Darunavir Sandoz 400 mg Filmtabletten

Schweiz - Deutsch - Swissmedic (Swiss Agency for Therapeutic Products)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

01-10-2020

Fachinformation Fachinformation (SPC)

25-10-2018

Wirkstoff:
darunavirum
Verfügbar ab:
Sandoz Pharmaceuticals AG
ATC-Code:
J05AE10
INN (Internationale Bezeichnung):
darunavirum
Darreichungsform:
Filmtabletten
Zusammensetzung:
darunavirum 400 mg, color.: E 110, excipiens pro compresso Dunst.
Klasse:
A
Therapiegruppe:
Synthetika
Therapiebereich:
HIV-Infektionen
Zulassungsnummer:
66721
Berechtigungsdatum:
2018-02-28

Dokumente in anderen Sprachen

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Französisch

01-10-2020

Fachinformation Fachinformation - Französisch

01-05-2019

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Italienisch

01-10-2020

Fachinformation Fachinformation - Italienisch

01-10-2020

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Information für Patientinnen und Patienten

Lesen Sie diese Packungsbeilage sorgfältig, bevor Sie das Arzneimittel einnehmen bzw. anwenden.

Dieses Arzneimittel ist Ihnen persönlich verschrieben worden und Sie dürfen es nicht an andere

Personen weitergeben. Auch wenn diese die gleichen Krankheitssymptome haben wie Sie, könnte

ihnen das Arzneimittel schaden.

Bewahren Sie die Packungsbeilage auf, Sie wollen sie vielleicht später nochmals lesen.

Darunavir Sandoz®

Sandoz Pharmaceuticals AG

Was ist Darunavir Sandoz und wann wird es angewendet?

Darunavir Sandoz wird zur Behandlung von Erwachsenen und Kinder ab 3 Jahren verwendet, die mit

HIV infiziert sind.

Darunavir Sandoz ist ein antiretrovirales Arzneimittel. Es gehört zur Gruppe der so genannten

Protease-Hemmer. Die Wirkung von Darunavir Sandoz besteht darin, dass es die Menge des

menschlichen Immundefizienz-Virus (HIV) in Ihrem Körper vermindert indem es die HIV-Protease

hemmt. Dies verbessert Ihr Immunsystem und senkt das Risiko für Krankheiten, die mit der HIV-

Infektion verbunden sind.

Darunavir Sandoz muss in der Kombination mit Cobicistat oder einer niedrigen Dosis Ritonavir und

anderen HIV-Arzneimitteln eingenommen werden. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird mit Ihnen

besprechen, welche Arzneimittelkombination für Sie am besten ist.

Darunavir Sandoz darf nur auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin eingenommen werden.

Wann darf Darunavir Sandoz nicht eingenommen werden?

Nehmen Sie Darunavir Sandoz nicht ein

·wenn Sie allergisch (überempfindlich) gegen Darunavir, andere Inhaltsstoffe von Darunavir Sandoz,

Cobicistat oder gegen Ritonavir sind;

·wenn Sie eine schwere Niereninsuffizienz haben;

·wenn Sie eine schwere Leberfunktionsstörung haben.

Kombinieren Sie Darunavir Sandoz nicht mit einem der folgenden Arzneimittel

·Astemizol oder Terfenadin (zur Behandlung allergischer Symptome);

·Ergot-Alkaloide (zur Behandlung von Migräne und Kopfschmerzen);

·Alfuzosin (zur Behandlung der Prostatavergrösserung);

·Sildenafil (zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie);

·Ranolazin, Ivabradin (zur Behandlung von Brustschmerzen (Angina pectoris));

·Cisaprid (zur Behandlung bestimmter Magenbeschwerden);

·Oral verabreichtes Midazolam oder Triazolam (zur Behandlung von Schlaf- und Angststörungen);

·Simvastatin, Lovastatin oder Lomitapid (Arzneimittel zur Senkung der Cholesterinwerte im Blut);

·Vardenafil bei gleichzeitiger Anwendung mit Darunavir Sandoz und Ritonavir, Avanafil bei

gleichzeitiger Anwendung mit Darunavir Sandoz und Cobicistat (zur Behandlung der erektilen

Dysfunktion);

·Amiodaron, Bepridil, Chinidin, Disopyramid, Dronedaron, Flecainid, systemisches Lidocain,

Mexiletin, Propafenon (zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen);

·Rifampicin (zur Behandlung von Tuberkulose);

·Dabigatran (zur Hemmung der Blutgerinnung);

·Dapoxetin (zur Behandlung von vorzeitigem Samenerguss);

·Elbasvir/Grazoprevir (zur Behandlung einer Hepatitis-C-Infektion);

·Pimozid, Sertindol, Lurasidon, Quetiapin (bei gleichzeitiger Anwendung mit Darunavir Sandoz und

Cobicistat) (zur Behandlung psychiatrischer Erkrankungen);

·Johanniskraut (pflanzliches Arzneimittel zur Behandlung depressiver Verstimmungen);

·Naloxegol (zur Behandlung von opioid-induzierter Verstopfung);

·Colchicin (zur Behandlung der Gicht oder des familiären Mittelmeerfiebers), wenn Sie eine Nieren-

oder Leberfunktionsstörung haben;

·Primidon, Topiramat, Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin mit Darunavir Sandoz und Cobicistat

(Arzneimittel zur Verhütung von Krampfanfällen und zur Behandlung von Epilepsie);

·Ticagrelor (Arzneimittel zur Hemmung der Blutgerinnung).

Wenn Sie eines oder mehrere dieser Arzneimittel nehmen, fragen Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin

wegen einer Umstellung auf ein anderes Arzneimittel.

Berücksichtigen Sie ebenfalls die Patienteninformation von Ritonavir.

Wann ist bei der Einnahme von Darunavir Sandoz Vorsicht geboten?

Darunavir Sandoz ist kein Heilmittel für die HIV-Infektion. Das Risiko einer HIV-Übertragung an

andere durch Sexualkontakt oder Blut wird durch Darunavir Sandoz nicht gesenkt. Sie müssen daher

weiterhin entsprechende Vorsichtsmassnahmen anwenden (z.B. Verwendung von Kondomen, sterilen

Spritzen etc.).

Bei Patientinnen und Patienten, die Darunavir Sandoz einnehmen, kann es dennoch zu Infektionen

oder anderen Erkrankungen im Zusammenhang mit der HIV-Infektion kommen. Sie müssen

regelmässigen Kontakt mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin pflegen.

Darunavir Sandoz sollte bei Kindern unter 3 Jahren sowie bei Kindern und Jugendlichen unter 18

Jahren, welche zuvor noch nie antiretrovirale Arzneimittel erhalten haben, nicht angewendet werden.

Der Wirkstoff von Darunavir Sandoz enthält eine Sulfonamidgruppe. Falls Sie allergisch auf

Sulfonamide reagieren, sollten Sie Ihren Arzt bzw. Ärztin darüber informieren.

Informieren Sie Ihren Arzt, Apotheker bzw. Ihre Ärztin, Apothekerin, wenn Sie an anderen

Krankheiten leiden, Allergien haben oder andere Arzneimittel (auch selbstgekaufte) einnehmen oder

äusserlich anwenden!

Überprüfen Sie unbedingt die folgenden sieben Punkte und teilen Sie es Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin

mit, wenn einer von ihnen auf Sie zutrifft

·Sprechen Sie mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin, wenn Sie vorher Probleme mit Ihrer Leber hatten,

einschliesslich einer Hepatitis-B- oder -C-Infektion. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird dann feststellen,

wie schwer Ihre Leberkrankheit ist, bevor er bzw. sie entscheidet, ob Sie Darunavir Sandoz nehmen

können.

·Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ärztin über vergangene und aktuelle Probleme mit Ihren Nieren.

·Sprechen Sie mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin, wenn Sie Diabetes haben. HIV-Arzneimittel wie

Darunavir Sandoz können allgemein den Blutzuckerspiegel erhöhen.

·Sagen Sie es Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin sofort, wenn Sie irgendwelche Infektionssymptome an

sich bemerken. Bei manchen Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion und

früherer opportunistischer Infektionen (d.h. Infektionen, die nur bei immungeschwächten Personen

auftreten) können schon bald nach Beginn der HIV-Behandlung Entzündungszeichen und -symptome

von früheren Infektionen auftreten. Man nimmt an, dass diese Symptome auf eine Verbesserung der

körpereigenen Immunabwehr zurückzuführen sind, die es dem Körper ermöglicht, Infektionen zu

bekämpfen, die vorher möglicherweise ohne offensichtliche Symptome vorhanden waren.

·Zusätzlich zu den opportunistischen Infektionen können auch Autoimmunerkrankungen (ein

Zustand, der auftritt, wenn das Immunsystem gesundes Körpergewebe angreift) auftreten, nachdem

Sie begonnen haben, Arzneimittel zur Behandlung Ihrer HIV-Infektion einzunehmen. Falls Sie

Infektionssymptome oder andere Symptome wie Muskelschwäche, Schwäche beginnend bei den

Händen und Füssen und aufwärts wandernd zum Rumpf, Herzklopfen, Zittern oder Hyperaktivität

bemerken, informieren Sie bitte sofort Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, um eine notwendige Behandlung

einzuleiten.

·Teilen Sie es Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin mit, wenn Sie Veränderungen beim Körperfett feststellen.

Bei Patientinnen und Patienten, die eine Kombination von antiretroviralen Arzneimitteln erhalten,

kann sich das Körperfett umverteilen, anhäufen oder verloren gehen.

·Sagen Sie Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin, ob Sie Hämophilie haben (d.h. Bluter sind). HIV-

Arzneimittel wie Darunavir Sandoz können das Blutungsrisiko erhöhen.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin darüber, welche Arzneimittel Sie verwenden

Darunavir Sandoz kann eine Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln eingehen. Teilen Sie Ihrem

Arzt bzw. Ihrer Ärztin bitte mit, ob Sie andere Arzneimittel nehmen oder vor kurzem genommen

haben. Dies gilt auch für Arzneimittel, die nicht verschreibungspflichtig sind.

Einige Arzneimittel dürfen Sie nicht mit Darunavir Sandoz kombinieren. Diese sind oben unter der

Überschrift «Wann darf Darunavir Sandoz nicht angewendet werden?» aufgeführt.

Sagen Sie Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin, ob Sie andere HIV-Arzneimittel einnehmen. Darunavir

Sandoz kann mit bestimmten HIV-Arzneimitteln kombiniert werden, während andere Kombinationen

nicht empfohlen werden.

Wenn Sie eines der folgenden Präparate einnehmen, kann dies die Wirkung von Darunavir Sandoz

vermindern. Sagen Sie Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin, falls Sie folgende Arzneimittel einnehmen:

·Arzneimittel zur Behandlung der Hepatitis-C-Infektion (Glecaprevir, Pibrentasvir, Boceprevir);

·Arzneimittel zur Verhinderung von Krampfanfällen (Oxcarbazepin);

·Kortikosteroide (Dexamethason);

·Arzneimittel zur Behandlung von Infektionen wie Tuberkulose (Rifapentin, Rifabutin);

·Arzneimittel zur Behandlung von übermässiger Schläfrigkeit (Armodafinil, Modafinil).

Wenn Sie Darunavir Sandoz nehmen, kann dies die Wirkung anderer Arzneimittel beeinflussen.

Sagen Sie Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin, ob Sie folgende Präparate nehmen:

·Arzneimittel gegen Herzkrankheiten (Amlodipin, Bosentan, Cardevedilol, Diltiazem, Felodipin,

Metoprolol, Nifedipin, Nicardipin, Tadalafil, Timolol, Verapamil);

·Arzneimittel zur Hemmung der Blutgerinnung (Apixaban, Edoxaban, Rivaroxaban, Warfarin,

Clopidogrel);

·Arzneimittel gegen Erektionsstörungen (Avanafil (bei gleichzeitiger Anwendung mit Darunavir

Sandoz und Ritonavir));

·Empfängnisverhütungsmittel. Darunavir Sandoz könnte die Wirksamkeit hormoneller

Empfängnisverhütungsmittel verringern. Es werden daher zusätzliche oder alternative Methoden

(nicht-hormoneller) Empfängnisverhütung empfohlen. Wenn Sie ein Empfängnisverhütungsmittel

einnehmen, welches Drospirenon enthält, können sich Ihre Kaliumwerte erhöhen;

·Arzneimittel zur Senkung des Cholesterinspiegels (Atorvastatin, Pitavastatin, Pravastatin,

Rosuvastatin). Das Risiko von Erkrankungen des Muskelgewebes kann sich erhöhen. Atorvastatin,

Pravastatin oder Rosuvastatin können mit einer reduzierten Anfangsdosis verwendet werden;

·Arzneimittel für Ihr Immunsystem (Cyclosporin, Everolimus, Sirolimus, Tacrolimus). Ihr Arzt bzw.

Ihre Ärztin wird möglicherweise weitere Untersuchungen durchführen;

·Kortikosteroide (Betamethason, Budesonid, Fluticason, Mometason, Prednison, Triamcinolon);

·Arzneimittel zur Behandlung von Asthma (Salmeterol);

·Arzneimittel zur Behandlung der Gicht oder des familiären Mittelmeerfiebers (Colchicin);

·Kombinationspräparate zur Behandlung von Malaria (Artemether/Lumefantrin);

·Arzneimittel zur Behandlung von Krebs (Dasatinib, Everolimus, Irinotecan, Nilotinib, Vinblastin,

Vincristin);

·Arzneimittel zur Verhinderung von Krampfanfällen (Clonazepam);

·Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen und Angst (Amitriptylin, Desipramin, Imipramin,

Nortriptylin, Trazodon);

·Arzneimittel zur Behandlung von Pilzinfektionen (Clotrimazol, Fluconazol, Isavuconazol,

Posaconazol);

·Schlaf-/Beruhigungsmittel (Buspiron, Clorazepat, Diazepam, Estazolam, Flurazepam, Zolpidem);

·Bestimmte Arzneimittel zur Behandlung mittelstarker bis starker Schmerzen (Fentanyl, Oxycodon,

Tramadol).

Die Dosierung der anderen Arzneimittel muss unter Umständen geändert werden. Sagen Sie Ihrem

Arzt bzw. Ihre Ärztin, ob Sie folgende Präparate nehmen:

·Arzneimittel gegen Herzkrankheiten (Digoxin);

·Arzneimittel gegen Pilzinfektionen (Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol);

·Arzneimittel gegen Erektionsstörungen (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil (bei gleichzeitiger

Anwendung mit Darunavir Sandoz und Cobicistat));

·Antibiotika (Clarithromycin);

·Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen und Angst (Paroxetin, Sertralin, Trazodon);

·Arzneimittel zur Behandlung von starken Schmerzen und Betäubungsmittelabhängigkeit

(Buprenorphin/Naloxon, Methadon);

·Arzneimittel zur Behandlung von psychischen Erkrankungen (Perphenazin, Quetiapin (bei

gleichzeitiger Anwendung mit Darunavir Sandoz und Ritonavir), Risperidon, Thioridazin);

·Arzneimittel zur Behandlung von Schlaf- und Angststörungen (parenteral verabreichtes

Midazolam);

·Arzneimittel zur Behandlung einer HIV-Infektion (Emtricitabin mit Tenofoviralafenamid).

Für Informationen über Cobicistat berücksichtigen Sie ebenfalls die Patienteninformation von

Cobicistat.

Diese Arzneimittelliste ist nicht vollständig. Informieren Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin über alle

Arzneimittel, die Sie einnehmen.

Fahrtüchtigkeit und Bedienen von Maschinen

Dieses Arzneimittel kann die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge

oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen!

Wichtige Informationen über einen Inhaltsstoff von Darunavir Sandoz

Darunavir Sandoz Filmtabletten enthalten Gelborange S (E110), das allergische Reaktionen

hervorrufen kann. Diese Allergie tritt bei Patientinnen und Patienten, die gegen Aspirin allergisch

sind, häufiger auf. Patientinnen und Patienten, die auf Azofarbstoffe, Acetylsalicylsäure sowie

Rheuma- und Schmerzmittel (Prostaglandinhemmer) überempfindlich reagieren, sollen deshalb

Darunavir Sandoz Filmtabletten nicht anwenden.

Darf Darunavir Sandoz während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen werden?

Sagen Sie es Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin sofort, wenn Sie schwanger werden möchten, schwanger

sind oder stillen. Während der Schwangerschaft und der Stillzeit dürfen Sie Darunavir mit Ritonavir

nur nehmen, wenn es Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin ausdrücklich genehmigt. Nehmen Sie Darunavir

Sandoz nicht mit Cobicistat, wenn Sie schwanger sind oder stillen.

Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen nicht stillen, da eine Übertragung der HIV-Infektion

über die Muttermilch möglich ist, und da die Wirkung des Arzneimittels auf den Säugling nicht

bekannt ist.

Wie verwenden Sie Darunavir Sandoz?

Verwenden Sie Darunavir Sandoz immer genau so, wie Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin es Ihnen gesagt hat.

Wenn Sie sich nicht sicher sind, klären Sie es mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin ab.

Stellen Sie sicher, dass Sie immer ausreichend Darunavir Sandoz und Cobicistat oder Ritonavir

verfügbar haben, damit es Ihnen nicht ausgeht, z.B. wenn Sie nicht nach Hause zurückkehren

können, reisen oder ins Spital müssen.

Für den Fall, dass Ihnen das Schlucken von Darunavir Sandoz Filmtabletten Schwierigkeiten

bereitet, ist auch eine orale Suspension von einem anderen Hersteller erhältlich. Ihr Arzt bzw. Ihre

Ärztin wird feststellen, ob Darunavir Filmtabletten oder die orale Suspension für Sie geeignet ist.

Erwachsene, die nie zuvor antivirale Arzneimittel gegen HIV-1 eingenommen haben (Ihr Arzt wird

dies entscheiden)

Die normale Dosis Darunavir Sandoz ist 800 mg 1x täglich (1 Filmtablette mit 800 mg Darunavir

Sandoz oder 2 Filmtabletten mit 400 mg Darunavir Sandoz) zusammen mit 150 mg Cobicistat oder

100 mg Ritonavir einmal täglich.

Erwachsene, die zuvor schon einmal antivirale Arzneimittel gegen HIV-1 eingenommen haben (Ihr

Arzt wird dies entscheiden)

Die Dosis beträgt entweder 800 mg (1 Filmtablette mit 800 mg Darunavir Sandoz oder 2

Filmtabletten Darunavir Sandoz zu je 400 mg) zusammen mit 150 mg Cobicistat oder 100 mg

Ritonavir einmal täglich ODER 600 mg (1 Filmtablette zu 600 mg Darunavir Sandoz) zusammen mit

100 mg Ritonavir zweimal täglich. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird entscheiden, welche Dosis für Sie

richtig ist.

Anleitung:

Sie müssen Darunavir Sandoz jeden Tag nehmen und immer in der Kombination mit 150 mg

Cobicistat oder 100 mg Ritonavir und mit Nahrung. Darunavir Sandoz wirkt ohne Cobicistat oder

Ritonavir und Nahrung nicht richtig. Sie müssen innerhalb von 30 Minuten vor der Einnahme von

Darunavir Sandoz und Cobicistat oder Ritonavir eine Mahlzeit oder einen Imbiss zu sich nehmen.

Was Sie essen, ist nicht wichtig.

Auch wenn Sie sich besser fühlen: Hören Sie nicht auf Darunavir Sandoz zu nehmen, bevor Sie nicht

mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin darüber gesprochen haben.

Wenn die Dosis von Darunavir Sandoz 800 mg mit 150 mg Cobicistat oder 100 mg Ritonavir 1x

täglich ist:

·Nehmen Sie eine 800 mg Filmtablette oder zwei 400 mg Filmtabletten gleichzeitig ein, 1x täglich

und jeden Tag.

·Nehmen Sie Darunavir Sandoz immer zusammen mit 150 mg Cobicistat oder 100 mg Ritonavir.

·Nehmen Sie Darunavir Sandoz zusammen mit Nahrung ein.

·Schlucken Sie die Filmtablette(n) unzerkaut mit einem Getränk wie Wasser, Milch oder irgendeinem

anderen Nährgetränk.

·Nehmen Sie Ihre anderen HIV-Arzneimittel, die Sie in Kombination mit Darunavir Sandoz und

Cobicistat oder Ritonavir anwenden, wie von Ihrem Arzt verschrieben.

Wenn die Dosis von Darunavir Sandoz 600 mg mit 100 mg Ritonavir 2x täglich ist:

·Nehmen Sie eine 600 mg Filmtablette am Morgen und eine 600 mg Filmtablette am Abend.

·Nehmen Sie Darunavir Sandoz immer zusammen mit 100 mg Ritonavir.

·Nehmen Sie Darunavir Sandoz zusammen mit Nahrung ein.

