Darunavir Heumann 75 mg Filmtabletten

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

Kaufe es jetzt

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

07-06-2019

Fachinformation Fachinformation (SPC)

07-06-2019

Wirkstoff:
Darunavir-Propylenglycol (1:1)
Verfügbar ab:
Heumann Pharma GmbH & Co. Generica KG (8120809)
ATC-Code:
J05AE10
INN (Internationale Bezeichnung):
Darunavir-Propylene Glycol (1:1)
Darreichungsform:
Filmtablette
Zusammensetzung:
Darunavir-Propylenglycol (1:1) (43517) 85,42 Milligramm
Verabreichungsweg:
zum Einnehmen
Berechtigungsstatus:
Verkehrsfähigkeit: Ja
Zulassungsnummer:
2201812.00.00
Berechtigungsdatum:
2018-09-13

Lesen Sie das vollständige Dokument

GEBRAUCHSINFORMATION: INFORMATION FÜR ANWENDER

Darunavir Heumann 75 mg Filmtabletten

Darunavir-Propylenglycol (1:1)

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn

weitere

Fragen

haben,

wenden

sich

Ihren

Arzt,

Apotheker

oder

medizinische Fachpersonal.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.

Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie

Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das

medizinische

Fachpersonal.

Dies

gilt

auch

für

Nebenwirkungen,

nicht

dieser

Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Darunavir Heumann und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Einnahme von Darunavir Heumann beachten?

Wie ist Darunavir Heumann einzunehmen?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Darunavir Heumann aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

WAS IST DARUNAVIR HEUMANN UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET?

Was ist Darunavir Heumann?

Darunavir Heumann enthält den Wirkstoff Darunavir. Darunavir Heumann ist ein antiretrovirales

Arzneimittel zur Behandlung von Infektionen mit dem menschlichen Immunschwächevirus (HIV). Es

gehört

Arzneimittelgruppe

genannten

Proteasehemmer.

Wirkung

Darunavir

Heumann beruht auf einer Verringerung der Anzahl der HI-Viren in Ihrem Körper. Dies stärkt Ihr

Immunsystem

vermindert

Risiko

Erkrankungen,

einer

HIV-Infektion

zusammenhängen.

Wofür wird es angewendet?

Darunavir Heumann wird zur Behandlung von Erwachsenen und Kindern ab 3 Jahre mit einem

Körpergewicht von mindestens 15 kg angewendet, die mit HIV infiziert sind und die bereits andere

antiretrovirale Arzneimittel angewendet haben.

Darunavir Heumann muss in Kombination mit einer geringen Dosis von Ritonavir und anderen Anti-

HIV-Arzneimitteln eingenommen werden. Ihr Arzt wird mit Ihnen besprechen, welche Arzneimittel-

Kombination für Sie am besten geeignet ist.

2.

WAS SOLLTEN SIE VOR DER EINNAHME VON DARUNAVIR HEUMANN BEACHTEN?

Darunavir Heumann darf nicht eingenommen werden,

wenn Sie allergisch gegen Darunavir oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen

Bestandteile dieses Arzneimittels oder Ritonavir sind.

wenn Sie schwere Leberprobleme haben. Fragen Sie Ihren Arzt, wenn Sie sich nicht sicher

sind,

schwer

Ihre

Lebererkrankung

ist.

Einige

zusätzliche

Untersuchungen

könnten

notwendig sein.

Nehmen Sie Darunavir Heumann nicht zusammen mit folgenden Arzneimitteln ein

Falls Sie eines oder mehrere dieser Arzneimittel einnehmen, erkundigen Sie sich bei Ihrem Arzt nach

einer Umstellung auf ein anderes Arzneimittel.

Arzneimittel

Zweck des Arzneimittels

Avanafil

zur Behandlung von Erektionsstörungen

Astemizol oder Terfenadin

zur Behandlung allergischer Symptome

Triazolam

oral

(über

Mund)

eingenommenes Midazolam

eingesetzt, um Ihnen zum Schlafen zu verhelfen

und/oder Ängste zu nehmen

Cisaprid

zur Behandlung einiger Magenerkrankungen

Colchicin

(wenn

Nieren-

und/oder

Leberprobleme haben)

Behandlung

Gicht

oder

familiärem

Mittelmeerfieber

Lurasidon, Pimozid, Quetiapin oder Sertindol

zur Behandlung psychiatrischer Erkrankungen

Mutterkornalkaloide

Ergotamin,

Dihydroergotamin,

Ergometrin

Methylergometrin

zur Behandlung von Migränekopfschmerz

Amiodaron,

Bepridil,

Dronedaron,

Chinidin,

Ranolazin

zur Behandlung bestimmter Herzerkrankungen z.

B. Herzrhythmusstörungen

Lovastatin, Simvastatin und Lomitapid

zur Senkung der Cholesterinwerte

Rifampicin

Behandlung

einiger

Infektionen

Tuberkulose

das Kombinationspräparat Lopinavir/Ritonavir

dieses Arzneimittel gegen HIV ist aus derselben

Arzneimittelklasse wie Darunavir Heumann

Elbasvir/Grazoprevir

zur Behandlung einer Hepatitis-C-Infektion

Alfuzosin

zur Behandlung einer vergrößerten Prostata

Sildenafil

Behandlung

hohem

Blutdruck

Blutgefäßen der Lunge

Dabigatran, Ticagrelor

hilft

Behandlung

Patienten

Herzinfarkt in der Vorgeschichte, damit das Blut

nicht verklumpt

Wenden Sie Darunavir Heumann nicht mit Präparaten an, die Johanniskraut (Hypericum perforatum)

enthalten.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal, bevor Sie

Darunavir Heumann einnehmen.

Darunavir Heumann ist kein Heilmittel für eine HIV-Infektion. Auch während der Einnahme dieses

Arzneimittels

können

andere

übertragen,

obwohl

Risiko

durch

eine

effektive

antiretrovirale Therapie verringert ist. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt über die Vorsichtsmaßnahmen, die

notwendig sind, um die Infizierung anderer Menschen zu verhindern.

Bei Personen, die Darunavir Heumann einnehmen, können weiterhin Infektionen oder andere mit einer

HIV-Infektion zusammenhängende Erkrankungen auftreten. Sie müssen regelmäßigen Kontakt zu

Ihrem Arzt halten.

Bei Personen, die Darunavir Heumann einnehmen, kann ein Hautausschlag auftreten. In seltenen

Fällen kann der Ausschlag schwerwiegend oder möglicherweise lebensbedrohend werden. Bitte

kontaktieren Sie Ihren Arzt, wenn bei Ihnen ein Ausschlag auftritt.

Patienten,

Darunavir

Heumann

zusammen

Raltegravir

(gegen

eine

HIV-Infektion)

einnehmen, können Hautausschläge (meist leicht bis mittelgradig) häufiger auftreten als bei Patienten,

die nur eines dieser Arzneimittel einnehmen.

Informieren Sie Ihren Arzt über Ihre Situation VOR und WÄHREND Ihrer Behandlung

Achten Sie darauf, folgende Punkte zu prüfen und Ihrem Arzt mitzuteilen, ob einer oder mehrere davon

auf Sie zutreffen.

Informieren

Ihren

Arzt,

wenn

früher

schon

einmal

Probleme

mit

Ihrer

Leber

einschließlich einer Infektion mit Hepatitis B oder C hatten. Unter Umständen muss Ihr Arzt erst

die Schwere Ihrer Lebererkrankung beurteilen, bevor er darüber entscheiden kann, ob Sie

Darunavir Heumann einnehmen können.

Teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie an Diabetes leiden. Darunavir Heumann kann den

Zuckerspiegel im Blut erhöhen.

Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn Sie irgendwelche Symptome einer Infektion (z. B.

vergrößerte Lymphknoten und Fieber) bemerken. Bei manchen Patienten mit fortgeschrittener

HIV-Infektion und opportunistischen Infektionen in der Vorgeschichte können kurz nach Beginn

Anti-HIV-Behandlung

Anzeichen

Symptome

einer

Entzündung

auftreten,

solchen früheren Infektionen herrühren. Man nimmt an, dass diese Symptome auf einer

verbesserten Immunreaktion des Körpers beruhen, die ihn in die Lage versetzt, Infektionen zu

bekämpfen, die ohne offensichtliche Symptome schon vorher vorgelegen haben.

Zusätzlich zu den Begleitinfektionen können nach Beginn der Einnahme von Arzneimitteln zur

Behandlung Ihrer HIV-Infektion auch Autoimmunerkrankungen auftreten (ein Zustand, bei dem

das Immunsystem gesundes Körpergewebe angreift). Autoimmunerkrankungen können viele

Monate nach Beginn der Behandlung auftreten. Wenn Sie irgendwelche Anzeichen einer

Infektion oder andere Symptome, wie z. B. Muskelschwäche, eine Schwäche, die in den Händen

und Füßen beginnt und sich in Richtung Rumpf fortsetzt, Herzklopfen, Zittern oder Hyperaktivität

bemerken, informieren Sie bitte unverzüglich Ihren Arzt, um die notwendige Behandlung zu

erhalten.

Teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie Bluter sind. Darunavir Heumann kann das Risiko von

Blutungen erhöhen.

Teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie allergisch sind gegen Sulfonamide (die z. B. zur

Behandlung von bestimmten Infektionen angewendet werden).

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie Beschwerden des Bewegungsapparates bemerken.

Einige

Patienten,

eine

kombinierte

antiretrovirale

Therapie

einnehmen,

können

Knochenkrankheit

Osteonekrose

(Absterben

Knochengewebe

durch

mangelnde

Blutversorgung

Knochens)

entwickeln.

Dauer

kombinierten

antiretroviralen

Therapie,

Einnahme

Kortikosteroiden,

Alkoholkonsum,

eine

schwere

Immunsuppression, ein hoher Body-Mass-Index (Maßzahl zur Bestimmung des Körpergewichts

im Verhältnis zur Körpergröße) können u. a. einige von vielen Risikofaktoren für die Entstehung

dieser

Krankheit

sein.

Anzeichen

einer

Osteonekrose

sind

Gelenksteifigkeit,

Schmerzen

(insbesondere

Hüfte,

Knie

Schulter)

Schwierigkeiten

Bewegungen.

Bitte

informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie irgendeines dieser Symptome bemerken.

Ältere Patienten

Darunavir ist nur bei einer begrenzten Anzahl von Patienten von 65 Jahren oder älter angewendet

worden. Besprechen Sie mit Ihrem Arzt, ob Sie Darunavir Heumann anwenden können, wenn Sie

dieser Altersgruppe angehören.

Kinder

Darunavir Heumann darf nicht bei Kindern jünger als 3 Jahre oder mit einem Körpergewicht von

weniger als 15 kg angewendet werden.

Einnahme von Darunavir Heumann zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel anwenden bzw. vor kurzem

angewendet haben.

Es gibt einige Arzneimittel, die Sie nicht zusammen mit Darunavir Heumann einnehmen dürfen.

Diese sind vorstehend unter der Überschrift „Nehmen Sie Darunavir Heumann nicht zusammen mit

folgenden Arzneimitteln ein“ aufgeführt.

meisten

Fällen

kann

Darunavir

Heumann

Anti-HIV-Arzneimitteln,

anderen

Wirkstoffklassen

gehören [z. B. NRTIs (Nukleosidische Reverse-Transkriptasehemmer), NNRTIs

(Nicht-Nukleosidische

Reverse-Transkriptasehemmer),

CCR5-Antagonisten

(Fusionshemmer)], angewendet werden. Darunavir in Kombination mit Ritonavir ist nicht mit allen PIs

(Proteasehemmern) getestet worden und darf nicht zusammen mit anderen HIV-PIs eingenommen

werden. In einigen Fällen muss vielleicht die Dosierung von anderen Arzneimitteln geändert werden.

Informieren Sie deshalb immer Ihren Arzt, wenn Sie andere Anti-HIV-Arzneimittel einnehmen und

befolgen Sie sorgfältig die Anweisungen Ihres Arztes, welche Arzneimittel miteinander kombiniert

werden können.

Die Wirkung von Darunavir Heumann kann sich vermindern, wenn Sie eines der folgenden Präparate

einnehmen. Teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie Folgendes einnehmen:

Phenobarbital, Phenytoin (zur Vermeidung von Krampfanfällen)

Dexamethason (Kortikosteroid)

Efavirenz (HIV-Infektion)

Boceprevir (Hepatitis-C-Infektion)

Rifapentin, Rifabutin (Arzneimittel zur Behandlung bestimmter Infektionen wie Tuberkulose)

Saquinavir (HIV-Infektion)

Die Wirkung anderer Arzneimittel kann durch die Einnahme von

Darunavir Heumann eventuell

beeinflusst werden. Teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie Folgendes einnehmen:

Amlodipin,

Diltiazem,

Disopyramid,

Carvedilol,

Felodipin,

Flecainid,

Lidocain,

Metoprolol,

Mexiletin, Nifedipin, Nicardipin, Propafenon, Timolol, Verapamil (gegen Herzerkrankungen), da

die therapeutische Wirkung oder Nebenwirkungen dieser Arzneimittel zunehmen können.

Apixaban, Edoxaban, Rivaroxaban, Warfarin (zur Herabsetzung der Blutgerinnung), da ihre

therapeutische Wirkung oder Nebenwirkungen sich ändern können; es kann sein, dass Ihr Arzt

Ihr Blut untersuchen muss.

Hormonelle

Verhütungsmittel

Estrogenbasis

Hormonersatztherapie.

Darunavir

Heumann könnte deren Wirksamkeit herabsetzen. Zur Empfängnisverhütung werden andere,

nicht-hormonelle Verhütungsmethoden empfohlen.

Ethinylestradiol/Drospirenon. Darunavir Heumann kann das Risiko für erhöhte Kaliumspiegel

durch Drospirenon erhöhen,

Atorvastatin, Pravastatin, Rosuvastatin (zur Senkung des Cholesterinspiegels). Das Risiko für

Muskelschädigungen könnte zunehmen. Ihr Arzt wird beurteilen, welche Cholesterin-senkende

Therapie in Ihrer besonderen Situation am besten ist.

Clarithromycin (Antibiotikum)

Ciclosporin, Everolimus, Tacrolimus, Sirolimus (zur Dämpfung Ihres Immunsystems), da die

therapeutische Wirkung oder Nebenwirkungen dieser Arzneimittel verstärkt werden könnten. Ihr

Arzt möchte vielleicht einige zusätzliche Untersuchungen durchführen.

Kortikosteroide,

wie

Betamethason,

Budesonid,

Fluticason,

Mometason,

Prednison

und

Triamcinolon.

Diese

Arzneimittel

werden

für

Behandlung

Allergien,

Asthma,

entzündlichen Darmerkrankungen, entzündlichen Augen-, Gelenk- und Muskelerkrankungen

sowie

anderen

entzündlichen

Erkrankungen

verwendet.

Falls

keine

Alternativen

angewendet werden können, sollte die Anwendung nur nach medizinischer Beurteilung sowie

unter einer engmaschigen Überwachung im Hinblick auf Nebenwirkungen der Kortikosteroide

durch Ihren Arzt erfolgen.

Buprenorphin/Naloxon (Arzneimittel zur Behandlung einer Opiatabhängigkeit)

Salmeterol (Arzneimittel zur Behandlung von Asthma)

Artemether/Lumefantrin (ein Kombinationspräparat zur Behandlung der Malaria)

Dasatinib, Everolimus, Nilotinib, Vinblastin, Vincristin (zur Behandlung von Krebs)

Sildenafil,

Tadalafil,

Vardenafil

(gegen

Erektionsstörungen

oder

Behandlung

einer

Erkrankung von Herz und Lunge, die pulmonale arterielle Hypertonie genannt wird)

Glecaprevir/Pibrentasvir, Simeprevir (zur Behandlung einer Hepatitis-C-Infektion)

Fentanyl, Oxycodon, Tramadol (gegen Schmerzen)

Die Dosierung anderer Arzneimittel muss gegebenenfalls geändert werden, wenn die therapeutische

Wirkung

oder

Nebenwirkungen

dieser

Arzneimittel

oder

Darunavir

Heumann

durch

Kombination beeinflusst werden.

Teilen Sie Ihrem Arzt mit, ob Sie Folgendes einnehmen:

Alfentanil

(injizierbares,

starkes

kurz

wirkendes

Schmerzmittel,

Operationen

angewendet wird)

Digoxin (gegen bestimmte Herzerkrankungen)

Clarithromycin (Antibiotikum)

Itraconazol,

Isavuconazol,

Fluconazol,

Posaconazol,

Clotrimazol

(zur

Behandlung

Pilzinfektionen). Voriconazol sollte nur nach medizinischer Bewertung eingenommen werden.

Rifabutin (gegen bakterielle Infektionen)

Sildenafil,

Vardenafil,

Tadalafil

(gegen

Erektionsstörungen

oder

hohen

Blutdruck

Blutgefäßen der Lunge)

Amitriptylin, Desipramin, Imipramin, Nortriptylin, Paroxetin, Sertralin, Trazodon (zur Behandlung

von Depression und Angst)

Maraviroc (zur Behandlung einer HIV-Infektion)

Methadon (zur Behandlung der Opiat-Abhängigkeit)

Carbamazepin, Clonazepam (zur Vorbeugung von Krampfanfällen oder zur Behandlung von

bestimmten Formen von Nervenschmerzen)

Colchicin (zur Behandlung von Gicht oder familiärem Mittelmeerfieber)

Bosentan (zur Behandlung von hohem Blutdruck in den Blutgefäßen der Lunge)

Buspiron,

Clorazepat,

Diazepam,

Estazolam,

Flurazepam,

Midazolam,

sofern

dieses

Injektion angewendet wird, Zolpidem (Beruhigungsmittel)

Perphenazin, Risperidon, Thioridazin (zur Behandlung psychiatrischer Erkrankungen).

Dies ist

keine

vollständige Liste von Arzneimitteln.

Teilen Sie Ihrem Arzt oder Apotheker

alle

Arzneimittel mit, die Sie anwenden.

Einnahme von Darunavir Heumann zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken

Siehe Abschnitt 3. „Wie ist Darunavir Heumann einzunehmen“.

Schwangerschaft und Stillzeit

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie schwanger sind oder stillen oder beabsichtigen, schwanger zu

werden. Schwangere und stillende Mütter sollen Darunavir Heumann mit Ritonavir nicht einnehmen, es

sei denn, der Arzt hat es ausdrücklich verordnet. Schwangere und stillende Mütter sollen Darunavir

Heumann nicht zusammen mit Cobicistat einnehmen.

Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen ihre Kinder nicht stillen, einerseits, weil die Möglichkeit

besteht,

dass

Kind

sich

über

Ihre

Muttermilch

infiziert,

andererseits,

wegen

unbekannten Auswirkungen des Arzneimittels auf Ihr Kind.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Sie dürfen sich nicht an das Steuer eines Fahrzeugs setzen oder irgendwelche Werkzeuge oder

Maschinen bedienen, wenn Sie sich nach der Einnahme von Darunavir Heumann schwindlig oder

benommen fühlen.

Darunavir Heumann 75 mg enthält Lactose

Bitte nehmen Sie Darunavir Heumann daher erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen

bekannt ist, dass Sie unter einer Unverträglichkeit gegenüber bestimmten Zuckern leiden.

Darunavir Heumann 75 mg enthält Propylenglycol

Dieses Arzneimittel enthält 10,42 mg Propylenglycol pro Filmtablette.

Wenn Ihr Baby weniger als 4 Wochen alt ist, sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bevor Sie

ihm dieses Arzneimittel geben, insbesondere, wenn Ihr Baby gleichzeitig andere Arzneimittel erhält, die

Propylenglycol oder Alkohol enthalten.

3.

WIE IST DARUNAVIR HEUMANN EINZUNEHMEN?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau wie in dieser Packungsbeilage beschrieben bzw. genau

nach der mit Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal getroffenen Absprache ein.

Fragen Sie bei Ihrem Arzt, Apotheker oder dem medizinischen Fachpersonal nach, wenn Sie sich nicht

sicher sind.

Auch wenn Sie sich besser fühlen, beenden Sie die Einnahme von Darunavir Heumann und Ritonavir

nicht, ohne vorher darüber mit Ihrem Arzt zu sprechen.

Nach

Beginn

Therapie

darf

ohne

Anweisung

Arztes

weder

Dosis

oder

Darreichungsform geändert, noch die Therapie abgebrochen werden.

Dosis für Kinder ab 3 Jahre, die mindestens 15 kg wiegen und bisher keine antiretroviralen

Arzneimittel eingenommen haben (der Arzt Ihres Kindes wird dies ermitteln)

Der Arzt wird die richtige einmal tägliche Dosis anhand des Körpergewichts des Kindes berechnen

(siehe Tabelle unten). Diese Dosis darf die empfohlene Dosis für Erwachsene, die 800 mg Darunavir

Heumann zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich beträgt, nicht übersteigen.

Der Arzt wird Sie darüber informieren, wie viele Darunavir Heumann Filmtabletten und wie viel

Ritonavir (Kapseln, Tabletten oder Lösung) das Kind einnehmen muss.

Körpergewicht

Eine Dosis Darunavir

Heumann beträgt

Eine Dosis Ritonavir

a

beträgt

zwischen 15 und 30 Kilogramm

600 Milligramm

100 Milligramm

zwischen 30 und 40 Kilogramm

675 Milligramm

100 Milligramm

mehr als 40 Kilogramm

800 Milligramm

100 Milligramm

Ritonavir-Lösung zum Einnehmen: 80 mg/ml

Dosis

für

Kinder

ab

3

Jahre,

die

mindestens

15

kg

wiegen

und

bereits

antiretrovirale

Arzneimittel eingenommen haben (der Arzt Ihres Kindes wird dies ermitteln)

Der Arzt wird die richtige Dosis anhand des Körpergewichts des Kindes berechnen (siehe Tabelle

unten). Der Arzt wird entscheiden, ob eine einmal tägliche Dosierung oder eine zweimal tägliche

Dosierung für das Kind geeignet ist. Diese Dosis darf die empfohlene Dosis für Erwachsene, die 600

mg Darunavir Heumann zusammen mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich oder 800 mg Darunavir

Heumann zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich beträgt, nicht übersteigen. Der Arzt wird Sie

darüber informieren, wie viele Darunavir Heumann Filmtabletten und wie viel Ritonavir (Kapseln,

Tabletten oder Lösung) das Kind einnehmen muss. Tabletten in anderen Stärken sind erhältlich und

Ihr Arzt kann eine bestimmte Kombination von Tabletten verschrieben haben, um die geeignete Dosis

zu erreichen.

