Darunavir HEXAL 800 mg Filmtabletten

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

19-07-2021

Fachinformation Fachinformation (SPC)

19-07-2021

Wirkstoff:
Darunavir
Verfügbar ab:
Hexal Aktiengesellschaft (3079284)
ATC-Code:
J05AE10
INN (Internationale Bezeichnung):
Darunavir
Darreichungsform:
Filmtablette
Zusammensetzung:
Darunavir (32142) 800 Milligramm
Verabreichungsweg:
zum Einnehmen
Berechtigungsstatus:
Verkehrsfähigkeit: Ja
Zulassungsnummer:
96575.00.00
Berechtigungsdatum:
2018-02-26

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Gebrauchsinformation: Information für Patienten

Darunavir HEXAL 800 mg Filmtabletten

Darunavir

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses Arzneimittels

beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen

Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische

Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe

Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Darunavir HEXAL und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Einnahme von Darunavir HEXAL beachten?

Wie ist Darunavir HEXAL einzunehmen?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Darunavir HEXAL aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1

Was ist Darunavir HEXAL und wofür wird es angewendet?

Was ist Darunavir HEXAL?

Darunavir HEXAL enthält den Wirkstoff Darunavir. Darunavir HEXAL ist ein antiretrovirales Arzneimittel zur

Behandlung von Infektionen mit dem menschlichen Immunschwächevirus (HIV). Es gehört zur Arzneimittelgruppe der

sogenannten Proteasehemmer. Die Wirkung von Darunavir HEXAL beruht auf einer Verringerung der Anzahl der

HI-Viren in Ihrem Körper. Dies stärkt Ihr Immunsystem und vermindert das Risiko von Erkrankungen, die mit einer

HIV-Infektion zusammenhängen.

Wofür wird es angewendet?

Darunavir HEXAL 800 mg Filmtabletten wird zur Behandlung von Erwachsenen und Kindern (ab 3 Jahre und mit

mindestens 40 kg Körpergewicht) angewendet, die mit HIV infiziert sind und

die bisher keine antiretroviralen Arzneimittel angewendet haben.

bei bestimmten Patienten, die bereits antiretrovirale Arzneimittel angewendet haben (Ihr Arzt wird dies ermitteln).

Darunavir HEXAL muss in Kombination mit einer geringen Dosis von Cobicistat oder Ritonavir und anderen Anti-

HIV-Arzneimitteln eingenommen werden. Ihr Arzt wird mit Ihnen besprechen, welche Arzneimittel-Kombination für

Sie am besten geeignet ist.

2

Was sollten Sie vor der Einnahme von Darunavir HEXAL beachten?

Darunavir HEXAL darf nicht eingenommen werden,

wenn Sie

allergisch

gegen Darunavir oder einen der in Abschnitt 6 genannten sonstigen Bestandteile dieses

Arzneimittels oder Cobicistat oder Ritonavir sind.

wenn Sie

schwere Leberprobleme

haben. Fragen Sie Ihren Arzt, wenn Sie sich nicht sicher sind, wie schwer Ihre

Lebererkrankung ist. Einige zusätzliche Untersuchungen könnten notwendig sein.

Nehmen Sie Darunavir HEXAL nicht zusammen mit folgenden Arzneimitteln ein

Falls Sie eines oder mehrere dieser Arzneimittel einnehmen, erkundigen Sie sich bei Ihrem Arzt nach einer Umstellung

auf ein anderes Arzneimittel.

Arzneimittel

Zweck des Arzneimittels

Avanafil

zur Behandlung von Erektionsstörungen

Astemizol

oder

Terfenadin

zur Behandlung allergischer Symptome

Triazolam

oral

(über den Mund)

eingenommenes

Midazolam

eingesetzt, um Ihnen zum Schlafen zu verhelfen

und/oder Ängste zu nehmen

Cisaprid

zur Behandlung einiger Magenerkrankungen

Colchicin

(wenn Sie Nieren- und/oder Leberprobleme

haben)

zur Behandlung von Gicht oder familiärem

Mittelmeerfieber

Lurasidon, Pimozid, Quetiapin

oder

Sertindol

zur Behandlung psychiatrischer Erkrankungen

Mutterkornalkaloide

wie z. B.

Ergotamin,

Dihydroergotamin, Ergometrin

Methylergometrin

zur Behandlung von Migränekopfschmerzen

Amiodaron, Bepridil, Dronedaron, Ivabradin,

Chinidin, Ranolazin

zur Behandlung bestimmter Herzerkrankungen, z. B.

Herzrhythmusstörungen

Lovastatin, Simvastatin

oder

Lomitapid

zur Senkung der Cholesterinwerte

Rifampicin

zur Behandlung einiger Infektionen, wie z. B.

Tuberkulose

das Kombinationspräparat

Lopinavir/Ritonavir

dieses Arzneimittel gegen HIV ist aus derselben

Arzneimittelklasse wie Darunavir HEXAL

Elbasvir/Grazoprevir

zur Behandlung einer Hepatitis-C-Infektion

Alfuzosin

zur Behandlung einer vergrößerten Prostata

Sildenafil

zur Behandlung von hohem Blutdruck in den

Blutgefäßen der Lunge

Dabigatran, Ticagrelor

hilft bei der Behandlung von Patienten mit

Herzinfarkt in der Vorgeschichte, damit das Blut

nicht verklumpt

Naloxegol

zur Behandlung von Verstopfung, die durch Opioide

verursacht wird

Dapoxetin

zur Behandlung des vorzeitigen Samenergusses

Domperidon

zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen

Wenden Sie Darunavir HEXAL nicht mit Präparaten an, die Johanniskraut (

Hypericum perforatum

) enthalten.

Wenn Sie Darunavir HEXAL zusammen mit Cobicistat einnehmen, dürfen Sie zusätzlich keine Arzneimittel

einnehmen, die Carbamazepin, Phenytoin oder Phenobarbital enthalten.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal, bevor Sie Darunavir HEXAL

einnehmen.

Darunavir HEXAL ist kein Heilmittel für eine HIV-Infektion. Auch während der Einnahme dieses Arzneimittels

können Sie HIV auf andere übertragen, obwohl das Risiko durch eine effektive antiretrovirale Therapie verringert ist.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt über die Vorsichtsmaßnahmen, die notwendig sind, um die Infizierung anderer Menschen

zu verhindern.

Bei Personen, die Darunavir HEXAL einnehmen, können weiterhin Infektionen oder andere mit einer HIV-Infektion

zusammenhängende Erkrankungen auftreten. Sie müssen regelmäßigen Kontakt zu Ihrem Arzt halten.

Bei Personen, die Darunavir HEXAL einnehmen, kann ein Hautausschlag auftreten. In seltenen Fällen kann der

Ausschlag schwerwiegend oder möglicherweise lebensbedrohend werden. Bitte kontaktieren Sie Ihren Arzt, wenn bei

Ihnen ein Ausschlag auftritt.

Bei Patienten, die Darunavir HEXAL zusammen mit Raltegravir (gegen eine HIV-Infektion) einnehmen, können

Hautausschläge (meist leicht bis mittelgradig) häufiger auftreten als bei Patienten, die nur eines dieser Arzneimittel

einnehmen.

Informieren Sie Ihren Arzt über Ihre Situation VOR und WÄHREND Ihrer Behandlung

Achten Sie darauf, folgende Punkte zu prüfen und Ihrem Arzt mitzuteilen, ob einer oder mehrere davon auf Sie

zutreffen.

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie früher schon einmal

Probleme mit Ihrer Leber

, einschließlich einer Infektion

mit Hepatitis B oder C, hatten. Unter Umständen muss Ihr Arzt erst die Schwere Ihrer Lebererkrankung beurteilen,

bevor er darüber entscheiden kann, ob Sie Darunavir HEXAL einnehmen können.

Teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie an

Diabetes

leiden. Darunavir HEXAL kann den Zuckerspiegel im Blut

erhöhen.

Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn Sie irgendwelche

Symptome einer Infektion

(z. B. vergrößerte

Lymphknoten und Fieber) bemerken. Bei manchen Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion und

opportunistischen Infektionen in der Vorgeschichte können kurz nach Beginn der Anti-HIV-Behandlung Anzeichen

und Symptome einer Entzündung auftreten, die von solchen früheren Infektionen herrühren. Man nimmt an, dass

diese Symptome auf einer verbesserten Immunreaktion des Körpers beruhen, die ihn in die Lage versetzt,

Infektionen zu bekämpfen, die ohne offensichtliche Symptome schon vorher vorgelegen haben.

Zusätzlich zu den Begleitinfektionen können nach Beginn der Einnahme von Arzneimitteln zur Behandlung Ihrer

HIV-Infektion auch Autoimmunerkrankungen auftreten (ein Zustand, bei dem das Immunsystem gesundes

Körpergewebe angreift). Autoimmunerkrankungen können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Wenn Sie irgendwelche Anzeichen einer Infektion oder andere Symptome, wie z. B. Muskelschwäche, eine

Schwäche, die in den Händen und Füßen beginnt und sich in Richtung Rumpf fortsetzt, Herzklopfen, Zittern oder

Hyperaktivität bemerken, informieren Sie bitte unverzüglich Ihren Arzt, um die notwendige Behandlung zu erhalten.

Teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie

Bluter

sind. Darunavir HEXAL kann das Risiko von Blutungen erhöhen.

Teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie

allergisch

sind

gegen Sulfonamide

(die z. B. zur Behandlung von bestimmten

Infektionen angewendet werden).

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie

Beschwerden des Bewegungsapparates

bemerken. Einige Patienten, die eine

kombinierte antiretrovirale Therapie einnehmen, können die Knochenkrankheit Osteonekrose (Absterben von

Knochengewebe durch mangelnde Blutversorgung des Knochens) entwickeln. Die Dauer der kombinierten

antiretroviralen Therapie, die Einnahme von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, eine schwere Immunsuppression,

ein hoher Body-Mass-Index (Maßzahl zur Bestimmung des Körpergewichts im Verhältnis zur Körpergröße) u. a.

können einige von vielen Risikofaktoren für die Entstehung dieser Krankheit sein. Anzeichen einer Osteonekrose

sind Gelenksteifigkeit, Schmerzen (insbesondere der Hüfte, Knie und Schulter) und Schwierigkeiten bei

Bewegungen. Bitte informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie irgendeines dieser Symptome bemerken.

Ältere Patienten

Darunavir ist nur bei einer begrenzten Anzahl von Patienten von 65 Jahren oder älter angewendet worden. Besprechen

Sie mit Ihrem Arzt, ob Sie Darunavir HEXAL anwenden können, wenn Sie dieser Altersgruppe angehören.

Kinder und Jugendliche

Darunavir HEXAL 800 mg Filmtabletten soll nicht bei Kindern und Jugendlichen angewendet werden, die jünger als

3 Jahre sind oder weniger als 40 kg wiegen.

Einnahme von Darunavir HEXAL zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden, kürzlich andere

Arzneimittel eingenommen/angewendet haben oder beabsichtigen, andere Arzneimittel einzunehmen/anzuwenden.

Es gibt einige Arzneimittel, die

Sie nicht zusammen mit

Darunavir HEXAL

einnehmen dürfen

. Diese sind

vorstehend unter der Überschrift „Nehmen Sie Darunavir HEXAL nicht zusammen mit folgenden Arzneimitteln ein“

aufgeführt.

In den meisten Fällen kann Darunavir HEXAL mit Anti-HIV-Arzneimitteln, die zu anderen Wirkstoffklassen gehören

(z. B. NRTIs [Nukleosidische Reverse-Transkriptasehemmer], NNRTIs [Nicht-Nukleosidische Reverse-

Transkriptasehemmer], CCR5-Antagonisten und FIs [Fusionshemmer]), angewendet werden. Darunavir in

Kombination mit Cobicistat oder Ritonavir ist nicht mit allen PIs (Proteasehemmern) getestet worden und darf nicht

zusammen mit anderen HIV-PIs eingenommen werden. In einigen Fällen muss vielleicht die Dosierung von anderen

Arzneimitteln geändert werden. Informieren Sie deshalb immer Ihren Arzt, wenn Sie andere Anti-HIV-Arzneimittel

einnehmen und befolgen Sie sorgfältig die Anweisungen Ihres Arztes, welche Arzneimittel miteinander kombiniert

werden können.

Die Wirkung von Darunavir HEXAL kann sich vermindern, wenn Sie eines der folgenden Präparate einnehmen. Teilen

Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie Folgendes einnehmen:

Phenobarbital, Phenytoin

(zur Vermeidung von Krampfanfällen)

Dexamethason

(Corticosteroid)

Efavirenz

(HIV-Infektion)

Rifapentin, Rifabutin

(Arzneimittel zur Behandlung bestimmter Infektionen wie Tuberkulose)

Saquinavir

(HIV-Infektion)

Die Wirkung anderer Arzneimittel kann durch die Einnahme von Darunavir HEXAL eventuell beeinflusst werden.

Teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie Folgendes einnehmen:

Amlodipin, Diltiazem, Disopyramid, Carvedilol, Felodipin, Flecainid, Lidocain, Metoprolol, Mexiletin, Nifedipin,

Nicardipin, Propafenon, Timolol, Verapamil

(gegen Herzerkrankungen), da die therapeutische Wirkung oder

Nebenwirkungen dieser Arzneimittel zunehmen können.

Apixaban, Edoxaban, Rivaroxaban, Warfarin, Clopidogrel

(zur Herabsetzung der Blutgerinnung), da ihre

therapeutische Wirkung oder Nebenwirkungen sich ändern können; es kann sein, dass Ihr Arzt Ihr Blut untersuchen

muss.

Hormonelle Verhütungsmittel auf Estrogenbasis und Hormonersatztherapie. Darunavir HEXAL könnte deren

Wirksamkeit herabsetzen. Zur Empfängnisverhütung werden andere, nicht-hormonelle Verhütungsmethoden

empfohlen.

Ethinylestradiol/Drospirenon

. Darunavir HEXAL kann das Risiko für erhöhte Kaliumspiegel durch Drospirenon

erhöhen.

Atorvastatin, Pravastatin, Rosuvastatin

(zur Senkung des Cholesterinspiegels). Das Risiko für Muskelschädigungen

könnte zunehmen. Ihr Arzt wird beurteilen, welche Cholesterin-senkende Therapie in Ihrer besonderen Situation am

besten ist.

Clarithromycin

(Antibiotikum)

Ciclosporin, Everolimus, Tacrolimus, Sirolimus

(zur Dämpfung Ihres Immunsystems), da die therapeutische

Wirkung oder Nebenwirkungen dieser Arzneimittel verstärkt werden könnten. Ihr Arzt möchte vielleicht einige

zusätzliche Untersuchungen durchführen.

Corticosteroide wie Betamethason, Budesonid, Fluticason, Mometason, Prednison und Triamcinolon

. Diese

Arzneimittel werden für die Behandlung von Allergien, Asthma, entzündlichen Darmerkrankungen, entzündlichen

Augen-, Gelenk- und Muskelerkrankungen sowie von anderen entzündlichen Erkrankungen verwendet. Falls keine

Alternativen angewendet werden können, sollte die Anwendung nur nach medizinischer Beurteilung sowie unter

einer engmaschigen Überwachung im Hinblick auf Nebenwirkungen der Corticosteroide durch Ihren Arzt erfolgen.

Buprenorphin/Naloxon

(Arzneimittel zur Behandlung einer Opioidabhängigkeit)

Salmeterol

(Arzneimittel zur Behandlung von Asthma)

Artemether/Lumefantrin

(ein Kombinationspräparat zur Behandlung der Malaria)

Dasatinib, Everolimus, Irinotecan, Nilotinib, Vinblastin, Vincristin

(zur Behandlung von Krebs)

Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil

(gegen Erektionsstörungen oder zur Behandlung einer Erkrankung von Herz und

Lunge, die pulmonale arterielle Hypertonie genannt wird)

Glecaprevir/Pibrentasvir

(zur Behandlung einer Hepatitis-C-Infektion)

Fentanyl, Oxycodon, Tramadol

(gegen Schmerzen)

Fesoterodin, Solifenacin

(zur Behandlung von Harnblasenerkrankungen)

Die Dosierung anderer Arzneimittel muss gegebenenfalls geändert werden, wenn die therapeutische Wirkung oder

Nebenwirkungen dieser Arzneimittel oder von Darunavir HEXAL durch die Kombination beeinflusst werden. Teilen

Sie Ihrem Arzt mit, ob Sie Folgendes einnehmen:

Alfentanil

(injizierbares, starkes und kurz wirkendes Schmerzmittel, das bei Operationen angewendet wird)

Digoxin

(gegen bestimmte Herzerkrankungen)

Clarithromycin

(Antibiotikum)

Itraconazol, Isavuconazol, Fluconazol, Posaconazol, Clotrimazol

(zur Behandlung von Pilzinfektionen).

Voriconazol

sollte nur nach medizinischer Bewertung eingenommen werden.

Rifabutin

(gegen bakterielle Infektionen)

Sildenafil, Vardenafil, Tadalafil

(gegen Erektionsstörungen oder hohen Blutdruck in den Blutgefäßen der Lunge)

Amitriptylin, Desipramin, Imipramin, Nortriptylin, Paroxetin, Sertralin, Trazodon

(zur Behandlung von Depression

und Angst)

Maraviroc

(zur Behandlung einer HIV-Infektion)

Methadon

(zur Behandlung der Opiat-Abhängigkeit)

Carbamazepin, Clonazepam

(zur Vorbeugung von Krampfanfällen oder zur Behandlung von bestimmten Formen

von Nervenschmerzen)

Colchicin

(zur Behandlung von Gicht oder familiärem Mittelmeerfieber)

Bosentan

(zur Behandlung von hohem Blutdruck in den Blutgefäßen der Lunge)

Buspiron, Clorazepat, Diazepam, Estazolam, Flurazepam, Midazolam

, sofern dieses als Injektion angewendet wird,

Zolpidem

(Beruhigungsmittel)

Perphenazin, Risperidon, Thioridazin

(zur Behandlung psychiatrischer Erkrankungen)

Metformin

(zur Behandlung von Typ-2-Diabetes)

Dies ist

keine

vollständige Liste von Arzneimitteln. Teilen Sie Ihrem Arzt oder Apotheker

alle

Arzneimittel mit, die Sie

anwenden.

Einnahme von Darunavir HEXAL zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken

Siehe Abschnitt 3 „Wie ist Darunavir HEXAL einzunehmen?“.

Schwangerschaft und Stillzeit

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie schwanger sind oder stillen oder beabsichtigen, schwanger zu werden.

Schwangere und stillende Mütter sollen Darunavir HEXAL mit Ritonavir nicht einnehmen, es sei denn, der Arzt hat es

ausdrücklich verordnet. Schwangere und stillende Mütter sollen Darunavir HEXAL nicht zusammen mit Cobicistat

einnehmen. Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen ihre Kinder nicht stillen, einerseits, weil die Möglichkeit

besteht, dass Ihr Kind sich über Ihre Muttermilch mit HIV infiziert, andererseits, wegen der unbekannten Auswirkungen

des Arzneimittels auf Ihr Kind.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Sie dürfen sich nicht an das Steuer eines Fahrzeugs setzen oder irgendwelche Werkzeuge oder Maschinen bedienen,

wenn Sie sich nach der Einnahme von Darunavir HEXAL schwindlig oder benommen fühlen.

3

Wie ist Darunavir HEXAL einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau wie in dieser Packungsbeilage beschrieben bzw. genau nach der mit

Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal getroffenen Absprache ein. Fragen Sie bei Ihrem Arzt,

Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Auch wenn Sie sich besser fühlen, beenden Sie die Einnahme von Darunavir HEXAL und Cobicistat oder Ritonavir

nicht, ohne vorher darüber mit Ihrem Arzt zu sprechen.

Nach dem Beginn der Therapie darf ohne Anweisung des Arztes die Dosis oder Darreichungsform nicht verändert oder

die Therapie nicht abgebrochen werden.

Darunavir HEXAL 800 mg Filmtabletten dürfen nur angewendet werden, um eine Dosierung von 800 mg einmal

täglich zu erreichen.

Dosis für Erwachsene, die bisher keine antiretroviralen Arzneimittel eingenommen haben (Ihr Arzt wird dies

ermitteln)

Die übliche Dosis von Darunavir ist 800 mg (1 Tablette, die 800 mg Darunavir enthält) einmal täglich.

Sie müssen Darunavir HEXAL jeden Tag und immer zusammen mit 150 mg Cobicistat oder 100 mg Ritonavir und mit

einer Mahlzeit einnehmen. Darunavir HEXAL kann ohne Cobicistat oder Ritonavir und eine Mahlzeit nicht richtig

wirken. Sie müssen eine Mahlzeit oder einen Snack innerhalb von 30 Minuten, bevor Sie Darunavir HEXAL und

Cobicistat oder Ritonavir einnehmen, zu sich nehmen. Die Art der Mahlzeit ist dabei unwichtig. Auch wenn Sie sich

besser fühlen, dürfen Sie nicht aufhören, Darunavir HEXAL und Cobicistat oder Ritonavir einzunehmen, ohne mit

Ihrem Arzt gesprochen zu haben.

Hinweise für Erwachsene

Nehmen Sie eine Filmtablette Darunavir HEXAL 800 mg einmal täglich, jeden Tag, zur gleichen Zeit ein.

Nehmen Sie Darunavir HEXAL immer zusammen mit 150 mg Cobicistat oder 100 mg Ritonavir ein.

Nehmen Sie Darunavir HEXAL zusammen mit einer Mahlzeit ein.

Schlucken Sie die Tablette mit einem Getränk wie z. B. Wasser oder Milch.

Nehmen Sie Ihre anderen HIV-Arzneimittel, die in Kombination mit Darunavir HEXAL und Cobicistat oder

Ritonavir angewendet werden, wie von Ihrem Arzt verordnet ein.

Dosis für Erwachsene, die bereits antiretrovirale Arzneimittel erhalten haben (Ihr Arzt wird dies ermitteln)

Die Dosis ist entweder:

800 mg Darunavir (1 Tablette, die 800 mg Darunavir enthält) zusammen mit 150 mg Cobicistat oder 100 mg

Ritonavir einmal täglich

ODER

600 mg Darunavir (1 Tablette, die 600 mg Darunavir enthält) zusammen mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich.

Besprechen Sie bitte mit Ihrem Arzt, welche Dosis für Sie die richtige ist.

Dosis für Kinder ab 3 Jahre mit Ritonavir, und ab 12 Jahre mit Cobicistat, die mehr als 40 kg wiegen und bisher

keine antiretroviralen Arzneimittel eingenommen haben (der Arzt Ihres Kindes wird dies ermitteln)

Die übliche Dosis beträgt 800 mg Darunavir (1 Tablette, die 800 mg Darunavir enthält) zusammen mit 100 mg

Ritonavir oder 150 mg Cobicistat einmal täglich.

Dosis für Kinder ab 3 Jahre mit Ritonavir, und ab 12 Jahre mit Cobicistat, die mehr als 40 kg wiegen und

bereits antiretrovirale Arzneimittel erhalten haben (der Arzt Ihres Kindes wird dies ermitteln)

Die Dosis ist entweder:

800 mg Darunavir (1 Tablette, die 800 mg Darunavir enthält) zusammen mit 100 mg Ritonavir oder 150 mg

Cobicistat einmal täglich

ODER

600 mg Darunavir (1 Tablette, die 600 mg Darunavir enthält) zusammen mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich.

Besprechen Sie bitte mit Ihrem Arzt, welche Dosis für Sie die richtige ist.