·Schlucken Sie die Filmtabletten unzerkaut mit einem Getränk wie Wasser, Milch oder einem

anderen Nährgetränk.

·Nehmen Sie Ihre anderen HIV-Arzneimittel, die Sie in Kombination mit Darunavir Sandoz und

Ritonavir anwenden, wie von Ihrem Arzt verschrieben.

Sorgen Sie dafür, dass Sie immer einen ausreichenden Vorrat an Darunavir Sandoz- und Ritonavir-

Filmtabletten haben, damit diese Ihnen nicht ausgehen, beispielsweise, wenn Sie nicht nach Hause

gehen können, reisen oder im Krankenhaus sein müssen.

Kinder ab 3 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 10 kg, die zuvor bereits Anti-HIV-

Arzneimittel erhalten haben (die Entscheidung erfolgt durch den behandelnden Kinderarzt bzw.

durch die behandelnde Kinderärztin)

Der Arzt bzw. die Ärztin bestimmt die richtige Dosis entsprechend dem Körpergewicht des Kindes.

Der Arzt bzw. die Ärztin wird Sie informieren, wie viel Darunavir (Filmtabletten oder Suspension)

und wie viel Ritonavir (Kapseln, Filmtabletten oder Lösung) Ihr Kind einnehmen sollte.

Setzen Sie Darunavir Sandoz nicht ohne Rücksprache mit dem behandelnden Arzt bzw. der Ärztin

ab, auch wenn Ihr Kind sich besser fühlt.

Hinweise

·Ihr Kind sollte Darunavir Sandoz stets zusammen mit Ritonavir einnehmen.

·Ihr Kind sollte Darunavir Sandoz zusammen mit Nahrung einnehmen.

·Wenn Ihr Kind Darunavir Sandoz Filmtabletten einnimmt, sollte es die Filmtabletten zusammen mit

einem Getränk wie Wasser, Milch oder einem anderen Nährgetränk schlucken.

Andere HIV-Arzneimittel, die gleichzeitig mit Darunavir Sandoz und Ritonavir angewendet werden,

sollten entsprechend den Empfehlungen des Arztes bzw. der Ärztin eingenommen werden.

Wenn Sie mehr Darunavir Sandoz Filmtabletten eingenommen haben, als Sie sollten

Wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin.

Wenn Sie vergessen haben, Darunavir Sandoz einzunehmen und Ihr Dosierungsschema ist Darunavir

Sandoz mit Cobicistat oder Ritonavir einmal täglich

Wenn Sie es innert 12 Stunden bemerken, müssen Sie die Filmtablette sofort nehmen. Nehmen Sie

sie immer mit Cobicistat oder Ritonavir und Nahrung. Wenn Sie es nach 12 Stunden bemerken, dann

übergehen Sie die Einnahme und nehmen Sie die nächsten Dosen wie üblich. Nehmen Sie keine

doppelte Dosis, um eine vergessene Dosis auszugleichen.

Wenn Sie vergessen haben, Darunavir Sandoz einzunehmen und Ihr Dosierungsschema ist Darunavir

Sandoz mit Ritonavir zweimal täglich

Wenn Sie es innert 6 Stunden bemerken, müssen Sie die Filmtabletten sofort nehmen. Nehmen Sie

sie immer mit Ritonavir und Nahrung. Wenn Sie es nach 6 Stunden bemerken, dann übergehen Sie

die Einnahme und nehmen Sie die nächsten Dosen wie üblich. Nehmen Sie keine doppelte Dosis, um

eine vergessene Dosis auszugleichen.

Bitte wenden Sie sich an Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie die Einnahme anderer HIV-

Arzneimittel, die Sie in Kombination mit Darunavir Sandoz und Ritonavir einnehmen, vergessen

haben.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel

wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin oder Ihrem

Apotheker bzw. Ihrer Apothekerin.

Hören Sie mit der Einnahme von Darunavir Sandoz nicht auf, ohne mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin

vorher darüber gesprochen zu haben

Die HIV-Therapie kann Ihr Wohlbefinden steigern. Auch wenn Sie sich besser fühlen: Hören Sie

nicht auf, Darunavir Sandoz einzunehmen. Sprechen Sie zuerst mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin.

Wenn Sie weitere Fragen zur Verwendung dieses Arzneimittels haben, fragen Sie Ihren Arzt bzw.

Ihre Ärztin.

Welche Nebenwirkungen kann Darunavir Sandoz haben?

Wie alle Arzneimittel, kann auch Darunavir Sandoz Nebenwirkungen hervorrufen, wenn auch nicht

bei jedem Patienten bzw. bei jeder Patientin.

Bei der Behandlung der HIV-Infektion lässt es sich nicht immer einfach sagen, welche

Nebenwirkungen von Darunavir Sandoz verursacht werden, welche von anderen Arzneimitteln, die

Sie zusätzlich nehmen, und welche von der HIV-Infektion selbst stammen.

Folgende Nebenwirkungen wurden unter der Einnahme von Darunavir berichtet (Liste nicht

abschliessend):

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Bauchschmerzen, Umverteilung des

Körperfetts, Durchfall, Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen.

Es wurde von Leberproblemen berichtet, welche gelegentlich schwerwiegend waren. Ihr Arzt bzw.

Ihre Ärztin sollte vor dem Beginn einer Behandlung mit Darunavir Sandoz Blutuntersuchungen

durchführen. Wenn Sie eine chronische Hepatitis-B- oder -C-Infektion haben, sollte Ihr Arzt bzw.

Ihre Ärztin Ihr Blut öfters testen, da Sie ein erhöhtes Risiko haben, Leberprobleme zu entwickeln.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin über die Anzeichen und Symptome von

Leberproblemen. Diese können sich zeigen als Gelbfärbung der Haut oder des weissen Bereiches

Ihrer Augen, dunkler (teefarbiger) Urin, hell gefärbter Stuhl (Stuhlgang), Übelkeit, Erbrechen,

Appetitverlust oder Schmerzen oder Empfindlichkeit auf der rechten Seite unter Ihren Rippen.

Milder bis mässiger Hautausschlag wurde in 10,3% der Patienten, welche mit Darunavir behandelt

wurden, beobachtet. Gelegentlich kann ein Hautausschlag schwerwiegend oder potentiell

lebensbedrohlich sein. Bei Patienten, die Darunavir und Raltegravir zusammen einnehmen, können

Hautausschläge (im Allgemeinen leicht bis mässig) häufiger auftreten als bei Patienten, die eines der

beiden Arzneimittel separat einnehmen. Ein Hautausschlag kann auch ein Symptom eines seltenen

schweren Krankheitszustandes sein. Es ist daher wichtig, dass Sie mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin

Kontakt aufnehmen, wenn bei Ihnen ein Hautausschlag auftritt. Er bzw. sie wird über das weitere

Vorgehen entscheiden.

Andere klinisch relevante schwerwiegende Nebenwirkungen, die gelegentlich oder selten vorkamen,

waren Entzündungen der Bauchspeicheldrüse, Diabetes, Symptome einer Infektion und Änderungen

des Körperfetts. Erhöhte Blutfettwerte können häufig vorkommen.

Sehr selten kann es zu einer Reaktion, die DRESS genannt wird kommen, einem schweren

Ausschlag, der von Fieber, Müdigkeit, Schwellung des Gesichts oder der Lymphknoten, Anstieg der

Eosinophilen (bestimmte weisse Blutkörperchen), Auswirkungen auf die Leber, Niere oder Lunge

begleitet sein kann.

Einige Nebenwirkungen sind für HIV-Arzneimittel derselben Familie wie Darunavir Sandoz typisch.

Diese sind:

·Erhöhter Blutzucker und Verschlimmerung eines Diabetes.

·Veränderung der Körpergestalt durch Umverteilung von Fett. Dazu kann gehören: Verlust von Fett

an den Beinen, Armen und im Gesicht, Fettzunahme im Bauch und anderen inneren Organen,

Brustvergrösserung und Fettanhäufung im Nacken (Büffelnacken). Die Ursachen dieser

Beschwerden und ihre langfristigen Auswirkungen auf die Gesundheit sind gegenwärtig noch nicht

bekannt.

·Immun-Rekonstitutionssyndrom: Bei einigen Patienten bzw. Patientinnen mit fortgeschrittener HIV-

Infektion (AIDS) und einem vorbestehenden opportunistischen Infekt (d.h. einer Infektion, die nur

bei immungeschwächten Personen auftritt) können Zeichen und Symptome einer entzündlichen

Reaktion auf frühere Infektionen auftreten, kurz nachdem mit einer Anti-HIV-Behandlung

(einschliesslich Darunavir Sandoz) begonnen worden ist.

·Muskelschmerzen, Druckschmerz oder Muskelschwäche. Diese Muskelbeschwerden waren in

seltenen Fällen schwerwiegend.

Darunavir Sandoz enthält einen Azofarbstoff und kann daher Überempfindlichkeitsreaktionen der

Haut- und Atmungsorgane auslösen, insbesondere bei Patientinnen und Patienten mit Asthma,

Nesselfieber (chronischer Urtikaria) oder mit Überempfindlichkeit auf Acetylsalicylsäure und andere

Rheuma- und Schmerzmittel.

Für Informationen über Cobicistat berücksichtigen Sie ebenfalls die Patienteninformation von

Cobicistat.

Wenn eine Nebenwirkung schwerwiegend wird oder Sie bei sich Nebenwirkungen feststellen, die in

dieser Patienteninformation nicht aufgeführt sind, sollten Sie Ihren Arzt, Apotheker bzw. Ihre Ärztin,

Apothekerin informieren.

Was ist ferner zu beachten?

Lagerungshinweis

In der Originalverpackung, nicht über 30°C, vor Feuchtigkeit geschützt und ausser Reichweite von

Kindern lagern.

Aufbrauchfrist nach Anbruch

Flaschen

Nach dem ersten Öffnen sind die Filmtabletten sechs Monate haltbar.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Weitere Hinweise

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese

Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in Darunavir Sandoz enthalten?

Wirkstoffe

Hilfsstoffe

Eine Filmtablette Darunavir Sandoz enthält 400 mg Darunavir, Farbstoff: Gelborange S (E110) sowie

weitere Hilfsstoffe zur Herstellung einer Filmtablette.

Eine Filmtablette Darunavir Sandoz enthält 600 mg Darunavir, Farbstoff: Gelborange S (E110) sowie

weitere Hilfsstoffe zur Herstellung einer Filmtablette.

Eine Filmtablette Darunavir Sandoz enthält 800 mg Darunavir, sowie weitere Hilfsstoffe zur

Herstellung einer Filmtablette.

Zulassungsnummer

66721 (Swissmedic)

Wo erhalten Sie Darunavir Sandoz? Welche Packungen sind erhältlich?

In Apotheken gegen ärztliche Verschreibung, die nur zum einmaligen Bezug berechtigt.

Darunavir Sandoz Filmtabletten zu 400 mg und 600 mg: in Flaschen und Blistern* zu 60

Filmtabletten.

Darunavir Sandoz Filmtabletten zu 800 mg: in Flaschen und Blistern* zu 30 Filmtabletten.

* zurzeit nicht im Handel

Zulassungsinhaberin

Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz

Diese Packungsbeilage wurde im Oktober 2020 letztmals durch die Arzneimittelbehörde

(Swissmedic) geprüft.

Fachinformation

Darunavir Sandoz®

Sandoz Pharmaceuticals AG

Zusammensetzung

Wirkstoff: Darunavirum.

Hilfsstoffe:

Filmtabletten 400 mg und 600 mg: Gelborange S (E110), excipiens pro compresso obducto.

Filmtabletten 800 mg: Excipiens pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 400 mg, 600 mg und 800 mg Darunavir.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Erwachsene:

Darunavir Sandoz wird immer zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir (Darunavir

Sandoz/Ritonavir) und zusätzlich anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung der HIV-

Infektion bei erwachsenen Patienten eingesetzt.

Pädiatrische Patienten:

Darunavir Sandoz ist in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir (Darunavir/Ritonavir) und

anderen antiretroviralen Wirkstoffen zur Behandlung der HIV-Infektion bei vorbehandelten

pädiatrischen Patienten ab 3 Jahren indiziert.

Vor Einleiten einer Therapie mit Darunavir Sandoz/Ritonavir ist zu beachten:

Darunavir Sandoz soll ausschliesslich von Ärzten verschrieben oder eingesetzt werden, die

Erfahrung mit der Therapie HIV-infizierter Patienten besitzen.

Die Anwendung von Darunavir Sandoz/Ritonavir soll nach Möglichkeit durch entsprechende

genotypische oder phänotypische Untersuchungen und/oder durch die Vorgeschichte der

verschiedenen Behandlungen gesteuert werden.

Dosierung/Anwendung

Darunavir Sandoz muss immer zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir als pharmakokinetischem

Verstärker, sowie in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln verabreicht werden.

Vor Einleitung der Therapie mit Darunavir Sandoz/Ritonavir ist daher die Fachinformation für

Ritonavir heranzuziehen.

Die Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der mit der Behandlung der HIV-Infektion

vertraut ist.

Nach Therapiebeginn mit Darunavir Sandoz sollte der Patient darauf hingewiesen werden, dass ohne

Anweisung des Arztes die Dosis und die Formulierung nicht verändert und die Therapie nicht

beendet werden soll.

Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlung

Das empfohlene Dosierungsschema von Darunavir Sandoz beträgt 1× täglich 800 mg, zusammen mit

1× täglich 100 mg Ritonavir und Essen.

Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung

Die empfohlenen Dosierungsschemata von Darunavir Sandoz sind wie folgt:

·Bei Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung ohne Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen

(DRV-RAMs)* und mit <100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und einer CD4+-Zellzahl von

≥100× 106 Zellen/l kann eine Dosierung von 800 mg 1× täglich mit Ritonavir 100 mg 1× täglich

zusammen mit Essen angewendet werden.

·Für alle anderen Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung oder wenn eine HIV-1-

Genotypisierung nicht möglich ist, beträgt die empfohlene Dosierung 600 mg 2× täglich mit

Ritonavir 100 mg 2× täglich mit Essen.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.

Die Exposition von Darunavir wird durch die Art des Nahrungsmittels nicht beeinflusst. Ritonavir

(100 mg) wird als pharmakokinetischer Verstärker von Darunavir verwendet (siehe «Interaktionen»

und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Pädiatrische Patienten

Pädiatrische Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung (Alter 3 bis <18 Jahre, s. «Eigenschaften/

Wirkungen»)

Die empfohlene Dosierung von Darunavir/Ritonavir für pädiatrische Patienten (3 bis <18 Jahre, mit

einem Gewicht von mindestens 10 kg) basiert auf dem Körpergewicht (siehe Tabelle unten) und

sollte die empfohlene Dosierung für Erwachsene nicht überschreiten (600/100 mg zweimal täglich).

Darunavir sollte nur in Kombination mit Ritonavir zweimal täglich und zusammen mit Nahrung

eingenommen werden. Die Art der Nahrung hat keine Auswirkungen auf die Exposition gegenüber

Darunavir.

Bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht <15 kg beträgt die gewichtsbezogene Dosis 20 mg/kg

Darunavir zweimal täglich zusammen mit 3 mg/kg Ritonavir zweimal täglich. Die Dosis kann der

folgenden Tabelle entnommen werden.

Empfohlene Dosis von Darunavir*1 und Ritonavir* bei vorbehandelten

pädiatrischen Patienten

Körpergewicht (kg) Dosierung (2× täglich und zusammen mit Nahrung)

≥10 kg-<11 kg#

200 mg Darunavir*1/32 mg (0,4 ml) Ritonavir

≥11 kg-<12 kg#

220 mg Darunavir*1/32 mg (0,4 ml) Ritonavir

≥12 kg-<13 kg

240 mg Darunavir*1/40 mg (0,5 ml) Ritonavir

≥13 kg-<14 kg

260 mg Darunavir*1/40 mg (0,5 ml) Ritonavir

≥14 kg-<15 kg

280 mg Darunavir*1/48 mg (0,6 ml) Ritonavir

* Ritonavir orale Suspension: 80 mg/ml

*1 Da mit den Darunavir Sandoz Tabletten nicht alle Dosierungen abgedeckt werden, muss in

gewissen Fällen die Suspension eines anderen Herstellers verwendet werden.

# Die Dosierungsempfehlung für ein Körpergewicht von 10 bis 12 kg beruht auf Extrapolationen.

Bei der Behandlung von Kindern mit einem Körpergewicht von 10 bis 12 kg ist Vorsicht geboten.

Empfohlene Dosierung für vorbehandelte pädiatrische Patienten mit

Darunavir und Ritonavir

Körpergewicht (kg) Dosierung (2× täglich und zusammen mit Nahrung)

≥15 kg–<30 kg

375 mg Darunavirb/50 mg (0,6 ml) Ritonavir

≥30 kg–<40 kg

450 mg Darunavirb/60 mg (0,8 ml) Ritonavir

≥40 kg

600 mg Darunavirb/100 mg (1,2 ml) Ritonavir

a Ritonavir orale Suspension: 80 mg/ml

b Da mit den Darunavir Sandoz Tabletten nicht alle Dosierungen abgedeckt werden, muss in

gewissen Fällen die Suspension eines anderen Herstellers verwendet werden.

Vergessene Dosis

Bei einmal täglicher Einnahme: Falls eine Dosis Darunavir Sandoz und/oder Ritonavir vergessen

wird und dieses Versäumnis innerhalb von 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt

bemerkt wird, sollten die Patienten angewiesen werden, die vorgeschriebene Dosis von Darunavir

Sandoz und Ritonavir zusammen mit Nahrung so bald wie möglich einzunehmen. Wenn dies später

als 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, darf die vergessene Dosis nicht

eingenommen werden und der Patient sollte sein gewohntes Behandlungsschema wiederaufnehmen.

Bei zweimal täglicher Einnahme: Falls eine Dosis Darunavir Sandoz und/oder Ritonavir vergessen

wird und dieses Versäumnis innerhalb von 6 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt

bemerkt wird, sollten die Patienten angewiesen werden, die vorgeschriebene Dosis von Darunavir

Sandoz und Ritonavir zusammen mit Nahrung so bald wie möglich einzunehmen. Wenn dies später

als 6 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, darf die vergessene Dosis nicht

eingenommen werden und der Patient sollte sein gewohntes Behandlungsschema wieder aufnehmen.

Antiretroviral vorbehandelte Kinder <3 Jahre und nicht antiretroviral vorbehandelte pädiatrische

Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Darunavir bei nicht antiretroviral vorbehandelten pädiatrischen

Patienten wurden nicht nachgewiesen.

Darunavir soll bei Kindern unter 3 Jahren nicht angewendet werden (s. «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen» und «Präklinische Daten»).

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung notwendig.

Zur Anwendung von Darunavir Sandoz bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung

liegen keine Daten vor. Darunavir Sandoz sollte bei Patienten mit einer schweren

Leberfunktionsstörung nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter und mässiger Nierenfunktionsstörung (CrCl >30 ml/min) ist keine

Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CrCl <30 ml/min) oder

im Endstadium eines Nierenleidens darf Darunavir Sandoz derzeit nicht angewendet werden, da

keine Daten zur Pharmakokinetik und Sicherheit bei diesen Patienten vorliegen (siehe

«Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Darunavir oder einem der sonstigen Bestandteile.

Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CrCl <30 ml/min).

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C).

Gleichzeitige Verabreichung mit folgenden Arzneimitteln (Details siehe unter «Interaktionen»)

Arzneimittel, deren Clearance stark von CYP3A4 abhängt: Sowohl Darunavir als auch Ritonavir sind

Hemmer des Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)-Isoenzyms. Darunavir/Ritonavir sollte nicht

gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht werden, deren Clearance stark von CYP3A4 abhängt und

bei denen erhöhte Plasmakonzentrationen mit schweren und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen

einhergehen (enge therapeutische Breite):

Alfuzosin.

Antihistaminika (Astemizol, Terfenadin).

Prokinetika (Cisaprid).

Colchicin (bei Patienten mit gestörter Nieren- und/oder Leberfunktion).

Antiarrhythmika (Amiodaron, Bepridil, Chinidin, Disopyramid, Dronedaron, Flecainid, Propafenon,

Mexiletin, systemisches Lidocain).

Elbasvir/Grazoprevir.

Mutterkornalkaloide (Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin, Methylergometrin).

Lovastatin, Simvastatin.

Lurasidon.

Hypnotika und Sedativa (orales Midazolam, Triazolam).

Antipsychotika (Pimozid, Sertindol).

Ranolazin.

Sildenafil (bei Einsatz zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie).

Antiepileptika (Primidon, Topiramat, Phenytoin, Phenobarbital).

Phosphodiesterase (PDE-5) Hemmer Vardenafil.

