunavir C

↓ 11 %

Darunavir C

Die gleichzeitige Anwendung von

Darunavir und niedrig dosiertem

Ritonavir mit Rilpivirin ist ohne

Dosisanpassungen möglich.

HIV-Proteaseinhibitoren (PI) - ohne gleichzeitige Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir

Atazanavir

300 mg einmal täglich

Atazanavir AUC ↔

Atazanavir C

↑ 52 %

Atazanavir C

↓ 11 %

#Darunavir AUC ↔

#Darunavir C

#Darunavir C

Atazanavir: Vergleich von

Atazanavir/Ritonavir 300/100 mg einmal

täglich mit Atazanavir 300 mg einmal

täglich in Kombination mit

Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal

täglich

Darunavir: Vergleich von

Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal

täglich mit Darunavir/Ritonavir

400/100 mg zweimal täglich in

Kombination mit Atazanavir 300 mg

einmal täglich

Die gleichzeitige Anwendung von

Darunavir und niedrig dosiertem

Ritonavir mit Atazanavir ist ohne

Dosisanpassungen möglich.

Indinavir

800 mg zweimal täglich

Indinavir AUC ↑ 23 %

Indinavir C

↑ 125 %

Indinavir C

#Darunavir AUC ↑ 24 %

#Darunavir C

↑ 44 %

#Darunavir C

↑ 11 %

Indinavir: Vergleich von

Indinavir/Ritonavir 800/100 mg zweimal

täglich mit Indinavir/Darunavir/Ritonavir

800/400/100 mg zweimal täglich

Darunavir: Vergleich von

Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal

täglich mit Darunavir/Ritonavir

400/100 mg in Kombination mit Indinavir

800 mg zweimal täglich

Bei kombinierter Anwendung von

Darunavir zusammen mit niedrig

dosiertem Ritonavir ist bei

Unverträglichkeit gegebenenfalls

eine Dosisanpassung von Indinavir

von 800 mg zweimal täglich auf

600 mg zweimal täglich

gerechtfertigt.

Saquinavir

1.000 mg zweimal täglich

#Darunavir AUC ↓ 26 %

#Darunavir C

↓ 42 %

#Darunavir C

↓ 17 %

Saquinavir AUC ↓ 6 %

Saquinavir C

↓ 18 %

Saquinavir C

↓ 6 %

Saquinavir: Vergleich von

Saquinavir/Ritonavir 1.000/100 mg

zweimal täglich mit

Saquinavir/Darunavir/Ritonavir

1.000/400/100 mg zweimal täglich

Darunavir: Vergleich von

Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal

täglich mit Darunavir/Ritonavir

400/100 mg in Kombination mit

Saquinavir 1.000 mg zweimal täglich

Eine kombinierte Anwendung von

Darunavir zusammen mit niedrig

dosiertem Ritonavir und Saquinavir

wird nicht empfohlen.

Darunavir Zentiva

75 mg, 150 mg und 600mg Filmtabletten

HIV-Proteaseinhibitoren (PI) - mit gleichzeitiger Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir

Lopinavir/Ritonavir

400/100 mg zweimal täglich

Lopinavir/Ritonavir

533/133,3 mg zweimal

täglich

Lopinavir AUC ↑ 9 %

Lopinavir C

↑ 23 %

Lopinavir C

↓ 2 %

Darunavir AUC ↓ 38 %‡

Darunavir C

↓ 51 %‡

Darunavir C

↓ 21 %‡

Lopinavir AUC ↔

Lopinavir C

↑ 13 %

Lopinavir C

↑ 11 %

Darunavir AUC ↓ 41 %

Darunavir C

↓ 55 %

Darunavir C

↓ 21 %

‡ auf Basis nicht Dosis-angepasster Werte

Aufgrund der Abnahme der

Darunavir-Verfügbarkeit (AUC) um

40 % wurden entsprechende

Dosierungsempfehlungen für die

Kombination nicht entwickelt. Daher

ist die gemeinsame Anwendung von

Darunavir zusammen mit niedrig

dosiertem Ritonavir und dem

Kombinationspräparat

Lopinavir/Ritonavir kontraindiziert

(siehe Abschnitt 4.3).

CCR5-ANTAGONISTEN

Maraviroc

150 mg zweimal täglich

Maraviroc AUC ↑ 305 %

Maraviroc C

Maraviroc C

↑ 129 %

Die Darunavir/Ritonavir-Konzentrationen

waren konsistent zu historischen Daten.

Die Dosierung von Maraviroc sollte

150 mg zweimal täglich betragen,

bei gleichzeitiger Anwendung mit

Darunavir zusammen mit niedrig

dosiertem Ritonavir.

α1-ADRENOREZEPTOR-ANTAGONIST

Alfuzosin

Basierend auf theoretischen Überlegungen

ist zu erwarten, dass Darunavir die

Plasmakonzentrationen von Alfuzosin

erhöht. (CYP3A-Inhibition)

Die gleichzeitige Anwendung von

Darunavir zusammen mit niedrig

dosiertem Ritonavir und Alfuzosin

ist kontraindiziert (siehe Abschnitt

4.3).

ANÄSTHETIKUM

Alfentanil

Nicht untersucht.

Der Metabolismus von Alfentanil wird

durch CYP3A vermittelt und kann daher

durch Darunavir zusammen mit niedrig

dosiertem Ritonavir inhibiert werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit

Darunavir zusammen mit niedrig

dosiertem Ritonavir kann eine

Verringerung der Alfentanil-Dosis

notwendig sein und es ist eine

Überwachung hinsichtlich der

Risiken für eine verlängerte oder

verzögerte Atemdepression

notwendig.

ANTIANGINÖSE ARZNEIMITTEL/ANTIARRHYTHMIKA

Disopyramid

Flecainid

systemisches Lidocain

Mexiletin

Propafenon

Amiodaron

Bepridil

Dronedaron

Ivabradin

Chinidin

Ranolazin

Nicht untersucht.

Es ist zu erwarten, dass Darunavir die

Plasmakonzentrationen dieser

Antiarrhythmika erhöht.

(CYP3A- und/oder CYP2D6-Inhibition)

Bei gleichzeitiger Anwendung dieser

Antiarrhythmika mit Darunavir

zusammen mit niedrig dosiertem

Ritonavir ist Vorsicht geboten und

eine Überwachung der

therapeutischen Konzentrationen,

falls möglich, wird empfohlen.

Die gleichzeitige Anwendung von

Amiodaron, Bepridil, Dronedaron,

Ivabradin, Chinidin oder Ranolazin

mit Darunavir zusammen mit niedrig

dosiertem Ritonavir ist

kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Darunavir Zentiva

75 mg, 150 mg und 600mg Filmtabletten

Digoxin

0,4 mg Einzeldosis

Digoxin AUC ↑ 61 %

Digoxin C

Digoxin C

↑ 29 %

(↑ Digoxin vermutlich durch

P-gp-Inhibition)

Auf Grund der engen

therapeutischen Breite von Digoxin

wird empfohlen, bei mit

Darunavir/Ritonavir behandelten

Patienten zunächst die

geringstmögliche Dosis von Digoxin

zu verordnen. Die Dosis von

Digoxin ist sorgfältig zu titrieren, um

die gewünschte klinische Wirkung

bei gleichzeitiger Beurteilung des

klinischen Allgemeinzustands des

Patienten zu erzielen.

ANTIBIOTIKA

Clarithromycin

500 mg zweimal täglich

Clarithromycin AUC ↑ 57 %

Clarithromycin C

↑ 174 %

Clarithromycin C

↑ 26 %

#Darunavir AUC ↓ 13 %

#Darunavir C

↑ 1 %

#Darunavir C

↓ 17 %

14-OH-Clarithromycin-Konzentrationen

waren in Kombination mit

Darunavir/Ritonavir nicht nachweisbar.

(↑ Clarithromycin durch CYP3A-

Inhibition und mögliche P-gp-Inhibition)

Im Falle einer Kombination von

Clarithromycin mit Darunavir bei

gleichzeitiger Anwendung von

niedrig dosiertem Ritonavir ist

Vorsicht geboten.

Siehe Fachinformation von

Clarithromycin für

Dosierungsempfehlungen bei

Patienten mit

Nierenfunktionsstörungen.

ANTIKOAGULANTIEN/THROMBOZYTENAGGREGATIONSHEMMER

Apixaban

Edoxaban

Rivaroxaban

Nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung von

Darunavir mit diesen Antikoagulantien

kann die Konzentrationen der

Antikoagulantien erhöhen, was zu einem

erhöhten Blutungsrisiko führen kann.

(CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition)

Die gleichzeitige Anwendung von

Darunavir zusammen mit niedrig

dosiertem Ritonavir und diesen

Antikoagulantien wird nicht

empfohlen.

Dabigatran

Ticagrelor

Nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung mit

geboostertem Darunavir kann zu einer

erheblichen Erhöhung der Exposition von

Dabigatran oder Ticagrelor führen.

Die gleichzeitige Anwendung von

geboostertem Darunavir mit

Dabigatran oder Ticagrelor ist

kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Es wird die Anwendung von anderen

Thrombozytenaggregationshemmern

empfohlen, die nicht von einer CYP-

Inhibition oder –Induktion betroffen

sind (z. B. Prasugrel).

Warfarin

Nicht untersucht.

Die Konzentration von Warfarin kann bei

gleichzeitiger Anwendung von Darunavir

zusammen mit niedrig dosiertem

Ritonavir beeinflusst werden.

Im Falle einer Kombination von

Warfarin mit Darunavir bei

gleichzeitiger Anwendung von

niedrig dosiertem Ritonavir wird

eine Überwachung der INR-Werte

(international normalized ratio)

empfohlen.

ANTIKONVULSIVA

Phenobarbital

Phenytoin

Nicht untersucht.

Es ist zu erwarten, dass Phenobarbital und

Phenytoin die Plasmakonzentrationen von

Darunavir und seiner

pharmakokinetischen Verstärker senken.

(Induktion der CYP450-Enzyme)

Darunavir mit gleichzeitiger

Anwendung von niedrig dosiertem

Ritonavir sollte nicht mit diesen

Arzneimitteln kombiniert werden.

Darunavir Zentiva

75 mg, 150 mg und 600mg Filmtabletten

Carbamazepin

200 mg zweimal täglich

Carbamazepin AUC ↑ 45 %

Carbamazepin C

↑ 54 %

Carbamazepin C

↑ 43 %

Darunavir AUC ↔

Darunavir C

↓ 15 %

Darunavir C

Für Darunavir/Ritonavir wird keine

Dosisanpassung empfohlen. Wenn

die Notwendigkeit besteht,

Darunavir/Ritonavir und

Carbamazepin zu kombinieren,

sollten die Patienten auf potentielle

Carbamazepin-bezogene

Nebenwirkungen hin überwacht

werden. Die Carbamazepin-

Konzentrationen sollten überwacht

und die Dosis auf ein adäquates

Ansprechen hin titriert werden.

Basierend auf den

Untersuchungsergebnissen kann es

erforderlich sein, die Carbamazepin-

Dosis in Anwesenheit von

Darunavir/Ritonavir um 25 % bis

50 % zu reduzieren.

Clonazepam

Nicht untersucht. Die gleichzeitige

Anwendung von geboostertem Darunavir

mit Clonazepam kann die

Konzentrationen von Clonazepam

erhöhen (CYP3A-Inhibition).

Bei gleichzeitiger Anwendung von

Clonazepam mit geboostertem

Darunavir wird eine klinische

Überwachung empfohlen.

ANTIDEPRESSIVA

Paroxetin

20 mg einmal täglich

Sertralin

50 mg einmal täglich

Amitriptylin

Desipramin

Imipramin

Nortriptylin

Trazodon

Paroxetin AUC ↓ 39 %

Paroxetin C

↓ 37 %

Paroxetin C

↓ 36 %

#Darunavir AUC ↔

#Darunavir C

#Darunavir C

Sertralin AUC ↓ 49 %

Sertralin C

↓ 49 %

Sertralin C

↓ 44 %

#Darunavir AUC ↔

#Darunavir C

↓ 6 %

#Darunavir C

Die gleichzeitige Anwendung von

Darunavir zusammen mit niedrig

dosiertem Ritonavir und diesen

Antidepressiva kann die

Plasmakonzentrationen der

Antidepressiva erhöhen.

(CYP2D6- und/oder CYP3A-Inhibition)

Die empfohlene Vorgehensweise bei

gleichzeitiger Anwendung dieser

Antidepressiva mit Darunavir

zusammen mit niedrig dosiertem

Ritonavir ist eine Dosistitration des

Antidepressivums, basierend auf der

klinischen Auswertung des

Ansprechens auf das

Antidepressivum. Außerdem sollte

bei Patienten, die stabil auf eines

dieser Antidepressiva eingestellt sind

und die eine Behandlung mit

Darunavir zusammen mit niedrig

dosiertem Ritonavir beginnen, das

Ansprechen auf das Antidepressivum

überwacht werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung dieser

Antidepressiva mit Darunavir

zusammen mit niedrig dosiertem

Ritonavir wird eine klinische

Überwachung empfohlen und es

kann eine Dosisanpassung des

Antidepressivums notwendi

g sein.

ANTIEMETIKA

Domperidon

Nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung von

Domperidon mit geboostertem

Darunavir ist kontraindiziert.