Hinweise für Kinder ab 3 Jahre mit Ritonavir, und ab 12 Jahre mit Cobicistat, die mehr als 40 kg wiegen

Nehmen Sie 800 mg Darunavir (1 Tablette, die 800 mg Darunavir enthält) einmal täglich, jeden Tag, zur gleichen

Zeit ein.

Nehmen Sie Darunavir HEXAL immer zusammen mit 100 mg Ritonavir oder 150 mg Cobicistat ein.

Nehmen Sie Darunavir HEXAL zusammen mit einer Mahlzeit ein.

Schlucken Sie die Tablette(n) mit einem Getränk wie z. B. Wasser oder Milch.

Nehmen Sie Ihre anderen HIV-Arzneimittel, die in Kombination mit Darunavir HEXAL und Ritonavir oder

Cobicistat angewendet werden, wie von Ihrem Arzt verordnet ein.

Öffnen des kindergesicherten Verschlusses

Die Plastikflasche hat einen kindergesicherten Verschluss, der wie folgt zu öffnen ist:

Drücken Sie den Plastik-Schraubverschluss nach unten und drehen Sie ihn dabei

entgegen dem Uhrzeigersinn.

Nehmen Sie den geöffneten Schraubverschluss ab.

Wenn Sie eine größere Menge von Darunavir HEXAL eingenommen haben als Sie sollten

Informieren Sie sofort Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.

Wenn Sie die Einnahme von Darunavir HEXAL vergessen haben

Wenn Sie dies

innerhalb von 12 Stunden

bemerken, müssen Sie die Tabletten sofort einnehmen. Nehmen Sie die

Tabletten immer zusammen mit Cobicistat oder Ritonavir und einer Mahlzeit ein. Wenn Sie dies erst

nach 12 Stunden

bemerken

, dann lassen Sie diese Einnahme aus und nehmen Sie die nächste Dosis wie gewöhnlich ein. Nehmen Sie

nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.

Wenn Sie nach der Einnahme von Darunavir HEXAL und Cobicistat oder Ritonavir erbrechen

Wenn Sie

innerhalb von 4 Stunden

nach der Einnahme des Arzneimittels erbrechen, sollten Sie so bald wie möglich

eine weitere Dosis von Darunavir HEXAL und Cobicistat oder Ritonavir mit einer Mahlzeit einnehmen. Erbrechen Sie

mehr als 4 Stunden

nach der Einnahme des Arzneimittels, brauchen Sie bis zum nächsten geplanten Zeitpunkt keine

weitere Dosis von Darunavir HEXAL und Cobicistat oder Ritonavir einnehmen.

Wenden Sie sich an Ihren Arzt,

wenn Sie sich nicht sicher sind

, was Sie tun sollen, wenn Sie eine Dosis vergessen

oder sich erbrochen haben.

Beenden Sie die Einnahme von Darunavir HEXAL nicht, ohne vorher darüber mit Ihrem Arzt zu

sprechen.

Durch Anti-HIV-Arzneimittel können Sie sich besser fühlen. Brechen Sie die Behandlung mit Darunavir HEXAL nicht

ab, auch wenn Sie sich schon besser fühlen. Sprechen Sie zuerst mit Ihrem Arzt.

Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das

medizinische Fachpersonal.

4

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Während einer HIV-Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutfett- und Blutzuckerwerte

auftreten. Dies hängt teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammen; bei den

Blutfetten manchmal mit den HIV-Arzneimitteln selbst. Ihr Arzt wird Sie auf diese Veränderungen hin untersuchen.

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie eine der folgenden Nebenwirkungen entwickeln

Es wurde über Leberprobleme berichtet, die gelegentlich schwerwiegend sein können. Bevor Sie die Therapie mit

Darunavir HEXAL beginnen, sollte Ihr Arzt Blutuntersuchungen durchführen. Wenn Sie an einer chronischen

Hepatitis-B- oder -C-Infektion leiden, sollte Ihr Arzt Blutuntersuchungen häufiger durchführen, da für Sie ein größeres

Risiko für die Entwicklung von Leberproblemen besteht. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt über die Anzeichen und

Symptome von Leberproblemen. Diese können einschließen: Gelbfärbung Ihrer Haut oder des weißen Teils Ihrer

Augen, dunkler (wie Tee gefärbter) Urin, heller Stuhl (Stuhlgang), Übelkeit, Erbrechen, Appetitverlust oder Schmerzen

oder Schmerzen und Beschwerden an der rechten Seite unterhalb Ihrer Rippen.

Hautausschlag (häufiger bei gemeinsamer Anwendung mit Raltegravir), Juckreiz. Der Ausschlag ist gewöhnlich leicht

bis mittelgradig. Ein Hautausschlag kann auch ein Symptom eines seltenen schweren Krankheitszustandes sein. Es ist

daher wichtig, dass Sie mit Ihrem Arzt sprechen, wenn sich ein Ausschlag entwickelt. Ihr Arzt wird Ihnen mitteilen, wie

Ihre Symptome zu behandeln sind oder ob Darunavir HEXAL abgesetzt werden muss.

Andere schwere Nebenwirkungen waren Diabetes (häufig) und Entzündung der Bauchspeicheldrüse (gelegentlich).

Sehr häufige Nebenwirkungen

(kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen)

Durchfall

Häufige Nebenwirkungen

(kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)

Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen oder Blähbauch, Verdauungsstörungen, Blähungen

Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schwindel, Benommenheit, Taubheitsgefühl, Kribbeln oder Schmerzen in Händen oder

Füßen, Kraftverlust, Einschlafschwierigkeiten

Gelegentliche Nebenwirkungen

(kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen)

Brustschmerzen, Veränderungen des EKGs, schneller Herzschlag

verminderte oder anomale Hautempfindlichkeit, Ameisenlaufen, Aufmerksamkeitsschwierigkeiten,

Gedächtnisverlust, Gleichgewichtsprobleme

Atembeschwerden, Husten, Nasenbluten, Reizungen im Rachen

Entzündung von Magen oder Mund, Sodbrennen, Würgereiz, trockener Mund, Bauchbeschwerden, Verstopfung,

Aufstoßen

Nierenversagen, Nierensteine, Schwierigkeiten beim Wasserlassen, häufiger oder übermäßiger Harndrang,

manchmal nachts

Nesselsucht, starke Schwellung der Haut und anderen Gewebes (am häufigsten der Lippen oder der Augen), Ekzem,

übermäßiges Schwitzen, Nachtschweiß, Haarausfall, Akne, schuppige Haut, Nagelverfärbung

Muskelschmerz, Muskelkrämpfe oder -schwäche, Schmerz in den Extremitäten, Osteoporose

Verminderung der Schilddrüsenfunktion. Dies kann durch eine Blutuntersuchung festgestellt werden.

Bluthochdruck, Erröten

rote oder trockene Augen

Fieber, Schwellung der unteren Gliedmaßen durch Flüssigkeitsansammlung, Unpässlichkeit, Gereiztheit, Schmerz

Anzeichen wie bei einer Infektion, Herpes simplex

Erektionsstörung, Vergrößerung der Brüste

Schlafprobleme, Schläfrigkeit, Depression, Angstgefühl, abnorme Träume, Abnahme des sexuellen Verlangens

Seltene Nebenwirkungen

(kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen)

eine Reaktion, die DRESS genannt wird (schwerer Ausschlag, der von Fieber, Müdigkeit, Schwellung des Gesichts

oder der Lymphknoten, Anstieg der Eosinophilen [bestimmte weiße Blutkörperchen], Auswirkungen auf die Leber,

Nieren oder Lunge begleitet sein kann)

Herzinfarkt, langsamer Herzschlag, Herzklopfen

Sehstörungen

Schüttelfrost, anomales Gefühl

Gefühl von Verwirrtheit oder Desorientiertheit, Stimmungsveränderung, Unruhe

Ohnmacht, epileptische Anfälle, Geschmacksveränderungen oder -verlust

wunde Stellen im Mund, Erbrechen von Blut, entzündete Lippen, trockene Lippen, belegte Zunge

laufende Nase

Hautläsionen, trockene Haut

steife Muskeln oder Gelenke, Gelenkschmerzen mit oder ohne Entzündung

Veränderungen einiger Werte Ihres Blutbildes oder der klinischen Chemie. Dies kann durch Blut- und/oder

Urinuntersuchungen festgestellt werden. Ihr Arzt wird Ihnen die Befunde erklären. Beispiele hierfür sind: erhöhte

Anzahl einiger weißer Blutkörperchen.

Manche Nebenwirkungen sind typisch für Anti-HIV-Arzneimittel, die derselben Familie angehören wie Darunavir

HEXAL. Dies sind:

Muskelschmerzen bzw. Muskeldruckschmerz oder Muskelschwäche. In seltenen Fällen waren diese

Muskelbeschwerden schwerwiegend (Rhabdomyolyse).

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.

Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen

auch direkt dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de

anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit

dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5

Wie ist Darunavir HEXAL aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton, der Blisterpackung bzw. der Flasche nach „verwendbar

bis“ oder „verw. bis“ angegebenen Verfallsdatum nicht mehr verwenden. Das Verfallsdatum bezieht sich auf den

letzten Tag des angegebenen Monats.

Flasche

Für dieses Arzneimittel sind vor dem ersten Öffnen der Flasche keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Lagerungsbedingungen nach dem ersten Öffnen der Flasche: nicht über 25 °C lagern

Haltbarkeit nach dem ersten Öffnen der Flasche: 6 Monate

Blisterpackung

Nicht über 30 °C lagern.

Entsorgen Sie Arzneimittel niemals über das Abwasser (z. B. nicht über die Toilette oder das Waschbecken). Fragen Sie

in Ihrer Apotheke, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum

Schutz der Umwelt bei. Weitere Informationen finden Sie unter www.bfarm.de/arzneimittelentsorgung.

6

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Darunavir HEXAL enhält

Der Wirkstoff ist Darunavir.

Jede Filmtablette enthält 800 mg Darunavir.

Die sonstigen Bestandteile sind mikrokristalline Cellulose, Crospovidon (Typ A), hochdisperses Siliciumdioxid,

Magnesiumstearat (Ph.Eur.), Poly(vinylalkohol), Titandioxid (E 171), Macrogol 3350, Talkum und Eisen(III)-oxid

(E 172).

Wie Darunavir HEXAL aussieht und Inhalt der Packung

Dunkelrote, ovale Filmtablette mit der Prägung „800“ auf der einen Seite und glatt auf der anderen Seite. Größe: ca.

20,2 mm x 10,1 mm.

Die Filmtabletten sind verpackt in perforierten Aluminium-PVC/PE/PVDC-Blisterpackungen oder in HDPE-Flaschen

mit einem kindergesicherten Verschluss aus Polypropylen (PP).

Packungsgrößen

HDPE-Flaschen:

30, 90 (3x30) Filmtabletten

Blisterpackungen:

30, 90 Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer

Hexal AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908-0

Telefax: (08024) 908-1290

E-Mail: service@hexal.com

Hersteller

Salutas Pharma GmbH

Otto-von-Guericke-Allee 1

39179 Barleben

oder

Lek Pharmaceuticals d.d.

Verovskova ulica 57

1526 Ljubljana

Slowenien

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedsstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR) unter den

folgenden Bezeichnungen zugelassen

Niederlande:

Darunavir Sandoz 800 mg, filmomhulde tabletten

Deutschland:

Darunavir HEXAL 800 mg Filmtabletten

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im Juli 2021.

FACHINFORMATION

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Darunavir HEXAL 800 mg Filmtabletten

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 800 mg Darunavir.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Dunkelrote, ovale Filmtablette mit der Prägung „800“ auf der einen Seite und glatt auf der anderen Seite.

Größe: ca. 20,2 x 10,1 mm

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Darunavir HEXAL zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir eingenommen ist indiziert in Kombination mit anderen

antiretroviralen Arzneimitteln zur Therapie bei Patienten mit Infektionen mit dem humanen Immundefizienzvirus

(HIV-1).

Darunavir HEXAL zusammen mit Cobicistat eingenommen ist indiziert in Kombination mit anderen antiretroviralen

Arzneimitteln zur Therapie von Infektionen mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV-1) bei Erwachsenen und bei

Jugendlichen (ab 12 Jahren, die mindestens 40 kg wiegen) (siehe Abschnitt 4.2).

Darunavir HEXAL 800 mg Filmtabletten können zur Erreichung der geeigneten Dosis zur Therapie der

HIV-1-Infektion bei Erwachsenen und bei pädiatrischen Patienten ab 3 Jahre und mindestens 40 kg Körpergewicht

angewendet werden, die

antiretroviral nicht vorbehandelt (ART-naiv) sind (siehe Abschnitt 4.2).

ART-vorbehandelt sind und keine Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs)

< 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und eine CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x 10

Zellen/l besitzen. Die

Entscheidung für einen Therapiebeginn mit Darunavir HEXAL bei solchen ART-vorbehandelten Patienten, und

zum Einsatz von Darunavir HEXAL sollte auf Basis der Daten einer Genotypisierung getroffen werden (siehe

Abschnitte 4.2, 4.3, 4.4 und 5.1).

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Die Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung von HIV-Infektionen erfahren ist. Nach

Beginn der Therapie mit Darunavir HEXAL sollten die Patienten angewiesen werden, nicht ohne Rücksprache mit

Ihrem Arzt die Dosierung oder die Darreichungsform zu ändern oder die Therapie abzubrechen.

Das Interaktionsprofil von Darunavir hängt davon ab, ob Ritonavir oder Cobicistat als pharmakokinetischer Verstärker

verwendet wird. Daher können für Darunavir unterschiedliche Kontraindikationen und Empfehlungen zur

Begleitmedikation vorliegen, je nachdem, ob der Wirkstoff mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird (siehe

Abschnitte 4.3, 4.4 und 4.5).

Dosierung

Darunavir HEXAL 800 mg ist stets oral zusammen mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir als

pharmakokinetischem Verstärker und in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln anzuwenden. Vor

Aufnahme einer Therapie mit Darunavir HEXAL ist daher entsprechend entweder die Fachinformation von Cobicistat

oder die von Ritonavir zu beachten. Cobicistat ist nicht für das 2-mal tägliche Therapieregime oder die Anwendung bei

Kindern unter 12 Jahren indiziert, die weniger als 40 kg wiegen.

Antiretroviral nicht vorbehandelte (ART-naive) erwachsene Patienten

Die empfohlene Dosierung ist 800 mg 1-mal täglich mit Cobicistat 150 mg 1-mal täglich oder Ritonavir 100 mg 1-mal

täglich mit dem Essen.

Darunavir HEXAL 800 mg kann angewendet werden, um die Dosis von 1-mal täglich 800 mg zu erreichen.

ART-vorbehandelte erwachsene Patienten

Die empfohlene Dosierung ist wie folgt:

Für ART-vorbehandelte Patienten ohne Virusmutationen, die mit Darunavir-Resistenz assoziiert sind (DRV-

RAMs)* mit < 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und einer CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x 10

Zellen/l (siehe

Abschnitt 4.1) kann eine Dosierung von 800 mg 1-mal täglich mit Cobicistat 150 mg 1-mal täglich oder Ritonavir

100 mg 1-mal täglich zusammen mit dem Essen angewendet werden. Darunavir HEXAL 800 mg kann angewendet

werden, um die Dosis von 1-mal täglich 800 mg zu erreichen.

Für jeden anderen ART-vorbehandelten Patienten oder wenn eine HIV-1-Genotypisierung nicht möglich ist, beträgt

die empfohlene Dosierung 600 mg 2-mal täglich mit Ritonavir 100 mg 2-mal täglich mit dem Essen (siehe

Fachinformation von Darunavir HEXAL 600 mg Filmtabletten).

*DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Antiretroviral nicht vorbehandelte (ART-naive) pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre und mindestens 40 kg

Körpergewicht)

Die empfohlene Dosierung ist 800 mg 1-mal täglich mit Ritonavir 100 mg 1-mal täglich mit dem Essen oder 800 mg

1-mal täglich zusammen mit Cobicistat 150 mg 1-mal täglich mit dem Essen (bei Jugendlichen ab 12 Jahren).

Darunavir HEXAL 800 mg Filmtabletten können angewendet werden, um die Dosis von 1-mal täglich 800 mg zu

erreichen. Die Dosis von Cobicistat, die mit Darunavir HEXAL bei Kindern unter 12 Jahren angewendet werden soll,

ist nicht untersucht worden.

ART-vorbehandelte pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre und mindestens 40 kg Körpergewicht)

Die Dosis von Cobicistat, die mit Darunavir HEXAL bei Kindern unter 12 Jahren angewendet werden soll, ist nicht

untersucht worden.

Die empfohlene Dosierung ist wie folgt:

Für ART-vorbehandelte Patienten ohne DRV-RAMs* und mit < 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und

einer CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x 10

Zellen/l (siehe Abschnitt 4.1) kann eine Dosierung von 800 mg 1-mal täglich

mit Ritonavir 100 mg 1-mal täglich zusammen mit dem Essen oder von 800 mg 1-mal täglich mit Cobicistat 150 mg

1-mal täglich zusammen mit dem Essen (bei Jugendlichen ab 12 Jahren) angewendet werden. Darunavir HEXAL

800 mg Filmtabletten können angewendet werden, um die Dosis von 1-mal täglich 800 mg zu erreichen. Die Dosis

von Cobicistat, die mit Darunavir HEXAL bei Kindern unter 12 Jahren angewendet werden soll, ist nicht untersucht

worden

Für jeden anderen ART-vorbehandelten Patienten oder wenn eine HIV-1-Genotypisierung nicht möglich ist, wird

die empfohlene Dosierung in der Fachinformation von Darunavir HEXAL 600 mg Filmtabletten beschrieben.

*DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Hinweis bei ausgelassenen Dosen

Falls eine 1-mal täglich eingenommene Dosis Darunavir HEXAL und/oder Cobicistat oder Ritonavir vergessen wird,

dieses Versäumnis aber innerhalb von 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, sollten die

Patienten angewiesen werden, die vorgeschriebene Dosis von Darunavir HEXAL und Cobicistat oder Ritonavir

zusammen mit dem Essen so bald wie möglich einzunehmen. Wenn dies später als 12 Stunden nach dem üblichen

Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, darf die vergessene Dosis nicht eingenommen werden und der Patient sollte sein

gewohntes Behandlungsschema wiederaufnehmen.

Diese Empfehlung basiert auf der Halbwertszeit von Darunavir bei gleichzeitiger Anwendung von Cobicistat oder

Ritonavir und dem empfohlenen Dosierungsintervall von ca. 24 Stunden.

Wenn ein Patient innerhalb von 4 Stunden nach der Einnahme des Arzneimittels erbricht, sollte er so schnell wie

möglich eine weitere Dosis von Darunavir HEXAL mit Cobicistat oder Ritonavir zusammen mit dem Essen einnehmen.

Erbricht ein Patient mehr als 4 Stunden nach der Einnahme des Arzneimittels, braucht er bis zum nächsten regulär

geplanten Zeitpunkt keine weitere Dosis von Darunavir HEXAL mit Cobicistat oder Ritonavir einzunehmen.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten

Es liegen nur begrenzt Informationen in dieser Patientengruppe vor und daher sollte Darunavir HEXAL in dieser

Altersgruppe mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Leberfunktionsstörungen

Darunavir wird über das hepatische System verstoffwechselt. Bei Patienten mit milder (Child-Pugh Klasse A) oder

mäßiger (Child-Pugh Klasse B) Leberfunktionsstörung ist eine Dosisanpassung nicht zu empfehlen, jedoch sollte

Darunavir HEXAL bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Zu Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung liegen keine pharmakokinetischen Daten vor. Schwere Leberfunktionsstörungen könnten zu

einer erhöhten Verfügbarkeit von Darunavir führen und dessen Sicherheitsprofil verschlechtern. Deswegen darf

Darunavir HEXAL bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C) nicht angewendet werden

(siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist eine Dosisanpassung von Darunavir/Ritonavir nicht erforderlich (siehe

Abschnitte 4.4 und 5.2). Bei dialysepflichtigen Patienten wurde Cobicistat nicht untersucht, daher kann für die

Anwendung von Darunavir/Cobicistat bei diesen Patienten keine Empfehlung gegeben werden. Cobicistat hemmt die

tubuläre Sekretion von Kreatinin und kann zu einer mäßigen Erhöhung des Serum-Kreatinins sowie einer mäßigen

Verminderung der Kreatinin-Clearance führen. Daher kann die Verwendung der Kreatinin-Clearance zur Beurteilung

der renalen Eliminationsrate falsche Ergebnisse liefern.

Eine Behandlung mit Cobicistat als pharmakokinetischem Verstärker von Darunavir darf folglich bei Patienten mit

einer Kreatinin-Clearance unter 70 ml/min nicht eingeleitet werden, sofern für eine gleichzeitig angewendete Substanz

eine Dosisanpassung aufgrund der Kreatinin-Clearance erforderlich ist: z. B. Emtricitabin, Lamivudin,

Tenofovirdisoproxil (als Fumarat, Phosphat oder Succinat) oder Adefovirdipivoxil. Für Informationen zu Cobicistat,

siehe Fachinformation von Cobicistat.

Kinder und Jugendliche

Darunavir HEXAL soll bei Kindern nicht angewendet werden,

die unter 3 Jahren sind aufgrund von Sicherheitsbedenken (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3) oder

die weniger als 15 kg wiegen, da die Dosis für diese Population nicht an einer ausreichenden Anzahl Patienten

untersucht werden konnte (siehe Abschnitt 5.1).

Darunavir HEXAL mit Cobicistat darf bei Kindern im Alter von 3 bis 11 Jahren mit einem Körpergewicht < 40 kg nicht

angewendet werden, da die bei diesen Kindern anzuwendende Dosis von Cobicistat nicht untersucht wurde (siehe

Abschnitte 4.4 und 5.3).

Für diese Patientenpopulation sind Darunavir HEXAL 800 mg Filmtabletten nicht geeignet. Es sind andere

Formulierungen verfügbar, siehe Fachinformation von Darunavir HEXAL 600 mg Filmtabletten.

Schwangerschaft und postpartale Phase

Während der Schwangerschaft und postpartalen Phase ist eine Dosisanpassung von Darunavir/Ritonavir nicht

notwendig. Darunavir HEXAL/Ritonavir soll während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der

potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko rechtfertigt (siehe Abschnitte 4.4, 4.6 und 5.2).

Die Behandlung mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg während der Schwangerschaft führt zu einer geringen Darunavir-

Exposition (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Deshalb soll während der Schwangerschaft keine Behandlung mit Darunavir

HEXAL/Cobicistat begonnen werden. Bei Frauen, die während der Behandlung mit Darunavir HEXAL/Cobicistat

schwanger werden, soll ein Wechsel zu einem alternativen Behandlungsregime erfolgen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Darunavir HEXAL/Ritonavir kann als Alternative erwogen werden.

Art der Anwendung

Die Patienten sollten angewiesen werden, Darunavir HEXAL mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir innerhalb

von 30 Minuten nach Beendigung einer Mahlzeit einzunehmen. Die Art der Nahrungsmittel hat keinen Einfluss auf die

systemische Verfügbarkeit von Darunavir (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.2).

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C).

Die gleichzeitige Anwendung mit folgenden Arzneimitteln aufgrund der erwarteten Verminderung der

Plasmakonzentrationen von Darunavir, Ritonavir und Cobicistat sowie eines möglichen Verlusts der Wirksamkeit

(siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Zutreffend für Darunavir, das entweder mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird:

Das Kombinationspräparat Lopinavir/Ritonavir (siehe Abschnitt 4.5).