Darunavir Sandoz sollte nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln, die Rifampicin oder Johanniskraut

(Hypericum perforatum) enthalten, verabreicht werden, da die gleichzeitige Verabreichung die

Plasmakonzentration von Darunavir signifikant senken kann. Dies kann zu einem Verlust des

Therapieeffekts und zu Resistenzentwicklung führen.

Da Darunavir Sandoz immer zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir angewendet werden muss,

sollte die Fachinformation für Ritonavir im Hinblick auf Kontraindikationen für Ritonavir beachtet

werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Patienten sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass die laufende antiretrovirale

Behandlung weder die HIV-Infektion heilt, noch dass es erwiesen ist, dass sie die Übertragung des

HIV verhütet. Angemessene Vorsichtsmassnahmen sind daher beizubehalten.

Darunavir soll angesichts der beobachteten Toxizität bei jungen Ratten, die bis zum 23. bis 26.

Lebenstag Darunavir (20 mg/kg bis 1000 mg/kg) erhielten, bei Kindern unter 3 Jahren nicht

angewendet werden (siehe «Präklinische Daten»).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Darunavir bei nicht antiretroviral vorbehandelten pädiatrischen

Patienten wurden nicht nachgewiesen.

Ältere Patienten: Da zur Verwendung von Darunavir bei Patienten älter als 65 Jahren nur begrenzte

Informationen vorliegen, ist bei der Verabreichung von Darunavir Sandoz an ältere Patienten

Vorsicht geboten, da in dieser Altersgruppe häufiger eine verminderte Leberfunktion,

Begleiterkrankungen oder andere Therapien bestehen (siehe «Pharmakokinetik»).

Die absolute orale Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis von 600 mg Darunavir ohne Komedikation

betrug ungefähr 37% und stieg bei gleichzeitiger Gabe von 2× täglich 100 mg Ritonavir auf ungefähr

82%. Der pharmakokinetische Gesamtverstärkungseffekt von Ritonavir bestand in einer ca. 14-

fachen Erhöhung der systemischen Exposition von Darunavir bei kombinierter Verabreichung einer

oralen Einzeldosis von 600 mg Darunavir und Ritonavir 100 mg 2× täglich. Darunavir Sandoz sollte

daher ausschliesslich in der Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir als pharmakokinetischem

Verstärker verwendet werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Eine Erhöhung der Ritonavirdosis beeinflusste die Darunavirkonzentration nicht signifikant. Es wird

nicht empfohlen, die Dosis von Ritonavir zu ändern.

Darunavir Sandoz-Filmtabletten enthalten Gelborange S (E110, einen Azofarbstoff), der eine

allergische Reaktion hervorrufen kann.

Schwerwiegende Hautreaktionen

Schwerwiegende Hautreaktionen, die von Fieber und/oder einer Erhöhung der Transaminasen

begleitet sein können, wurden während des klinischen Entwicklungsprogramms mit

Darunavir/Ritonavir (n= 3063) bei 0,4% der Patienten berichtet. Stevens-Johnson Syndrom wurde

selten (<0,1%) berichtet; toxische epidermale Nekrolyse, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und

systemischen Symptomen (DRESS) und akutes generalisiertes pustulöses Exanthem wurden

während der Postmarketing-Phase sehr selten (<0.01%) berichtet. Setzen Sie die Behandlung mit

Darunavir Sandoz unverzüglich ab, falls Anzeichen oder Symptome einer schwerwiegenden

Hautreaktion auftreten. Diese können mit schweren Hautausschlägen oder Hautauschlag mit Fieber,

allgemeinem Unwohlsein, Erschöpfung, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasen, oralen Läsionen,

Konjunktivitis, Hepatitis und/oder Eosinophilie verbunden sein, sind aber nicht darauf beschränkt.

Hautausschlag (alle Schweregrade, unabhängig von der Kausalität) trat bei 10.3% der mit Darunavir/

Ritonavir behandelten Patienten auf (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Die berichteten

Hautausschläge waren meist leichter bis mässiger Natur und traten oft während der ersten vier

Behandlungswochen auf und klangen im weiteren Verlauf der Therapie wieder ab. Die

Therapieabbruchrate wegen Hautausschlag lag bei 0.5% mit Darunavir/Ritonavir behandelten

Patienten.

Während des klinischen Entwicklungsprogrammes von Raltegravir trat Hautausschlag bei

vorbehandelten Patienten, die Darunavir/Ritonavir und Raltegravir erhielten, häufiger auf als bei

Patienten, die mit Darunavir/Ritonavir ohne Raltegravir oder mit Raltegravir ohne

Darunavir/Ritonavir behandelt wurden. Hautausschlag, der als Arzneimittel bedingt angesehen

wurde, trat jedoch bei allen drei Gruppen mit gleicher Häufigkeit auf. Hautausschläge waren von

leichtem bis mässigem Schweregrad und limitierten die Therapie nicht und führten nicht zu

Therapieabbrüchen.

Darunavir enthält eine Sulfonamidgruppe. Darunavir Sandoz sollte daher mit Vorsicht bei Patienten

mit einer bekannten Sulfonamidallergie eingesetzt werden. In klinischen Studien mit

Darunavir/Ritonavir war die Häufigkeit und der Schweregrad eines Hautausschlags bei Patienten mit

oder ohne vorbestehender Sulfonamidallergie vergleichbar.

Patienten mit Begleiterkrankungen

Leberfunktionsstörung

Zur Anwendung von Darunavir Sandoz bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen

keine Daten vor. Darunavir Sandoz sollte bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung

nicht angewendet werden. Basierend auf Daten, die zeigten, dass die Steady-State-Pharmakokinetik-

Parameter von Patienten mit leichter und mässiger Leberfunktionsstörung mit denen von gesunden

Probanden vergleichbar waren, ist eine Dosisanpassung für Patienten mit leichter oder mässiger

Leberfunktionsstörung nicht notwendig (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Hepatotoxizität

Arzneimittel-induzierte Hepatitis (z.B. akute Hepatitis, zytolytische Hepatitis) ist unter

Darunavir/Ritonavir berichtet worden. Während des klinischen Entwicklungsprogramms mit

Darunavir/Ritonavir (n= 3063) wurde Hepatitis bei 0.5% der Patienten berichtet, die eine

Kombinationstherapie mit Darunavir/Ritonavir erhielten.

Patienten mit vorbestehender Leberdysfunktion, einschliesslich chronisch aktiver Hepatitis B oder C,

haben ein erhöhtes Risiko für Leberfunktionsstörungen, einschliesslich schwerer und potentiell

tödlicher Wirkungen auf die Leber.

Vor dem Beginn einer Therapie mit Darunavir Sandoz sollen angemessene Labortests durchgeführt

werden und die Patienten sollten während der Behandlung überwacht werden. Bei Patienten mit

chronischer Hepatitis, Zirrhose oder mit erhöhten Transaminasewerten vor Therapiebeginn sollte

eine engmaschige Überwachung auf erhöhte AST/ALT-Werte in Erwägung gezogen werden,

insbesondere in den ersten Monaten der Darunavir Sandoz -Behandlung.

Bei Hinweisen auf eine neue oder sich verschlimmernde Leberfunktionsstörung (einschliesslich einer

klinisch signifikanten Erhöhung der Leberenzyme und/oder Symptome wie Müdigkeit, Anorexie,

Übelkeit, Ikterus, dunkelgefärbter Urin, Druckempfindlichkeit der Leber, Hepatomegalie) bei

Patienten, die Darunavir Sandoz einnehmen, sollte eine Unterbrechung oder ein Abbruch der

Therapie erwogen werden.

Nierenfunktionsstörung

Eine Analyse der Pharmakokinetik in speziellen Populationen ergab, dass die Pharmakokinetik von

Darunavir bei HIV infizierten Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung (CrCl zwischen 30 und

60 ml/min, n= 20) nicht signifikant beeinflusst wurde. Für HIV-1 infizierte Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung oder im Endstadium eines Nierenleidens liegen keine Daten zur

Pharmakokinetik vor (siehe «Kontraindikationen bei schwerer Niereninsuffizienz»). Da Darunavir

und Ritonavir in hohem Masse an Plasmaproteine gebunden sind, ist es unwahrscheinlich, dass sie in

signifikantem Umfang durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse ausgeschieden werden (siehe

«Pharmakokinetik»).

Daher sind bei diesen Patienten keine speziellen Vorsichtsmassnahmen erforderlich (siehe Rubrik

«Pharmakokinetik» Nierenfunktionsstörungen).

Hämophile Patienten

Von Patienten mit Hämophilie Typ A und B, die mit Proteaseinhibitoren (PI) behandelt wurden,

liegen Berichte über eine Zunahme von Blutungen vor, darunter auch spontane Hämatome der Haut

und Blutungen in den Gelenken (Hämarthrose). Manchen Patienten wurde eine Zusatzdosis Faktor

VIII gegeben. In über der Hälfte der Fälle wurde die Behandlung mit den PI fortgesetzt oder nach

dem Absetzen erneut eingeleitet. Ein Kausalzusammenhang wird vermutet, wenn auch der

Wirkmechanismus nicht geklärt ist. Hämophile Patienten sollten daher auf die Möglichkeit

verstärkter Blutungen aufmerksam gemacht werden.

In vergleichenden Studien zeigte Darunavir/Ritonavir eine höhere Inzidenz gewisser Anomalien der

Blutgerinnungsparameter als die Proteaseinhibitoren in den Kontrollgruppen (siehe «Unerwünschte

Wirkungen»). Es ist erhöhte Vorsicht geboten.

Hyperglykämie

Bei Patienten, die eine antiretrovirale Therapie, einschliesslich PI erhielten, wurde von neu

aufgetretenem Diabetes mellitus, Hyperglykämie oder einer Exazerbation eines bestehenden

Diabetes mellitus berichtet. Bei manchen Patienten handelte es sich um eine schwere

Hyperglykämie, die in einigen Fällen auch mit Ketoazidose verbunden war. Viele Patienten hatten

andere Krankheiten, die die Untersuchungsergebnisse verzerrten und deren Behandlung zum Teil

Wirkstoffe erforderten, die mit der Entstehung des Diabetes mellitus oder der Hyperglykämie in

Verbindung gebracht werden.

Osteonekrose

Obwohl die Ätiologie als multifaktoriell (einschliesslich Kortikosteroidtherapie, Alkoholkonsum,

schwere Immunsuppression, höherem Body-Mass-Index) angesehen wird, wurde über Fälle von

Osteonekrose besonders bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder

Langzeitexposition gegenüber einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) berichtet.

Patienten sollten angewiesen werden medizinischen Rat zu suchen, wenn sie Gelenkschmerzen,

Gelenksteifigkeit oder Beschwerden bei Bewegungen verspüren.

Fettumverteilungs- und Stoffwechselstörungen

Die antiretrovirale Kombinationstherapie bei HIV-infizierten Patienten wird mit einer Umverteilung

des Körperfetts (Lipodystrophie) in Verbindung gebracht. Die langfristigen Folgen dieser Vorgänge

sind bisher noch nicht bekannt. Die Kenntnis des Mechanismus ist unvollständig. Es wird vermutet,

dass zwischen viszeraler Lipomatose und PI sowie Lipoatrophie und NRTI ein Zusammenhang

besteht. Ein höheres Risiko für eine Lipodystrophie wird mit individuellen Faktoren in Verbindung

gebracht, beispielsweise höheres Alter sowie wirkstoffabhängige Faktoren, wie eine längere Dauer

der antiretroviralen Behandlung und damit verbundene Stoffwechselstörungen. Klinische

Untersuchungen sollten die Beurteilung körperlicher Zeichen einer Fettumverteilung einschliessen.

Die Messung der Nüchtern-Serumlipide und des Nüchtern-Blutzuckers ist in Erwägung zu ziehen.

Lipidstoffwechselstörungen sollten klinisch angemessen behandelt werden (siehe «Unerwünschte

Wirkungen»).

Immunrekonstitutionssyndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerer Immundefizienz zur Zeit der Einleitung einer

kombinierten antiretroviralen Therapie kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder

residuale opportunistische Pathogene auftreten und zu schweren klinischen Zuständen oder zur

Verschlimmerung der Symptome führen. Solche Reaktionen wurden meistens in den ersten Wochen

oder Monaten nach der Einleitung einer antiretroviralen Therapie beobachtet. Relevante Beispiele

dafür sind Cytomegalovirus Retinitis, generalisierte und/oder fokale mykobakterielle Infektionen und

Pneumocystis jirovecii-Pneumonie. Alle entzündlichen Symptome sollten bewertet und

gegebenenfalls sollte eine Behandlung eingeleitet werden.

Autoimmunkrankheiten, wie Morbus Basedow, wurden im Rahmen des

Immunrekonstitutionssyndroms ebenfalls berichtet. Die Zeit bis zum Auftreten ist jedoch variabler

und kann viele Monate nach Behandlungsbeginn auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Darunavir und Ritonavir sind Hemmer der CYP3A4 und CYP2D6-Isoenzyme und P-gp-Inhibitoren.

Die gleichzeitige Gabe von Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, die hauptsächlich über

CYP3A4 metabolisiert oder durch P-gp transportiert werden, kann erhöhte Plasmakonzentrationen

dieser Arzneimittel zur Folge haben, was ihre Therapiewirkung und unerwünschten Wirkungen

verstärken oder verlängern kann (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).

Darunavir wird durch CYP3A4 metabolisiert. Von Arzneimitteln, die die CYP3A-Aktivität

induzieren, wäre zu erwarten, dass sie die Clearance von Darunavir erhöhen, wodurch die

Plasmaspiegelkonzentration von Darunavir gesenkt würde. Die gleichzeitige Verabreichung von

Darunavir mit anderen Arzneimitteln, die CYP3A4 inhibieren, kann die Clearance von Darunavir

senken und zu einer erhöhten Konzentration von Darunavir führen (siehe «Interaktionen»).

Interaktionen

Bei Verabreichung in Kombination mit Ritonavir ist Darunavir ein Inhibitor von CYP3A, CYP2D6

und P-gp. Die gleichzeitige Gabe von Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, die hauptsächlich

durch CYP3A4, CYP2D6 metabolisiert oder durch P-gp transportiert werden, kann erhöhte

Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel zur Folge haben, wodurch ihre Therapiewirkung und

Nebenwirkungen verstärkt oder verlängert werden können.

Tabelle 1: Arzneimittel, die nicht gleichzeitig mit Darunavir/Ritonavir verabreicht werden sollen

(siehe auch «Kontraindikationen»)

Arzneimittel

Kommentar zum Interaktionspotential

Alpha-Adrenorezeptor-Antagonisten

Alfuzosin

KONTRAINDIZIERT aufgrund potentieller Hypotonie infolge einer

Erhöhung der Alfuzosin-Plasmakonzentration (Hemmung von

CYP3A4).

Herzmittel

Ranolazin

KONTRAINDIZIERT aufgrund eines erhöhten Potentials für

Ranolazin-assoziierte unerwünschte Ereignisse infolge einer Erhöhung

der Ranolazin-Plasmakonzentration (Hemmung von CYP3A4).

Antiarrhythmika

Amiodaron, Bepridil,

Chinidin, Disopyramid,

Dronedaron, Flecainid,

Mexiletin,

Lidocain(systemisch),

Propafenon

KONTRAINDIZIERT wegen möglichen schwerwiegenden und/oder

lebensbedrohlichen Wirkungen, wie zum Beispiel

Herzrhythmusstörungen in Folge einer Erhöhung der Antiarrhythmika-

Plasmakonzentration (Hemmung von CYP3A4 und/oder CYP2D6).

Antiepileptika

Phenobarbital, Phenytoin,

Primidon, Topiramat

KONTRAINDIZIERT: aufgrund des Risikos einer Abnahme der

Konzentration von Darunavir oder Ritonavir, was zu einem Verlust

der Wirksamkeit von Darunavir führen kann (Induktion von CYP450

durch Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Topiramat, Carbamazepin).

Gichtmittel

Colchicin

KONTRAINDIZIERT bei Patienten mit gestörter Nieren- und

Leberfunktion, da die Colchicin-Toxizität erhöht sein kann.

Dosierungsempfehlungen für Patienten mit normaler Nieren und

Leberfunktion siehe unten.

Die gleichzeitige Anwendung von Colchicin und Darunavir/Ritonavir

kann als Folge einer Hemmung von CYP3A und/oder P-Glykoprotein

die Exposition gegenüber Colchicin erhöhen.

Antihistaminika

Astemizol, Terfenadin

KONTRAINDIZIERT aufgrund potentiell schwerwiegender und/oder

lebensbedrohlicher Reaktionen wie kardiale Arrhythmien infolge einer

Erhöhung der Astemizol- bzw. Terfenadin-Plasmakonzentration

(Hemmung von CYP3A4).

Mittel zu Behandlung der Tuberkulose

Rifampicin

KONTRAINDIZIERT: Rifampicin ist ein potenter Induktor des

CYP450-Metabolismus. Darunavir/Ritonavir sollte nicht in

Kombination mit Rifampicin verwendet werden, da die gleichzeitige

Verabreichung die Plasmakonzentration von Darunavir signifikant

senken kann. Dies kann zu einem Verlust des Therapieeffekts von

Darunavir führen.

Antipsychotika

Pimozid, Sertindol

KONTRAINDIZIERT aufgrund potentiell schwerwiegender und/oder

lebensbedrohlicher Reaktionen wie kardiale Arrhythmien.

Lurasidon

KONTRAINDIZIERT, weil die gleichzeitige Anwendung von

Lurasidon und Darunavir/Ritonavir die Lurasidon-Exposition erhöhen

könnte (Hemmung von CYP3A4).

Mutterkornalkaloide

Dihydroergotamin,

Ergometrin, Ergotamin,

Methylergometrin

KONTRAINDIZIERT aufgrund potentiell schwerwiegender und/oder

lebensbedrohlicher Reaktionen wie akuter Ergotismus mit peripheren

Vasospasmen und Ischämie der Extremitäten und anderer Gewebe

infolge einer Erhöhung der Plasmakonzentration von

Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin oder Methylergometrin

(Hemmung von CYP3A4).

Prokinetika

Cisaprid

KONTRAINDIZIERT aufgrund potentiell schwerwiegender und/oder

lebensbedrohlicher Reaktionen wie kardiale Arrhythmien infolge einer

Erhöhung der Cisaprid-Plasmakonzentration (Hemmung von

CYP3A4).

Pflanzliche Arzneimittel

Johanniskraut (Hypericum

perforatum)

KONTRAINDIZIERT, da die gleichzeitige Verabreichung die

Plasmakonzentration von Darunavir signifikant senken kann

(Induktion von CYP3A4 durch Johanniskraut). Dies kann zu einem

Verlust des Therapieeffekts von Darunavir führen.

HMG-CoA-Reduktasehemmer

Lovastatin, Simvastatin

KONTRAINDIZIERT aufgrund des Potentials für schwerwiegende

Reaktionen wie Risiko für Myopathie einschliesslich Rhabdomyolyse

infolge einer Erhöhung der Lovastatin- bzw. Simvastatin-

Plasmakonzentration (Hemmung von CYP3A4).

Dosierungsempfehlungen für Atorvastatin, Pitavastatin, Pravastatin

und Rosuvastatin siehe unten.

Direkt wirkende antivirale Substanzen gegen Hepatitis C-Virus (HCV): NS3-4A-Proteaseinhibitoren

Elbasvir/Grazoprevir

KONTRAINDIZIERT, weil die gleichzeitige Anwendung von

Elbasvir/Grazoprevir und Darunavir/Ritonavir die Grazoprevir-

Exposition erhöhen könnte (Hemmung von CYP3A).

PDE-5-Hemmer

Vardenafil

KONTRAINDIZIERT aufgrund potentieller Hypotonie, Synkopen

und Priapismus, infolge einer Erhöhung der Vardenafil-

Plasmakonzentration (Hemmung von CYP3A4).

Sildenafil

KONTRAINDIZIERT bei Einsatz zur Behandlung einer pulmonalen

arteriellen Hypertonie, aufgrund eines erhöhten Potentials für

Sildenafil-assoziierte unerwünschte Ereignisse infolge einer Erhöhung

der Sildenafil-Plasmakonzentration (Hemmung von CYP3A4).

Dosierungsempfehlungen für Tadalafil siehe unten.

Sedativa/Hypnotika

Orales Midazolam,

Triazolam

KONTRAINDIZIERT aufgrund potentiell schwerwiegender und/oder

lebensbedrohlicher Reaktionen wie verlängerte oder verstärkte

Sedierung oder respiratorische Depression infolge einer Erhöhung der

Plasmakonzentration von oralem Midazolam bzw. Triazolam

(Hemmung von CYP3A4).