Eine Darunavir Suspension zum Einnehmen ist ebenfalls verfügbar. Ihr Arzt wird entscheiden, welche

Darreichungsform von Darunavir (Tabletten oder Suspension zum Einnehmen) für Ihr Kind geeignet

ist.

Zweimal tägliche Dosierung

Körpergewicht

Eine Dosis beträgt

zwischen 15 und 30 Kilogramm

Milligramm

Darunavir

Heumann

Milligramm Ritonavir zweimal täglich

zwischen 30 und 40 Kilogramm

Milligramm

Darunavir

Heumann

Milligramm Ritonavir zweimal täglich

mehr als 40 Kilogramm*

Milligramm

Darunavir

Heumann

Milligramm Ritonavir zweimal täglich

* Bei Kindern ab 12 Jahre, die mindestens 40 kg wiegen, wird der Arzt Ihres Kindes ermitteln, ob

Darunavir Heumann 800 mg einmal täglich angewendet werden kann. Dies kann nicht durch diese 75

mg Tabletten abgedeckt werden. Darunavir Heumann ist auch in anderen Stärken erhältlich.

Einmal tägliche Dosierung

Körpergewicht

Eine

Dosis

Darunavir

Heumann beträgt

Eine Dosis Ritonavir

a

beträgt

zwischen 15 und 30 Kilogramm

600 Milligramm

100 Milligramm

zwischen 30 und 40 Kilogramm

675 Milligramm

100 Milligramm

mehr als 40 Kilogramm

800 Milligramm

100 Milligramm

Ritonavir-Lösung zum Einnehmen: 80 mg/ml

Hinweise für Kinder

Das Kind muss Darunavir Heumann immer zusammen mit Ritonavir einnehmen. Darunavir

Heumann kann ohne Ritonavir nicht richtig wirken.

Das Kind muss die angemessenen Dosen von Darunavir Heumann und Ritonavir zweimal

täglich oder einmal täglich einnehmen. Wenn eine zweimal tägliche Einnahme von Darunavir

Heumann verschrieben wurde, muss das Kind eine Dosis morgens und eine Dosis abends

einnehmen. Der Arzt Ihres Kindes wird das geeignete Dosierungsschema für Ihr Kind ermitteln.

Das Kind muss Darunavir Heumann zusammen mit einer Mahlzeit einnehmen. Darunavir

Heumann kann nicht richtig wirken, wenn es nicht zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen

wird. Die Art der Mahlzeit ist dabei unwichtig.

Das Kind muss die Tabletten zusammen mit einem Getränk, wie z. B. Wasser oder Milch,

schlucken.

Dosis für Erwachsene, die bisher keine antiretroviralen Arzneimittel eingenommen haben (Ihr

Arzt wird dies ermitteln)

Sie sind auf eine Darunavir-Dosis angewiesen, die nicht mit diesen 75 mg Tabletten abgedeckt werden

kann. Darunavir Heumann ist auch in anderen Stärken erhältlich.

Dosis für Erwachsene, die bereits antiretrovirale Arzneimittel eingenommen haben (Ihr Arzt

wird dies ermitteln)

Die Dosis beträgt entweder:

600 mg Darunavir (2 Tabletten, die je 300 mg Darunavir enthalten oder 1 Tablette, die 600 mg

Darunavir enthält) zusammen mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich.

ODER

800 mg Darunavir (2 Tabletten, die je 400 mg Darunavir enthalten oder 1 Tablette, die 800 mg

Darunavir enthält) zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich. Die 400 mg und 800 mg

Tabletten von Darunavir dürfen nur angewendet werden, um eine Dosierung von 800 mg einmal

täglich zu erreichen.

Besprechen Sie bitte mit Ihrem Arzt, welche Dosis für Sie die richtige ist.

Hinweise für Erwachsene

Nehmen Sie Darunavir Heumann immer zusammen mit Ritonavir ein. Darunavir Heumann kann

ohne Ritonavir nicht richtig wirken.

Nehmen Sie morgens 600 mg Darunavir zusammen mit 100 mg Ritonavir ein.

Nehmen Sie abends 600 mg Darunavir zusammen mit 100 mg Ritonavir ein.

Nehmen Sie Darunavir zusammen mit einer Mahlzeit ein. Darunavir kann nicht richtig wirken,

wenn es nicht zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen wird. Die Art der Mahlzeit ist dabei

unwichtig.

Schlucken Sie die Tablette mit einem Getränk, wie z. B. Wasser oder Milch.

Darunavir 75 mg und 150 mg Tabletten wurden zur Anwendung bei Kindern entwickelt, können

aber

bestimmten

Fällen

auch

Erwachsenen

angewendet

werden.

Eine

Darunavir

Suspension zum Einnehmen ist ebenfalls verfügbar.

Öffnen des kindersicheren Verschlusses

Die Plastikflasche hat einen kindersicheren Verschluss, der wie folgt zu öffnen

ist:

Drücken Sie den Plastik-Schraubverschluss nach unten und drehen Sie

ihn dabei entgegen dem Uhrzeigersinn.

Nehmen Sie den geöffneten Schraubverschluss ab.

Wenn Sie eine größere Menge von Darunavir Heumann eingenommen haben, als Sie sollten

Informieren Sie sofort Ihren Arzt oder Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.

Wenn Sie die Einnahme von Darunavir Heumann vergessen haben

Wenn Sie dies innerhalb von 6 Stunden bemerken, müssen Sie die vergessene Dosis sofort

einnehmen.

Nehmen Sie die Tabletten immer zusammen mit Ritonavir und einer Mahlzeit ein. Wenn Sie dies erst

nach 6 Stunden bemerken, dann lassen Sie diese Einnahme aus und nehmen Sie die nächste Dosis

wie gewöhnlich ein.

Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.

Beenden Sie die Einnahme von Darunavir Heumann nicht, ohne vorher darüber mit Ihrem Arzt

zu sprechen

Durch Anti-HIV-Arzneimittel können Sie sich besser fühlen. Brechen Sie die Behandlung mit Darunavir

Heumann nicht ab, auch wenn Sie sich schon besser fühlen. Sprechen Sie zuerst mit Ihrem Arzt.

Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt,

Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.

4.

WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?

Während einer HIV-Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutfett- und

Blutzuckerwerte auftreten. Dies hängt teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem

Lebensstil zusammen; bei den Blutfetten manchmal mit den HIV-Arzneimitteln selbst. Ihr Arzt wird Sie

auf diese Veränderungen hin untersuchen.

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

auftreten müssen.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie eine der folgenden Nebenwirkungen entwickeln.

Es wurde über Leberprobleme berichtet, die gelegentlich schwerwiegend sein können. Bevor Sie die

Therapie mit Darunavir Heumann beginnen, sollte Ihr Arzt Blutuntersuchungen durchführen. Wenn Sie

an einer chronischen Hepatitis-B- oder -C-Infektion leiden, sollte Ihr Arzt Blutuntersuchungen häufiger

durchführen,

für

größeres

Risiko

für

Entwicklung

Leberproblemen

besteht.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt über die Anzeichen und Symptome von Leberproblemen. Diese können

einschließen: Gelbfärbung Ihrer Haut oder des weißen Teils Ihrer Augen, dunkler (wie Tee gefärbter)

Urin, heller Stuhl (Stuhlgang), Übelkeit, Erbrechen, Appetitverlust oder Schmerzen oder Schmerzen

und Beschwerden an der rechten Seite unterhalb Ihrer Rippen.

Hautausschlag (häufiger bei gemeinsamer Anwendung mit Raltegravir), Juckreiz. Der Ausschlag ist

gewöhnlich

leicht

mittelgradig.

Hautausschlag

kann

auch

Symptom

eines

seltenen

schweren Krankheitszustandes sein. Es ist daher wichtig, dass Sie mit Ihrem Arzt sprechen, wenn sich

ein Ausschlag entwickelt. Ihr Arzt wird Ihnen mitteilen, wie Ihre Symptome zu behandeln sind oder ob

Darunavir Heumann abgesetzt werden muss.

Andere schwere Nebenwirkungen waren Diabetes (häufig) und Entzündung der Bauchspeicheldrüse

(gelegentlich).

Sehr häufige Nebenwirkungen (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen)

Durchfall

Häufige Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)

Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen oder Blähbauch, Verdauungsstörungen, Blähungen

Kopfschmerzen,

Müdigkeit,

Schwindel,

Benommenheit,

Taubheitsgefühl,

Kribbeln

oder

Schmerzen in Händen oder Füßen, Kraftverlust, Einschlafschwierigkeiten

Gelegentliche Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen)

Brustschmerzen, Veränderungen des EKGs, schneller Herzschlag

verminderte

oder

anormale

Hautempfindlichkeit,

Ameisenlaufen,

Aufmerksamkeitsschwierigkeiten, Gedächtnisverlust, Gleichgewichtsprobleme

Atembeschwerden, Husten, Nasenbluten, Reizungen im Rachen

Entzündung

Magen

oder

Mund,

Sodbrennen,

Würgereiz,

trockener

Mund,

Bauchbeschwerden, Verstopfung, Aufstoßen

Nierenversagen, Nierensteine, Schwierigkeiten beim Wasserlassen, häufiger oder übermäßiger

Harndrang, manchmal nachts

Nesselsucht, starke Schwellung der Haut und anderen Gewebes (am häufigsten der Lippen

oder der Augen), Ekzem, übermäßiges Schwitzen, Nachtschweiß, Haarausfall, Akne, schuppige

Haut, Nagelverfärbung

Muskelschmerz, Muskelkrämpfe oder -schwäche, Schmerz in den Extremitäten, Osteoporose

Verminderung der Schilddrüsenfunktion. Dies kann durch eine Blutuntersuchung festgestellt

werden.

Bluthochdruck, Erröten

rote oder trockene Augen

Fieber, Schwellung der unteren Gliedmaßen durch Flüssigkeitsansammlung, Unpässlichkeit,

Gereiztheit, Schmerz

Anzeichen wie bei einer Infektion, Herpes simplex

Erektionsstörung, Vergrößerung der Brüste

Schlafprobleme,

Schläfrigkeit,

Depression,

Angstgefühl,

anormale

Träume,

Abnahme

sexuellen Verlangens

Seltene Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen)

eine Reaktion, die DRESS genannt wird [schwerer Ausschlag, der von Fieber, Müdigkeit,

Schwellung des Gesichts oder der Lymphknoten, Anstieg der Eosinophilen (bestimmte weiße

Blutkörperchen), Auswirkungen auf die Leber, Niere oder Lunge begleitet sein kann]

Herzinfarkt, langsamer Herzschlag, Herzklopfen

Sehstörungen

Schüttelfrost, anomales Gefühl

Gefühl von Verwirrtheit oder Desorientiertheit, Stimmungsveränderung, Unruhe

Ohnmacht, epileptische Anfälle, Geschmacksveränderungen oder -verlust

wunde Stellen im Mund, Erbrechen von Blut, entzündete Lippen, trockene Lippen, belegte

Zunge

laufende Nase

Hautläsionen, trockene Haut

steife Muskeln oder Gelenke, Gelenkschmerzen mit oder ohne Entzündung

Veränderungen einiger Werte Ihres Blutbildes oder der klinischen Chemie. Dies kann durch

Blut- und/oder Urinuntersuchungen festgestellt werden. Ihr Arzt wird Ihnen die Befunde erklären.

Beispiele hierfür sind: erhöhte Anzahl einiger weißer Blutkörperchen.

Manche Nebenwirkungen sind typisch für HIV-Arzneimittel, die derselben Familie angehören wie

Darunavir Heumann. Dies sind:

Muskelschmerzen bzw. Muskeldruckschmerz oder Muskelschwäche. In seltenen Fällen waren

diese Muskelbeschwerden schwerwiegend.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn

Nebenwirkungen

bemerken,

wenden

sich

Ihren

Arzt,

Apotheker

oder

medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage

angegeben sind.

Sie können Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte,

Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, 53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzeigen.

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die

Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

WIE IST DARUNAVIR HEUMANN AUFZUBEWAHREN?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton und dem Behältnis nach „Verwendbar bis“

angegebenen Verfallsdatum nicht mehr verwenden. Das Verfallsdatum bezieht sich auf den letzten

Tag des angegebenen Monats.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu

entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6.

INHALT DER PACKUNG UND WEITERE INFORMATIONEN

Was Darunavir Heumann enthält

Der Wirkstoff ist: Darunavir.

Eine Filmtablette enthält 75 mg Darunavir (als Darunavir-Propylenglycol (1:1))

Die sonstigen Bestandteile sind:

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat,

mikrokristalline

Cellulose,

Povidon

30),

Crospovidon

(Typ

hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

Tablettenüberzug (weiß):

Poly(vinylalkohol), Titandioxid (E 171), Macrogol 3350, Talkum

Wie Darunavir Heumann aussieht und Inhalt der Packung

Weiße, kapselförmige Filmtablette, mit Prägung „75“ auf einer Seite und den Abmessungen:

Länge: 9,4 ± 0,2 mm, Breite: 4,5 ± 0,2 mm und Dicke: 3,4 ± 0,3 mm.

Darunavir Heumann Filmtabletten werden in einer Faltschachtel in den Handel gebracht, die eine

weiße, undurchsichtige Polyethylen-Flasche mit kindersicherem Polypropylen (PP)-Schraubverschluss,

Induktionsversiegelung und eine Gebrauchsinformation enthält.

Packungsgröße:

Eine Plastikflasche mit 480 Filmtabletten.

Pharmazeutischer Unternehmer

HEUMANN PHARMA

GmbH & Co. Generica KG

Südwestpark 50 · 90449 Nürnberg

E-Mail: info@heumann.de

Mitvertrieb:

Heunet Pharma GmbH

Südwestpark 50

90449 Nürnberg

Hersteller

HEUMANN PHARMA

GmbH & Co. Generica KG

Südwestpark 50 · 90449 Nürnberg

oder

Pharmathen S.A.

6, Dervenakion street

153 51 Pallini Attiki,

Griechenland

oder

Pharmathen International S.A.

4, Dervenakion Str.,

153 51 Pallini Attiki,

Griechenland

oder

Pharmadox Healthcare Ltd

KW20A Kordin Industrial Park, 3000 Paola PLA

Malta

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im April 2019.

Verschreibungspflichtig

Fachinformation

1.

Bezeichnung des Arzneimittels

Darunavir Heumann 75 mg Filmtabletten

Darunavir Heumann 150 mg Filmtabletten

Darunavir Heumann 300 mg Filmtabletten

2.

Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Darunavir Heumann 75 mg Filmtabletten

Eine Filmtablette enthält 75 mg Darunavir (als Darunavir-Propylenglycol (1:1)).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Eine Filmtablette enthält 14,24 mg Lactose-Monohydrat und 10,42 mg Propylenglycol.

Darunavir Heumann 150 mg Filmtabletten

Eine Filmtablette enthält 150 mg Darunavir (als Darunavir-Propylenglycol (1:1)).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Eine Filmtablette enthält 28,47 mg Lactose-Monohydrat und 20,84 mg Propylenglycol.

Darunavir Heumann 300 mg Filmtabletten

Eine Filmtablette enthält 300 mg Darunavir (als Darunavir-Propylenglycol (1:1)).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Eine

Filmtablette

enthält

1,44

Gelborange-S-Aluminiumsalz

110),

56,96

Lactose-

Monohydrat und 41,66 mg Propylenglycol.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.

Darreichungsform

Filmtablette

Darunavir Heumann 75 mg Filmtabletten

Weiße, kapselförmige Filmtablette, mit Prägung „75“ auf einer Seite und den Abmessungen:

Länge: 9,4 ± 0,2 mm, Breite: 4,5 ± 0,2 mm und Dicke: 3,4 ± 0,3 mm.

Darunavir Heumann 150 mg Filmtabletten

Weiße, ovale Filmtablette, mit Prägung „150“ auf einer Seite und den Abmessungen:

Länge: 13,8 ± 0,2 mm, Breite: 7,0 ± 0,2 mm und Dicke: 3,6 ± 0,3 mm.

Darunavir Heumann 300 mg Filmtabletten

Orange, ovale Filmtablette, mit Prägung „300“ auf einer Seite und den Abmessungen:

Länge: 16,1 ± 0,2 mm, Breite: 8,1 ± 0,2 mm und Dicke: 5,2 ± 0,3 mm.

4.

Klinische Angaben

4.1

Anwendungsgebiete

Darunavir

Heumann

zusammen

niedrig

dosiertem

Ritonavir

eingenommen

indiziert

Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Therapie bei Patienten mit Infektionen mit

dem humanen Immundefizienzvirus (HIV-1) (siehe Abschnitt 4.2).

Darunavir Heumann 75 mg, 150 mg und 300 mg Filmtabletten können zur Erreichung der geeigneten

Dosis angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2):

Therapie

HIV-1-Infektion

antiretroviral

(ART)

vorbehandelten

Erwachsenen,

einschließlich derer, die mehrfach vorbehandelt wurden.

Zur Behandlung der HIV-1-Infektion bei pädiatrischen Patienten ab 3 Jahren und mindestens

15 kg Körpergewicht.

Bei der Entscheidung, die Behandlung mit Darunavir Heumann zusammen mit niedrig dosiertem

Ritonavir aufzunehmen, sollten die Behandlungsgeschichte des einzelnen Patienten und die mit den

verschiedenen

Arzneimitteln

zusammenhängenden

Mutationsmuster

besonders

berücksichtigt

werden.

Anwendung

Darunavir

Heumann

sollte

sich

nach

genotypischen

oder

phänotypischen Resistenzbestimmungen (soweit möglich) und der Behandlungsanamnese richten

(siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Die Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung von HIV-Infektionen

erfahren ist. Nach Beginn der Therapie mit Darunavir Heumann sollten die Patienten angewiesen

werden, nicht ohne Rücksprache mit Ihrem Arzt die Dosierung oder die Darreichungsform zu ändern

oder die Therapie abzubrechen.

Dosierung

Darunavir Heumann ist stets oral zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir als pharmakokinetischem

Verstärker und in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln anzuwenden. Vor Aufnahme

einer Therapie mit Darunavir Heumann ist daher die Fachinformation von Ritonavir zu beachten.

Darunavir ist auch als Suspension zum Einnehmen für die Anwendung bei Patienten, die Darunavir-

Tabletten nicht schlucken können, verfügbar.

ART-vorbehandelte erwachsene Patienten

Die empfohlene Dosierung ist 600 mg zweimal täglich mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich mit dem

Essen. Darunavir Heumann 75 mg, 150 mg und 300 mg kann angewendet werden, um die Dosis von

zweimal täglich 600 mg zu erreichen.

Die Anwendung der 75 mg und 150 mg Tabletten zur

Erreichung der empfohlenen Dosis ist

angebracht,

wenn

Möglichkeit

einer

Überempfindlichkeit

gegenüber

bestimmten

Farbstoffen

besteht oder Schluckschwierigkeiten bei den 300 mg oder 600 mg Tabletten vorliegen.

Antiretroviral nicht vorbehandelte (ART-naive) erwachsene Patienten

Dosierungsempfehlungen für ART-naive Patienten siehe Fachinformationen von Darunavir Heumann

400 mg und 800 mg Filmtabletten.

Antiretroviral nicht vorbehandelte (ART-naive) pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre und mindestens

15 kg Körpergewicht)

Die gewichtsbasierte Dosis von Darunavir und Ritonavir für pädiatrische Patienten ist in Tabelle 1

dargestellt.

Tabelle 1

Dosierungsempfehlung für nicht vorbehandelte pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre) für

Darunavir Heumann-Tabletten und Ritonavir

a

Körpergewicht (kg)

Dosis (einmal täglich eingenommen mit dem Essen)

≥ 15 kg bis < 30 kg

600 mg Darunavir Heumann/100 mg Ritonavir einmal täglich

≥ 30 kg bis < 40 kg

675 mg Darunavir Heumann/100 mg Ritonavir einmal täglich

≥ 40 kg

800 mg Darunavir Heumann/100 mg Ritonavir einmal täglich

Ritonavir-Lösung zum Einnehmen: 80 mg/ml

ART-vorbehandelte pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre und mindestens 15 kg Körpergewicht)

Im Allgemeinen wird empfohlen, Darunavir Heumann zweimal täglich mit Ritonavir mit dem Essen

einzunehmen.

Es kann ein einmal tägliches Dosierungsschema von Darunavir Heumann mit Ritonavir zusammen

mit dem Essen bei Patienten angewendet werden, die bereits mit antiretroviralen Mitteln behandelt

wurden, aber keine Virusmutationen, die mit Darunavir-Resistenz assoziiert sind (DRV-RAMs)* und <

100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und eine CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x 10

Zellen/l besitzen.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Die gewichtsbasierte Dosis von Darunavir Heumann und Ritonavir für pädiatrische Patienten ist in

Tabelle 2 dargestellt. Die empfohlene Dosis von Darunavir Heumann mit niedrig dosiertem Ritonavir

soll die für Erwachsene empfohlene Dosis (600/100 mg zweimal täglich oder 800/100 mg einmal

täglich) nicht überschreiten.

Tabelle 2

Dosierungsempfehlung für therapieerfahrene pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre) für

Darunavir Heumann-Filmtabletten und Ritonavir

a

Körpergewicht (kg)

Dosis

(einmal

täglich

eingenommen

mit dem Essen)

Dosis (zweimal täglich eingenommen

mit dem Essen)

≥ 15 kg bis < 30 kg

Darunavir

Heumann/100

Ritonavir einmal täglich

Darunavir

Heumann

Ritonavir zweimal täglich

≥ 30 kg bis < 40 kg

Darunavir

Heumann/100

Ritonavir einmal täglich

Darunavir

Heumann

Ritonavir zweimal täglich

≥ 40 kg

Darunavir

Heumann/100

Ritonavir einmal täglich

600 mg Darunavir Heumann /100 mg

Ritonavir zweimal täglich

Ritonavir-Lösung zum Einnehmen: 80 mg/ml

Für ART-vorbehandelte pädiatrische Patienten wird eine HIV-Genotypisierung empfohlen. Wenn

jedoch eine HIV-Genotypisierung nicht möglich ist, wird das einmal tägliche Dosierungsschema von

Darunavir/Ritonavir für pädiatrische Patienten empfohlen, die noch nicht mit Protease-Inhibitoren

vorbehandelt sind; das zweimal tägliche Dosierungsschema wird für bereits mit Protease-Inhibitoren

vorbehandelte Patienten empfohlen.