Die starken CYP3A-Induktoren Rifampicin und pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut (

Hypericum

perforatum

) enthalten. Es wird erwartet, dass die gleichzeitige Anwendung die Plasmakonzentrationen von

Darunavir, Ritonavir und Cobicistat vermindert, was zum Verlust der Wirksamkeit und möglicher

Resistenzentwicklung führen kann (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Zutreffend für Darunavir, das mit Cobicistat geboostert, aber nicht mit Ritonavir geboostert wird:

Darunavir, das mit Cobicistat geboostert wird, ist empfindlicher gegenüber einer CYP3A-Induktion als Darunavir,

das mit Ritonavir geboostert wird. Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren ist kontraindiziert,

da diese die Exposition gegenüber Cobicistat und Darunavir reduzieren könnten, was zum Verlust der Wirksamkeit

führen würde. Starke CYP3A-Induktoren schließen z. B. Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin ein (siehe

Abschnitte 4.4 und 4.5).

Darunavir, das entweder mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird, hemmt die Elimination von Wirkstoffen, deren

Clearance in hohem Maße von CYP3A abhängig ist, was zu einer erhöhten Exposition gegenüber dem gleichzeitig

angewendeten Wirkstoff führt. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Wirkstoffen, bei denen erhöhte

Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergehen, kontraindiziert

(zutreffend für Darunavir, das entweder mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird). Zu diesen Wirkstoffen zählen

z. B.:

Alfuzosin

Amiodaron, Bepridil, Dronedaron, Ivabrandin, Chinidin, Ranolazin

Astemizol, Terfenadin

Colchicin bei Anwendung bei Patienten mit Nieren- und/oder Leberfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.5)

Ergotaminderivate (z. B. Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin, Methylergometrin)

Elbasvir/Grazoprevir

Cisaprid

Dapoxetin

Domperidon

Naloxegol

Lurasidon, Pimozid, Quetiapin, Sertindol (siehe Abschnitt 4.5)

Triazolam, oral eingenommenes Midazolam (zur Vorsicht bei parenteral verabreichtem Midazolam siehe

Abschnitt 4.5)

Sildenafil - wenn zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie angewandt, Avanafil

Simvastatin, Lovastatin und Lomitapid (siehe Abschnitt 4.5)

Dabigatran, Ticagrelor (siehe Abschnitt 4.5)

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Obwohl es sich gezeigt hat, dass die erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie das Risiko einer

sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden. Vorsichtsmaßnahmen zur

Vermeidung der Übertragung sollten gemäß nationaler Richtlinien getroffen werden.

Eine regelmäßige Überprüfung des virologischen Ansprechens wird empfohlen. Bei Fehlen oder Verlust des

virologischen Ansprechens sollte ein Resistenztest durchgeführt werden.

Darunavir HEXAL 800 mg ist stets oral zusammen mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir als

pharmakokinetischem Verstärker und in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln einzunehmen (siehe

Abschnitt 5.2). Vor Aufnahme einer Therapie mit Darunavir HEXAL ist daher entweder die Fachinformation von

Cobicistat oder die von Ritonavir zu beachten.

Eine höhere Dosis Ritonavir als die in Abschnitt 4.2 empfohlene zeigte keine signifikanten Auswirkungen auf die

Darunavir-Konzentration. Es wird nicht empfohlen, die Dosis von Cobicistat oder Ritonavir zu verändern.

Darunavir bindet überwiegend an α

-saures Glykoprotein. Diese Proteinbindung ist konzentrationsabhängig, was auf

eine Bindungssättigung hinweist. Daher kann nicht ausgeschlossen werden, dass Arzneimittel, die auch stark an

-saures Glykoprotein binden, aus ihrer Proteinbindung verdrängt werden (siehe Abschnitt 4.5).

ART-vorbehandelte Patienten – 1-mal tägliche Dosierung

Bei ART-vorbehandelten Patienten sollte Darunavir HEXAL in Kombination mit Cobicistat oder niedrig dosiertem

Ritonavir 1-mal täglich nicht angewendet werden, wenn die Patienten HI-Viren mit einer oder mehreren Darunavir-

Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs), ≥ 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml oder eine CD4+-Zellzahl von

< 100 x 10

Zellen/l haben (siehe Abschnitt 4.2). In dieser Population wurden Kombinationen mit einem anderen

optimierten Basisregime (OBR) als ≥ 2 NRTIs nicht untersucht. Es stehen nur eingeschränkt Daten für Patienten mit

anderen HIV-1-Stämmen als B zur Verfügung (siehe Abschnitt 5.1).

Kinder und Jugendliche

Darunavir HEXAL wird für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten unter 3 Jahren oder mit einem Körpergewicht

von weniger als 15 kg nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.3).

Schwangerschaft

Darunavir HEXAL/Ritonavir soll während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen

das potenzielle Risiko rechtfertigt. Vorsicht ist bei Schwangeren mit Begleitmedikation, die die Darunavir-Exposition

weiter vermindern könnte, geboten (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Die Behandlung mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg 1-mal täglich im zweiten und dritten Trimenon hat nachweislich

zu niedriger Darunavir-Exposition geführt, mit einer Verringerung der C

-Spiegel von etwa 90 % (siehe

Abschnitt 5.2). Die Cobicistat-Spiegel sinken und sorgen möglicherweise nicht mehr für ausreichendes Boosting. Die

wesentliche Verringerung der Darunavir-Exposition kann zu virologischem Versagen und zu einem erhöhten Risiko der

Übertragung der HIV-Infektion von der Mutter auf das Kind führen. Deshalb soll während der Schwangerschaft keine

Behandlung mit Darunavir HEXAL/Cobicistat begonnen werden. Bei Frauen, die während der Behandlung mit

Darunavir HEXAL/Cobicistat schwanger werden, soll ein Wechsel zu einem alternativen Behandlungsregime erfolgen

(siehe Abschnitte 4.2 und 4.6). Darunavir HEXAL in Verbindung mit einer niedrigen Dosis Ritonavir kann als

Alternative erwogen werden.

Ältere Patienten

Da zur Anwendung von Darunavir bei Patienten ab 65 Jahren nur begrenzte Informationen verfügbar sind, sollte

Darunavir HEXAL bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden, zumal bei diesen die Häufigkeit von

Einschränkungen der Leberfunktion sowie von Begleiterkrankungen und anderen Therapien erhöht ist (siehe

Abschnitte 4.2 und 5.2).

Schwere Hautreaktionen

Während des klinischen Entwicklungsprogramms mit Darunavir/Ritonavir (N=3.063) wurden schwere Hautreaktionen,

die mit Fieber und/oder Erhöhung der Transaminasen einhergehen können, bei 0,4 % der Patienten berichtet. DRESS

(Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen) und ein Stevens-Johnson-Syndrom wurden

selten (< 0,1 %) beschrieben; toxische epidermale Nekrolyse und akute generalisierte exanthematische Pustulose

wurden nach Markteinführung berichtet. Darunavir HEXAL soll sofort abgesetzt werden, wenn sich Zeichen oder

Symptome einer schweren Hautreaktion entwickeln. Diese können mit schweren Hautausschlägen oder Hautausschlag

mit Fieber, allgemeinem Unwohlsein, Ermüdung, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasen, oralen Läsionen,

Konjunktivitis, Hepatitis und/oder Eosinophilie verbunden sein, sind aber nicht darauf beschränkt.

Hautausschlag trat bei ART-vorbehandelten Patienten, deren Therapieregime Darunavir/Ritonavir plus Raltegravir

enthielten, häufiger auf als bei Patienten, die Darunavir/Ritonavir ohne Raltegravir oder Raltegravir ohne Darunavir

erhielten (siehe Abschnitt 4.8).

Darunavir enthält einen Sulfonamid-Anteil. Darunavir HEXAL sollte bei Patienten mit bekannter Sulfonamidallergie

mit Vorsicht angewendet werden.

Hepatotoxizität

Es wurde über Arzneimittel-induzierte Hepatitis (z. B. akute Hepatitis, zytolytische Hepatitis) unter Darunavir berichtet.

Während des klinischen Entwicklungsprogramms mit Darunavir/Ritonavir (N=3.063) wurde Hepatitis bei 0,5 % der

Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie mit Darunavir/Ritonavir erhielten, berichtet. Patienten mit

vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, inklusive chronisch aktiver Hepatitis B oder C, haben ein erhöhtes Risiko für

Leberfunktionsstörungen, einschließlich schwerer und potenziell tödlicher Nebenwirkungen auf die Leber. Im Fall einer

gleichzeitigen antiviralen Behandlung der Hepatitis B oder C, beachten Sie bitte die relevanten Produktinformationen

für diese Arzneimittel.

Entsprechende Laboruntersuchungen sollen vor Beginn der Therapie mit Darunavir HEXAL in Kombination mit

Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir durchgeführt und die Patienten während der Behandlung überwacht werden.

Eine besondere Überwachung der AST/ALT soll bei Patienten mit zugrundeliegender chronischer Hepatitis,

Leberzirrhose oder bei Patienten, die vor Beginn der Behandlung erhöhte Transaminasen aufweisen, in Betracht

gezogen werden, insbesondere in den ersten Monaten der Behandlung mit Darunavir HEXAL in Kombination mit

Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir.

Wenn es bei Patienten, die Darunavir HEXAL in Kombination mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir

einnehmen, Hinweise auf neue oder sich verschlechternde Leberfunktionsstörungen gibt (einschließlich einer klinisch

signifikanten Erhöhung der Leberenzyme und/oder Symptomen wie Ermüdung, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Gelbsucht,

dunkler Urin, Druckempfindlichkeit der Leber, Hepatomegalie), soll umgehend eine Unterbrechung oder ein Abbruch

der Behandlung erwogen werden.

Patienten mit Begleiterkrankungen

Leberfunktionsstörung

Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Darunavir bei Patienten mit einer zugrundeliegenden schweren Lebererkrankung

liegen keine Daten vor, und deshalb ist Darunavir HEXAL bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung

kontraindiziert. Aufgrund eines Anstiegs der Plasmakonzentration von ungebundenem Darunavir, sollte Darunavir

HEXAL bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden (siehe

Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2).

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sind für Darunavir/Ritonavir keine speziellen Vorsichtsmaßnahmen oder

Dosisanpassungen erforderlich. Aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung von Darunavir und Ritonavir ist eine

signifikante Entfernung durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse unwahrscheinlich. Daher sind bei diesen Patienten

keine speziellen Vorsichtsmaßnahmen oder Dosisanpassungen erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Bei

dialysepflichtigen Patienten wurde Cobicistat nicht untersucht, daher kann für die Anwendung von Darunavir/Cobicistat

bei diesen Patienten keine Empfehlung gegeben werden (siehe Abschnitt 4.2).

Es konnte gezeigt werden, dass Cobicistat die geschätzte Kreatinin-Clearance durch Hemmung der tubulären Sekretion

von Kreatinin senkt. Dies muss berücksichtigt werden, wenn Darunavir mit Cobicistat bei Patienten anwendet wird, bei

denen die geschätzte Kreatinin-Clearance herangezogen wird, um die Dosis von gleichzeitig angewendeten

Arzneimitteln anzupassen (siehe Abschnitt 4.2 und Fachinformation von Cobicistat).

Es liegen derzeit nur unzureichende Daten darüber vor, ob die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und

Cobicistat im Vergleich zu Therapieregimen, die Tenofovirdisoproxil ohne Cobicistat enthalten, mit einem erhöhten

Risiko für renale Nebenwirkungen einhergeht.

Bluter

Bei Patienten mit Hämophilie A oder B, die mit PIs behandelt wurden, wurde eine Zunahme von Blutungen,

einschließlich spontan aufgetretener Hämatome der Haut und Blutungen in den Gelenken (Hämarthrose), berichtet. Bei

einigen Patienten wurde zusätzlich der Faktor VIII verabreicht. In mehr als der Hälfte der berichteten Fälle wurde die

Behandlung mit PIs fortgesetzt oder wiederaufgenommen, falls diese abgebrochen worden war. Ein kausaler

Zusammenhang wird vermutet; der Wirkungsmechanismus ist jedoch nicht geklärt. Hämophilie-Patienten sollten daher

auf eine mögliche Zunahme von Blutungen hingewiesen werden.

Gewicht und metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und

Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem

Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen,

während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung

gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien

verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Osteonekrose

Obwohl die Ätiologie als multifaktoriell (einschließlich Corticosteroidtherapie, Alkoholkonsum, schwerer

Immunsuppression, höherem Body-Mass-Index) angesehen wird, wurde über Fälle von Osteonekrose besonders bei

Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitexposition gegenüber einer antiretroviralen

Kombinationstherapie (CART) berichtet. Patienten sollten angewiesen werden medizinischen Rat zu suchen, wenn sie

Gelenkschmerzen, Gelenksteifigkeit oder Beschwerden bei Bewegungen verspüren.

Immunrekonstitutionssyndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit einer schweren Immunschwäche zu Beginn der antiretroviralen Kombinationstherapie

(CART) kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Erreger auftreten und

schwere klinische Zustände oder eine Verstärkung der Symptome hervorrufen. Typischerweise wurden solche

Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der CART beobachtet. Entsprechende Beispiele

sind Cytomegalievirus-Retinitis, generalisierte und/oder fokale mykobakterielle Infektionen und

Pneumocystis

jirovecii-

Pneumonie (früher bekannt als

Pneumocystis carinii

). Etwaige entzündliche Symptome sollten untersucht und

gegebenenfalls behandelt werden. Darüber hinaus wurde in klinischen Studien mit einer gleichzeitigen Anwendung von

Darunavir und niedrig dosiertem Ritonavir eine Reaktivierung von Herpes simplex und Herpes zoster beobachtet.

Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die

im Rahmen einer Immunreaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese

Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

Einige der Interaktionsstudien wurden mit einer niedrigeren Darunavir-Dosis als der empfohlenen durchgeführt. Die

Effekte einer gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln könnten daher unterschätzt werden und eine klinische

Überwachung der Sicherheitsparameter indiziert sein. Zur vollständigen Information über Wechselwirkungen mit

anderen Arzneimitteln siehe Abschnitt 4.5.

Pharmakokinetischer Verstärker und Begleitmedikation

Darunavir besitzt unterschiedliche Interaktionsprofile, abhängig davon, ob der Wirkstoff mit Ritonavir oder Cobicistat

geboostert wird:

Darunavir, das mit Cobicistat geboostert wird, ist empfindlicher gegenüber einer CYP3A-Induktion: daher ist eine

gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Cobicistat und starken CYP3A-Induktoren kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3); eine gleichzeitige Anwendung mit schwachen bis mäßigen CYP3A-Induktoren wird nicht empfohlen

(siehe Abschnitt 4.5). Eine gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Ritonavir und Darunavir/Cobicistat mit

Lopinavir/Ritonavir, Rifampicin und pflanzlichen Produkten, die Johanniskraut (

Hypericum perforatum

) enthalten,

ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).

Im Gegensatz zu Ritonavir besitzt Cobicistat keine induzierenden Effekte auf Enzyme oder Transportproteine (siehe

Abschnitt 4.5). Wenn der pharmakokinetische Verstärker von Ritonavir zu Cobicistat gewechselt wird, ist während

der ersten 2 Wochen der Behandlung mit Darunavir/Cobicistat Vorsicht geboten, besonders wenn während der

Anwendung von Ritonavir als pharmakokinetischem Verstärker Dosierungen von gleichzeitig angewendeten

Arzneimitteln titriert oder eingestellt wurden. In diesen Fällen kann eine Dosisreduktion des gleichzeitig

angewendeten Arzneimittels notwendig sein.

Efavirenz in Kombination mit geboostertem Darunavir 1-mal täglich kann zu einer suboptimalen Darunavir C

führen. Wenn Efavirenz mit Darunavir kombiniert werden muss, sollte eine Dosierung von Darunavir/Ritonavir

600/100 mg 2-mal täglich angewendet werden. Siehe Fachinformation von Darunavir HEXAL 600 mg Filmtabletten

(siehe Abschnitt 4.5).

Über lebensbedrohliche und tödliche Arzneimittelinteraktionen wurde bei Patienten berichtet, die mit Colchicin und

starken Inhibitoren von CYP3A und P-Glykoprotein (P-gp) behandelt wurden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Das Interaktionsprofil von Darunavir kann unterschiedlich sein, abhängig davon, ob Ritonavir oder Cobicistat als

pharmakokinetischer Verstärker angewendet wird. Die Empfehlungen zur gleichzeitigen Anwendung von Darunavir

und anderen Arzneimitteln können daher verschieden sein, abhängig davon, ob Darunavir mit Ritonavir oder Cobicistat

geboostert wird (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4); weiterhin ist zu Beginn der Behandlung Vorsicht geboten, wenn der

pharmakokinetische Verstärker von Ritonavir zu Cobicistat gewechselt wird (siehe Abschnitt 4.4).

Arzneimittel, die die Darunavir-Exposition beeinflussen (Ritonavir als pharmakokinetischer Verstärker)

Darunavir und Ritonavir werden durch CYP3A metabolisiert. Von Arzneimitteln, die die CYP3A-Aktivität induzieren,

ist zu erwarten, dass sie die Clearance von Darunavir und Ritonavir erhöhen könnten; dies führt zu verminderten

Plasmakonzentrationen dieser Wirkstoffe und folglich auch von Darunavir, was zum Verlust der Wirksamkeit und

möglicherweise zur Resistenzentwicklung führt (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). CYP3A-Induktoren, die kontraindiziert

sind, schließen Rifampicin, Johanniskraut und Lopinavir ein.

Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir und Ritonavir mit anderen Arzneimitteln, die CYP3A inhibieren, kann die

Clearance von Darunavir und Ritonavir vermindern, was zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Darunavir und

Ritonavir führen kann. Eine gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren wird nicht empfohlen und

Vorsicht ist geboten; diese Wechselwirkungen sind in der nachfolgenden Wechselwirkungstabelle beschrieben (z. B.

Indinavir, Azol-Antimykotika wie Clotrimazol).

Arzneimittel, die die Darunavir-Exposition beeinflussen (Cobicistat als pharmakokinetischer Verstärker)

Darunavir und Cobicistat werden durch CYP3A metabolisiert und daher kann die gleichzeitige Anwendung mit

CYP3A-Induktoren zu einer subtherapeutischen Plasmaexposition von Darunavir führen. Darunavir, das mit Cobicistat

geboostert wird, ist empfindlicher gegenüber einer CYP3A-Induktion als Ritonavir-geboostertes Darunavir: die

gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Cobicistat mit Arzneimitteln, die starke CYP3A-Induktoren sind (z. B.

Johanniskraut, Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin) ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die

gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Cobicistat mit schwachen oder mäßigen CYP3A-Induktoren (z. B. Efavirenz,

Etravirin, Nevirapin, Fluticason und Bosentan) wird nicht empfohlen (siehe Wechselwirkungstabelle unten).

Es gelten die gleichen Empfehlungen für die Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren, unabhängig davon, ob

Darunavir mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird (siehe vorherigen Abschnitt).

Arzneimittel, die durch Ritonavir-geboostertes Darunavir beeinflusst werden könnten

Darunavir und Ritonavir sind Inhibitoren von CYP3A, CYP2D6 und P-gp. Die gleichzeitige Anwendung von

Darunavir/Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP3A und/oder CYP2D6 metabolisiert oder durch P-gp

transportiert werden, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen, wodurch sich deren

therapeutische Wirkung sowie Nebenwirkungen verstärken oder verlängern können.

Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir darf nicht mit Arzneimitteln kombiniert werden, deren Clearance

in hohem Maße von CYP3A abhängig ist und bei denen eine erhöhte systemische Exposition mit schwerwiegenden

und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergeht (enge therapeutische Breite) (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem Darunavir mit anderen Arzneimitteln, deren aktive Metabolite durch

CYP3A gebildet werden, kann zu verminderten Plasmakonzentrationen dieser aktiven Metabolite führen, wodurch

deren therapeutische Wirkung verloren gehen kann (siehe Wechselwirkungstabelle unten).

Die gesamte pharmakokinetische Wirkungsverstärkung durch Ritonavir belief sich auf eine ca. 14-fache Zunahme der

systemischen Darunavir-Exposition bei oraler Gabe einer 600 mg Einzeldosis Darunavir in Kombination mit 100 mg

Ritonavir 2-mal täglich. Deshalb darf Darunavir nur in Kombination mit einem pharmakokinetischen Verstärker

angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eine klinische „Cocktail-Studie“, in der eine Kombination von Arzneimitteln, die über die Cytochrome CYP2C9,

CYP2C19 und CYP2D6 metabolisiert werden, eingesetzt wurde, zeigte in Gegenwart von Darunavir/Ritonavir einen

Anstieg der CYP2C9- und CYP2C19-Aktivität und eine Hemmung der CYP2D6-Aktivität, die dem niedrig dosierten

Ritonavir zugeschrieben werden kann. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln,

die primär über CYP2D6 (z. B. Flecainid, Propafenon, Metoprolol) metabolisiert werden, kann zu erhöhten

Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen, wodurch ihre therapeutische Wirksamkeit und Nebenwirkungen

verstärkt oder verlängert werden können. Die gleichzeitige Einnahme von Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln,

die primär über CYP2C9 (z. B. Warfarin) und CYP2C19 (z. B. Methadon) metabolisiert werden, kann bei solchen

Arzneimitteln zu einer verminderten systemischen Verfügbarkeit führen, wodurch ihre therapeutische Wirksamkeit

vermindert oder verkürzt werden kann.

Die Wirkung auf CYP2C8 wurde nur

in vitro

untersucht, dennoch kann die gleichzeitige Einnahme von Darunavir und

Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP2C8 metabolisiert werden (z. B. Paclitaxel, Rosiglitazon, Repaglinid),

bei solchen Arzneimitteln zu einer verminderten systemischen Verfügbarkeit führen, was deren therapeutische

Wirksamkeit vermindern oder verkürzen kann.

Ritonavir hemmt die Transporter P-Glykoprotein, OATP1B1 und OATP1B3, und eine gleichzeitige Anwendung mit

Substraten dieser Transporter kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Substanzen führen (z. B.

Dabigatranetexilat, Digoxin, Statine und Bosentan; siehe Wechselwirkungstabelle unten).

Arzneimittel, die durch Cobicistat-geboostertes Darunavir beeinflusst werden könnten

In Bezug auf die Substrate von CYP3A4, CYP2D6, P-Glykoprotein, OATP1B1 und OATP1B3 stimmen die

Empfehlungen für Darunavir geboostert mit Ritonavir und Darunavir geboostert mit Cobicistat überein (siehe

Kontraindikationen und oben gegebene Empfehlungen). Cobicistat 150 mg mit Darunavir 800 mg 1-mal täglich erhöht

die pharmakokinetischen Parameter von Darunavir in einer vergleichbaren Weise wie Ritonavir (siehe Abschnitt 5.2).

Im Gegensatz zu Ritonavir induziert Cobicistat CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder UGT1A1

nicht. Für weitere Informationen zu Cobicistat siehe Fachinformation von Cobicistat.

Wechselwirkungstabelle

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Mehrere der Interaktionsstudien (die mit

in der nachfolgenden Tabelle markiert sind) wurden mit niedrigeren Dosen

Darunavir als empfohlen oder mit einem anderen Dosierungsregime durchgeführt (siehe Abschnitt 4.2). Die Wirkungen

auf gleichzeitig angewendete Arzneimittel könnten daher unterschätzt werden und eine klinische Überwachung der

Sicherheit kann angezeigt sein.

Das Interaktionsprofil von Darunavir ist abhängig davon, ob Ritonavir oder Cobicistat als pharmakokinetischer

Verstärker angewendet wird. Die Empfehlungen zur gleichzeitigen Anwendung von Darunavir mit anderen

Arzneimitteln können daher verschieden sein, abhängig davon, ob die Substanz mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert

wird. Keine der in der Tabelle aufgeführten Studien wurde mit Cobicistat-geboostertem Darunavir durchgeführt. Soweit

nicht anders angegeben, gelten die gleichen Empfehlungen. Für weitere Informationen zu Cobicistat siehe

Fachinformation von Cobicistat.