Bekannte und andere potentiell signifikante Arzneimittelinteraktionen

Antiretrovirale Arzneimittel

Integrase-Strangtransfer-Inhibitoren

Dolutegravir

Darunavir/Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) hatte keinen klinisch relevanten Effekt auf die

Dolutegravir-Exposition. Bei Kreuzvergleichen mit historischen pharmakokinetischen Daten hatte

Dolutegravir keine klinisch signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Darunavir.

Darunavir/Ritonavir kann ohne Dosisanpassung zusammen mit Dolutegravir verabreicht werden.

Elvitegravir

Falls Darunavir/Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) in Kombination mit Elvitegravir verordnet

wird, sollte die Dosis von Elvitegravir 150 mg einmal täglich betragen.

Pharmakokinetik und Dosisempfehlung für andere Dosierungen von Darunavir oder mit Elvitegravir/

Cobicistat wurden nicht bestimmt. Deshalb wird die Kombination von Darunavir/Ritonavir in

anderen Dosen als 600/100 mg zweimal täglich und Elvitegravir nicht empfohlen.

Raltegravir

Einige klinische Studien deuten darauf hin, dass Raltegravir eine mässige Verringerung der

Darunavir-Plasmakonzentrationen hervorrufen kann. Zurzeit scheint der Effekt von Raltegravir auf

die Darunavir-Plasmakonzentrationen klinisch nicht relevant zu sein. Die gleichzeitige Anwendung

von Darunavir und niedrig dosiertem Ritonavir und Raltegravir ist ohne Dosisanpassung möglich.

Nukleosidische/nukleotidische Inhibitoren der Reversen Transkriptase (N(t)RTI)

Didanosin

Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) beeinflusste die Didanosin-Exposition nicht

signifikant. Die Kombination Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir und Didanosin kann ohne

Dosisanpassung eingesetzt werden.

Es wird empfohlen, Didanosin auf nüchternen Magen zu verabreichen. Didanosin sollte 2 Stunden

vor oder 2 Stunden nach Darunavir/Ritonavir (die zusammen mit Nahrung gegeben werden)

verabreicht werden.

Tenofovirdisoproxilfumarat

Das Resultat einer Interaktionsstudie mit Tenofovir (Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg einmal

täglich) zeigte, dass die systemische Exposition von Tenofovir um 22% erhöht war, falls zusammen

mit Darunavir/Ritonavir (300/100 mg zweimal täglich) eingenommen. Diese Feststellung gilt nicht

als klinisch relevant. Bei Kombinationstherapie gab es keine Änderung in der Urinausscheidung von

Tenofovir oder Darunavir. Tenofovir hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Darunavir-

Exposition. Darunavir/Ritonavir und Tenofovirdisoproxilfumarat können ohne Dosisanpassung

gleichzeitig verabreicht werden.

Andere NRTI

Aufgrund der anderen Eliminierungswege der übrigen NRTI (Zidovudin, Zalcitabin, Emtricitabin,

Stavudin, Lamivudin und Abacavir), die hauptsächlich renal ausgeschieden werden, sind für diese

Wirkstoffverbindungen und Darunavir/Ritonavir keine Wechselwirkungen zu erwarten.

Nichtnukleosidische Inhibitoren der Reversen Transkriptase (NNRTI)

Delavirdin

Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir/Ritonavir und Delavirdin kann die Konzentration

von Darunavir und Delavirdin (Inhibition von CYP3A) erhöhen. Die angemessene Dosierung von

Darunavir/Ritonavir und Delavirdin wurde nicht bestimmt. Die Kombination von

Darunavir/Ritonavir und Delavirdin wird nicht empfohlen.

Etravirin

In einer Interaktionsstudie mit Darunavir/Ritonavir (600/100 mg, 2× täglich) und Etravirin sah man

eine Abnahme der Etravirin-Exposition um 37% in Gegenwart von Darunavir/Ritonavir und keine

relevante Änderung der Darunavir-Exposition. Daher kann Darunavir/Ritonavir zusammen mit

Etravirin 200 mg 2× täglich ohne Dosisanpassung verabreicht werden.

Efavirenz

Bei gleichzeitiger Gabe von Darunavir/Ritonavir und Efavirenz verringerte sich die AUC von

Darunavir um 13% und die Cmin um 31%. Die AUC von Efavirenz stieg um 21% und die Cmin um

17%. Die klinische Bedeutung ist unbekannt. Die Kombination von Darunavir/Ritonavir und

Efavirenz sollte daher mit Vorsicht eingesetzt werden.

Nevirapin

Die Resultate einer Interaktionsstudie von Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) und

Nevirapin (200 mg zweimal täglich) zeigten, dass die Darunavir-Exposition bei gleichzeitiger

Verabreichung mit Nevirapin nicht beeinflusst wurde. Die Nevirapin-Exposition nahm um 27% zu

(verglichen mit historischen Kontrollen), falls in Kombination mit Darunavir/Ritonavir verabreicht.

Nach derzeitigem Erkenntnisstand ergibt sich daraus keine Notwendigkeit einer

Dosierungsanpassung.

Rilpivirin

In einer Interaktionsstudie mit Darunavir/Ritonavir (800/100 mg, 1× täglich) und Rilpivirin (150 mg,

1× täglich) wurde kein klinisch relevanter Effekt auf die Darunavir-Exposition beobachtet. Die

Rilpivirin-Exposition nahm um 130% (2,3mal) zu, wenn es in Kombination mit Darunavir/Ritonavir

verabreicht wurde. Da der Unterschied nicht als klinisch relevant angesehen wird, kann die

Kombination von Darunavir/Ritonavir und Rilpivirin ohne Dosisanpassung verwendet werden.

HIV-Proteasehemmer (PI)

Ritonavir

Der pharmakokinetische Gesamtverstärkungseffekt durch Ritonavir bestand in einer ungefähr 14-

fachen Erhöhung der systemischen Darunavir-Exposition, wenn eine Einzeldosis von 600 mg oralem

Darunavir mit Ritonavir 2× 100 mg täglich verabreicht wurde. Darunavir sollte daher nur in der

Kombination mit einem pharmakokinetischen Verstärker wie niedrig dosiertem Ritonavir

angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Lopinavir/Ritonavir

Resultate aus Interaktionsstudien mit Darunavir (mit oder ohne Ritonavir) und Lopinavir/Ritonavir

[1200 mg Darunavir 2× täglich (mit oder ohne 100 mg Ritonavir 2× täglich) und Lopinavir/Ritonavir

400/100 mg 2× täglich oder 533/133,3 mg 2× täglich] zeigte eine Abnahme der Exposition (AUC)

von Darunavir um 40%. Die angemessenen Dosierungen der Kombination wurden nicht ermittelt.

Daher wird nicht empfohlen Darunavir/Ritonavir und Lopinavir/Ritonavir gleichzeitig einzusetzen.

Saquinavir

In einer Interaktionsstudie mit Darunavir (400 mg zweimal täglich), Saquinavir (1000 mg zweimal

täglich) und Ritonavir (100 mg zweimal täglich), hatte die Darunavir-Exposition in Gegenwart von

Saquinavir/Ritonavir um 26% abgenommen; die Saquinavir-Exposition wurde durch die Gegenwart

von Darunavir/Ritonavir nicht beeinflusst. Es wird nicht empfohlen, Saquinavir mit Darunavir zu

kombinieren, weder mit noch ohne zusätzlichem niedrig dosiertem Ritonavir.

Atazanavir

Eine Interaktionsstudie mit Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) und Atazanavir

(300 mg täglich) zeigte, dass die systemische Exposition von Darunavir und Atazanavir bei

Kombinationstherapie nicht signifikant beeinflusst wurde. Darunavir/Ritonavir und Atazanavir

können zusammen verabreicht werden.

Indinavir

In einer Interaktionsstudie zwischen Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) und

Indinavir (800 mg zweimal täglich), war die Darunavir-Exposition um 24% erhöht in Gegenwart von

Indinavir/Ritonavir. Die Indinavir-Exposition war um 23% erhöht in Gegenwart von

Darunavir/Ritonavir. In Kombination mit Darunavir/Ritonavir, kann eine Dosisanpassung von

Indinavir von 800 mg zweimal täglich auf 600 mg zweimal täglich bei Intoleranz gerechtfertigt sein.

Andere HIV-Proteasehemmer

Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir/Ritonavir und anderen PI als Lopinavir/Ritonavir,

Saquinavir, Atazanavir und Indinavir wurde nicht in Studien untersucht. Eine solche gemeinsame

Verabreichung wird daher nicht empfohlen.

CCR5 Antagonisten

Maraviroc

Bei Anwendung in Kombination mit Darunavir/Ritonavir sollte die Dosierung von Maraviroc

150 mg 2× täglich betragen.

Eine Interaktionsstudie zu Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) und Maraviroc (150 mg 2×

täglich) ergab einen Anstieg der Maraviroc-Exposition um 305% bei gleichzeitiger Gabe von

Darunavir/Ritonavir.

Andere Arzneimittel

Antazida/Säuresekretionshemmer

Antazida

z.B. Aluminium/Magnesiumhydroxid, Calciumcarbonat

Eine Interaktion zwischen Antazida und Darunavir/Ritonavir ist nicht zu erwarten.

Darunavir/Ritonavir und Antazida können ohne Dosisanpassung gleichzeitig verabreicht werden.

H2-Rezeptorantagonisten

z.B. Cimetidin, Famotidin, Nizatidin, Ranitidin

Die gleichzeitige Verabreichung von Ranitidin (150 mg zweimal täglich) und Darunavir/Ritonavir

(400/100 mg zweimal täglich) hatte keinen Einfluss auf die Darunavir-Exposition.

Darunavir/Ritonavir kann ohne Dosisanpassung gleichzeitig mit H2-Rezeptorantagonisten

verabreicht werden.

Protonenpumpenblocker

z.B. Esomeprazol, Lansoprazol, Omeprazol, Pantoprazol, Rabeprazol

Die gleichzeitige Verabreichung von Omeprazol (20 mg täglich) und Darunavir/Ritonavir

(400/100 mg zweimal täglich) hatte keinen Einfluss auf die Darunavir-Exposition.

Darunavir/Ritonavir kann ohne Dosisanpassung gleichzeitig mit Protonenpumpenblockern

verabreicht werden.

Herzglykoside

Digoxin

Eine Interaktionsstudie mit Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) und eine Einzeldosis

Digoxin (0,4 mg) zeigte einen Anstieg der Digoxin AUCunendl. von 77% (das Verhältnis der Least

Square Means (LSM) war 1,77 mit einem 90% CI von 0,90 bis 3,50). Bei der gleichzeitigen

Einnahme von Darunavir/Ritonavir wird empfohlen, dass anfänglich die niedrigste Digoxin-Dosis

verschrieben und dass die Digoxin-Dosis titriert wird, um den gewünschten klinischen Effekt zu

erreichen. Die Serumdigoxin-Konzentration sollte überwacht werden, um die Titration zu

unterstützen.

Antibiotika

Clarithromycin

Eine Interaktionsstudie mit Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) und Clarithromycin

(500 mg zweimal täglich) zeigte eine Erhöhung der Clarithromycin-Exposition um 57%, während die

Darunavir-Exposition nicht beeinflusst wurde. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion ist keine

Dosisanpassung für Darunavir oder Clarithromycin notwendig. Bei Patienten mit

Nierenfunktionsstörungen ist folgende Senkung der Clarithromycin-Dosis zu erwägen: Bei Patienten

mit einer Kreatinin-Clearance von 30–60 ml/min sollte die Dosis von Clarithromycin um 50%

gesenkt werden.

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min sollte die Dosis von Clarithromycin um 75%

gesenkt werden. Die Sicherheit und Wirksamkeit dieser Dosierungsempfehlung wurden nicht

geprüft. Eine klinische Überwachung wird empfohlen.

Antikoagulantien

Apixaban, Dabigatranetexilat, Rivaroxaban

Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir/Ritonavir mit diesen Antikoagulantien kann die

Konzentration dieser Antikoagulantien erhöhen (Inhibition von CYP3A und/oder P Glykoprotein).

Die empfohlene Dosis von Apixaban in Kombination mit Darunavir/Ritonavir beträgt 2.5 mg

zweimal täglich. Dies jedoch nur falls die Kombination unbedingt erforderlich ist. Eine klinische

Überwachung wird empfohlen. Die Kombination von Darunavir/Ritonavir und Dabigatranetexilat

sollte mit Vorsicht angewendet werden und wird nicht empfohlen bei schwerer

Nierenfunktionsstörung. Die Kombination von Darunavir/Ritonavir und Rivaroxaban wird nicht

empfohlen.

Warfarin

Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Darunavir/Ritonavir kann die Warfarin-Konzentration

verändert werden. Es wird empfohlen, bei der Kombination von Warfarin und Darunavir/Ritonavir

den Blutgerinnungswert «International Normalized Ratio» (INR) zu überwachen.

Antiepileptika

Carbamazepin

Eine Interaktionsstudie mit Darunavir/Ritonavir (600/100 mg, 2× täglich) und Carbamazepin (200

mg, 2× täglich) zeigte, dass die Darunavir-Exposition, zusammen mit Ritonavir verabreicht, durch

Carbamazepin nicht verändert wurde. Die Ritonavir-Exposition (AUC12 h) war um 49% vermindert.

Für Carbamazepin war die AUC12 h um 45% erhöht. Es wird keine Dosisanpassung für

Darunavir/Ritonavir empfohlen. Wenn die Notwendigkeit besteht, Darunavir/Ritonavir und

Carbamazepin zu kombinieren, sollten die Patienten bezüglich potentieller Carbamazepin

assoziierter unerwünschter Wirkungen überwacht werden. Die Konzentrationen von Carbamazepin

sollten überwacht werden und die Dosis sollte bis zur adäquaten Wirkung auftitriert werden.

Basierend auf den bisherigen Erkenntnissen kann eine Dosisreduktion von Carbamazepin in der

Gegenwart von Darunavir/Ritonavir um 25% bis 50% notwendig werden.

Antidepressiva

Paroxetin und Sertralin

In einer Interaktionsstudie von Paroxetin (20 mg täglich) oder Sertralin (50 mg täglich) mit

Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich), wurde die Darunavir-Exposition durch die

Gegenwart von Sertralin oder Paroxetin nicht beeinflusst. Die Sertralin- respektive Paroxetin-

Exposition wurde in Gegenwart von Darunavir/Ritonavir um 49% respektive 39% vermindert. Wird

Sertralin oder Paroxetin gleichzeitig mit Darunavir/Ritonavir verabreicht, so wird eine sorgfältige

Dosistitration des SSRI auf der Grundlage der klinischen Beurteilung des Ansprechens auf das

Antidepressivum empfohlen. Ausserdem sollten Patienten, die eine stabile Dosis von Sertralin oder

Paroxetin erhalten und die Behandlung mit Darunavir/Ritonavir beginnen, auf ihr Ansprechen auf

das Antidepressivum hin überwacht werden.

Amitriptylin, Desipramin, Imipramin, Nortriptylin, Trazodon

Die gleichzeitige Verabreichung von diesen Antidepressiva und Darunavir/Ritonavir kann die

Plasmakonzentration des Antidepressivums erhöhen (Hemmung von CYP2D6 und CYP3A).

Unerwünschte Wirkungen wie Übelkeit, Schwindel, Hypotonie und Synkopen sind nach der

gleichzeitigen Verabreichung von Trazodon und Ritonavir beobachtet worden. Die gleichzeitige

Verabreichung von Trazodon mit CYP3A Inhibitoren wie Darunavir/Ritonavir hat mit Vorsicht zu

erfolgen und eine Verringerung der Dosis von Trazodon ist zu erwägen.

Antimykotika

Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol und Voriconazol

Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol und Voriconazol sind potente CYP3A4-Inhibitoren und

einige sind auch Substrate von CYP3A4. Die gleichzeitige systemische Verwendung dieser

Antimykotika mit Darunavir/Ritonavir kann die Plasmakonzentration von Darunavir erhöhen. Die

Plasmakonzentrationen von einigen dieser Antimykotika können bei Anwesenheit von

Darunavir/Ritonavir erhöht sein. Dies wurde von einer Interaktionsstudie bestätigt, bei der die

gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol (200 mg zweimal täglich) mit Darunavir/Ritonavir

(400/100 mg zweimal täglich) die Ketoconazol- und die Darunavir-Exposition um 212% resp. 42%,

erhöht wurde. Ist eine gleichzeitige Verabreichung erforderlich, so sollte die Tagesdosis von

Ketoconazol bzw. Itraconazol 200 mg nicht überschreiten. Bei der gleichzeitigen Verabreichung von

Darunavir/Ritonavir mit Posaconazol wird klinische Überwachung empfohlen. Die gleichzeitige

Verabreichung von Voriconazol mit Darunavir/Ritonavir ist nicht untersucht worden. Die

Verabreichung von Voriconazol zusammen mit Ritonavir (100 mg 2× täglich) senkt die AUC von

Voriconazol um durchschnittlich 39%. Voriconazol sollte Patienten, die Darunavir/Ritonavir

erhalten, nicht verabreicht werden, ausser die Nutzen-Risiko-Abschätzung rechtfertigt den Einsatz

von Voriconazol.

Gichtmittel

Colchicin

Die gleichzeitige Anwendung von Colchicin und Darunavir/Ritonavir kann die Exposition von

Colchicin erhöhen. Für Colchicin werden folgende Dosisanpassungen empfohlen. Bei Patienten

unter Darunavir/Ritonavir beträgt die empfohlene Dosis Colchicin zur Behandlung von Gichtanfällen

0,6 mg und anschliessend eine Stunde später 0,3 mg. Dieser Behandlungszyklus darf erst nach 3

Tagen wiederholt werden. Zur Prophylaxe von Gichtanfällen bei Patienten unter Darunavir/Ritonavir

beträgt die empfohlene Dosis Colchicin 0,3 mg 1× täglich oder jeden 2. Tag. Bei Patienten unter

Darunavir/Ritonavir beträgt die Colchicin-Maximaldosis zur Behandlung des familiären

Mittelmeerfiebers 0,6 mg 1× täglich (0,3 mg als 2× tägliche Gabe ist möglich). Bei Patienten mit

gestörter Nieren- oder Leberfunktion ist Colchicin zusammen mit Darunavir/Ritonavir

kontraindiziert.

Antimalariamittel

Eine Interaktionsstudie zwischen Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) und

Artemether/Lumefantrin (80/480 mg, sechs Dosen nach 0, 8, 24, 36, 48 und 60 Stunden) zeigte eine

Zunahme der Exposition gegenüber Lumefantrin um das 2.75-fache, während die Darunavir-

Exposition nicht betroffen war. Die Exposition gegenüber Artemether resp. seinem aktiven

Metaboliten Dihydroartemisin nahm um 16% resp. 18% ab. Nach derzeitigem Erkenntnisstand ergibt

sich daraus keine Notwendigkeit einer Dosierungsanpassung bei der Kombination von Darunavir und

Artemether/Lumefantrin. Aufgrund der Zunahme in der Lumefantrinexposition, sollte die

Kombination jedoch mit Vorsicht verwendet werden.

Mittel zur Behandlung von Tuberkulose

Rifapentin

Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir/Ritonavir kann die Plasmakonzentration von

Darunavir senken (Induktion von CYP3A), was zu einem Verlust des Therapieeffekts von Darunavir

führen kann. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Ritonavir und Rifapentin wird nicht

empfohlen.

Rifabutin

Rifabutin ist ein Substrat der CYP450-Enzyme. In einer Interaktionsstudie wurde eine Erhöhung der

systemischen Darunavir-Exposition um 57% beobachtet, wenn Darunavir/Ritonavir (600/100 mg, 2×

täglich) mit Rifabutin (150 mg, 1× jeden zweiten Tag) verabreicht wurde. Basierend auf dem

Sicherheitsprofil von Darunavir/Ritonavir rechtfertigt der Anstieg der Darunavir-Exposition in

Gegenwart von Rifabutin keine Dosisanpassung von Darunavir/Ritonavir. Die Interaktionsstudie

zeigte eine vergleichbare systemische Rifabutin-Exposition bei der Behandlung mit 300 mg

Rifabutin (1× täglich) alleine und bei 150 mg Rifabutin (1× jeden zweiten Tag) in Kombination mit

Darunavir/Ritonavir (600/100 mg, 2× täglich), mit einem Anstieg der Exposition des aktiven

Metaboliten 25-O-Desacetylrifabutin. Eine Dosisreduktion von Rifabutin um 75% der üblichen

Dosis von 300 mg/Tag (d.h. Rifabutin 150 mg, 1× jeden zweiten Tag) und verstärktes Monitoring für

Rifabutin assoziierte unerwünschte Wirkungen ist bei Patienten, die die Kombination erhalten,

gerechtfertigt.