ANTIMYKOTIKA

Voriconazol

Nicht untersucht.

Ritonavir kann die Plasmakonzentration

von Voriconazol vermindern.

(Induktion der CYP450-Enzyme)

Voriconazol sollte nicht gleichzeitig

mit Darunavir und niedrig dosiertem

Ritonavir angewendet werden, es sei

denn, die Abschätzung des

Nutzen/Risiko-Verhältnisses

rechtfertigt die Anwendung von

Voriconazol.

Darunavir Zentiva

75 mg, 150 mg und 600mg Filmtabletten

Fluconazol

Isavuconazol

Itraconazol

Posaconazol

Clotrimazol

Nicht untersucht. Darunavir kann die

Plasmakonzentrationen dieser

Antimykotika erhöhen und Posaconazol,

Isavuconazol, Itraconazol oder Fluconazol

können die Konzentrationen von

Darunavir erhöhen.

(CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition.)

Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger

systematischer Anwendung von

Clotrimazol und geboostertem Darunavir

können sich die Plasmakonzentrationen

von Darunavir und/oder Clotrimazol

erhöhen. Darunavir AUC

24 h

↑ 33 %

(basierend auf dem

populationspharmakokinetischen Modell).

Hierbei ist Vorsicht geboten und eine

klinische Überwachung wird

empfohlen. Ist eine gleichzeitige

Anwendung erforderlich, so sollte

die Tagesdosis von Itraconazol nicht

über 200 mg liegen.

GICHTTHERAPEUTIKA

Colchicin

Nicht untersucht.

Bei gleichzeitiger Anwendung von

Colchicin und Darunavir mit niedrig

dosiertem Ritonavir kann die Exposition

von Colchicin ansteigen (CYP3A-

und/oder P-gp-Inhibition).

Bei Patienten mit normaler Nieren-

oder Leberfunktion wird eine

Reduktion der Colchicindosis oder

eine Unterbrechung der Behandlung

mit Colchicin empfohlen, wenn eine

Behandlung mit Darunavir mit

niedrig dosiertem Ritonavir

notwendig ist.

Bei Patienten mit Nieren- oder

Leberfunktionsstörungen ist

Colchicin zusammen mit Darunavir

und niedrig dosiertem Ritonavir

kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3

und 4.4).

ANTIMALARIAMITTEL

Artemether/Lumefantrin

80/480 mg,

6 Dosen in der Stunde 0, 8,

24, 36, 48 und 60

Artemether AUC ↓ 16 %

Artemether C

Artemether C

↓ 18 %

Dihydroartemisinin AUC ↓ 18 %

Dihydroartemisinin C

Dihydroartemisinin C

↓ 18 %

Lumefantrin AUC ↑ 175 %

Lumefantrin C

↑ 126 %

Lumefantrin C

↑ 65 %

Darunavir AUC ↔

Darunavir C

↓ 13 %

Darunavir C

Darunavir und

Artemether/Lumefantrin können

ohne Dosisanpassung gleichzeitig

angewendet werden; allerdings sollte

wegen des Anstiegs der Exposition

von Lumefantrin die Kombination

mit Vorsicht angewendet werden.

TUBERKULOSTATIKA

Rifampicin

Rifapentin

Nicht untersucht.

Rifapentin und Rifampicin sind starke

CYP3A-Induktoren und vermindern die

Konzentrationen anderer

Proteaseinhibitoren erheblich. Dies kann

virologisches Versagen und

Resistenzentwicklung zur Folge haben

(CYP450-Enzyminduktion). Beim

Versuch, der verminderten Exposition

durch eine Erhöhung der Dosierung

anderer Proteaseinhibitoren in

Kombination mit niedrig dosiertem

Ritonavir zu begegnen, wurden mit

Rifampicin sehr häufig unerwünschte

Wirkungen an der Leber beobachtet.

Die gleichzeitige Anwendung von

Rifapentin und Darunavir in

Kombination mit niedrig dosiertem

Ritonavir wird nicht empfohlen.

Die gleichzeitige Anwendung von

Rifampicin und Darunavir in

Kombination mit niedrig dosiertem

Ritonavir ist kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Darunavir Zentiva

75 mg, 150 mg und 600mg Filmtabletten

Rifabutin

150 mg einmal jeden zweiten

Rifabutin AUC** ↑ 55 %

Rifabutin C

** ↑ ND

Rifabutin C

** ↔

Darunavir AUC ↑ 53 %

Darunavir C

↑ 68 %

Darunavir C

↑ 39 %

** Summe der aktiven Fraktionen von

Rifabutin (Ausgangsarzneistoff +

O

-Desacetyl-Metabolit)

Die Interaktionsstudie zeigte eine

vergleichbare systemische Rifabutin-

Verfügbarkeit bei einer Behandlung mit

300 mg einmal täglich allein und mit

150 mg einmal jeden zweiten Tag in

Kombination mit Darunavir/Ritonavir

(600/100 mg zweimal täglich), bei einem

ca. 10-fachen Anstieg der Verfügbarkeit

des aktiven Metaboliten

O

-Desacetylrifabutin.

Weiterhin war die AUC der Summe der

aktiven Fraktion von Rifabutin

(Ausgangsarzneistoff + 25-

O

-Desacetyl-

Metabolit) um das 1,6-fache erhöht,

während die C

vergleichbar blieb.

Daten zum Vergleich mit einer 150 mg

einmal täglichen Dosierung fehlen.

(Rifabutin ist ein Induktor und Substrat

von CYP3A.) Bei gleichzeitiger

Anwendung von Darunavir, das

gemeinsam mit 100 mg Ritonavir

angewendet wurde und Rifabutin (150 mg

einmal jeden zweiten Tag) wurde ein

Anstieg der systemischen Exposition von

Darunavir beobachtet.

Eine Reduktion der Rifabutindosis

um 75 % der normalen Dosis von

300 mg/Tag (d. h. Rifabutin 150 mg

einmal jeden zweiten Tag) und ein

verstärktes Monitoring hinsichtlich

Rifabutin-bedingter

Nebenwirkungen ist bei Patienten,

die eine Kombination mit Darunavir

zusammen mit Ritonavir erhalten,

angezeigt. Im Falle von

Sicherheitsbedenken, sollte eine

weitere Verlängerung des

Dosierungsintervalls von Rifabutin

und/oder eine Überwachung der

Rifabutin-Spiegel in Betracht

gezogen werden.

Offizielle Empfehlungen bezüglich

einer angemessenen Behandlung von

Tuberkulose bei HIV infizierten

Patienten sollten berücksichtigt

werden.

Basierend auf dem Sicherheitsprofil

von Darunavir/Ritonavir rechtfertigt

der Anstieg der Darunavir-

Verfügbarkeit in Gegenwart von

Rifabutin keine Dosisanpassung von

Darunavir/Ritonavir.

Basierend auf pharmakokinetischen

Modellierungen ist diese

Dosisreduktion um 75 % auch

anwendbar, wenn Patienten andere

Dosierungen als 300 mg/Tag

Rifabutin erhalten.

ANTINEOPLASTISCHE ARZNEIMITTEL

Dasatinib

Nilotinib

Vinblastin

Vincristin

Everolimus

Irinotecan

Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass

Darunavir die Plasmakonzentrationen

dieser antineoplastischen Arzneimittel

erhöht. (CYP3A-Inhibition)

Bei gleichzeitiger Anwendung mit

Darunavir zusammen mit niedrig

dosiertem Ritonavir könnten sich die

Konzentrationen dieser Arzneimittel

erhöhen, was zu möglicherweise

vermehrten Nebenwirkungen im

Zusammenhang mit diesen

Arzneimitteln führt.

Die Kombination von Darunavir

zusammen mit niedrig dosiertem

Ritonavir mit einem dieser

antineoplastischen Arzneimittel

sollte mit Vorsicht erfolgen.

Eine gleichzeitige Anwendung von

Everolimus oder Irinotecan und

Darunavir zusammen mit niedrig

dosiertem Ritonavir wird nicht

empfohlen.

Darunavir Zentiva

75 mg, 150 mg und 600mg Filmtabletten

ANTIPSYCHOTIKA/NEUROLEPTIKA

Quetiapin

Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass

Darunavir die Plasmakonzentrationen

dieses Antipsychotikums erhöht (CYP3A-

Inhibition).

Die gleichzeitige Anwendung von

Darunavir zusammen mit niedrig

dosiertem Ritonavir und Quetiapin

ist kontraindiziert, da sie die

Quetiapin-bedingte Toxizität

erhöhen kann. Erhöhte Quetiapin-

Konzentrationen können zum Koma

führen (siehe Abschnitt 4.3).

Perphenazin

Risperidon

Thioridazin

Lurasidon

Pimozid

Sertindol

Nicht untersucht.

Es ist zu erwarten, dass Darunavir die

Plasmakonzentrationen dieser

Antipsychotika erhöht.

(CYP3A-, CYP2D6- und/oder P-gp-

Inhibition)

Bei gleichzeitiger Anwendung mit

Darunavir zusammen mit niedrig

dosiertem Ritonavir kann eine

Dosisreduktion dieser Arzneimittel

erforderlich sein.

Die gleichzeitige Anwendung von

Lurasidon, Pimozid oder Sertindol

und Darunavir mit niedrig dosiertem

Ritonavir ist kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

BETABLOCKER

Carvedilol

Metoprolol

Timolol

Nicht untersucht.

Es ist zu erwarten, dass Darunavir die

Plasmakonzentrationen dieser Betablocker

erhöht.

(CYP2D6-Inhibition)

Bei gleichzeitiger Anwendung von

Darunavir mit Betablockern wird

eine klinische Überwachung

empfohlen. Eine Dosisreduktion des

Betablockers sollte in Betracht

gezogen werden.

CALCIUMKANALBLOCKER

Amlodipin

Diltiazem

Felodipin

Nicardipin

Nifedipin

Verapamil

Nicht untersucht.

Bei Anwendung von Darunavir

zusammen mit niedrig dosiertem

Ritonavir ist mit einem Anstieg der

Plasmakonzentrationen der

Calciumkanalblocker zu rechnen.

(CYP3A- und/oder CYP2D6-Inhibition)

Bei gleichzeitiger Anwendung von

diesen Arzneimitteln und Darunavir

mit niedrig dosiertem Ritonavir wird

eine klinische Überwachung der

therapeutischen Wirkungen und

Nebenwirkungen empfohlen.

Darunavir Zentiva

75 mg, 150 mg und 600mg Filmtabletten

CORTICOSTEROIDE

In erster Linie durch CYP3A

metabolisierte Corticosteroide

(einschließlich Betamethason,

Budesonid, Fluticason,

Mometason, Prednison,

Triamcinolon)

Fluticason: In einer klinischen Studie, in

der Ritonavir 100 mg Kapseln zweimal

täglich gleichzeitig mit 50 µg

Fluticasonpropionat intranasal viermal

täglich über 7 Tage an gesunden

Studienteilnehmern angewendet wurde,

stiegen die Fluticasonpropionat-

Plasmaspiegel signifikant an, während die

endogenen Kortisol-Spiegel um etwa

86 % absanken (90 %-Konfidenzintervall

82 bis 89 %). Stärkere Wirkungen sind

nach Inhalation von Fluticason zu

erwarten.

Systemische corticosteroide Wirkungen

einschließlich Morbus Cushing und

Suppression der Nebennierenfunktion sind

bei Patienten berichtet worden, die

Ritonavir zusammen mit inhalativ oder

intranasal angewendetem Fluticason

erhalten hatten. Die Wirkungen einer

hohen systemischen Fluticason-

Verfügbarkeit auf die Ritonavir-

Plasmaspiegel sind bisher nicht bekannt.

Andere Corticosteroide:

Wechselwirkungen nicht untersucht. Die

Plasmakonzentration dieser Arzneimittel

kann erhöht werden, wenn sie zusammen

mit Darunavir und niedrig dosiertem

Ritonavir gegeben werden, was zu einer

reduzierten Cortisolkonzentration im

Serum führt.

Die gleichzeitige Anwendung von

Darunavir mit niedrig dosiertem

Ritonavir und Corticosteroiden die

durch CYP3A (z. B.

Fluticasonpropionat oder andere

inhalativ oder nasal angewendete

Corticoide) metabolisiert werden,

kann das Risiko systemischer

Corticosteroidwirkungen wie

Morbus Cushing und adrenaler

Suppression erhöhen. Die

gleichzeitige Gabe mit CYP3A-

metabolisierten Corticosteroiden

wird nicht empfohlen, es sei denn

der mögliche Nutzen für den

Patienten überwiegt das Risiko; in

diesem Fall sollten die Patienten im

Hinblick auf systemische

Corticosteroidwirkungen überwacht

werden.

Alternative Corticosteroide, die

weniger stark vom CYP3A-

Metabolismus abhängen, z. B.

Beclomethason für die intranasale

oder inhalative Anwendung, sollten

insbesondere für eine langfristige

Anwendung in Erwägung gezogen

werden.

Dexamethason

(systemisch)

Nicht untersucht.

Dexamethason kann die

Plasmakonzentrationen von Darunavir

verringern.

(CYP3A-Induktion)

Systemisches Dexamethason sollte

bei gleichzeitiger Anwendung mit

Darunavir in Kombination mit

niedrig dosiertem Ritonavir mit

Vorsicht angewendet werden.