Die alleinige Anwendung von 75 mg und 150 mg Tabletten zur Erreichung der empfohlenen Dosis von

Darunavir

Heumann

kann

einer

möglichen

Überempfindlichkeit

gegenüber

spezifischen

Farbstoffen angezeigt sein.

Hinweis bei ausgelassenen Dosen

Für

den Fall, dass eine Dosis Darunavir Heumann und/oder Ritonavir vergessen wird, dieses

Versäumnis aber innerhalb von 6 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird,

sollten die Patienten angewiesen werden, die vorgeschriebene Dosis von Darunavir Heumann und

Ritonavir zusammen mit dem Essen so bald wie möglich einzunehmen. Wenn dies später als 6

Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, darf die vergessene Dosis nicht

eingenommen werden und der Patient sollte sein gewohntes Behandlungsschema wieder aufnehmen.

Diese

Empfehlung

basiert

15-stündigen

Halbwertszeit

Darunavir

gleichzeitiger

Anwendung von Ritonavir und dem empfohlenen Dosierungsintervall von ca. 12 Stunden.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten

Es liegen nur begrenzt Informationen in dieser Patientengruppe vor und daher sollte Darunavir

Heumann in dieser Altersgruppe mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Leberfunktionsstörungen

Darunavir wird über das hepatische System verstoffwechselt. Bei Patienten mit milder (Child-Pugh-

Klasse A) oder mäßiger (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung ist eine Dosisanpassung nicht

zu empfehlen, jedoch sollte Darunavir Heumann bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet

werden. Zu Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine pharmakokinetischen Daten

vor. Schwere Leberfunktionsstörungen könnten zu einer erhöhten Verfügbarkeit von Darunavir führen

und dessen Sicherheitsprofil verschlechtern. Deswegen darf Darunavir Heumann bei Patienten mit

schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht angewendet werden (siehe Abschnitte

4.3, 4.4 und 5.2).

Nierenfunktionsstörungen

Patienten

Nierenfunktionsstörungen

eine

Dosisanpassung

nicht

erforderlich

(siehe

Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Darunavir/Ritonavir soll bei Kindern mit einem Körpergewicht von weniger als 15 kg nicht angewendet

werden, da die Dosis für diese Population nicht an einer ausreichenden Anzahl Patienten getestet

werden konnte (siehe Abschnitt 5.1). Darunavir/Ritonavir soll aufgrund von Sicherheitsbedenken nicht

bei Kindern unter 3 Jahren angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3).

Die gewichtsbasierten Dosisregime von Darunavir Heumann und Ritonavir sind in den Tabellen 1 und

2 dargestellt.

Schwangerschaft und postpartale Phase

Während

Schwangerschaft

postpartalen

Phase

eine

Dosisanpassung

Darunavir/Ritonavir nicht notwendig. Darunavir Heumann/Ritonavir soll während der Schwangerschaft

angewendet

werden,

wenn

potentielle

Nutzen

das potentielle Risiko rechtfertigt (siehe

Abschnitte 4.4, 4.6 und 5.2).

Art der Anwendung

Patienten

sollten

angewiesen

werden,

Darunavir

Heumann

niedrig

dosiertem Ritonavir

innerhalb von 30 Minuten nach Beendigung einer Mahlzeit einzunehmen. Die Art der Nahrungsmittel

hat keinen Einfluss auf die systemische Verfügbarkeit von Darunavir (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und

5.2).

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C).

Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin und Darunavir in Kombination mit niedrig dosiertem

Ritonavir (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung mit dem Kombinationspräparat Lopinavir/Ritonavir (siehe Abschnitt 4.5).

gleichzeitige

Anwendung

pflanzlichen

Arzneimitteln,

Johanniskraut

(Hypericum

perforatum) enthalten (siehe Abschnitt 4.5).

gleichzeitige

Anwendung

Darunavir

niedrig

dosiertem

Ritonavir

zusammen

Wirkstoffen, deren Clearance in hohem Maße von CYP3A abhängig ist und bei denen erhöhte

Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergehen.

Zu diesen Wirkstoffen zählen z. B.:

Alfuzosin

Amiodaron, Bepridil, Dronedaron, Chinidin, Ranolazin

Astemizol, Terfenadin

Colchicin bei Anwendung bei Patienten mit Nieren- und/oder Leberfunktionsstörung (siehe

Abschnitt 4.5)

Ergotderivate (z. B. Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin, Methylergometrin)

Elbasvir/Grazoprevir

Cisaprid

Lurasidon, Pimozid, Quetiapin, Sertindol (siehe Abschnitt 4.5)

Triazolam,

oral

eingenommenes

Midazolam

(zur

Vorsicht

parenteral

verabreichtem

Midazolam siehe Abschnitt 4.5)

Sildenafil – wenn zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie angewandt, Avanafil

Simvastatin, Lovastatin und Lomitapid (siehe Abschnitt 4.5)

Dabigatran, Ticagrelor (siehe Abschnitt 4.5).

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Obwohl es sich gezeigt hat, dass die erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie

das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen

werden. Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung der Übertragung sollten gemäß nationaler Richtlinien

getroffen werden.

Eine regelmäßige Überprüfung des virologischen Ansprechens wird empfohlen. Bei Fehlen oder

Verlust des virologischen Ansprechens sollte ein Resistenztest durchgeführt werden.

Darunavir Heumann muss immer oral mit niedrig dosiertem Ritonavir zur pharmakokinetischen

Verstärkung und in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angewendet werden (siehe

Abschnitt 5.2). Vor Aufnahme einer Therapie mit Darunavir ist daher die Fachinformation von

Ritonavir zu beachten.

Eine

höhere

Dosis

Ritonavir

Abschnitt

empfohlene

zeigte

keine

signifikanten

Auswirkungen auf die Darunavir-Konzentration. Es wird nicht empfohlen, die Dosis von Ritonavir zu

verändern.

Darunavir

bindet

überwiegend

α1-saures

Glykoprotein.

Diese

Proteinbindung

konzentrationsabhängig, was auf eine Bindungssättigung hinweist. Daher kann nicht ausgeschlossen

werden, dass Arzneimittel, die auch stark an α1-saures Glykoprotein binden, aus ihrer Proteinbindung

verdrängt werden (siehe Abschnitt 4.5).

ART-vorbehandelte Patienten – einmal tägliche Dosierung

ART-vorbehandelten

Patienten

sollte

Darunavir

Kombination

Cobicistat

oder

niedrig

dosiertem Ritonavir einmal täglich nicht angewendet werden, wenn die Patienten HI-Viren mit einer

oder mehreren Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs), ≥ 100.000 HIV-1-RNA-

Kopien/ml oder eine CD4+-Zellzahl von < 100 x 10

Zellen/l haben (siehe Abschnitt 4.2). In dieser

Population wurden Kombinationen mit einem anderen optimierten Basisregime (OBR) als ≥ 2 NRTIs

nicht untersucht. Es stehen nur eingeschränkt Daten für Patienten mit anderen HIV-1-Stämmen als B

zur Verfügung (siehe Abschnitt 5.1).

Kinder und Jugendliche

Darunavir Heumann wird für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten unter 3 Jahren oder mit

einem Körpergewicht von weniger als 15 kg nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.3).

Schwangerschaft

Darunavir Heumann/Ritonavir soll während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der

potentielle

Nutzen

potentielle

Risiko

rechtfertigt.

Vorsicht

Schwangeren

Begleitmedikation, die die Darunavirexposition weiter vermindern könnte, geboten (siehe Abschnitte

4.5 und 5.2).

Ältere Patienten

Da zur Anwendung von Darunavir bei Patienten ab 65 Jahren nur begrenzte Informationen verfügbar

sind, sollte Darunavir Heumann bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden, zumal bei

diesen die Häufigkeit von Einschränkungen der Leberfunktion sowie von Begleiterkrankungen und

anderen Therapien erhöht ist (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Schwere Hautreaktionen

Während des klinischen Entwicklungsprogramms mit Darunavir/Ritonavir (N = 3.063) wurden schwere

Hautreaktionen, die mit Fieber und/oder Erhöhung der Transaminasen einhergehen können, bei 0,4 %

Patienten

berichtet.

DRESS

(Arzneimittelexanthem

Eosinophilie

systemischen

Symptomen) und ein Stevens-Johnson-Syndrom wurden selten (< 0,1 %) beschrieben; toxisch

epidermale

Nekrolyse

akute

generalisierte

exanthematische

Pustulose

wurden

nach

Markteinführung berichtet. Darunavir Heumann soll sofort abgesetzt werden, wenn sich Zeichen oder

Symptome einer schweren Hautreaktion entwickeln. Diese können mit schweren Hautausschlägen

oder

Hautausschlag

Fieber,

allgemeinem

Unwohlsein,

Ermüdung,

Muskel-

oder

Gelenkschmerzen, Blasen, oralen Läsionen, Konjunktivitis, Hepatitis und/oder Eosinophilie verbunden

sein, sind aber nicht darauf beschränkt.

Hautausschlag trat bei ART-vorbehandelten Patienten, deren Therapieregime Darunavir/Ritonavir

plus Raltegravir enthielten, häufiger auf als bei Patienten, die Darunavir/Ritonavir ohne Raltegravir

oder Raltegravir ohne Darunavir erhielten (siehe Abschnitt 4.8).

Darunavir enthält einen Sulfonamid-Anteil. Darunavir Heumann sollte bei Patienten mit bekannter

Sulfonamidallergie mit Vorsicht angewendet werden.

Hepatotoxizität

Es wurde über Arzneimittel-induzierte Hepatitis (z. B. akute Hepatitis, zytolytische Hepatitis) unter

Darunavir berichtet. Während des klinischen Entwicklungsprogramms mit Darunavir/Ritonavir (N =

3.063) wurde Hepatitis bei 0,5 % der Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie mit

Darunavir/Ritonavir

erhielten,

berichtet.

Patienten

vorbestehenden

Leberfunktionsstörungen,

inklusive chronisch aktiver Hepatitis B oder C, haben ein erhöhtes Risiko für Leberfunktionsstörungen

einschließlich

schwerer

potentiell

tödlicher

Nebenwirkungen

Leber.

Fall

einer

gleichzeitigen antiviralen Behandlung der Hepatitis B oder C, beachten Sie bitte die relevanten

Produktinformationen für diese Arzneimittel.

Entsprechende

Laboruntersuchungen

sollen

Beginn

Therapie

Darunavir

Heumann/Ritonavir durchgeführt und die Patienten während der Behandlung überwacht werden. Eine

besondere Überwachung der AST/ALT soll bei Patienten mit zugrundeliegender chronischer Hepatitis,

Leberzirrhose oder bei Patienten, die vor Beginn der Behandlung erhöhte Transaminasen aufweisen,

Betracht

gezogen

werden,

insbesondere

ersten

Monaten

Darunavir/Ritonavir

Behandlung.

Wenn es bei Patienten, die Darunavir Heumann/Ritonavir einnehmen, Hinweise auf neue oder sich

verschlechternde Leberfunktionsstörungen gibt (einschließlich einer klinisch signifikanten Erhöhung

der Leberenzyme und/oder Symptome wie Ermüdung, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Gelbsucht, dunkler

Urin, Druckempfindlichkeit der Leber, Hepatomegalie), soll umgehend eine Unterbrechung oder ein

Abbruch der Behandlung erwogen werden.

Patienten mit Begleiterkrankungen

Leberfunktionsstörung

Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Darunavir bei Patienten mit einer zugrundeliegenden schweren

Lebererkrankung liegen keine Daten vor, und deshalb ist Darunavir bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung kontraindiziert. Aufgrund eines Anstiegs von ungebundenem Darunavir in der

Plasmakonzentration, sollte Darunavir bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung

mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2).

Nierenfunktionsstörung

Patienten

Nierenfunktionsstörung

sind

keine

speziellen

Vorsichtsmaßnahmen

oder

Dosisanpassungen für Darunavir/Ritonavir erforderlich. Aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung

Darunavir

Ritonavir

eine

signifikante

Entfernung

durch

Hämodialyse

oder

Peritonealdialyse

unwahrscheinlich.

Daher

sind

diesen

Patienten

keine

speziellen

Vorsichtsmaßnahmen oder Dosisanpassungen erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Bluter

Bei Patienten mit Hämophilie A oder B, die mit PIs behandelt wurden, wurde eine Zunahme von

Blutungen, einschließlich spontan aufgetretener Hämatome der Haut und Blutungen in den Gelenken

(Hämarthrose), berichtet. Bei einigen Patienten wurde zusätzlich der Faktor VIII verabreicht. In mehr

Hälfte

berichteten

Fälle

wurde

Behandlung

fortgesetzt

oder

wieder

aufgenommen, falls diese abgebrochen worden war. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet; der

Wirkungsmechanismus ist jedoch nicht geklärt. Hämophilie-Patienten sollten daher auf eine mögliche

Zunahme von Blutungen hingewiesen werden.

Gewicht und metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-

Blutglucosewerte

auftreten.

Diese

Veränderungen

können

teilweise

verbesserten

Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der

Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren

Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der

Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen.

Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Osteonekrose

Obwohl

Ätiologie

multifaktoriell

(einschließlich

Kortikosteroidtherapie,

Alkoholkonsum,

schwerer Immunsuppression, höherem Body-Mass-Index) angesehen wird, wurde über Fälle von

Osteonekrose

besonders

Patienten

fortgeschrittener

HIV-Erkrankung

und/oder

Langzeitexposition

gegenüber

einer

antiretroviralen

Kombinationstherapie

(CART)

berichtet.

Patienten sollten angewiesen werden medizinischen Rat zu suchen, wenn sie Gelenkschmerzen,

Gelenksteifigkeit oder Beschwerden bei Bewegungen verspüren.

Immun-Reaktivierungs-Syndrom

HIV-infizierten

Patienten,

einer

schwerwiegenden

Immunschwäche

Beginn

antiretroviralen Kombinationstherapie (CART), kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische

oder

residuale

opportunistische

Erreger

auftreten

schwere

klinische

Zustände

oder

eine

Verstärkung der Symptome hervorrufen. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der

ersten Wochen oder Monate nach Beginn einer CART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind

Zytomegalievirus-Retinitis, generalisierte und/oder fokale mykobakterielle Infektionen und Pneumonie

verursacht

durch

Pneumocystis

jirovecii-Pneumonie.

Etwaige

entzündliche

Symptome

sollten

untersucht und gegebenenfalls behandelt werden.

liegen

auch

Berichte

über

Autoimmunerkrankungen

(wie

Morbus

Basedow

Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der

Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der

Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

Einige der Interaktionsstudien wurden mit einer niedrigeren Darunavir-Dosis als der empfohlenen

durchgeführt.

Effekte

einer

gleichzeitigen

Anwendung

Arzneimitteln

könnten

daher

unterschätzt werden und eine klinische Überwachung der Sicherheitsparameter indiziert sein. Zur

vollständigen Information über Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln siehe Abschnitt 4.5.

Efavirenz in Kombination mit geboostertem Darunavir einmal täglich kann zu einer suboptimalen

Darunavir C

führen. Wenn Efavirenz mit Darunavir kombiniert werden muss, sollte eine Dosierung

von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Über lebensbedrohliche und tödliche Arzneimittelinteraktionen wurde bei Patienten berichtet, die mit

Colchicin und starken Inhibitoren von CYP3A und P-Glykoprotein (P-gp) behandelt wurden (siehe

Abschnitte 4.3 und 4.5).

Darunavir Heumann 75 mg/ 150 mg/ 300 mg Filmtabletten enthalten Lactose-Monohydrat

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-

Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Darunavir Heumann 75 mg/150 mg/ 300 mg Filmtabletten enthalten Propylenglycol

Darunavir Heumann 75 mg Filmtabletten enthalten 10,42 mg Propylenglycol pro Filmtablette.

Darunavir Heumann 150 mg Filmtabletten enthalten 20,84 mg Propylenglycol pro Filmtablette.

Darunavir Heumann 300 mg Filmtabletten enthalten 41,66 mg Propylenglycol pro Filmtablette.

Die gleichzeitige Anwendung mit einem Substrat für Alkoholdehydrogenase – wie Ethanol – kann

schwerwiegende Nebenwirkungen bei Neugeborenen hervorrufen.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Arzneimittel, die durch Ritonavir-geboostertes Darunavir beeinflusst werden könnten

Darunavir

Ritonavir

sind

Inhibitoren

CYP3A,

CYP2D6

P-gp.

gleichzeitige

Anwendung von Darunavir/Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP3A und/oder CYP2D6

metabolisiert oder durch P-gp transportiert werden, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser

Arzneimittel führen, wodurch sich deren therapeutische Wirkung sowie Nebenwirkungen verstärken

oder verlängern können.

Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir darf nicht mit Arzneimitteln kombiniert werden,

deren Clearance in hohem Maße von CYP3A abhängig ist und bei denen eine erhöhte systemische

Exposition

schwerwiegenden

und/oder

lebensbedrohlichen

Ereignissen

einhergeht

(enge

therapeutische Breite) (siehe Abschnitt 4.3).

Die gesamte pharmakokinetische Wirkungsverstärkung durch Ritonavir belief sich auf eine ca. 14-

fache Zunahme der systemischen Darunavir-Exposition bei oraler Gabe einer 600 mg Einzeldosis

Darunavir in Kombination mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich. Deshalb darf Darunavir nur in

Kombination

niedrig

dosiertem

Ritonavir

pharmakokinetischen

Verstärkung

angewendet

werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eine klinische „Cocktail-Studie“, in der eine Kombination von Arzneimitteln, die über die Cytochrome

CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 metabolisiert werden, eingesetzt wurde, zeigte in Gegenwart von

Darunavir/Ritonavir einen Anstieg der CYP2C9- und CYP2C19-Aktivität und eine Hemmung der

CYP2D6-Aktivität, die dem niedrig dosierten Ritonavir zugeschrieben werden kann. Die gleichzeitige

Einnahme von Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP2D6 (z. B. Flecainid,

Propafenon,

Metoprolol)

metabolisiert

werden,

kann

erhöhten

Plasmakonzentrationen

dieser

Arzneimittel führen, wodurch ihre therapeutische Wirksamkeit und Nebenwirkungen verstärkt oder

verlängert werden können. Die gleichzeitige Einnahme von Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln,

die primär über CYP2C9 (z. B. Warfarin) und CYP2C19 (z. B. Methadon) metabolisiert werden, kann

bei solchen Arzneimitteln zu einer verminderten systemischen Verfügbarkeit führen, wodurch ihre

therapeutische Wirksamkeit vermindert oder verkürzt werden kann.

Die Wirkung auf CYP2C8 wurde nur in vitro untersucht, dennoch kann die gleichzeitige Einnahme von

Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP2C8 metabolisiert werden (z. B.

Paclitaxel, Rosiglitazon, Repaglinid), bei solchen Arzneimitteln zu einer verminderten systemischen

Verfügbarkeit führen, was deren therapeutische Wirksamkeit vermindern oder verkürzen kann.

Ritonavir hemmt die Transporter P-Glykoprotein, OATP1B1 und OATP1B3, und eine gleichzeitige

Anwendung mit Substraten dieser

Transporter

kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser

Substanzen

führen

Dabigatranetexilat,

Digoxin,

Statine

Bosentan;

siehe

Wechselwirkungstabelle unten).

Arzneimittel, die die Darunavir-/Ritonavir-Verfügbarkeit beeinflussen

Darunavir und Ritonavir werden über CYP3A metabolisiert. Von Arzneimitteln, die die CYP3A-

Aktivität induzieren, wäre zu erwarten, dass sie die Clearance von Darunavir und Ritonavir erhöhen,

niedrigeren

Plasmakonzentrationen

Darunavir

Ritonavir

führt

(Beispiele

sind

Rifampicin, Johanniskraut, Lopinavir). Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir mit Ritonavir und

anderen Arzneimitteln, die CYP3A inhibieren, können die Clearance von Darunavir und Ritonavir

vermindern und zu höheren Plasmakonzentrationen von Darunavir und Ritonavir führen (Beispiele

sind Indinavir, Azol-Antimykotika wie Clotrimazol). Diese Interaktionen sind in der nachfolgenden

Tabelle beschrieben.

Wechselwirkungstabelle

Wechselwirkungen

zwischen

Darunavir/Ritonavir

antiretroviralen

nicht-antiretroviralen

Arzneimitteln sind in Tabelle 3 gelistet (nicht untersucht als „ND“). Die Richtung des Pfeils für jeden

pharmakokinetischen

Parameter

basiert

90%-Konfidenzintervall

geometrischen

Mittelwerts, wobei (↔) innerhalb, (↓) unter oder (↑) über dem 80 – 125%-Wert bedeutet.

Mehrere der Interaktionsstudien (die mit

in Tabelle 3 markiert sind) wurden mit niedrigeren Dosen

Darunavir als empfohlen oder mit einem anderen Dosierungsregime (siehe Abschnitt 4.2 Dosierung)

durchgeführt. Die Wirkungen auf gleichzeitig angewendete Arzneimittel könnten daher unterschätzt

werden und eine klinische Überwachung der Sicherheit kann angezeigt sein.

Tabelle 3

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Arzneimittel

entsprechend

Behandlungsgebieten

Wechselwirkung

Änderung des geometrischen Mittels

(%)

Empfehlungen bezüglich einer

gleichzeitigen Verabreichung

HIV-ANTIRETROVIRALE ARZNEIMITTEL

Integrase-Strangtransfer-Inhibitoren

Dolutegravir

Dolutegravir AUC ↓ 22 %

Dolutegravir C

↓ 38 %

Dolutegravir C

↓ 11 %

Darunavir ↔*

Kreuzstudien-Vergleichen

historischen pharmakokinetischen Daten

gleichzeitige

Anwendung

Darunavir

zusammen

niedrig

dosiertem

Ritonavir

Dolutegravir

ohne

Dosisanpassungen möglich.