Antineoplastische Mittel

Dasatinib, Everolimus, Nilotinib, Vinblastin, Vincristin

Es wird erwartet, dass sich die Plasmakonzentration dieser Antineoplastika bei Kombination mit

Darunavir/Ritonavir (Inhibition von CYP3A) erhöht, was die Wahrscheinlichkeit für mit diesen

Mitteln assoziierte Nebenwirkungen erhöht. Bei der Kombination eines dieser Antineoplastika mit

Darunavir/Ritonavir ist Vorsicht geboten. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Ritonavir

und Everolimus wird nicht empfohlen.

Antipsychotika/Neuroleptika

Risperidon, Thioridazin

Die gleichzeitige Verabreichung von Risperidon oder Thioridazin und Darunavir/Ritonavir kann die

Exposition dieser Antipsychotika (Inhibition von CYP2D6 und/oder P-gp) erhöhen. Eine

Verminderung der Risperidon- oder Thioridazin-Dosis kann bei Kombination mit

Darunavir/Ritonavir notwendig werden.

Quetiapin

Die gleichzeitige Verabreichung von Quetiapin und Darunavir/Ritonavir kann die Quetiapin-

Exposition (Inhibition von CYP3A) erhöhen. Die Quetiapin-Dosis sollte bei gleichzeitiger

Verabreichung mit Darunavir deutlich reduziert werden. Für Details konsultieren Sie bitte die

Quetiapin-Fachinformation.

Betablocker

Carvedilol, Metoprolol, Timolol

Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir/Ritonavir mit Betablockern kann die Konzentration

der Betablocker (Inhibition von CYP2D6) erhöhen. Klinische Überwachung wird bei gleichzeitiger

Verabreichung von Darunavir/Ritonavir mit Betablockern empfohlen, und die Senkung der

Betablocker-Dosis sollte in Betracht gezogen werden.

Kalziumkanalblocker

Amlodipin, Diltiazem, Felodipin, Nifedipin, Nicardipin, Verapamil

Die Plasmakonzentrationen von Kalziumkanalblockern können bei gleichzeitiger Verabreichung mit

Darunavir/Ritonavir erhöht sein (Hemmung von CYP2D6 und/oder CYP3A). Vorsicht ist geboten

und eine klinische Überwachung wird empfohlen.

Orale Kontrazeptiva

Ethinylestradiol und Norethisteron

Die Resultate einer Interaktionsstudie zwischen Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) und

Ethinylestradiol und Norethisteron zeigten, dass im Steady-State die systemische Exposition

gegenüber Ethinylestradiol um 44% und gegenüber Norethindron um 14% sank. Daher werden

alternative Methoden der nicht hormonellen Kontrazeption empfohlen.

Kortikosteroide

Budesonid, Fluticason, Prednison

Die gleichzeitige Verwendung von systemischen oder inhaliertem/nasalem Budenosid, Fluticason

oder Prednison und Darunavir/Ritonavir kann die Plasmakonzentration von dieser Kortikosteroide

erhöhen. Die gleichzeitige Verabreichung kann das Risiko für systemische Kortikosteroid-

Nebenwirkungen erhöhen, inklusive Cushing-Syndrom und adrenale Suppression. Klinische

Überwachung wird bei gleichzeitiger Verabreichung von Darunavir/Ritonavir mit Prednison

empfohlen. Es sollten Alternativen erwogen werden, besonders für den Langzeitgebrauch.

Systemisches Dexamethason

Systemisches Dexamethason induziert CYP3A4 und kann daher die Darunavir-Exposition senken.

Dies kann zu einem Verlust an Therapiewirkung führen. Bei der Verwendung dieser Kombination ist

daher Vorsicht geboten.

Endothelin-Rezeptor-Antagonisten

Bosentan

Die gleichzeitige Gabe von Bosentan und Darunavir/Ritonavir kann die Plasmakonzentrationen von

Bosentan erhöhen. Bei Patienten, die mindestens 10 Tage lang Darunavir/Ritonavir erhalten haben,

wird mit 62,5 mg Bosentan 1× täglich oder jeden 2. Tag je nach individueller Verträglichkeit

begonnen. Bei Patienten, die Bosentan einnehmen und bei denen Darunavir/Ritonavir begonnen

wird, muss Bosentan mindestens 36 Stunden vor Therapiebeginn mit Darunavir/Ritonavir abgesetzt

werden. Frühestens 10 Tage nach Therapiebeginn mit Darunavir/Ritonavir wird 62,5 mg Bosentan

1× täglich oder jeden 2. Tag je nach individueller Verträglichkeit erneut gegeben.

Hepatitis C Virus (HCV) direkt wirkende antivirale Substanzen

NS3-4A Proteasehemmer

Boceprevir

In einer Interaktionsstudie zwischen Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) und Boceprevir

(800 mg 3× täglich) wurde die Darunavir-Exposition um 44% und die Boceprevir-Exposition um

32% gesenkt. Es wird nicht empfohlen Darunavir/Ritonavir zusammen mit Boceprevir zu

verabreichen.

Telaprevir

In einer Interaktionsstudie mit Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) und Telaprevir (750 mg

alle 8 Stunden) wurde die Darunavir-Exposition um 40% und die Telaprevir-Exposition um 35%

vermindert. Die gleichzeitige Gabe von Darunavir/Ritonavir und Telaprevir wird nicht empfohlen.

Simeprevir

Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir/Ritonavir v (800/100 mg täglich) und Simeprevir

erhöhte die Darunavir- und Simeprevir-Konzentration (Inhibition vonCYP3A). In einer

Interaktionsstudie von Darunavir/Ritonavir (800/100 mg täglich) mit Simeprevir (50 mg täglich),

erhöhte sich die Simeprevir-Exposition um das 2.59-fache und die Darunavir-Exposition um das

1.18-fache. Die Kombination von Darunavir/Ritonavir mit Simeprevir wird nicht empfohlen.

HMG-CoA-Reduktasehemmer

Atorvastatin, Pitavastatin, Pravastatin, Rosuvastatin

Werden Atorvastatin und Darunavir/Ritonavir zusammen verabreicht, wird empfohlen unter

sorgfältiger Überwachung mit der niedrigst möglichen Dosis von Atorvastatin zu starten. Eine

schrittweise Dosiserhöhung von Atorvastatin kann aufgrund der klinischen Antwort in Erwägung

gezogen werden.

Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Darunavir/Ritonavir mit Pravastatin betrug die mittlere

Erhöhung der AUC von Pravastatin 81%. Trotzdem kam es bei einigen wenigen Patienten zu einer

bis zu 5-fachen Erhöhung der AUC von Pravastatin. Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht

bekannt.

Wenn die Gabe von Pravastatin und Darunavir/Ritonavir notwendig ist, wird empfohlen mit der

niedrigst möglichen Pravastatin-Dosis zu beginnen und unter Beobachtung der Sicherheit bis zum

gewünschten klinischen Effekt aufzutitrieren.

Eine Interaktionsstudie, die Darunavir/Ritonavir (600/100 mg, 2× täglich) in Kombination mit

Rosuvastatin (10 mg, 1× täglich) untersuchte, führte zu einer Zunahme der Rosuvastatin-Exposition.

Es wird empfohlen mit der niedrigst möglichen Rosuvastatin-Dosis zu beginnen und unter

Beobachtung der Sicherheit bis zum gewünschten klinischen Effekt aufzutitrieren.

Eine Interaktionsstudie, die Darunavir/Ritonavir (800/100 mg, 1× täglich) in Kombination mit

Pitavastatin (4 mg, 1× täglich) untersuchte, führte zu einer Abnahme der Pitavastatin-Exposition, die

als nicht klinisch relevant erachtet wird. Darunavir/Ritonavir und Pitavastatin können ohne

Dosisanpassung gleichzeitig angewendet werden.

Immunsuppressiva

Cyclosporin, Everolimus, Sirolimus, Tacrolimus

Die Plasmakonzentrationen dieser Immunsuppresiva können sich bei gleichzeitiger Verabreichung

von Darunavir/Ritonavir sehr stark erhöhen. Eine therapeutische Überwachung der

Plasmakonzentration des Immunsuppressivums wird bei gleichzeitiger Gabe von

Darunavir/Ritonavir empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Ritonavir und

Everolimus wird nicht empfohlen.

Inhalative Betaagonisten

Salmeterol

Die gleichzeitige Anwendung von Salmeterol und Darunavir/Ritonavir wird nicht empfohlen. Durch

die Kombination mit Salmeterol kann das Risiko kardiovaskulärer unerwünschter Ereignisse von

Salmeterol, wie QT-Verlängerungen, Palpitationen und Sinustachykardien, erhöht werden.

Narkotische Analgetika/Behandlung von Opioidabhängigkeit:

Buprenorphin/Naloxon

Die Ergebnisse einer Interaktionsstudie mit Darunavir/Ritonavir und Buprenorphin/Naloxon hat

gezeigt, dass die Buprenorphin-Exposition durch die gemeinsame Gabe mit Darunavir/Ritonavir

nicht beeinflusst wurde. Die Cmin, Cmax resp. die AUC des aktiven Metaboliten Norbuprenorphin

erhöhte sich um 71%, 36% resp. 46%. Die klinische Bedeutung dieser erhöhten Werte der

pharmakokinetischen Parameter von Norbuprenorphin ist nicht eruiert. Eine Dosisanpassung von

Buprenorphin war nicht erforderlich. Bei gleichzeitiger Gabe von Darunavir/Ritonavir und

Buprenorphin wird eine sorgfältige klinische Überwachung empfohlen.

Methadon

Eine Interaktionsstudie, die den Effekt von Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) auf eine

stabile Methadon-Erhaltungstherapie untersuchte, zeigte eine Abnahme der AUC um 16% für R-

Methadon. Gemäss der Pharmakokinetik und den klinischen Ergebnissen ist keine Anpassung der

Methadondosis notwendig, wenn mit einer gleichzeitigen Einnahme von Darunavir/Ritonavir

begonnen wird. Es wird jedoch eine klinische Beobachtung empfohlen, da die Erhaltungstherapie

vielleicht angepasst werden muss.

PDE-5-Hemmer

Behandlung der erektilen Dysfunktion

Avanafil, Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil

In einer Interaktionsstudie wurde eine vergleichbare systemische Sildenafil-Exposition beobachtet,

sowohl bei einmaliger Einnahme von 100 mg Sildenafil allein, als auch bei einmaliger Einnahme von

25 mg Sildenafil in Kombination mit Darunavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich). Die

gleichzeitige Verwendung von PDE-5-Hemmern und Darunavir/Ritonavir zur Behandlung der

erektilen Dysfunktion sollte mit Vorsicht erfolgen. Ist die gleichzeitige Verwendung von Darunavir/

Ritonavir mit Sildenafil oder Tadalafil angezeigt, so sollte die Einzeldosis von Sildenafil innert 48

Stunden 25 mg nicht übersteigen und Tadalafil in maximalen Einzeldosen von 10 mg innert

72 Stunden verabreicht werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir/Ritonavir und

Avanafil wird nicht empfohlen.

Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie

Sildenafil, Tadalafil

Eine sichere und wirksame Dosis von Sildenafil in Kombination mit Darunavir/Ritonavir zur

Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie wurde noch nicht etabliert. Es besteht ein

erhöhtes Potenzial für Sildenafil-assoziierte unerwünschte Ereignisse (u.a. Sehstörungen,

Hypotension, verlängerte Erektion und Synkope). Daher ist die gleichzeitige Anwendung von

Darunavir/Ritonavir und Sildenafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie

kontraindiziert. Zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie mit Tadalafil in Kombination

mit Darunavir/Ritonavir ist eine Dosisanpassung von Tadalafil vorzunehmen. Bei Patienten, die

Darunavir/Ritonavir mindestens eine Woche erhalten haben, wird mit 20 mg Tadalafil 1× täglich

begonnen und je nach individueller Verträglichkeit auf 40 mg 1× täglich gesteigert. Bei Patienten,

die Tadalafil einnehmen und bei denen eine Behandlung Darunavir/Ritonavir begonnen wird, sollte

Tadalafil mindestens 24 Stunden vor Behandlungsbeginn mit Darunavir/Ritonavir abgesetzt und die

Anwendung von Tadalafil während der Therapieeinleitung mit Darunavir/Ritonavir vermieden

werden. Frühestens eine Woche nach Therapiebeginn mit Darunavir/Ritonavir kann Tadalafil erneut

in einer Dosis von 20 mg 1× täglich gegeben und je nach individueller Verträglichkeit auf 40 mg 1×

täglich gesteigert werden.

Pharmakokinetische Verstärker

Darunavir sollte zusammen mit einem pharmakokinetischen Verstärker wie niedrig dosiertem

Ritonavir angewendet werden.

Sedativa/Hypnotika

Buspiron, Clorazepat, Diazepam, Estazolam, Flurazepam, Midazolam, Triazolam, Zoldipem

Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir/Ritonavir mit einem dieser Sedativa/Hypnotika kann

die Konzentration dieser Sedativa/Hypnotika erhöhen (Inhibition von CYP3A). Eine klinische

Überwachung wird empfohlen bei gleichzeitiger Verabreichung von Darunavir/Ritonavir mit einem

dieser Sedativa/Hypnotika, und eine niedrigere Dosis der Sedativa/Hypnotika sollte in Betracht

gezogen werden. Die gleichzeitige parenterale Verabreichung von Midazolam sollte nur unter

strenger klinischer Überwachung und bei gesichertem medizinischem Management im Falle von

Atemdepression und/oder verlängerter Sedierung durchgeführt werden. Eine Dosisreduzierung für

parenterales Midazolam sollte in Betracht gezogen werden, insbesondere falls mehr als eine

Einzeldosis Midazolam verabreicht wird. Die gleichzeitige Verabreichung von Darunavir/Ritonavir

mit oralem Midazolam oder mit Triazolam ist kontraindiziert.

Pharmakokinetik-Parameter für Darunavir in der Gegenwart gleichzeitig verabreichter Arzneimittel

Gleichzeitig verabreichtes

Arzneimittel

LS Mean Ratio (90% KI) von Darunavir

Pharmakokinetische Parameter mit/ohne gleichzeitig

verabreichtes Arzneimittel

Kein Effekt = 1,00

Cmax

Cmin

Gleichzeitige Verabreichung mit anderen Proteaseinhibitoren:

Atazanavir

1,02 (0,96–1,09)

1,03 (0,94–1,12)

1,01 (0,88–1,16)

Indinavir

1,11 (0,98–1,26)

1,24 (1,09–1,42)

1,44 (1,13–1,82)

Lopinavir/Ritonavir

0,61 (0,51–0,74)

0,47 (0,40–0,55)

0,35 (0,29–0,42)

Saquinavir Hartgelatine-Kapsel

0,83 (0,75–0,92)

0,74 (0,63–0,86)

0,58 (0,47–0,72)

Gleichzeitige Verabreichung mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln:

Efavirenz

0,85 (0,72–1,00)

0,87 (0,75–1,01)

0,69 (0,54–0,87)

Etravirin

1,03 (0,98–1,09)

1,06 (1,00–1,13)

1,02 (0,89–1,17)

Nevirapin

1,40* (1,14–1,73) 1,24* (0,97–1,57) 1,02* (0,79–1,32)

Tenofovirdisoproxilfumarat

1,16 (0,94–1,42)

1,21 (0,95–1,54)

1,24 (0,90–1,69)

Gleichzeitige Verabreichung mit anderen Arzneimitteln:

Carbamazepin

1,04 (0,93–1,16)

0,99 (0,90–1,08)

0,85 (0,73–1,00)

Clarithromycin

0,83 (0,72–0,96)

0,87 (0,75–1,01)

1,01 (0,81–1,26)

Ketoconazol

1,21 (1,04–1,40)

1,42 (1,23–1,65)

1,73 (1,39–2,14)

Omeprazol

1,02 (0,95–1,09)

1,04 (0,96–1,13)

1,08 (0,93–1,25)

Paroxetin

0,97 (0,92–1,02)

1,02 (0,95–1,10)

1,07 (0,96–1,19)

Ranitidin

0,96 (0,89–1,05)

0,95 (0,90–1,01)

0,94 (0,90–0,99)

Rifabutin

1,42 (1,21–1,67)

1,57 (1,28–1,93)

1,75 (1,28–2,37)

Sertalin

1,01 (0,89–1,14)

0,98 (0,84–1,14)

0,94 (0,76–1,16)

* Verhältnis basierend auf Vergleich zwischen Studien.

Pharmakokinetik-Parameter für gleichzeitig verabreichte Arzneimittel in der Gegenwart von

Darunavir/Ritonavir

Gleichzeitig verabreichtes

Arzneimittel

LS Mean Ratio (90% KI) des gleichzeitig

verabreichten Arzneimittels

Pharmakokinetische Parameter mit/ohne Darunavir

Kein Effekt = 1,00

Cmax

Cmin

Gleichzeitige Verabreichung mit anderen Proteaseinhibitoren:

Atazanavir

0,89 (0,78–1,01) 1,08 (0,94–1,24) 1,52 (0,99–2,34)

Indinavir

1,08 (0,95–1,22) 1,23 (1,06–1,42) 2,25 (1,63–3,10)

Lopinavir/Ritonavir

1,22 (1,12–1,32) 1,37 (1,27–1,49) 1,72 (1,46–2,03)

Saquinavir Hartgelatine-Kapsel

0,94 (0,78–1,13) 0,94 (0,76–1,17) 0,82 (0,52–1,30)

Gleichzeitige Verabreichung mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln:

Efavirenz

1,15 (0,97–1,35) 1,21 (1,08–1,36) 1,17 (1,01–1,36)

Etravirin

0,68 (0,57–0,82) 0,63 (0,54–0,73) 0,51 (0,44–0,61)

Nevirapin

1,18 (1,02–1,37) 1,27 (1,12–1,44) 1,47 (1,20–1,82)

Tenofovirdisoproxilfumarat

1,24 (1,08–1,42) 1,22 (1,10–1,35) 1,37 (1,19–1,57)

Gleichzeitige Verabreichung mit anderen Arzneimitteln:

Atorvastatin

0,56 (0,48–0,67) 0,85 (0,76–0,97) 1,81 (1,37–2,40)

Carbamazepin

1,43 (1,34–1,53) 1,45 (1,35–1,57) 1,54 (1,41–1,68)

Carbamazepinepoxid

0,46 (0,43–0,49) 0,46 (0,44–0,49) 0,48 (0,45–0,51)

Clarithromycin

1,26 (1,03–1,54) 1,57 (1,35–1,84) 2,74 (2,30–3,26)

Ketoconazol

2,11 (1,81–2,44) 3,12 (2,65–3,68) 9,68 (6,44–14,55)

Paroxetin

0,64 (0,59–0,71) 0,61 (0,56–0,66) 0,63 (0,55–0,73)

Pravastatin

1,63 (0,95–2,82) 1,81 (1,23–2,66) – –

Rifabutin

0,72 (0,55–0,93) 0,93 (0,80–1,09) 1,64 (1,48–1,81)

25-O-Desacetylrifabutin

4,77 (4,04–5,63) 9,81 (8,09–11,9) 27,1 (22,2–33,2)

Sertalin

0,56 (0,49–0,63) 0,51 (0,46–0,58) 0,51 (0,45–0,57)

Sildenafil

0,62 (0,55–0,70) 0,97 (0,86–1,09) – –

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine adäquaten und gut kontrollierten Studien zu Darunavir bei Schwangeren vor.

Tierversuche haben keine Hinweise auf eine Wirkung auf die Reproduktionsfunktion und Fertilität

ergeben, jedoch Hinweise auf eine über das Muttertier vermittelte verlangsamte Entwicklung (siehe

«Präklinische Daten»).

Sehr limitierte Erkenntnisse liegen aus einer pharmakokinetischen Studie vor, in der bei 34

schwangeren Frauen im zweiten und dritten Trimenon sowie postpartal eine Beurteilung der

Anwendung von Darunavir/Ritonavir (zweimal täglich 600/100 mg oder einmal täglich 800/100 mg)

in Kombination mit einer Basistherapie untersucht wurde. Die pharmakinetischen Daten zeigen, dass

die Exposition gegenüber Darunavir und Ritonavir im Rahmen einer antiretroviralen Therapie

während der Schwangerschaft niedriger war als postpartal (6-12 Wochen). Aufgrund der kleinen

Fallzahl sind keine Schlussfolgerungen in Bezug auf die Wirksamkeit möglich.

In Anbetracht der verringerten Darunavir-Exposition während der Schwangerschaft (siehe

«Pharmakokinetik») ist bei schwangeren Patientinnen, die Begleitmedikationen benötigen oder

Komorbiditäten aufweisen, welche eine weitere Reduzierung der Darunavir-Exposition bewirken

könnten, Vorsicht geboten.

Darunavir Sandoz sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn dies ist

absolut erforderlich.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Darunavir in die menschliche Milch übergeht. Studien an Ratten haben

gezeigt, dass Darunavir in die Milch ausgeschieden wird. Da bei Stillkindern sowohl die Möglichkeit

einer HIV-Übertragung als auch schwerer Nebenwirkungen besteht, sind Mütter anzuhalten, nicht zu

stillen, wenn sie Darunavir Sandoz erhalten.