Wechselwirkungen zwischen Darunavir/Ritonavir und antiretroviralen und nicht-antiretroviralen Arzneimitteln sind in

nachfolgender Tabelle gelistet. Die Richtung des Pfeils für jeden pharmakokinetischen Parameter basiert auf dem 90 %-

Konfidenzintervall des geometrischen Mittelwerts, wobei (↔) innerhalb, (↓) unter oder (↑) über dem 80 bis 125 %-Wert

bedeutet (nicht untersucht als „ND“).

In der nachfolgenden Tabelle ist der pharmakokinetische Verstärker angegeben, wenn die Empfehlungen

unterschiedlich sind. Wenn die Empfehlungen für Darunavir HEXAL zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir oder

Cobicistat identisch sind, wird der Ausdruck „geboostertes/geboostertem Darunavir HEXAL“ verwendet.

Die nachfolgende Liste von Beispielen für Arzneimittelwechselwirkungen ist nicht vollständig, weshalb die

Produktinformation jedes Arzneimittels, das gleichzeitig mit Darunavir HEXAL angewendet wird, konsultiert werden

sollte, um Informationen über den Stoffwechselweg, Wechselwirkungen, potentielle Risiken und spezifische

Maßnahmen bei gleichzeitiger Anwendung zu erhalten.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN

BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN

ARZNEIMITTELN

Arzneimittel entsprechend

Behandlungsgebieten

Wechselwirkung

Änderung des geometrischen

Mittels (%)

Empfehlungen bezüglich einer gleichzeitigen

Verabreichung

HIV-ANTIRETROVIRALE

ARZNEIMITTEL

Integrase-Strangtransfer-Inhibitoren

Dolutegravir

Dolutegravir AUC ↓ 22 %

Dolutegravir C

↓ 38 %

Dolutegravir C

↓ 11 %

Darunavir ↔*

* Bei Kreuzstudien-Vergleichen mit

historischen pharmakokinetischen

Daten

Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem

Darunavir HEXAL und Dolutegravir ist ohne

Dosisanpassungen möglich.

Raltegravir

Einige klinische Studien deuten darauf

hin, dass Raltegravir eine mäßige

Verringerung der Darunavir-

Plasmakonzentrationen hervorrufen

kann.

Derzeit scheint der Effekt von Raltegravir auf die

Darunavir- Plasmakonzentrationen klinisch nicht

relevant zu sein. Die gleichzeitige Anwendung von

geboostertem Darunavir HEXAL mit Raltegravir ist

ohne Dosisanpassungen möglich.

Nukleo(s/t)idische Reverse-Transkriptasehemmer (NRTIs)

Didanosin

400 mg 1-mal täglich

Didanosin AUC ↓ 9 %

Didanosin C

Didanosin C

↓ 16 %

Darunavir AUC ↔

Darunavir C

Darunavir C

Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem

Darunavir HEXAL mit Didanosin ist ohne

Dosisanpassung möglich.

Didanosin ist auf leeren Magen einzunehmen,

demnach sollte es 1 Stunde vor oder 2 Stunden

nach der Einnahme von geboostertem Darunavir

HEXAL mit Essen eingenommen werden.

Tenofovirdisoproxil

245 mg 1-mal täglich

Tenofovir AUC ↑ 22 %

Tenofovir C

↑ 37 %

Tenofovir C

↑ 24 %

Darunavir AUC ↑ 21 %

Darunavir C

↑ 24 %

Darunavir C

↑ 16 %

(↑ Tenofovir durch den Effekt des

MDR1-Transports in den Nierentubuli)

Wird Tenofovirdisoproxil mit geboostertem

Darunavir HEXAL kombiniert, so ist ggf. eine

Überwachung der Nierenfunktion angezeigt,

insbesondere bei Patienten mit zugrundeliegenden

Nierenerkrankungen oder systemischen

Erkrankungen sowie bei Einnahme nephrotoxischer

Substanzen.

Darunavir HEXAL zusammen mit Cobicistat

vermindert die Kreatinin-Clearance. Siehe

Abschnitt 4.4, wenn die Kreatinin-Clearance zur

Dosiseinstellung von Tenofovirdisoproxil

herangezogen wird.

Emtricitabin/

Tenofoviralafenamid

Tenofoviralafenamid ↔

Tenofovir ↑

Die empfohlene Dosis

Emtricitabin/Tenofoviralafenamid

beträgt

200/10 mg 1-mal täglich bei gleichzeitiger

Anwendung mit geboostertem Darunavir HEXAL.

Abacavir

Emtricitabin

Lamivudin

Stavudin

Zidovudin

Nicht untersucht. Aufgrund der

unterschiedlichen Eliminationswege der

anderen NRTIs (Zidovudin,

Emtricitabin, Stavudin und Lamivudin),

welche primär über die Nieren

ausgeschieden werden, sowie von

Abacavir, dessen Metabolisierung nicht

durch CYP450 vermittelt wird, sind

keine Wechselwirkungen dieser

Arzneimittel mit geboostertem

Darunavir HEXAL zu erwarten.

Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem

Darunavir HEXAL mit diesen NRTIs ist ohne

Dosisanpassungen möglich.

Darunavir HEXAL zusammen mit Cobicistat

vermindert die Kreatinin-Clearance. Siehe

Abschnitt 4.4, wenn die Kreatinin-Clearance zur

Dosiseinstellung von Emtricitabin oder Lamivudin

herangezogen wird.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN

BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN

ARZNEIMITTELN

Arzneimittel entsprechend

Behandlungsgebieten

Wechselwirkung

Änderung des geometrischen

Mittels (%)

Empfehlungen bezüglich einer gleichzeitigen

Verabreichung

Nicht-Nukleo(s/t)idische Reverse-Transkriptasehemmer (NNRTIs)

Efavirenz

600 mg 1-mal täglich

Efavirenz AUC ↑ 21 %

Efavirenz C

↑ 17 %

Efavirenz C

↑ 15 %

Darunavir AUC ↓ 13 %

Darunavir C

↓ 31 %

Darunavir C

↓ 15 %

(↑ Efavirenz durch CYP3A-Inhibition)

(↓ Darunavir durch CYP3A-Induktion)

Bei einer Kombination von Efavirenz und

Darunavir HEXAL mit niedrig dosiertem Ritonavir

ist ggf. eine klinische Überwachung im Hinblick

auf eine mit der erhöhten Verfügbarkeit von

Efavirenz einhergehende ZNS-Toxizität angezeigt.

Efavirenz in Kombination mit Darunavir

HEXAL/Ritonavir 800/100 mg 1-mal täglich kann

zu einer suboptimalen Darunavir C

führen. Wenn

Efavirenz mit Darunavir HEXAL/Ritonavir

kombiniert werden muss, sollte Darunavir

HEXAL/Ritonavir 600/100 mg 2-mal täglich

angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung mit Darunavir

HEXAL zusammen mit Cobicistat wird nicht

empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Etravirin

100 mg 2-mal täglich

Etravirin AUC ↓ 37 %

Etravirin C

↓ 49 %

Etravirin C

↓ 32 %

Darunavir AUC ↑ 15 %

Darunavir C

Darunavir C

Darunavir HEXAL kann zusammen mit niedrig

dosiertem Ritonavir und Etravirin 200 mg 2-mal

täglich ohne Dosis-Anpassung angewendet werden.

Die gleichzeitige Anwendung mit Darunavir

HEXAL zusammen mit Cobicistat wird nicht

empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Nevirapin

200 mg 2-mal täglich

Nevirapin AUC ↑ 27 %

Nevirapin C

↑ 47 %

Nevirapin C

↑ 18 %

Darunavir: Die Konzentrationen waren

konsistent zu historischen Daten.

(↑ Nevirapin durch CYP3A-Inhibition)

Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir

HEXAL und niedrig dosiertem Ritonavir mit

Nevirapin ist ohne Dosisanpassungen möglich.

Die gleichzeitige Anwendung mit Darunavir

HEXAL zusammen mit Cobicistat wird nicht

empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Rilpivirin

150 mg 1-mal täglich

Rilpivirin AUC ↑ 130 %

Rilpivirin C

↑ 178 %

Rilpivirin C

↑ 79 %

Darunavir AUC ↔

Darunavir C

↓ 11 %

Darunavir C

Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem

Darunavir HEXAL mit Rilpivirin ist ohne

Dosisanpassungen möglich.

HIV-Proteaseinhibitoren (PIs) - ohne gleichzeitige Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir

Atazanavir

300 mg 1-mal täglich

Atazanavir AUC ↔

Atazanavir C

↑ 52 %

Atazanavir C

↓ 11 %

Darunavir AUC ↔

Darunavir C

Darunavir C

Atazanavir: Vergleich von Atazanavir/

Ritonavir 300/100 mg 1-mal täglich mit

Atazanavir 300 mg 1-mal täglich in

Kombination mit Darunavir/Ritonavir

400/100 mg 2-mal täglich

Darunavir: Vergleich von Darunavir/

Ritonavir 400/100 mg 2-mal täglich mit

Darunavir/Ritonavir 400/100 mg 2-mal

täglich in Kombination mit Atazanavir

300 mg 1-mal täglich

Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir

HEXAL und niedrig dosiertem Ritonavir mit

Atazanavir ist ohne Dosisanpassungen möglich.

Darunavir HEXAL zusammen mit Cobicistat soll

nicht in Kombination mit einer anderen

antiretroviralen Substanz angewendet werden, die

eine pharmakokinetische Verstärkung durch die

gleichzeitige Anwendung mit einem CYP3A4-

Inhibitor benötigt (siehe Abschnitt 4.5).

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN

BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN

ARZNEIMITTELN

Arzneimittel entsprechend

Behandlungsgebieten

Wechselwirkung

Änderung des geometrischen

Mittels (%)

Empfehlungen bezüglich einer gleichzeitigen

Verabreichung

Indinavir

800 mg 2-mal täglich

Indinavir AUC ↑ 23 %

Indinavir C

↑ 125 %

Indinavir C

Darunavir AUC ↑ 24 %

Darunavir C

↑ 44 %

Darunavir C

↑ 11 %

Indinavir: Vergleich von

Indinavir/Ritonavir 800/100 mg 2-mal

täglich mit

Indinavir/Darunavir/Ritonavir

800/400/100 mg 2-mal täglich

Darunavir: Vergleich von

Darunavir/Ritonavir 400/100 mg 2-mal

täglich mit Darunavir/Ritonavir

400/100 mg in Kombination mit

Indinavir 800 mg 2-mal täglich

Bei kombinierter Anwendung von Darunavir

HEXAL zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir

ist bei Unverträglichkeit gegebenenfalls eine

Dosisanpassung von Indinavir von 800 mg 2-mal

täglich auf 600 mg 2-mal täglich gerechtfertigt.

Darunavir HEXAL zusammen mit Cobicistat soll

nicht in Kombination mit einer anderen

antiretroviralen Substanz angewendet werden, die

eine pharmakokinetische Verstärkung durch die

gleichzeitige Anwendung mit einem CYP3A4-

Inhibitor benötigt (siehe Abschnitt 4.5).

Saquinavir

1.000 mg 2-mal täglich

Darunavir AUC ↓ 26 %

Darunavir C

↓ 42 %

Darunavir C

↓ 17 %

Saquinavir AUC ↓ 6 %

Saquinavir C

↓ 18 %

Saquinavir C

↓ 6 %

Saquinavir: Vergleich von

Saquinavir/Ritonavir 1.000/100 mg

2-mal täglich mit

Saquinavir/Darunavir/Ritonavir

1.000/400/100 mg 2-mal täglich

Darunavir: Vergleich von

Darunavir/Ritonavir 400/100 mg 2-mal

täglich mit Darunavir/Ritonavir

400/100 mg in Kombination mit

Saquinavir 1.000 mg 2-mal täglich

Eine kombinierte Anwendung von Darunavir

HEXAL zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir

und Saquinavir wird nicht empfohlen.

Darunavir HEXAL zusammen mit Cobicistat soll

nicht in Kombination mit einer anderen

antiretroviralen Substanz angewendet werden, die

eine pharmakokinetische Verstärkung durch die

gleichzeitige Anwendung mit einem CYP3A4-

Inhibitor benötigt (siehe Abschnitt 4.5).

HIV-Proteaseinhibitoren (PIs) - mit gleichzeitiger Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir

Lopinavir/Ritonavir

400/100 mg 2-mal täglich

Lopinavir/Ritonavir

533/133,3 mg 2-mal täglich

Lopinavir AUC ↑ 9 %

Lopinavir C

↑ 23 %

Lopinavir C

↓ 2 %

Darunavir AUC ↓ 38 %

Darunavir C

↓ 51 %

Darunavir C

↓ 21 %

Lopinavir AUC ↔

Lopinavir C

↑ 13 %

Lopinavir C

↑ 11 %

Darunavir AUC ↓ 41 %

Darunavir C

↓ 55 %

Darunavir C

↓ 21 %

auf Basis nicht Dosis-angepasster

Werte

Aufgrund der Abnahme der Darunavir-

Verfügbarkeit (AUC) um 40 % wurden

entsprechende Dosierungsempfehlungen für die

Kombination nicht entwickelt. Daher ist die

gemeinsame Anwendung von geboostertem

Darunavir HEXAL und dem Kombinationspräparat

Lopinavir/Ritonavir kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN

BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN

ARZNEIMITTELN

Arzneimittel entsprechend

Behandlungsgebieten

Wechselwirkung

Änderung des geometrischen

Mittels (%)

Empfehlungen bezüglich einer gleichzeitigen

Verabreichung

CCR5-ANTAGONISTEN

Maraviroc

150 mg 2-mal täglich

Maraviroc AUC ↑ 305 %

Maraviroc C

Maraviroc C

↑ 129 %

Die Darunavir/Ritonavir-

Konzentrationen waren konsistent zu

historischen Daten.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit geboostertem

Darunavir HEXAL sollte die Dosis von Maraviroc

150 mg 2-mal täglich betragen.

α1-ADRENOREZEPTOR-ANTAGONIST

Alfuzosin

Basierend auf theoretischen

Überlegungen ist zu erwarten, dass

Darunavir HEXAL die

Plasmakonzentrationen von Alfuzosin

erhöht.

(CYP3A-Inhibition)

Die gleichzeitige Anwendung von

geboostertem

Darunavir HEXAL mit

Alfuzosin ist kontraindiziert

(siehe

Abschnitt 4.3).

ANÄSTHETIKUM

Alfentanil

Nicht untersucht. Der Metabolismus von

Alfentanil wird durch CYP3A vermittelt

und kann daher durch geboostertes

Darunavir HEXAL inhibiert werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit geboostertem

Darunavir HEXAL kann eine Verringerung der

Alfentanil-Dosis notwendig sein, und es ist eine

Überwachung hinsichtlich der Risiken für eine

verlängerte oder verzögerte Atemdepression

notwendig.

ANTIANGINALE/ANTIARRHYTHMIKA

Disopyramid

Flecainid

systemisches Lidocain

Mexiletin

Propafenon

Amiodaron

Bepridil

Dronedaron

Ivabradin

Chinidin

Ranolazin

Nicht untersucht. Es ist zu erwarten,

dass geboostertes Darunavir HEXAL die

Plasmakonzentrationen dieser

Antiarrhythmika erhöht.

(CYP3A- und/oder CYP2D6-Inhibition)

Bei gleichzeitiger Anwendung dieser

Antiarrhythmika mit geboostertem Darunavir

HEXAL ist Vorsicht geboten und eine

Überwachung der therapeutischen Konzentrationen,

falls möglich, wird empfohlen.

Die gleichzeitige Anwendung von Amiodaron,

Bepridil, Dronedaron, Ivabradin, Chinidin oder

Ranolazin mit geboostertem Darunavir HEXAL ist

kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Digoxin

0,4 mg Einzeldosis

Digoxin AUC ↑ 61 %

Digoxin C

Digoxin C

↑ 29 %

(↑ Digoxin durch eine vermutliche P-

gp-Inhibition)

Auf Grund der engen therapeutischen Breite von

Digoxin wird empfohlen, bei mit geboostertem

Darunavir HEXAL behandelten Patienten

zunächst die geringstmögliche Dosis von

Digoxin zu verordnen. Die Dosis von Digoxin ist

sorgfältig zu titrieren, um die gewünschte

klinische Wirkung bei gleichzeitiger Beurteilung

des klinischen Allgemeinzustands des Patienten

ANTIBIOTIKA

Clarithromycin

500 mg 2-mal täglich

Clarithromycin AUC ↑ 57 %

Clarithromycin C

↑ 174 %

Clarithromycin C

↑ 26 %

Darunavir AUC ↓ 13 %

Darunavir C

↑ 1 %

Darunavir C

↓ 17 %

14-OH-Clarithromycin-

Konzentrationen waren in

Kombination mit Darunavir/Ritonavir

nicht nachweisbar.

(↑ Clarithromycin durch CYP3A-

Inhibition und mögliche P-gp-

Im Falle einer Kombination von Clarithromycin

mit geboostertem Darunavir HEXAL ist

Vorsicht geboten.

Siehe Fachinformation von Clarithromycin für

Dosierungsempfehlungen bei Patienten mit

Nierenfunktionsstörung.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN

BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN

ARZNEIMITTELN

Arzneimittel entsprechend

Behandlungsgebieten

Wechselwirkung

Änderung des geometrischen

Mittels (%)

Empfehlungen bezüglich einer gleichzeitigen

Verabreichung

ANTIKOAGULANZIEN/THROMBOZYTENAGGREGATIONSHEMMER

Apixaban

Edoxaban

Rivaroxaban

Nicht untersucht. Die gleichzeitige

Anwendung von geboostertem

Darunavir HEXAL mit diesen

Antikoagulanzien kann die

Konzentrationen der Antikoagulanzien

erhöhen, was zu einem erhöhten

Blutungsrisiko führen kann.

(CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition)

Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem

Darunavir HEXAL und diesen Antikoagulanzien

wird nicht empfohlen.

Dabigatran

Ticagrelor

Clopidogrel

Nicht untersucht. Die gleichzeitige

Anwendung mit geboostertem Darunavir

HEXAL kann zu einer erheblichen

Erhöhung der Exposition mit Dabigatran

oder Ticagrelor führen.

Nicht untersucht. Die gleichzeitige

Anwendung von Clopidogrel mit

geboostertem Darunavir HEXAL kann

die Plasmakonzentration der aktiven

Metabolite von Clopidogrel vermindern,

was zu einer Abnahme der

gerinnungshemmenden Wirkung von

Clopidogrel führen kann.

Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem

Darunavir HEXAL mit Dabigatran oder Ticagrelor

ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel mit

geboostertem Darunavir HEXAL wird nicht

empfohlen.

Es wird die Anwendung von anderen

Thrombozytenaggregationshemmern empfohlen,

die nicht von einer CYP-Inhibition oder -Induktion

betroffen sind (z. B. Prasugrel).

Warfarin

Nicht untersucht. Die Konzentration von

Warfarin kann bei gleichzeitiger

Anwendung mit geboostertem Darunavir

HEXAL beeinflusst werden.

Im Falle einer Kombination von Warfarin mit

geboostertem Darunavir HEXAL wird eine

Überwachung der INR-Werte (international

normalized ratio) empfohlen.

ANTIKONVULSIVA

Phenobarbital

Phenytoin

Nicht untersucht. Es ist zu erwarten,

dass Phenobarbital und Phenytoin die

Plasmakonzentrationen von Darunavir

und seiner pharmakokinetischen

Verstärker senken.

(Induktion der CYP450-Enzyme)

Darunavir HEXAL mit gleichzeitiger Anwendung

von niedrig dosiertem Ritonavir sollte nicht mit

diesen Arzneimitteln kombiniert werden.

Die Anwendung dieser Arzneimittel mit Darunavir

HEXAL/Cobicistat ist kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Carbamazepin

200 mg 2-mal täglich

Carbamazepin AUC ↑ 45 %

Carbamazepin C

↑ 54 %

Carbamazepin C

↑ 43 %

Darunavir AUC ↔

Darunavir C

↓ 15 %

Darunavir C

Für Darunavir HEXAL/Ritonavir wird keine

Dosisanpassung empfohlen. Wenn die

Notwendigkeit besteht, Darunavir

HEXAL/Ritonavir und Carbamazepin zu

kombinieren, sollten die Patienten auf potenzielle

Carbamazepin-bezogene Nebenwirkungen hin

überwacht werden. Die Carbamazepin-

Konzentrationen sollten überwacht und die Dosis

auf ein adäquates Ansprechen hin titriert werden.

Basierend auf den Untersuchungsergebnissen kann

es erforderlich sein, die Carbamazepin-Dosis in

Anwesenheit von Darunavir HEXAL/Ritonavir um

25 bis 50 % zu reduzieren.

Die Anwendung von Carbamazepin und Darunavir

HEXAL zusammen mit Cobicistat ist

kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN

BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN

ARZNEIMITTELN

Arzneimittel entsprechend

Behandlungsgebieten

Wechselwirkung

Änderung des geometrischen

Mittels (%)

Empfehlungen bezüglich einer gleichzeitigen

Verabreichung

Clonazepam

Nicht untersucht. Die gleichzeitige

Anwendung von geboostertem Darunavir

HEXAL mit Clonazepam kann die

Konzentrationen

von Clonazepam

erhöhen.

(CYP3A-

Inhibition)

Bei gleichzeitiger Anwendung von

Clonazepam mit

geboostertem

Darunavir HEXAL wird eine

klinische

Überwachung empfohlen.

ANTIDEPRESSIVA

Paroxetin

20 mg 1-mal täglich

Sertralin

50 mg 1-mal täglich

Amitriptylin

Desipramin

Imipramin

Nortriptylin

Trazodon

Paroxetin AUC ↓ 39 %

Paroxetin C

↓ 37 %

Paroxetin C

↓ 36 %

Darunavir AUC ↔

Darunavir C

Darunavir C

Sertralin AUC ↓ 49 %

Sertralin C

↓ 49 %

Sertralin C

↓ 44 %

Darunavir AUC ↔

Darunavir C

↓ 6 %

Darunavir C

Im Gegensatz zu den Daten mit

Darunavir HEXAL/Ritonavir kann

Darunavir HEXAL/Cobicistat die

Plasmakonzentrationen dieser

Antidepressiva erhöhen.

(CYP2D6- und/oder CYP3A-Inhibition)

Die gleichzeitige Anwendung von

geboostertem Darunavir HEXAL mit

diesen Antidepressiva kann die

Plasmakonzentrationen der

Antidepressiva erhöhen.

(CYP2D6- und/oder CYP3A-Inhibition)

Die empfohlene Vorgehensweise bei gleichzeitiger

Anwendung dieser Antidepressiva mit

geboostertem Darunavir HEXAL ist eine

Dosistitration des Antidepressivums, basierend auf

der klinischen Auswertung des Ansprechens auf

das Antidepressivum. Außerdem sollte bei

Patienten, die stabil auf eines dieser Antidepressiva

eingestellt sind und die eine Behandlung mit

geboostertem Darunavir HEXAL beginnen, das

Ansprechen auf das Antidepressivum überwacht

werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung dieser

Antidepressiva mit geboostertem Darunavir

HEXAL wird eine klinische Überwachung

empfohlen, und es kann eine Dosisanpassung des

Antidepressivums notwendig sein.

ANTIDIABETIKA

Metformin

Nicht untersucht. Basierend auf

theoretischen Überlegungen ist zu

erwarten, dass Darunavir HEXAL

zusammen mit Cobicistat die

Plasmakonzentrationen von Metformin

erhöht.