Raltegravir

Einige klinische Studien deuten darauf hin,

dass Raltegravir eine mäßige Verringerung

Darunavir-Plasmakonzentrationen

hervorrufen kann.

Derzeit

scheint

Effekt

Raltegravir

Darunavir-

Plasmakonzentrationen

klinisch

nicht

relevant

sein.

gleichzeitige

Anwendung

Darunavir

niedrig

dosiertem

Ritonavir mit Raltegravir ist ohne

Dosisanpassungen möglich.

Nukleo(s/t)idische Reverse-Transkriptasehemmer (NRTIs)

Didanosin

400 mg einmal täglich

Didanosin AUC ↓ 9 %

Didanosin C

Didanosin C

↓ 16 %

Darunavir AUC ↔

Darunavir C

Darunavir C

Darunavir

zusammen

niedrig

dosiertem Ritonavir und Didanosin

ist ohne Dosisanpassung möglich.

Didanosin

leeren

Magen

einzunehmen, demnach sollte es 1

Stunde vor oder 2 Stunden nach

Einnahme

Darunavir/Ritonavir

Essen

eingenommen werden.

Tenofovirdisoproxil

245 mg einmal täglich

Tenofovir AUC ↑ 22 %

Tenofovir C

↑ 37 %

Tenofovir C

↑ 24 %

Darunavir AUC ↑ 21 %

Darunavir C

↑ 24 %

Darunavir C

↑ 16 %

Wird

Tenofovirdisoproxil

Darunavir

gleichzeitiger

Anwendung von niedrig dosiertem

Ritonavir

kombiniert,

ggf.

eine

Überwachung

Nierenfunktion

angezeigt,

(↑Tenofovir durch den Effekt des MDR1-

Transports in den Nierentubuli)

insbesondere

Patienten

zugrundeliegenden

Nierenerkrankungen

oder

systemischen Erkrankungen sowie

Einnahme

nephrotoxischer

Substanzen.

Emtricitabin/Tenofoviralafe

namid

Tenofoviralafenamid ↔

Tenofovir ↑

empfohlene

Dosis

Emtricitabin/Tenofoviralafenamid

beträgt 200/10 mg einmal täglich,

wenn

Darunavir

zusammen

niedrig

dosiertem

Ritonavir

angewendet wird.

Abacavir

Emtricitabin

Lamivudin

Stavudin

Zidovudin

Nicht

untersucht.

Aufgrund

unterschiedlichen

Eliminationswege

anderen

NRTIs

(Zidovudin,

Emtricitabin,

Stavudin und Lamivudin), welche primär

über

Nieren

ausgeschieden

werden,

sowie

Abacavir,

dessen

Metabolisierung

nicht

durch

CYP450

vermittelt

wird,

sind

keine

Wechselwirkungen dieser Arzneimittel mit

Darunavir

gleichzeitiger

Anwendung

niedrig

dosiertem

Ritonavir

erwarten.

gleichzeitige

Anwendung

Darunavir

niedrig

dosiertem

Ritonavir mit diesen NRTIs ist ohne

Dosisanpassungen möglich.

Nicht-Nukleo(s/t)idische Reverse-Transkriptasehemmer (NNRTIs)

Efavirenz

600 mg einmal täglich

Efavirenz AUC ↑ 21 %

Efavirenz C

↑ 17 %

Efavirenz C

↑ 15 %

Darunavir AUC ↓ 13 %

Darunavir C

↓ 31 %

Darunavir C

↓ 15 %

(↑ Efavirenz durch CYP3A-Inhibition)

(↓ Darunavir durch CYP3A-Induktion)

einer

Kombination

Efavirenz und Darunavir mit niedrig

dosiertem

Ritonavir

ggf.

eine

klinische Überwachung im Hinblick

eine

erhöhten

Verfügbarkeit

Efavirenz

einhergehende

ZNS-Toxizität

angezeigt.

Efavirenz

Kombination

Darunavir/Ritonavir

800/100

einmal

täglich

kann

einer

suboptimalen

Darunavir

führen.

Wenn

Efavirenz

Darunavir/Ritonavir

kombiniert

werden

muss,

sollte

Darunavir/Ritonavir

600/100

zweimal

täglich

angewendet

werden (siehe Abschnitt 4.4).

Etravirin

100 mg zweimal täglich

Etravirin AUC ↓ 37 %

Etravirin C

↓ 49 %

Etravirin C

↓ 32 %

Darunavir AUC ↑ 15 %

Darunavir C

Darunavir C

Darunavir

kann

zusammen

niedrig

dosiertem

Ritonavir

Etravirin 200 mg zweimal täglich

ohne

Dosis-Anpassung

angewendet werden.

Nevirapin

Nevirapin AUC ↑ 27 %

gleichzeitige

Anwendung

200 mg zweimal täglich

Nevirapin C

↑ 47 %

Nevirapin C

↑ 18 %

Darunavir:

Konzentrationen

waren

konsistent zu historischen Daten.

(↑ Nevirapin durch CYP3A-Inhibition)

Darunavir

niedrig

dosiertem

Ritonavir

Nevirapin

ohne

Dosisanpassungen möglich.

Rilpivirin

150 mg einmal täglich

Rilpivirin AUC ↑ 130 %

Rilpivirin C

↑ 178 %

Rilpivirin C

↑ 79 %

Darunavir AUC ↔

Darunavir C

↓ 11 %

Darunavir C

gleichzeitige

Anwendung

Darunavir

niedrig

dosiertem

Ritonavir

Rilpivirin

ohne

Dosisanpassungen möglich.

HIV-Proteaseinhibitoren (PIs) - ohne gleichzeitige Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir †

Atazanavir

300 mg einmal täglich

Atazanavir AUC ↔

Atazanavir C

↑ 52 %

Atazanavir C

↓ 11 %

Darunavir AUC ↔

Darunavir C

Darunavir C

Atazanavir:

Vergleich

Atazanavir/Ritonavir

300/100

einmal

täglich

Atazanavir

einmal

täglich

Kombination

Darunavir/Ritonavir

400/100

zweimal

täglich

Darunavir:

Vergleich

Darunavir/Ritonavir

400/100

zweimal

täglich mit Darunavir/Ritonavir 400/100 mg

zweimal

täglich

Kombination

Atazanavir 300 mg einmal täglich.

gleichzeitige

Anwendung

Darunavir

niedrig

dosiertem

Ritonavir

Atazanavir

ohne

Dosisanpassungen möglich.

Indinavir

800 mg zweimal täglich

Indinavir AUC ↑ 23 %

Indinavir C

↑ 125 %

Indinavir C

Darunavir AUC ↑ 24 %

Darunavir C

↑ 44 %

Darunavir C

↑ 11 %

Indinavir: Vergleich von Indinavir/Ritonavir

800/100

zweimal

täglich

Indinavir/Darunavir/Ritonavir

800/400/100

mg zweimal täglich

Darunavir:

Vergleich

Darunavir/Ritonavir

400/100

zweimal

täglich mit Darunavir/Ritonavir 400/100 mg

Kombination

Indinavir

zweimal täglich.

kombinierter

Anwendung

Darunavir

zusammen

niedrig

dosiertem

Ritonavir

Unverträglichkeit

gegebenenfalls

eine Dosisanpassung von Indinavir

von 800 mg zweimal täglich auf 600

mg zweimal täglich gerechtfertigt.

Saquinavir

1.000

zweimal täglich

Darunavir AUC ↓ 26 %

Darunavir C

↓ 42 %

Darunavir C

↓ 17 %

Saquinavir AUC ↓ 6 %

Saquinavir C

↓ 18 %

Eine kombinierte Anwendung von

Darunavir

zusammen

niedrig

dosiertem Ritonavir und Saquinavir

wird nicht empfohlen.

Saquinavir C

↓ 6 %

Saquinavir:

Vergleich

Saquinavir/Ritonavir

1.000/100

zweimal

täglich

Saquinavir/Darunavir/Ritonavir

1.000/400/100

zweimal

täglich

Darunavir:

Vergleich

Darunavir/Ritonavir

400/100

zweimal

täglich mit Darunavir/Ritonavir 400/100 mg

in Kombination mit Saquinavir 1.000 mg

zweimal täglich.

HIV-Proteaseinhibitoren (PIs) - mit gleichzeitiger Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir

Lopinavir/Ritonavir

400/100 mg zweimal täglich

Lopinavir/Ritonavir

533/133,3 mg zweimal

täglich

Lopinavir AUC ↑ 9 %

Lopinavir C

↑ 23 %

Lopinavir C

↓ 2 %

Darunavir AUC ↓ 38 %‡

Darunavir C

↓ 51 %‡

Darunavir C

↓ 21 %‡

Lopinavir AUC ↔

Lopinavir C

↑ 13 %

Lopinavir C

↑ 11 %

Darunavir AUC ↓ 41 %

Darunavir C

↓ 55 %

Darunavir C

↓ 21 %

auf Basis nicht Dosis-angepasster Werte

Aufgrund

Abnahme

Darunavir-Verfügbarkeit (AUC) um

wurden

entsprechende

Dosierungsempfehlungen

für

Kombination nicht entwickelt. Daher

gemeinsame

Anwendung

Darunavir

zusammen

niedrig

dosiertem

Ritonavir

Kombinationspräparat

Lopinavir/Ritonavir

kontraindiziert

(siehe Abschnitt 4.3).

CCR5-ANTAGONISTEN

Maraviroc

150 mg zweimal täglich

Maraviroc AUC ↑ 305 %

Maraviroc C

Maraviroc C

↑ 129 %

Darunavir/Ritonavir

Konzentrationen

waren konsistent zu historischen Daten

Die Dosierung von Maraviroc sollte

150 mg zweimal täglich betragen,

gleichzeitiger

Anwendung

Darunavir

zusammen

niedrig

dosiertem Ritonavir.

α

1

-

ADRENOREZEPTOR-ANTAGONIST

Alfuzosin

Basierend auf theoretischen Überlegungen

erwarten,

dass

Darunavir

Plasmakonzentrationen

Alfuzosin

erhöht. (CYP3A-Inhibition)

gleichzeitige

Anwendung

Darunavir

zusammen

niedrig

dosiertem Ritonavir und Alfuzosin

ist kontraindiziert (siehe Abschnitt

4.3).

ANÄSTHETIKUM

Alfentanil

Nicht untersucht. Der Metabolismus von

Alfentanil wird durch CYP3A vermittelt und

kann

daher

durch

Darunavir

zusammen

niedrig

dosiertem

Ritonavir

inhibiert

werden.

gleichzeitiger

Anwendung

Darunavir

zusammen

niedrig

dosiertem

Ritonavir

kann

eine

Verringerung

Alfentanil-Dosis

notwendig sein, und es ist eine

Überwachung

hinsichtlich

Risiken

für

eine verlängerte oder

verzögerte

Atemdepression

notwendig.

ANTIANGINÖSE ARZNEIMITTEL/ANTIARRHYTHMIKA

Disopyramid

Flecainid

Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass

Darunavir

Plasmakonzentrationen

gleichzeitiger

Anwendung

dieser

Antiarrhythmika

systemisches Lidocain

Mexiletin

Propafenon

Amiodaron

Bepridil

Dronedaron

Chinidin

Ranolazin

dieser

Antiarrhythmika

erhöht.

(CYP3A-

und/oder CYP2D6-Inhibition)

Darunavir

zusammen

niedrig

dosiertem

Ritonavir

Vorsicht

geboten und eine Überwachung der

therapeutischen

Konzentrationen,

falls möglich, wird empfohlen.

gleichzeitige

Anwendung

Amiodaron,

Bepridil,

Dronedaron,

Chinidin

oder

Ranolazin

Darunavir

zusammen

niedrig

dosiertem

Ritonavir

kontraindiziert

(siehe

Abschnitt

4.3).

Digoxin

0,4 mg Einzeldosis

Digoxin AUC ↑ 61 %

Digoxin C

Digoxin C

↑ 29 %

(↑Digoxin

durch

eine

vermutliche

P-gp-

Inhibition)

Grund

engen

therapeutischen Breite von Digoxin

empfiehlt

sich,

Darunavir/Ritonavir

behandelten

Patienten

zunächst

geringstmögliche Dosis von Digoxin

verordnen.

Dosis

Digoxin ist sorgfältig zu titrieren, um

die gewünschte klinische Wirkung

gleichzeitiger

Beurteilung

klinischen

Allgemeinzustands

Patienten zu erzielen.

ANTIBIOTIKA

Clarithromycin

500 mg zweimal täglich

Clarithromycin AUC ↑ 57 %

Clarithromycin C

↑ 174 %

Clarithromycin C

↑ 26 %

Darunavir AUC ↓ 13 %

Darunavir C

↑ 1 %

Darunavir C

↓ 17 %

14-OH-Clarithromycin

Konzentrationen

waren

Kombination

Darunavir/Ritonavir nicht nachweisbar. (↑

Clarithromycin durch CYP3A-Inhibition und

mögliche P-gp-Inhibition)

Falle

einer

Kombination

Clarithromycin

Darunavir

gleichzeitiger

Anwendung

niedrig

dosiertem

Ritonavir

Vorsicht geboten.

Siehe

Fachinformation

Clarithromycin

für

Dosierungsempfehlungen

Patienten

Nierenfunktionsstörung.

ANTIKOAGULANTIEN

Apixaban

Edoxaban

Rivaroxaban

Nicht

untersucht.

gleichzeitige

Anwendung

Darunavir

diesen

Antikoagulantien kann die Konzentrationen

Antikoagulantien

erhöhen,

einem

erhöhten

Blutungsrisiko

führen

kann.

(CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition)

gleichzeitige

Anwendung

Darunavir

zusammen

niedrig

dosiertem

Ritonavir

diesen

Antikoagulantien

wird

nicht

empfohlen.

Dabigatran

Ticagrelor

Nicht

untersucht.

gleichzeitige

Anwendung

geboostertem

Darunavir

kann zu einer erheblichen Erhöhung der

Exposition von Dabigatran oder Ticagrelor

führen.

gleichzeitige

Anwendung

geboostertem

Darunavir

Dabigatran

oder

Ticagrelor

kontraindiziert

(siehe

Abschnitt

4.3).

wird

Anwendung

anderen

Thrombozytenaggregationshemmer

n empfohlen, die nicht von einer

CYP-Inhibition

oder

-Induktion

betroffen sind (z. B. Prasugrel).

Warfarin

Nicht

untersucht.

Konzentration von

Warfarin

kann

gleichzeitiger

Anwendung von Darunavir zusammen mit

niedrig

dosiertem

Ritonavir

beeinflusst

werden.

Falle

einer

Kombination

Warfarin

Darunavir

gleichzeitiger

Anwendung

niedrig

dosiertem

Ritonavir

wird

eine Überwachung der INR-Werte

(international

normalized

ratio)

empfohlen.

ANTIKONVULSIVA

Phenobarbital

Phenytoin

Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass

Phenobarbital

Phenytoin

Plasmakonzentrationen von Darunavir und

seiner

pharmakokinetischen

Verstärker

senken.

(Induktion der CYP450-Enzyme)

Darunavir

gleichzeitiger

Anwendung von niedrig dosiertem

Ritonavir

sollte

nicht

diesen

Arzneimitteln kombiniert werden.

Carbamazepin

200 mg zweimal täglich

Carbamazepin AUC ↑ 45 %

Carbamazepin C

↑ 54 %

Carbamazepin C

↑ 43 %

Darunavir AUC ↔

Darunavir C

↓ 15 %

Darunavir C

Für Darunavir/Ritonavir wird keine

Dosisanpassung empfohlen. Wenn

Notwendigkeit

besteht,

Darunavir/Ritonavir

Carbamazepin

kombinieren,

sollten die Patienten auf potentielle

Carbamazepin-bezogene

Nebenwirkungen

überwacht

werden.

Carbamazepin-

Konzentrationen sollten überwacht

und die Dosis auf ein adäquates

Ansprechen

titriert

werden.

Basierend

Untersuchungsergebnissen

kann

erforderlich

sein,

Carbamazepin-Dosis

Anwesenheit

Darunavir/Ritonavir um 25 % bis 50

% zu reduzieren.

Clonazepam

Nicht

untersucht.

gleichzeitige

Anwendung von geboostertem Darunavir

Clonazepam

kann

Konzentrationen

Clonazepam

erhöhen. (CYP3A-Inhibition)

Bei gleichzeitiger Anwendung von

niedrig

dosiertem

Ritonavir

Clonazepam

Darunavir

wird

eine

klinische

Überwachung

empfohlen.

ANTIDEPRESSIVA

Paroxetin

20 mg einmal täglich

Paroxetin AUC ↓ 39 %

Paroxetin C

↓ 37 %

Paroxetin C

↓ 36 %

Darunavir AUC ↔

Darunavir C

empfohlene

Vorgehensweise

gleichzeitiger

Anwendung

dieser Antidepressiva mit Darunavir

zusammen

niedrig

dosiertem

Ritonavir ist eine Dosistitration des

Sertralin

50 mg einmal täglich

Amitriptylin

Desipramin

Imipramin

Nortriptylin

Trazodon

Darunavir C

Sertralin AUC ↓ 49 %

Sertralin C

↓ 49 %

Sertralin C

↓ 44 %

Darunavir AUC ↔

Darunavir C

↓ 6 %

Darunavir C

gleichzeitige

Anwendung

Darunavir

zusammen

niedrig

dosiertem

Ritonavir

diesen

Antidepressiva kann die Konzentrationen

der Antidepressiva erhöhen.

(CYP2D6- und/oder CYP3A-Inhibition)

Antidepressivums,

basierend

klinischen

Auswertung

Ansprechens

Antidepressivum. Außerdem sollte

bei Patienten, die stabil auf eines

dieser

Antidepressiva

eingestellt

sind und die eine Behandlung mit

Darunavir

zusammen

niedrig

dosiertem Ritonavir beginnen, das

Ansprechen

Antidepressivum

überwacht

werden.

gleichzeitiger

Anwendung

dieser Antidepressiva mit Darunavir

zusammen

niedrig

dosiertem

Ritonavir

wird

eine

klinische

Überwachung

empfohlen,

kann

eine

Dosisanpassung

Antidepressivums notwendig sein.

ANTIMYKOTIKA

Voriconazol

Nicht

untersucht.

Ritonavir

kann

Plasmakonzentration

Voriconazol

vermindern.

(Induktion der CYP450-Enzyme)

Voriconazol sollte nicht gleichzeitig

mit Darunavir und niedrig dosiertem

Ritonavir

angewendet

werden,

denn,

Abschätzung

Nutzen/Risiko-Verhältnisses

rechtfertigt

Anwendung

Voriconazol.

Fluconazol

Isavuconazol

Itraconazol

Posaconazol

Clotrimazol

Nicht

untersucht.

Darunavir

kann

Plasmakonzentrationen

dieser

Antimykotika

erhöhen

Posaconazol,

Isavuconazol, Itraconazol oder Fluconazol

können die Konzentrationen von Darunavir

erhöhen.

(CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition)

Nicht

untersucht.

gleichzeitiger

systemischer Anwendung von Clotrimazol

Darunavir

niedrig

dosiertem

Ritonavir

können

sich

Plasmakonzentrationen

Darunavir

und/oder Clotrimazol erhöhen.

Darunavir AUC

↑ 33% (basierend auf

populationspharmakokinetischen

Modell)

Vorsicht

geboten

eine

klinische

Überwachung

wird

empfohlen.

eine

gleichzeitige

Anwendung

erforderlich,

sollte

Tagesdosis

Itraconazol

nicht über 200 mg liegen.

GICHTTHERAPEUTIKA

Colchicin

Nicht

untersucht.

gleichzeitiger

Anwendung von Colchicin und Darunavir

mit niedrig dosiertem Ritonavir kann die

Exposition von Colchicin ansteigen.

(CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition)

Bei Patienten mit normaler Nieren-

oder

Leberfunktion

wird

eine

Reduktion der Colchicindosis oder

eine

Unterbrechung

Behandlung

Colchicin

empfohlen, wenn eine Behandlung

mit Darunavir mit niedrig dosiertem

Ritonavir

notwendig

ist.

Für

Patienten

Nieren-

oder

Leberfunktionsstörungen

Colchicin und Darunavir zusammen

niedrig

dosiertem

Ritonavir

kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3

und 4.4).

ANTIMALARIAMITTEL

Artemether/Lumefantrin

80/480 mg, 6 Dosen in der

Stunde 0, 8, 24, 36, 48 und

60

Artemether AUC ↓ 16%

Artemether C

Artemether C

↓ 18 %

Dihydroartemisinin AUC ↓ 18 %

Dihydroartemisinin C

Dihydroartemisinin C

↓ 18 %

Lumefantrin AUC ↑ 175 %

Lumefantrin C

↑ 126 %

Lumefantrin C

↑ 65 %

Darunavir AUC↔

Darunavir C

↓ 13 %

Darunavir C

Darunavir

Artemether/Lumefantrin

können

ohne

Dosisanpassung

gleichzeitig

angewendet

werden;

allerdings

sollte

wegen

Anstiegs

Exposition

Lumefantrin

Kombination

Vorsicht

angewendet werden.

TUBERKULOSTATIKA

Rifampicin

Rifapentin

Nicht

untersucht.

Rifapentin

Rifampicin sind starke CYP3A-Induktoren

vermindern

Konzentrationen

anderer

Protease-Inhibitoren

erheblich.

Dies

kann

virologisches

Versagen

Resistenzentwicklung

Folge

haben

(CYP450-Enzyminduktion). Beim Versuch,

verminderten

Exposition

durch

eine

Erhöhung

Dosierung

anderer

Protease-Inhibitoren

Kombination

niedrig dosiertem Ritonavir zu begegnen,

wurden

Rifampicin

sehr

häufig

unerwünschte

Wirkungen

Leber

beobachtet.

gleichzeitige

Anwendung

Rifapentin

Darunavir

Kombination mit niedrig dosiertem

Ritonavir wird nicht empfohlen.

gleichzeitige

Anwendung

Rifampicin

Darunavir

Kombination mit niedrig dosiertem

Ritonavir

kontraindiziert

(siehe

Abschnitt 4.3).