ENDOTHELIN-REZEPTOR-ANTAGONISTEN

Bosentan

Nicht untersucht.

Bei gleichzeitiger Anwendung von

Bosentan und Darunavir mit niedrig

dosiertem Ritonavir kann die

Plasmakonzentration von Bosentan

ansteigen.

Es wird erwartet, dass Bosentan die

Plasmakonzentration von Darunavir

und/oder seiner pharmakokinetischen

Verstärker vermindert (CYP3A-

Induktion).

Die Verträglichkeit von Bosentan

sollte bei Patienten überwacht

werden, die gleichzeitig Darunavir

mit niedrig dosiertem Ritonavir

anwenden.

DIREKT WIRKENDE HEPATITIS-C-VIRUS (HCV) ANTIVIRALE ARZNEIMITTEL

NS3-4A-Proteaseinhibitoren

Elbasvir/Grazoprevir

Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir

kann die Exposition von Grazoprevir

erhöhen. (CYP3A- und OATP1B-

Inhibition)

Die gleichzeitige Anwendung von

Darunavir und niedrig dosiertem

Ritonavir mit Elbasvir/Grazoprevir

ist kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Darunavir Zentiva

75 mg, 150 mg und 600mg Filmtabletten

Boceprevir

800 mg dreimal täglich

Boceprevir AUC ↓ 32 %

Boceprevir C

↓ 35 %

Boceprevir C

↓ 25 %

Darunavir AUC ↓ 44 %

Darunavir C

↓ 59 %

Darunavir C

↓ 36 %

Die gleichzeitige Anwendung von

Darunavir mit niedrig dosiertem

Ritonavir und Boceprevir wird nicht

empfohlen.

Glecaprevir/Pibrentasvir

Basierend auf theoretischen Überlegungen

ist zu erwarten, dass geboostertes

Darunavir die Exposition von Glecaprevir

und Pibrentasvir erhöht. (P-gp-, BCRP-

und/oder OATP1B1/3-Inhibition)

Die gleichzeitige Anwendung von

geboostertem Darunavir mit

Glecaprevir/Pibrentasvir wird nicht

empfohlen.

Simeprevir

Simeprevir AUC ↑ 159 %

Simeprevir C

↑ 358 %

Simeprevir C

↑ 79 %

Darunavir AUC ↑ 18 %

Darunavir C

↑ 31 %

Darunavir C

Die Dosis von Simeprevir betrug in dieser

Interaktionsstudie bei Kombination mit

Darunavir/Ritonavir 50 mg, im Vergleich

zu 150 mg in der Behandlungsgruppe mit

Simeprevir allein.

Die gleichzeitige Anwendung von

Darunavir mit niedrig dosiertem

Ritonavir und Simeprevir wird nicht

empfohlen.

PFLANZLICHE PRODUKTE

Johanniskraut

(Hypericum perforatum)

Nicht untersucht.

Es wird angenommen, dass Johanniskraut

die Plasmakonzentrationen von Darunavir

und Ritonavir vermindert.

(CYP450-Induktion)

Darunavir zusammen mit niedrig

dosiertem Ritonavir darf nicht mit

Präparaten kombiniert werden, die

Johanniskraut (

Hypericum

perforatum)

enthalten (siehe

Abschnitt 4.3). Wenn ein Patient

bereits Johanniskraut anwendet, ist

das Johanniskraut abzusetzen und

wenn möglich die Viruslast zu

überprüfen. Die Darunavir- (und

auch Ritonavir-) Verfügbarkeit kann

mit dem Absetzen von Johanniskraut

ansteigen. Der induzierende Effekt

kann noch für mindestens 2 Wochen

nach Therapieende von

Johanniskraut anhalten.

Darunavir Zentiva

75 mg, 150 mg und 600mg Filmtabletten

HMG-COA-REDUKTASE-HEMMER

Lovastatin

Simvastatin

Nicht untersucht.

Es ist zu erwarten, dass sich die

Plasmakonzentrationen von Lovastatin

und Simvastatin bei gleichzeitiger

Anwendung von Darunavir zusammen mit

niedrig dosiertem Ritonavir deutlich

erhöhen.

(CYP3A-Inhibition)

Erhöhte Plasmakonzentrationen von

Lovastatin oder Simvastatin können

zu einer Myopathie, einschließlich

Rhabdomyolyse führen. Die

gleichzeitige Anwendung von

Darunavir mit niedrig dosiertem

Ritonavir und Lovastatin bzw.

Simvastatin ist daher kontraindiziert

(siehe Abschnitt 4.3).

Atorvastatin

10 mg einmal täglich

Atorvastatin AUC ↑ 3 – 4-fach

Atorvastatin C

↑ ≈ 5,5 –10-fach

Atorvastatin C

↑ ≈ 2-fach

#Darunavir/Ritonavir

Soll Atorvastatin gleichzeitig mit

Darunavir mit niedrig dosiertem

Ritonavir angewendet werden,

empfiehlt sich für Atorvastatin eine

Anfangsdosis von 10 mg einmal

täglich. In Abhängigkeit vom

klinischen Ansprechen des Patienten

kann die Atorvastatin-Dosis dann

allmählich erhöht werden.

Pravastatin

40 mg Einzeldosis

Pravastatin AUC ↑ 81 %*

Pravastatin C

Pravastatin C

↑ 63 %

*eine bis zu 5-fache Erhöhung wurde bei

einer kleineren Untergruppe der

Studienteilnehmer beobachtet

Ist eine gleichzeitige Anwendung

von Pravastatin und Darunavir mit

niedrig dosiertem Ritonavir

erforderlich, so wird empfohlen, mit

der geringstmöglichen Dosis von

Pravastatin zu beginnen und dann bei

gleichzeitiger Überwachung der

Sicherheitsparameter bis zur

gewünschten klinischen Wirkung

aufzutitrieren.

Rosuvastatin

10 mg einmal täglich

Rosuvastatin AUC ↑ 48 %*

Rosuvastatin C

↑ 144 %*

* Basierend auf publizierten Daten mit

Darunavir/Ritonavir.

Ist eine gleichzeitige Anwendung

von Rosuvastatin und Darunavir mit

niedrig dosiertem Ritonavir

erforderlich, so wird empfohlen, mit

der geringstmöglichen Dosis von

Rosuvastatin zu beginnen und dann

bei gleichzeitiger Überwachung der

Sicherheitsparameter bis zur

gewünschten klinischen Wirkung

aufzutitrieren.

ANDERE LIPID-MODIFIZIERENDE ARZNEIMITTEL

Lomitapid

Basierend auf theoretischen Überlegungen

ist zu erwarten, dass geboostertes

Darunavir bei gleichzeitiger Anwendung

die Exposition von Lomitapid erhöht

(CYP3A-Inhibition).

Die gleichzeitige Anwendung ist

kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

H

2

-REZEPTOR-ANTAGONISTEN

Ranitidin

150 mg zweimal täglich

#Darunavir AUC ↔

#Darunavir C

#Darunavir C

Darunavir kann mit niedrig

dosiertem Ritonavir gleichzeitig mit

-Rezeptor-Antagonisten ohne

Dosisanpassungen angewendet

werden.

IMMUNSUPPRESSIVA

Ciclosporin

Sirolimus

Tacrolimus

Everolimus

Nicht untersucht.

Die Verfügbarkeit dieser

Immunsuppressiva erhöht sich bei

gleichzeitiger Anwendung von Darunavir

mit niedrig dosiertem Ritonavir

(CYP3A-Inhibition).

Bei einer gleichzeitigen Anwendung

muss der Plasmaspiegel des

jeweiligen Immunsuppressivums

überwacht werden.

Die gleichzeitige Anwendung von

Everolimus und Darunavir

zusammen mit niedrig dosiertem

Ritonavir wird nicht empfohlen.

Darunavir Zentiva

75 mg, 150 mg und 600mg Filmtabletten

INHALATIVE BETA-AGONISTEN

Salmeterol

Nicht untersucht.

Bei gleichzeitiger Anwendung von

Salmeterol und Darunavir mit niedrig

dosiertem Ritonavir kann die

Plasmakonzentration von Salmeterol

ansteigen.

Die gleichzeitige Anwendung von

Salmeterol und Darunavir mit

niedrig dosiertem Ritonavir wird

nicht empfohlen. Die Kombination

kann zu einem erhöhten Risiko für

kardiovaskuläre Nebenwirkungen

mit Salmeterol, einschließlich QT-

Verlängerung, Palpitationen und

Sinustachykardie führen.

NARKOTIKA / BEHANDLUNG VON OPIOIDABHÄNGIGKEIT

Methadon

individuelle Dosisanpassung

von 55 mg bis 150 mg einmal

täglich

R(-) Methadon AUC ↓ 16 %

R(-) Methadon C

↓ 15 %

R(-) Methadon C

↓ 24 %

Es ist keine Dosisanpassung von

Methadon erforderlich, wenn eine

gemeinsame Gabe mit

Darunavir/Ritonavir begonnen wird.

Aufgrund der Induktion des

Metabolismus durch Ritonavir kann

bei gemeinsamer Anwendung über

einen längeren Zeitraum trotzdem

eine höhere Methadondosis

notwendig sein. Da bei einigen

Patienten eine Dosisanpassung

erforderlich sein kann, wird bei der

Erhaltungstherapie eine klinische

Überwachung empfohlen.

Buprenorphin/Naloxon

8/2 mg bis 16/4 mg einmal

täglich

Buprenorphin AUC ↓ 11 %

Buprenorphin C

Buprenorphin C

↓ 8 %

Norbuprenorphin AUC ↑ 46 %

Norbuprenorphin C

↑ 71 %

Norbuprenorphin C

↑ 36 %

Naloxon AUC ↔

Naloxon C

Naloxon C

Die klinische Relevanz der

Erhöhung der pharmakokinetischen

Parameter bei Norbuprenorphin

wurde bisher nicht nachgewiesen.

Eine Dosisanpassung für

Buprenorphin bei gleichzeitiger

Anwendung von

Darunavir/Ritonavir dürfte nicht

erforderlich sein, es wird jedoch eine

sorgfältige klinische Beobachtung

auf Zeichen einer Opiattoxizität

empfohlen.

Fentanyl

Oxycodon

Tramadol

Basierend auf theoretischen Überlegungen

kann geboostertes Darunavir die

Plasmakonzentrationen dieser Analgetika

erhöhen. (CYP2D6- und/oder CYP3A-

Inhibition)

Bei gleichzeitiger Anwendung von

Darunavir und niedrigen Dosen

Ritonavir mit diesen Analgetika wird

eine klinische Überwachung

empfohlen.

ESTROGENHALTIGE KONTRAZEPTIVA

Drospirenon

Ethinylestradiol

(3 mg/0,02 mg einmal

täglich)

Ethinylestradiol

Ethinylestradiol/Norethisteron

35 µg/1 mg einmal täglich

Nicht untersucht mit Darunavir/Ritonavir.

Ethinylestradiol AUC ↓ 44 %

Ethinylestradiol C

↓ 62 %

Ehinylestradiol C

↓ 32 %

Norethisteron AUC ↓ 14 %

Norethisteron C

↓ 30 %

Norethisteron C

Mit Darunavir/Ritonavir.

Bei gleichzeitiger Anwendung von

Darunavir mit einem Drospirenon-

haltigen Produkt wird aufgrund des

möglichen Risikos einer

Hyperkaliämie eine klinische

Überwachung empfohlen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von

estrogenhaltigen Kontrazeptiva und

Darunavir mit niedrig dosiertem

Ritonavir sind alternative oder

zusätzliche Methoden der

Empfängnisverhütung zu empfehlen.

Patienten, die Estrogene als

Hormonersatztherapie anwenden,

sollten klinisch auf Anzeichen eines

Estro

genmangels überwacht werden.

Darunavir Zentiva

75 mg, 150 mg und 600mg Filmtabletten

OPIOIDANTAGONIST

Naloxegol

Nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung von

Naloxegol mit geboostertem

Darunavir ist kontraindiziert.

PHOSPHODIESTERASE, TYP-5-(PDE-5-) HEMMER

Zur Behandlung der erektilen

Dysfunktion

Avanafil

Sildenafil

Tadalafil

Vardenafil

In einer Interaktionsstudie #, ergaben sich

vergleichbare Sildenafil-Verfügbarkeiten

bei einer Einzeldosis von 100 mg

Sildenafil allein und einer Einzeldosis von

25 mg Sildenafil mit gleichzeitiger

Anwendung von Darunavir und niedrig

dosiertem Ritonavir.

Die Kombination von Avanafil und

Darunavir mit niedrig dosiertem

Ritonavir ist kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige

Anwendung von anderen PDE-5-

Hemmern zur Behandlung der

erektilen Dysfunktion und Darunavir

mit niedrig dosiertem Ritonavir

sollte mit Vorsicht erfolgen. Ist eine

gleichzeitige Anwendung von

Sildenafil, Vardenafil oder Tadalafil

und Darunavir mit niedrig dosiertem

Ritonavir indiziert, so empfiehlt sich

für Sildenafil eine Einzeldosis von

höchstens 25 mg in 48 Stunden, für

Vardenafil eine Einzeldosis von

höchstens 2,5 mg in 72 Stunden und

für Tadalafil eine Einzeldosis von

höchstens 10 mg in 72 Stunden.

