Crilomus 0,5 mg Hartkapseln

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Wirkstoff:
Tacrolimus 1 H<2>O
Verfügbar ab:
Hexal Aktiengesellschaft
ATC-Code:
L04AD02
INN (Internationale Bezeichnung):
Tacrolimus 1 H<2>O
Darreichungsform:
Hartkapsel
Zusammensetzung:
Tacrolimus 1 H<2>O 0.511mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
72819.00.00

Gebrauchsinformation: Information für Patienten

Crilomus

®

0,5 mg Hartkapseln

Crilomus

®

0,75 mg Hartkapseln

Crilomus

®

1 mg Hartkapseln

Crilomus

®

2 mg Hartkapseln

Crilomus

®

5 mg Hartkapseln

Tacrolimus

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie

mit der Einnahme dieses Arzneimittels beginnen, denn sie enthält

wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese

später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder

Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie

es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch

wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt

oder Apotheker. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser

Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Crilomus und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Einnahme von Crilomus beachten?

Wie ist Crilomus einzunehmen?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Crilomus aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist Crilomus und wofür wird es angewendet?

Crilomus gehört zu einer Gruppe von Medikamenten, die

Immunsuppressiva genannt werden.

Nach erfolgter Organtransplantation (z. B. von Leber, Niere oder Herz)

wird Ihr Immunsystem versuchen, das neue Organ abzustoßen.

Crilomus wird angewendet, um die Immunantwort Ihres Körpers unter

Kontrolle zu halten und Ihrem Körper die Annahme des transplantierten

Organs zu ermöglichen.

Crilomus wird oft in Verbindung mit anderen Arzneimitteln verwendet, die

das Immunsystem ebenfalls unterdrücken.

Möglicherweise erhalten Sie Crilomus auch zur Behandlung einer

Abstoßung Ihres Leber-, Nieren- oder Herztransplantats oder eines

anderen transplantierten Organs oder weil nach Ihrer Transplantation die

Immunreaktion Ihres Körpers durch eine vorausgehende Therapie nicht

beherrscht werden konnte.

2.

Was sollten Sie vor der Einnahme von Crilomus beachten?

Crilomus darf nicht eingenommen werden,

wenn Sie allergisch gegen Tacrolimus oder einen der in Abschnitt 6.

genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

wenn Sie allergisch (überempfindlich) gegen ein Antibiotikum aus der

Untergruppe der Makrolid-Antibiotika (z. B. Erythromycin,

Clarithromycin, Josamycin) sind.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Crilomus

einnehmen.

Um die Abstoßung des transplantierten Organs zu verhindern, müssen

Sie Crilomus täglich einnehmen, solange Ihr Immunsystem unterdrückt

werden muss, um die Abstoßung des transplantierten Organs zu

verhindern. Bleiben Sie dabei mit Ihrem Arzt in regelmäßigem Kontakt.

Im Verlauf der Behandlung mit Crilomus möchte Ihr Arzt

gegebenenfalls von Zeit zu Zeit gewisse Untersuchungen durchführen

(einschließlich Blut- und Harnuntersuchungen, Prüfung der

Herzfunktion, der Augen und des Nervensystems). Das ist ganz normal

und ermöglicht es Ihrem Arzt, die für Sie geeignete Dosierung von

Crilomus richtig einzustellen.

Bitte vermeiden Sie pflanzliche Heilmittel wie Johanniskraut

(Hypericum perforatum) oder andere Pflanzenprodukte, da sie die

Wirksamkeit von Crilomus beeinträchtigen und die für Sie erforderliche

Dosierung beeinflussen können. Bitte fragen Sie im Zweifelsfall Ihren

Arzt vor der Einnahme jeglicher pflanzlicher Präparate oder Heilmittel.

Wenn Sie Leberbeschwerden haben oder an einer Krankheit litten, die

Ihre Leber geschädigt haben könnte, so teilen Sie dies bitte Ihrem Arzt

mit, da dadurch die Dosierung von Crilomus beeinflusst werden

könnte.

Wenn Sie starke Bauchschmerzen mit oder ohne andere Symptome

wie Schüttelfrost, Fieber, Übelkeit oder Erbrechen haben

Verständigen Sie bitte Ihren Arzt, wenn Sie länger als einen Tag

Durchfall haben. Eine Anpassung der Dosierung von Crilomus könnte

erforderlich sein.

Wenn Sie Änderungen der elektrischen Aktivität Ihres Herzens, d. h.

eine QT-Verlängerung, haben.

Setzen Sie sich möglichst wenig Sonnenlicht und UV-Licht während

der Einnahme von Crilomus aus und tragen Sie geeignete Kleidung

und benützen Sie ein Sonnenschutzmittel mit einem hohen

Lichtschutzfaktor. Dies wird empfohlen wegen des Risikos bösartiger

Hautveränderungen unter einer Behandlung mit Immunsuppressiva.

Informieren Sie bitte Ihren Arzt vor einer eventuell erforderlichen

Impfung. Ihr Arzt wird Sie entsprechend beraten.

Bei Patienten, die mit Tacrolimus behandelt wurden, wurde über ein

erhöhtes Risiko für das Auftreten von lymphoproliferativen

Erkrankungen berichtet (siehe Abschnitt 4). Fragen Sie Ihren Arzt nach

spezifischem Rat für diese Erkrankungen.

Einnahme von Crilomus zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel

einnehmen/anwenden, kürzlich andere Arzneimittel

eingenommen/angewendet haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel

einzunehmen/anzuwenden, auch wenn es sich um nicht

verschreibungspflichtige Arzneimittel oder pflanzliche Heilmittel handelt.

Crilomus darf nicht zusammen mit Ciclosporin eingenommen werden.

Die Konzentration von Crilomus im Blut kann durch die Einnahme von

anderen Arzneimitteln beeinflusst werden, und die Blutkonzentration von

anderen Arzneimitteln kann durch die Einnahme von Crilomus beeinflusst

werden. Möglicherweise muss die Dosierung von Crilomus dann

unterbrochen, erhöht oder herabgesetzt werden.

Insbesondere müssen Sie Ihren Arzt verständigen, wenn Sie

Arzneimittel mit folgenden Wirksubstanzen einnehmen bzw. vor

kurzem eingenommen haben:

Antimykotika und Antibiotika, vor allem sogenannte Makrolid-

Antibiotika, angewendet zur Behandlung von Infektionen, z. B.

Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol, Voriconazol, Clotrimazol,

Erythromycin, Clarithromycin, Josamycin und Rifampicin

HIV-Protease-Hemmer (z. B. Ritonavir, Nelfinavir, Saquinavir), die zur

Behandlung von HIV-Infektionen angewendet werden

HCV-Protease-Hemmer (z. B. Telaprevir, Boceprevir), die zur

Behandlung von Hepatitis-C-Infektionen angewendet werden

Arzneimittel zur Behandlung von Magengeschwüren und Reflux von

Magensäure (z. B. Omeprazol, Lansoprazol oder Cimetidin)

Antiemetika, angewendet zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen

(z. B. Metoclopramid)

Magnesium-Aluminium-Hydroxid (Antazidum), angewendet zur

Behandlung von Sodbrennen

Hormone wie Ethinylestradiol (z. B. orale Empfängnisverhütungsmittel)

oderDanazol

Arzneimittel gegen Bluthochdruck oder Herzbeschwerden, wie

Nifedipin, Nicardipin, Diltiazem und Verapamil

Antiarrhythmika (Amiodaron) zur Kontrolle von Arrhythmien

(Herzrhythmusstörungen)

Arzneimittel, sogenannte „Statine“, die zur Behandlung erhöhter

Cholesterin- und Triglyceridspiegel angewendet werden

die Antiepileptika Phenytoin oder Phenobarbital

die Kortikosteroide Prednisolon und Methylprednisolon

das Antidepressivum Nefazodon

pflanzliche Heilmittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) oder

Extrakte aus Schisandra sphenanthera enthalten.

Teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie Ibuprofen, Amphotericin B oder

antivirale Substanzen (z. B. Aciclovir) einnehmen oder einnehmen

müssen. Diese können bei gleichzeitiger Einnahme mit Crilomus zu einer

Verschlechterung von Nierenerkrankungen oder Erkrankungen des

Nervensystems beitragen.