Fertilität

Bei der Behandlung von Ratten mit Darunavir wurde keine Wirkung auf das Paarungsverhalten oder

die Fertilität beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zur Wirkung von Darunavir Sandoz in der Kombination mit Ritonavir auf

die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Allerdings wurden

von manchen Patienten unter der Behandlung mit Darunavir Schwindelgefühle und auch andere

unerwünschte Wirkungen, die diese Tätigkeiten verunmöglichen, berichtet. Dies ist zu beachten,

wenn es bei einem Patienten um die Fahrtauglichkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen geht (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Das Sicherheitsprofil von Darunavir basiert auf allen verfügbaren klinischen Studien sowie auf den

Postmarketing-Erfahrungen und steht im Einklang mit den unten aufgeführten Daten.

Da Darunavir zusammen mit Ritonavir angewendet werden muss, sind bzgl. der mit Ritonavir

verbundenen unerwünschten Wirkungen die jeweiligen Fachinformationen zu beachten.

Unerwünschte Wirkungen unter Darunavir/Ritonavir aus Studien mit Erwachsenen

Unerwünschte Wirkungen unter Darunavir/Ritonavir (800/100 mg 1× täglich) bei nicht antiretroviral

vorbehandelten erwachsenen Patienten

Die Sicherheitsbeurteilung beruht auf den gesamten Sicherheitsdaten bis 192 Behandlungswochen

aus der Phase III-Studie ARTEMIS, in der bei HIV-1 infizierten Patienten ohne antiretrovirale

Vorbehandlung Darunavir/Ritonavir 1× 800/100 mg 1× täglich mit Lopinavir/Ritonavir 1×

800/200 mg 1× täglich verglichen wurde. Die Exposition im Studienarm Darunavir/Ritonavir betrug

insgesamt 1072,0 bzw. im Studienarm Lopinavir/Ritonavir 1021,4 Patientenjahre.

Die unter der Behandlung mit Darunavir/Ritonavir gemeldeten unerwünschten

Arzneimittelwirkungen waren überwiegend leichter Natur.

Die häufigsten (≥5%) unerwünschten Arzneimittelwirkungen mit dem Schweregrad mittel bis

schwer (Grad 2–4) waren Durchfall, Kopfschmerzen und Abdominalschmerz.

Als häufigste (≥1%) schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkung (Grad 3–4) wurden

Normabweichung der Laborwerte (anormale Lebertests, erhöhte Werte von Gesamtcholesterin, LDL-

Cholesterin, Pankreaslipase und –Amylase sowie erhöhte Glucosespiegel) beobachtet. Alle anderen

unerwünschten Arzneimittelwirkungen vom Schweregrad 3 und 4 traten bei weniger als 1% der

Patienten auf.

2.3% der Patienten im Darunavir/Ritonavir-Studienarm brachen wegen unerwünschter

Arzneimittelwirkung die Behandlung ab.

In der nachfolgenden Tabelle sind die unerwünschten Reaktionen zumindest mässigen

Schweregrades (> Grad 2) auf Darunavir/Ritonavir 1× 800/100 mg 1× täglich in der ARTEMIS-

Studie bei HIV-1 infizierten Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlung aufgeführt (192 Wochen)

Organsystemklasse

Unerwünschte Wirkung

Darunavir/Ritonavir

1× täglich

800/100 mg

+ TDF/FTC¹

Lopinavir/

Ritonavir

800/200 mg

täglich

+ TDF/FTC¹

N= 343

N= 346

Erkrankungen des Immunsystems

(Arzneimittel-) Überempfindlichkeitsreaktion²

0,6%

1,4%

Immunrekonstitutionssyndrom

0,3%

0,3%

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Anorexie

1,5%

0,9%

Diabetes mellitus

0,6%

0,9%

Psychiatrische Erkrankungen

Abnorme Träume

0,3%

0,3%

Erkrankungen des Nervensystems

Kopfschmerzen

6,7%

5,5%

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Bauchschmerzen

5,8%

6,1%

Akute Pankreatitis

0,6%

0,6%

Durchfall

8,7%

15,9%

Dyspepsie

0,3%

0,3%

Flatulenz

0,9%

0,9%

Übelkeit

4,1%

3,8%

Erbrechen

2,0%

3,5%

Affektionen der Leber und Gallenblase

Akute Hepatitis

0,3%

0,9%

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Angioödem²

0,6%

Lipodystrophie (Lipohypertrophie, Lipodystrophie und

Lipatrophie)

0,9%

1,7%

Pruritus

1,2%

0,9%

Hautausschlag

2,9%

4,6%

Stevens Johnson-Syndrom

0,3%

Urtikaria²

1,2%

0,6%

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Myalgie

0,6%

1,4%

Osteonekrose²

0,3%

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Asthenie

0,9%

Abgeschlagenheit

0,9%

2,9%

* Ohne pathologische Laborwerte, die als unerwünschte Wirkung gemeldet wurden.

¹ Tenofovirdisoproxilfumarat/Emtricitabin.

2 Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketing-Phase

Untersuchungen

Die in der ARTEMIS-Studie bei HIV-1 infizierten Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlung

aufgetretenen Laborauffälligkeiten des Grades 2–4 nach 192 Wochen sind in nachstehender Tabelle

aufgeführt*:

Laborwert

Normbereich

Darunavir/Ritonavir

1× täglich 800/100 mg

+ TDF/FTC¹

Lopinavir/Ritonavir

800/200 mg täglich

+ TDF/FTC¹

N= 343

N= 346

Grad 2

>2,5 bis ≤5,0× ULN

8,8%

9,4%

Grad 3

>5,0 bis ≤10,0× ULN 2,9%

3,5%

Grad 4

>10,0× ULN

0,9%

2,9%

Grad 2

>2,5 bis ≤5,0× ULN

7,3%

9,9%

Grad 3

>5,0 bis ≤10,0× ULN 4,4%

2,3%

Grad 4

>10,0× ULN

1,2%

2,6%

Grad 2

>2,5 bis ≤5,0× ULN

1,5%

1,5%

Grad 3

>5,0 bis ≤10,0× ULN 0%

0,6%

Grad 4

>10,0× ULN

Triglyceride

Grad 2

500–750 mg/dl

2,6%

9,9%

Grad 3

751–1200 mg/dl

1,8%

5,0%

Grad 4

>1200 mg/dl

1,5%

1,2%

Gesamtcholesterin*

Grad 2

240–300 mg/dl

22,9%

27,1%

Grad 3

>300 mg/dl

1,5%

5,5%

LDL-Cholesterin*

Grad 2

160–190 mg/dl

14,1%

12,3%

Grad 3

≥191 mg/dl

8,8%

6,1%

Erhöhte Glukosespiegel

Grad 2

126–250 mg/dl

10,8%

9,6%

Grad 3

251–500 mg/dl

1,2%

0,3%

Grad 4

>500 mg/dl

Pankreaslipase

Grad 2

>1,5 bis ≤3,0× ULN

2,6%

1,7%

Grad 3

>3,0 bis ≤5,0× ULN

0,6%

1,2%

Grad 4

>5,0× ULN

0,9%

Pankreasamylase

Grad 2

>1,5 bis ≤2,0× ULN

4,7%

2,3%

Grad 3

>2,0 bis ≤5,0× ULN

4,7%

4,1%

Grad 4

>5,0× ULN

0,9%

ULN = Oberer Normwert.

* Daten für Grad 4 nicht anwendbar im Bereich der AIDS-Einstufungsskala.

¹ Tenofovirdisoproxilfumarat/Emtricitabin.

Unerwünschte Wirkungen unter Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2× täglich) bei antiretroviral

vorbehandelten erwachsenen Patienten

Die Sicherheitsbeurteilung beruht auf den gesamten Sicherheitsdaten aus der Phase III Studie

TITAN, in der bei HIV-1 infizierten Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung

Darunavir/Ritonavir 2× 600/100 mg täglich gegen Lopinavir/Ritonavir 2× 400/100 mg täglich

verglichen wurde. Die Exposition im Studienarm Darunavir/Ritonavir betrug insgesamt 462,5 bzw.

im Studienarm Lopinavir/Ritonavir 436,1 Patientenjahre.

Die unter der Behandlung mit Darunavir/Ritonavir gemeldeten unerwünschten

Arzneimittelwirkungen waren überwiegend leichter Natur.

Die häufigsten (≥5%) unerwünschten Arzneimittelwirkungen mit dem Schweregrad mittel bis

schwer (Grad 2–4) waren Durchfall, Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterinämie, Übelkeit,

Bauchschmerzen, Erbrechen, Lipodystrophie, erhöhte Leberenzyme und Hautausschlag.

Als häufigste (≥1%) schwerwiegende unerwünschte Wirkungen (Grad 3–4) fanden sich

Lipodystrophie oder Normabweichungen der Laborwerte. Alle anderen unerwünschten

Arzneimittelwirkungen vom Schweregrad 3 und 4 traten bei weniger als 1% der Patienten auf.

4,7% der Patienten brachen wegen unerwünschter Arzneimittelwirkung die Behandlung ab.

In der nachfolgenden Tabelle sind die unerwünschten Arzneimittelreaktionen zumindest mässigen

Schweregrades (> Grad 2) auf Darunavir/Ritonavir 2× 600/100 mg täglich in der TITAN-Studie bei

HIV-1 infizierten Patienten mit antiretroviraler Vorbehandlung aufgeführt (96 Wochen) *:

Organsystemklasse Unerwünschte

Wirkung

Darunavir/Ritonavir

2× täglich 600/100 mg +

OBR¹

Lopinavir/Ritonavir

2× täglich 400/100 mg +

OBR¹

N= 298

N= 297

Erkrankungen des Immunsystems

Immunrekonstitutionssyndrom

0,3%

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Anorexie

1,7%

2,0%

Diabetes mellitus

1,7%

0,3%

Psychiatrische Erkrankungen

Abnorme Träume

0,7%

Erkrankungen des Nervensystems

Kopfschmerzen

2,7%

3,0%

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Geblähtes Abdomen

2,0%

0,3%

Bauchschmerzen

5,7%

2,7%

Akute Pankreatitis

0,3%

0,3%

Durchfall

14,4%

19,9%

Dyspepsie

2,0%

1,0%

Flatulenz

0,3%

1,0%

Übelkeit

7,0%

6,4%

Erbrechen

5,4%

2,7%

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Lipodystrophie (Lipohypertrophie,

Lipodystrophie und Lipoatrophie)

5,4%

4,4%

Pruritus

1,0%

1,0%

Hautausschlag

5,0%

2,0%

Urtikaria²

0,3%

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Myalgie

1,0%

0,7%

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gynäkomastie

0,3%

0,3%

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Asthenie

3,4%

1,0%

Abgeschlagenheit

2,0%

1,3%

* Ohne pathologische Laborwerte, die als unerwünschte Wirkung gemeldet wurden.

¹ Optimierte Begleitbehandlung.

2 Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketing-Phase

Untersuchungen

Die in der TITAN-Studie bei HIV-1 infizierten erwachsenen Patienten mit antiretroviraler

Vorbehandlung aufgetretenen Laborauffälligkeiten des Grades 2–4 nach 96 Wochen sind in

nachstehender Tabelle aufgeführt*:

Laborwert

Normbereich

Darunavir/Ritonavir

2× täglich 600/100 mg

+ OBR¹

Lopinavir/Ritonavir

2× täglich 400/100 mg

+ OBR¹

N= 298

N= 297

Grad 2

>2,5 bis ≤5,0× ULN

6,9%

4,8%

Grad 3

>5,0 bis ≤10,0× ULN 2,4%

2,4%

Grad 4

>10,0× ULN

1,00%

1,7%

Grad 2

>2,5 bis ≤5,0× ULN

5,5%

6,2%

Grad 3

>5,0 bis ≤10,0× ULN 2,4%

1,7%

Grad 4

>10,0× ULN

0,7%

1,7%

Grad 2

>2,5 bis ≤5,0× ULN

0,3%

Grad 3

>5,0 bis ≤10,0× ULN 0,3%

0,3%

Grad 4

>10,0× ULN

Triglyceride

Grad 2

500–750 mg/dl

10,4%

11,4%

Grad 3

751–1200 mg/dl

6,9%

9,7%

Grad 4

>1200 mg/dl

3,1%

6,2%

Gesamtcholesterin*

Grad 2

240–300 mg/dl

24,9%

23,2%

Grad 3

>300 mg/dl

9,7%

13,5%

LDL-Cholesterin*

Grad 2

160–190 mg/dl

14,4%

13,5%

Grad 3

≥191 mg/dl

7,7%

9,3%

Erhöhte Glukosespiegel

Grad 2

126–250 mg/dl

10,0%

11,4%

Grad 3

251–500 mg/dl

1,4%

0,3%

Grad 4

>500 mg/dl

0,3%

Pankreaslipase

Grad 2

>1,5 bis ≤3,0× ULN

2,8%

3,5%

Grad 3

>3,0 bis ≤5,0× ULN

2,1%

0,3%

Grad 4

>5,0× ULN

0,3%

Pankreasamylase

Grad 2

>1,5 bis ≤2,0× ULN

6,2%

7,3%

Grad 3

>2,0 bis ≤5,0× ULN

6,6%

2,8%

Grad 4

>5,0× ULN

ULN = Oberer Normwert.

* Daten für Grad 4 nicht anwendbar im Bereich der AIDS-Einstufungsskala.

¹ Optimierte Begleitbehandlung.

Unerwünschte Wirkungen ohne bestätigten Kausalzusammenhang aus klinischen Studien

Von folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurde in klinischen Studien berichtet:

periphere Neuropathie, Osteopenie, Osteoporose, Alopezie und Verwirrtheit. Ein

Kausalzusammenhang wurde nicht bestätigt.

Unerwünschte Wirkungen gegenüber Darunavir/Ritonavir bei pädiatrischen Patienten

Die Sicherheitsprüfung bei Kindern und Jugendlichen basiert auf den Sicherheitsdaten aus zwei

Phase-II-Studien: DELPHI, eine 24-Wochen-Analyse in der 80 antiretroviral vorbehandelte HIV-1-

infizierte pädiatrische Patienten im Alter von 6 bis <18 Jahren und mit einem Körpergewicht von

mindestens 20 kg Darunavir Tabletten in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir und anderen

antiretroviralen Wirkstoffen erhielten, und ARIEL, eine 48 Wochen-Analyse in der 21 antiretroviral

vorbehandelte HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten im Alter von 3 bis <6 Jahren und mit einem

Körpergewicht von ≥10 kg bis <20 kg Darunavir orale Suspension in Kombination mit niedrig

dosiertem Ritonavir und anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten (s.

«Eigenschaften/Wirkungen»).

Häufigkeit, Art und Schweregrad der unerwünschten Ereignisse bei pädiatrischen Patienten waren

mit den bei Erwachsenen beobachteten vergleichbar.

Postmarketing-Phase:

Organsystemklasse

Unerwünschte Wirkung

Häufigkeit

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellgewebes

DRESS

Sehr selten

Toxische epidermale Nekrolyse

Sehr selten

akutes generalisiertes pustulöses

Exanthem

Sehr selten

Effekte kombinierter antiretroviraler Therapie

Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde bei HIV-Patienten mit einer Umverteilung des

Körperfetts (Lipodystrophie) in Verbindung gebracht: Verlust des peripheren und fazialen

subkutanen Fetts, Zunahme an intraabdominellem und viszeralem Fett, Brusthypertrophie und

dorsozervikale Fettanhäufung (Büffelnacken).

Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde auch mit Stoffwechselanomalien wie

Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz, Hyperglykämie und Hyperlaktatämie

in Verbindung gebracht.

Bei HIV infizierten Patienten mit schwerer Immundefizienz zum Zeitpunkt der Einleitung der

antiretroviralen Kombinationstherapie kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder

residuale opportunistische Pathogene auftreten (Immunrekonstitutionssyndrom).

Autoimmunerkrankungen, wie Morbus Basedow, sind im Zusammenhang mit dem

Immunrekonstitutionssyndrom berichtet worden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei der Verwendung von HIV-Proteasehemmern, besonders in der Kombination mit NRTI, wurden

eine Zunahme der CPK, Myalgie, Myositis und selten Rhabdomyolyse beobachtet.

Spezielle Patientengruppen

Patienten mit einer Koinfektion mit dem Hepatitis B- und/oder Hepatitis C-Virus

Patienten aus dem klinischen Studienprogramm, die gleichzeitig mit dem Hepatitis B- oder C-Virus

infiziert waren und Darunavir/Ritonavir erhielten, hatten häufiger erhöhte Leberenzymwerte, sonst

jedoch keine höhere Inzidenz von Nebenwirkungen oder Anomalien bei klinisch-chemischen Tests

als Patienten ohne Koinfektion, die Darunavir/Ritonavir erhielten (s. «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»). Die pharmakokinetische Exposition von koinfizierten Patienten war mit

jener von Patienten ohne Koinfektion vergleichbar.

Überdosierung

Zur akuten Überdosierung von Darunavir/Ritonavir beim Menschen gibt es kaum Erfahrungen.

Gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu 3200 mg der oralen Darunavir-Lösung allein

und bis zu 1600 mg der Tabletten-Rezeptur in der Kombination mit Ritonavir verabreicht, ohne dass

unangenehme Symptome aufgetreten wären.

Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung mit Darunavir. Die Behandlung der

Überdosierung mit Darunavir besteht in allgemein unterstützenden Massnahmen, der Überwachung

der Vitalzeichen und der Beobachtung des klinischen Zustandes des Patienten. Falls angezeigt, kann

die Eliminierung des noch nicht resorbierten Wirkstoffs durch Erbrechen erfolgen. Zur Entfernung

des noch nicht resorbierten Wirkstoffs kann auch Aktivkohle verabreicht werden. Da sich Darunavir

stark an Protein bindet, dürfte eine Dialyse für die Entfernung des Wirkstoffs keinen signifikanten

Nutzen bringen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AE010

Wirkungsmechanismus und Pharmakodynamik

Wirkmechanismus

Darunavir ist ein Inhibitor der Dimerisation und der katalytischen Aktivität der HIV-1-Protease. Es

hemmt selektiv die Spaltung der HIV-kodierten Gag-Pol-Polyproteine in Virus-infizierten Zellen und

verhindert dadurch die Bildung reifer infektiöser Viruspartikel.

Darunavir bindet sich stark an die HIV-1-Protease mit einem KD von 4,5× 10–12 M. Darunavir zeigt

sich widerstandsfähig gegenüber den Effekten von Mutationen, die mit HIV-Proteasehemmer-

Resistenz assoziiert sind (Resistance-Associated-Mutations, RAMs).

Darunavir inhibiert keine der 13 untersuchten humanen Zellproteasen.

Antivirale Aktivität in vitro

Darunavir zeigt eine Wirkung gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1 sowie

Laborstämme von HIV-2 bei akut infizierten T-Zell-Linien, menschlichen mononukleären Zellen aus

dem peripheren Blut und menschlichen Monozyten/Makrophagen mit medianen EC50-Werten im

Bereich von 1,2 bis 8,5 nM (0,7-5,0 ng/ml). Darunavir zeigt in vitro eine antivirale Wirkung gegen

ein breites Spektrum von primären Isolaten der HIV-1-Gruppen M (A, B, C, D, E, F, G) und O mit

EC50-Werten im Bereich von <0,1 bis 4,3 nM.

Diese EC50-Werte liegen weit unter dem Konzentrationsbereich von 87 µM bis >100 µM für eine

50-prozentige Zelltoxizität.

Resistenz

Die In-vitro-Selektion von Darunavir-resistenten Viren vom Wildtyp HIV-1 dauerte sehr lange

(>3 Jahre). Die selektierten Viren waren bei Darunavir-Konzentrationen oberhalb von 400 nM nicht

wachstumsfähig. Viren, die unter diesen Bedingungen selektiert wurden und eine verminderte

Empfindlichkeit gegen Darunavir aufwiesen (Bereich: 23- bis 50-fach), hatten 2 bis 4 Aminosäure-

Substitutionen im Protease-Gen. An der Identifizierung der Determinanten für eine verminderte

Empfindlichkeit dieser Viren gegen Darunavir wird derzeit geforscht.

Die verminderte Empfindlichkeit gegen Darunavir der in diesem Versuch selektierten Viren war

nicht auf das Auftreten dieser Proteasemutationen zurückzuführen. Die Daten aus klinischen Studien

bei ART-erfahrenen Patienten (TITAN-Studie und gepoolte Analyse der Power 1-, 2- und 3- und

DUET 1- und 2-Studien) zeigten, dass das virologische Ansprechen auf Darunavir zusammen mit

niedrig dosiertem Ritonavir vermindert war, wenn 3 oder mehr Darunavir-RAMs (V11I, V32I, L33F,

I47V, I50V, I54L oder M, T74P, L76V, I84V und L89V) bei Studienbeginn vorhanden waren oder

sich diese Mutationen während der Behandlung entwickelten.