(MATE1-Inhibition)

Es wird eine sorgfältige Patientenüberwachung und

eine Dosisanpassung von Metformin bei Patienten,

die Darunavir HEXAL zusammen mit Cobicistat

anwenden, empfohlen.

(nicht zutreffend für Darunavir HEXAL zusammen

mit Ritonavir)

ANTIEMETIKA

Domperidon

Nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung von Domperidon

mit geboostertem Darunavir HEXAL ist

kontraindiziert.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN

BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN

ARZNEIMITTELN

Arzneimittel entsprechend

Behandlungsgebieten

Wechselwirkung

Änderung des geometrischen

Mittels (%)

Empfehlungen bezüglich einer gleichzeitigen

Verabreichung

ANTIMYKOTIKA

Voriconazol

Nicht untersucht. Ritonavir kann die

Plasmakonzentration von Voriconazol

vermindern.

(Induktion der CYP450-Enzyme)

Bei gleichzeitiger Anwendung mit

Darunavir HEXAL zusammen mit

Cobicistat können die

Plasmakonzentrationen von

Voriconazol erhöht oder vermindert

sein.

(Inhibition der CYP450-Enzyme)

Voriconazol sollte nicht gleichzeitig mit

geboostertem Darunavir HEXAL angewendet

werden, es sei denn, die Abschätzung des

Nutzen/Risiko-Verhältnisses rechtfertigt die

Anwendung von Voriconazol.

Fluconazol

Isavuconazol

Itraconazol

Posaconazol

Clotrimazol

Nicht untersucht. Geboostertes

Darunavir HEXAL kann die

Plasmakonzentrationen dieser

Antimykotika erhöhen und

Posaconazol, Isavuconazol,

Itraconazol oder Fluconazol können

die Konzentrationen von Darunavir

erhöhen.

(CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition)

Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger

systemischer Anwendung von

Clotrimazol und geboostertem

Darunavir HEXAL können sich die

Plasmakonzentrationen von

Darunavir und/oder Clotrimazol

erhöhen.

Darunavir AUC

↑ 33 %

(basierend auf dem populations-

pharmakokinetischen Modell)

Vorsicht ist geboten und eine klinische

Überwachung wird empfohlen.

Ist eine gleichzeitige Anwendung

erforderlich,

sollte die Tagesdosis

von Itraconazol nicht über

200 mg

liegen.

GICHTTHERAPEUTIKA

Colchicin

Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger

Anwendung von Colchicin und

geboostertem Darunavir HEXAL kann

die Exposition von Colchicin ansteigen.

(CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition)

Bei Patienten mit normaler Nieren- oder

Leberfunktion wird eine Reduktion der Colchicin-

Dosis oder eine Unterbrechung der Behandlung

mit Colchicin empfohlen, wenn eine Behandlung

mit geboostertem Darunavir HEXAL notwendig

ist. Für Patienten mit Nieren- oder Leberfunktions-

störungen ist Colchicin zusammen mit

geboostertem Darunavir HEXAL kontraindiziert

(siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

ANTIMALARIAMITTEL

Artemether/Lumefantrin 80/480 mg,

6 Dosen in der Stunde 0, 8, 24, 36,

48 und 60

Artemether AUC ↓ 16 %

Artemether C

Artemether C

↓ 18 %

Dihydroartemisinin AUC ↓ 18 %

Dihydroartemisinin C

Dihydroartemisinin C

↓ 18 %

Lumefantrin AUC ↑ 175 %

Lumefantrin C

↑ 126 %

Lumefantrin C

↑ 65 %

Darunavir AUC ↔

Darunavir C

↓ 13 %

Darunavir C

Geboostertes Darunavir HEXAL und

Artemether/Lumefantrin können ohne

Dosisanpassung gleichzeitig angewendet werden;

allerdings sollte wegen des Anstiegs der Exposition

von Lumefantrin die Kombination mit Vorsicht

angewendet werden.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN

BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN

ARZNEIMITTELN

Arzneimittel entsprechend

Behandlungsgebieten

Wechselwirkung

Änderung des geometrischen

Mittels (%)

Empfehlungen bezüglich einer gleichzeitigen

Verabreichung

TUBERKULOSTATIKA

Rifampicin

Rifapentin

Nicht untersucht. Rifapentin und

Rifampicin sind starke CYP3A-

Induktoren und vermindern die

Konzentrationen anderer

Proteaseinhibitoren erheblich. Dies kann

virologisches Versagen und

Resistenzentwicklung zur Folge haben

(CYP450-Enzyminduktion). Beim

Versuch, der verminderten Exposition

durch eine Erhöhung der Dosierung

anderer Proteaseinhibitoren in

Kombination mit niedrig dosiertem

Ritonavir zu begegnen, wurden mit

Rifampicin sehr häufig unerwünschte

Wirkungen an der Leber beobachtet.

Die gleichzeitige Anwendung von Rifapentin und

geboostertem Darunavir HEXAL wird nicht

empfohlen.

Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin und

geboostertem Darunavir HEXAL ist kontraindiziert

(siehe Abschnitt 4.3).

Rifabutin

150 mg 1-mal jeden zweiten Tag

Rifabutin AUC** ↑ 55 %

Rifabutin Cmin** ↑ ND

Rifabutin Cmax** ↔

Darunavir AUC ↑ 53 %

Darunavir Cmin ↑ 68 %

Darunavir Cmax ↑ 39 %

Summe der aktiven Fraktionen

von Rifabutin

(Ausgangsarzneistoff + 25-O-Desacetyl-

Metabolit)

Die Interaktionsstudie zeigte eine

vergleichbare systemische Rifabutin-

Verfügbarkeit bei einer Behandlung mit

300 mg 1-mal täglich allein und mit

150 mg 1-mal jeden zweiten Tag in

Kombination mit Darunavir/Ritonavir

(600/100 mg 2-mal täglich), bei einem

ca. 10-fachen Anstieg der Verfügbarkeit

des aktiven Metaboliten 25-O-Desace-

tylrifabutin. Weiterhin war die AUC der

Summe der aktiven Fraktion von

Rifabutin (Ausgangsarzneistoff +

25-O-Desacetyl-Metabolit) um das

1,6-Fache erhöht, während die Cmax

vergleichbar blieb.

Daten zum Vergleich mit einer 150 mg

1-mal täglichen Dosierung fehlen.

(Rifabutin ist ein Induktor und Substrat

von CYP3A)

Bei gleichzeitiger Anwendung von

Darunavir, das gemeinsam mit 100 mg

Ritonavir angewendet wurde, und

Rifabutin (150 mg 1-mal jeden zweiten

Tag) wurde ein Anstieg der

systemischen Exposition von Darunavir

beobachtet.

Eine Reduktion der Rifabutin-Dosis um 75 % der

normalen Dosis von 300 mg/Tag (d. h. Rifabutin

150 mg 1-mal jeden zweiten Tag) und ein

verstärktes Monitoring hinsichtlich Rifabutin-

bedingter Nebenwirkungen ist bei Patienten, die

eine Kombination mit Darunavir HEXAL

zusammen mit Ritonavir erhalten, angezeigt. Im

Falle von Sicherheitsbedenken sollte eine weitere

Verlängerung des Dosierungsintervalls von

Rifabutin und/oder eine Überwachung der

Rifabutin-Spiegel in Betracht gezogen werden.

Offizielle Empfehlungen bezüglich einer

angemessenen Behandlung von Tuberkulose bei

HIV-infizierten Patienten sollten berücksichtigt

werden.

Basierend auf dem Sicherheitsprofil von Darunavir

HEXAL/Ritonavir rechtfertigt der Anstieg der

Darunavir-Verfügbarkeit in Gegenwart von

Rifabutin keine Dosisanpassung von Darunavir

HEXAL/Ritonavir.

Diese Dosisreduktion um 75 % ist auch

anwendbar, wenn Patienten andere Dosierungen

als 300 mg/Tag Rifabutin erhalten (basierend auf

pharmakokinetischen Modellierungen).

Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir

HEXAL zusammen mit Cobicistat und Rifabutin

wird nicht empfohlen.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN

BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN

ARZNEIMITTELN

Arzneimittel entsprechend

Behandlungsgebieten

Wechselwirkung

Änderung des geometrischen

Mittels (%)

Empfehlungen bezüglich einer gleichzeitigen

Verabreichung

ANTINEOPLASTISCHE ARZNEIMITTEL

Dasatinib

Nilotinib

Vinblastin

Vincristin

Everolimus

Irinotecan

Nicht untersucht. Es ist zu erwarten,

dass geboostertes Darunavir HEXAL die

Plasmakonzentrationen dieser

antineoplastischen Arzneimittel erhöht.

(CYP3A-Inhibition)

Bei gleichzeitiger Anwendung mit geboostertem

Darunavir HEXAL könnten sich die

Konzentrationen dieser Arzneimittel erhöhen, was

zu möglicherweise vermehrten Nebenwirkungen im

Zusammenhang mit diesen Arzneimitteln führt.

Die Kombination von geboostertem Darunavir

HEXAL mit einem dieser antineoplastischen

Arzneimittel sollte mit Vorsicht erfolgen.

Eine gleichzeitige Anwendung von Everolimus

oder Irinotecan und geboostertem Darunavir

HEXAL wird nicht empfohlen.

ANTIPSYCHOTIKA/NEUROLEPTIKA

Quetiapin

Nicht untersucht. Es ist zu erwarten,

dass geboostertes Darunavir HEXAL die

Plasmakonzentrationen dieses

Antipsychotikums erhöht.

(CYP3A-Inhibition)

Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem

Darunavir HEXAL und Quetiapin ist

kontraindiziert, da sie die Quetiapin-bedingte

Toxizität erhöhen kann. Erhöhte Quetiapin-

Konzentrationen können zum Koma führen (siehe

Abschnitt 4.3).

Perphenazin

Risperidon

Thioridazin

Lurasidon

Pimozid

Sertindol

Nicht untersucht. Es ist zu erwarten,

dass geboostertes Darunavir HEXAL die

Plasmakonzentrationen dieser

Antipsychotika erhöht.

(CYP3A-, CYP2D6- und/oder P-gp-

Inhibition)

Bei gleichzeitiger Anwendung mit geboostertem

Darunavir HEXAL kann eine Dosisreduktion dieser

Arzneimittel erforderlich sein.

Die gleichzeitige Anwendung von Lurasidon,

Pimozid oder Sertindol und geboostertem

Darunavir HEXAL ist kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

BETABLOCKER

Carvedilol

Metoprolol

Timolol

Nicht untersucht. Es ist zu erwarten,

dass geboostertes Darunavir HEXAL die

Plasmakonzentrationen dieser

Betablocker erhöht.

(CYP2D6-Inhibition)

Bei gleichzeitiger Anwendung von geboostertem

Darunavir HEXAL mit Betablockern wird eine

klinische Überwachung empfohlen. Eine

Dosisreduktion des Betablockers sollte in Betracht

gezogen werden.

CALCIUMKANALBLOCKER

Amlodipin

Diltiazem

Felodipin

Nicardipin

Nifedipin

Verapamil

Nicht untersucht. Bei Anwendung von

geboostertem Darunavir HEXAL ist mit

einem Anstieg der

Plasmakonzentrationen der

Calciumkanalblocker zu rechnen.

(CYP3A- und/oder CYP2D6-Inhibition)

Bei gleichzeitiger Anwendung von diesen

Arzneimitteln und geboostertem Darunavir HEXAL

wird eine klinische Überwachung der

therapeutischen Wirkungen und Nebenwirkungen

empfohlen.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN

BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN

ARZNEIMITTELN

Arzneimittel entsprechend

Behandlungsgebieten

Wechselwirkung

Änderung des geometrischen

Mittels (%)

Empfehlungen bezüglich einer gleichzeitigen

Verabreichung

CORTICOSTEROIDE

In erster Linie durch

CYP3A

metabolisierte

Corticosteroide

(einschließlich

Betamethason,

Budesonid, Fluticason, Mometason,

Prednison,

Triamcinolon)

Fluticason: In einer klinischen Studie, in

der Ritonavir 100 mg Kapseln 2-mal

täglich gleichzeitig mit 50 µg

Fluticasonpropionat intranasal 4-mal

täglich über 7 Tage an gesunden

Studienteilnehmern angewendet wurde,

stiegen die Fluticasonpropionat-

Plasmaspiegel signifikant an, während

die endogenen Kortisol-Spiegel um etwa

86 % absanken (90

Konfidenz-

intervall 82 bis 89 %). Stärkere

Wirkungen sind nach Inhalation von

Fluticason zu erwarten. Systemische

corticosteroide Wirkungen,

einschließlich Morbus Cushing und

Suppression der Nebennierenfunktion,

sind bei Patienten berichtet worden, die

Ritonavir zusammen mit inhalativ oder

intranasal angewendetem Fluticason

erhalten hatten. Die Wirkungen einer

hohen systemischen Fluticason-

Verfügbarkeit auf die Ritonavir-

Plasmaspiegel sind bisher nicht bekannt.

Andere Corticosteroide:

Wechselwir-

kungen nicht untersucht. Die

Plasmakonzentration dieser Arzneimittel

kann erhöht werden, wenn sie zusammen

mit geboostertem Darunavir HEXAL

verabreicht

werden, was zu einer

reduzierten

Cortisolkonzentration im

Serum führt.

Die gleichzeitige Gabe von geboostertem

Darunavir HEXAL und Corticosteroiden, die durch

CYP3A

(z. B. Fluticasonpropionat oder

andere

inhalativ oder nasal

verabreichte Corticoide)

metabolisiert werden, kann das

Risiko

systemischer

Corticosteroidwirkungen wie

Morbus

Cushing und adrenaler Suppression erhöhen.

Die gleichzeitige Verabreichung mit CYP3A-

metabolisierten Corticosteroiden wird nicht

empfohlen, es sei denn, der potenzielle Nutzen für

den Patienten überwiegt das Risiko; in diesem Fall

sollten die Patienten im Hinblick auf systemische

Corticosteroidwirkungen überwacht

werden.

Alternative Corticosteroide, die

weniger stark vom

CYP3A-Metabolismus abhängen, z. B.

Beclomethason für die intranasale

oder inhalative

Anwendung sollten

insbesondere für eine

langfristige

Anwendung in Erwägung gezogen

werden.

Dexamethason (systemisch)

Nicht untersucht. Dexamethason kann

die Plasmakonzentrationen von

Darunavir verringern.

(CYP3A-Induktion)

Systemisches Dexamethason sollte bei

gleichzeitiger Anwendung mit geboostertem

Darunavir HEXAL mit Vorsicht angewendet

werden.

ENDOTHELIN-REZEPTOR-ANTAGONISTEN

Bosentan

Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger

Anwendung von Bosentan und

geboostertem Darunavir HEXAL

können die Plasmakonzentrationen von

Bosentan erhöht sein. Es wird erwartet,

dass Bosentan die

Plasmakonzentrationen von Darunavir

und/oder seiner pharmakokinetischen

Verstärker vermindert.

(CYP3A-Induktion)

Die Verträglichkeit von Bosentan sollte bei

Patienten überwacht werden, die gleichzeitig

Darunavir HEXAL mit niedrig dosiertem Ritonavir

anwenden.

Die gleichzeitige Anwendung von Bosentan und

Darunavir HEXAL zusammen mit Cobicistat wird

nicht empfohlen.

DIREKT WIRKENDE HEPATITIS-C-VIRUS (HCV) ANTIVIRALE ARZNEIMITTEL

NS3-4A-Proteaseinhibitoren

Elbasvir/Grazoprevir

Geboostertes Darunavir HEXAL kann

Exposition von Grazoprevir erhöhen.

(CYP3A- und OATP1B-Inhibition)

Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem

Darunavir HEXAL mit Elbasvir/Grazoprevir ist

kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN

BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN

ARZNEIMITTELN

Arzneimittel entsprechend

Behandlungsgebieten

Wechselwirkung

Änderung des geometrischen

Mittels (%)

Empfehlungen bezüglich einer gleichzeitigen

Verabreichung

Glecaprevir/Pibrentasvir

Basierend auf theoretischen

Überlegungen ist zu erwarten, dass

geboostertes Darunavir HEXAL die

Exposition von Glecaprevir und

Pibrentasvir erhöht

(P-gp-, BCRP- und/oder OATP1B1/3-

Inhibition)

Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem

Darunavir HEXAL und Glecaprevir/Pibrentasvir

wird nicht empfohlen.

PFLANZLICHE PRODUKTE

Johanniskraut

Hypericum perforatum

Nicht untersucht. Es wird angenommen,

dass Johanniskraut die

Plasmakonzentrationen von Darunavir

oder seinen pharmakokinetischen

Verstärkern vermindert.

(CYP450-Induktion)

Geboostertes Darunavir HEXAL darf nicht mit

Präparaten kombiniert werden, die Johanniskraut

Hypericum perforatum

) enthalten (siehe

Abschnitt 4.3). Wenn ein Patient bereits

Johanniskraut anwendet, ist das Johanniskraut

abzusetzen und wenn möglich die Viruslast zu

überprüfen. Die Darunavir- (und auch Ritonavir-)

Verfügbarkeit kann mit dem Absetzen von

Johanniskraut ansteigen. Der induzierende Effekt

kann noch für mindestens 2 Wochen nach

Therapieende von Johanniskraut anhalten.

HMG-COA-REDUKTASE-HEMMER

Lovastatin

Simvastatin

Nicht untersucht. Es ist zu erwarten,

dass sich die Plasmakonzentrationen

von Lovastatin und Simvastatin bei

gleichzeitiger Anwendung von

geboostertem Darunavir HEXAL

deutlich erhöhen.

(CYP3A-Inhibition)

Erhöhte Plasmakonzentrationen von Lovastatin

oder Simvastatin können zu einer Myopathie,

einschließlich Rhabdomyolyse, führen. Die

gleichzeitige Anwendung von geboostertem

Darunavir HEXAL und Lovastatin bzw.

Simvastatin ist daher kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Atorvastatin

10 mg 1-mal täglich

Atorvastatin AUC ↑ 3- bis 4-fach

Atorvastatin C

↑ ≈ 5,5- bis 10-fach

Atorvastatin C

↑ ≈ 2-fach

Darunavir/Ritonavir

Atorvastatin AUC ↑ 290 %

Atorvastatin C

↑ 319 %

Atorvastatin C

mit Darunavir/Cobicistat

800 mg/150 mg

Soll Atorvastatin gleichzeitig mit geboostertem

Darunavir HEXAL angewendet werden,

empfiehlt sich für Atorvastatin eine

Anfangsdosis von 10 mg 1-mal täglich. In

Abhängigkeit vom klinischen Ansprechen des

Patienten kann die Atorvastatin-Dosis dann

allmählich erhöht werden.

Pravastatin

40 mg Einzeldosis

Pravastatin AUC ↑ 81 %

Pravastatin C

Pravastatin C

↑ 63 %

eine bis zu 5-fache Erhöhung wurde

bei einer kleineren Untergruppe der

Studienteilnehmer beobachtet

Ist eine gleichzeitige Anwendung von Pravastatin

und geboostertem Darunavir HEXAL erforderlich,

so wird empfohlen, mit der geringstmöglichen

Dosis von Pravastatin zu beginnen und dann bei

gleichzeitiger Überwachung der

Sicherheitsparameter bis zur gewünschten

klinischen Wirkung aufzutitrieren.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN

BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN

ARZNEIMITTELN

Arzneimittel entsprechend

Behandlungsgebieten

Wechselwirkung

Änderung des geometrischen

Mittels (%)

Empfehlungen bezüglich einer gleichzeitigen

Verabreichung

Rosuvastatin

10 mg 1-mal täglich

Rosuvastatin AUC ↑ 48 %

Rosuvastatin C

↑ 144 %

basierend auf publizierten Daten

mit Darunavir/Ritonavir

Rosuvastatin AUC ↑ 93 %

Rosuvastatin C

↑ 277 %

Rosuvastatin C

mit Darunavir/Cobicistat

800 mg/150 mg

Ist eine gleichzeitige Anwendung von

Rosuvastatin und geboostertem Darunavir

HEXAL erforderlich, so wird empfohlen, mit der

geringstmöglichen Dosis von Rosuvastatin zu

beginnen und dann bei gleichzeitiger

Überwachung der Sicherheitsparameter bis zur

gewünschten klinischen Wirkung aufzutitrieren.

ANDERE LIPID-MODIFIZIERENDE ARZNEIMITTEL

Lomitapid

Basierend auf theoretischen

Überlegungen

ist zu erwarten, dass

geboostertes

Darunavir HEXAL bei

gleichzeitiger Anwendung

Exposition von Lomitapid erhöht.

(CYP3A-Inhibition)

Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert

(siehe Abschnitt 4.3).

H

2

-REZEPTOR-ANTAGONISTEN

Ranitidin

150 mg 2-mal täglich

Darunavir AUC ↔

Darunavir C

Darunavir C

Geboostertes Darunavir HEXAL kann gleichzeitig

mit H

-Rezeptor-Antagonisten ohne

Dosisanpassungen angewendet werden.

IMMUNSUPPRESSIVA

Ciclosporin

Sirolimus

Tacrolimus

Everolimus

Nicht untersucht. Die Verfügbarkeit

dieser Immunsuppressiva erhöht sich

bei gleichzeitiger Anwendung von

geboostertem Darunavir HEXAL.

(CYP3A-Inhibition)

Bei einer gleichzeitigen Anwendung muss der

Plasmaspiegel des jeweiligen

Immunsuppressivums überwacht werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Everolimus

und geboostertem Darunavir HEXAL wird nicht

empfohlen.

INHALATIVE BETA-AGONISTEN

Salmeterol

Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger

Anwendung von Salmeterol und

geboostertem Darunavir kann die

Plasmakonzentration von Salmeterol

ansteigen.

Die gleichzeitige Anwendung von Salmeterol

und geboostertem Darunavir HEXAL wird nicht

empfohlen. Die Kombination kann zu einem

erhöhten Risiko für kardiovaskuläre

Nebenwirkungen mit Salmeterol, einschließlich

QT-Verlängerung, Palpitationen und

Sinustachykardie führen.

NARKOTIKA/BEHANDLUNG VON OPIOIDABHÄNGIGKEIT

Methadon

individuelle Dosisanpassung von

55 bis 150 mg 1-mal täglich

R(-) Methadon AUC ↓ 16 %

R(-) Methadon C

↓ 15 %

R(-) Methadon C

↓ 24 %

Im Gegensatz dazu, kann Darunavir

HEXAL/Cobicistat die

Plasmakonzentrationen von

Methadon erhöhen (siehe

Fachinformation von Cobicistat).

Es ist keine Dosisanpassung von Methadon

erforderlich, wenn eine gemeinsame Gabe mit

geboostertem Darunavir HEXAL begonnen

wird.

Dennoch kann bei gemeinsamer Anwendung

über einen längeren Zeitraum eine Anpassung

der Methadon-Dosis notwendig sein. Da bei

einigen Patienten eine Dosisanpassung

erforderlich sein kann, wird bei der

Erhaltungstherapie eine klinische Überwachung

empfohlen.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN

BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN

ARZNEIMITTELN

Arzneimittel entsprechend

Behandlungsgebieten

Wechselwirkung

Änderung des geometrischen

Mittels (%)

Empfehlungen bezüglich einer gleichzeitigen

Verabreichung

Buprenorphin/Naloxon

8/2 bis 16/4 mg 1-mal täglich

Buprenorphin AUC ↓ 11 %

Buprenorphin C

Buprenorphin C

↓ 8 %

Norbuprenorphin AUC ↑ 46 %

Norbuprenorphin C

↑ 71 %

Norbuprenorphin C

↑ 36 %

Naloxon AUC ↔

Naloxon C

Naloxon C

Die klinische Relevanz der Erhöhung der

pharmakokinetischen Parameter bei

Norbuprenorphin wurde bisher nicht nachgewiesen.