Ihr Arzt muss auch wissen, ob Sie während einer Behandlung mit

Crilomus kaliumhaltige Nahrungsergänzungsmittel oder kaliumsparende

Diuretika (z. B. Amilorid, Triamteren oder Spironolacton), gewisse

Schmerzmittel (sogenannte nicht-steroidale Antiphlogistika, wie

Ibuprofen), Blutgerinnungshemmer oder Arzneimittel zur oralen

Behandlung von Diabetes mellitus einnehmen.

Wenn Sie Impfungen benötigen, sprechen Sie bitte vorher mit Ihrem Arzt.

Einnahme von Crilomus zusammen mit Nahrungsmitteln und

Getränken

Im Allgemeinen sollte Crilomus auf nüchternen Magen oder mindestens

1 Stunde vor bzw. 2 - 3 Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen

werden. Grapefruit und Grapefruitsaft sind bei Einnahme von Crilomus zu

vermeiden.

Schwangerschaft und Stillzeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten,

schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen

Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker

um Rat.

Crilomus geht in die Muttermilch über. Deshalb sollten Sie während der

Einnahme von Crilomus nicht stillen.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Sie dürfen sich nicht an das Steuer eines Fahrzeugs setzen oder

Werkzeuge oder Maschinen bedienen, wenn Sie sich nach Einnahme von

Crilomus schwindelig oder schläfrig fühlen oder verschwommen sehen.

Diese Wirkungen sind bei Einnahme von Crilomus zusammen mit Alkohol

häufiger zu beobachten.

Crilomus enthält Lactose

Crilomus enthält Lactose. Bitte nehmen Sie dieses Arzneimittel daher

erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist,

dass Sie unter einer Unverträglichkeit gegenüber bestimmten Zuckern

leiden.

3.

Wie ist Crilomus einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem

Arzt ein. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich

nicht sicher sind.

Stellen Sie sicher, dass Sie immer dasselbe Tacrolimus-Arzneimittel

erhalten, wenn Sie Ihr Rezept einlösen, es sei denn, Ihr Facharzt hat

ausdrücklich einem Wechsel des Tacrolimus-Präparates zugestimmt.

Dieses Arzneimittel soll 2-mal am Tag eingenommen werden. Wenn Sie

ein Arzneimittel erhalten, dessen Aussehen vom gewohnten abweicht

oder die Dosierungsanweisungen verändert sind, sprechen Sie bitte so

schnell wie möglich mit Ihrem behandelnden Arzt oder Apotheker, damit

gewährleistet ist, dass Sie das richtige Arzneimittel bekommen haben.

Die Anfangsdosis zur Verhinderung einer Abstoßung Ihres Transplantats

wird von Ihrem Arzt unter Berücksichtigung Ihres Körpergewichts

berechnet. Die Anfangsdosen unmittelbar nach der Transplantation

liegen, je nach dem transplantierten Organ, gewöhnlich im Bereich von

0,075-0,30 mg pro kg Körpergewicht pro Tag.

Die Dosis von Crilomus hängt von Ihrem Allgemeinzustand und von den

anderen Arzneimitteln ab, die Sie gleichzeitig zur Unterdrückung Ihres

Immunsystems einnehmen. Damit Ihr Arzt die richtige Dosis ermitteln und

von Zeit zu Zeit anpassen kann, muss er regelmäßig Blutuntersuchungen

durchführen. Sobald sich Ihr Zustand stabilisiert hat, wird Ihr Arzt

gewöhnlich die Dosis von Crilomus herabsetzen. Ihr Arzt wird Ihnen

genau sagen, wie viele Kapseln Sie einnehmen müssen und wie oft Sie

Crilomus einnehmen müssen.

Crilomus wird 2-mal täglich eingenommen, gewöhnlich morgens und

abends. Sie sollten Crilomus generell auf leeren Magen oder

mindestens 1 Stunde vor bzw. 2-3 Stunden nach einer Mahlzeit

einnehmen.

Die Hartkapseln sind unzerkaut mit einem Glas Wasser zu schlucken.

Nehmen Sie die Hartkapseln sofort nach der Entnahme aus der

Blisterpackung ein.

Vermeiden Sie den Genuss von Grapefruit und Grapefruitsaft, wenn

Sie Crilomus einnehmen.

Das im Aluminiumbeutel enthaltene Trocknungsmittel darf nicht

geschluckt werden.

Wenn Sie eine größere Menge von Crilomus eingenommen haben,

als Sie sollten

Wenn Sie versehentlich eine größere Menge Crilomus eingenommen

haben, kontaktieren Sie sofort Ihren Arzt oder die Notfallaufnahme des

nächstgelegenen Krankenhauses.

Wenn Sie die Einnahme von Crilomus vergessen haben

Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie die vorherige

Einnahme vergessen haben. Wenn Sie vergessen haben, die Crilomus

Kapseln einzunehmen, warten Sie bis zu dem für die nächste Einnahme

vorgesehenen Zeitpunkt und setzen Sie die Behandlung ganz normal fort.

Wenn Sie die Einnahme von Crilomus abbrechen

Bei Beendigung der Behandlung mit Crilomus kann sich das Risiko einer

Abstoßung Ihres Transplantats erhöhen. Die Behandlung darf nur auf

Anweisung Ihres Arztes abgebrochen werden.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben,

wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen

haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Crilomus reduziert Ihre körpereigene Abwehrkraft, um eine Abstoßung

Ihres transplantierten Organes zu verhindern. Dadurch kann Ihr Körper

nicht so gut wie sonst mögliche Infektionen bekämpfen. Wenn Sie also

Crilomus einnehmen, können Sie sich mehr als sonst Infektionen

zuziehen, z. B. Haut-, Mund-, Magen-, Darm-, Lungen- und Harnwegs-

Infektionen.

Es können schwerwiegende Nebenwirkungen einschließlich der unten

aufgeführten Nebenwirkungen auftreten. Sprechen Sie unmittelbar mit

Ihrem Arzt, wenn Sie eine der folgenden schwerwiegenden

Nebenwirkungen haben, oder vermuten, dass Sie eine der folgenden

bedenklichen Nebenwirkungen haben könnten:

Opportunistische Infektionen (bakterielle, mykotische, virale und

protozoale): langanhaltende Durchfälle, Fieber und Halsschmerzen

Als Folge der Immunsuppression wurde nach der Behandlung über

gutartige und bösartige Tumore berichtet.

Thrombotische thrombozytopenische Purpura (oder TTP), ein Zustand,

der gekennzeichnet ist durch Fieber und Verletzungen unter der Haut,

die als rote winzige Punkte auftreten können, mit oder ohne

unerklärliche, extreme Müdigkeit, Verwirrtheit, Gelbfärbung der Haut

oder der Augen (Gelbsucht), mit Symptomen von akutem

Nierenversagen (niedrige oder keine Harnmenge)

Fälle von Pure Red Cell Aplasia (eine sehr schwere Reduktion der

Anzahl roter Blutzellen) und hämolytische Anämie (erniedrigte Anzahl

an roten Blutzellen wegen anormalen Abbaus begleitet von Müdigkeit)

wurden berichtet. Es kann sein, dass Sie keine Symptome haben oder

abhängig davon, wie schwerwiegend die Ausprägung ist, können Sie

folgende Symptome spüren: Müdigkeit, Apathie, anormale Blässe der

Haut (Pallor), Kurzatmigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen,

Brustschmerzen und Kälte in Händen und Füßen

Fälle von Agranulozytose (eine schwerwiegende Verringerung der

Anzahl weißer Blutkörperchen begleitet von Geschwüren im Mund,

Fieber und Infektion[en]). Es kann sein, dass Sie keine Symptome

haben oder Sie können folgende Symptome spüren: plötzliches Fieber,

Muskelspannungen und Halsschmerzen

Allergische und anaphylaktische Reaktionen mit den folgenden

Symptomen: plötzlich juckender Ausschlag (Nesselsucht),

Anschwellen der Hände, Füße, Fußgelenke, Gesicht, Lippen, Mund

oder Rachen (was Schwierigkeiten beim Schlucken oder Atmen

verursachen kann) und wenn Sie merken, dass Sie ohnmächtig

werden

Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES):