Eine Veränderung der Empfindlichkeit gegenüber Darunavir im Vergleich zu Baseline (Anstieg der

EC50, fold change = FC) war mit einem verminderten virologischen Ansprechen assoziiert. Als

unterer und oberer klinischer Cut-off wurden 10 und 40 identifiziert. Isolate mit einer Baseline-

FC ≤10 sind empfindlich; Isolate mit FC >10 bis 40 haben eine verminderte Empfindlichkeit; Isolate

mit FC >40 sind resistent (siehe «Klinische Erfahrungen»).

Virusisolate von Patienten mit virologischem Versagen aufgrund eines Rebounds unter

Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich, die zu Studienbeginn gegen Tipranavir

empfindlich waren, blieben in den allermeisten Fällen auch nach der Behandlung gegenüber

Tipranavir empfindlich.

Die niedrigste Resistenzrate der HI-Viren wird bei ART-naïven Patienten beobachtet, die zum ersten

Mal mit Darunavir in Kombination mit anderen ART behandelt werden.

Die folgende Tabelle zeigt die Entstehung von Mutationen und den Verlust der Empfindlichkeit

gegenüber PIs bei virologischen Versagern am Endpunkt der ARTEMIS-, ODIN- und TITAN-

Studien.

ARTEMIS

ODIN

TITAN

Darunavir/

Ritonavir

800/100 mg

einmal täglich

N= 343

Darunavir/

Ritonavir

800/100 mg

einmal täglich

N= 294

Darunavir/

Ritonavir

600/100 mg

zweimal täglich

N= 296

Darunavir/

Ritonavir

600/100 mg

zweimal täglich

N= 298

Absolute Anzahl der

virologischen Versagena, n

55 (16%)

65 (22,1%)

54 (18,2%)

31 (10,4%)

Rebound

39 (11.4%)

11 (3,7%)

11 (3,7%)

16 (5,4%)

Viruslast nie supprimiert

16 (4,7%)

54 (18,4%)

43 (14,5%)

15 (5,0%)

Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen und gepaarten Studienbeginn/Endpunkt-

Genotypen, die am Endpunkt Mutationenb entwickeln, n/N

Primäre (majore) PI-

Mutationen

0/10

1/60

0/42

6/28

PI RAMs

4/10

7/60

4/42

10/28

Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen und gepaarten Studienbeginn/Endpunkt-

Genotypen, die einen Verlust der Empfindlichkeit gegen PIs am Endpunkt im Vergleich zu

Studienbeginn zeigen, n/N

Darunavir

0/10

1/58

0/41

3/26

Amprenavir

0/10

1/58

0/40

0/22

Atazanavir

0/10

2/56

0/40

0/22

Indinavir

0/10

2/57

0/40

1/24

Lopinavir

0/10

1/58

0/40

0/23

Saquinavir

0/10

0/56

0/40

0/22

Tipranavir

0/10

0/58

0/41

1/25

a TLOVR: nicht-virologisches Versagen zensierter Algorithmus basierend auf HIV-1 RNA

<50 Kopien/ml, ausser für TITAN (HIV-1 RNA <400 Kopien/ml)

b IAS-USA-Liste

Kreuzresistenz

Die Darunavir-FC lag unterhalb 10 bei 90% von 3309 klinischen Isolaten mit Resistenz gegenüber

Amprenavir, Atazanavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir und/oder Tipranavir;

dies zeigt, dass Viren mit einer Resistenz gegen die meisten PIs gegenüber Darunavir empfindlich

bleiben.

Bei den Fällen von virologischem Versagen in der ARTEMIS-Studie wurden keine Kreuzresistenzen

mit anderen PIs beobachtet.

Klinische Erfahrungen

Alle in diesem Abschnitt beschriebenen klinischen Studien wurden mit Darunavir in Anwendung mit

niedrig dosiertem Ritonavir durchgeführt

Erwachsene Patienten

Wirksamkeit von Darunavir 800 mg einmal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich

bei ART-naïven Patienten

Der Nachweis der Wirksamkeit von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich basiert auf den

Analysen der 192-Wochen-Daten der randomisierten, kontrollierten, offenen Phase-III-Studie

ARTEMIS bei antiretroviral nicht vorbehandelten HIV-1-infizierten Patienten, in der

Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich mit Lopinavir/Ritonavir 800/200 mg pro Tag (als

zweimal tägliches Regime oder als einmal tägliches Regime gegeben) verglichen wurde. In beiden

Armen wurde zusätzlich eine feste Kombination aus Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg einmal

täglich und Emtricitabin 200 mg einmal täglich verwendet.

Die nachfolgende Tabelle zeigt die Daten zur Wirksamkeit der 48-Wochen-und 96-Wochen-Analyse

der ARTEMIS-Studie:

ARTEMIS

Woche 48a

Woche 96b

Behandlungserfolg

Darunavir/

Ritonavir

800/100 m

g einmal

täglich

N= 343

Lopinavir/

Ritonavir

800/200 m

g pro Tag

N= 346

Behandlungsunterschied

(95% Konfidenz-

intervall

der Differenz)

Darunavir/

Ritonavir

800/100 m

g einmal

täglich

N= 343

Lopinavir/

Ritonavir

800/200 m

g pro Tag

N= 346

Behandlungsunterschied

(95% Konfidenz-

intervall

der Differenz)

HIV-1-RNA <50

Kopien/mlc

Alle Patienten

83,7%

(287)

78,3%

(271)

5,3%

(-0,5; 11,2)d

79,0%

(271)

70,8%

(245)

8,2%

(1,7; 14,7)d

Mit Baseline

HIV-RNA

85,8%

(194/226)

84,5%

(191/226)

1,3%

(-5,2; 7,9)d

80,5%

(182/226)

75,2%

(170/226)

5,3%

<100'000

(-2,3; 13,0)d

Mit Baseline

HIV-RNA

≥100'000

79,5%

(93/117)

66,7%

(80/120)

12,8%

(1,6; 24,1)d

76,1%

(89/117)

62,5%

(75/120)

13,6%

(1,9; 25,3)d

Mit Baseline

CD4+-Zellzahl

<200

79,4%

(112/141)

70,3%

(104/148)

9,2%

(-0,8; 19,2)d

78,7%

(111/141)

64,9%

(96/148)

13,9%

(3,5; 24,2)d

Mit Baseline

CD4+-Zellzahl

≥200

86,6%

(175/202)

84,3%

(167/198)

2,3%

(-4,6; 9,2)d

79,2%

(160/202)

75,3%

(149/198)

4,0%

(-4,3; 12,2)d

Mittlere CD4+-

Zellzahl-Veränderung

gegenüber Baseline

(× 106/l)e

a Daten basierend auf Analysen in Woche 48

b Daten basierend auf Analysen in Woche 96

c Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus

d Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwort

e Non-completer wird als «Versager» gewertet: Für Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch wird

eine Veränderung = 0 angesetzt

In der 48-Wochen-Analyse wurde die Nicht-Unterlegenheit der Darunavir/Ritonavir-Behandlung

bezüglich des virologischen Ansprechens, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit

einem HIV-1-RNA-Wert <50 Kopien/ml im Plasma, für beide Populationen, «Intent-To-Treat»-

(ITT) und «On Protocol»-(OP), nachgewiesen (bezogen auf die vordefinierte Nicht-Unterlegenheits-

Grenze von 12%). Diese Ergebnisse wurden durch die Analyse der Daten aus der 96-Wochen-

Behandlung der ARTEMIS-Studie bestätigt. Diese Ergebnisse wurden in der ARTEMIS-Studie über

192 Wochen der Behandlung aufrechterhalten.

Wirksamkeit von Darunavir 800 mg einmal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich

bei ART-erfahrenen Patienten und Wirksamkeit von Darunavir 600 mg zweimal täglich zusammen

mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich bei ART-erfahrenen Patienten

ODIN ist eine randomisierte, offene Phase-III-Studie, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal

täglich mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich bei ART-erfahrenen HIV-1-infizierten

Patienten mit HIV-1 RNA >1'000 Kopien/ml vergleicht, bei denen in der Genotypisierung zum

Zeitpunkt des Screenings keine Darunavir-RAMs (z.B. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L,

T74P, L76V, I84V, L89V) und HIV-1 RNA >1'000 Kopien/ml nachgewiesen wurden.

Die Wirksamkeitsanalyse basiert auf einer Behandlung über 48 Wochen (siehe Tabelle unten). Beide

Arme verwendeten eine optimierte Basistherapie (OBR) von ≥2 NRTIs.

ODIN

Behandlungserfolg

Darunavir/Ritonavir

800/100 mg einmal

Darunavir/Ritonavir

600/100 mg zweimal

Behandlungsunterschied

(95% Konfidenzintervall

täglich + OBR

N= 294

täglich + OBR

N= 296

der Differenz)

HIV-1 RNA

<50 Kopien/mla

72,1% (212)

70,9% (210)

1,2% (-6,1; 8,5)b

Baseline HIV-1 RNA (Kopien/ml)

<100'000

77,6% (198/255)

73,2% (194/265)

4,4% (-3,0; 11,9)

≥100'000

35,9% (14/39)

51,6% (16/31)

-15,7% (-39,2; 7,7)

Baseline CD4+ Zellzahl (× 106/l)

≥100

75,1% (184/245)

72,5% (187/258)

2,6% (-5,1; 10,3)

<100

57,1% (28/49)

60,5% (23/38)

-3,4% (-24,5; 17,8)

HIV-1-Stamm

Typ B

70,4% (126/179)

64,3% (128/199)

6,1% (-3,4; 15,6)

Typ AE

90,5% (38/42)

91,2% (31/34)

-0,7% (-14,0, 12,6)

Typ C

72,7% (32/44)

78,8% (26/33)

-6,1% (-2,6, 13,7)

Anderec

55,2% (16/29)

83,3% (25/30)

-28,2% (-51,0, -5,3)

CD4+-Zellzahl

Mittlere Veränderung

gegenüber Baseline

(× 106/l)e

-5d (-25; 16)

a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus

b Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwort

c Stamm A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF, und CRF06_CPX

d Differenz der Mittelwerte

e «Last Observation Carried Forward»-Bewertung

In Woche 48 wurde gezeigt, dass das virologische Ansprechen, definiert als der prozentuale Anteil

der Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert <50 Kopien/ml im Plasma von Darunavir/Ritonavir

800/100 mg einmal täglich verglichen mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich sowohl

für die ITT- als auch die OP-Populationen nicht unterlegen war (bezogen auf die vordefinierte Nicht-

Unterlegenheits-Grenze von 12%).

Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich sollte bei ART-erfahrenen Patienten mit einer oder

mehreren Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs) oder ≥100'000 HIV-1-RNA-

Kopien/ml oder eine CD4+-Zellzahl von <100× 106 Zellen/l nicht angewendet werden (siehe

«Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Es stehen für Patienten

mit anderen HIV-1-Stämmen als B nur eingeschränkt Daten zur Verfügung.

Wirksamkeit von Darunavir 600 mg zweimal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir zweimal

täglich bei ART-erfahrenen Patienten

Die Nachweise für die Wirksamkeit von Darunavir zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal

täglich) bei ART-erfahrenen Patienten basieren auf der 96-Wochen-Analyse der Phase-III-Studie

TITAN mit ART-erfahrenen Lopinavir-naïven Patienten, auf der 48-Wochen-Analyse der Phase-III-

Studie ODIN mit ART-erfahrenen Patienten ohne DRV-RAMs und auf den Analysen der 96-

Wochen-Daten aus den Phase-IIb-Studien POWER 1 und 2 bei ART-erfahrenen Patienten mit einem

hohen Grad an PI-Resistenz.

TITAN ist eine randomisierte, kontrollierte, offene Phase-III-Studie, in der Darunavir, zusammen mit

Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) mit Lopinavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich), bei

ART-erfahrenen Lopinavir-naïven HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten verglichen wird. Beide

Studienarme erhielten eine optimierte Basistherapie (OBR), bestehend aus mindestens 2

antiretroviralen Substanzen (NRTIs mit oder ohne NNRTIs).

Die folgende Tabelle zeigt die Wirksamkeitsdaten der 48-Wochen-Analyse der TITAN-Studie:

TITAN

Behandlungserfolg

Darunavir/Ritonavir

600/100 mg zweimal

täglich + OBR

N= 298

Lopinavir/Ritonavir

400/100 mg zweimal

täglich + OBR

N= 297

Behandlungsunterschied

(95% Konfidenzintervall

der Differenz)

HIV-1-RNA

<50 Kopien/mla

70,8% (211)

60,3% (179)

10,5% (2,9; 18,1)b

CD4+-Zellzahl

Mittlere Veränderung

gegenüber Baseline

(× 106/l)c

a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus

b Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwort

c NC=F

In Woche 48 wurde Nicht-Unterlegenheit bezüglich virologischen Ansprechens der

Darunavir/Ritonavir-Behandlung, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem HIV-

1-RNA-Wert <400 und <50 Kopien/ml im Plasma, für beide Populationen, ITT- und OP,

nachgewiesen (bezogen auf die vordefinierte Nicht-Unterlegenheits-Grenze von 12%). Diese

Ergebnisse wurden bei der Analyse der Daten der TITAN-Studie nach 96 Wochen Behandlung

bestätigt, wobei 60,4% der Patienten im Darunavir/Ritonavir-Arm HIV-1-RNA <50 Kopien/ml in

Woche 96 aufwiesen, verglichen mit 55,2% im Lopinavir/Ritonavir-Arm [Differenz: 5,2%, 95%

Konfidenzintervall (-2,8-13,1)].

POWER 1 und POWER 2 sind randomisierte, kontrollierte Studien, in denen Darunavir zusammen

mit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) mit einer Kontrollgruppe verglichen wird, die ein vom

Prüfer gewähltes PI(s)-Regime erhält; bei den HIV-1-infizierten Patienten war zuvor ein

Therapieversagen unter mehr als einer PI-haltigen Therapie aufgetreten. In beiden Studien wurde ein

OBR bestehend aus mindestens 2 NRTIs mit oder ohne Enfuvirtid (ENF) angewendet.

Die folgende Tabelle zeigt die Wirksamkeitsdaten der 48-Wochen- und 96-Wochen-Auswertungen

der gepoolten POWER-1- und POWER-2-Studien

Kombinierte Daten aus POWER 1 und POWER 2

Woche 48

Woche 96

Behandlungserfolg

Darunavir/

Ritonavir

600/100 m

zweimal

täglich

n= 131

Kontrolle

n= 124

Behandlungsunterschied

Darunavir/

Ritonavir

600/100 m

zweimal

täglich

n= 131

Kontrolle

n= 124

Behandlungsunterschied

HIV RNA

<50 Kopien/mla

45,0%

(59)

11,3%

(14)

33,7% (23,4%; 44,1%)c

38,9%

(51)

8,9%

(11)

30,1% (20,1; 40,0)c

CD4+-Zellzahl

Mittlere

Veränderung

gegenüber

Baseline (×106/l)b

86 (57; 114)c

118 (83,9; 153,4)c

a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus

b «Last Observation Carried Forward»-Bewertung

c 95% Konfidenzintervall.

Eine Auswertung der Behandlungsdaten der POWER-Studien bis zur 96. Woche zeigte anhaltende

antivirale Effektivität und immunologische Vorteile.

Von den 59 Patienten, die in der 48. Woche mit kompletter Virussuppression (<50 Kopien/ml)

ansprachen, blieben 47 Patienten (80% der Responder in Woche 48) auch in der 96. Woche

Responder.

Baseline-Genotyp/Phänotyp und virologischer Behandlungserfolg

Baseline-Genotyp und Darunavir-FC (Veränderung der Empfindlichkeit relativ zur Referenz) sind

prädiktive Faktoren für den virologischen Behandlungserfolg.

Anteil (%) der Patienten mit einem Ansprechen (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml in Woche 24) auf

Darunavir zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) nach Baseline-Genotypa und

Baseline-Darunavir-FC und Anwendung von Enfuvirtid (ENF): «As treated»-Analyse der POWER-

und DUET-Studien

Anzahl der Baseline-Mutationena

Baseline DRV-FCb

Ansprechen

(HIV-1-RNA <50 Kopien/

in Woche 24%, n/N

Alle

Bereiche

≥4

Alle

Bereiche

≤10

10-40 >40

Alle Patienten

455/1014

359/66

67/17

20/17

455/1014

364/65

59/20

9/118

Patienten ohne oder mit

erneuter Anwendung von

ENFc

290/741

238/47

35/12

10/13

290/741

244/47

25/14

5/94

Patienten mit erstmaliger

Anwendung von ENFd

165/273

121/18

32/52

10/36

165/273

120/18

34/56

4/24

a Anzahl der Mutationen aus der Liste der Mutationen, die in Zusammenhang mit einer verminderten

Ansprechrate auf Darunavir/Ritonavir stehen (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L oder M, T74P,

L76V, I84V oder L89V)

b Veränderung der Empfindlichkeit als EC50

c «Patienten ohne oder mit erneuter Anwendung von ENF» sind Patienten, die ENF nicht

angewendet oder ENF nicht zum ersten Mal angewendet haben

d «Patienten mit erstmaliger Anwendung von ENF» sind Patienten, die ENF zum ersten Mal

angewendet haben

Antiretroviral-vorbehandelte Kinder ab 6 Jahre und Jugendliche

DELPHI ist eine offene Phase-II-Studie in der die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und

Wirksamkeit von Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir bei 80 ART-erfahrenen HIV-1

infizierten pädiatrischen Patienten von 6 bis 17 Jahren und mindestens 20 kg wiegend evaluiert

wurde. Diese Patienten erhielten Darunavir/Ritonavir in Kombination mit anderen antiretroviralen

Wirkstoffen (siehe «Dosierung/Anwendung» für Dosierungsempfehlungen nach Körpergewicht).

Das virologische Ansprechen wurde als eine Abnahme der Plasma HIV-1-RNA-Viruslast von

mindestens 1,0 log10 versus Baseline definiert.

In der Studie wurde Patienten, bei denen das Risiko eines Abbruchs der Therapie wegen einer

Intoleranz gegenüber der Ritonavir-Lösung (z.B. Widerwille gegen den Geschmack) bestand,

erlaubt, zu den Kapseln zu wechseln. Von den 44 Patienten, die die Ritonavir-Lösung einnahmen,

haben 27 zu den 100 mg Kapseln gewechselt und die gewichtsbasierte Ritonavirdosis ohne

Änderungen der beobachteten Sicherheitsaspekte überschritten.

DELPHI

Behandlungserfolg in Woche 48

Darunavir/Ritonavir

N= 80

HIV-1-RNA <50 Kopien/mla

47,5% (38)

CD4+-Zellzahl Mittlere Veränderung gegenüber

Baselineb

a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus

b Non-completer wird als «Versager» gewertet: Für Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch wird

eine Veränderung = 0 angesetzt.

Ausgewertet nach dem TLOVR-Algorithmus (nicht virologisches Versagen wurde zensiert) kam es

bei 24 (30,0%) der Patienten zu einem virologischen Versagen, wovon 17 (21,3%) Patienten einen

Verlust des virologischen Ansprechens (sog. Rebound) und 7 (8,8%) Patienten ein Nichtansprechen

(Non-Responder) hatten.

Antiretroviral-vorbehandelte pädiatrische Patienten von 3 bis <6 Jahren

ARIEL war eine offene Phase-II-Studie zur Beurteilung der Pharmakokinetik, Sicherheit,

Verträglichkeit und Wirksamkeit von Darunavir orale Suspension mit niedrig dosiertem Ritonavir

bei 21 antiretroviral vorbehandelten HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten im Alter von 3 bis

<6 Jahren und mit einem Körpergewicht von ≥10 kg bis <20 kg. In Woche 48 wurde das

virologische Ansprechen, definiert als der Anteil der Patienten mit einer bestätigten Plasma-Viruslast

von <50 HIV-1-RNA-Kopien/ml (ITT-TLOVR) beurteilt (Dosierungsempfehlungen entsprechend

dem Körpergewicht siehe «Dosierung/Anwendung»). Zu Beginn der Studie betrug der mittlere

Plasma-HIV-1-RNA-Wert 4,34 log10 Kopien/ml, die mediane CD4+-Zellzahl 927× 106 Zellen/l

(Bereich: 209 bis 2,429× 106 Zellen/l) und der mediane Anteil der CD4+ Zellen 27,7% (Bereich:

15,6% bis 51,1%).