Eine Dosisanpassung für Buprenorphin bei

gleichzeitiger Anwendung von geboostertem

Darunavir HEXAL dürfte nicht erforderlich sein, es

wird jedoch eine sorgfältige klinische Beobachtung

auf Zeichen einer Opiattoxizität empfohlen.

Fentanyl

Oxycodon

Tramadol

Basierend auf theoretischen Überle-

gungen

kann geboostertes Darunavir

HEXAL die

Plasmakonzentrationen

dieser Analgetika

erhöhen.

(CYP2D6- und/oder CYP3A-Inhibition)

Bei gleichzeitiger Anwendung von

geboostertem

Darunavir HEXAL mit

diesen Analgetika wird eine

klinische Überwachung empfohlen.

ESTROGENHALTIGE KONTRAZEPTIVA

Drospirenon Ethinylestradiol

(3 mg/0,02 mg 1-mal täglich)

Ethinylestradiol

Norethisteron

35 µg/1 mg 1-mal täglich

Drospirenon AUC ↑ 58 %

Drospirenon C

Drospirenon C

↑ 15 %

Ethinylestradiol AUC ↓ 30 %

Ethinylestradiol C

Ethinylestradiol C

↓ 14 %

mit Darunavir/Cobicistat

Ethinylestradiol AUC ↓ 44 %

Ethinylestradiol C

↓ 62 %

Ethinylestradiol C

↓ 32 %

Norethisteron AUC ↓ 14 %

Norethisteron C

↓ 30 %

Norethisteron C

mit Darunavir/Ritonavir

Bei gleichzeitiger Anwendung von

Darunavir

HEXAL mit einem Drospirenon-haltigen Produkt

wird aufgrund des

möglichen Risikos einer

Hyperkaliämie eine klinische

Überwachung

empfohlen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von estrogenhaltigen

Kontrazeptiva und geboostertem Darunavir

HEXAL sind alternative oder zusätzliche Methoden

der Empfängnisverhütung zu empfehlen. Patienten,

die Estrogene als Hormonersatztherapie anwenden,

sollten klinisch auf Anzeichen eines

Estrogenmangels überwacht werden.

OPIOIDANTAGONIST

Naloxegol

Nicht untersucht

Die gleichzeitige Anwendung von Naloxegol mit

geboostertem Darunavir HEXAL ist

kontraindiziert.

PHOSPHODIESTERASE TYP-5-(PDE-5-)HEMMER

Zur Behandlung der erektilen

Dysfunktion

Avanafil

Sildenafil

Tadalafil

Vardenafil

In einer Interaktionsstudie

ergaben sich

vergleichbare Sildenafil-Verfügbarkeiten

bei einer Einzeldosis von 100 mg

Sildenafil allein und einer Einzeldosis

von 25 mg Sildenafil mit gleichzeitiger

Anwendung von Darunavir HEXAL und

niedrig dosiertem Ritonavir.

Die Kombination von Avanafil und geboostertem

Darunavir HEXAL ist kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Anwendung

anderer PDE-5-Hemmer zur Behandlung der

erektilen Dysfunktion und geboostertem Darunavir

HEXAL sollte mit Vorsicht erfolgen. Ist eine

gleichzeitige Anwendung von Sildenafil, Varde-

nafil oder Tadalafil und geboostertem Darunavir

HEXAL indiziert, so empfiehlt sich für Sildenafil

eine Einzeldosis von höchstens 25 mg in 48 Stun-

den, für Vardenafil eine Einzeldosis von höchstens

2,5 mg in 72 Stunden und für Tadalafil eine

Einzeldosis von höchstens 10 mg in 72 Stunden.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN

BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN

ARZNEIMITTELN

Arzneimittel entsprechend

Behandlungsgebieten

Wechselwirkung

Änderung des geometrischen

Mittels (%)

Empfehlungen bezüglich einer gleichzeitigen

Verabreichung

Zur Behandlung der pulmonalen

arteriellen Hypertonie

Sildenafil

Tadalafil

Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger

Anwendung von Sildenafil oder

Tadalafil zur Behandlung der

pulmonalen arteriellen Hypertonie und

geboostertem Darunavir HEXAL kann

die Plasmakonzentration von Sildenafil

oder Tadalafil ansteigen.

(CYP3A-Inhibition)

Eine sichere und wirksame Dosis von Sildenafil zur

Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie

zusammen mit geboostertem Darunavir HEXAL

wurde nicht ermittelt. Es gibt ein erhöhtes Potenzial

für sildenafilassoziierte Nebenwirkungen

(einschließlich Sehstörungen, Hypotonie,

verlängerte Erektion und Synkope). Daher ist eine

gemeinsame Anwendung von geboostertem

Darunavir HEXAL und Sildenafil zur Behandlung

der pulmonalen arteriellen Hypertonie

kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Eine gemeinsame Anwendung von Tadalafil zur

Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie

und geboostertem Darunavir HEXAL wird nicht

empfohlen.

PROTONENPUMPEN-INHIBITOREN

Omeprazol

20 mg 1-mal täglich

Darunavir AUC ↔

Darunavir C

Darunavir C

Geboostertes Darunavir HEXAL kann gleichzeitig

mit Protonenpumpenhemmern ohne

Dosisanpassungen angewendet werden.

SEDATIVA/HYPNOTIKA

Buspiron

Clorazepat

Diazepam

Estazolam

Flurazepam

Midazolam (parenteral)

Zolpidem

Midazolam (oral)

Triazolam

Nicht untersucht. Sedativa/Hypnotika

werden weitgehend über CYP3A

metabolisiert. Die gemeinsame

Anwendung mit geboostertem

Darunavir HEXAL kann zu einem

beträchtlichen Konzentrationsanstieg

dieser Arzneimittel führen.

Die gleichzeitige Anwendung von

parenteral verabreichtem Midazolam

mit geboostertem Darunavir HEXAL

kann zu einem beträchtlichen

Konzentrationsanstieg dieses

Benzodiazepins führen. Daten zur

gleichzeitigen Anwendung von

parenteralem Midazolam und anderen

Proteaseinhibitoren weisen auf einen

möglichen 3- bis 4-fachen Anstieg

der Midazolam-Plasmaspiegel hin.

Bei gleichzeitiger Anwendung von geboostertem

Darunavir HEXAL mit diesen

Sedativa/Hypnotika wird eine klinische

Überwachung empfohlen, und eine

Dosisreduktion der Sedativa/Hypnotika sollte in

Betracht gezogen werden.

Wenn geboostertes Darunavir HEXAL

zusammen mit parenteral verabreichtem

Midazolam angewendet wird, soll dies in einer

intensivmedizinischen oder vergleichbaren

Einrichtung, die eine lückenlose klinische

Überwachung und adäquate medizinische

Betreuung im Falle von Atemdepression

und/oder überlanger Sedierung sicherstellt,

erfolgen. Eine Dosisanpassung für Midazolam

muss erwogen werden, insbesondere wenn mehr

als eine Einzeldosis Midazolam verabreicht

wird.

Die gleichzeitige Anwendung von Triazolam

oder oral eingenommenem Midazolam und

BEHANDLUNG DER VORZEITIGEN EJAKULATION

Dapoxetin

Nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung von Dapoxetin mit

geboostertem Darunavir HEXAL ist

kontraindiziert.

UROLOGIKA

Fesoterodin

Solifenacin

Nicht untersucht.

Mit Vorsicht anwenden. Es ist auf Nebenwirkungen

von Fesoterodin oder Solifenacin zu achten; eine

Dosisreduktion von Fesoterodin oder Solifenacin

kann notwendig sein.

Die Studien wurden mit niedrigeren Dosen Darunavir als empfohlen oder mit einem anderen Dosierungsregime durchgeführt (siehe

Abschnitt 4.2).

Die Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung von Darunavir mit 100 mg Ritonavir und anderen HIV-PIs (z.

B. (Fos-)Amprenavir

Tipranavir) sind bei HIV-Patienten nicht erwiesen. Entsprechend den derzeitigen Therapierichtlinien wird im Allgemeinen eine Zweifach-

Therapie mit Proteaseinhibitoren nicht empfohlen.

Die Studie wurde mit Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg 1-mal täglich durchgeführt.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Wenn über die Anwendung von antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung einer HIV-Infektion bei Schwangeren

und somit die Reduktion des Risikos einer vertikalen HIV-Übertragung auf das Neugeborene entschieden wird, sollten

grundsätzlich die tierexperimentellen Daten sowie die klinische Erfahrung bei Schwangeren berücksichtigt werden.

Zur Auswirkung von Darunavir auf die Schwangerschaft beim Menschen existieren keine geeigneten, hinreichend

kontrollierten Studien. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte gesundheitsschädliche

Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung (siehe

Abschnitt 5.3).

Darunavir HEXAL sollte in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir bei Schwangeren nur dann angewendet

werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko rechtfertigt.

Die Behandlung mit Darunavir/Cobicistat 800 mg/150 mg während der Schwangerschaft führt zu einer geringen

Darunavir-Exposition (siehe Abschnitt 5.2), was mit einem erhöhten Risiko des Therapieversagens und einem erhöhten

Risiko der HIV-Übertragung auf das Kind verbunden sein kann. Deshalb soll während der Schwangerschaft keine

Behandlung mit Darunavir HEXAL/Cobicistat begonnen werden. Bei Frauen, die während der Behandlung mit

Darunavir HEXAL/Cobicistat schwanger werden, soll ein Wechsel zu einem alternativen Behandlungsregime erfolgen

(siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Darunavir in die Muttermilch übertritt. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Darunavir in die

Milch übertritt und bei hohen Dosierungen (1.000 mg/kg/Tag) zu toxischen Reaktionen führt. Sowohl wegen der

Möglichkeit einer HIV-Übertragung als auch der Möglichkeit von Nebenwirkungen bei gestillten Kindern, sollten

Mütter dazu angehalten werden, während einer Behandlung mit Darunavir HEXAL unter keinen Umständen zu stillen.

Fertilität

Humandaten über den Effekt von Darunavir auf die Fertilität liegen nicht vor. Bei Ratten hatte die Behandlung mit

Darunavir keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten und die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Darunavir in Kombination mit Cobicistat oder Ritonavir hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die

Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei einigen Patienten wurde jedoch im Rahmen

von Behandlungsschemata, die Darunavir zusammen mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir enthielten, über

Benommenheit berichtet; dies sollte in Bezug auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.8).

4.8

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Während des klinischen Entwicklungsprogramms (N=2.613 vorbehandelte Studienteilnehmer, die die Therapie mit

Darunavir/Ritonavir 600/100 mg 2-mal täglich begonnen haben) trat bei 51,3 % der Studienteilnehmer mindestens eine

Nebenwirkung auf. Die mittlere Gesamtbehandlungsdauer der Studienteilnehmer war 95,3 Wochen. Die am häufigsten

in klinischen Studien und als Spontanberichte berichteten Nebenwirkungen sind Diarrhö, Übelkeit, Hautausschlag,

Kopfschmerzen und Erbrechen. Die häufigsten schweren Nebenwirkungen sind akutes Nierenversagen,

Myokardinfarkt, Immunrekonstitutionssyndrom, Thrombozytopenie, Osteonekrose, Diarrhö, Hepatitis und Pyrexie.

In der 96-Wochen-Analyse war das Sicherheitsprofil von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg 1-mal täglich bei ART-

naiven Studienteilnehmern ähnlich dem von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg 2-mal täglich bei ART-vorbehandelten

Studienteilnehmern mit Ausnahme der Übelkeit, die häufiger bei ART-naiven Studienteilnehmern beobachtet wurde.

Dies trat in Form von leichter Übelkeit auf. In der 192-Wochen-Analyse bei ART-naiven Studienteilnehmern mit einer

mittleren Behandlungsdauer von 162,5 Wochen mit Darunavir/Ritonavir 800/100 mg 1-mal täglich wurden keine neuen

sicherheitsrelevanten Befunde identifiziert.

Während der klinischen Phase-III-Studie GS-US-216-130 mit Darunavir/Cobicistat (N=313 ART-naive und ART-

vorbehandelte Studienteilnehmer) trat bei 66,5 % der Studienteilnehmer mindestens eine Nebenwirkung auf. Die

mittlere Gesamtbehandlungsdauer der Studienteilnehmer betrug 58,4 Wochen. Die am häufigsten berichteten

Nebenwirkungen waren Diarrhö (28 %), Übelkeit (23 %) und Hautausschlag (16 %). Schwerwiegende Nebenwirkungen

sind Diabetes mellitus, (Arzneimittel-) Überempfindlichkeit, Immunrekonstitutionssyndrom, Hautausschlag und

Erbrechen.

Für Informationen zu Cobicistat, siehe Fachinformation von Cobicistat.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen (SOC) und Häufigkeitskategorien aufgelistet. Innerhalb jeder

Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die

Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000

bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht

abschätzbar).

Beobachtete Nebenwirkungen aus klinischen Studien und nach Markteinführung mit Darunavir/Ritonavir

MedDRA-Systemorganklasse

Häufigkeitskategorie

Nebenwirkung

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich

Herpes simplex

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich

Selten

Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie, Leukopenie

Eosinophilie

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich

Immunrekonstitutionssyndrom, (Arzneimittel-) Überempfindlichkeit

Endokrine Erkrankungen

Gelegentlich

Hypothyreose, TSH-Blutspiegel erhöht

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig

Gelegentlich

Diabetes mellitus, Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie

Gicht, Anorexie, verminderter Appetit, Gewichtsabnahme, Gewichtszunahme,

Hyperglykämie, Insulinresistenz, vermindertes HDL, vermehrter Appetit, Polydipsie,

Laktatdehydrogenase im Blut erhöht

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig

Gelegentlich

Selten

Schlaflosigkeit

Depression, Desorientiertheit, Angstzustände, Schlafstörungen, abnorme Träume,

Alpträume, verminderte Libido

Verwirrtheitszustände, Stimmungsveränderung, Unruhe

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig

Gelegentlich

Selten

Kopfschmerzen, periphere Neuropathie, Schwindel

Lethargie, Parästhesie, Hypästhesie, Dysgeusie, Aufmerksamkeitsstörung, Einschränkung

der Gedächtnisleistung, Schläfrigkeit

Synkope, Krampfanfall, Ageusie, Störungen des Schlafrhythmus

Augenerkrankungen

Gelegentlich

Selten

konjunktivale Hyperämie, trockenes Auge

Sehstörung

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich

Drehschwindel

MedDRA-Systemorganklasse

Häufigkeitskategorie

Nebenwirkung

Herzerkrankungen

Gelegentlich

Selten

Myokardinfarkt, Angina pectoris, im Elektrokardiogramm verlängertes QT-Intervall,

Tachykardie

akuter Myokardinfarkt, Sinusbradykardie, Palpitationen

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich

Hypertonie, Erröten

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich

Selten

Dyspnoe, Husten, Epistaxis, Reizungen im Rachen

Rhinorrhö

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Diarrhö

Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen, erhöhte Amylase im Blut, Dyspepsie, aufgeblähter

Bauch, Flatulenz

Pankreatitis, Gastritis, gastroösophageale Refluxkrankheit, aphtöse Stomatitis, Würgereiz,

Mundtrockenheit, abdominelle Beschwerden, Obstipation, erhöhte Lipase, Aufstoßen,

Empfindungsstörung im Mund

Stomatitis, Hämatemesis, Cheilitis, trockene Lippen, belegte Zunge

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig

Gelegentlich

Alaninaminotransferase erhöht

Hepatitis, zytolytische Hepatitis, Steatosis hepatis, Hepatomegalie, Transaminasen erhöht,

Aspartataminotransferase erhöht, Bilirubin im Blut erhöht, alkalische Phosphatase im Blut

erhöht, Gammaglutamyltransferase erhöht

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig

Gelegentlich

Selten

Nicht bekannt

Hautausschlag (inklusive makulärer, makulopapulärer, papulärer, erythematöser und

juckender Ausschlag), Pruritus

Angioödem, generalisierter Hautausschlag, allergische Dermatitis, Urtikaria, Ekzem,

Erythem, Hyperhidrose, Nachtschweiß, Alopezie, Akne, trockene Haut,

Nagelpigmentierung

DRESS, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Dermatitis, seborrhoische

Dermatitis, Hautläsionen, Xerodermie

toxisch epidermale Nekrolyse, akute generalisierte exanthematische Pustulose

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich

Selten

Myalgie, Osteonekrose, Muskelspasmen, Muskelschwäche, Arthralgie,

Extremitätenschmerzen, Osteoporose, erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut

muskuloskelettale Steifigkeit, Arthritis, Gelenksteifigkeit

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich

Selten

akutes Nierenversagen, Nierenversagen, Nephrolithiasis, erhöhtes Kreatinin im Blut,

Proteinurie, Bilirubinurie, Dysurie, Nykturie, Pollakisurie

verminderte renale Kreatinin-Clearance

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich

erektile Dysfunktion, Gynäkomastie

MedDRA-Systemorganklasse

Häufigkeitskategorie

Nebenwirkung

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig

Gelegentlich

Selten

Asthenie, Ermüdung (Fatigue)

Pyrexie, Thoraxschmerz, peripheres Ödem, allgemeines Unwohlsein, Hitzegefühl,

Reizbarkeit, Schmerz

Schüttelfrost, anomales Gefühl, Xerosis

Beobachtete Nebenwirkungen aus klinischen Studien mit Darunavir/Cobicistat bei Erwachsenen

MedDRA-Systemorganklasse

Häufigkeitskategorie

Nebenwirkung

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig

Gelegentlich

(Arzneimittel-) Überempfindlichkeit

Immunrekonstitutionssyndrom

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig

Anorexie, Diabetes mellitus, Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie, Hyperlipidämie

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig

abnorme Träume

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig

Kopfschmerzen

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Diarrhö, Übelkeit

Erbrechen, Bauchschmerzen, aufgeblähter Bauch, Dyspepsie, Flatulenz, Pankreasenzyme

erhöht

akute Pankreatitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig

Gelegentlich

Leberenzyme erhöht

Hepatitis*, zytolytische Hepatitis*

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig

Häufig

Selten

Nicht bekannt

Hautausschlag (inklusive makulärer, makulopapulärer, papulärer, erythematöser,

juckender, generalisierter Ausschlag und allergische Dermatitis)

Angioödem, Pruritus, Urtikaria

DRESS*, Stevens-Johnson-Syndrom*

toxisch epidermale Nekrolyse*, akute generalisierte exanthematische Pustulose*

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig

Gelegentlich

Myalgie

Osteonekrose*

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich

Gynäkomastie*

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig

Gelegentlich

Ermüdung (Fatigue)

Asthenie

Untersuchungen

Häufig

Serumkreatinin erhöht

Diese Nebenwirkungen wurden nicht bei klinischen Studien mit Darunavir/Cobicistat berichtet, aber bei der Behandlung mit Darunavir/Ritonavir

beobachtet, sodass sie auch mit Darunavir/Cobicistat erwartet werden können.

Beschreibung von ausgewählten Nebenwirkungen

Hautausschlag

In klinischen Studien war der Hautausschlag meist leicht bis mäßig ausgeprägt, trat oft innerhalb der ersten 4 Wochen

der Behandlung auf und klang bei gleichbleibender Dosierung ab. Im Fall von schweren Hautreaktionen siehe

Warnhinweise in Abschnitt 4.4. In einer einarmigen Studie, die Darunavir 800 mg 1-mal täglich in Kombination mit

150 mg Cobicistat 1-mal täglich und anderen antiretroviralen Arzneimitteln untersucht hat, brachen 2,2 % der Patienten

die Behandlung wegen Hautausschlag ab.

Während des klinischen Entwicklungsprogramms von Raltegravir für ART-vorbehandelte Patienten trat – ungeachtet

der Kausalität – Hautausschlag unter Therapieregimen mit Darunavir/Ritonavir + Raltegravir häufiger auf als unter

Darunavir/Ritonavir ohne Raltegravir oder Raltegravir ohne Darunavir/Ritonavir. Hautausschlag, der von den

Prüfärzten als arzneimittelbedingt eingestuft wurde, trat jedoch mit ähnlicher Häufigkeit auf. Die Expositions-

adjustierten Raten für das Auftreten von Hautausschlag (jeglicher Kausalität) lagen bei 10,9; 4,2 bzw. 3,8 pro

100 Patientenjahren (PYR), und von arzneimittelbedingtem Hautausschlag bei 2,4; 1,1 bzw. 2,3 pro 100 PYR. Diese in

klinischen Studien beobachteten Hautausschläge waren vom Schweregrad leicht bis mäßig und führten nicht zum

Therapieabbruch (siehe Abschnitt 4.4).

Metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und

Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Muskuloskelettale Störungen

Bei der Anwendung von Proteaseinhibitoren, insbesondere in Kombination mit NRTIs, wurden erhöhte CPK-Werte,

Myalgie, Myositis und in seltenen Fällen Rhabdomyolyse berichtet.

Über Fälle von Osteonekrose, insbesondere bei Patienten mit den allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener

HIV-Erkrankung oder Langzeit-Exposition gegenüber einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) wurde

berichtet. Die Häufigkeit ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Immunrekonstitutionssyndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit einer schweren Immunschwäche zu Beginn der CART kann eine entzündliche

Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Erreger auftreten. Es liegen auch Berichte über

Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des

Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe

Abschnitt 4.4).

Blutungen bei Hämophilie-Patienten

Es gab Berichte über erhöhte Spontanblutungen bei Hämophilie-Patienten, die antiretrovirale Proteaseinhibitoren

erhielten (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Beurteilung der Sicherheit von Darunavir mit Ritonavir bei pädiatrischen Patienten basiert auf der 48-Wochen-

Analyse von Sicherheitsdaten dreier Phase-II-Studien. Die folgenden Patientenpopulationen wurden evaluiert (siehe

Abschnitt 5.1):

80 ART-vorbehandelte HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten zwischen 6 und 17 Jahren und mit einem

Körpergewicht von mindestens 20 kg, die Darunavir Tabletten zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir 2-mal

täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten.

21 ART-vorbehandelte HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten zwischen 3 bis < 6 Jahren und mit einem

Körpergewicht von 10 kg bis < 20 kg (16 Teilnehmer von 15 kg bis < 20 kg), die Darunavir Suspension zum

Einnehmen zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir 2-mal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen

Wirkstoffen erhielten.

12 ART-naive HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten zwischen 12 und 17 Jahren und mindestens 40 kg

Körpergewicht, die Darunavir Tabletten zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir 1-mal täglich in Kombination

mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten (siehe Abschnitt 5.1).

Allgemein war das Sicherheitsprofil bei diesen pädiatrischen Patienten vergleichbar mit dem der

Erwachsenenpopulation.

Die Beurteilung der Sicherheit von Darunavir mit Cobicistat bei pädiatrischen Patienten wurde bei Jugendlichen im

Alter zwischen 12 bis unter 18 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg im Rahmen der klinischen

Studie GS-US-216-0128 (therapieerfahren, virologisch supprimiert, N=7) untersucht. Die Analyse von Sicherheitsdaten

dieser Studie bei jugendlichen Patienten ergab keine neuen Sicherheitsbedenken im Vergleich zum bekannten

Sicherheitsprofil von Darunavir und Cobicistat bei erwachsenen Patienten.