Kopfschmerzen, veränderter Bewusstseinszustand, Krampfanfälle und

Beeinträchtigung des Sehvermögens

Torsades de Pointes: Veränderungen in der Herzfrequenz, die von

Symptomen begleitet sein können oder ohne Symptome verlaufen

können, wie Brustschmerz (Angina), Ohnmacht, Schwindel oder

Übelkeit, Herzklopfen (spürbarer Herzschlag) und Schwierigkeiten

beim Atmen

Gastrointestinale Perforation: starke abdominale Schmerzen, die von

weiteren Symptomen begleitet werden oder ohne Symptome verlaufen

können, wie Schüttelfrost, Fieber, Übelkeit oder Erbrechen

Stevens-Johnson-Syndrom: unerklärliche, großflächige

Hautschmerzen, Gesichtsschwellung, schwere Erkrankung mit

Blasenbildung auf der Haut, im Mund, an den Augen und

Geschlechtsorganen, Nesselsucht, Anschwellen der Zunge, sich

ausbreitender roter oder purpurfarbener Hautausschlag, Hautschuppen

Toxische epidermale Nekrolyse: Erosion und Blasenbildung auf der

Haut oder der Schleimhäute, rote geschwollene Haut, die sich

großflächig über den Körper ablösen kann

Hämolytisches urämisches Syndrom, ein Zustand mit folgenden

Symptomen: niedrige oder keine Harnmenge (akutes Nierenversagen),

extreme Müdigkeit, Gelbfärbung der Haut oder der Augen (Gelbsucht)

und abnorme Blutergüsse oder Einblutungen und Anzeichen einer

Infektion

Unzureichende Funktionsfähigkeit Ihres transplantierten Organs

Die unten aufgeführten Nebenwirkungen können ebenfalls nach der

Einnahme von Crilomus auftreten:

Sehr häufige Nebenwirkungen (kann mehr als 1 von 10 Behandelten

betreffen)

erhöhte Blutzuckerwerte, Diabetes mellitus, erhöhte

Kaliumkonzentrationen im Blut

Schlafstörungen

Zittern, Kopfschmerzen

erhöhter Blutdruck

Durchfall, Übelkeit

Nierenbeschwerden

Häufige Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10 Behandelten

betreffen)

verringerte Konzentrationen von Magnesium, Phosphat, Kalium,

Calcium oder Natrium im Blut, Flüssigkeitsüberbelastung, erhöhte

Harnsäure- oder Fettspiegel im Blut, verringerter Appetit, erhöhte

Säurewerte des Blutes, andere Veränderungen der Blutsalze

Angsterscheinungen, Verwirrtheit und Desorientiertheit, Depression,

Stimmungsschwankungen, Alpträume, Halluzinationen,

Geisteskrankheiten

Krampfanfälle, Bewusstseinsstörungen, Prickeln und Taubheitsgefühl

(manchmal schmerzhaft) in Händen und Füßen, Schwindelgefühle,

Schreibstörungen, Störungen des Nervensystems

verschwommenes Sehen, verstärkte Lichtempfindlichkeit,

Augenerkrankungen

Ohrensausen

verringerte Durchblutung der Herzgefäße, beschleunigte Herztätigkeit

Blutungen, teilweise oder vollständige Verstopfung von Blutgefäßen,

niedriger Blutdruck

Kurzatmigkeit, Veränderungen des Lungengewebes,

Flüssigkeitsansammlung um die Lunge, Rachenentzündungen,

Husten, grippeartige Symptome

Entzündungen oder Geschwüre in Verbindung mit Bauchschmerzen

oder Durchfall, Magenblutungen, Entzündungen oder Geschwüre im

Mund, Flüssigkeitsansammlung im Bauch, Erbrechen,

Bauchschmerzen, Verdauungsstörungen, Verstopfung, Darmgase,

Blähungen, lockere Stühle, Magenbeschwerden

Veränderung der Leberenzyme und Leberfunktion, Gelbfärbung der

Haut infolge von Lebererkrankungen, Schädigung des Lebergewebes

und Leberentzündungen

Juckreiz, Ausschlag, Haarausfall, Akne, verstärktes Schwitzen

Gelenkschmerzen, Schmerzen in den Gliedmaßen und im Rücken,

Muskelkrämpfe

beeinträchtigte Nierenfunktion, verringerte Harnbildung,

eingeschränktes oder schmerzhaftes Harnlassen

allgemeine Schwäche, Fieber, Flüssigkeitsansammlung im Körper,

Schmerzen und Unwohlsein, erhöhte Konzentrationen des Enzyms

alkalische Phosphatase in Ihrem Blut, Gewichtszunahme, gestörtes

Temperaturempfinden

Gelegentliche Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 100 Behandelten

betreffen)

Veränderungen der Blutgerinnung, Verringerung der Anzahl aller

Blutkörperchen

Dehydrierung

verringerte Eiweiß- oder Zuckerwerte im Blut, erhöhte Phosphatspiegel

im Blut

Koma, Hirnblutungen, Schlaganfall, Lähmung, Erkrankung des

Gehirns, Sprech- und Sprachstörungen, Gedächtnisausfall

Linsentrübung

vermindertes Hörvermögen

unregelmäßiger Herzschlag, Herzstillstand, verminderte Herzleistung,

Herzmuskelerkrankungen, Herzmuskelvergrößerung, starkes

Herzklopfen, anormales EKG, anormale Herz- und Pulsfrequenz

Blutgerinnsel in einer Arm- oder Beinvene, Schock

Atembeschwerden, Erkrankungen der Atemwege, Asthma

Darmverschluss, erhöhte Blutkonzentrationen des Enzyms Amylase,

Rückfluss des Mageninhalts in den Rachen, verlangsamte

Magenentleerung

Dermatitis, brennendes Gefühl unter Sonneneinwirkung

Gelenkerkrankungen

Unfähigkeit zur Harnausscheidung, Menstruationsschmerz und

anormale Regelblutungen

Versagen mehrerer Organe, grippeartige Erkrankung, erhöhte

Empfindlichkeit gegen Wärme und Kälte, Druckgefühl auf der Brust,

Zittern oder Krankheitsgefühl, Erhöhung der Konzentration des

Enzyms Laktatdehydrogenase im Blut, Gewichtsverlust

Seltene Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten

betreffen)

kleine Einblutungen in die Haut durch Blutgerinnsel

starke Muskelsteifigkeit

Blindheit

Taubheit

Flüssigkeitsansammlung um das Herz

akute Atemnot

Zystenbildung in der Bauchspeicheldrüse

Durchblutungsstörungen in der Leber

verstärkter Haarwuchs

Durst, Sturz, beklemmendes Gefühl im Brustbereich, verringerte

Beweglichkeit, Geschwüre

Sehr seltene Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10.000 Behandelten

betreffen)

Muskelschwäche

anormales Echokardiogramm

Leberversagen, Verengung der Gallengefäße

schmerzhaftes Harnlassen mit Blut im Urin

Zunahme des Fettgewebes

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt

oder Apotheker. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser

Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch

direkt dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de

anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu

beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses

Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

Wie ist Crilomus aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton, dem

Aluminiumbeutel und der Blisterpackung nach „verwendbar bis“

angegebenen Verfallsdatum nicht mehr verwenden. Das Verfallsdatum

bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Nach dem Öffnen des Aluminiumbeutels sollten die verblisterten Kapseln

innerhalb von 12 Monaten aufgebraucht werden. Nach dem Öffnen des

Aluminiumbeutels nicht über 25 °C lagern.

Nach der Entnahme aus der Blisterpackung sollten die Kapseln sofort

eingenommen werden.

Nicht über 30 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den

Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall.

Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn

Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt

bei.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Crilomus enthält

Der Wirkstoff ist Tacrolimus. Jede Kapsel enthält 0,5 mg, 0,75 mg, 1

mg, 2 mg oder 5 mg Tacrolimus (als Monohydrat).