Zur Behandlung der

pulmonalen arteriellen

Hypertonie

Sildenafil

Tadalafil

Nicht untersucht.

Bei gleichzeitiger Anwendung von

Sildenafil oder Tadalafil zur Behandlung

der pulmonalen arteriellen Hypertonie und

Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir

kann die Plasmakonzentration von

Sildenafil oder Tadalafil ansteigen

(CYP3A-Inhibition).

Eine sichere und wirksame Dosis

von Sildenafil zur Behandlung der

pulmonalen arteriellen Hypertonie

zusammen mit Darunavir und

niedrig dosiertem Ritonavir wurde

nicht ermittelt. Es gibt ein erhöhtes

Potential für sildenafilassoziierte

Nebenwirkungen (einschließlich

Sehstörungen, Hypotonie,

verlängerte Erektion und Synkope).

Daher ist eine gemeinsame

Anwendung von Darunavir mit

niedrig dosiertem Ritonavir und

Sildenafil zur Behandlung der

pulmonalen arteriellen Hypertonie

kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Eine gemeinsame Anwendung von

Tadalafil zur Behandlung der

pulmonalen arteriellen Hypertonie

und Darunavir mit niedrig dosiertem

Ritonavir wird nicht empfohlen.

PROTONENPUMPEN-INHIBITOREN

Omeprazol

20 mg einmal täglich

#Darunavir AUC ↔

#Darunavir C

#Darunavir C

Darunavir kann mit niedrig

dosiertem Ritonavir gleichzeitig mit

Protonenpumpenhemmern ohne

Dosisanpassungen angewendet

werden.

Darunavir Zentiva

75 mg, 150 mg und 600mg Filmtabletten

SEDATIVA/HYPNOTIKA

Buspiron

Clorazepat

Diazepam

Estazolam

Flurazepam

Midazolam (parenteral)

Zolpidem

Midazolam (oral)

Triazolam

Nicht untersucht. Sedativa/Hypnotika

werden weitgehend über CYP3A

metabolisiert. Die gemeinsame

Anwendung mit Darunavir/Ritonavir kann

zu einem beträchtlichen

Konzentrationsanstieg dieser Arzneimittel

führen.

Die gleichzeitige Anwendung von

parenteral angewendetem Midazolam mit

Darunavir zusammen mit niedrig

dosiertem Ritonavir kann zu einem

beträchtlichen Konzentrationsanstieg

dieses Benzodiazepins führen. Daten zur

gleichzeitigen Anwendung von

parenteralem Midazolam und anderen

Proteaseinhibitoren weisen auf einen

möglichen 3 bis 4-fachen Anstieg der

Midazolam-Plasmaspiegel hin.

Bei gleichzeitiger Anwendung von

Darunavir mit diesen

Sedativa/Hypnotika wird eine

klinische Überwachung empfohlen,

und eine Dosisreduktion der

Sedativa/Hypnotika sollte in

Betracht gezogen werden.

Wenn Darunavir mit niedrig

dosiertem Ritonavir zusammen mit

parenteral angewendetem

Midazolam angewendet wird, soll

dies in einer intensivmedizinischen

oder vergleichbaren Einrichtung, die

eine lückenlose klinische

Überwachung und adäquate

medizinische Betreuung im Falle

von Atemdepression und/oder

überlanger Sedierung sicherstellt,

erfolgen. Eine Dosisanpassung für

Midazolam muss erwogen werden,

insbesondere wenn mehr als eine

Einzeldosis Midazolam angewendet

wird.

Die gleichzeitige Anwendung von

Darunavir zusammen mit niedrig

dosiertem Ritonavir und Triazolam

ist kontraindiziert (siehe

Abschnit

t 4.3).

BEHANDLUNG DER VORZEITIGEN EJAKULATION

Dapoxetin

Nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung von

Dapoxetin mit geboostertem

Darunavir ist kontraindiziert.

UROLOGIKA

Fesoterodin

Solifenacin

Nicht untersucht.

Mit Vorsicht anwenden. Es ist auf

Nebenwirkungen von Fesoterodin

oder Solifenacin zu achten; eine

Dosisreduktion von Fesoterodin

oder Solifenacin kann notwendig

sein.

Die Studien wurden mit niedrigeren Dosen Darunavir als empfohlen oder mit einem anderen

Dosierungsregime durchgeführt (siehe Abschnitt 4.2, Dosierung).

Die Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung von Darunavir mit 100 mg Ritonavir und anderen

HIV-PI (z. B. (Fos)amprenavir, Nelfinavir und Tipranavir) sind bei HIV-Patienten nicht erwiesen.

Entsprechend den derzeitigen Therapierichtlinien wird im Allgemeinen eine Zweifach-Therapie mit

Proteaseinhibitoren nicht empfohlen.

Die Studie wurde mit Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg einmal täglich durchgeführt.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Wenn über die Anwendung von antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung einer HIV-Infektion bei

Schwangeren und somit die Reduktion des Risikos einer vertikalen HIV-Übertragung auf das

Neugeborene entschieden wird, sollten grundsätzlich die tierexperimentellen Daten sowie die klinische

Erfahrung bei Schwangeren berücksichtigt werden.

Zur Auswirkung von Darunavir auf die Schwangerschaft beim Menschen existieren keine geeigneten,

Darunavir Zentiva

75 mg, 150 mg und 600mg Filmtabletten

hinreichend kontrollierten Studien. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte

gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung,

Geburt oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).

Darunavir sollte in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir bei Schwangeren nur dann

angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko rechtfertigt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Darunavir in die Muttermilch übertritt. Studien an Ratten haben gezeigt, dass

Darunavir in die Milch übertritt und bei hohen Dosierungen (1.000 mg/kg/Tag) zu toxischen

Reaktionen führt. Sowohl wegen der Möglichkeit einer HIV-Übertragung als auch der Möglichkeit von

Nebenwirkungen bei gestillten Kindern, sollten Mütter dazu angehalten werden, während einer

Behandlung mit Darunavir unter keinen Umständen zu stillen.

Fertilität

Humandaten über den Effekt von Darunavir auf die Fertilität liegen nicht vor. Bei Ratten hatte die

Behandlung mit Darunavir keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten und die Fertilität (siehe

Abschnitt 5.3).

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Darunavir in Kombination mit Ritonavir hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf

die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei einigen Patienten

wurde jedoch im Rahmen von Behandlungsschemata, die Darunavir zusammen mit niedrig

dosiertem Ritonavir enthielten, über Benommenheit berichtet; dies sollte in Bezug auf die

Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen berücksichtigt werden (siehe

Abschnitt 4.8).

4.8

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Während des klinischen Entwicklungsprogramms (N = 2.613 vorbehandelte Studienteilnehmer, die die

Therapie mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich begonnen haben) trat bei 51,3 % der

Studienteilnehmer mindestens eine Nebenwirkung auf. Die mittlere Gesamtbehandlungsdauer der

Studienteilnehmer war 95,3 Wochen. Die am häufigsten in klinischen Studien und als Spontanberichte

berichteten Nebenwirkungen sind Diarrhö, Übelkeit, Hautausschlag, Kopfschmerzen und Erbrechen.

Die häufigsten schweren Nebenwirkungen sind akutes Nierenversagen, Myokardinfarkt,

Immunrekonstitutionssyndrom, Thrombozytopenie, Osteonekrose, Diarrhö, Hepatitis und Pyrexie.

In der 96-Wochen-Analyse war das Sicherheitsprofil von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal

täglich bei ART-naiven Studienteilnehmern ähnlich dem von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal

täglich bei ART-vorbehandelten Studienteilnehmern mit Ausnahme der Übelkeit, die häufiger bei ART-

naiven Studienteilnehmern beobachtet wurde. Dies trat in Form von leichter Übelkeit auf. In der

192-Wochen-Analyse bei ART-naiven Studienteilnehmern mit einer mittleren Behandlungsdauer von

162,5 Wochen mit Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich wurden keine neuen

sicherheitsrelevanten Befunde identifiziert.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen (SOC) und Häufigkeitskategorien aufgelistet.

Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad

angegeben. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis

< 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) und nicht bekannt

(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Darunavir Zentiva

75 mg, 150 mg und 600mg Filmtabletten

Beobachtete Nebenwirkungen aus klinischen Studien und nach Markteinführung mit

Darunavir/Ritonavir

MedDRA-System-

Organklasse

Häufigkeit

Nebenwirkung

Infektionen und parasitäre

Erkrankungen

gelegentlich

Herpes simplex

Erkrankungen des Blutes und

des Lymphsystems

gelegentlich

Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie,

Leukopenie

selten

Eosinophile

Erkrankungen des

Immunsystems

gelegentlich

Immunrekonstitutionssyndrom, (Arzneimittel-)

Überempfindlichkeit

Endokrine Erkrankungen

gelegentlich

Hypothyreose, TSH-Blutspiegel erhöht

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

häufig

Diabetes mellitus, Hypertriglyceridämie,

Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie

gelegentlich

Gicht, Anorexie, verminderter Appetit,

Gewichtsabnahme, Gewichtszunahme,

Hyperglykämie, Insulinresistenz, vermindertes

HDL, vermehrter Appetit, Polydipsie,

Laktatdehydrogenase im Blut erhöht

Psychiatrische Erkrankungen

häufig

Schlaflosigkeit

gelegentlich

Depression, Desorientiertheit, Angstzustände,

Schlafstörungen, anomale Träume, Alpträume,

verminderte Libido

selten

Verwirrtheitszustände, Stimmungsveränderung,

Unruhe

Erkrankungen des

Nervensystems

häufig

Kopfschmerz, periphere Neuropathie, Schwindel

gelegentlich

Lethargie, Parästhesie, Hypoästhesie, Dysgeusie,

Aufmerksamkeitsstörung, Einschränkung der

Gedächtnisleistung, Schläfrigkeit

selten

Synkope, Krampfanfall, Ageusie, Störungen des

Schlafrhythmus

Augenerkrankungen

gelegentlich

konjunktivale Hyperämie, trockenes Auge

selten

Sehstörung

Erkrankungen des Ohrs und

des Labyrinths

gelegentlich

Drehschwindel

Herzerkrankungen

gelegentlich

Myokardinfarkt, Angina pectoris, im

Elektrokardiogramm verlängertes QT-Intervall,

Tachykardie

selten

akuter Myokardinfarkt, Sinusbradykardie,

Palpitationen

Gefäßerkrankungen

gelegentlich

Hypertonie, Erröten

Erkrankungen der Atemwege,

des Brustraums und

Mediastinums

gelegentlich

Dyspnoe, Husten, Epistaxis, Reizungen im

Rachen

selten

Rhinorrhö

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

sehr häufig

Diarrhö

häufig

Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen, erhöhte

Amylase im Blut, Dyspepsie, aufgeblähter Bauch,

Flatulenz

gelegentlich

Pankreatitis, Gastritis, gastroösophageale

Refluxkrankheit, aphtöse Stomatitis, Würgereiz,

Mundtrockenheit, abdominelle Beschwerden,

Obstipation, erhöhte Lipase, Aufstoßen,

Empfindungsstörung im Mund

selten

Stomatitis, Hämatemesis, Cheilitis, trockene

Lippen, belegte Zunge

Darunavir Zentiva

75 mg, 150 mg und 600mg Filmtabletten

Leber- und

Gallenerkrankungen

häufig

Alaninaminotransferase erhöht

gelegentlich

Hepatitis, zytolytische Hepatitis, Steatosis hepatis,

Hepatomegalie, Transaminasen erhöht,

Aspartataminotransferase erhöht, Bilirubin im

Blut erhöht, Alkalische Phosphatase im Blut

erhöht, Gammaglutamyltransferase erhöht

Erkrankungen der Haut und

des Unterhautzellgewebes

häufig

Hautausschlag (inklusive makulöser,

makulopapulöser, papulöser, erythematöser und

juckender Ausschlag), Pruritus

gelegentlich

Angioödem, generalisierter Hautausschlag,

allergische Dermatitis, Urtikaria, Ekzem,

Erythem, Hyperhidrose, Nachtschweiß, Alopezie,

Akne, trockene Haut, Nagelpigmentierung

selten

DRESS, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema

multiforme, Dermatitis, seborrhoische Dermatitis,

Hautläsionen, Xerodermie

nicht bekannt

toxische epidermale Nekrolyse, akut

generalisierendes pustulöses Exanthem

Skelettmuskulatur-,

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

gelegentlich

Myalgie, Osteonekrose, Muskelspasmen,

Muskelschwäche, Arthralgie,

Extremitätenschmerzen, Osteoporose, erhöhte

Kreatinphosphokinase im Blut

selten

muskuloskelettale Steifigkeit, Arthritis,

Gelenksteifigkeit

Erkrankungen der Nieren und

Harnwege

gelegentlich

akutes Nierenversagen, Nierenversagen,

Nephrolithiasis, erhöhtes Kreatinin im Blut,

Proteinurie, Bilirubinurie, Dysurie, Nykturie,

Pollakisurie

selten

verminderte renale Kreatinin-Clearance

Erkrankungen der

Geschlechtsorgane und der

Brustdrüse

gelegentlich

erektile Dysfunktion, Gynäkomastie

Allgemeine Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

häufig

Asthenie, Ermüdung (Fatigue)

gelegentlich

Pyrexie, Thoraxschmerz, peripheres Ödem,

allgemeines Unwohlsein, Hitzegefühl,

Reizbarkeit, Schmerz

selten

Schüttelfrost, anomales Gefühl, Xerosis

Beschreibung von ausgewählten Nebenwirkungen

Hautausschlag

In klinischen Studien war der Hautausschlag meist leicht bis mäßig ausgeprägt, trat oft innerhalb der

ersten vier Wochen der Behandlung auf und klang bei gleichbleibender Dosierung ab. Im Fall von

schweren Hautreaktionen siehe Warnhinweise in Abschnitt 4.4.