Sonstige spezielle Patientengruppen

Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virusinfektion

Unter den 1.968 antiretroviral vorbehandelten Patienten, die Darunavir zusammen mit Ritonavir 600/100 mg 2-mal

täglich erhielten, hatten 236 Patienten eine Koinfektion mit Hepatitis B oder C. Bei koinfizierten Patienten war die

Wahrscheinlichkeit, zu Beginn und während der Behandlung erhöhte Werte der Leber-Transaminasen zu haben bzw. zu

bekommen, größer als bei Patienten ohne chronische virale Hepatitis (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine

kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen

sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

Zu einer akuten Überdosierung von Darunavir zusammen mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir beim

Menschen liegen nur begrenzte Erfahrungswerte vor. Einzeldosen von bis zu 3.200 mg Darunavir als orale Lösung

allein und bis zu 1.600 mg Darunavir in Tablettenform kombiniert mit Ritonavir wurden an gesunden Freiwilligen

angewendet, ohne dass unerwünschte Symptome auftraten.

Für eine Überdosierung mit Darunavir HEXAL gibt es kein spezifisches Antidot. Die Behandlung einer Überdosierung

mit Darunavir HEXAL besteht in allgemeinen unterstützenden Maßnahmen, wie z. B. Überwachung der Vitalzeichen

und Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten. Aufgrund der hohen Proteinbindung von Darunavir erscheint

eine Dialyse in Bezug auf eine signifikante Entfernung des Wirkstoffs wenig hilfreich.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, Proteasehemmer

ATC-Code: J05AE10

Wirkmechanismus

Darunavir inhibiert die Dimerisation und die katalytische Aktivität der HIV-1-Protease (

K

D

-Wert von 4,5 x 10

M). Es

hemmt selektiv die Spaltung HIV-kodierter Gag-Pol-Polyproteine in virusinfizierten Zellen und verhindert dadurch die

Bildung reifer infektiöser Viruspartikel.

Antivirale Aktivität in vitro

Darunavir zeigt eine Wirkung gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1 sowie Laborstämme von HIV-2 bei

akut infizierten T-Zell-Linien, menschlichen mononukleären Zellen aus dem peripheren Blut und menschlichen

Monozyten/Makrophagen mit medianen EC

-Werten im Bereich von 1,2 bis 8,5 nM (0,7 bis 5,0 ng/ml). Darunavir

zeigt

in vitro

eine antivirale Wirkung gegen ein breites Spektrum von primären Isolaten der HIV-1-Gruppen M (A, B,

C, D, E, F, G) und O mit EC

-Werten im Bereich von < 0,1 bis 4,3 nM.

Diese EC

-Werte liegen weit unter dem Konzentrationsbereich von 87 µM bis > 100 µM für eine 50-prozentige

Zelltoxizität.

Resistenz

In-vitro

-Selektion von Darunavir-resistenten Viren vom Wildtyp HIV-1 dauerte sehr lange (> 3 Jahre). Die

selektierten Viren waren bei Darunavir-Konzentrationen oberhalb von 400 nM nicht wachstumsfähig. Viren, die unter

diesen Bedingungen selektiert wurden und eine verminderte Empfindlichkeit gegen Darunavir aufwiesen (Bereich: 23-

bis 50-fach), hatten 2 bis 4 Aminosäure-Substitutionen im Protease-Gen. Die verminderte Empfindlichkeit der im

Selektionsexperiment aufgetretenen Viren gegen Darunavir kann nicht durch das Auftreten dieser Proteasemutationen

erklärt werden.

Die Daten aus klinischen Studien bei ART-vorbehandelten Patienten (

TITAN

-Studie und gepoolte Analyse der

POWER

1-, 2- und 3- und

DUET

1- und 2-Studien) zeigten, dass das virologische Ansprechen auf Darunavir zusammen mit

niedrig dosiertem Ritonavir vermindert war, wenn 3 oder mehr Darunavir-RAMs (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L

oder M, T74P, L76V, I84V und L89V) bei Studienbeginn vorhanden waren oder sich diese Mutationen während der

Behandlung entwickelten.

Eine Veränderung der Empfindlichkeit gegenüber Darunavir im Vergleich zu Baseline (Anstieg der EC

, fold change =

FC) war mit einem verminderten virologischen Ansprechen assoziiert. Als unterer und oberer klinischer Cut-off wurden

10 und 40 identifiziert. Isolate mit einer Baseline-FC ≤ 10 sind empfindlich; Isolate mit FC > 10 bis 40 haben eine

verminderte Empfindlichkeit; Isolate mit FC > 40 sind resistent (siehe „Klinische Ergebnisse“).

Virusisolate von Patienten mit virologischem Versagen aufgrund eines Rebounds unter Darunavir/Ritonavir

600/100 mg 2-mal täglich, die zu Studienbeginn gegen Tipranavir empfindlich waren, blieben in den allermeisten Fällen

auch nach der Behandlung gegenüber Tipranavir empfindlich.

Die niedrigste Resistenzrate der HI-Viren wird bei ART-naiven Patienten beobachtet, die zum ersten Mal mit Darunavir

in Kombination mit anderen ART behandelt werden.

Die folgende Tabelle zeigt die Entstehung von HIV-1-Protease-Mutationen und den Verlust der Empfindlichkeit

gegenüber PIs bei virologischen Versagern am Endpunkt der

ARTEMIS

ODIN

- und

TITAN

-Studien.

ARTEMIS

Woche 192

ODIN

Woche 48

TITAN

Woche 48

Darunavir/Ritonavir

800/100 mg 1-mal

täglich

N=343

Darunavir/Ritonavir

800/100 mg 1-mal

täglich

N=294

Darunavir/Ritonavir

600/100 mg 2-mal

täglich

N=296

Darunavir/Ritonavir

600/100 mg 2-mal

täglich

N=298

Absolute Anzahl

der virologischen

Versagen

, n (%)

Rebound

Viruslast nie

supprimiert

55 (16,0 %)

39 (11,4 %)

16 (4,7 %)

65 (22,1 %)

11 (3,7 %)

54 (18,4 %)

54 (18,2 %)

11 (3,7 %)

43 (14,5 %)

31 (10,4 %)

16 (5,4 %)

15 (5,0 %)

Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen und gepaarten Studienbeginn/Endpunkt-Genotypen, die am Endpunkt

Mutationen

entwickeln, n/N

Primäre (majore) PI-

Mutationen

PI-RAMs

0/43

4/43

1/60

7/60

0/42

4/42

6/28

10/28

Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen und gepaarten Studienbeginn/Endpunkt-Phänotypen, die einen Verlust

der Empfindlichkeit gegen PIs am Endpunkt im Vergleich zu Studienbeginn zeigen, n/N

Darunavir

Amprenavir

Atazanavir

Indinavir

Lopinavir

Saquinavir

Tipranavir

0/39

0/39

0/39

0/39

0/39

0/39

0/39

1/58

1/58

2/56

2/57

1/58

0/56

0/58

0/41

0/40

0/40

0/40

0/40

0/40

0/41

3/26

0/22

0/22

1/24

0/23

0/22

1/25

TLOVR: nicht-virologisches Versagen zensierter Algorithmus basierend auf HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml, außer für

TITAN

(HIV-1-RNA

< 400 Kopien/ml)

IAS-USA-Liste

Niedrige Resistenzraten des HIV-1-Virus wurden bei ART-naiven Patienten beobachtet, die zum ersten Mal mit

Darunavir/Cobicistat 1-mal täglich in Kombination mit anderen ART behandelt werden und bei ART-vorbehandelten

Patienten ohne Darunavir-RAMs, die Darunavir/Cobicistat in Kombination mit anderen ART erhalten haben. Die

folgende Tabelle zeigt die Entstehung von HIV-1-Protease-Mutationen und Resistenzen gegenüber HIV-PIs bei

virologischen Versagern am Endpunkt der Studie GS-US-216-130.

GS-US-216-130

Woche 48

ART-naiv

Darunavir/Cobicistat

800/150 mg 1-mal täglich

N=295

ART-vorbehandelt

Darunavir/Cobicistat

800/150 mg 1-mal täglich

N=18

Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen

und Genotyp-Daten, die am Endpunkt Mutationen

entwickeln, n/N

Primäre (große) PI-Mutationen

PI-RAMs

Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen

und Phänotyp-Daten, die Resistenzen gegenüber PIs am Endpunkt

zeigen

, n/N

HIV-PI

Darunavir

Amprenavir

Atazanavir

Indinavir

Lopinavir

Saquinavir

Tipranavir

virologisches Versagen war definiert als: niemals unterdrückt: bestätigte Verminderung der HIV-1-RNA gegenüber Baseline < 1 log

≥ 50 Kopien/ml in Woche 8; Rebound: HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml gefolgt von einer bestätigten HIV-1-RNA bis ≥ 400 Kopien/ml oder einer

bestätigten Steigerung um > 1 log

der HIV-1-RNA gegenüber dem Nadir; Abbruch der Therapie mit einer HIV-1-RNA ≥ 400 Kopien/ml beim

„last visit”

IAS-USA-Liste

in GS-US-216-130 war der Baseline-Phänotyp nicht verfügbar

Kreuzresistenz

Die Darunavir-FC lag unterhalb 10 bei 90 % von 3.309 klinischen Isolaten mit Resistenz gegenüber Amprenavir,

Atazanavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir und/oder Tipranavir; dies zeigt, dass Viren mit einer

Resistenz gegen die meisten PIs gegenüber Darunavir empfindlich bleiben.

Bei den Fällen von virologischem Versagen in der

ARTEMIS

-Studie wurden keine Kreuzresistenzen mit anderen PIs

beobachtet. Bei den Fällen von virologischem Versagen in der GS-US-216-130-Studie wurden keine Kreuzresistenzen

mit anderen HIV-PIs beobachtet.

Klinische Ergebnisse

Der Effekt der pharmakokinetischen Verstärkung von Cobicistat auf Darunavir wurde in einer Phase-I-Studie an

gesunden Studienteilnehmern untersucht, die 800 mg Darunavir entweder mit 150 mg Cobicistat oder 100 mg Ritonavir

1-mal täglich erhielten. Die pharmakokinetischen Parameter im Steady State von Darunavir waren für Cobicistat-

geboostertes und Ritonavir-geboostertes Darunavir vergleichbar. Für Informationen zu Cobicistat, siehe

Fachinformation von Cobicistat.

Erwachsene Patienten

Wirksamkeit von Darunavir 800 mg 1-mal täglich zusammen mit 150 mg Cobicistat 1-mal täglich bei ART-naiven und

ART-vorbehandelten Patienten

GS-US-216-130

ist eine einarmige, offene, Phase-III-Studie, die die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und

Wirksamkeit von Darunavir mit Cobicistat bei 313 HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten (295 ART-naiv und

18 ART-vorbehandelt) untersucht. Diese Patienten erhielten Darunavir 800 mg 1-mal täglich in Kombination mit

Cobicistat 150 mg 1-mal täglich mit einem vom Prüfarzt festgelegten Basisregime bestehend aus 2 aktiven NRTIs.

HIV-1-infizierte Patienten, die geeignet für die Studie waren, hatten einen Genotyp, der keine Darunavir-RAMs und

eine Plasma-HIV-1-RNA ≥ 1.000 Kopien/ml zeigte. Die folgende Tabelle zeigt die Wirksamkeitsdaten der Woche-48-

Analyse der GS-US-216-130-Studie:

GS-US-216-130

Behandlungserfolg in Woche

48

ART-naiv

Darunavir/Cobicistat

800/150 mg 1-mal täglich

+ OBR

N=295

ART-vorbehandelt

Darunavir/Cobicistat

800/150 mg 1-mal täglich

+ OBR

N=18

Alle Studienteilnehmer

Darunavir/Cobicistat

800/150 mg 1-mal täglich

+ OBR

N=313

HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml

245 (83,1 %)

8 (44,4 %)

253 (80,8 %)

Mittlere Veränderung der HIV-1-

RNA gegenüber Baseline

(log

Kopien/ml)

-3,01

-2,39

-2,97

CD4+-Zellzahl: Mittlere

Veränderung gegenüber Baseline

+174

+102

+170

Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus

„Last Observation Carried Forward“-Bewertung

Wirksamkeit von Darunavir 800 mg 1-mal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir 1-mal täglich bei ART-naiven

Patienten

Der Nachweis der Wirksamkeit von Darunavir/Ritonavir 800 mg/100 mg 1-mal täglich basiert auf den Analysen der

192-Wochen-Daten der randomisierten, kontrollierten, offenen Phase-III-Studie

ARTEMIS

bei antiretroviral nicht

vorbehandelten HIV-1-infizierten Patienten, in der Darunavir/Ritonavir 800 mg/100 mg 1-mal täglich mit

Lopinavir/Ritonavir 800 mg/200 mg pro Tag (als 2-mal tägliches Regime oder als 1-mal tägliches Regime gegeben)

verglichen wurde. In beiden Armen wurde zusätzlich eine feste Kombination aus Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg

1-mal täglich und Emtricitabin 200 mg 1-mal täglich angewendet.

Die nachfolgende Tabelle zeigt die Daten zur Wirksamkeit der 48-Wochen- und 96-Wochen-Analyse der

ARTEMIS

Studie:

ARTEMIS

Woche 48

Woche 96

Behandlungserfolg

Darunavir/Rito-

navir

800/100 mg 1-mal

täglich

N=343

Lopinavir/Rito-

navir

800/200 mg pro

N=346

Behandlungs-

unterschied

(95 %-Konfi-

denzintervall der

Differenz)

Darunavir/Rito-

navir

800/100 mg 1-mal

täglich

N=343

Lopinavir/Rito-

navir 800/200 mg

pro Tag

N=346

Behandlungs-

unterschied

(95 %-Kon-

fidenzintervall

der Differenz)

HIV-1-RNA

< 50 Kopien/ml

Alle Patienten

Mit Baseline HIV-

RNA < 100.000

Mit Baseline HIV-

RNA ≥ 100.000

Mit Baseline

CD4+-Zellzahl

< 200

Mit Baseline

CD4+-Zellzahl

≥ 200

83,7 %

(287)

85,8 %

(194/226)

79,5 %

(93/117)

79,4 %

(112/141)

86,6 %

(175/202)

78,3 %

(271)

84,5 %

(191/226)

66,7 %

(80/120)

70,3 %

(104/148)

84,3 %

(167/198)

5,3 %

(-0,5; 11,2)

1,3 %

(-5,2; 7,9)

12,8 %

(1,6; 24,1)

9,2 %

(-0,8; 19,2)

2,3 %

(-4,6; 9,2)

79,0 %

(271)

80,5 %

(182/226)

76,1 %

(89/117)

78,7 %

(111/141)

79,2 %

(160/202)

70,8 %

(245)

75,2 %

(170/226)

62,5 %

(75/120)

64,9 %

(96/148)

75,3 %

(149/198)

8,2 %

(1,7; 14,7)

5,3 %

(-2,3; 13,0)

13,6 %

(1,9; 25,3)

13,9 %

(3,5; 24,2)

4,0 %

(-4,3; 12,2)

Mittlere CD4+-

Zellzahl:

Veränderung

gegenüber Baseline

(x 10

Daten basierend auf Analysen in Woche 48

Daten basierend auf Analysen in Woche 96

Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus

basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwort

Non-completer wird als „Versager“ gewertet: Für Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch wird eine Veränderung = 0 angesetzt

In der 48-Wochen-Analyse wurde die Nicht-Unterlegenheit der Darunavir/Ritonavir-Behandlung bezüglich des

virologischen Ansprechens, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert

< 50 Kopien/ml im Plasma, für beide Populationen, „Intent-To-Treat“ (ITT) und „On Protocol“ (OP), nachgewiesen

(bezogen auf die vordefinierte Nicht-Unterlegenheits-Grenze von 12 %). Diese Ergebnisse wurden durch die Analyse

der Daten aus der 96-Wochen-Behandlung der

ARTEMIS

-Studie bestätigt. Diese Ergebnisse wurden in der

ARTEMIS

Studie über 192 Wochen der Behandlung aufrechterhalten.

Wirksamkeit von Darunavir 800 mg 1-mal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir 1-mal täglich bei ART-

vorbehandelten Patienten

ODIN

ist eine randomisierte, offene Phase-III-Studie, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg 1-mal täglich mit

Darunavir/Ritonavir 600/100 mg 2-mal täglich bei ART-vorbehandelten HIV-1-infizierten Patienten vergleicht, bei

denen in der Genotypisierung zum Zeitpunkt des Screenings keine Darunavir-RAMs (d. h. V11I, V32I, L33F, I47V,

I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) und HIV-1-RNA > 1.000 Kopien/ml nachgewiesen wurden. Die

Wirksamkeitsanalyse basiert auf einer Behandlung über 48 Wochen (siehe Tabelle unten). Beide Arme wendeten eine

optimierte Basistherapie (OBR) von ≥ 2 NRTIs an.

ODIN

Behandlungserfolg

Darunavir/Ritonavir

800/100 mg 1-mal täglich +

N=294

Darunavir/Ritonavir

600/100 mg 2-mal täglich

+ OBR

N=296

Behandlungsunterschied

(95 %-Konfidenzintervall

der Differenz)

HIV-1-RNA

< 50 Kopien/ml

Baseline HIV-1-RNA

(Kopien/ml)

< 100.000

≥ 100.000

Baseline CD4+-Zellzahl

(x 10

≥ 100

< 100

HIV-1-Stamm

Typ B

Typ AE

Typ C

Andere

72,1 % (212)

77,6 % (198/255)

35,9 % (14/39)

75,1 % (184/245)

57,1 % (28/49)

70,4 % (126/179)

90,5 % (38/42)

72,7 % (32/44)

55,2 % (16/29)

70,9 % (210)

73,2 % (194/265)

51,6 % (16/31)

72,5 % (187/258)

60,5 % (23/38)

64,3 % (128/199)

91,2 % (31/34)

78,8 % (26/33)

83,3 % (25/30)

1,2 % (-6,1; 8,5)

4,4 % (-3,0; 11,9)

-15,7 % (-39,2; 7,7)

2,6 % (-5,1; 10,3)

-3,4 % (-24,5; 17,8)

6,1 % (-3,4; 15,6)

-0,7 % (-14,0; 12,6)

-6,1 % (-2,6; 13,7)

-28,2 % (-51,0; -5,3)

CD4+-Zellzahl: Mittlere

Veränderung gegenüber

Baseline (x 10

(-25; 16)

Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus

basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwort

Stamm A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF, und CRF06_CPX

Differenz der Mittelwerte

„Last Observation Carried Forward“-Bewertung

In Woche 48 wurde gezeigt, dass das virologische Ansprechen, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit

einem HIV-1-RNA-Wert < 50 Kopien/ml im Plasma von Darunavir/Ritonavir 800 mg/100 mg 1-mal täglich verglichen

mit Darunavir/Ritonavir 600 mg/100 mg 2-mal täglich, sowohl für die ITT- als auch die OP-Populationen nicht

unterlegen war (bezogen auf die vordefinierte Nicht-Unterlegenheits-Grenze von 12 %).

Darunavir/Ritonavir 800 mg/100 mg 1-mal täglich sollte bei ART-vorbehandelten Patienten mit einer oder mehreren

Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs) oder ≥ 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml oder einer CD4+-

Zellzahl von < 100 x 10

Zellen/l nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Es stehen für Patienten mit

anderen HIV-1-Stämmen als B nur eingeschränkt Daten zur Verfügung.

Kinder und Jugendliche

ART-naive pädiatrische Patienten von 12 bis < 18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht

DIONE

ist eine offene Phase-II-Studie, in der die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von

Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir bei 12 ART-naiven HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten von 12 bis

unter 18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht evaluiert wurde. Diese Patienten erhielten Darunavir/Ritonavir

800/100 mg 1-mal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen. Das virologische Ansprechen

wurde als eine Abnahme der

Plasma HIV-1-RNA-Viruslast von mindestens 1,0

versus Baseline definiert.

DIONE

Behandlungserfolg in Woche

48

Darunavir/Ritonavir

N=12

HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml

83,3 % (10)

CD4+ prozentuale Veränderung gegenüber Baseline

CD4+-Zellzahl: mittlere Veränderung gegenüber Baseline

≥ 1,0 log

Abnahme der Plasma-Viruslast gegenüber Baseline

100 %

Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus

Non-completer wird als „Versager“ gewertet: Für Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch wird eine Veränderung = 0 angesetzt.

In der offenen Phase-II/III-Studie GS-US-216-0128 wurden die Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik von

Darunavir 800 mg und Cobicistat 150 mg (als separate Tabletten angewendet) und mindestens 2 NRTIs bei 7 HIV-1-

infizierten, therapieerfahrenen, virologisch supprimierten Jugendlichen mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg

untersucht. Die Patienten erhielten ein stabiles antiretrovirales Dosierungsschema (mindestens 3 Monate lang),

bestehend aus Darunavir in Kombination mit Ritonavir und 2 NRTIs. Sie wurden von Ritonavir auf Cobicistat 150 mg

1-mal täglich umgestellt und setzten die Behandlung mit Darunavir (N=7) und 2 NRTIs fort.

Virologischer Behandlungserfolg bei ART-vorbehandelten, virologisch supprimierten Jugendlichen in Woche

48

GS-US-216-0128

Behandlungserfolg in Woche

48

Darunavir/Cobicistat + mindestens 2 NRTIs

(N=7)

HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml nach Snapshot-Algorithmus

gemäß FDA-Empfehlung

85,7 % (6)

CD4+ prozentuale mediane Veränderung gegenüber Baseline

-6,1 %

CD4+-Zellzahl: mediane Veränderung gegenüber Baseline

-342 Zellen/mm³

keine Bewertung (beobachtete Daten)

Für zusätzliche Ergebnisse aus klinischen Studien bei ART-vorbehandelten erwachsenen und pädiatrischen Patienten

siehe die Fachinformation von Darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg oder 600 mg Tabletten und 100 mg/ml Suspension

zum Einnehmen.

Schwangerschaft und postpartale Phase

In einer klinischen Studie mit 36 Schwangeren (18 in jedem Arm) wurde während des zweiten und dritten Trimenons

sowie in der postpartalen Phase die Einnahme von Darunavir/Ritonavir (600/100 mg 2-mal täglich oder 800/100 mg

1-mal täglich) in Kombination mit einem Basisregime untersucht. Das virologische Ansprechen wurde während der

Studiendauer in beiden Armen erfasst. Bei den Kindern der 31 Studienteilnehmerinnen, die bis zur Geburt die

antiretrovirale Therapie fortführten, traten keine Mutter-Kind-Transmissionen auf. Es wurden keine neuen klinisch

relevanten Sicherheitsaspekte im Vergleich zum bekannten Sicherheitsprofil von Darunavir/Ritonavir bei HIV-1-

infizierten Erwachsenen gefunden (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2).

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Darunavir mit gleichzeitiger Einnahme von Cobicistat oder Ritonavir

wurden an gesunden erwachsenen Freiwilligen sowie an HIV-infizierten Patienten untersucht. Die Darunavir-

Exposition war bei den HIV-infizierten Patienten höher als bei den gesunden Studienteilnehmern. Die höhere

Darunavir-Exposition bei HIV-infizierten Patienten im Vergleich zu gesunden Studienteilnehmern erklärt sich

möglicherweise durch die höheren Konzentrationen von α

-saurem Glykoprotein (AAG) bei HIV-Infizierten, welche zu

einer stärkeren Anbindung von Darunavir an Plasma-AAG und somit zu höheren Plasmakonzentrationen führen.

Darunavir wird hauptsächlich über CYP3A metabolisiert. Cobicistat und Ritonavir hemmen CYP3A, was zu einem

beträchtlichen Anstieg der Darunavir-Plasmakonzentration führt.

Für Informationen zu pharmakokinetischen Eigenschaften von Cobicistat, siehe Fachinformation von Cobicistat.