Die sonstigen Bestandteile sind:

- Kapselinhalt:

Lactose-Monohydrat, Hypromellose, Croscarmellose-Natrium,

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

- Hartgelatinekapsel:

Crilomus 0,5 mg Hartkapseln: Gelatine, Titandioxid (E 171),

Natriumdodecylsulfat, Sorbitanlaurat, Eisen(III)-hydroxid-oxid x H

(E 172)

Crilomus 0,75 mg Hartkapseln:

Gelatine, Titandioxid (E171),

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H

O (E172), Brillantblau FCF (E133),

Schellack, Propylenglycol, Kaliumhydroxid, Eisen(II,III)-oxid (E 172)

Crilomus 1 mg Hartkapseln: Gelatine, Titandioxid (E 171),

Natriumdodecylsulfat, Sorbitanlaurat, Eisen(III)-hydroxid-oxid x H

(E 172), Eisen(III)-oxid (E 172), Eisen(II,III)-oxid (E 172)

Crilomus 2 mg Harkkapseln:

Gelatine, Titandioxid, Eisen(III)-

hydroxid-oxid x H

O, Eisen(III)-oxid, Brillantblau FCF, Schellack,

Propylenglycol, Kaliumhydroxid, Eisen(II,III)-oxid (E 172)

Crilomus 5 mg Hartkapseln: Gelatine, Titandioxid (E 171),

Natriumdodecylsulfat, Sorbitanlaurat, Eisen(III)-oxid (E 172)

Wie Crilomus aussieht und Inhalt der Packung

Crilomus 0,5 mg sind Hartkapseln mit opak-weißem Unterteil und

elfenbeinfarbenem Oberteil, befüllt mit weißem bis cremefarbenem Pulver

(Länge: 14,5 mm).

Crilomus 0,75 mg sind opak-hellgrüne Hartkapseln mit einem schwarzen

„0,75 mg“-Aufdruck auf dem Oberteil, befüllt mit weißem bis

cremefarbenem Pulver (Länge: 14,5 mm).

Crilomus 1 mg sind Hartkapseln mit opak-weißem Unterteil und

hellbraunem Oberteil, befüllt mit weißem bis cremefarbenem Pulver

(Länge: 14,5 mm).

Crilomus 2 mg sind opak-dunkelgrüne Hartkapseln mit einem schwarzen

„2 mg“-Aufdruck auf dem Oberteil, befüllt mit weißem bis cremefarbenem

Pulver (Länge: 14,5 mm).

Crilomus 5 mg sind Hartkapseln mit opak-weißem Unterteil und

orangefarbenem Oberteil, befüllt mit weißem bis cremefarbenem Pulver

(Länge: 15,8 mm).

Crilomus Hartkapseln sind in PVC/PE/PVdC/Aluminium-Blisterpackungen

in einem Aluminiumbeutel mit Trocknungsmittel verpackt, um die Kapseln

vor Feuchtigkeit zu schützen. Das Trocknungsmittel sollte nicht

geschluckt werden.

Packungen mit 30, 50 und 100 Hartkapseln

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr

gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer

Hexal AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908-0

Telefax: (08024) 908-1290

E-Mail: service@hexal.com

Hersteller

Salutas Pharma GmbH

Otto-von-Guericke-Allee 1

D-39179 Barleben

Lek Pharmaceuticals d.d., Verovskova 57, 1526 Ljubljana, Slowenien

S.C. Sandoz S.R.L., Str. Livenzeni nr. 7A, RO- 540472 Targu Mures,

Rumänien

LEK S.A., Ul. Domaniewska 50C, 02- 672 Warszawa, Polen

Lek Pharmaceuticals d.d., Trimlini 2D, 9220 Lendava, Slovenia

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedsstaaten des Europäischen

Wirtschaftsraumes (EWR) unter den folgenden Bezeichnungen

zugelassen:

Belgien:

Adoport 0,5 mg/- 0,75 mg/- 1 mg/- 2 mg/- 5 mg

harde capsules

Dänemark:

Adport

Deutschland:

Crilomus 0,5 mg/- 0,75 mg/- 1 mg/- 2 mg/- 5 mg

Hartkapseln

Finnland:

Adport

Frankreich:

ADOPORT 0,5 mg/- 1 mg/- 2 mg/- 5 mg, gélule

Italien:

ADOPORT

Niederlande:

Adport 0,5 mg/- 0,75 mg/- 1 mg/- 2 mg/- 5 mg,

capsules, hard

Norwegen:

Adport

Österreich:

Adport 0,5 mg/- 1 mg/- 2 mg/- 5 mg -

Hartkapseln

Polen:

CIDIMUS 0,5 mg/- 1 mg/- 5 mg, KAPSULKI

TWARDE

Portugal:

Adoport

Rumänien:

TACROLIMUS SANDOZ 0,5 mg/- 1 mg/- 5 mg

capsule

Schweden:

Adport, 0,5 mg/- 0,75 mg/- 1 mg/- 2 mg/- 5 mg,

hård kapsel

Slowenien:

Adoport 0,5 mg/- 0,75 mg/- 1 mg/- 2 mg/- 5 mg

trde kapsule

Spanien:

Adoport 0,5 mg/- 1 mg/- 2 mg/- 5 mg cápsulas

duras EFG

Tschechische Republik:

Tacrolimus Sandoz 0,5 mg/- 0,75 mg/- 1 mg/- 2

mg/- 5 mg

Ungarn:

Adport 0,5 mg/- 1 mg/- 5 mg kemény kapszula

Vereinigtes Königreich:

Adoport 0,5 mg/- 0,75 mg/- 1 mg/- 2 mg/- 5 mg

Capsules, hard

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im April 2019.

Fachinformation

1.

BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Crilomus

0,5 mg Hartkapseln

Crilomus

0,75 mg Hartkapseln

Crilomus

1 mg Hartkapseln

Crilomus

2 mg Hartkapseln

Crilomus

5 mg Hartkapseln

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Crilomus 0,5 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 0,5 mg Tacrolimus (als Tacrolimus-Monohydrat).

Crilomus 0,75 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 0,75 mg Tacrolimus (als Tacrolimus-Monohydrat).

Crilomus 1 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 1 mg Tacrolimus (als Tacrolimus-Monohydrat).

Crilomus 2 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 2 mg Tacrolimus (als Tacrolimus-Monohydrat).

Crilomus 5 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 5 mg Tacrolimus (als Tacrolimus-Monohydrat).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Crilomus 0,5 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 48,5 mg Lactose-Monohydrat.

Crilomus 0,75 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 72,7 mg Lactose-Monohydrat.

Crilomus 1 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 47,4 mg Lactose-Monohydrat.

Crilomus 2 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 94,8 mg Lactose-Monohydrat.

Crilomus 5 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 236,9 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel

Crilomus 0,5 mg Hartkapseln

Opak weiße und elfenbeinfarbene Hartgelatinekapseln, befüllt mit weißem

bis cremefarbenem Pulver (Länge: 14,5 mm).

Crilomus 0,75 mg Hartkapseln

Opak hellgrüne Hartgelatinekapseln mit einem schwarzen „0,75 mg“-

Aufdruck auf dem Oberteil, befüllt mit weißem bis cremefarbenem Pulver

(Länge: 14,5 mm).

Crilomus 1 mg Hartkapseln

Opak weiße und hellbraune Hartgelatinekapseln, befüllt mit weißem bis

cremefarbenem Pulver (Länge: 14,5 mm).

Crilomus 2 mg Hartkapseln

Opak dunkelgrüne Hartgelatinekapseln mit einem schwarzen „2 mg“-

Aufdruck auf dem Oberteil, befüllt mit weißem bis cremefarbenem Pulver

(Länge: 14,5 mm).

Crilomus 5 mg Hartkapseln

Opak weiße und orangefarbene Hartgelatinekapseln, befüllt mit weißem

bis cremefarbenem Pulver (Länge: 15,8 mm).

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Prophylaxe der Transplantatabstoßung bei Leber-, Nieren- oder

Herztransplantatempfängern.

Behandlung der Transplantatabstoßung, die sich gegenüber anderen

Immunsuppressiva als therapieresistent erweist.

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung mit Tacrolimus erfordert eine sorgfältige Überwachung

durch entsprechend qualifiziertes und ausgestattetes Personal. Nur Ärzte,

die mit der immunsuppressiven Therapie und der Behandlung von

Transplantationspatienten vertraut sind, sollten dieses Arzneimittel

verordnen oder Änderungen in der immunsuppressiven Therapie

vornehmen.