Während des klinischen Entwicklungsprogramms von Raltegravir für ART-vorbehandelte Patienten trat

– ungeachtet der Kausalität – Hautausschlag unter Therapieregimen mit Darunavir/Ritonavir +

Raltegravir häufiger auf als unter Darunavir/Ritonavir ohne Raltegravir oder Raltegravir ohne

Darunavir/Ritonavir. Hautausschlag, der von den Prüfärzten als arzneimittelbedingt eingestuft wurde,

trat jedoch mit ähnlicher Häufigkeit auf. Die Expositions-adjustierten Raten für das Auftreten von

Hautausschlag (jeglicher Kausalität) lagen bei 10,9; 4,2 bzw. 3,8 pro 100 Patientenjahren (PYR), und

von arzneimittelbedingtem Hautausschlag bei 2,4; 1,1 bzw. 2,3 pro 100 PYR. Diese in klinischen

Studien beobachteten Hautausschläge waren vom Schweregrad leicht bis mäßig und führten nicht zum

Therapieabbruch (siehe Abschnitt 4.4).

Darunavir Zentiva

75 mg, 150 mg und 600mg Filmtabletten

Metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-

und Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Muskuloskelettale Störungen

Bei der Anwendung von Proteasehemmern, insbesondere in Kombination mit NRTI, wurden erhöhte

CPK-Werte, Myalgie, Myositis und in seltenen Fällen Rhabdomyolyse berichtet.

Über Fälle von Osteonekrose, insbesondere bei Patienten mit den allgemein bekannten Risikofaktoren,

fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeit-Exposition gegenüber einer antiretroviralen

Kombinationstherapie (CART) wurde berichtet. Die Häufigkeit ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Immunrekonstitutionssyndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerwiegender Immunschwäche zu Beginn der antiretroviralen

Kombinationstherapie (CART) kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale

opportunistische Infektionen entstehen. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie

z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr

variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe

Abschnitt 4.4).

Blutungen bei Hämophilie-Patienten

Es gab Berichte über erhöhte Spontanblutungen bei Hämophilie-Patienten, die antiretrovirale

Proteasehemmer erhielten (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Beurteilung der Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen basiert auf der 48-Wochen-Analyse von

Sicherheitsdaten dreier Phase-II–Studien. Die folgenden Patientenpopulationen wurden evaluiert (siehe

Abschnitt 5.1):

80 ART-vorbehandelte HIV-1-infizierte Kinder und Jugendliche zwischen 6 und 17 Jahren und

mit einem Körpergewicht von mindestens 20 kg, die Darunavir Tabletten zusammen mit niedrig

dosiertem Ritonavir zweimal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen

erhielten.

21 ART-vorbehandelte HIV-1-infizierte Kinder und Jugendliche zwischen 3 und < 6 Jahren und

mit einem Körpergewicht von 10 kg bis < 20 kg (16 Teilnehmer von 15 kg bis < 20 kg), die

Darunavir Suspension zum Einnehmen zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir zweimal

täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten.

12 ART-naive HIV-1-infizierte Kinder und Jugendliche zwischen 12 und 17 Jahren und

mindestens 40 kg Körpergewicht, die Darunavir Tabletten zusammen mit niedrig dosiertem

Ritonavir einmal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten (siehe

Abschnitt 5.1).

Allgemein war das Sicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen vergleichbar mit dem der

Erwachsenenpopulation.

Sonstige spezielle Patientengruppen

Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virusinfektion

Unter den 1.968 antiretroviral vorbehandelten Patienten, die Darunavir zusammen mit Ritonavir

600/100 mg zweimal täglich erhielten, hatten 236 Patienten eine Koinfektion mit Hepatitis B oder C.

Bei koinfizierten Patienten war die Wahrscheinlichkeit, zu Beginn und während der Behandlung

erhöhte Werte der Leber-Transaminasen zu haben bzw. zu bekommen, größer als bei Patienten ohne

chronische virale Hepatitis (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie

ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Darunavir Zentiva

75 mg, 150 mg und 600mg Filmtabletten

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

Zu einer akuten Überdosierung von Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir beim

Menschen liegen nur begrenzte Erfahrungswerte vor. Einzeldosen von bis zu 3.200 mg Darunavir als

orale Lösung allein und bis zu 1.600 mg Darunavir in Tablettenform kombiniert mit Ritonavir wurden

an gesunden Freiwilligen angewendet, ohne dass unerwünschte Symptome auftraten.

Für eine Überdosierung mit Darunavir gibt es kein spezifisches Antidot. Die Behandlung einer

Überdosierung mit Darunavir besteht in allgemeinen unterstützenden Maßnahmen, wie z. B.

Überwachung der Vitalzeichen und Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten. Aufgrund der

hohen Proteinbindung von Darunavir erscheint eine Dialyse in Bezug auf eine signifikante Entfernung

des Wirkstoffs wenig hilfreich.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, Proteasehemmer;

ATC-Code: J05AE10.

Wirkmechanismus

Darunavir inhibiert die Dimerisation und die katalytische Aktivität der HIV-1-Protease (K

-Wert von

4,5 × 10

M). Es hemmt selektiv die Spaltung HIV-kodierter Gag-Pol-Polyproteine in virusinfizierten

Zellen und verhindert dadurch die Bildung reifer infektiöser Viruspartikel.

Antivirale Aktivität

in vitro

Darunavir zeigt eine Wirkung gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1 sowie Laborstämme

von HIV-2 bei akut infizierten T-Zell-Linien, menschlichen mononukleären Zellen aus dem peripheren

Blut und menschlichen Monozyten/Makrophagen mit medianen EC

-Werten im Bereich von 1,2 bis

8,5 nM (0,7 bis 5,0 ng/ml). Darunavir zeigt

in vitro

eine antivirale Wirkung gegen ein breites Spektrum

von primären Isolaten der HIV-1-Gruppen M (A, B, C, D, E, F, G) und O mit EC

-Werten im Bereich

von < 0,1 bis 4,3 nM.

Diese EC

-Werte liegen weit unter dem Konzentrationsbereich von 87 µM bis > 100 µM für eine

50-prozentige Zelltoxizität.

Resistenz

In-vitro

-Selektion von Darunavir-resistenten Viren vom Wildtyp HIV-1 dauerte sehr lange

(> 3 Jahre). Die selektierten Viren waren bei Darunavir-Konzentrationen oberhalb von 400 nM nicht

wachstumsfähig. Viren, die unter diesen Bedingungen selektiert wurden und eine verminderte

Empfindlichkeit gegen Darunavir aufwiesen (Bereich: 23 bis 50-fach), hatten 2 bis 4 Aminosäure-

Substitutionen im Protease-Gen. Die verminderte Empfindlichkeit der im Selektionsexperiment

aufgetretenen Viren gegen Darunavir kann nicht durch das Auftreten dieser Proteasemutationen erklärt

werden.

Die Daten aus klinischen Studien bei ART-vorbehandelten Patienten (TITAN-Studie und gepoolte

Analyse der POWER 1-, 2- und 3- und DUET 1- und 2-Studien) zeigten, dass das virologische

Ansprechen auf Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir vermindert war, wenn 3 oder

Darunavir Zentiva

75 mg, 150 mg und 600mg Filmtabletten

mehr Darunavir-RAMs (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L oder M, T74P, L76V, I84V und L89V) bei

Studienbeginn vorhanden waren oder sich diese Mutationen während der Behandlung entwickelten.

Eine Veränderung der Empfindlichkeit gegenüber Darunavir im Vergleich zu Baseline (Anstieg der

, fold change = FC) war mit einem verminderten virologischen Ansprechen assoziiert. Als unterer

und oberer klinischer Cut-off wurden 10 und 40 identifiziert. Isolate mit einer Baseline-FC ≤ 10 sind

empfindlich; Isolate mit FC > 10 bis 40 haben eine verminderte Empfindlichkeit; Isolate mit FC > 40

sind resistent (siehe klinische Ergebnisse).

Virusisolate von Patienten mit virologischem Versagen aufgrund eines Rebounds unter

Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich, die zu Studienbeginn gegen Tipranavir empfindlich

waren, blieben in den allermeisten Fällen auch nach der Behandlung gegenüber Tipranavir empfindlich.

Die niedrigste Resistenzrate der HI-Viren wird bei ART-naiven Patienten beobachtet, die zum ersten

Mal mit Darunavir in Kombination mit anderen ART behandelt werden.

Die folgende Tabelle zeigt die Entstehung von HIV-1-Protease-Mutationen und den Verlust der

Empfindlichkeit gegenüber PI bei virologischen Versagern am Endpunkt der ARTEMIS-, ODIN- und

TITAN-Studien.

ARTEMIS

Woche 192

ODIN

Woche 48

TITAN

Woche 48

Darunavir/Ritonavir

800/100 mg

einmal täglich

N = 343

800/100 mg

einmal täglich

N = 294

600/100 mg

zweimal täglich

N = 296

600/100 mg

zweimal täglich

N = 298

Absolute Anzahl des

virologischenVersagens

, n (%)

Rebounders

Viruslast nie supprimiert

55 (16,0 %)

39 (11,4 %)

16 (4,7 %)

65 (22,1 %)

11 (3,7 %)

54 (18,4 %)

54 (18,2 %)

11 (3,7 %)

43 (14,5 %)

31 (10,4 %)

16 (5,4 %)

15 (5,0 %)

Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen und gepaarten Studienbeginn/Endpunkt-

Genotypen,

die am Endpunkt Mutationen

entwickeln, n/N

Primäre (majore) PI-Mutationen

0/43

1/60

0/42

6/28

PI-RAMs

4/43

7/60

4/42

10/28

Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen und gepaarten Studienbeginn/Endpunkt-

Phänotypen,

die einen Verlust der Empfindlichkeit gegen PI am Endpunkt im Vergleich zu

Studienbeginn zeigen, n/N

Darunavir

Amprenavir

Atazanavir

Indinavir

Lopinavir

Saquinavir

Tipranavi

0/39

0/39

0/39

0/39

0/39

0/39

0/39

1/58

1/58

2/56

2/57

1/58

0/56

0/58

0/41

0/40

0/40

0/40

0/40

0/40

0/41

3/26

0/22

0/22

1/24

0/23

0/22

1/25

TLOVR: nicht-virologisches Versagen zensierter Algorithmus basierend auf HIV-1 RNA

< 50 Kopien/ml, außer für TITAN

(HIV-1 RNA < 400 Kopien/ml)

IAS-USA-Liste

Kreuzresistenz

Die Darunavir-FC lag unterhalb 10 bei 90 % von 3.309 klinischen Isolaten mit Resistenz gegenüber

Amprenavir, Atazanavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir und/oder Tipranavir;

dies zeigt, dass Viren mit einer Resistenz gegen die meisten PI gegenüber Darunavir empfindlich

bleiben.

Darunavir Zentiva

75 mg, 150 mg und 600mg Filmtabletten

Bei den Fällen von virologischem Versagen in der ARTEMIS-Studie wurden keine Kreuzresistenzen

mit anderen PI beobachtet.

Klinische Ergebnisse

Erwachsene Patienten

Für Ergebnisse aus klinischen Studien bei ART-naiven erwachsenen Patienten siehe die

Fachinformation von Darunavir Zentiva 400 mg und 800 mg Tabletten oder 100 mg/ml Darunavir

enthaltende Suspension zum Einnehmen.

Wirksamkeit von Darunavir 600 mg zweimal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich

bei ART-vorbehandelten Patienten

Die Nachweise für die Wirksamkeit von Darunavir zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal

täglich) bei ART-vorbehandelten Patienten basieren auf der 96-Wochen-Analyse der Phase-III-Studie

TITAN mit ART-vorbehandelten Lopinavir-naiven Patienten, auf der 48-Wochen-Analyse der Phase-

III-Studie ODIN mit ART-vorbehandelten Patienten ohne DRV-RAMs und auf den Analysen der

96-Wochen-Daten aus den Phase-IIb-Studien POWER 1 und 2 bei ART-vorbehandelten Patienten mit

einem hohen Grad an PI-Resistenz.

TITAN ist eine randomisierte, kontrollierte, offene Phase-III-Studie, in der Darunavir, zusammen mit

Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) mit Lopinavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich), bei

ART-vorbehandelten Lopinavir-naiven HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten verglichen wird. Beide

Studienarme erhielten eine optimierte Basistherapie (OBR), bestehend aus mindestens 2 antiretroviralen

Substanzen (NRTI mit oder ohne NNRTI).