Rifabutin

einmal

jeden

zweiten Tag

Rifabutin AUC

↑ 55 %

Rifabutin C

↑ ND

Rifabutin C

Darunavir AUC ↑ 53 %

Darunavir C

↑ 68 %

Darunavir C

↑ 39 %

Summe

aktiven

Fraktionen

Rifabutin

(Ausgangsarzneistoff + 25-O-

Desacetyl-Metabolit)

Interaktionsstudie

zeigte

eine

vergleichbare

systemische

Rifabutin-

Verfügbarkeit

einer

Behandlung

300 mg einmal täglich allein und mit 150

Eine Reduktion der Rifabutindosis

um 75 % der normalen Dosis von

300 mg/Tag (d. h. Rifabutin 150 mg

einmal jeden zweiten Tag) und ein

verstärktes

Monitoring

hinsichtlich

Rifabutin-bedingter

Nebenwirkungen ist bei Patienten,

die eine Kombination mit Darunavir

zusammen mit Ritonavir erhalten,

angezeigt.

Falle

Sicherheitsbedenken,

sollte

eine

weitere

Verlängerung

Dosierungsintervalls

Rifabutin

und/oder

eine

Überwachung

einmal

jeden

zweiten

Kombination

Darunavir/Ritonavir

(600/100 mg zweimal täglich), bei einem

10-fachen

Anstieg

Verfügbarkeit

aktiven

Metaboliten

25-O-

Desacetylrifabutin. Weiterhin war die AUC

Summe

aktiven

Fraktion

Rifabutin

(Ausgangsarzneistoff

25-O-

Desacetyl-Metabolit)

1,6-Fache

erhöht,

während

vergleichbar

blieb. Daten zum Vergleich mit einer 150

mg einmal täglichen Vergleichsdosierung

fehlen.

(Rifabutin ist ein Induktor und Substrat von

CYP3A.)

gleichzeitiger

Anwendung

von Darunavir, das gemeinsam mit 100

Ritonavir

angewendet

wurde,

Rifabutin (150 mg einmal jeden zweiten

Tag) wurde ein Anstieg der systemischen

Exposition von Darunavir beobachtet.

Rifabutin-Spiegel

Betracht

gezogen werden.

Offizielle

Empfehlungen

bezüglich

einer

angemessenen

Behandlung

von Tuberkulose bei HIV infizierten

Patienten

sollten

berücksichtigt

werden.

Basierend auf dem Sicherheitsprofil

von Darunavir/Ritonavir rechtfertigt

Anstieg

Darunavir-

Verfügbarkeit

Gegenwart

Rifabutin

keine

Dosisanpassung

von Darunavir/Ritonavir.

Diese Dosisreduktion um 75 % ist

auch

anwendbar,

wenn

Patienten

andere

Dosierungen

mg/Tag

Rifabutin

erhalten

(basierend

pharmakokinetischen

Modelierungen).

ANTINEOPLASTISCHE ARZNEIMITTEL

Dasatinib

Nilotinib

Vinblastin

Vincristin

Everolimus

Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass

Darunavir

Plasmakonzentrationen

dieser

antineoplastischen

Arzneimittel

erhöht. (CYP3A-Inhibition)

gleichzeitiger

Anwendung

Darunavir

zusammen

niedrig

dosiertem

Ritonavir

könnten

sich

Konzentrationen

dieser

Arzneimittel

erhöhen,

möglicherweise

vermehrten

Nebenwirkungen

Zusammenhang

diesen

Arzneimitteln

führt.

Kombination

Darunavir

zusammen

niedrig

dosiertem

Ritonavir

einem

dieser

antineoplastischen

Arzneimittel

sollte mit Vorsicht erfolgen.

Eine gleichzeitige Anwendung von

Everolimus

Darunavir

zusammen

niedrig

dosiertem

Ritonavir wird nicht empfohlen.

ANTIPSYCHOTIKA/NEUROLEPTIKA

Quetiapin

Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass

Darunavir

Plasmakonzentrationen

dieser Antipsychotika erhöht.

(CYP3A-Inhibition)

gleichzeitige

Anwendung

Darunavir

zusammen

niedrig

dosiertem Ritonavir und Quetiapin

kontraindiziert,

Quetiapin-bedingte

Toxizität

erhöhen kann. Erhöhte Quetiapin-

Konzentrationen können zum Koma

führen (siehe Abschnitt 4.3).

Perphenazin

Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass

gleichzeitiger

Anwendung

Risperidon

Thioridazin

Lurasidon

Pimozid

Sertindol

Darunavir

Plasmakonzentrationen

dieser Antipsychotika erhöht.

(CYP3A-,

CYP2D6-

und/oder

P-gp-

Inhibition)

Darunavir

zusammen

niedrig

dosiertem

Ritonavir

kann

eine

Dosisreduktion

dieser

Arzneimittel

erforderlich sein.

gleichzeitige

Anwendung

Lurasidon, Pimozid oder Sertindol

und Darunavir mit niedrig dosiertem

Ritonavir

kontraindiziert

(siehe

Abschnitt 4.3).

BETABLOCKER

Carvedilol

Metoprolol

Timolol

Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass

Darunavir

Plasmakonzentrationen

dieser

Betablocker

erhöht.

(CYP2D6-

Inhibition)

Bei gleichzeitiger Anwendung von

Darunavir

Betablockern

wird

eine

klinische

Überwachung

empfohlen.

Eine

Dosisreduktion

des Betablockers sollte in Betracht

gezogen werden.

CALCIUMKANALBLOCKER

Amlodipin

Diltiazem

Felodipin

Nicardipin

Nifedipin

Verapamil

Nicht

untersucht.

Anwendung

Darunavir

zusammen

niedrig

dosiertem Ritonavir ist mit einem Anstieg

Plasmakonzentrationen

Calciumkanalblocker zu rechnen. (CYP3A-

und/oder CYP2D6-Inhibition)

Bei gleichzeitiger Anwendung von

diesen Arzneimitteln und Darunavir

mit niedrig dosiertem Ritonavir wird

eine

klinische

Überwachung

therapeutischen

Wirkungen

Nebenwirkungen empfohlen.

KORTIKOSTEROIDE

erster

Linie

durch

CYP3A

metabolisierte

Kortikosteroide

(einschließlich

Betamethason, Budesonid,

Fluticason,

Mometason,

Prednison, Triamcinolon)

Fluticason: In einer klinischen Studie, in

Ritonavir

Kapseln

zweimal

täglich

gleichzeitig

Fluticasonpropionat

intranasal

viermal

täglich

über

Tage

gesunden

Studienteilnehmern

angewendet

wurde,

stiegen

Fluticasonpropionat-

Plasmaspiegel signifikant an, während die

endogenen Kortisol-Spiegel um etwa 86 %

absanken (90%-Konfidenzintervall 82 bis

Stärkere

Wirkungen

sind

nach

Inhalation

Fluticason

erwarten.

Systemische

kortikosteroide

Wirkungen

einschließlich

Morbus

Cushing

Suppression der Nebennierenfunktion sind

Patienten

berichtet

worden,

Ritonavir

zusammen

inhalativ

oder

intranasal

angewendetem

Fluticason

erhalten

hatten.

Wirkungen

einer

hohen

systemischen

Fluticason-

Verfügbarkeit

Ritonavir-

Plasmaspiegel sind bisher nicht bekannt.

Andere Kortikosteroide:

Wechselwirkungen

nicht

untersucht.

Plasmakonzentration

dieser

Arzneimittel

gleichzeitige

Gabe

Darunavir

niedrig

dosiertem

Ritonavir und Kortikosteroiden, die

durch

CYP3A

Fluticasonpropionat

oder

andere

inhalativ

oder

nasal

verabreichte

Kortikoide)

metabolisiert

werden,

kann

Risiko

systemischer

Kortikosteroidwirkungen

Morbus

Cushing

adrenaler

Suppression

erhöhen.

gleichzeitige

Verabreichung

CYP3A-metabolisierten

Kortikosteroiden

wird

nicht

empfohlen,

denn,

potentielle Nutzen für den Patienten

überwiegt

Risiko;

diesem

Fall

sollten

Patienten

Hinblick

systemische

Kortikosteroidwirkungen

überwacht

werden.

Alternative

Kortikosteroide,

weniger

stark

CYP3A-

Metabolismus

abhängen,

Beclomethason für die intranasale

oder inhalative Anwendung sollten

kann erhöht werden, wenn sie zusammen

Darunavir

niedrig

dosiertem

Ritonavir verabreicht werden, was zu einer

reduzierten

Cortisolkonzentration

Serum führt

insbesondere

für

eine

langfristige

Anwendung in Erwägung gezogen

werden.

Dexamethason

(systemisch)

Nicht untersucht. Dexamethason kann die

Plasmakonzentrationen

Darunavir

verringern.

(CYP3A-Induktion)

Systemisches Dexamethason sollte

gleichzeitiger

Anwendung

Darunavir

Kombination

niedrig

dosiertem

Ritonavir

Vorsicht angewendet werden.

ENDOTHELIN-REZEPTOR-ANTAGONISTEN

Bosentan

Nicht

untersucht.

gleichzeitiger

Anwendung von Bosentan und Darunavir

mit niedrig dosiertem Ritonavir kann die

Plasmakonzentration

Bosentan

ansteigen.

wird

erwartet,

dass

Bosentan

Plasmakonzentrationen

Darunavir

und/oder

seiner

pharmakokinetischen

Verstärker vermindert.

(CYP3A-Induktion)

Verträglichkeit

Bosentan

sollte

Patienten

überwacht

werden, die gleichzeitig Darunavir

niedrig

dosiertem

Ritonavir

anwenden.

DIREKT WIRKENDE HEPATITIS-C-VIRUS (HCV) ANTIVIRALE ARZNEIMITTEL

NS3-4A-Proteaseinhibitoren

Elbasvir/Grazoprevir

Darunavir

kann

zusammen

niedrig

dosiertem

Ritonavir

Exposition

Grazoprevir erhöhen.

(CYP3A- und OATP1B-Inhibition)

gleichzeitige

Anwendung

Darunavir

niedrig

dosiertem

Ritonavir

Elbasvir/Grazoprevir

ist kontraindiziert (siehe Abschnitt

4.3).

Boceprevir

800 mg dreimal täglich

Boceprevir AUC ↓ 32 %

Boceprevir C

↓ 35 %

Boceprevir C

↓ 25 %

Darunavir AUC ↓ 44 %

Darunavir C

↓ 59 %

Darunavir C

↓ 36 %

gleichzeitige

Anwendung

Darunavir mit niedrig dosiertem

Ritonavir und Boceprevir wird nicht

empfohlen.

Glecaprevir/Pibrentasvir

Basierend auf theoretischen Überlegungen

erwarten,

dass

geboostertes

Darunavir die Exposition von Glecaprevir

und Pibrentasvir erhöht.

(P-gp-,

BCRP-

und/oder

OATP1B1/3-

Inhibition)

gleichzeitige

Anwendung

geboostertem

Darunavir

Glecaprevir/Pibrentasvir wird nicht

empfohlen.

Simeprevir

Simeprevir AUC ↑ 159 %

Simeprevir C

↑ 358 %

Simeprevir C

↑ 79 %

Darunavir AUC ↑ 18 %

Darunavir C

↑ 31 %

Darunavir C

Die Dosis von Simeprevir betrug in dieser

Interaktionsstudie

Kombination

Darunavir/Ritonavir 50 mg, im Vergleich zu

Behandlungsgruppe

gleichzeitige

Anwendung

Darunavir

niedrig

dosiertem

Ritonavir und Simeprevir wird nicht

empfohlen.

Simeprevir allein.

PFLANZLICHE PRODUKTE

Johanniskraut

(Hypericum perforatum)

Nicht untersucht. Es wird angenommen,

dass

Johanniskraut

Plasmakonzentrationen von Darunavir und

Ritonavir vermindert.

(CYP450-Induktion)

Darunavir

zusammen

niedrig

dosiertem Ritonavir darf nicht mit

Präparaten kombiniert werden, die

Johanniskraut

(Hypericum

perforatum)

enthalten

(siehe

Abschnitt

4.3).

Wenn

Patient

bereits Johanniskraut anwendet, ist

das Johanniskraut abzusetzen und

wenn

möglich

Viruslast

überprüfen.

Darunavir-

(und

auch Ritonavir-) Verfügbarkeit kann

Absetzen

Johanniskraut

ansteigen.

induzierende Effekt kann noch für

mindestens

Wochen

nach

Therapieende

Johanniskraut

anhalten.

HMG-COA-REDUKTASE-HEMMER

Lovastatin

Simvastatin

Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass

sich

Plasmakonzentrationen

Lovastatin

Simvastatin

gleichzeitiger

Anwendung

Darunavir

zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir

deutlich erhöhen.

(CYP3A-Inhibition)

Erhöhte

Plasmakonzentrationen

Lovastatin

oder

Simvastatin

können

einer

Myopathie,

einschließlich

Rhabdomyolyse

führen.

gleichzeitige

Anwendung

Darunavir

niedrig

dosiertem

Ritonavir

Lovastatin

bzw.

Simvastatin

daher

kontraindiziert

(siehe

Abschnitt 4.3).

Atorvastatin

10 mg einmal täglich

Atorvastatin AUC ↑ 3-4-fach

Atorvastatin C

↑ ≈5,5-10-fach

Atorvastatin C

↑ ≈2-fach

Darunavir/Ritonavir

Soll

Atorvastatin

gleichzeitig

Darunavir

niedrig

dosiertem

Ritonavir

angewendet

werden,

empfiehlt sich für Atorvastatin eine

Anfangsdosis

einmal

täglich.

Abhängigkeit

klinischen

Ansprechen

Patienten

kann

Atorvastatin-

Dosis

dann

allmählich

erhöht

werden.

Pravastatin

40 mg Einzeldosis

Pravastatin AUC ↑ 81 %

Pravastatin C

Pravastatin C

↑ 63 %

eine bis zu 5-fache Erhöhung wurde bei

einer

kleineren

Untergruppe

Studienteilnehmer beobachtet

eine

gleichzeitige

Anwendung

von Pravastatin und Darunavir mit

niedrig

dosiertem

Ritonavir

erforderlich, so wird empfohlen, mit

geringstmöglichen

Dosis

Pravastatin zu beginnen und dann

bei gleichzeitiger Überwachung der

Sicherheitsparameter

gewünschten

klinischen

Wirkung

aufzutitrieren.

Rosuvastatin

Rosuvastatin AUC ↑ 48 %

eine

gleichzeitige

Anwendung

10 mg einmal täglich

Rosuvastatin C

↑ 144 %

basierend

publizierten

Daten

Darunavir/Ritonavir

Rosuvastatin

Darunavir

niedrig

dosiertem

Ritonavir

erforderlich, so wird empfohlen, mit

geringstmöglichen

Dosis

Rosuvastatin

beginnen

dann

gleichzeitiger

Überwachung

Sicherheitsparameter

gewünschten

klinischen

Wirkung

aufzutitrieren.

ANDERE LIPID-MODIFIZIERENDE ARZNEIMITTEL

Lomitapid

Basierend auf theoretischen Überlegungen

erwarten,

dass

geboostertes

Darunavir

gleichzeitiger

Anwendung

die Exposition von Lomitapid erhöht.

(CYP3A-Inhibition)

gleichzeitige

Anwendung

kontraindiziert

(siehe

Abschnitt

4.3).

H

2

-REZEPTOR-ANTAGONISTEN

Ranitidin

150 mg zweimal täglich

Darunavir AUC ↔

Darunavir C

Darunavir C

Darunavir

kann

niedrig

dosiertem Ritonavir gleichzeitig mit

-Rezeptor-Antagonisten

ohne

Dosisanpassungen

angewendet

werden.

IMMUNSUPPRESSIVA

Ciclosporin

Sirolimus

Tacrolimus

Everolimus

Nicht untersucht. Die Verfügbarkeit dieser

Immunsuppressiva

erhöht

sich

gleichzeitiger

Anwendung

Darunavir

mit niedrig dosiertem Ritonavir.

(CYP3A-Inhibition)

Bei einer gleichzeitigen Anwendung

muss

Plasmaspiegel

jeweiligen

Immunsuppressivums

überwacht werden.

gleichzeitige

Anwendung

Everolimus

Darunavir

zusammen

niedrig

dosiertem

Ritonavir wird nicht empfohlen.

INHALATIVE BETA-AGONISTEN

Salmeterol

Nicht

untersucht.

gleichzeitiger

Anwendung von Salmeterol und Darunavir

mit niedrig dosiertem Ritonavir kann die

Plasmakonzentration

Salmeterol

ansteigen.

gleichzeitige

Anwendung

Salmeterol

Darunavir

niedrig

dosiertem

Ritonavir

wird

nicht empfohlen. Die Kombination

kann zu einem erhöhten Risiko für

kardiovaskuläre

Nebenwirkungen

mit Salmeterol, einschließlich QT-

Verlängerung,

Palpitationen

Sinustachykardie führen.

NARKOTIKA/BEHANDLUNG VON OPIOIDABHÄNGIGKEIT

Methadon

Individuelle

Dosisanpassung von 55 mg

bis 150 mg einmal täglich

R(-) Methadon AUC ↓ 16 %

R(-) Methadon C

↓ 15 %

R(-) Methadon C

↓ 24 %

Es ist keine Dosisanpassung von

Methadon

erforderlich,

wenn

eine

gemeinsame

Gabe

Darunavir/Ritonavir begonnen wird.

Aufgrund

Induktion

Metabolismus durch Ritonavir kann

bei gemeinsamer Anwendung über

einen längeren Zeitraum trotzdem

eine

höhere

Methadondosis

notwendig

sein.

einigen

Patienten

eine

Dosisanpassung

erforderlich sein kann, wird bei der

Erhaltungstherapie

eine

klinische

Überwachung empfohlen.

Buprenorphin/Naloxon

8/2 mg–16/4 mg

einmal täglich

Buprenorphin AUC ↓ 11 %

Buprenorphin C

Buprenorphin C

↓ 8 %

Norbuprenorphin AUC ↑ 46 %

Norbuprenorphin C

↑ 71 %

Norbuprenorphin C

↑ 36 %

Naloxon AUC ↔

Naloxon C

Naloxon C

klinische

Relevanz

Erhöhung der pharmakokinetischen

Parameter

Norbuprenorphin

wurde bisher nicht nachgewiesen.

Eine

Dosisanpassung

für

Buprenorphin

gleichzeitiger

Anwendung

Darunavir/Ritonavir

dürfte

nicht

erforderlich

sein,

wird

jedoch

eine

sorgfältige

klinische

Beobachtung

Zeichen

einer

Opiattoxizität empfohlen.

Fetanyl

Oxycodon

Tramadol

Basierend auf theoretischen Überlegungen

kann

geboostertes

Darunavir

Plasmakonzentrationen dieser

Analgetika

erhöhen.

(CYP2D6- und/oder CYP3A-Inhibition)

Bei der Anwendung von Darunavir

niedrig

dosiertem

Ritonavir

zusammen

diesen

Analgetika

wird

eine

klinische

Überwachung

empfohlen.

ESTROGENHALTIGE KONTRAZEPTIVA

Drospirenon

Ethinylestradiol

mg/0,02

einmal

täglich)

Ethinylestradiol

Norethisteron

35 μg/1 mg einmal

täglich

Nicht untersucht mit Darunavir/Ritonavir.

Ethinylestradiol AUC ↓ 44 %

Ethinylestradiol C

↓ 62 %

Ethinylestradiol C

↓ 32 %

Norethisteron AUC ↓ 14 %

Norethisteron C

↓ 30 %

Norethisteron C

mit Darunavir/Ritonavir

Bei gleichzeitiger Anwendung von

Darunavir

einem

Drospirenonhaltigen

Produkt

wird

aufgrund

möglichen

Risikos

einer Hyperkaliämie eine klinische

Überwachung empfohlen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von

estrogenhaltigen Kontrazeptiva und

Darunavir

niedrig

dosiertem

Ritonavir

sind

alternative

oder

zusätzliche

Methoden

Empfängnisverhütung

empfehlen.

Patienten,

Estrogene

Hormonersatztherapie

anwenden,

sollten klinisch auf Anzeichen eines

Estrogenmangels

überwacht

werden.

PHOSPHODIESTERASE, TYP-5- (PDE-5-) HEMMER

Zur Behandlung der

erektilen Dysfunktion

Avanafil

Sildenafil

In einer Interaktionsstudie

, ergaben sich

vergleichbare

Sildenafil-Verfügbarkeiten

bei einer Einzeldosis von 100 mg Sildenafil

allein und einer Einzeldosis von 25 mg

Die Kombination von Avanafil und

Darunavir

niedrig

dosiertem

Ritonavir

kontraindiziert

(siehe

Abschnitt

4.3).

gleichzeitige

Tadalafil

Vardenafil

Sildenafil

gleichzeitiger

Anwendung

Darunavir

niedrig

dosiertem

Ritonavir.

Anwendung

anderen

PDE-5-

Hemmern

Behandlung

erektilen Dysfunktion und Darunavir

niedrig

dosiertem

Ritonavir

sollte mit Vorsicht erfolgen. Ist eine

gleichzeitige

Anwendung

Sildenafil, Vardenafil oder Tadalafil

und Darunavir mit niedrig dosiertem

Ritonavir indiziert, so empfiehlt sich

für Sildenafil eine Einzeldosis von

höchstens 25 mg in 48 Stunden, für

Vardenafil

eine

Einzeldosis

höchstens 2,5 mg in 72 Std. und für

Tadalafil

eine

Einzeldosis

höchstens 10 mg in 72 Std.

Zur Behandlung der

pulmonalen arteriellen

Hypertonie

Sildenafil

Tadalafil

Nicht

untersucht.

gleichzeitiger

Anwendung von Sildenafil oder Tadalafil

zur Behandlung der pulmonalen arteriellen

Hypertonie

Darunavir

niedrig

dosiertem

Ritonavir

kann

Plasmakonzentration

Sildenafil

oder

Tadalafil ansteigen.