Eine unachtsame, versehentliche oder unbeaufsichtigte Umstellung

zwischen Tacrolimus-Formulierungen mit unmittelbarer oder retardierter

Freisetzung ist gefährlich. Aufgrund klinisch relevanter Unterschiede der

systemischen Exposition von Tacrolimus kann dies zu

Transplantatabstoßungen oder zu einer erhöhten Inzidenz von

Nebenwirkungen, einschließlich Unter- oder Überimmunsuppression,

führen. Patienten sollten stets dieselbe Tacrolimus-Formulierung und die

entsprechende tägliche Dosierung beibehalten. Umstellungen der

Formulierung oder des Regimes sollten nur unter der engmaschigen

Kontrolle eines in der Transplantation erfahrenen Mediziners

vorgenommen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Infolge einer

Umstellung auf eine alternative Formulierung, müssen eine

therapeutische Arzneimittelüberwachung und entsprechende

Dosisanpassungen durchgeführt werden, um sicherzustellen, dass die

systemische Exposition von Tacrolimus erhalten bleibt.

Für eine genaue Dosisanpassung sind die zusätzlichen Stärken

Crilomus 0,75 mg Hartkapseln und Crilomus 2 mg Hartkapseln

erhältlich.

Allgemeines

Die im Folgenden empfohlenen Initialdosen sind nur als Richtlinien

gedacht. Die Tacrolimus-Dosierung sollte in erster Linie auf der klinischen

Beurteilung von Abstoßung und Verträglichkeit im Einzelfall und auf

Blutspiegelbestimmungen beruhen (siehe nachstehend empfohlene,

angestrebte Konzentrationen im Vollblut). Wenn klinische Zeichen einer

Transplantatabstoßung auftreten, ist eine Umstellung der

immunsuppressiven Therapie in Betracht zu ziehen.

Tacrolimus kann intravenös oder oral verabreicht werden. In der Regel

beginnt man mit einer oralen Behandlung. Falls erforderlich, kann der

Kapselinhalt in Wasser suspendiert und über eine Magensonde zugeführt

werden.

Tacrolimus wird normalerweise in Verbindung mit anderen

Immunsuppressiva in der ersten postoperativen Phase verabreicht. Die

Tacrolimus-Dosierung richtet sich dabei nach dem gewählten

immunsuppressiven Therapieschema.

Art der Anwendung

Es empfiehlt sich, die orale Tagesdosis in zwei Gaben zu verabreichen

(z. B. morgens und abends). Die Kapseln müssen nach der Entnahme

aus der Blisterpackung sofort mit etwas Flüssigkeit (am besten mit

Wasser) eingenommen werden. Die Patienten sollten angewiesen werden

das Trockenmittel nicht zu schlucken.

Zur Gewährleistung einer maximalen Resorption sind die Kapseln im

Nüchternzustand oder mindestens 1 Stunde vor bzw. 2-3 Stunden nach

der Mahlzeit einzunehmen (siehe Abschnitt 5.2).

Dauer der Anwendung

Zur Unterdrückung der Transplantatabstoßung muss die

Immunsuppression aufrechterhalten werden. Aus diesem Grund kann

eine maximale Dauer der oralen Therapie nicht angegeben werden.

Dosierungsempfehlungen - Lebertransplantation

Prophylaxe der Transplantatabstoßung - Erwachsene

Die orale Behandlung mit Tacrolimus sollte mit einer Initialdosis von 0,10-

0,20 mg/kg/Tag, aufgeteilt auf zwei Einzeldosen (z. B. morgens und

abends), begonnen werden. Die Einnahme der Kapseln sollte ca.

12 Stunden nach Abschluss der Operation beginnen.

Falls der klinische Zustand des Patienten keine orale Gabe der Dosis

erlaubt, muss eine intravenöse Behandlung in Form einer 24-Stunden-

Dauerinfusion in Dosen von 0,01-0,05 mg/kg/Tag begonnen werden.

Prophylaxe der Transplantatabstoßung - Kinder

Als orale Initialdosis sind 0,30 mg/kg/Tag zu verabreichen, einzunehmen

in zwei getrennten Dosen (z. B. morgens und abends). Falls der klinische

Zustand des Patienten keine orale Gabe der Dosis erlaubt, muss eine

intravenöse Behandlung in Form einer 24-Stunden-Dauerinfusion in einer

Initialdosis von 0,05 mg/kg/Tag begonnen werden.

Dosisanpassung nach der Transplantation bei Erwachsenen und Kindern

Die Tacrolimus-Dosierung wird nach der Transplantation normalerweise

reduziert. In manchen Fällen können gleichzeitig verabreichte

immunsuppressive Medikamente abgesetzt werden, sodass der Patient

Tacrolimus als Monotherapie erhält.

Weitere Dosisanpassungen können später erforderlich sein, da sich die

Pharmakokinetik von Tacrolimus im Verlauf der Stabilisierung des

Patienten nach der Transplantation verändern kann.

Behandlung der Transplantatabstoßung - Erwachsene und Kinder

Zur Behandlung von Abstoßungsreaktionen wurden bereits höhere

Tacrolimus-Dosen, eine zusätzliche Kortikosteroid-Therapie und

kurzfristige Gaben monoklonaler/polyklonaler Antikörper eingesetzt. Bei

Anzeichen einer Vergiftung (z. B. stark ausgeprägte Nebenwirkungen,

siehe Abschnitt 4.8) muss die Tacrolimus-Dosis gegebenenfalls

herabgesetzt werden.

Nach einer Umstellung auf Tacrolimus muss die Behandlung mit der für

die primäre Immunsuppression empfohlenen oralen Initialdosis beginnen.

Der Abschnitt „Dosisanpassungen in speziellen Patientengruppen“ enthält

nähere Angaben zur Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus.

Dosierungsempfehlungen - Nierentransplantation

Prophylaxe der Transplantatabstoßung - Erwachsene

Die orale Behandlung mit Tacrolimus sollte mit einer Initialdosis von 0,20-

0,30 mg/kg/Tag, aufgeteilt auf zwei Einzeldosen (z. B. morgens und

abends), begonnen werden. Die Einnahme der Kapseln sollte in den

ersten 24 Stunden nach Abschluss der Operation beginnen.

Falls der klinische Zustand des Patienten keine orale Gabe erlaubt, muss

Tacrolimus intravenös in Form einer 24-Stunden-Dauerinfusion in Dosen

von 0,05-0,10 mg/kg/Tag gegeben werden.

Prophylaxe der Transplantatabstoßung - Kinder

Als orale Initialdosis sind 0,30 mg/kg/Tag zu verabreichen, einzunehmen

in zwei getrennten Dosen (z. B. morgens und abends). Falls der klinische

Zustand des Patienten keine orale Gabe der Dosis erlaubt, muss eine

intravenöse Behandlung in Form einer 24-Stunden-Dauerinfusion in einer

Initialdosis von 0,075-0,100 mg/kg/Tag begonnen werden.

Dosisanpassung nach der Transplantation bei Erwachsenen und Kindern

Die Tacrolimus-Dosierung wird nach der Transplantation normalerweise

reduziert. In manchen Fällen können gleichzeitig verabreichte

immunsuppressive Medikamente abgesetzt werden, sodass der Patient

Tacrolimus als Dualtherapie erhält.

Weitere Dosisanpassungen können später erforderlich sein, da sich die

Pharmakokinetik von Tacrolimus im Verlauf der Stabilisierung des

Patienten nach der Transplantation verändern kann.

Behandlung der Transplantatabstoßung - Erwachsene und Kinder

Zur Behandlung von Abstoßungsreaktionen wurden bereits höhere

Tacrolimus-Dosen, eine zusätzliche Kortikosteroid-Therapie und

kurzfristige Gaben monoklonaler/polyklonaler Antikörper eingesetzt. Bei

Anzeichen einer Vergiftung (z. B. stark ausgeprägte Nebenwirkungen,

siehe Abschnitt 4.8) muss die Tacrolimus-Dosis gegebenenfalls

herabgesetzt werden.