Die folgende Tabelle zeigt die Wirksamkeitsdaten der 48-Wochen-Analyse der TITAN-Studie.

TITAN

Behandlungserfolg

Darunavir/Ritonavir

600/100 mg

zweimal täglich + OBR

N = 298

Lopinavir/Ritonavir

400/100 mg zweimal

täglich + OBR

N = 297

Behandlungs-

unterschied (95 %

Konfidenzintervall der

Differenz)

HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml

70,8 % (211)

60,3 % (179)

10,5 % (2,9; 18,1)

CD4+-Zellzahl: Mittlere

Veränderung gegenüber

Baseline (× 10

Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus

Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwort

NC = F

In Woche 48 wurde Nicht-Unterlegenheit bezüglich virologischen Ansprechens der Darunavir/Ritonavir-

Behandlung, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert < 400 und

< 50 Kopien/ml im Plasma, für beide Populationen, ITT- und OP, nachgewiesen (bezogen auf die

vordefinierte Nicht-Unterlegenheits-Grenze von 12 %). Diese Ergebnisse wurden bei der Analyse der

Daten der TITAN-Studie nach 96 Wochen Behandlung bestätigt, wobei 60,4 % der Patienten im

Darunavir/Ritonavir-Arm HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml in Woche 96 aufwiesen, verglichen mit 55,2 %

im Lopinavir/Ritonavir-Arm [Differenz: 5,2 %, 95 % Konfidenzintervall (-2,8; 13,1)].

ODIN

ist eine randomisierte, offene Phase-III-Studie, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal

täglich mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich bei ART-vorbehandelten HIV-1-infizierten

Patienten vergleicht, bei denen in der Genotypisierung zum Zeitpunkt des Screenings keine Darunavir-

RAMs (z. B. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) und HIV-1 RNA

> 1.000 Kopien/ml nachgewiesen wurden.

Die Wirksamkeitsanalyse basiert auf einer Behandlung über 48 Wochen (siehe Tabelle unten). Beide

Arme wendeten eine optimierte Basistherapie (OBR) von ≥ 2 NRTI an.

Darunavir Zentiva

75 mg, 150 mg und 600mg Filmtabletten

ODIN

Behandlungserfolg

Darunavir/Ritonavir

800/100 mg

einmal

täglich + OBR

N = 294

Darunavir/Ritonavir

600/100 mg

zweimal

täglich + OBR

N = 296

Behandlungsunterschied

(95 %-

Konfidenzintervall

Differenz)

HIV-1-RNA

< 50 Kopien/ml

Baseline HIV-1

RNA (Kopien/ml)

< 100.000

≥ 100.000

Baseline CD4+-

Zellzahl (× 10

≥ 100

< 100

HIV-1-Stamm

Typ B

Typ AE

Typ C

Andere

72,1 % (212)

77,6 % (198/255)

35,9 % (14/39)

75,1 % (184/245)

57,1 % (28/49)

70,4 % (126/179)

90,5 % (38/42)

72,7 % (32/44)

55,2 % (16/29)

70,9 % (210)

73,2 % (194/265)

51,6 % (16/31)

72,5 % (187/258)

60,5 % (23/38)

64,3 % (128/199)

91,2 % (31/34)

78,8 % (26/33)

83,3 % (25/30)

1,2 % (-6,1; 8,5)

4,4 % (-3,0; 11,9)

-15,7 % (-39,2; 7,7)

2,6 % (-5,1; 10,3)

-3,4 % (-24,5; 17,8)

6,1 % (-3,4; 15,6)

-0,7 % (-14,0; 12,6)

-6,1 % (-2,6; 13,7)

-28,2 % (-51,0; -5,3)

CD4+-Zellzahl:

Mittlere Veränderung

gegenüber Baseline

(× 10

(-25; 16)

Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus

Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwort

Stamm A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF, und CRF06_CPX

Differenz der Mittelwerte

„Last Observation Carried Forward“-Bewertung

In Woche 48 wurde gezeigt, dass das virologische Ansprechen, definiert als der prozentuale Anteil der

Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert < 50 Kopien/ml im Plasma von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg

einmal täglich verglichen mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich sowohl für die ITT- als

auch die OP-Populationen nicht unterlegen war (bezogen auf die vordefinierte Nicht-Unterlegenheits-

Grenze von 12 %).

Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich sollte bei ART-vorbehandelten Patienten mit einer oder

mehreren Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs) oder ≥ 100.000 HIV-1-RNA-

Kopien/ml oder einer CD4+-Zellzahl von < 100 × 10

Zellen/l nicht angewendet werden (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.4). Es stehen für Patienten mit anderen HIV-1-Stämmen als B nur eingeschränkt

Daten zur Verfügung.

POWER 1 und POWER 2 sind randomisierte, kontrollierte Studien, in denen Darunavir zusammen mit

Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) mit einer Kontrollgruppe verglichen wird, die ein vom Prüfer

gewähltes PI(s)-Regime erhält; bei den HIV-1-infizierten Patienten war zuvor ein Therapieversagen

unter mehr als einer PI-haltigen Therapie aufgetreten. In beiden Studien wurde ein OBR bestehend aus

mindestens 2 NRTI mit oder ohne Enfuvirtid (ENF) angewendet.

Die folgende Tabelle zeigt die Wirksamkeitsdaten der 48-Wochen- und 96-Wochen-Auswertungen der

gepoolten POWER-1- und POWER-2-Studien.

Darunavir Zentiva

75 mg, 150 mg und 600mg Filmtabletten

Kombinierte Daten aus POWER 1 und POWER 2

Woche 48

Woche 96

Behand-

lungserfolg

Darunavir/

Ritonavir

600/100 mg

zweimal

täglich

n = 131

Kontrolle

n = 124

Behandlungs-

unterschied

Darunavir/

Ritonavir

600/100 mg

zweimal

täglich

n = 131

Kontrolle

n = 124

Behandlungs-

unterschied

HIV RNA

< 50 Kopien/ml

45,0 %

11,3 %

33,7 %

38,9 %

8,9 %

30,1 %

(59)

(14)

(23,4 %;

44,1 %)

(51)

(11)

(20,1; 40,0)

CD4+-Zell-

zahl: Mittlere

Veränderung

gegenüber

Baseline

(× 10

(57; 114)

(83,9; 153,4)

Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus

„Last Observation Carried Forward“-Bewertung

95 % Konfidenzintervall

Eine Auswertung der Behandlungsdaten der POWER-Studien bis zur 96. Woche zeigte anhaltende

antivirale Effektivität und immunologische Vorteile.

Von den 59 Patienten, die in der 48. Woche mit kompletter Virussuppression (< 50 Kopien/ml)

ansprachen, blieben 47 Patienten (80 % der Responder in Woche 48) auch in der 96. Woche Responder.

Baseline-Genotyp/Phänotyp und virologischer Behandlungserfolg

Baseline-Genotyp und Darunavir-FC (Veränderung der Empfindlichkeit relativ zur Referenz) sind

prädiktive Faktoren für den virologischen Behandlungserfolg.

Anteil (%) der Patienten mit einem Ansprechen (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml in Woche 24) auf

Darunavir zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) nach Baseline-Genotyp

a

und Baseline-

Darunavir-FC und Anwendung von Enfuvirtid (ENF): „As treated”-Analyse der POWER- und DUET-

Studien.

Darunavir Zentiva

75 mg, 150 mg und 600mg Filmtabletten

Anzahl der Baseline-Mutationen

Baseline DRV-FC

Ansprechen

(HIV-1-RNA

< 50 Kopien/ml

in Woche 24 %,

Alle

Bereiche

0 – 2

≥ 4

Alle

Bereiche

≤ 10

10 – 40

> 40

Alle

45 %

54 %

39 %

12 %

45 %

55 %

29 %

Patienten

455/1.014

359/660

67/172

20/171

455/1.014

364/659

59/203

9/118

Patienten ohne

oder mit

erneuter

Anwendung von

39 %

50 %

29 %

39 %

51 %

17 %

290/741

238/477

35/120

10/135

290/741

244/477

25/147

5/94

Patienten mit

erstmaliger

Anwendung von

60 %

66 %

62 %

28 %

60 %

66 %

61 %

17 %

165/273

121/183

32/52

10/36

165/273

120/182

34/56

4/24

Anzahl der Mutationen aus der Liste der Mutationen, die in Zusammenhang mit einer verminderten

Ansprechrate auf Darunavir/Ritonavir stehen (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L oder M, T74P,

L76V, I84V oder L89V)

Veränderung der Empfindlichkeit als EC

„Patienten ohne oder mit erneuter Anwendung von ENF“ sind Patienten, die ENF nicht angewendet

oder ENF nicht zum ersten Mal angewendet haben

„Patienten mit erstmaliger Anwendung von ENF“ sind Patienten, die ENF zum ersten Mal

angewendet haben

Kinder und Jugendliche

Ergebnisse aus klinischen Prüfungen bei ART-naiven Kindern und Jugendlichen zwischen 12 und

17 Jahren siehe Fachinformation von Darunavir Zentiva 400 mg und 800 mg Tabletten und 100 mg/ml

Darunavir enthaltende Suspension zum Einnehmen.

ART-vorbehandelte Kinder und Jugendliche von 6 bis < 18 Jahren und mindestens 20 kg Körpergewicht

DELPHI ist eine offene Phase-II-Studie in der die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und

Wirksamkeit von Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir bei 80 ART-vorbehandelten HIV-1-

infizierten Kindern und Jugendlichen von 6 bis 17 Jahren und mindestens 20 kg Körpergewicht evaluiert

wurde. Diese Patienten erhielten Darunavir/Ritonavir zweimal täglich in Kombination mit anderen

antiretroviralen Wirkstoffen (siehe Abschnitt 4.2 für Dosierungsempfehlungen nach Körpergewicht). Das

virologische Ansprechen wurde als eine Abnahme der Plasma HIV-1-RNA-Viruslast von mindestens

1,0 log

versus Baseline definiert.

In der Studie wurde Patienten, bei denen das Risiko eines Abbruchs der Therapie wegen einer Intoleranz

gegenüber der Ritonavir-Lösung (z. B. Widerwille gegen den Geschmack) bestand, erlaubt, zu den

Kapseln zu wechseln. Von den 44 Patienten, die die Ritonavir-Lösung einnahmen, haben 27 zu den

100 mg Kapseln gewechselt und die gewichtsbasierte Ritonavirdosis ohne Änderungen der beobachteten

Sicherheitsaspekte überschritten.

DELPHI

Behandlungserfolg in Woche 48

Darunavir/Ritonavir

N = 80

HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml

47,5 % (38)

CD4+-Zellzahl: Mittlere Veränderung gegenüber Baseline

Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus

Non-completer wird als „Versager“ gewertet: Für Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch wird

eine Veränderung = 0 angesetzt.

Ausgewertet nach dem TLOVR-Algorithmus (nicht virologisches Versagen wurde zensiert) kam es bei

Darunavir Zentiva

75 mg, 150 mg und 600mg Filmtabletten

24 (30,0 %) der Patienten zu einem virologischen Versagen, wovon 17 (21,3 %) Patienten einen Verlust

des virologischen Ansprechens (sog. rebound) und 7 (8,8 %) Patienten ein Nichtansprechen (Non-

Response) hatten.

ART-vorbehandelte Kinder und Jugendliche von 3 bis < 6 Jahren

In der offenen Phase-II-Studie ARIEL wurde die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und

Wirksamkeit von Darunavir/Ritonavir zweimal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen

Wirkstoffen bei 21 ART-vorbehandelten HIV-1-infizierten Kindern und Jugendlichen von 3 bis

< 6 Jahren und 10 kg bis < 20 kg Körpergewicht evaluiert. Die Patienten erhielten ein gewichtsbasiertes

zweimal tägliches Behandlungsregime. Patienten mit 10 kg bis < 15 kg Körpergewicht erhielten

Darunavir/Ritonavir 25/3 mg/kg zweimal täglich und Patienten mit 15 kg bis < 20 kg Körpergewicht

erhielten Darunavir/Ritonavir 375/50 mg zweimal täglich. In Woche 48 wurde das virologische

Ansprechen, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem bestätigten HIV-1-RNA-Wert

< 50 Kopien/ml im Plasma bei 16 Kindern und Jugendlichen mit einem Körpergewicht von 15 kg bis

< 20 kg und bei 5 Patienten mit einem Körpergewicht von 10 kg bis < 15 kg, die Darunavir/Ritonavir in

Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten, evaluiert (siehe Abschnitt 4.2 für

Dosierungsempfehlungen nach Körpergewicht).

ARIEL

Behandlungserfolg in Woche 48

Darunavir/Ritonavir

10 kg bis < 15 kg

N = 5

15 kg bis < 20 kg

N = 16

HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml

80,0 % (4)

81,3 % (13)

CD4+ Prozentuale Veränderung gegenüber Baseline

CD4+-Zellzahl: Mittlere Veränderung gegenüber Baseline

Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus

NC = F

Für Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht unter 15 kg liegen begrenzte Daten zur

Wirksamkeit vor, und es kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden.