In Woche 48 betrug der Anteil der Patienten, die eine nicht nachweisbare Viruslast (<50 HIV-1-

RNA-Kopien/ml) erreicht hatten, 81,00% und der Anteil der Patienten mit <400 HIV-1-RNA-

Kopien/ml 85,7%. Eine Abnahme des HIV-1-RNA-Wertes um ≥1,0 log10 gegenüber dem

Ausgangswert wurde bei 90,5% der Patienten erreicht. Die mittlere Veränderung der Plasma-HIV-1-

RNA-Werte gegenüber dem Ausgangswert betrug -2,14 log10 Kopien/ml. Die mittlere Zunahme der

CD4+-Zellzahl und die mittlere Veränderung des Anteils der CD4+ Zellen gegenüber dem

Ausgangswert betrug 187× 106 Zellen/l bzw. 4%.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Darunavir bei gleichzeitiger Verabreichung mit

Ritonavir wurden an gesunden erwachsenen Probanden und an HIV-1-infizierten Patienten ermittelt.

Die Exposition gegenüber Darunavir war bei HIV-1-infizierten Patienten höher als bei den gesunden

Probanden. Die erhöhte Exposition gegenüber Darunavir bei HIV-1-infizierten Patienten im

Vergleich mit den gesunden Probanden dürfte sich mit der höheren Konzentration von alpha-1-

Säure-Glykoprotein (AAG) bei HIV-1-infizierten Patienten erklären lassen, was zu einer stärkeren

Darunavir-Bindung an Plasma-AAG und damit zu einer höheren Plasmakonzentration führt.

Darunavir wird hauptsächlich durch CYP3A metabolisiert. Beide, Ritonavir und Cobicistat

inhibieren CYP3A und erhöhen dadurch die Plasmakonzentration von Darunavir erheblich.

Absorption

Darunavir wird nach oraler Verabreichung schnell resorbiert. Die höchste Plasmakonzentration von

Darunavir in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir wird im Allgemeinen innert 2,5–4,0

Stunden erreicht.

Nach einer einmaligen oralen Dosis von 600 mg Darunavir in der Gegenwart von niedrig dosiertem

Ritonavir lagen die Mittelwerte (SD) von Cmax bei gesunden Probanden bei 5627 (924) ng/ml und

von AUCunendl. bei 92340 (20020) ng × h/ml. Nach mehreren Dosen von Darunavir/Ritonavir

800/100 mg 2× täglich betrugen die Mittelwerte (SD) von Cmax 5736 (1879) ng/ml und von AUC12

48243 (22605) ng × h/ml.

Die absolute orale Bioverfügbarkeit einer 600 mg-Einzeldosis Darunavir allein betrug ungefähr 37%

und stieg in Gegenwart von 100 mg Ritonavir 2× täglich auf ungefähr 82%. Der pharmakokinetische

Gesamtverstärkungseffekt von Ritonavir bestand in einer ungefähr 14-fachen Erhöhung der

systemischen Exposition gegenüber Darunavir bei gleichzeitiger oraler Verabreichung einer

Einzeldosis von 600 mg Darunavir und 100 mg Ritonavir 2× täglich (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Tabelle 2: Pharmakokinetik-Parameter von Darunavir bei einer Dosierung von Darunavir/Ritonavir

600/100 mg 2× täglich (integrierte Daten von TMC114-C213 und TMC114-C202, erste 24-Wochen-

Analyse)

Parameter

Mittelwert ± Standardabweichung

Darunavir/Ritonavir

600/100 mg 2× täglich

n= 119

AUC 12 h (ng × h/ml)

62349 ± 16143

Cmax (ng/ml)*

6468 ± 1697

C 0–h (ng/ml)

3578 ± 1151

n= Anzahl Versuchspersonen mit Daten.

* N= 9.

Wird Darunavir ohne Nahrung verabreicht, so ist seine relative Bioverfügbarkeit in Gegenwart von

niedrig dosiertem Ritonavir um 30% niedriger als bei der Einnahme mit Nahrung. Darunavir -

Filmtabletten sollten daher zusammen mit Ritonavir und mit Nahrung eingenommen werden. Die Art

der Nahrung wirkt sich auf die Exposition gegenüber Darunavir nicht aus.

Distribution

Darunavir wird zu ungefähr 95% an Plasmaprotein gebunden. Darunavir bindet sich hauptsächlich an

Plasma-alpha-1-Säure-Glykoprotein.

Metabolismus

In-vitro-Experimente mit humanen Lebermikrosomen (HLM) weisen darauf hin, dass Darunavir

hauptsächlich oxidativ metabolisiert wird. Darunavir wird extensiv durch das hepatische CYP-

System metabolisiert, hauptsächlich durch das Isoenzym CYP3A4. Eine 14C-Darunavir-Studie mit

gesunden Probanden zeigte, dass die meiste Radioaktivität im Plasma nach einer 400/100 mg

Darunavir/Ritonavir-Einzeldosis der Muttersubstanz zuzuschreiben ist. Beim Menschen wurden

mindestens 3 oxidative Metaboliten von Darunavir identifiziert. Bei allen war die Wirkung

mindestens 10 Mal geringer als die Wirkung von Darunavir gegen das Wildtyp-HIV.

Elimination

Nach einer 400/100 mg-14C-Darunavir/Ritonavir-Dosis wurden ungefähr 79,5% der verabreichten

Dosis von 14C-Darunavir in den Fäzes und 13,9% im Urin wiedergefunden. Das unveränderte

Darunavir machte in den Fäzes ungefähr 41,2% und im Urin ungefähr 7,7% der verabreichten Dosis

aus. Die terminale Eliminationshalbwertszeit betrug in der Kombination mit Ritonavir ungefähr

15 Stunden. Die intravenöse Clearance von Darunavir allein (150 mg) war 32,8 l/Stunde und in

Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir 5,9 l/Stunde.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Pädiatrie

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir bei 74 vorbehandelten

pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis <18 Jahre mit einem Körpergewicht von mindestens 20 kg

ergab, dass die verabreichten gewichtsbasierten Dosierungen zu einer Darunavir-Exposition führten,

die mit derjenigen von Erwachsenen unter Darunavir/Ritonavir 600/100 mg 2× täglich vergleichbar

war (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Medianwerte (Bereich) der AUC12h und C0h von

Darunavir in dieser pädiatrischen Population betrugen 63'670 (33'527; 115'360) ng.h/ml bzw. 3'888

(1'836; 7'821) ng.h/ml.

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir bei 19 antiretroviral

vorbehandelten pädiatrischen Patienten im Alter von 3 bis <6 Jahren und mit einem Körpergewicht

von mindestens 10 kg bis <20 kg ergab, dass die verabreichten gewichtsbasierten Dosierungen zu

einer Darunavir-Exposition führten, die mit derjenigen bei Erwachsenen unter Darunavir/Ritonavir

600/100 mg 2× täglich vergleichbar war (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die medianen Werte

(Bereich) der AUC12h und der C0h für Darunavir bei pädiatrischen Patienten mit einem

Körpergewicht von 10 bis <15 kg betrugen 62,0 (44,8; 131) µg.h/ml bzw. 4,126 (2,456; 9,361) ng/ml

und 65,8 (56,2; 147) µg.h/ml bzw. 3,965 (3,046; 10,292) ng/ml bei pädiatrischen Patienten mit einem

Körpergewicht von 15 bis <20 kg.

Geriatrie

Eine pharmakokinetische Populationsanalyse von HIV-infizierten Patienten zeigte, dass sich die

Pharmakokinetik von Darunavir der in der Altersspanne (18–75) bewerteten HIV-infizierten

Patienten nicht erheblich unterschied (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Geschlecht

Eine pharmakokinetische Populationsanalyse ergab bei HIV-infizierten Frauen im Vergleich mit

Männern eine geringfügig höhere Darunavir-Exposition. Dieser Unterschied ist klinisch nicht

relevant.

Nierenfunktionsstörungen

Die Ergebnisse einer Massebilanzstudie mit 14C-Darunavir/Ritonavir zeigten, dass ungefähr 7,7%

der verabreichten Darunavir-Dosis als unveränderte Substanz mit dem Urin ausgeschieden wird. Da

Darunavir und Ritonavir stark an Plasmaproteine gebunden sind, ist es unwahrscheinlich, dass sie in

signifikantem Umfang durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse ausgeschieden werden. Eine

pharmakokinetische Populationsstudie zeigte, dass die Pharmakokinetik von Darunavir bei HIV-

infizierten Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung (CrCl zwischen 30 und 60 ml/min, n= 20)

nicht signifikant beeinflusst wurde. Für HIV-1 infizierte Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung oder im Endstadium eines Nierenleidens liegen keine Daten zur

Pharmakokinetik vor (siehe «Kontraindikationen», «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise

und Vorsichtsmassnahmen»).

Leberfunktionsstörungen

Darunavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und eliminiert. In einer

Mehrfachdosisstudie mit Darunavir, verabreicht mit Ritonavir (600/100 mg) 2× täglich, wurde

gezeigt, dass die Steady-State-Pharmakokinetik-Parameter von Darunavir in Probanden mit leichter

(Child-Pugh Class A, n= 8) und mässiger (Child-Pugh Class B, n= 8) Leberfunktionsstörung mit

jenen in gesunden Probanden vergleichbar war. Die Auswirkung von schweren

Leberfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Darunavir ist nicht untersucht worden (siehe

«Kontraindikationen», «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft

Die Exposition gegenüber Darunavir und Ritonavir insgesamt nach Einnahme von 600/100 mg

Darunavir/Ritonavir b.i.d. und 800/100 mg Darunavir/Ritonavir q.d. im Rahmen einer

antiretroviralen Therapie war während der Schwangerschaft im Allgemeinen niedriger als postpartal

(siehe Tabelle 3 und Tabelle 4). Die pharmakokinetischen Parameter in Bezug auf ungebundenes

(d.h. aktives) Darunavir waren während der Schwangerschaft weniger stark reduziert als postpartal,

was auf einen Anstieg der ungebundenen Fraktion von Darunavir während der Schwangerschaft

gegenüber der Postpartum-Phase zurückzuführen ist.

Tabelle 3: Pharmakokinetische Ergebnisse für Darunavir gesamt nach Verabreichung von

600/100 mg Darunavir/Ritonavir b.i.d im Rahmen einer antiretroviralen Therapie im 2.

Schwangerschaftstrimenon, im 3. Schwangerschaftstrimenon und postpartal

Pharmakokinetik von

Darunavir gesamt

(Mittelwert ± SD)

Schwangerschaftstrimenon

(n=11)a

Schwangerschaftstrimenon

(n=11)

Postpartal

(6-12

Wochen)

(n=11)

Cmax, ng/ml

4601 ± 1125

5111 ± 1517

6499 ± 2411

AUC12 h, ng.h/ml

38950 ± 10010

43700 ± 16400

55300 ±

27020

Cmin, ng/mlb

1980 ± 839.9

2498 ± 1193

2711 ± 2268

a n=10 für AUC12 h

b ausschliesslich des Cmin-Werts unter der LLOQ, n=10 für Referenz

Tabelle 4: Pharmakokinetische Ergebnisse für Darunavir gesamt nach Verabreichung von

800/100 mg Darunavir/Ritonavir q.d. im Rahmen einer antiretroviralen Therapie im

2. Schwangerschaftstrimenon, im 3. Schwangerschaftstrimenon und postpartal

Pharmakokinetik von

Darunavir gesamt

(Mittelwert ± SD)

Schwangerschaftstrimenon

(n=16)

Schwangerschaftstrimenon

(n=14)

Postpartal

(6-12

Wochen)

(n=15)

Cmax, ng/ml

4988 ± 1551

5138 ± 1243

7445 ± 1674

AUC12 h, ng.h/ml

61303 ± 16232

60439 ± 14052

94529 ±

28572

Cmin, ng/mla

1193 ± 509

1098 ± 609

1572 ± 1108

a N=12 für postpartal, N=15 für 2. Trimenon und N=14 für 3. Trimenon

Bei Frauen, die 600/100 mg Darunavir/Ritonavir b.i.d. im 2. Schwangerschaftstrimester erhalten

hatten, waren die mittleren intraindividuellen Werte in Bezug auf Cmax, AUC12 h und Cmin von

Darunavir gesamt um 28%, 24% und 17% niedriger als postpartal; im 3. Schwangerschaftstrimenon

waren die Werte in Bezug auf Cmax, AUC12 h und Cmin von Darunavir gesamt um 19% und 17%

niedriger bzw. um 2% höher als postpartal.

Bei Frauen, die 800/100 mg Darunavir/Ritonavir q.d. im 2. Schwangerschaftstrimester erhalten

hatten, waren die mittleren intraindividuellen Werte in Bezug auf Cmax, AUC12 h und Cmin von

Darunavir gesamt um 34%, 34% und 32% niedriger als postpartal; im 3. Schwangerschaftstrimenon

waren die Werte in Bezug auf Cmax, AUC12 h und Cmin von Darunavir gesamt um 31%, 35% bzw.

50% niedriger als postpartal.

Die postpartal gemessene Darunavir-Exposition lag im Allgemeinen im selben Bereich wie bei nicht-

schwangeren HIV-infizierten Frauen.

Präklinische Daten

Allgemeine Toxizität

Toxikologische Tierstudien mit Darunavir allein wurden an Mäusen, Ratten und Hunden und in der

Kombination mit Ritonavir an Ratten und Hunden durchgeführt.

In Studien zur chronischen Toxikologie an Ratten und Hunden wurden unter der Darunavir-

Behandlung nur wenige Effekte beobachtet. Bei Ratten waren die wichtigsten Zielorgane das

hämatopoietische System, das Blutkoagulationssystem, die Leber und Schilddrüse. Dies wurde bei

≥100 mg/kg/Tag und bei einer Exposition unterhalb des klinischen Niveaus beobachtet. Es wurde

eine variable, aber geringe Abnahme der mit den roten Blutkörperchen zusammenhängenden

Parametern beobachtet, bei gleichzeitiger Zunahme der aktivierten PTT. Die beobachteten Leber-

und Schilddrüsenveränderungen bei der Ratte wurden als Anpassungsreaktion an die

Enzyminduktion betrachtet und nicht als Nebenwirkung. In Toxizitätsstudien in der Kombination mit

Ritonavir wurden bei Ratten keine weiteren Zielorgane bezüglich der Toxizität identifiziert. Beim

Hund wurden bei Dosen bis zu 120 mg/kg/Tag und einer Exposition, die der klinischen bei der

empfohlenen Dosis äquivalent war, weder eine grössere Toxizität noch Hauptzielorgane gefunden.

Reproduktionstoxizität

In einer an Ratten durchgeführten Studie gab es bei einer Darunavir-Behandlung mit bis zu 1000 mg/

kg/Tag und Expositionsspiegeln unter (AUC = 0,5 fach) jenen beim Menschen bei der klinisch

empfohlenen Dosis keine Unterschiede hinsichtlich Paarungsverhalten und Fertilität.

Bis zur selben Dosishöhe führte die Behandlung von Ratten und Kaninchen mit Darunavir allein und

von Mäusen in der Kombination mit Ritonavir nicht zur Teratogenität. Der Expositionsspiegel lag

jeweils unter der für den Menschen empfohlenen klinischen Dosis.

Bei Ratten, welche mit der Kombination Darunavir/Ritonavir behandelt wurden, wurden bei einer

Darunavir-Exposition, welche die therapeutische Exposition etwa um Faktor 2 übertraf und bei

Muttertieren zu Zeichen von Toxizität führte, viszerale und skelettale Entwicklungsverzögerung

festgestellt. Bei der prä- und postnatalen Entwicklungsbeurteilung von Ratten führte Darunavir mit

und ohne Ritonavir zu einer vorübergehenden Abnahme der Körpergewichtzunahme bei säugenden

Ratten während der Laktation. Dies wurde der Exposition gegenüber der Substanz über die Milch

zugeschrieben. Mit Darunavir allein oder in Kombination mit Ritonavir wurden die

Körperfunktionen nach der Entwöhnung nicht beeinflusst.

Bei juvenilen Ratten im Alter von 12 bis 26 Tagen, entsprechend ca. 0,1–2 Jahren beim Menschen,

die direkt mit Darunavir behandelt wurden (40 mg/kg und darüber), wurden Mortalität und bei

einigen Tieren Krämpfe beobachtet. Juvenile Ratten im Alter von 26 Tagen und darüber tolerierten

1000 mg/kg ohne relevante klinische Befunde oder Mortalität. Die Darunavir-AUC war aufgrund der

Reifung des CYP450-Leberenzymsystems ungefähr 4mal höher bei Ratten im Alter von 12 Tagen als

bei Ratten, die 26 Tage oder älter waren. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist noch nicht

geklärt.

Bei juvenilen Ratten, die bis zu einem Lebensalter von 23–26 Tagen mit Darunavir (mit 20–1'000

mg/kg) direkt behandelt wurden, kam es zu Todesfällen und bei einigen der Tieren zu

Krampfanfällen. Innerhalb dieser Altersgruppe war die Plasma-, Leber- und Hirnexposition sowohl

dosis- als auch altersabhängig und erheblicher grösser als die bei erwachsenen Ratten beobachteten

Werte. Diese Beobachtungen wurden der Ontogenese der an der Verstoffwechselung von Darunavir

beteiligten CYP450-Leberenzyme und der Unreife der Blut-Hirn-Schranke zugeschrieben. Unter den

an Tag 26 ihres Lebens mit einer Darunavir-Einzeldosis von 1'000 mg/kg behandelten Jungtieren

bzw. mit 500 mg/kg (wiederholte Dosis) an Tag 23–50, fand sich kein behandlungsbedingter

Todesfall, wobei die Expositionen und das Toxizitätsprofil dem erwachsener Ratten ähnlich war.

Beim Menschen nähert sich die Aktivität der Arzneimittel metabolisierenden Enzyme im Alter von 3

Jahren dem Erwachsenenniveau an.

Genotoxizität und Kanzerogenität

Auf Grund von Ungewissheiten hinsichtlich des Entwicklungsgrades der Blut-Hirn-Schranke und der

Leberenzyme beim Menschen soll Darunavir/Ritonavir bei pädiatrischen Patienten unter 3 Jahren

nicht angewendet werden.

Das karzinogene Potenzial von Darunavir wurde durch orale Sondengabe an Mäusen und Ratten bis

zu einem Alter von 104 Wochen abgeklärt. Die Mäuse erhielten eine Tagesdosis von 150, 450 bzw.

1'000 mg/kg und die Ratten eine Tagesdosis von 50, 150 bzw. 500 mg/kg. Sowohl bei den

weiblichen als auch männlichen Tieren beider Spezies zeigte sich eine erhöhte Inzidenz

hepatozellulären Adenome und Karzinome an. Bei männlichen Tieren fanden sich follikuläre

Schilddrüsenadenome. Bei den Mäusen und Ratten zeigte sich kein statistisch signifikanter Anstieg

in der Inzidenz anderer benigner oder maligner Neoplasien unter der Darunavir-Gabe. Die bei den

Nagern beobachteten hepatozellulären Befunde werden als nur von begrenzter Relevanz für den

Menschen betrachtet. Die wiederholte Darunavir-Gabe bei Ratten führte zur Induktion der

mikrosomalen Leberenzyme und verstärkten Eliminierung von Schilddrüsenhormon, was Ratten –

aber nicht den Menschen – einem erhöhten Risiko für Schilddrüsenmalignome aussetzt. Unter der

höchsten überprüften Darunavir-Dosierung betrug die bei den Mäusen und Ratten beobachtete

systemische Exposition (anhand der AUC) das 0,4–0,7 fache bzw. 0,7–1,0 fache derjenigen

Exposition beim Menschen, die unter der empfohlenen therapeutischen Dosierung (2× 600/100

mg/Tag bzw. 800/100 mg/Tag) gesehen wird.

In einer Vielzahl von In-vitro- und In-vivo-Tests, einschliesslich reverser Bakterienmutation (Ames),

Chromosomenaberration bei humanen Lymphozyten und In-vivo-Mikronukleus-Tests an Mäusen,

zeigte sich Darunavir weder mutagen noch genotoxisch.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Flaschen

Nach dem ersten Öffnen sind die Filmtabletten sechs Monate haltbar.

Inkompatibilitäten

Keine bekannt.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung, nicht über 30 °C, vor Feuchtigkeit geschützt und ausser

Reichweite von Kindern lagern.

Zulassungsnummer

66721 (Swissmedic).

Packungen

Darunavir Sandoz Filmtabletten 400 mg 60 in Flaschen und Blistern. (A)

Darunavir Sandoz Filmtabletten 600 mg 60 in Flaschen und Blistern. (A)

Darunavir Sandoz Filmtabletten 800 mg 30 in Flaschen und Blistern. (A)

* zurzeit nicht im Handel

Zulassungsinhaberin

Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz.

Stand der Information

Oktober 2017.

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