Nach einer Umstellung auf Tacrolimus muss die Behandlung mit der für

die primäre Immunsuppression empfohlenen oralen Initialdosis beginnen.

Der Abschnitt „Dosisanpassungen in speziellen Patientengruppen“ enthält

nähere Angaben zur Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus.

Dosierungsempfehlungen - Herztransplantation

Prophylaxe der Transplantatabstoßung - Erwachsene

Tacrolimus kann in Verbindung mit Antikörperinduktion (ermöglicht einen

späteren Beginn der Behandlung mit Tacrolimus) oder alternativ, bei

klinisch stabilen Patienten, ohne Antikörperinduktion verwendet werden.

Nach Antikörperinduktion ist die orale Therapie mit 0,075 mg/kg/Tag,

aufgeteilt auf zwei Einzeldosen (z. B. morgens und abends), einzuleiten.

Die orale Therapie sollte innerhalb von 5 Tagen nach der Transplantation

beginnen, wenn sich der klinische Zustand des Patienten stabilisiert hat.

Falls der klinische Zustand des Patienten keine orale Gabe der Dosis

erlaubt, muss eine intravenöse Behandlung in Form einer 24-Stunden-

Dauerinfusion in einer Initialdosis von 0,01-0,02 mg/kg/Tag begonnen

werden.

Es wurden Daten über ein alternatives Verfahren veröffentlicht, bei dem

die orale Therapie mit Tacrolimus innerhalb von 12 Stunden nach der

Transplantation aufgenommen wurde. Dieser Therapieansatz kam nur bei

Patienten ohne Organdysfunktion (z. B. eingeschränkte Nierenfunktion)

zur Anwendung. In solchen Fällen wurde eine orale Anfangsdosis von 2-

4 mg Tacrolimus pro Tag in Verbindung mit Mycophenolatmofetil und

Kortikosteroiden oder mit Sirolimus und Kortikosteroiden gegeben.

Prophylaxe der Transplantatabstoßung - Kinder

Bei Herztransplantationen im Kindesalter wurde Tacrolimus mit und ohne

Antikörperinduktion eingesetzt. Bei Patienten ohne Antikörperinduktion,

die Tacrolimus zunächst intravenös erhalten, beträgt die empfohlene

Anfangsdosis 0,03-0,05 mg/kg/Tag als 24-Stunden-Dauerinfusion. Dabei

sollen Vollblutkonzentrationen von Tacrolimus zwischen 15-25 ng/ml

erreicht werden. Die Umstellung auf eine orale Therapie sollte erfolgen,

sobald die klinischen Umstände dies erlauben. Die orale Therapie ist 8-12

Stunden nach dem Absetzen der intravenösen Infusion mit 0,30

mg/kg/Tag aufzunehmen.

Wenn im Anschluss an eine Antikörperinduktion mit einer oralen

Tacrolimus-Behandlung begonnen wird, empfiehlt sich eine

Anfangsdosierung von 0,10-0,30 mg/kg/Tag, aufgeteilt auf zwei

Einzeldosen (z. B. morgens und abends).

Dosisanpassung nach der Transplantation bei Erwachsenen und Kindern

Die Dosierung von Tacrolimus wird nach der Transplantation

normalerweise reduziert.

Weitere Dosisanpassungen können später erforderlich sein, da sich die

Pharmakokinetik von Tacrolimus im Verlauf der Stabilisierung des

Patienten nach der Transplantation verändern kann.

Behandlung einer Abstoßungsreaktion - Erwachsene und Kinder

Zur Behandlung von Abstoßungsreaktionen wurden bereits höhere

Tacrolimus-Dosen, eine zusätzliche Kortikosteroidtherapie und kurzfristige

Gaben monoklonaler/polyklonaler Antikörper eingesetzt.

Bei erwachsenen Patienten, die auf Tacrolimus umgestellt wurden, sollte

eine orale Initialdosis von 0,15 mg/kg/Tag, aufgeteilt auf zwei Einzeldosen

(z. B. morgens und abends) verabreicht werden.

Bei Kindern, die auf Tacrolimus umgestellt wurden, sollte eine orale

Initialdosis von 0,20-0,30 mg/kg/Tag, aufgeteilt auf zwei Einzeldosen (z.

B. morgens und abends) verabreicht werden.

Der Abschnitt „Dosisanpassungen in speziellen Patientengruppen“ enthält

nähere Angaben zur Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus.

Dosierungsempfehlungen - Behandlung der Transplantatabstoßung,

andere Organe

Die Dosierungsempfehlungen für Lungen-, Pankreas- und

Darmtransplantationen beruhen auf begrenzten Daten aus prospektiven,

klinischen Studien. Bei lungentransplantierten Patienten wurde

Tacrolimus in einer oralen Initialdosis von 0,10-0,15 mg/kg/Tag

eingesetzt. Nach Pankreastransplantationen wurden 0,2 mg/kg/Tag und

nach Darmtransplantationen 0,3 mg/kg/Tag als orale Initialdosis

eingesetzt.

Dosisanpassungen in speziellen Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Zur Aufrechterhaltung von Bluttalspiegeln im angestrebten Bereich kann

bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen eine Herabsetzung

der Dosis erforderlich sein.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Da die Nierenfunktion keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von

Tacrolimus hat, kann davon ausgegangen werden, dass eine

Dosisanpassung nicht erforderlich ist. Aufgrund des nephrotoxischen

Potenzials von Tacrolimus wird jedoch eine sorgfältige Überwachung der

Nierenfunktion empfohlen (einschließlich einer regelmäßigen Bestimmung

der Serumkreatinin-Spiegel, einer Berechnung der Kreatinin-Clearance

und einer Überwachung des Harnvolumens).

Patienten im Kindesalter

In der Regel werden bei Kindern vergleichbare Blutspiegel erst nach

Gabe von 1½-2-mal höheren Dosen erreicht.

Ältere Patienten

Es gibt bislang keine Anhaltspunkte dafür, dass bei älteren Patienten eine

Dosisanpassung erforderlich ist.

Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus

Bei der Umstellung von einer Ciclosporin-Behandlung auf eine

Tacrolimus-Behandlung ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.4 und

4.5). Die Behandlung mit Tacrolimus darf erst nach Prüfung der

Ciclosporin-Blutspiegel und der klinischen Situation des Patienten

aufgenommen werden. Bei Vorliegen erhöhter Ciclosporin-Blutspiegel,

darf Tacrolimus nicht verabreicht werden. In der Praxis wurde die

Behandlung mit Tacrolimus 12-24 Stunden nach dem Absetzen von

Ciclosporin begonnen. Wegen einer möglichen Beeinträchtigung der

Ciclosporin-Clearance sind die Ciclosporin-Spiegel im Blut auch nach der

Umstellung auf Tacrolimus zu überwachen.

Empfehlungen zu den angestrebten Talspiegeln im Vollblut

Die Dosierung sollte in erster Linie auf der klinischen Beurteilung von

Abstoßung und Verträglichkeit im Einzelfall beruhen.

Als Hilfsmittel für die Optimierung der Dosierung können zur Bestimmung

der Tacrolimus-Konzentrationen im Vollblut mehrere Immunassays wie

der halbautomatische Mikropartikel-Enzym-Immunassay (MEIA)

herangezogen werden. Die in der Literatur angegebenen Konzentrationen

sind unter Berücksichtigung der verwendeten Bestimmungsmethoden

sorgfältig mit individuellen Werten zu vergleichen. In der klinischen Praxis

werden Vollblutkonzentrationen heute mit Immunassay-Methoden

überwacht.

Nach der Transplantation ist eine Überwachung der Talspiegel von

Tacrolimus geboten. Bei oraler Behandlung soll die Bestimmung der

Talspiegel ca. 12 Stunden nach Verabreichung des Präparates,

unmittelbar vor der nächsten Gabe, erfolgen. Die Häufigkeit der

Blutspiegelbestimmungen richtet sich nach den klinischen Umständen. Da

Tacrolimus ein Wirkstoff mit einer langsamen Clearance ist, können

Veränderungen der Blutspiegel erst mehrere Tage nach Anpassung der

Dosierung in Erscheinung treten. In der ersten Zeit nach der

Transplantation sind die Talspiegel etwa 2-mal wöchentlich zu

kontrollieren. Im Verlauf der Erhaltungstherapie ist eine regelmäßige

Bestimmung zu empfehlen. Die Bluttalspiegel von Tacrolimus sind auch

nach Dosisanpassungen, Veränderungen der immunsuppressiven

Medikation oder nach gleichzeitiger Verabreichung von Substanzen,

welche die Vollblutkonzentration von Tacrolimus verändern können, zu

überwachen (siehe Abschnitt 4.5).