Schwangerschaft und postpartale Phase

einer klinischen Studie mit 36 Schwangeren (18 in jedem Arm) wurde während des zweiten und

dritten Trimenons sowie in der postpartalen Phase die Einnahme von Darunavir/Ritonavir (600/100 mg

zweimal täglich oder 800/100 mg einmal täglich) in Kombination mit einem Basisregime untersucht. Das

virologische Ansprechen wurde während der Studiendauer in beiden Armen erfasst. Bei den Kindern der

31 Studienteilnehmerinnen, die bis zur Geburt die antiretrovirale Therapie fortführten, traten keine

Mutter-Kind-Transmissionen auf. Es wurden keine neuen klinisch relevanten Sicherheitsaspekte im

Vergleich zum bekannten Sicherheitsprofil von Darunavir/Ritonavir bei HIV-1-infizierten Erwachsenen

gefunden (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2).

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Darunavir mit gleichzeitiger Einnahme von Ritonavir

wurden an gesunden erwachsenen Freiwilligen sowie an HIV-infizierten Patienten untersucht. Die

Darunavir-Exposition war bei den HIV-infizierten Patienten höher als bei den gesunden

Studienteilnehmern. Die höhere Darunavir-Exposition bei HIV-infizierten Patienten im Vergleich zu

gesunden Studienteilnehmern erklärt sich möglicherweise durch die höheren Konzentrationen von

-saurem Glykoprotein (AAG) bei HIV-Infizierten, welche zu einer stärkeren Anbindung von Darunavir

an Plasma-AAG und somit zu höheren Plasmakonzentrationen führen.

Darunavir wird hauptsächlich über CYP3A metabolisiert. Ritonavir hemmt CYP3A, was zu einem

beträchtlichen Anstieg der Darunavir-Plasmakonzentration führt.

Resorption

Darunavir wurde bei oraler Anwendung rasch resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration von

Darunavir wird in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir im Allgemeinen innerhalb von 2,5 bis

Darunavir Zentiva

75 mg, 150 mg und 600mg Filmtabletten

4,0 Stunden erreicht.

Die absolute orale Bioverfügbarkeit bei alleiniger Anwendung einer Einzeldosis von 600 mg Darunavir

betrug ca. 37 % und stieg durch die Gabe von 100 mg Ritonavir zweimal täglich auf 82 % an. Die

allgemeine pharmakokinetische Verstärkungswirkung von Ritonavir zeigte sich in einer ca. 14-fachen

Zunahme der systemischen Darunavir-Exposition bei oraler Gabe einer 600 mg-Einzeldosis Darunavir in

Kombination mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Einnahme ohne Nahrung liegt die relative Bioverfügbarkeit von Darunavir in Gegenwart von niedrig

dosiertem Ritonavir um 30 % niedriger als bei Einnahme mit Nahrung. Deshalb sollten Darunavir-

Tabletten zusammen mit Ritonavir und mit Nahrungsmitteln eingenommen werden. Die Art der

Nahrungsmittel hat keinen Einfluss auf die Darunavir-Verfügbarkeit.

Verteilung

Darunavir wird zu ca. 95 % an Plasmaprotein gebunden. Darunavir bindet primär an das α

-saure

Glykoprotein im Plasma.

Nach intravenöser Anwendung betrug das Verteilungsvolumen von Darunavir bei alleiniger Gabe

88,1 ± 59,0 l (Mittelwert ± SD); zusammen mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich stieg der Wert auf

131 ± 49,9 l (Mittelwert ± SD) an.

Biotransformation

In-vitro

-Versuche mit Mikrosomen der menschlichen Leber (human liver microsomes, HLMs) deuten

auf eine primär oxidative Metabolisierung von Darunavir hin. Darunavir wird in hohem Maße über das

CYP-System der Leber metabolisiert und zwar fast ausschließlich durch das Isozym CYP3A4.

Eine an gesunden Freiwilligen durchgeführte Studie mit

C-Darunavir zeigte, dass die im Plasma

vorliegende Radioaktivität nach einer Einzeldosis von 400/100 mg Darunavir mit Ritonavir auf die

aktive Ausgangssubstanz zurückzuführen war. Beim Menschen wurden mindestens 3 oxidative

Metaboliten von Darunavir identifiziert; diese zeigten allesamt eine Aktivität, die um mindestens das

Zehnfache geringer war als die Aktivität von Darunavir gegen Wildtyp-HIV.

Elimination

Nach einer Dosis von 400/100 mg

C-Darunavir mit Ritonavir waren im Stuhl ca. 79,5 % und im Urin

ca. 13,9 % der angewendeten

C-Darunavir-Dosis nachweisbar. Unverändertes Darunavir machte ca.

41,2 % bzw. 7,7 % der angewendeten Dosis im Stuhl bzw. im Urin aus. Die terminale

Eliminationshalbwertszeit von Darunavir betrug in Kombination mit Ritonavir ca. 15 Stunden.

Die intravenöse Clearance betrug 32,8 l/h für Darunavir allein (150 mg) und 5,9 l/h in Gegenwart von

niedrig dosiertem Ritonavir.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir zweimal täglich eingenommen bei

74 therapieerfahrenen Kindern und Jugendlichen von 6 bis 17 Jahren und mindestens 20 kg

Körpergewicht zeigte, dass die angewendeten gewichtsbasierten Dosen von Darunavir/Ritonavir zu einer

systemischen Verfügbarkeit von Darunavir führte, die vergleichbar der bei Erwachsenen war, die

Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich erhielten (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir zweimal täglich eingenommen bei

14 therapieerfahrenen Kindern von 3 bis < 6 Jahren und mit mindestens 15 bis < 20 kg Körpergewicht

zeigte, dass die gegebenen gewichtsbasierten Dosen zu einer vergleichbaren systemischen Verfügbarkeit

von Darunavir wie bei Erwachsenen, die Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich erhielten,

führte (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir einmal täglich eingenommen bei

12 ART-naiven Kindern und Jugendlichen von 12 bis < 18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht

zeigte, dass Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich zu einer vergleichbaren systemischen

Verfügbarkeit von Darunavir wie bei Erwachsenen, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich

erhielten, führte. Daher kann dieselbe einmal tägliche Dosierung bei therapieerfahrenen Jugendlichen

von 12 bis < 18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht, die keine Darunavir-Resistenz-assoziierten

Mutationen (DRV-RAMs)* und < 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und eine CD4+-Zellzahl

Darunavir Zentiva

75 mg, 150 mg und 600mg Filmtabletten

von ≥ 100 × 10

Zellen/l besitzen, angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir einmal täglich eingenommen bei

10 therapieerfahrenen Kindern von 3 bis < 6 Jahren und mindestens 14 kg bis zu < 20 kg Körpergewicht

zeigte, dass die gewichtsbasierten Dosen zu einer vergleichbaren systemischen Verfügbarkeit von

Darunavir wie bei Erwachsenen, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich erhielten, führte

(siehe Abschnitt 4.2). Zusätzlich wurde durch pharmakokinetische Modellierung und Simulation der

systemischen Verfügbarkeit von Darunavir bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 3 bis < 18 Jahren

die in den Studien beobachtete systemische Verfügbarkeit von Darunavir bestätigt. Dies erlaubte die

Ermittlung eines gewichtsbasierten einmal täglichen Dosierungsschemas von Darunavir/Ritonavir für

Kinder und Jugendliche mit mindestens 15 kg Körpergewicht, die ART-naiv sind oder für

behandlungserfahrene Kinder und Jugendliche, die keine DRV-RAMs* und < 100.000 HIV-1-RNA-

Kopien/ml im Plasma und eine CD4+-Zellzahl von ≥ 100 × 10

Zellen/l besitzen (siehe Abschnitt 4.2).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Ältere Patienten

Eine populationsspezifische Analyse der Pharmakokinetik bei HIV-infizierten Patienten ergab keine

wesentlichen Unterschiede der Pharmakokinetik von Darunavir in dem Altersbereich (18 bis 75 Jahre),

der bei HIV-Patienten untersucht wurde (N = 12, Alter ≥ 65) (siehe Abschnitt 4.4). Es lagen jedoch nur

begrenzte Daten für Patienten über 65 Jahre vor.

Geschlecht

Die populationsspezifische Analyse der Pharmakokinetik ergab bei HIV-infizierten Frauen eine

geringfügig höhere Darunavir-Exposition (16,8 %) als bei Männern. Dieser Unterschied ist nicht

klinisch relevant.

Nierenfunktionsstörung

Aus einer Stoffbilanz-Studie mit

C-Darunavir mit Ritonavir geht hervor, dass ca. 7,7 % der

angewendeten Darunavir-Dosis unverändert mit dem Urin ausgeschieden werden.

Zur Anwendung von Darunavir bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen liegen keine

Untersuchungen vor; die populationsspezifische Analyse ergab jedoch keine signifikante Beeinflussung

der Pharmakokinetik von Darunavir bei HIV-infizierten Patienten mit mittelschweren

Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance zwischen 30 – 60 ml/min, N = 20) (siehe Abschnitte 4.2

und 4.4).

Leberfunktionsstörung

Darunavir wird primär über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. Eine Mehrfachdosis-Studie mit

Darunavir zusammen mit Ritonavir (600/100 mg) zweimal täglich zeigte, dass die totalen

Plasmakonzentrationen von Darunavir bei Studienteilnehmern mit leichter (Child-Pugh-Klasse A, N = 8)

oder mäßiger (Child-Pugh-Klasse B, N = 8) Leberfunktionsstörung vergleichbar zu denen gesunder

Studienteilnehmer waren.

Die Konzentrationen ungebundenen Darunavirs waren hingegen ungefähr 55 % (Child-Pugh-Klasse A)

bzw. 100 % (Child-Pugh-Klasse B) höher. Die klinische Bedeutung dieses Anstiegs ist unklar, daher

sollte Darunavir mit Vorsicht angewendet werden. Die Auswirkungen einer schweren

Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Darunavir wurden nicht untersucht (siehe

Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).

Schwangerschaft und postpartale Phase

Die Darunavir- und Ritonavir-Gesamtexposition war nach der Einnahme von Darunavir/Ritonavir

600/100 mg zweimal täglich und Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich als Bestandteil eines

antiretroviralen Regimes im Allgemeinen niedriger während der Schwangerschaft im Vergleich zur

postpartalen Phase. Allerdings waren für das ungebundene (d. h. aktive) Darunavir die

pharmakokinetischen Parameter während der Schwangerschaft im Vergleich zur postpartalen Phase

weniger reduziert, da die ungebundene Fraktion des Darunavirs während der Schwangerschaft im

Darunavir Zentiva

75 mg, 150 mg und 600mg Filmtabletten

Vergleich zur postpartalen Phase erhöht ist.

Ergebnisse zur Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs nach Einnahme von

Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimes

während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft und der postpartalen Phase

Pharmakokinetik des

Gesamt-Darunavirs

(Mittelwert ± SD)

2. Trimenon der

Schwangerschaft

(n = 12)

a

3. Trimenon der

Schwangerschaft

(n = 12)

Postpartale Phase

(6-12 Wochen)

(n = 12)

, ng/ml

4.668 ± 1.097

5.328 ± 1.631

6.659 ± 2.364

12 h

, ng.h/ml

39.370 ± 9.597

45.880 ± 17.360

56.890 ± 26.340

, ng/ml

1.922 ± 825

2.661 ± 1.269

2.851 ± 2.216

n = 11 für AUC

12 h

Ergebnisse zur Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs nach Einnahme von

Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimes

während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft und der postpartalen Phase

Pharmakokinetik des

Gesamt-Darunavirs

(Mittelwert ± SD)

2. Trimenon der

Schwangerschaft

(n = 17)

3. Trimenon der

Schwangerschaft

(n = 15)

Postpartale Phase

(6-12 Wochen)

(n = 16)

, ng/ml

4.964 ± 1.505

5.132 ± 1.198

7.310 ± 1.704

24 h

, ng.h/ml

62.289 ± 16.234

61.112 ± 13.790

92.116 ± 29.241

, ng/ml

1.248 ± 542

1.075 ± 594

1.473 ± 1.141

Bei Frauen, die während des zweiten Trimenons der Schwangerschaft Darunavir/Ritonavir 600/100 mg

zweimal täglich erhielten, waren die mittleren intra-individuellen Werte des Gesamt-Darunavirs für C

12 h

bzw. C

um 28 %, 26 % bzw. 26 % niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Während

des dritten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte des Gesamt-Darunavirs für C

, AUC

12 h

bzw. C

um 18 %, und 16 % niedriger bzw. 2 % höher im Vergleich zur postpartalen Phase.

Bei Frauen, die während des zweiten Trimenons der Schwangerschaft Darunavir/Ritonavir 800/100 mg

einmal täglich erhielten, waren die mittleren intra-individuellen Werte des Gesamt-Darunavirs für C

24 h

bzw. C

um 33 %, 31 % bzw. 30 % niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Während

des dritten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte des Gesamt-Darunavirs für C

, AUC

24 h

bzw. C

um 29 %, 32 % bzw. 50 % niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Tierexperimentelle Studien wurden bis zu Expositionen im humantherapeutischen Bereich mit

Darunavir allein an Mäusen, Ratten und Hunden und in Kombination mit Ritonavir an Ratten und

Hunden durchgeführt.