(CYP3A-Inhibition)

Eine sichere und wirksame Dosis

von Sildenafil zur Behandlung der

pulmonalen

arteriellen

Hypertonie

zusammen

Darunavir

niedrig dosiertem Ritonavir wurde

nicht ermittelt. Es gibt ein erhöhtes

Potential

für

sildenafilassoziierte

Nebenwirkungen

(einschließlich

Sehstörungen,

Hypotonie,

verlängerte Erektion und Synkope).

Daher

eine

gemeinsame

Anwendung

Darunavir

niedrig

dosiertem

Ritonavir

Sildenafil

Behandlung

pulmonalen

arteriellen

Hypertonie

kontraindiziert

(siehe

Abschnitt

4.3).

Eine gemeinsame Anwendung von

Tadalafil

Behandlung

pulmonalen

arteriellen

Hypertonie

und Darunavir mit niedrig dosiertem

Ritonavir wird nicht empfohlen.

PROTONENPUMPEN-INHIBITOREN

Omeprazol

20 mg einmal täglich

Darunavir AUC ↔

Darunavir C

Darunavir C

Darunavir

kann

niedrig

dosiertem Ritonavir gleichzeitig mit

Protonenpumpenhemmern

ohne

Dosisanpassungen

angewendet

werden.

SEDATIVA/HYPNOTIKA

Buspiron

Clorazepat

Diazepam

Estazolam

Flurazepam

Midazolam (parenteral)

Zolpidem

Nicht

untersucht.

Sedativa/Hypnotika

werden

weitgehend

über

CYP3A

metabolisiert.

gemeinsame

Anwendung mit Darunavir/Ritonavir kann

einem

beträchtlichen

Konzentrationsanstieg dieser

Arzneimittel

führen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von

Darunavir

diesen

Sedativa/Hypnotika

wird

eine

klinische Überwachung empfohlen,

eine

Dosisreduktion

Sedativa/Hypnotika

sollte

Betracht gezogen werden.

Midazolam (oral)

Triazolam

gleichzeitige

Anwendung

parenteral

verabreichtem

Midazolam

Darunavir

zusammen

niedrig

dosiertem

Ritonavir

kann

einem

beträchtlichen

Konzentrationsanstieg

dieses Benzodiazepins führen. Daten zur

gleichzeitigen

Anwendung

parenteralem

Midazolam

anderen

Proteaseinhibitoren

weisen

einen

möglichen

4-fachen

Anstieg

Midazolam-Plasmaspiegel hin.

Wenn

Darunavir

niedrig

dosiertem Ritonavir zusammen mit

parenteral

verabreichtem

Midazolam

angewendet

wird,

soll

dies in einer intensivmedizinischen

oder

vergleichbaren

Einrichtung,

eine

lückenlose

klinische

Überwachung

adäquate

medizinische

Betreuung

Falle

Atemdepression

und/oder

überlanger

Sedierung

sicherstellt,

erfolgen. Eine Dosisanpassung für

Midazolam muss erwogen werden,

insbesondere wenn mehr als eine

Einzeldosis Midazolam verabreicht

wird.

Darunavir

zusammen

niedrig

dosiertem Ritonavir und Triazolam

oder

oralem

Midazolam

kontraindiziert

(siehe

Abschnitt

4.3).

Die Studien wurden mit niedrigeren Dosen Darunavir als empfohlen oder mit

einem anderen

Dosierungsregime durchgeführt (siehe Abschnitt 4.2, Dosierung).

† Die Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung von Darunavir mit 100 mg Ritonavir und anderen

HIV-PIs (z. B. (Fos)amprenavir, Nelfinavir und Tipranavir) sind bei HIV-Patienten nicht erwiesen.

Entsprechend den derzeitigen Therapierichtlinien wird im Allgemeinen eine Zweifach-Therapie mit

Proteaseinhibitoren nicht empfohlen.

Die Studie wurde mit Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg einmal täglich durchgeführt.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Wenn über die Anwendung von antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung einer HIV-Infektion bei

Schwangeren

somit

Reduktion

Risikos

einer

vertikalen

HIV-Übertragung

Neugeborene entschieden wird, sollten grundsätzlich die tierexperimentellen Daten sowie die klinische

Erfahrung bei Schwangeren berücksichtigt werden.

Zur Auswirkung von Darunavir auf die Schwangerschaft beim Menschen existieren keine geeigneten,

hinreichend kontrollierten Studien. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte

gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung,

Geburt oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).

Darunavir Heumann sollte in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir bei Schwangeren nur dann

angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko rechtfertigt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Darunavir in die Muttermilch übertritt. Studien an Ratten haben gezeigt, dass

Darunavir

Milch

übertritt

hohen

Dosierungen

(1.000

mg/kg/Tag)

toxischen

Reaktionen führt. Sowohl wegen der Möglichkeit einer HIV-Übertragung als auch der Möglichkeit von

Nebenwirkungen

gestillten

Kindern,

sollten

Mütter

dazu

angehalten

werden,

während

einer

Behandlung mit Darunavir unter keinen Umständen zu stillen.

Fertilität

Humandaten über den Effekt von Darunavir auf die Fertilität liegen nicht vor. Bei Ratten hatte die

Behandlung mit Darunavir keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten und die Fertilität (siehe

Abschnitt 5.3).

4.7

Auswirkungen

auf

die

Verkehrstüchtigkeit

und

die

Fähigkeit

zum

Bedienen

von

Maschinen

Darunavir in Kombination mit Ritonavir hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die

Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei einigen Patienten wurde

jedoch im Rahmen von Behandlungsschemata, die

Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem

Ritonavir enthielten, über Benommenheit berichtet; dies sollte in Bezug auf die Verkehrstüchtigkeit

und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.8).

4.8

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Während des klinischen Entwicklungsprogramms (N = 2.613 vorbehandelte Studienteilnehmer, die

die Therapie mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich begonnen haben) trat bei 51,3 % der

Studienteilnehmer mindestens eine Nebenwirkung auf. Die mittlere Gesamtbehandlungsdauer der

Studienteilnehmer

95,3

Wochen.

häufigsten

klinischen

Studien

Spontanberichte berichteten Nebenwirkungen sind Diarrhö, Übelkeit, Hautausschlag, Kopfschmerzen

Erbrechen.

häufigsten

schweren

Nebenwirkungen

sind

akutes

Nierenversagen,

Myokardinfarkt, Immunrekonstitutionssyndrom, Thrombozytopenie, Osteonekrose, Diarrhö, Hepatitis

und Pyrexie.

In der 96-Wochen-Analyse war das Sicherheitsprofil von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal

täglich bei ART-naiven Studienteilnehmern ähnlich dem von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal

täglich bei ART-vorbehandelten Studienteilnehmern mit Ausnahme der Übelkeit, die häufiger bei

ART-naiven Studienteilnehmern beobachtet wurde. Dies trat in Form von leichter Übelkeit auf. In der

192-Wochen-Analyse bei ART-naiven Studienteilnehmern mit einer mittleren Behandlungsdauer von

162,5

Wochen

Darunavir/Ritonavir

800/100

einmal

täglich

wurden

keine

neuen

sicherheitsrelevanten Befunde identifiziert.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen siehe Tabelle 4

Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen (SOC) und Häufigkeitskategorien aufgelistet.

Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad

angegeben. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, <

1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000) und nicht bekannt (Häufigkeit

auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Beobachtete

Nebenwirkungen

aus

klinischen

Studien

und

nach

Markteinführung

mit

Darunavir/Ritonavir

Tabelle 4

MedDRA-Systemorganklasse

Häufigkeitskategorie

Nebenwirkung

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich

Herpes simplex

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich

Selten

Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie, Leukopenie

Eosinophilie

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich

Immunrekonstitutionssyndrom,

(Arzneimittel-)

Überempfindlichkeit

Endokrine Erkrankungen

Gelegentlich

Hypothyreose, TSH-Blutspiegel erhöht

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig

Gelegentlich

Diabetes

mellitus,

Hypertriglyceridämie,

Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie

Gicht, Anorexie, verminderter Appetit, Gewichtsabnahme,

Gewichtszunahme,

Hyperglykämie,

Insulinresistenz,

vermindertes

HDL,

vermehrter

Appetit,

Polydipsie,

Laktatdehydrogenase im Blut erhöht

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig

Gelegentlich

Selten

Schlaflosigkeit

Depression,

Desorientiertheit,

Angstzustände,

Schlafstörungen,

anomale

Träume,

Alpträume,

verminderte Libido

Verwirrtheitszustände, Stimmungsveränderung, Unruhe

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig

Gelegentlich

Selten

Kopfschmerz, periphere Neuropathie, Schwindel

Lethargie,

Parästhesie,

Hypästhesie,

Dysgeusie,

Aufmerksamkeitsstörung,

Einschränkung

Gedächtnisleistung, Schläfrigkeit

Synkope,

Krampfanfall,

Ageusie,

Störungen

Schlafrhythmus

Augenerkrankungen

Gelegentlich

Selten

konjunktivale Hyperämie, trockenes Auge

Sehstörung

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich

Drehschwindel

Herzerkrankungen

Gelegentlich

Selten

Myokardinfarkt, Angina pectoris, im Elektrokardiogramm

verlängertes QT-Intervall, Tachykardie

akuter Myokardinfarkt, Sinusbradykardie, Palpitationen

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich

Hypertonie, Erröten

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich

Selten

Dyspnoe, Husten, Epistaxis, Reizungen im Rachen

Rhinorrhö

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Diarrhö

Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen, erhöhte Amylase

im Blut, Dyspepsie, aufgeblähter Bauch, Flatulenz

Pankreatitis,

Gastritis,

gastroösophageale

Refluxkrankheit,

aphtöse

Stomatitis,

Würgereiz,

Mundtrockenheit, abdominelle Beschwerden, Obstipation,

erhöhte Lipase, Aufstoßen, Empfindungsstörung im Mund

Stomatitis,

Hämatemesis,

Cheilitis,

trockene

Lippen,

belegte Zunge

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig

Gelegentlich

Alaninaminotransferase erhöht

Hepatitis,

zytolytische

Hepatitis,

Steatosis

hepatis,

Hepatomegalie,

Transaminasen

erhöht,

Aspartataminotransferase erhöht, Bilirubin im Blut erhöht,

Alkalische

Phosphatase

Blut

erhöht,

Gammaglutamyltransferase erhöht

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig

Gelegentlich

Selten

Nicht bekannt

Hautausschlag

(inklusive

makulärer,

makulopapulärer,

papulärer,

erythematöser

juckender

Ausschlag),

Pruritus

Angioödem,

generalisierter

Hautausschlag,

allergische

Dermatitis,

Urtikaria,

Ekzem,

Erythem,

Hyperhidrose,

Nachtschweiß,

Alopezie,

Akne,

trockene

Haut,

Nagelpigmentierung

DRESS,

Stevens-Johnson-Syndrom,

Erythema

multiforme,

Dermatitis,

seborrhoische

Dermatitis,

Hautläsionen, Xerodermie

Toxisch

epidermale

Nekrolyse,

akute

generalisierte

exanthematische Pustulose

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich

Selten

Myalgie,

Osteonekrose,

Muskelspasmen,

Muskelschwäche,

Arthralgie,

Extremitätenschmerzen,

Osteoporose, erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut

muskuloskelettale Steifigkeit, Arthritis, Gelenksteifigkeit

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich

akutes Nierenversagen, Nierenversagen, Nephrolithiasis,

erhöhtes

Kreatinin

Blut,

Proteinurie,

Bilirubinurie,

Dysurie, Nykturie, Pollakisurie

Selten

verminderte renale Kreatinin-Clearance

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich

erektile Dysfunktion, Gynäkomastie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig

Gelegentlich

Selten

Asthenie, Ermüdung (Fatigue)

Pyrexie, Thoraxschmerz, peripheres Ödem, allgemeines

Unwohlsein, Hitzegefühl, Reizbarkeit, Schmerz

Schüttelfrost, anomales Gefühl, Xerosis

Darunavir

Heumann

300

mg

Filmtabletten

enthalten

Gelborange-S-Aluminiumsalz

(E 110),

welches allergische Reaktionen auslösen kann.

Beschreibung von ausgewählten Nebenwirkungen

Hautausschlag

In klinischen Studien war der Hautausschlag meist leicht bis mäßig ausgeprägt, trat oft innerhalb der

ersten vier Wochen der Behandlung auf und klang bei gleichbleibender Dosierung ab. Im Fall von

schweren Hautreaktionen siehe Warnhinweise in Abschnitt 4.4.

Während des klinischen Entwicklungsprogramms von Raltegravir für ART-vorbehandelte Patienten

trat – ungeachtet der Kausalität – Hautausschlag unter Therapieregimen mit Darunavir/Ritonavir +

Raltegravir

häufiger

unter

Darunavir/Ritonavir

ohne

Raltegravir

oder

Raltegravir

ohne

Darunavir/Ritonavir. Hautausschlag, der von den Prüfärzten als arzneimittelbedingt eingestuft wurde,

trat jedoch mit ähnlicher Häufigkeit auf. Die Expositions-adjustierten Raten für das Auftreten von

Hautausschlag (jeglicher Kausalität) lagen bei 10,9; 4,2 bzw. 3,8 pro 100 Patientenjahren (PYR), und

von arzneimittelbedingtem Hautausschlag bei 2,4; 1,1 bzw. 2,3 pro 100 PYR. Diese in klinischen

Studien beobachteten Hautausschläge waren vom Schweregrad leicht bis mäßig und führten nicht

zum Therapieabbruch (siehe Abschnitt 4.4).

Metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-

und Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Muskuloskelettale Störungen

Bei der Anwendung von Proteasehemmern, insbesondere in Kombination mit NRTIs, wurden erhöhte

CPK-Werte, Myalgie, Myositis und in seltenen Fällen Rhabdomyolyse berichtet.

Über

Fälle

Osteonekrose,

insbesondere

Patienten

allgemein

bekannten

Risikofaktoren,

fortgeschrittener

HIV-Erkrankung

oder

Langzeit-Exposition

gegenüber

einer

antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) wurde berichtet. Die Häufigkeit ist nicht bekannt (siehe

Abschnitt 4.4).

Immun-Reaktivierungs-Syndrom

HIV-infizierten

Patienten

einer

schwerwiegender

Immunschwäche

Beginn

antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische

oder

residuale

opportunistische

Erreger

auftreten.

liegen

auch

Berichte

über

Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der

Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der

Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Blutungen bei Hämophilie-Patienten

Berichte

über

erhöhte

Spontanblutungen

Hämophilie-Patienten,

antiretrovirale

Proteasehemmer erhielten (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Beurteilung der Sicherheit bei pädiatrischen Patienten basiert auf der 48-Wochen-Analyse von

Sicherheitsdaten dreier

Phase-II–Studien. Die folgenden Patientenpopulationen wurden evaluiert

(siehe Abschnitt 5.1):

80 ART-vorbehandelte HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten zwischen 6 und 17 Jahren und

mit einem Körpergewicht von mindestens 20 kg, die Darunavir Tabletten zusammen mit niedrig

dosiertem Ritonavir zweimal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen

erhielten.

21 ART-vorbehandelte HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten zwischen 3 bis < 6 Jahren und

mit einem Körpergewicht von 10 kg bis < 20 kg (16 Teilnehmer von 15 kg bis < 20 kg), die

Darunavir Suspension zum Einnehmen zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir zweimal

täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten.

ART-naive

HIV-1-infizierte

pädiatrische

Patienten

zwischen

Jahren

mindestens 40 kg Körpergewicht, die Darunavir Tabletten zusammen mit niedrig dosiertem

Ritonavir einmal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten (siehe

Abschnitt 5.1).

Allgemein war das Sicherheitsprofil bei diesen pädiatrischen Patienten vergleichbar mit dem der

Erwachsenenpopulation.

Sonstige spezielle Patientengruppen

Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virusinfektion

Unter den 1.968 antiretroviral vorbehandelten Patienten, die Darunavir zusammen mit Ritonavir

600/100 mg zweimal täglich erhielten, hatten 236 Patienten eine Koinfektion mit Hepatitis B oder C.

Bei koinfizierten Patienten war die Wahrscheinlichkeit, zu Beginn und während der Behandlung

erhöhte Werte der Leber-Transaminasen zu haben bzw. zu bekommen, größer als bei Patienten ohne

chronische virale Hepatitis (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie

ermöglicht

eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-

Allee 3, 53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

Zu einer akuten Überdosierung von Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir beim

Menschen liegen nur begrenzte Erfahrungswerte vor. Einzeldosen von bis zu 3.200 mg Darunavir als

orale Lösung allein und bis zu 1.600 mg Darunavir in Tablettenform kombiniert mit Ritonavir wurden

an gesunden Freiwilligen angewendet, ohne dass unerwünschte Symptome auftraten.

Für eine Überdosierung mit Darunavir gibt es kein spezifisches Antidot. Die Behandlung einer

Überdosierung

Darunavir

besteht

allgemeinen

unterstützenden

Maßnahmen,

Überwachung der Vitalzeichen und Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten. Aufgrund

der hohen Proteinbindung von Darunavir erscheint eine Dialyse in Bezug auf eine signifikante

Entfernung des Wirkstoffs wenig hilfreich.

5.

Pharmakologische Eigenschaften

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, Proteasehemmer;

ATC-Code: J05AE10.

Wirkmechanismus

Darunavir inhibiert die Dimerisation und die katalytische Aktivität der HIV-1-Protease (K

D

-Wert von

4,5 x 10

M). Es hemmt selektiv die Spaltung HIV-kodierter Gag-Pol-Polyproteine in virusinfizierten

Zellen und verhindert dadurch die Bildung reifer infektiöser Viruspartikel.

Antivirale Aktivität in vitro

Darunavir

zeigt

eine

Wirkung

gegen

Laborstämme

klinische

Isolate

HIV-1

sowie

Laborstämme von HIV-2 bei akut infizierten T-Zell-Linien, menschlichen mononukleären Zellen aus

dem peripheren Blut und menschlichen Monozyten/Makrophagen mit medianen EC

-Werten im

Bereich von 1,2 bis 8,5 nM (0,7 – 5,0 ng/ml). Darunavir zeigt in vitro eine antivirale Wirkung gegen ein

breites Spektrum von primären Isolaten der HIV-1-Gruppen M (A, B, C, D, E, F, G) und O mit EC

Werten im Bereich von < 0,1 bis 4,3 nM.

Diese EC

-Werte liegen weit unter dem Konzentrationsbereich von 87 μM bis > 100 μM für eine

50%ige Zelltoxizität.

Resistenz

Die In-vitro-Selektion von Darunavir-resistenten Viren vom Wildtyp HIV-1 dauerte sehr lange (> 3

Jahre). Die selektierten Viren waren bei Darunavir-Konzentrationen oberhalb von 400 nM nicht

wachstumsfähig.

Viren,

unter

diesen

Bedingungen

selektiert

wurden

eine

verminderte

Empfindlichkeit gegen Darunavir aufwiesen (Bereich: 23- bis 50-fach), hatten 2 bis 4 Aminosäure-

Substitutionen

Protease-Gen.

verminderte

Empfindlichkeit

Selektionsexperiment

aufgetretenen Viren gegen Darunavir kann nicht durch das Auftreten dieser Proteasemutationen

erklärt werden.

Die Daten aus klinischen Studien bei ART-vorbehandelten Patienten (TITAN-Studie und gepoolte

Analyse der POWER 1-, 2- und 3- und DUET 1- und 2-Studien) zeigten, dass das virologische

Ansprechen auf Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir vermindert war, wenn 3 oder

mehr Darunavir-RAMs (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L oder M, T74P, L76V, I84V und L89V) bei

Studienbeginn vorhanden waren oder sich diese Mutationen während der Behandlung entwickelten.

Eine Veränderung der Empfindlichkeit gegenüber Darunavir im Vergleich zu Baseline (Anstieg der

, fold change = FC) war mit einem verminderten virologischen Ansprechen assoziiert. Als unterer

und oberer klinischer Cut-off wurden 10 und 40 identifiziert. Isolate mit einer Baseline-FC ≤ 10 sind

empfindlich; Isolate mit FC > 10 bis 40 haben eine verminderte Empfindlichkeit; Isolate mit FC > 40

sind resistent (siehe Klinische Ergebnisse).

Virusisolate

Patienten

virologischem

Versagen

aufgrund

eines

Rebounds

unter

Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich, die zu Studienbeginn gegen Tipranavir empfindlich

waren,

blieben

allermeisten

Fällen

auch

nach

Behandlung

gegenüber

Tipranavir

empfindlich.

Die niedrigste Resistenzrate der HI-Viren wird bei ART-naiven Patienten beobachtet, die zum ersten

Mal mit Darunavir in Kombination mit anderen ART behandelt werden.

Tabelle 5 zeigt die Entstehung von HIV-1-Protease-Mutationen und den Verlust der Empfindlichkeit

gegenüber PIs bei virologischen Versagern am Endpunkt der ARTEMIS-, ODIN- und TITAN-Studien.