Die Angaben in klinischen Studien lassen darauf schließen, dass bei den

meisten Patienten eine erfolgreiche Behandlung möglich ist, wenn die

Bluttalspiegel von Tacrolimus 20 ng/ml nicht überschreiten. Bei der

Beurteilung von Vollblutspiegeln ist die klinische Situation des Patienten

zu berücksichtigen.

In der klinischen Praxis liegen in der ersten Zeit nach der Transplantation

die Talspiegel von Tacrolimus im Vollblut gewöhnlich im Bereich von 5-20

ng/ml bei lebertransplantierten Patienten und bei 10-20 ng/ml bei nieren-

und herztransplantierten Patienten. Generell wurden während der

Erhaltungstherapie von Leber-, Nieren- und Herztransplantatempfängern

Konzentrationen zwischen 5 und 15 ng/ml verwendet.

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Tacrolimus oder andere Makrolide.

Überempfindlichkeit gegen einen der in Abschnitt 6.1 genannten

sonstigen Bestandteile.

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die

Anwendung

Anwendungsfehler, einschließlich unachtsamer, unbeabsichtigter oder

unbeaufsichtigter Umstellung zwischen Tacrolimus-Formulierungen mit

unmittelbarer oder retardierter Freisetzung, sind beobachtet worden. Das

hat zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen geführt,

einschließlich Transplantatabstoßungen oder anderen Nebenwirkungen,

welche in Folge von Tacrolimus-Unter- oder Überexposition auftreten

können. Patienten sollten stets dieselbe Tacrolimus-Formulierung und die

entsprechende tägliche Dosierung beibehalten. Umstellungen der

Formulierung oder des Regimes sollten nur unter der engmaschigen

Kontrolle eines in der Transplantation erfahrenen Mediziners

vorgenommen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

In der ersten Phase nach der Transplantation sind folgende Parameter

routinemäßig zu überwachen: Blutdruck, EKG, neurologischer Status,

Sehvermögen, Blutzuckerspiegel (Nüchternwerte), Elektrolyte

(insbesondere Kalium), Leber- und Nierenfunktion, hämatologische

Parameter, Blutgerinnung und Plasmaproteine. Bei klinisch bedeutsamen

Veränderungen ist eine Anpassung der immunsuppressiven Medikation

zu erwägen.

Substanzen mit Wechselwirkungspotenzial

Wenn Substanzen mit einem Wechselwirkungspotenzial (siehe Abschnitt

4.5) - insbesondere starke CYP3A4-Inhibitoren (wie z. B. Telaprevir,

Boceprevir, Ritonavir, Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol,

Telithromycin oder Clarithromycin) oder CYP3A4-Induktoren (wie z. B.

Rifampicin, Rifabutin) - mit Tacrolimus kombiniert werden, sollten die

Tacrolimus-Blutspiegel überwacht werden, damit gegebenenfalls die

Tacrolimus-Dosis angepasst werden kann, um die entsprechende

Exposition von Tacrolimus zu erhalten.

Wegen möglicher Wechselwirkungen, die zu einer Herabsetzung der

Tacrolimus-Spiegel im Blut und einer Abschwächung der klinischen

Wirkung von Tacrolimus, oder zu einem Anstieg der Tacrolimus-Spiegel

im Blut und einer möglichen Intoxikation mit Tacrolimus führen können, ist

die Einnahme pflanzlicher Präparate, die Johanniskraut (Hypericum

perforatum) enthalten, oder anderer Pflanzenheilmittel während einer

Behandlung mit Tacrolimus zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin und Tacrolimus ist zu vermeiden.

Bei Patienten, die Tacrolimus im Anschluss an eine Ciclosporin-

Behandlung erhalten, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Eine hohe Kaliumeinnahme oder kaliumsparende Diuretika sollten

vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Bestimmte Kombinationen von Tacrolimus mit Arzneimitteln, die

bekanntermaßen nephrotoxische oder neurotoxische Effekte haben,

könnten das Risiko des Auftretens dieser Effekte erhöhen (siehe

Abschnitt 4.5).

Impfung

Das Ansprechen auf Impfungen kann durch Immunsuppressiva

beeinträchtigt werden und eine während der Behandlung mit Tacrolimus

durchgeführte Impfung kann sich als weniger wirksam erweisen. Die

Anwendung von abgeschwächten Lebendimpfstoffen sollte vermieden

werden.

Gastrointestinale Erkrankungen

Bei Patienten unter einer Tacrolimus-Therapie wurden gastrointestinale

Perforationen berichtet. Da die gastrointestinale Perforation ein

medizinisch bedeutsames Ereignis darstellt, das zu lebensbedrohlichen

oder schwerwiegenden gesundheitlichen Konsequenzen führen kann,

sollte unmittelbar nach Auftreten entsprechender Symptome oder

Anzeichen eine adäquate Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Bei Patienten mit Diarrhö ist eine besonders sorgfältige Überwachung der

Tacrolimus-Konzentrationen im Blut geboten, da die Tacrolimus-

Blutspiegel unter solchen Umständen erheblichen Schwankungen

unterworfen sein können.

Herzerkrankungen

In seltenen Fällen war eine als Kardiomyopathie bezeichnete Kammer-

oder Septumhypertrophie zu beobachten. Diese Störung war in den

meisten Fällen reversibel und trat hauptsächlich bei Kindern in

Erscheinung, deren Tacrolimus-Talspiegel im Vollblut weit über den

empfohlenen Höchstgrenzen lagen. Weitere Faktoren, die das Risiko

solcher klinischer Störungen erhöhen, sind ein bereits bestehendes

Herzleiden, eine Behandlung mit Kortikosteroiden, Bluthochdruck, Nieren-

oder Leberfunktionsstörungen, Infektionen, Flüssigkeitsüberbelastung und

Ödem. Dementsprechend sind stark gefährdete Patienten, besonders

kleinere Kinder und Patienten unter einer massiven Immunsuppression z.

B. mittels Echokardiogramm oder EKG vor und nach der Transplantation

zu überwachen (z. B. zuerst nach 3 Monaten und dann nach 9-12

Monaten). Bei auffälligen Befunden sollte eine Herabsetzung der

Tacrolimus-Dosis oder eine Umstellung auf ein anderes

Immunsuppressivum in Betracht gezogen werden. Tacrolimus kann die

QT-Zeit verlängern

und Torsades de Pointes hervorrufen. Vorsicht ist

geboten bei Patienten mit Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung,

einschließlich Patienten mit persönlicher oder familiärer Vorgeschichte

einer QT-Verlängerung, kongestivem Herzversagen, Bradyarrhythmien

und Elektrolyt-Anormalitäten. Vorsicht ist ebenso geboten bei Patienten

mit bestehender Diagnose oder bei Verdacht auf ein kongenitales langes

QT-Syndrom, bei einer erworbenen QT-Verlängerung oder bei

gleichzeitiger Gabe von Medikamenten, die das QT-Intervall verlängern,

Elektrolyt-Anormalitäten hervorrufen oder die Tacrolimus-Exposition

erhöhen (siehe Abschnitt 4.5).

Lymphoproliferative Erkrankungen und Malignome

Es liegen Berichte über Patienten unter Tacrolimus-Therapie vor, die

Epstein-Barr-Virus (EBV)-assoziierte lymphoproliferative Erkrankungen

entwickelt haben (siehe Abschnitt 4.8). Auf Tacrolimus umgestellte

Patienten sollten nicht gleichzeitig eine Antilymphozyten-Therapie

erhalten. Es gibt Berichte über EBV-VCA-negative Kinder unter 2 Jahren,

die ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer lymphoproliferativen

Erkrankung haben. Aus diesem Grunde sollte bei dieser Patientengruppe

vor Beginn der Therapie mit Tacrolimus die EBV-VCA-Serologie

untersucht werden. Während der Behandlung empfiehlt sich eine

sorgfältige Kontrolle mittels EBV-PCR. Ein positives Ergebnis mit EBV-

PCR kann sich über Monate manifestieren und ist per se nicht

gleichbedeutend mit einer lymphoproliferativen Erkrankung oder

Lymphomen.