Resorption

Darunavir wurde bei oraler Anwendung rasch resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration von Darunavir wird in

Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir im Allgemeinen innerhalb von 2,5 bis 4,0 Stunden erreicht.

Die absolute orale Bioverfügbarkeit bei alleiniger Anwendung einer Einzeldosis von 600 mg Darunavir betrug ca. 37 %

und stieg durch die Gabe von 100 mg Ritonavir 2-mal täglich auf 82 % an. Die allgemeine pharmakokinetische

Verstärkungswirkung von Ritonavir zeigte sich in einer ca. 14-fachen Zunahme der systemischen Darunavir-Exposition

bei oraler Gabe einer 600-mg-Einzeldosis Darunavir in Kombination mit 100 mg Ritonavir 2-mal täglich (siehe

Abschnitt 4.4).

Bei Einnahme ohne Nahrung liegt die relative Bioverfügbarkeit von Darunavir in Gegenwart von Cobicistat oder

niedrig dosiertem Ritonavir niedriger als bei Einnahme mit Nahrung. Deshalb sollten Darunavir HEXAL Filmtabletten

zusammen mit Cobicistat oder Ritonavir und mit Nahrungsmitteln eingenommen werden. Die Art der Nahrungsmittel

hat keinen Einfluss auf die Darunavir-Verfügbarkeit.

Verteilung

Darunavir wird zu ca. 95 % an Plasmaprotein gebunden. Darunavir bindet primär an das α

-saure

Glykoprotein im

Plasma.

Nach intravenöser Anwendung betrug das Verteilungsvolumen von Darunavir bei alleiniger Gabe 88,1 ± 59,0 l

(Mittelwert ± SD); zusammen mit 100 mg Ritonavir 2-mal täglich stieg der Wert auf 131 ± 49,9 l (Mittelwert ± SD) an.

Biotransformation

In-vitro

-Versuche mit Mikrosomen der menschlichen Leber (human liver microsomes, HLMs) deuten auf eine primär

oxidative Metabolisierung von Darunavir hin. Darunavir wird in hohem Maße über das CYP-System der Leber

metabolisiert, und zwar fast ausschließlich durch das Isozym CYP3A4. Eine an gesunden Freiwilligen durchgeführte

Studie mit

C-Darunavir zeigte, dass die im Plasma vorliegende Radioaktivität nach einer Einzeldosis von 400/100 mg

Darunavir mit Ritonavir auf die aktive Ausgangssubstanz zurückzuführen war. Beim Menschen wurden mindestens

3 oxidative Metaboliten von Darunavir identifiziert; diese zeigten allesamt eine Aktivität, die um mindestens das

10-Fache geringer war als die Aktivität von Darunavir gegen Wildtyp-HIV.

Elimination

Nach einer Dosis von 400/100 mg

C-Darunavir mit Ritonavir waren im Stuhl ca. 79,5 % und im Urin ca. 13,9 % der

angewendeten

C-Darunavir-Dosis nachweisbar. Unverändertes Darunavir machte ca. 41,2 % bzw. 7,7 % der

angewendeten Dosis im Stuhl bzw. im Urin aus. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Darunavir betrug in

Kombination mit Ritonavir ca. 15 Stunden.

Die intravenöse Clearance betrug 32,8 l/h für Darunavir allein (150 mg) und 5,9 l/h in Gegenwart von niedrig dosiertem

Ritonavir.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir 2-mal täglich eingenommen bei 74 therapieerfahre-

nen pädiatrischen Patienten von 6 bis 17 Jahren und mit mindestens 20 kg Körpergewicht zeigte, dass die angewendeten

gewichtsbasierten Dosen von Darunavir/Ritonavir zu einer systemischen Verfügbarkeit von Darunavir führte, die ver-

gleichbar der bei Erwachsenen war, die Darunavir/Ritonavir 600/100 mg 2-mal täglich erhielten (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir 2-mal täglich eingenommen bei

14 therapieerfahrenen pädiatrischen Patienten von 3 bis < 6 Jahren und mit mindestens 15 kg bis < 20 kg Körpergewicht

zeigte, dass die verabreichten gewichtsbasierten Dosen zu einer vergleichbaren systemischen Verfügbarkeit von

Darunavir wie bei Erwachsenen, die Darunavir/Ritonavir 600/100 mg 2-mal täglich erhielten, führte (siehe

Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir 1-mal täglich eingenommen bei 12 ART-naiven

pädiatrischen Patienten von 12 bis < 18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht zeigte, dass Darunavir/Ritonavir

800/100 mg 1-mal täglich zu einer vergleichbaren systemischen Verfügbarkeit von Darunavir wie bei Erwachsenen, die

Darunavir/Ritonavir 800/100 mg 1-mal täglich erhielten, führte. Daher kann dieselbe 1-mal tägliche Dosierung bei

therapieerfahrenen Jugendlichen von 12 bis < 18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht, die keine Darunavir-

Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs)* und < 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und eine CD4+-

Zellzahl von ≥ 100 x 10

Zellen/l besitzen, angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

*DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir 1-mal täglich eingenommen bei 10 therapie-

erfahrenen pädiatrischen Patienten von 3 bis < 6 Jahren und mindestens 14 kg bis zu < 20 kg Körpergewicht zeigte,

dass die gewichtsbasierten Dosen zu einer vergleichbaren systemischen Verfügbarkeit von Darunavir wie bei

Erwachsenen, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg 1-mal täglich erhielten, führte (siehe Abschnitt 4.2). Zusätzlich

wurde durch pharmakokinetische Modellierung und Simulation der systemischen Verfügbarkeit von Darunavir bei

pädiatrischen Patienten im Alter von 3 bis < 18 Jahren die in den Studien beobachtete systemische Verfügbarkeit von

Darunavir bestätigt. Dies erlaubte die Ermittlung eines gewichtsbasierten 1-mal täglichen Dosierungsschemas von

Darunavir/Ritonavir für pädiatrische Patienten mit mindestens 15 kg Körpergewicht, die ART-naiv sind oder für

behandlungserfahrene pädiatrische Patienten, die keine DRV-RAMs* und < 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im

Plasma und eine CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x 106 Zellen/l besitzen (siehe Abschnitt 4.2).

*DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Die Pharmakokinetik von Darunavir 800 mg in Kombination mit Cobicistat 150 mg bei pädiatrischen Patienten wurde

in der Studie GS-US-216-0128 bei 7 Jugendlichen im Alter von 12 bis unter 18 Jahren und mindestens 40 kg

Körpergewicht untersucht. Der geometrische Mittelwert der Exposition (AUC

) bei Jugendlichen war bei Darunavir

ähnlich und stieg bei Cobicistat um 19 % im Vergleich zu den Expositionen, die bei Erwachsenen erreicht wurden, die

in der Studie GS-US-216-0130 Darunavir 800 mg in Kombination mit Cobicistat 150 mg erhielten. Der für Cobicistat

beobachtete Unterschied wurde als klinisch nicht relevant betrachtet.

Erwachsene in Studie

GS-US-216-0130,

Woche 24 (Referenz)

Mittelwert (%CV)

GLSM

Jugendliche in Studie

GS-US-216-0128,

Tag 10 (Test)

Mittelwert (%CV)

GLSM

GLSM-Ratio

(90 %-KI)

(Test/Referenz)

DRV PK-Parameter

(ng.h/ml)

81.646 (32,2)

77.534

80.877 (29,5)

77.217

1,00 (0,79-1,26)

(ng/ml)

7.663 (25,1)

7.422

7.506 (21,7)

7.319

0,99 (0,83-1,17)

(ng/ml)

1.311 (74,0)

1.087 (91,6)

0,71 (0,34-1,48)

COBI PK-Parameter

(ng.h/ml)

7.596 (48,1)

7.022

8.741 (34,9)

8.330

1,19 (0,95-1,48)

(ng/ml)

991 (33,4)

1.116 (20,0)

1.095

1,16 (1,00-1,35)

(ng/ml)

32,8 (289,4)

17,2

28,3 (157,2)

22,0

1,28 (0,51-3,22)

Woche 24 intensive PK-Daten von Studienteilnehmern, die DRV 800 mg + COBI 150 mg erhielten

Tag 10 intensive PK-Daten von Studienteilnehmern, die DRV 800 mg + COBI 150 mg erhielten.

N=59 für AUC

und C

Die Konzentration zur Stunde 0 (Prädosis) wurde in der Studie GS-US-216-0128 als Surrogat für die Konzentration

nach 24

Stunden zur

Schätzung der AUC

und C

verwendet.

N=57 und N=5 für den geometrischen kQ-Mittelwert (GLSM) der C

in der Studie GS-US-216-0130 bzw. der Studie

GS-US-216-0128.

Ältere Patienten

Eine populationsspezifische Analyse der Pharmakokinetik bei HIV-infizierten Patienten ergab keine wesentlichen

Unterschiede der Pharmakokinetik von Darunavir in dem Altersbereich (18 bis 75 Jahre), der bei HIV-Patienten

untersucht wurde (N=12, Alter ≥ 65) (siehe Abschnitt 4.4). Es lagen jedoch nur begrenzte Daten für Patienten über

65 Jahre vor.

Geschlecht

Die populationsspezifische Analyse der Pharmakokinetik ergab bei HIV-infizierten Frauen eine geringfügig höhere

Darunavir-Exposition (16,8 %) als bei Männern. Dieser Unterschied ist nicht klinisch relevant.

Nierenfunktionsstörung

Aus einer Stoffbilanz-Studie mit

C-Darunavir mit Ritonavir geht hervor, dass ca. 7,7 % der angewendeten Darunavir-

Dosis unverändert mit dem Urin ausgeschieden werden.

Zur Anwendung von Darunavir bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen liegen keine Untersuchungen vor; die

populationsspezifische Analyse ergab jedoch keine signifikante Beeinflussung der Pharmakokinetik von Darunavir bei

HIV-infizierten Patienten mit mittelschweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance 30 bis 60 ml/min, N=20)

(siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Leberfunktionsstörung

Darunavir wird primär über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. Eine Mehrfachdosis-Studie mit Darunavir

zusammen mit Ritonavir (600/100 mg) 2-mal täglich zeigte, dass die totalen Plasmakonzentrationen von Darunavir bei

Studienteilnehmern mit leichter (Child-Pugh-Klasse A, N=8) oder mäßiger (Child-Pugh-Klasse B, N=8) Leberfunk-

tionsstörung vergleichbar zu denen gesunder Studienteilnehmer waren. Die Konzentrationen ungebundenen Darunavirs

waren hingegen ungefähr 55 % (Child-Pugh-Klasse A) bzw. 100 % (Child-Pugh-Klasse B) höher. Die klinische

Bedeutung dieses Anstiegs ist unklar, daher sollte Darunavir mit Vorsicht angewendet werden. Die Auswirkungen einer

schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Darunavir wurden nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2,

4.3 und 4.4).

Schwangerschaft und postpartale Phase

Die Darunavir- und Ritonavir-Gesamtexposition war nach der Einnahme von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg 2-mal

täglich und Darunavir/Ritonavir 800/100 mg 1-mal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimes im

Allgemeinen niedriger während der Schwangerschaft im Vergleich zur postpartalen Phase. Allerdings waren für das

ungebundene (d. h. aktive) Darunavir die pharmakokinetischen Parameter während der Schwangerschaft im Vergleich

zur postpartalen Phase weniger reduziert, da die ungebundene Fraktion des Darunavirs während der Schwangerschaft

im Vergleich zur postpartalen Phase erhöht ist.

Ergebnisse zur Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs nach Einnahme von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg 2-mal

täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimes während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft

und der postpartalen Phase

Pharmakokinetik des

Gesamt-Darunavirs

(Mittelwert ± SD)

2. Trimenon der

Schwangerschaft

(N=12)

a

3. Trimenon der

Schwangerschaft

(N=12)

Postpartale Phase (6-12

Wochen)

(N=12)

, ng/ml

4.668 ± 1.097

5.328 ± 1.631

6.659 ± 2.364

, ng·h/ml

39.370 ± 9.597

45.880 ± 17.360

56.890 ± 26.340

, ng/ml

1.922 ± 825

2.661 ± 1.269

2.851 ± 2.216

N=11 für AUC

Ergebnisse zur Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs nach Einnahme von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg 1-mal

täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimes während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft

und der postpartalen Phase

Pharmakokinetik des

Gesamt-Darunavirs

(Mittelwert ± SD)

2. Trimenon der

Schwangerschaft

(N=17)

3. Trimenon der

Schwangerschaft

(N=15)

Postpartale Phase (6-12

Wochen)

(N=16)

, ng/ml

4.964 ± 1.505

5.132 ± 1.198

7.310 ± 1.704

, ng·h/ml

62.289 ± 16.234

61.112 ± 13.790

92.116 ± 29.241

, ng/ml

1.248 ± 542

1.075 ± 594

1.473 ± 1.141

Bei Frauen, die während des zweiten Trimenons der Schwangerschaft Darunavir/Ritonavir 600/100 mg 2-mal täglich

erhielten, waren die mittleren intra-individuellen Werte des Gesamt-Darunavirs für C

, AUC

bzw. C

um 28 %,

26 % bzw. 26 % niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft

waren die Werte des Gesamt-Darunavirs für C

, AUC

bzw. C

um 18 % und 16 % niedriger bzw. 2 % höher im

Vergleich zur postpartalen Phase.

Bei Frauen, die während des zweiten Trimenons der Schwangerschaft Darunavir/Ritonavir 800/100 mg 1-mal täglich

erhielten, waren die mittleren intra-individuellen Werte des Gesamt-Darunavirs für C

, AUC

bzw. C

um 33 %,

31 % bzw. 30 % niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft

waren die Werte des Gesamt-Darunavirs für C

, AUC

bzw. C

um 29 %, 32 % bzw. 50 % niedriger im Vergleich

zur postpartalen Phase.

Die Behandlung mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg 1-mal täglich während der Schwangerschaft führt zu einer

geringen Darunavir-Exposition. Bei Frauen, die Darunavir/Cobicistat im zweiten Trimenon der Schwangerschaft

erhielten, waren die mittleren intra-individuellen Werte des Gesamt-Darunavirs für C

, AUC

bzw. C

um 49 %,

56 % bzw. 92 % niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft

waren die Werte des Gesamt-Darunavirs für C

, AUC

bzw. C

um 37 %, 50 % bzw. 89 % niedriger im Vergleich

zur postpartalen Phase. Die ungebundene Fraktion war ebenfalls wesentlich verringert, mit einer etwa 90%igen

Verringerung der C

-Werte. Der Hauptgrund für diese geringe Exposition ist eine deutliche Verringerung der

Cobicistat-Exposition als Folge der schwangerschaftsbedingten Enzyminduktion (siehe unten).

Ergebnisse zur Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs nach Einnahme von Darunavir/Cobicistat 800/150 mg 1-mal

täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimes während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft

und der postpartalen Phase

Pharmakokinetik des

Gesamt-Darunavirs

(Mittelwert ± SD)

2. Trimenon der

Schwangerschaft

(N=7)

3. Trimenon der

Schwangerschaft

(N=6)

Postpartale Phase (6-12

Wochen)

(N=6)

, ng/ml

4.340 ± 1.616

4.910 ± 970

7.918 ± 2.199

, ng·h/ml

47.293 ± 19.058

47.991 ± 9.879

99.613 ± 34.862

, ng/ml

168 ± 149

184 ± 99

1.538 ± 1.344

Die Exposition gegenüber Cobicistat war während der Schwangerschaft geringer, was potenziell zu einem suboptimalen

Boosting von Darunavir führte. Während des zweiten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte von Cobicistat

, AUC

bzw. C

um 50 %, 63 % bzw. 83 % niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Während des dritten

Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte von Cobicistat C

, AUC

bzw. C

um 27 %, 49 % bzw. 83 %

niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Tierexperimentelle Studien wurden mit Darunavir an Mäusen, Ratten und Hunden und mit der Kombination

Darunavir/Ritonavir an Ratten und Hunden durchgeführt. Die Dosierungen in diesen Studien führten zu ähnlichen

Expositionen wie die in der humantherapeutischen Anwendung.

Studien nach wiederholter Gabe von Darunavir mit Mäusen, Ratten und Hunden zeigten nur eine moderate Toxizität.

Die betroffenen Zielorgane bei Nagern waren das blutbildende System, das Blutgerinnungssystem, die Leber und die

Schilddrüse. Eine variable, aber begrenzte Abnahme der Erythrozyten-Parameter wurde zusammen mit einem Anstieg

der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit beobachtet.

Veränderungen an der Leber (Leberhypertrophie, Vakuolenbildung, erhöhte Leberenzym-Werte) und an der

Schilddrüse (Follikelhypertrophie) wurden beobachtet. Bei Ratten führte die Kombination von Darunavir mit Ritonavir

im Vergleich zu alleiniger Anwendung von Darunavir zu einem geringfügigen Anstieg des Effektes auf die

Erythrozyten-Parameter, die Leber und die Schilddrüse und zu einer erhöhten Inzidenz von Inselzellfibrose des

Pankreas (nur bei männlichen Ratten). Beim Hund wurden bei Dosierungen, die der klinischen Exposition bei der

empfohlenen Dosierung entsprachen, keine Zielorgane für toxische Wirkungen identifiziert und keine schwerwiegenden

Toxizitäten beobachtet.

Bei einer an Ratten durchgeführten Studie waren die Anzahl der Corpora lutea und Implantationen bei maternaler

Toxizität vermindert. Ansonsten ergaben sich keine Auswirkungen auf Paarungsverhalten und Fertilität bei Darunavir-

Dosierungen bis zu 1.000 mg/kg/Tag und Expositionen unterhalb des humantherapeutischen Bereichs (AUC-0,5-fach)

bei der klinisch empfohlenen Dosierung. Bis zu denselben Dosierungen ergab sich weder für Darunavir allein bei

Ratten und Kaninchen noch in Kombination mit Ritonavir bei Mäusen eine Teratogenität. Die Expositionen lagen

jeweils unterhalb des humantherapeutischen Bereichs bei der empfohlenen klinischen Dosierung. In einer Untersuchung

zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten führte Darunavir sowohl mit als auch ohne Ritonavir zu einer

vorübergehenden Abnahme des Zuwachses an Körpergewicht bei den Nachkommen vor der Entwöhnung, und es kam

zu einem verspäteten Öffnen der Augen und Ohren. In Kombination mit Ritonavir verursachte Darunavir eine Abnahme

der Zahl an Jungtieren, die den Schreckreflex an Tag 15 der Laktation zeigten und zu einer verminderten

Überlebensrate der Jungtiere während der Laktation. Dieses sind wahrscheinlich sekundäre Effekte ausgelöst über die

Aufnahme der aktiven Substanz über die Milch und/oder durch maternale Toxizität. Nach der Entwöhnung zeigten sich

keine funktionellen Störungen durch die Behandlung mit Darunavir allein oder in Kombination mit Ritonavir. Bei

juvenilen Ratten, die Darunavir bis zum 23. bis 26. Lebenstag erhielten, wurde eine erhöhte Mortalität, bei einigen

Tieren mit Krampfanfällen, beobachtet. Die Exposition in Plasma, Leber und Gehirn war, nach vergleichbaren Dosen in

mg/kg zwischen dem 5. und 11. Lebenstag, erheblich höher als bei adulten Ratten. Nach 23 Lebenstagen war die

Exposition vergleichbar mit der in adulten Ratten.

Die erhöhte Exposition beruhte wahrscheinlich, zumindestens teilweise, auf der Unausgereiftheit der

arzneimittelmetabolisierenden Enzyme bei juvenilen Ratten. Es wurde keine behandlungsbedingte Mortalität bei

juvenilen Ratten beobachtet, die Darunavir 1.000 mg/kg (Einzeldosis) am 26. Lebenstag oder 500 mg/kg

(Mehrfachdosis) vom 23. bis 50. Lebenstag erhielten, und das Expositions- und Toxizitätsprofil war vergleichbar mit

dem adulter Ratten.

Wegen Unsicherheiten bezüglich des Entwicklungsgrades der Blut-Hirn-Schranke und der Leberenzyme beim

Menschen ist Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir nicht bei pädiatrischen Patienten unter 3 Jahren anzuwenden.

Das kanzerogene Potenzial von Darunavir wurde durch Verabreichung an Mäusen und Ratten über eine Magensonde

über bis zu 104 Wochen untersucht. Mäusen wurden tägliche Dosen von 150, 450 und 1.000 mg/kg verabreicht und

Ratten wurden Dosen von 50, 150 und 500 mg/kg verabreicht. Es wurden bei Männchen und Weibchen beider Spezies

dosisabhängige Steigerungen der Inzidenz hepatozellulärer Adenome und Karzinome beobachtet. Bei männlichen

Ratten wurden follikuläre Zelladenome der Schilddrüse beobachtet. Die Verabreichung von Darunavir führte nicht zu

einer statistisch signifikanten Erhöhung der Inzidenz von jeglichen anderen benignen oder malignen Neoplasien bei

Mäusen oder Ratten. Die beobachteten Leberzell- und Schilddrüsentumoren bei Nagern werden für den Menschen als

bedingt relevant betrachtet. Die wiederholte Verabreichung von Darunavir an Ratten verursachte eine Induktion

mikrosomaler Leberenzyme und eine gesteigerte Elimination von Schilddrüsenhormonen, was Ratten, nicht jedoch den

Menschen für Schilddrüsenneoplasien prädisponiert. Bei den höchsten der untersuchten Dosierungen lag die

systemische Exposition (basierend auf der AUC) von Darunavir zwischen dem 0,4- und 0,7-Fachen (Maus) und dem

0,7- und 1-Fachen (Ratte), verglichen mit denen, die bei den empfohlenen therapeutischen Dosen bei Menschen

beobachtet wurden.

Nach 2-jähriger Anwendung von Darunavir bei Expositionen, die im Rahmen oder unter der humanen Exposition lagen,

wurden Veränderungen der Nieren bei Mäusen (Nephrose) und Ratten (chronisch progressive Nephropathie)

beobachtet.

Darunavir war bei einer Reihe von

in vitro

in vivo

Prüfungen, einschließlich der bakteriellen Rückmutation (Ames),

der chromosomalen Aberration bei humanen Lymphozyten und bei dem

in vivo

Mikronukleus-Test an Mäusen weder

mutagen noch genotoxisch.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

mikrokristalline Cellulose

Crospovidon (Typ A)

hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Tablettenüberzug

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E 171)

Macrogol 3350

Talkum

Eisen(III)-oxid (E 172)

6.2

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

Blisterpackung:

2 Jahre

HDPE-Flaschen:

30 Monate

Haltbarkeit nach dem ersten Öffnen der Flasche:

6 Monate

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Blisterpackung:

Nicht über 30 °C lagern.

HDPE-Flaschen:

Für dieses Arzneimittel sind vor dem ersten Öffnen der Flasche keine besonderen

Lagerungsbedingungen erforderlich.

Lagerungsbedingungen nach dem ersten Öffnen der Flasche: nicht über 25 °C lagern.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

Die Filmtabletten sind in HDPE-Flaschen mit einem kindergesicherten Verschluss aus Polypropylen (PP) oder

perforierten Aluminium-PVC/PE/PVDC-Blisterpackungen verpackt.

Packungsgrößen

HDPE-Flaschen:

30, 90 (3x30) Filmtabletten

Blisterpackung:

30, 90 Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

Hexal AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908-0

Telefax: (08024) 908-1290

E-Mail: medwiss@hexal.com

8.

ZULASSUNGSNUMMER

96575.00.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

22. Februar 2018

10.

STAND DER INFORMATION

Juli 2021

11.

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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