Studien nach wiederholter Gabe von Darunavir an Mäusen, Ratten und Hunden zeigten nur eine

moderate Toxizität. Die betroffenen Zielorgane bei Nagern waren das blutbildende System, das

Blutgerinnungssystem, die Leber und die Schilddrüse. Eine variable, aber begrenzte Abnahme der

Erythrozyten-Parameter wurde zusammen mit einem Anstieg der aktivierten partiellen

Thromboplastinzeit beobachtet.

Veränderungen an der Leber (Leberhypertrophie, Vakuolenbildung, erhöhte Leberenzym-Werte) und an

der Schilddrüse (Follikelhypertrophie) wurden beobachtet. Bei Ratten führte die Kombination von

Darunavir mit Ritonavir im Vergleich zu alleiniger Anwendung von Darunavir zu einem geringfügigen

Anstieg des Effektes auf die Erythrozyten-Parameter, die Leber und die Schilddrüse und zu einer

erhöhten Inzidenz von Inselzellfibrose des Pankreas (nur bei männlichen Ratten). Beim Hund wurden bei

Dosierungen, die der klinischen Exposition bei der empfohlenen Dosierung entsprachen, keine

Zielorgane für toxische Wirkungen identifiziert und keine schwerwiegenden Toxizitäten beobachtet.

Bei einer an Ratten durchgeführten Studie waren die Anzahl der Corpora lutea und Implantationen bei

Darunavir Zentiva

75 mg, 150 mg und 600mg Filmtabletten

maternaler Toxizität vermindert. Ansonsten ergaben sich keine Auswirkungen auf Paarungsverhalten und

Fertilität bei Darunavir-Dosierungen bis zu 1.000 mg/kg/Tag und Expositionen unterhalb des

humantherapeutischen Bereichs (AUC–0,5-fach) bei der klinisch empfohlenen Dosierung. Bis zu

denselben Dosierungen ergab sich weder für Darunavir allein bei Ratten und Kaninchen noch in

Kombination mit Ritonavir bei Mäusen eine Teratogenität. Die Expositionen lagen jeweils unterhalb des

humantherapeutischen Bereichs bei der empfohlenen klinischen Dosierung. In einer Untersuchung zur

prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten führte Darunavir sowohl mit als auch ohne Ritonavir zu

einer vorübergehenden Abnahme des Zuwachses an Körpergewicht bei den Nachkommen vor der

Entwöhnung, und es kam zu einem verspäteten Öffnen der Augen und Ohren. In Kombination mit

Ritonavir verursachte Darunavir eine Abnahme der Zahl an Jungtieren, die den Schreckreflex an Tag 15

der Laktation zeigten und zu einer verminderten Überlebensrate der Jungtiere während der Laktation.

Dieses sind wahrscheinlich sekundäre Effekte ausgelöst über die Aufnahme der aktiven Substanz über

die Milch und/oder durch maternale Toxizität. Nach der Entwöhnung zeigten sich keine funktionellen

Störungen durch die Behandlung mit Darunavir allein oder in Kombination mit Ritonavir. Bei juvenilen

Ratten, die Darunavir bis zum 23. – 26. Lebenstag erhielten, wurde eine erhöhte Mortalität, bei einigen

Tieren mit Krampfanfällen, beobachtet. Die Exposition in Plasma, Leber und Gehirn war, nach

vergleichbaren Dosen in mg/kg zwischen dem 5. und 11. Lebenstag, erheblich höher als bei adulten

Ratten.

Nach 23 Lebenstagen war die Exposition vergleichbar mit der in adulten Ratten. Die erhöhte Exposition

beruhte wahrscheinlich, zumindest teilweise, auf der Unausgereiftheit der arzneimittelmetabolisierenden

Enzyme bei juvenilen Ratten. Es wurde keine behandlungsbedingte Mortalität bei juvenilen Ratten

beobachtet, die Darunavir 1.000 mg/kg (Einzeldosis) am 26. Lebenstag oder 500 mg/kg (Mehrfachdosis)

vom 23. bis 50. Lebenstag erhielten, und das Expositions- und Toxizitätsprofil war vergleichbar mit dem

adulter Ratten.

Wegen Unsicherheiten bezüglich des Entwicklungsgrades der Blut-Hirn-Schranke und der Leberenzyme

beim Menschen ist Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir nicht bei Kindern unter 3 Jahren

anzuwenden.

Das kanzerogene Potential von Darunavir wurde durch Verabreichung an Mäusen und Ratten über eine

Magensonde über bis zu 104 Wochen untersucht. Mäusen wurden tägliche Dosen von 150, 450 und

1.000 mg/kg verabreicht und Ratten wurden Dosen von 50, 150 und 500 mg/kg verabreicht. Es wurden

bei Männchen und Weibchen beider Spezies dosisabhängige Steigerungen der Inzidenz hepatozellulärer

Adenome und Karzinome beobachtet. Bei männlichen Ratten wurden follikuläre Zelladenome der

Schilddrüse beobachtet. Die Verabreichung von Darunavir führte nicht zu einer statistisch signifikanten

Erhöhung der Inzidenz von jeglichen anderen benignen oder malignen Neoplasien bei Mäusen oder

Ratten. Die beobachteten Leberzell- und Schilddrüsentumoren bei Nagern werden für den Menschen als

bedingt relevant betrachtet. Die wiederholte Verabreichung von Darunavir an Ratten verursachte eine

Induktion mikrosomaler Leberenzyme und eine gesteigerte Elimination von Schilddrüsenhormonen, was

Ratten, nicht jedoch den Menschen für Schilddrüsenneoplasien prädisponiert. Bei den höchsten der

untersuchten Dosierungen lag die systemische Exposition (basierend auf der AUC) von Darunavir

zwischen dem 0,4- und 0,7-Fachen (Maus) und dem 0,7- und 1-Fachen (Ratte), verglichen mit denen, die

bei den empfohlenen therapeutischen Dosen bei Menschen beobachtet wurden.

Nach 2-jähriger Anwendung von Darunavir bei Expositionen, die im Rahmen oder unter der humanen

Exposition lagen, wurden Veränderungen der Nieren bei Mäusen (Nephrose) und Ratten (chronisch

progressive Nephropathie) beobachtet.

Darunavir war bei einer Reihe von

in vitro-

in vivo

-Prüfungen, einschließlich der bakteriellen

Rückmutation (Ames), der chromosomalen Aberration bei humanen Lymphozyten und bei dem

in vivo

Mikronukleus-Test an Mäusen weder mutagen noch genotoxisch.

Darunavir Zentiva

75 mg, 150 mg und 600mg Filmtabletten

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Calciumhydrogenphosphat

Croscarmellose-Natrium,

mikrokristalline Cellulose,

hochdisperses Siliciumdioxid,

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Darunavir Zentiva 75 und 150 mg Filmtabletten:

Tablettenüberzug

Poly(vinylalkohol),

Titandioxid (E 171),

Macrogol 3350,

Talkum.

Darunavir Zentiva 600 mg Filmtabletten:

Tablettenüberzug

Poly(vinylalkohol),

Titandioxid (E 171),

Macrogol 3350,

Talkum,

Gelborange-S-Aluminiumsalz (E 110),

Eisen(III)-hydroxid-oxid (E 172).

6.2

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

HDPE-Flasche mit kindergesichertem Verschluss aus Polypropylen (PP)

Darunavir Zentiva 75 mg Filmtabletten:

480 Filmtabletten

Darunavir Zentiva 150 mg Filmtabletten:

240 Filmtabletten

Darunavir Zentiva 600 mg Filmtabletten:

60 Filmtabletten

Bündelpackung von 3 Flaschen mit 60 Filmtabletten je Flasche

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu

beseitigen.

Darunavir Zentiva

75 mg, 150 mg und 600mg Filmtabletten

7.

INHABER DER ZULASSUNG

Zentiva Pharma GmbH

65927 Frankfurt am Main

Telefon: (01 80) 2 02 00 10

Telefax: (01 80) 2 02 00 11

8.

ZULASSUNGSNUMMERN

Darunavir Zentiva 75 mg Filmtabletten: 94614.00.00

Darunavir Zentiva 150 mg Filmtabletten: 94615.00.00

Darunavir Zentiva 600 mg Filmtabletten: 94617.00.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 26. April 2018

10.

STAND DER INFORMATION

November 2019

11.

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig.

0,06 €/Anruf (dt. Festnetz); max. 0,42 €/min (Mobilfunk).

Lesen Sie das vollständige Dokument

Zusammenfassung des öffentlichen

Bewertungsberichts

Darunavir Zentiva 600 mg Filmtabletten

Darunavir

Zulassungsinhaber: Zentiva Pharma GmbH

HAUSANSCHRIFT

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

53175 Bonn

+49 (0)228 99 307-0

+49 (0)228 99 307-5207

E-MAIL

poststelle@bfarm.de

INTERNET

www.bfarm.de

Seite 2 von 3

Dieses Dokument enthält die Zusammenfassung des öffentlichen Bewertungsberichtes. Sie

erklärt, wie das BfArM den zugrundeliegenden Zulassungsantrag bewertet hat und zu seiner

Empfehlung für die Anwendung des Arzneimittels gekommen ist.

Für praktische Hinweise zur Anwendung des Arzneimittels lesen Sie bitte die Packungsbeilage

oder fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker.

Was ist Darunavir Zentiva 600 mg Filmtabletten und wofür wird es eingesetzt?

Die Wirkstoffzusammensetzung von Darunavir Zentiva 600 mg Filmtabletten ist:

Darunavir

600.

Bei Darunavir Zentiva 600 mg Filmtabletten handelt es sich um ein so genanntes Generikum.

Darunavir Zentiva 600 mg Filmtabletten ist gleichwertig mit einem Arzneimittel, das in der

Europäischen Union (EU) bereits seit mindestens 10 Jahren zugelassen ist und dadurch als

Bezugs- oder Referenzarzneimittel dienen kann.

Das Arzneimittel ist in folgenden Anwendungsgebieten zugelassen:

Dieses Arzneimittel, zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir eingenommen, ist indiziert in

Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Therapie bei Patienten mit

Infektionen mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV-1) (siehe Abschnitt 4.2).

Dieses Arzneimittel kann zur Erreichung der geeigneten Dosis angewendet werden (siehe

Abschnitt 4.2):

- Zur Therapie der HIV-1-Infektion bei antiretroviral (ART) vorbehandelten Erwachsenen,

einschließlich derer, die mehrfach vorbehandelt wurden.

- Zur Behandlung der HIV-1-Infektion bei Kindern und Jugendlichen ab 3 Jahren und

mindestens 15 kg Körpergewicht.

Bei der Entscheidung, die Behandlung mit diesem Arzneimittel zusammen mit niedrig dosiertem

Ritonavir aufzunehmen, sollten die Behandlungsgeschichte des einzelnen Patienten und die mit

den verschiedenen Arzneimitteln zusammenhängenden Mutationsmuster besonders

berücksichtigt werden. Die Anwendung dieses Arzneimittels sollte sich nach genotypischen oder

phänotypischen Resistenzbestimmungen (soweit möglich) und der Behandlungsanamnese

richten (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).

(Stand: 03.08.2018)

Wie ist das Arzneimittel anzuwenden?

Seite 3 von 3

Bitte lesen Sie Abschnitt 3 der Packungsbeilage „Wie ist Darunavir Zentiva 600 mg Filmtabletten

einzunehmen/anzuwenden?“

Was sind die Nutzen und Risiken von Darunavir Zentiva 600 mg Filmtabletten?

Das Arzneimittel ist therapeutisch gleichwertig zum Referenzarzneimittel. Nutzen und Risiken

entsprechen daher denen des Referenzarzneimittels.

Der pharmazeutische Unternehmer hat zudem einen Risikomanagementplan entwickelt, um

sicherzustellen, dass das Arzneimittel so sicher wie möglich angewendet wird. Im

Risikomanagementplan sind bekannte sowie zum Zeitpunkt der Zulassung des Arzneimittels

vermutete potenzielle Risikoaspekte beschrieben und Strategien festgelegt, wie diesen

risikomindernd begegnet werden kann. Dabei handelt es sich z.B. um Informationen, die bereits

in der Packungsbeilage und in der Fachinformation aufgeführt sind, auf die jedoch im

Risikomanagementplan noch einmal gesondert und vertieft eingegangen wird. Der

Risikomanagementplan wird regelmäßig entsprechend dem neuesten Erkenntnisstand der

Wissenschaft aktualisiert.

Für weitere Informationen lesen Sie bitte auch Abschnitt 2 der Packungsbeilage „Was müssen Sie

vor der Anwendung von Darunavir Zentiva 600 mg Filmtabletten beachten?“ in Verbindung mit

Abschnitt 4 der Packungsbeilage „Welche Nebenwirkungen sind möglich?“

Warum wurde das Arzneimittel zugelassen?

Das BfArM ist bei der Bewertung dieses Arzneimittels zu dem Schluss gekommen, dass der

Nutzen mögliche Anwendungsrisiken, z.B. das Auftreten von Nebenwirkungen, übersteigt.

Der öffentliche Bewertungsbericht kann auf der folgenden Internet-Seite abgerufen werden:

http://mri.medagencies.org/Human/ bzw. http://www.dimdi.de/static/de/db/dbinfo/aj29.htm.

Änderungen, die seit Erstellung des öffentlichen Bewertungsberichts vorgenommen wurden,

sind den publizierten und aktualisierten Produktinformationstexten zu entnehmen.

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