Tabelle 5

ARTEMIS

Woche 192

ODIN

Woche 48

TITAN

Woche 48

Darunavir/

Ritonavir

800/100 mg

einmal täglich

N = 343

Darunavir/

Ritonavir

800/100 mg

einmal täglich

N = 294

Darunavir/

Ritonavir

600/100 mg

zweimal täglich

N = 296

Darunavir/

Ritonavir

600/100 mg

zweimal täglich

N = 298

Absolute Anzahl des

virologischen

Versagens

n (%)

Rebound

Viruslast nie

supprimiert

55 (16,0 %)

39 (11,4 %)

16 (4,7 %)

65 (22,1 %)

11 (3,7 %)

54 (18,4 %)

54 (18,2 %)

11 (3,7 %)

43 (14,5 %)

31 (10,4 %)

16 (5,4 %)

15 (5,0 %)

Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen und gepaarten Studienbeginn/Endpunkt-

Genotypen, die am Endpunkt Mutationen

entwickeln, n/N

Primäre

(major)

Mutationen

PI RAMs

0/43

4/43

1/60

7/60

0/42

4/42

6/28

10/28

Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen und gepaarten Studienbeginn/Endpunkt-

Phänotypen,

einen

Verlust

Empfindlichkeit

gegen

Endpunkt

Vergleich

Studienbeginn zeigen, n/N

Darunavir

Amprenavir

Atazanavir

Indinavir

Lopinavir

Saquinavir

Tipranavir

0/39

0/39

0/39

0/39

0/39

0/39

0/39

1/58

1/58

2/56

2/57

1/58

0/56

0/58

0/41

0/40

0/40

0/40

0/40

0/40

0/41

3/26

0/22

0/22

1/24

0/23

0/22

1/25

TLOVR: nicht-virologisches Versagen zensierter

Algorithmus basierend auf HIV-1 RNA < 50

Kopien/ml, außer für TITAN (HIV-1 RNA < 400 Kopien/ml)

IAS-USA-Liste

Kreuzresistenz

Die Darunavir-FC lag unterhalb 10 bei 90 % von 3.309 klinischen Isolaten mit Resistenz gegenüber

Amprenavir, Atazanavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir und/oder Tipranavir;

dies zeigt, dass Viren mit einer Resistenz gegen die meisten PIs gegenüber Darunavir empfindlich

bleiben.

Bei den Fällen von virologischem Versagen in der ARTEMIS-Studie wurden keine Kreuzresistenzen

mit anderen PIs beobachtet.

Klinische Ergebnisse

Erwachsene Patienten

Für

Ergebnisse

klinischen

Studien

ART-naiven

erwachsenen

Patienten

siehe

Fachinformationen von Darunavir 400 mg und 800 mg Filmtabletten.

Wirksamkeit von Darunavir 600 mg zweimal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich

bei ART-vorbehandelten Patienten

Die Nachweise für die Wirksamkeit von Darunavir zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal

täglich) bei ART-vorbehandelten Patienten basieren auf der 96-Wochen-Analyse der Phase-III-Studie

TITAN mit ART-vorbehandelten Lopinavir-naiven Patienten, auf der 48-Wochen-Analyse der Phase-

III-Studie ODIN mit ART-vorbehandelten Patienten ohne DRV-RAMs und auf den Analysen der 96-

Wochen-Daten aus den Phase-IIb-Studien POWER 1 und 2 bei ART-vorbehandelten Patienten mit

einem hohen Grad an PI-Resistenz.

TITAN ist eine randomisierte, kontrollierte, offene Phase-III-Studie, in der Darunavir, zusammen mit

Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) mit Lopinavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich), bei

ART-vorbehandelten Lopinavir-naiven HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten verglichen wird.

Beide Studienarme erhielten eine optimierte Basistherapie (OBR), bestehend aus mindestens 2

antiretroviralen Substanzen (NRTIs mit oder ohne NNRTIs).

Tabelle 6 zeigt die Wirksamkeitsdaten der 48-Wochen-Analyse der TITAN-Studie:

Tabelle 6

TITAN

Behandlungserfolg

Darunavir/Ritonavir

600/100 mg

zweimal täglich + OBR

N = 298

Lopinavir/Ritonavir

400/100 mg

zweimal täglich + OBR

N = 297

Behandlungsunterschied

(95%-Konfidenzintervall

der Differenz)

HIV-1 RNA

< 50 Kopien/ml

70,8 % (211)

60,3 % (179)

10,5 % (2,9; 18,1)

CD4+-Zellzahl:

Mittlere

Veränderung

gegenüber Baseline

(x 10

Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus

Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwort

NC=F

Woche

wurde

Nicht-Unterlegenheit

bezüglich

virologischen

Ansprechens

Darunavir/Ritonavir-Behandlung, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem HIV-1-

RNA-Wert < 400 und < 50 Kopien/ml im Plasma, für beide Populationen, ITT- und OP, nachgewiesen

(bezogen auf die vordefinierte Nicht-Unterlegenheits-Grenze von 12 %). Diese Ergebnisse wurden bei

der Analyse der Daten der TITAN-Studie nach 96 Wochen Behandlung bestätigt, wobei 60,4 % der

Patienten im Darunavir/Ritonavir-Arm HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml in Woche 96 aufwiesen, verglichen

mit 55,2 % im Lopinavir/Ritonavir-Arm [Differenz: 5,2 %, 95%-Konfidenzintervall (-2,8;13,1)].

ODIN ist eine randomisierte, offene Phase-III-Studie, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal

täglich mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich bei ART-vorbehandelten HIV-1-infizierten

Patienten

vergleicht,

denen

Genotypisierung

Zeitpunkt

Screenings

keine

Darunavir-RAMs (z. B. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) und HIV-1

RNA > 1.000 Kopien/ml nachgewiesen wurden.

Die Wirksamkeitsanalyse basiert auf einer Behandlung über 48 Wochen (siehe Tabelle 7). Beide

Arme wendeten eine optimierte Basistherapie (OBR) von ≥ 2 NRTIs an.

Tabelle 7

ODIN

Behandlungserfolg

Darunavir/Ritonavir

800/100 mg einmal

täglich + OBR

N = 294

Darunavir/Ritonavir

600/100 mg zweimal

täglich + OBR

N = 296

Behandlungsunterschied

(95%-Konfidenzintervall

der Differenz)

HIV-1 RNA

< 50 Kopien/ml

Baseline HIV-1 RNA

(Kopien/ml)

< 100.000

≥ 100.000

Baseline CD4+

Zellzahl (x 10

≥ 100

< 100

HIV-1-Stamm

Typ B

Typ AE

Typ C

Andere

72,1 % (212)

77,6 % (198/255)

35,9 % (14/39)

75,1 % (184/245)

57,1 % (28/49)

70,4 % (126/179)

90,5 % (38/42)

72,7 % (32/44)

55,2 % (16/29)

70,9 % (210)

73,2 % (194/265)

51,6 % (16/31)

72,5 % (187/258)

60 5 % (23/38)

64,3 % (128/199)

91,2 % (31/34)

78,8 % (26/33)

83,3 % (25/30)

1,2 % (-6,1; 8,5)

4,4 % (-3,0; 11,9)

-15,7 % (-39,2; 7,7)

2,6 % (-5,1; 10,3)

-3,4 % (-24,5; 17,8)

6,1 % (-3,4; 15,6)

-0,7 % (-14,0; 12,6)

-6,1 % (-2,6; 13,7)

-28,2 % (-51,0; -5,3)

CD4+-Zellzahl: Mittlere

Veränderung gegenüber

Baseline (x 10

(-25; 16)

Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus

Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwort

Stamm A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF, und CRF06_CPX

Differenz der Mittelwerte

„Last Observation Carried Forward“-Bewertung

In Woche 48 wurde gezeigt, dass das virologische Ansprechen, definiert als der prozentuale Anteil

der Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert < 50 Kopien/ml im Plasma von Darunavir/Ritonavir 800/100

mg einmal täglich verglichen mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich sowohl für die ITT-

auch

OP-Populationen

nicht

unterlegen

(bezogen

vordefinierte

Nicht-

Unterlegenheits-Grenze von 12 %).

Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich sollte bei ART-vorbehandelten Patienten mit einer

oder mehreren Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAM) oder ≥ 100.000 HIV-1-RNA-

Kopien/ml oder einer CD4+-Zellzahl von < 100 x 10

Zellen/l nicht angewendet werden (siehe

Abschnitt 4.2 und 4.4). Es stehen für Patienten mit anderen HIV-1-Stämmen als B nur eingeschränkt

Daten zur Verfügung.

POWER 1 und POWER 2 sind randomisierte, kontrollierte Studien, in denen Darunavir zusammen mit

Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) mit einer Kontrollgruppe verglichen wird, die ein vom Prüfer

gewähltes PI(s)-Regime erhält; bei den HIV-1-infizierten Patienten war zuvor ein Therapieversagen

unter mehr als einer PI-haltigen Therapie aufgetreten. In beiden Studien wurde ein OBR bestehend

aus mindestens 2 NRTIs mit oder ohne Enfuvirtid (ENF) angewendet.

Tabelle 8 zeigt die Wirksamkeitsdaten der 48-Wochen- und 96-Wochen-Auswertungen der gepoolten

POWER-1- und POWER-2-Studien.

Tabelle 8

Kombinierte Daten aus POWER 1 und POWER 2

Woche 48

Woche 96

Behandlungserfolg

Darunavir/

Ritonavir

600/100 mg

zweimal

täglich

n = 131

Kontroll

n = 124

Behandlungsunt

erschied

Darunavir/

Ritonavir

600/100 mg

zweimal

täglich

n = 131

Kontroll

n = 124

Behandlungsu

nterschied

HIV RNA

< 50 Kopien/ml

45,0 %

(59)

11,3 %

(14)

33,7 %

(23,4

44,1

38,9 %

(51)

8,9 %

(11)

30,1 %

(20,1; 40,0)

CD4+-Zellzahl:

Mittlere

Veränderung

gegenüber

Baseline (x 10

(57; 114)

(83,9; 153,4)

Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus

„Last Observation Carried Forward“-Bewertung

95%-Konfidenzintervall

Eine Auswertung der Behandlungsdaten der POWER-Studien bis zur 96. Woche zeigte anhaltende

antivirale Effektivität und immunologische Vorteile.

Von den 59 Patienten, die in der 48. Woche mit kompletter Virussuppression (< 50 Kopien/ml)

ansprachen, blieben 47 Patienten (80 % der Responder in Woche 48) auch in der 96. Woche

Responder.

Baseline-Genotyp/Phänotyp und virologischer Behandlungserfolg

Baseline-Genotyp und Darunavir FC (Veränderung der Empfindlichkeit relativ zur Referenz) sind

prädiktive Faktoren für den virologischen Behandlungserfolg.

Anteil (%) der Patienten mit einem Ansprechen (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml in Woche 24) auf

Darunavir

zusammen

mit

Ritonavir

(600/100

mg

zweimal

täglich)

nach

Baseline-Genotyp

a

und

Baseline-Darunavir-FC und Anwendung von Enfuvirtid (ENF): “As treated”-Analyse der POWER- und

DUET-Studien.

Tabelle 9

Anzahl der Baseline-Mutationen

a

Baseline DRV-FC

b

Ansprechen

(HIV-1-

RNA < 50

Kopien/ml in

Woche 24 %, n/N

Alle

Bereiche

0-2

3

4

Alle

Bereiche

10

10-40

> 40

Alle

Patienten

45 %

455/1.014

54 %

359/660

39 %

67/172

12 %

20/171

45 %

455/1.014

55 %

364/659

29 %

59/203

9/118

Patienten

ohne oder

mit erneuter

Anwendung

von ENF

39 %

290/741

50 %

238/477

29 %

35/120

10/135

39 %

290/741

51 %

244/477

17 %

25/147

5/94

Patienten mit

erstmaliger

Anwendung

von ENF

60 %

165/273

66 %

121/183

62 %

32/52

28 %

10/36

60 %

165/273

66 %

120/182

61 %

34/56

17 %

4/24

Anzahl der Mutationen aus der Liste der Mutationen, die in Zusammenhang mit einer verminderten

Ansprechrate auf Darunavir/Ritonavir stehen (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L oder M, T74P,

L76V, I84V oder L89V)

Veränderung der Empfindlichkeit als EC50

„Patienten ohne oder mit erneuter Anwendung von ENF“ sind Patienten, die ENF nicht angewendet

oder ENF nicht zum ersten Mal angewendet haben

„Patienten

erstmaliger

Anwendung

ENF“

sind

Patienten,

ersten

angewendet haben

Kinder und Jugendliche

Ergebnisse aus klinischen Prüfungen bei ART-naiven pädiatrischen Patienten zwischen 12 und 17

Jahren siehe Fachinformationen von Darunavir 400 mg und 800 mg Filmtabletten.

ART-vorbehandelte

pädiatrische

Patienten

<

Jahren

mindestens

Körpergewicht

DELPHI ist eine offene Phase-II-Studie in der die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und

Wirksamkeit

Darunavir

niedrig

dosiertem

Ritonavir

ART-vorbehandelten

HIV-

1infizierten pädiatrischen Patienten von 6 bis 17 Jahren und mindestens 20 kg Körpergewicht

evaluiert wurde. Diese Patienten erhielten Darunavir/Ritonavir zweimal täglich in Kombination mit

anderen

antiretroviralen

Wirkstoffen

(siehe

Abschnitt

für

Dosierungsempfehlungen

nach

Körpergewicht). Das virologische Ansprechen wurde als eine Abnahme der Plasma HIV-1-RNA-

Viruslast von mindestens 1,0 log

versus Baseline definiert.

In der Studie wurde Patienten, bei denen das Risiko eines Abbruchs der Therapie wegen einer

Intoleranz gegenüber der Ritonavir-Lösung (z. B. Widerwille gegen den Geschmack) bestand, erlaubt,

zu den Kapseln zu wechseln. Von den 44 Patienten, die die Ritonavir-Lösung einnahmen, haben 27

zu den 100 mg Kapseln gewechselt und die gewichtsbasierte Ritonavir-Dosis ohne Änderungen der

beobachteten Sicherheitsaspekte überschritten.

Tabelle 10

DELPHI

Behandlungserfolg in Woche 48

Darunavir/Ritonavir

N = 80

HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml

47,5 % (38)

CD4+-Zellzahl: Mittlere Veränderung gegenüber

Baseline

Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus

Non-completer wird als „Versager“ gewertet: Für Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch wird eine

Veränderung = 0 angesetzt.

Ausgewertet nach dem TLOVR-Algorithmus (nicht virologisches Versagen wurde zensiert) kam es bei

24 (30,0 %) der Patienten zu einem virologischen Versagen, wovon 17 (21,3 %) Patienten einen

Verlust des virologischen Ansprechens (sog. Rebound) und 7 (8,8 %) Patienten ein Nichtansprechen

(Non-Response) hatten.

ART-vorbehandelte pädiatrische Patienten von 3 bis < 6 Jahren

In der offenen Phase-II-Studie ARIEL wurde die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und

Wirksamkeit von Darunavir/Ritonavir zweimal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen

Wirkstoffen bei 21 ART-vorbehandelten HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten von 3 bis < 6 Jahren

und 10 kg bis < 20 kg Körpergewicht evaluiert. Die Patienten erhielten ein gewichtsbasiertes zweimal

tägliches

Behandlungsregime.

Patienten

<

Körpergewicht

erhielten

Darunavir/Ritonavir 25/3 mg/kg zweimal täglich und Patienten mit 15 kg bis < 20 kg Körpergewicht

erhielten Darunavir/Ritonavir 375/50 mg zweimal täglich. In Woche 48 wurde das virologische

Ansprechen, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem bestätigten HIV-1-RNA-Wert

< 50 Kopien/ml im Plasma bei 16 pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht von 15 kg bis < 20

kg und bei 5 Patienten mit einem Körpergewicht von 10 kg bis < 15 kg, die Darunavir/Ritonavir in

Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten, evaluiert (siehe Abschnitt 4.2 für

Dosierungsempfehlungen nach Körpergewicht).

Tabelle 11

ARIEL

Behandlungserfolg in Woche 48

Darunavir/Ritonavir

10 kg bis < 15 kg

N = 5

15 kg bis < 20 kg

N = 16

HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml

80,0 % (4)

81,3 % (13)

CD4+ prozentuale Veränderung

gegenüber Baseline

CD4+

Zellzahl:

Mittlere

Veränderung

gegenüber

Baseline

Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus

NC = F

Für

pädiatrische

Patienten

einem

Körpergewicht

unter

liegen

begrenzte

Daten

Wirksamkeit vor, und es kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden.

Schwangerschaft und postpartale Phase

In einer klinischen Studie mit 36 Schwangeren (18 in jedem Arm) wurde während des zweiten und

dritten Trimenons sowie in der postpartalen Phase die Einnahme von Darunavir/Ritonavir (600/100

zweimal

täglich

oder

800/100

einmal

täglich)

Kombination

einem

Basisregime

untersucht. Das virologische Ansprechen wurde während der Studiendauer in beiden Armen erfasst.

Bei den Kindern der 31 Studienteilnehmerinnen, die bis zur Geburt die antiretrovirale Therapie

fortführten, traten keine Mutter-Kind-Transmissionen auf. Es wurden keine neuen klinisch relevanten

Sicherheitsaspekte im Vergleich zum bekannten Sicherheitsprofil von Darunavir/Ritonavir bei HIV-1-

infizierten Erwachsenen gefunden (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2).

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Darunavir mit gleichzeitiger Einnahme von Ritonavir

wurden an gesunden erwachsenen Freiwilligen sowie an HIV-infizierten Patienten untersucht. Die

Darunavir-Exposition

HIV-infizierten

Patienten

höher

gesunden

Studienteilnehmern. Die höhere Darunavir-Exposition bei HIV-infizierten Patienten im Vergleich zu

gesunden Studienteilnehmern erklärt sich möglicherweise durch die höheren Konzentrationen von α1-

saurem Glykoprotein (AAG) bei HIV-Infizierten, welche zu einer stärkeren Anbindung von Darunavir

an Plasma-AAG und somit zu höheren Plasmakonzentrationen führen.

Darunavir wird hauptsächlich über CYP3A metabolisiert. Ritonavir hemmt CYP3A, was zu einem

beträchtlichen Anstieg der Darunavir-Plasmakonzentration führt.

Resorption

Darunavir wurde bei oraler Anwendung rasch resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration von

Darunavir wird in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir im Allgemeinen innerhalb von 2,5 – 4,0

Stunden erreicht.

Die absolute orale Bioverfügbarkeit bei alleiniger Anwendung einer Einzeldosis von 600 mg Darunavir

betrug ca. 37 % und stieg durch die Gabe von 100 mg Ritonavir zweimal täglich auf 82 % an. Die

allgemeine pharmakokinetische Verstärkungswirkung von Ritonavir zeigte sich in einer ca. 14-fachen

Zunahme der systemischen Darunavir-Exposition bei oraler Gabe einer 600-mg-Einzeldosis Darunavir

in Kombination mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Einnahme ohne Nahrung liegt die relative Bioverfügbarkeit von Darunavir in Gegenwart von

niedrig dosiertem Ritonavir um 30 % niedriger als bei Einnahme mit Nahrung. Deshalb sollten

Darunavir-Tabletten zusammen mit Ritonavir und mit Nahrungsmitteln eingenommen werden. Die Art

der Nahrungsmittel hat keinen Einfluss auf die Darunavir-Verfügbarkeit.

Verteilung

Darunavir wird zu ca. 95 % an Plasmaprotein gebunden. Darunavir bindet primär an das α1-saure

Glykoprotein im Plasma.

Nach intravenöser Anwendung betrug das Verteilungsvolumen von Darunavir bei alleiniger Gabe 88,1

± 59,0 l (Mittelwert ± SD); zusammen mit 100 mg Ritonavir 2x täglich stieg der Wert auf 131 ± 49,9 l

(Mittelwert ± SD) an.

Biotransformation

In-vitro-Versuche mit Mikrosomen der menschlichen Leber (human liver microsomes, HLMs) deuten

auf eine primär oxidative Metabolisierung von Darunavir hin. Darunavir wird in hohem Maße über das

CYP-System der Leber metabolisiert, und zwar fast ausschließlich durch das Isozym CYP3A4. Eine

gesunden

Freiwilligen

durchgeführte

Studie

C-Darunavir

zeigte,

dass

Plasma

vorliegende Radioaktivität nach einer Einzeldosis von 400/100 mg Darunavir mit Ritonavir auf die

aktive

Ausgangssubstanz

zurückzuführen

war.

Beim

Menschen

wurden

mindestens

3 oxidative

Metaboliten von Darunavir identifiziert; diese zeigten allesamt eine Aktivität, die um mindestens das

Zehnfache geringer war als die Aktivität von Darunavir gegen Wildtyp-HIV.

Elimination

Nach einer Dosis von 400/100 mg

C-Darunavir mit Ritonavir waren im Stuhl ca. 79,5 % und im Urin

ca. 13,9 % der angewendeten

C-Darunavir-Dosis nachweisbar. Unverändertes Darunavir machte

41,2

bzw.

angewendeten

Dosis

Stuhl

bzw.

Urin

aus.

terminale

Eliminationshalbwertszeit von Darunavir betrug in Kombination mit Ritonavir ca. 15 Stunden. Die

intravenöse Clearance betrug 32,8 l/h für Darunavir allein (150 mg) und 5,9 l/h in Gegenwart von

niedrig dosiertem Ritonavir.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir zweimal täglich eingenommen bei 74

therapieerfahrenen pädiatrischen Patienten von 6 bis 17 Jahren und mindestens 20 kg Körpergewicht

zeigte,

dass

angewendeten

gewichtsbasierten

Dosen

Darunavir/Ritonavir

einer

systemischen Verfügbarkeit von Darunavir führte, die vergleichbar der bei Erwachsenen war, die

Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich erhielten (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir zweimal täglich eingenommen bei 14

therapieerfahrenen pädiatrischen Patienten von 3 bis < 6 Jahren und mit mindestens 15 kg bis < 20

kg Körpergewicht zeigte, dass die verabreichten gewichtsbasierten Dosen zu einer vergleichbaren

systemischen Verfügbarkeit von Darunavir wie bei Erwachsenen, die Darunavir/Ritonavir 600/100 mg

zweimal täglich erhielten, führte (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir einmal täglich eingenommen bei 12

ART-naiven pädiatrischen Patienten von 12 bis < 18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht

zeigte, dass Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich zu einer vergleichbaren systemischen

Verfügbarkeit von Darunavir wie bei Erwachsenen, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich

erhielten, führte. Daher kann dieselbe einmal tägliche Dosierung bei therapieerfahrenen Jugendlichen

von 12 bis < 18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht, die keine Darunavir-Resistenz-

assoziierten Mutationen (DRV-RAMs)* und < 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und eine

CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x 10

Zellen/l besitzen, angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir einmal täglich eingenommen bei 10

therapieerfahrenen pädiatrischen Patienten von 3 bis < 6 Jahren und mindestens 14 kg bis zu < 20 kg

Körpergewicht

zeigte,

dass

gewichtsbasierten

Dosen

einer

vergleichbaren systemischen

Verfügbarkeit von Darunavir wie bei Erwachsenen, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich

erhielten, führte (siehe Abschnitt 4.2). Zusätzlich wurde durch pharmakokinetische Modellierung und

Simulation der systemischen Verfügbarkeit von Darunavir bei pädiatrischen Patienten im Alter von 3

bis < 18 Jahren die in den Studien beobachtete systemische Verfügbarkeit von Darunavir bestätigt.

Dies

erlaubte

Ermittlung

eines

gewichtsbasierten

einmal

täglichen

Dosierungsschemas von

Darunavir/Ritonavir für pädiatrische Patienten mit mindestens 15 kg Körpergewicht, die ART-naiv sind

oder für behandlungserfahrene pädiatrische Patienten, die keine DRV-RAMs* und < 100.000 HIV-1-

RNA-Kopien/ml im Plasma und eine CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x 10

Zellen/l besitzen (siehe Abschnitt

4.2).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Ältere Patienten

Eine populationsspezifische Analyse der Pharmakokinetik bei HIV-infizierten Patienten ergab keine

wesentlichen Unterschiede der Pharmakokinetik von Darunavir in dem Altersbereich (18 bis 75

Jahre), der bei HIV-Patienten untersucht wurde (n = 12, Alter ≥ 65) (siehe Abschnitt 4.4). Es lagen

jedoch nur begrenzte Daten für Patienten über 65 Jahre vor.

Geschlecht

populationsspezifische

Analyse

Pharmakokinetik

ergab

HIV-infizierten

Frauen

eine

geringfügig höhere Darunavir-Exposition (16,8 %) als bei Männern. Dieser Unterschied ist nicht

klinisch relevant.

Nierenfunktionsstörung

einer

Stoffbilanz-Studie

C-Darunavir

Ritonavir

geht

hervor,

dass

7,7 %

angewendeten Darunavir-Dosis unverändert mit dem Urin ausgeschieden werden.

Anwendung

Darunavir

Patienten

Nierenfunktionsstörungen

liegen

keine

Untersuchungen

vor;

populationsspezifische

Analyse

ergab

jedoch

keine

signifikante

Beeinflussung der Pharmakokinetik von Darunavir bei HIV-infizierten Patienten mit mittelschweren

Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance 30 – 60 ml/min, n = 20) (siehe Abschnitte 4.2 und

4.4).

Leberfunktionsstörung

Darunavir wird primär über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. Eine Mehrfachdosis-Studie

Darunavir

zusammen

Ritonavir

(600/100

täglich

zeigte,

dass

totalen

Plasmakonzentrationen von Darunavir bei Studienteilnehmern mit leichter (Child-Pugh-Klasse A, n =

8) oder mäßiger (Child-Pugh-Klasse B, n = 8) Leberfunktionsstörung vergleichbar zu denen gesunder

Studienteilnehmer waren. Die Konzentrationen ungebundenen Darunavirs waren hingegen ungefähr

55 % (Child-Pugh-Klasse A) bzw. 100 % (Child-Pugh-Klasse B) höher. Die klinische Bedeutung

dieses Anstiegs ist unklar, daher sollte Darunavir mit Vorsicht angewendet werden. Die Auswirkungen

einer

schweren

Leberfunktionsstörung

Pharmakokinetik

Darunavir

wurden

nicht

untersucht (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).

Schwangerschaft und postpartale Phase

Die Darunavir- und Ritonavir-Gesamtexposition war nach der Einnahme von Darunavir/Ritonavir

600/100 mg zweimal täglich und Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich als Bestandteil eines

antiretroviralen Regimes im Allgemeinen niedriger während der Schwangerschaft im Vergleich zur

postpartalen

Phase.

Allerdings

waren

für

ungebundene

aktive)

Darunavir

pharmakokinetischen Parameter während der Schwangerschaft im Vergleich zur postpartalen Phase

weniger reduziert, da die ungebundene Fraktion des Darunavirs während der Schwangerschaft im

Vergleich zur postpartalen Phase erhöht ist.

Tabelle 12

Ergebnisse zur Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs nach Einnahme von

Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimes

während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft und der postpartalen Phase

Pharmakokinetik des

Gesamt-Darunavirs

(Mittelwert ± SD)

2. Trimenon der

Schwangerschaft

(n = 12)

a

3. Trimenon der

Schwangerschaft

(n = 12)

Postpartale Phase (6 -

12 Wochen)

(n = 12)

, ng/ml

4.668 ± 1.097

5.328 ± 1.631

6.659 ± 2.364

, ng.h/ml

39.370 ± 9.597

45.880 ± 17.360

56.890 ± 26.340

, ng/ml

1.922 ± 825

2.661 ± 1.269

2.851 ± 2.216

n = 11 für AUC

Tabelle 13

Ergebnisse zur Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs nach Einnahme von

Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimes

während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft und der postpartalen Phase

Pharmakokinetik des

Gesamt-Darunavirs

(Mittelwert ± SD)

2. Trimenon der

Schwangerschaft

(n = 17)

3. Trimenon der

Schwangerschaft

(n = 15)

Postpartale Phase

(6 - 12 Wochen)

(n = 16)

, ng/ml

4.964 ± 1.505

5.132 ± 1.198

7.310 ± 1.704

, ng.h/ml

62.289 ± 16.234

61.112 ± 13.790

92.116 ± 29.241

, ng/ml

1.248 ± 542

1.075 ± 594

1.473 ± 1.141

Bei Frauen, die während des zweiten Trimenons der Schwangerschaft Darunavir/Ritonavir 600/100

mg zweimal täglich erhielten, waren die mittleren intra-individuellen Werte des Gesamt-Darunavirs für

, AUC

bzw. C

um 28 %, 26 % bzw. 26 % niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase.

Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte des Gesamt-Darunavirs für

, AUC

bzw. C

um 18 % und 16 % niedriger bzw. 2 % höher im Vergleich zur postpartalen

Phase.

Bei Frauen, die während des zweiten Trimenons der Schwangerschaft Darunavir/Ritonavir 800/100

mg einmal täglich erhielten, waren die mittleren intra-individuellen Werte des Gesamt-Darunavirs für

, AUC

bzw. C

um 33 %, 31 % bzw. 30 % niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase.

Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte des Gesamt-Darunavirs für

, AUC

bzw. C

um 29 %, 32 % bzw. 50 % niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Tierexperimentelle Studien wurden mit Darunavir

an Mäusen, Ratten und Hunden und mit der

Kombination Darunavir/Ritonavir an Ratten und Hunden durchgeführt. Die Dosierungen in diesen

Studien führten zu ähnlichen Expositionen wie die in der humantherapeutischen Anwendung.

Studien nach wiederholter Gabe von Darunavir mit Mäusen, Ratten und Hunden zeigten nur eine

moderate Toxizität. Die betroffenen Zielorgane bei Nagern waren das blutbildende System, das

Blutgerinnungssystem, die Leber und die Schilddrüse. Eine variable, aber begrenzte Abnahme der

Erythrozyten-Parameter

wurde

zusammen

einem

Anstieg

aktivierten

partiellen

Thromboplastinzeit beobachtet.

Veränderungen an der Leber (Leberhypertrophie, Vakuolenbildung, erhöhte Leberenzym-Werte) und

an der Schilddrüse (Follikelhypertrophie) wurden beobachtet. Bei Ratten führte die Kombination von

Darunavir mit Ritonavir im Vergleich zu alleiniger Anwendung von Darunavir zu einem geringfügigen

Anstieg des Effektes auf die Erythrozyten-Parameter, die Leber und die Schilddrüse und zu einer

erhöhten Inzidenz von Inselzellfibrose des Pankreas (nur bei männlichen Ratten). Beim Hund wurden

bei Dosierungen, die der klinischen Exposition bei der empfohlenen Dosierung entsprachen, keine

Zielorgane für toxische Wirkungen identifiziert und keine schwerwiegenden Toxizitäten beobachtet.

Bei einer an Ratten durchgeführten Studie waren die Anzahl der Corpora lutea und Implantationen bei

maternaler Toxizität vermindert. Ansonsten ergaben sich keine Auswirkungen auf Paarungsverhalten

und Fertilität bei Darunavir-Dosierungen bis zu 1.000 mg/kg/Tag und Expositionen unterhalb des

humantherapeutischen Bereichs (AUC–0,5-fach) bei der klinisch empfohlenen Dosierung. Bis zu den

selben Dosierungen ergab sich weder

für

Darunavir allein bei Ratten und Kaninchen noch in

Kombination mit Ritonavir bei Mäusen eine Teratogenität. Die Expositionen lagen jeweils unterhalb

humantherapeutischen

Bereichs

empfohlenen

klinischen

Dosierung.

einer

Untersuchung zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten führte Darunavir sowohl mit als auch

ohne Ritonavir zu einer vorübergehenden Abnahme des Zuwachses an Körpergewicht bei den

Nachkommen vor der Entwöhnung, und es kam zu einem verspäteten Öffnen der Augen und Ohren.

In Kombination mit Ritonavir verursachte Darunavir eine Abnahme der Zahl an Jungtieren, die den

Schreckreflex an Tag 15

der Laktation zeigten und zu einer verminderten Überlebensrate der

Jungtiere während der Laktation. Dieses sind wahrscheinlich sekundäre Effekte ausgelöst über die

Aufnahme

der aktiven Substanz über

die Milch und/oder

durch maternale Toxizität. Nach der

Entwöhnung zeigten sich keine funktionellen Störungen durch die Behandlung mit Darunavir allein

oder in Kombination mit Ritonavir. Bei juvenilen Ratten, die Darunavir bis zum 23. – 26. Lebenstag

erhielten, wurde eine erhöhte Mortalität, bei einigen Tieren mit Krampfanfällen, beobachtet. Die

Exposition in Plasma, Leber und Gehirn war, nach vergleichbaren Dosen in mg/kg zwischen dem 5.

und 11. Lebenstag, erheblich höher als bei adulten Ratten. Nach 23 Lebenstagen war die Exposition

vergleichbar mit der in adulten Ratten.

Die erhöhte Exposition beruhte wahrscheinlich, zumindestens teilweise, auf der Unausgereiftheit der

arzneimittelmetabolisierenden Enzyme bei juvenilen Ratten. Es wurde keine behandlungsbedingte

Mortalität bei juvenilen Ratten beobachtet, die Darunavir 1.000 mg/kg (Einzeldosis) am 26. Lebenstag

oder 500 mg/kg (Mehrfachdosis) vom 23. - 50. Lebenstag erhielten, und das Expositions- und

Toxizitätsprofil war vergleichbar mit dem adulter Ratten.

Wegen

Unsicherheiten

bezüglich

Entwicklungsgrades

Blut-Hirn-Schranke

Leberenzyme beim Menschen, ist Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir nicht bei pädiatrischen

Patienten unter 3 Jahren anzuwenden.

Das kanzerogene Potential von Darunavir wurde durch Verabreichung an Mäusen und Ratten über

eine Magensonde über bis zu 104 Wochen untersucht. Mäusen wurden tägliche Dosen von 150, 450

und 1.000 mg/kg verabreicht und Ratten wurden Dosen von 50, 150 und 500 mg/kg verabreicht. Es

wurden bei Männchen und Weibchen beider Spezies dosisabhängige Steigerungen der Inzidenz

hepatozellulärer Adenome und Karzinome beobachtet. Bei männlichen Ratten wurden follikuläre

Zelladenome der Schilddrüse beobachtet. Die Verabreichung von Darunavir führte nicht zu einer

statistisch

signifikanten

Erhöhung

Inzidenz

jeglichen

anderen

benignen

oder

malignen

Neoplasien bei Mäusen oder Ratten. Die beobachteten Leberzell- und Schilddrüsentumoren bei

Nagern werden für den Menschen als bedingt relevant betrachtet. Die wiederholte Verabreichung von

Darunavir an Ratten verursachte eine Induktion mikrosomaler Leberenzyme und eine gesteigerte

Elimination

Schilddrüsenhormonen,

Ratten,

nicht

jedoch

Menschen

für

Schilddrüsenneoplasien

prädisponiert.

höchsten

untersuchten

Dosierungen

systemische Exposition (basierend auf der AUC) von Darunavir zwischen dem 0,4- und 0,7-fachen

(Maus)

0,7-

1-fachen

(Ratte),

verglichen

denen,

empfohlenen

therapeutischen Dosen bei Menschen beobachtet wurden.

Nach 2-jähriger Anwendung von Darunavir bei Expositionen, die im Rahmen oder unter der humanen

Exposition lagen, wurden Veränderungen der Nieren bei Mäusen (Nephrose) und Ratten (chronisch

progressive Nephropathie) beobachtet.

Darunavir war bei einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Prüfungen, einschließlich der bakteriellen

Rückmutation (Ames), der chromosomalen Aberration bei humanen Lymphozyten und bei dem in vivo

Mikronukleus-Test an Mäusen weder mutagen noch genotoxisch.

6.

Pharmazeutische Angaben

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Povidon (K 30)

Crospovidon (Typ A)

hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

Tablettenüberzug (75 mg/150 mg) (weiß)

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E 171)

Macrogol 3350

Talkum

Tablettenüberzug (300 mg) (orange-1)

Poly(vinylalkohol)

Macrogol 3350

Titandioxid (E 171)

Talkum

Gelborange-S-Aluminiumsalz (E 110)

6.2

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

30 Monate

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

Eine Faltschachtel, die eine weiße, undurchsichtige HDPE-Flasche mit kindersicherem Polypropylen

(PP)-Schraubverschluss, Induktionsversiegelung und eine Gebrauchsinformation enthält.

Packungsgröße:

Darunavir Heumann 75 mg Filmtabletten

Eine Flasche mit 480 Filmtabletten.

Darunavir Heumann 150 mg Filmtabletten

Eine Flasche mit 240 Filmtabletten

Darunavir Heumann 300 mg Filmtabletten

Eine Flasche mit 120 Filmtabletten

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu

beseitigen.

7.

Inhaber der Zulassung

HEUMANN PHARMA

GmbH & Co. Generica KG

Südwestpark 50

90449 Nürnberg

E-Mail: info@heumann.de

Mitvertrieb:

Heunet Pharma GmbH

Südwestpark 50

90449 Nürnberg

8.

Zulassungsnummern

Darunavir Heumann 75 mg Filmtabletten

2201812.00.00

Darunavir Heumann 150 mg Filmtabletten

2201813.00.00

Darunavir Heumann 300 mg Filmtabletten

2201862.00.00

9.

Datum der Erteilung der Zulassungen

Datum der Erteilung der Zulassungen:

10. September 2018

10.

Stand der Information

04/2019

11.

Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

Lesen Sie das vollständige Dokument

HAUSANSCHRIFT

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

53175 Bonn

+49 (0)228 99 307-0

+49 (0)228 99 307-5207

E-MAIL

poststelle@bfarm.de

INTERNET

www.bfarm.de

Öffentlicher Bewertungsbericht

Darunavir Heumann 75 mg Filmtabletten

Filmtablette

Darunavir-Propylenglycol (1:1)

Anmelder:

Heumann Pharma GmbH & Co. Generica KG

Bei dem Arzneimittel Darunavir Heumann 75 mg Filmtabletten des Zulassungsinhabers Heumann

Pharma GmbH & Co. Generica KG handelt es sich um eine generische Zulassung, die auf der Grundlage

von § 24b AMG erteilt wurde. Die Zulassung wurde mit der Zulassungsnummer 2201812.00.00 erteilt.

Folgende Indikationen wurden genehmigt:

Dieses Arzneimittel mit niedrig dosiertem Ritonavir eingenommen ist indiziert in Kombination mit

anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Therapie bei Patienten mit Infektionen mit dem humanen

Immundefizienzvirus (HIV-1).

Dieses Arzneimittel kann zur Erreichung der geeigneten Dosis angewendet werden (siehe Abschnitt

4.2):

- Zur Therapie der HIV-1-Infektion bei antiretroviral (ART) vorbehandelten Erwachsenen, einschließ-

lich derer, die mehrfach vorbehandelt wurden

- Zur Behandlung der HIV-1-Infektion bei pädiatrischen Patienten ab 3 Jahren und mindestens 15 kg

Körpergewicht

Bei der Entscheidung, die Behandlung mit diesem Arzneimittel zusammen mit niedrig dosiertem Ri-

tonavir aufzunehmen, sollten die Behandlungsgeschichte des einzelnen Patienten und die mit den

verschiedenen Arzneimitteln zusammenhängenden Mutationsmuster besonders berücksichtigt wer-

den.

Die Anwendung dieses Arzneimittels sollte sich nach genotypischen oder phänotypischen Resistenzbe-

stimmungen (soweit möglich) und der Behandlungsanamnese richten.

(Stand: 10.09.2018)

Das Arzneimittel hat die gleiche qualitative und quantitative Zusammensetzung aus Wirkstoffen und

die gleiche Darreichungsform wie das Referenzarzneimittel, auf das es Bezug nimmt. Hinsichtlich der

Bioäquivalenz verhält sich das Arzneimittel wie das Referenzarzneimittel.

Qualität:

Eine Beschreibung der Herstellungsmethode wurde vorgelegt. Inprozesskontrollen sind bezüglich der

Produkteigenschaften und der Herstellungsmethode geeignet. Prozessvalidierungsdaten wurden vor-

gelegt und genehmigt. Freisetzungs- und Haltbarkeitsspezifikationen wurden ebenfalls vorgelegt und

akzeptiert; anhand dieser Daten konnte sichergestellt werden, dass die Qualität und Konsistenz des

Endprodukts nicht zu beanstanden waren. Akzeptanzgrenzen wurden anhand konventioneller phar-

mazeutischer Anforderungen belegt. Testverfahren wurden beschrieben und validiert. Chargenanaly-

sen wurden vorgelegt und genehmigt. Die Daten belegen, dass die Chargen mit den Freigabespezifika-

tionen konform sind. Analysenzertifikate wurden für alle Referenzstandards vorgelegt.

Hersteller von Darunavir Heumann 75 mg Filmtabletten:

Pharmathen International S.A.

Pharmathen International S.A. (BS 1)

Pharmathen S.A.

Pharmadox Healthcare Ltd

Heumann Pharma GmbH & Co. Generica KG

Das Arzneimittel ist in den folgenden Packungen erhältlich:

OP480; HDPE-Flasche; kindergesicherter PP-Schraubverschluss

Spezifikationen und Analysenzertifikate für alle Packmittelkomponenten wurden vorgelegt.

Alle Primärpackmittel sind mit der EU-Richtlinie 2002/72/EC konform und geeignet für die Arzneimit-

telverpackung.

Die Stabilitätsstudien wurden in Übereinstimmung mit den zugrundeliegenden Guidelines durchge-

führt, die Ergebnisse lagen innerhalb der Spezifikationsgrenzen.

Die Haltbarkeit wurde anhand dieser Daten auf 30 Monate festgelegt.

Präklinik:

Es wurden keine präklinischen Studien mit dem Arzneimittel durchgeführt, da diese bereits für das

Referenzarzneimittel vorlagen. Die pharmakodynamischen, pharmakologischen und toxikologischen

Eigenschaften von Darunavir-Propylenglycol (1:1)

sind gut bekannt. Durch die Bezugnahme auf das Referenzarzneimittel werden Wiederholungen von

Studien zum Schutz von Mensch und Tier vermieden. Das Modul „Non-clinical Overview“ wurde von

einem durch das Curriculum vitae ausgewiesen, qualifizierten Experten erstellt und durch die Behörde

genehmigt.

Weitere Informationen können in Abschnitt 5.3 der Fachinformation nachgelesen werden.

Klinik:

Für generische Zulassungen sind keine eigenen Wirksamkeits- und Sicherheitsstudien erforderlich, da

diese bereits für das Referenzarzneimittel geprüft wurden. Wirksamkeit und Sicherheit wurden im

Modul „Clinical Overview“ diskutiert. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Darunavir-Propylenglycol

(1:1) sind aus der klinischen Praxis gut bekannt. Das Modul „Clinical Overview“ wurde von einem

durch das Curriculum vitae ausgewiesen, qualifizierten Experten erstellt und durch die Behörde ge-

nehmigt.

Weitere Information über die klinischen Eigenschaften von Darunavir Heumann 75 mg Filmtabletten

können in den Abschnitten 5.1 und 5.2 der Fachinformation nachgelesen werden.

Pharmakovigilanz:

Die vom Zulassungsinhaber eingereichte Beschreibung des Pharmakovigilanzsystems erfüllt alle Vo-

raussetzungen und belegt, dass der Zulassungsinhaber eine Qualifizierte Person (QP) hat, die für die

Pharmakovigilanz verantwortlich ist, und die über die notwendigen Maßnahmen für die Meldung jeg-

licher Nebenwirkungen in der europäischen Gemeinschaft oder einem Drittland verfügt.

Zusammenfassung:

Die wichtigen qualitativen Eigenschaften von Darunavir Heumann 75 mg Filmtabletten sind hinrei-

chend definiert und ausreichend kontrolliert. Die Spezifikationen und analytischen Chargenergebnisse

weisen konsistente Daten auf. Es sind keine Qualitätsfragen offen, die einen negativen Einfluss auf das

Nutzen-Risiko-Verhältnis haben könnten.

Es wurden keine weiteren präklinischen Daten für den Antrag benötigt.

Es bestehen keine Bedenken bezüglich der Sicherheit von Darunavir Heumann 75 mg Filmtabletten.

Die Produktinformationstexte sind konform mit denen der Referenzzulassung und wurden genehmigt.

Ein Usertest wurde vorgelegt und als akzeptabel bestätigt.

Die erforderliche pharmazeutische Qualität von Darunavir Heumann 75 mg Filmtabletten ist belegt

und es sind keine präklinischen oder klinischen Bedenken aufgetreten. Die dokumentierte klinische

Erfahrung mit Darunavir-Propylenglycol (1:1) hat den therapeutischen Wert des Wirkstoffs belegt. Das

Nutzen-/Risikoverhältnis wird daher als positiv angesehen.

Änderungen, die seit Erstellung des öffentlichen Bewertungsberichts vorgenommen wurden, sind den

publizierten und aktualisierten Produktinformationstexten zu entnehmen.

Ähnliche Produkte

Suchen Sie nach Benachrichtigungen zu diesem Produkt

Dokumentverlauf anzeigen

Teilen Sie diese Informationen