Wie auch bei anderen immunsuppressiven Substanzen sollte die

Einwirkung von Sonnenlicht oder UV-Licht wegen des möglichen Risikos

maligner Hautveränderungen durch geeignete Kleidung oder Verwendung

eines Sonnenschutzmittels mit einem hohen Lichtschutzfaktor

eingeschränkt werden.

Wie bei anderen immunsuppressiven Substanzen ist nicht bekannt, wie

groß das Risiko des Auftretens eines sekundären Karzinoms ist (siehe

Abschnitt 4.8).

Posteriores Reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)

Bei Patienten unter Tacrolimus-Behandlung wurde über die Entwicklung

eines Posterioren Reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES)

berichtet. Wenn Patienten, die Tacrolimus einnehmen, Symptome für

PRES wie Kopfschmerzen, veränderten Bewusstseinszustand, Krämpfe

und Sehstörungen zeigen, sollte eine radiologische Untersuchung (z. B.

MRI) durchgeführt werden. Sollte PRES festgestellt werden, ist eine

adäquate therapeutische Kontrolle des Blutdrucks und ein sofortiges

Absetzen der systemischen Tacrolimus-Behandlung angeraten. Die

meisten Patienten erholen sich vollständig nachdem geeignete

Maßnahmen ergriffen wurden.

Augenerkrankungen

Bei Patienten unter einer Tacrolimus-Therapie wurde von

Augenerkrankungen berichtet, die manchmal zu Sehverlust führten. In

einigen Fällen wurde nach Umstellung auf eine alternative

immunsuppressive Therapie von einem Abklingen dieser Symptome

berichtet. Die Patienten sollten angewiesen werden, Veränderungen von

Sehschärfe oder Farbensehen, verschwommenes Sehen oder

Gesichtsfeldausfälle zu melden. In solchen Fällen wird eine sofortige

Untersuchung und gegebenenfalls die Überweisung an einen

Ophthalmologen empfohlen.

Infektionen, einschließlich opportunistischer Infektionen

Patienten unter Immunsuppressionstherapie, einschließlich einer

Therapie mit Tacrolimus, haben ein erhöhtes Risiko für Infektionen,

einschließlich opportunistischer Infektionen (mit Bakterien, Pilzen, Viren

und Protozoen); wie z. B. BK-Virus-assoziierte Nephropathie und JC-

Virus-assoziierte progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML).

Zudem haben die Patienten ein erhöhtes Risiko für Hepatitisinfektionen

(z. B. Reaktivierung und Neuinfektion mit Hepatitis B und C sowie

Infektion mit Hepatitis E, die chronisch werden können). Diese Infektionen

sind oftmals mit einer hohen Gesamt-Immunsuppression verbunden und

können zu ernsthaften oder lebensbedrohlichen Zuständen führen, die

Ärzte bei Patienten mit sich verschlechternder Leber- oder Nierenfunktion

oder mit neurologischen Symptomen bedenken müssen. Prävention und

Behandlung sollten mit den entsprechenden klinischen Leitlinien in

Einklang stehen.

Pure Red Cell Aplasia

Bei Patienten, die eine Tacrolimus-Therapie erhielten, wurden Fälle von

Pure Red Cell Aplasia (PRCA) berichtet.

Alle Patienten berichteten Risikofaktoren für eine PRCA wie Parvovirus

B19-Infektion sowie Grunderkrankungen oder Begleitmedikationen, die

mit einer PRCA assoziiert sind.

Hilfsstoffe

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen

hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-

Galactose-Malabsorption sollten Crilomus nicht anwenden.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige

Wechselwirkungen

Metabolische Wechselwirkungen

Systemisch verfügbares Tacrolimus wird durch CYP3A4 in der Leber

metabolisiert. Es gibt auch Hinweise auf eine gastrointestinale

Verstoffwechselung durch CYP3A4 in der Darmwand. Die gleichzeitige

Anwendung von Arzneimitteln oder pflanzlichen Heilmitteln, die als

Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 bekannt sind, kann die

Verstoffwechselung von Tacrolimus beeinflussen und folglich die

Blutwerte von Tacrolimus erhöhen oder senken. Es wird daher dringend

empfohlen, die Tacrolimus-Blutspiegel, sowie die QT-Verlängerung (mit

EKG), die Nierenfunktion und andere Nebenwirkungen bei gleichzeitiger

Gabe von Substanzen, die den CYP3A-Stoffwechsel verändern können,

engmaschig zu überwachen und die Tacrolimus-Dosis zur

Aufrechterhaltung einer vergleichbaren Tacrolimus-Exposition

entsprechend anzupassen oder auszusetzen (siehe Abschnitte 4.2 und

4.4).

Stoffwechselinhibitoren

Eine Erhöhung der Blutspiegel von Tacrolimus konnte klinisch unter

folgenden Substanzen nachgewiesen werden:

Eine stark ausgeprägte Wechselwirkung wurde mit Antimykotika wie

Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol, Voriconazol und Isavuconazol

sowie mit dem Makrolid-Antibiotikum Erythromycin, HIV-

Proteasehemmern (z. B. Ritonavir, Nelfinavir, Saquinavir) oder HCV-

Proteaseinhibitoren (z. B. Telaprevir, Boceprevir, und der Kombination

von Ombitasvir und Paritaprevir mit Ritonavir [bei Anwendung mit oder

ohne Dasabuvir]), dem pharmakokinetischen Verstärker Cobicistat und

den Tyrosinkinase-Inhibitoren Nilotinib und Imatinib) beobachtet. Bei

gleichzeitiger Anwendung solcher Substanzen muss die Tacrolimus-Dosis

bei nahezu allen Patienten herabgesetzt werden.

Schwächer ausgeprägte Wechselwirkungen wurden mit Clotrimazol,

Clarithromycin, Josamycin, Nifedipin, Nicardipin, Diltiazem, Verapamil,

Danazol, Ethinylestradiol, Omeprazol und Nefazodon und (chinesischen)

pflanzlichen Heilmitteln, die Extrakte der Schisandra sphenanthera

enthalten, beobachtet.

In vitro konnte gezeigt werden, dass folgende Substanzen potenzielle

Inhibitoren des Tacrolimus-Metabolismus sind: Bromocriptin, Kortison,

Dapson, Ergotamin, Gestoden, Lidocain, Mephenytoin, Miconazol,

Midazolam, Nilvadipin, Norethisteron, Chinidin, Tamoxifen und

Troleandomycin.

Es wurde berichtet, dass Grapefruitsaft den Tacrolimus-Blutspiegel

erhöht. Daher sollte Grapefruitsaft vermieden werden.

Lansoprazol und Ciclosporin können potenziell den CYP3A4-vermittelten

Stoffwechsel von Tacrolimus hemmen und somit die Tacrolimus-

Vollblutkonzentration erhöhen.

Andere Interaktionen, die potenziell zu erhöhten Tacrolimus-

Blutspiegeln führen

Tacrolimus wird in hohem Maße an Plasmaproteine gebunden. Mögliche

Wechselwirkungen mit Wirkstoffen, die eine hohe Affinität zu

Plasmaproteinen aufweisen (z. B. nicht-steroidale Antiphlogistika, orale

Antikoagulanzien oder orale Antidiabetika), sind zu berücksichtigen.

Weitere Wechselwirkungen, die zu einer erhöhten systemischen

Exposition von Tacrolimus führen können, sind mit Prokinetika wie

Metoclopramid, Cimetidin und Magnesium-Aluminium-Hydroxid möglich.

Stoffwechselinduktoren

Eine Herabsetzung der Blutspiegel von Tacrolimus konnte klinisch unter

folgenden Substanzen nachgewiesen werden: Eine stark ausgeprägte

Wechselwirkung wurde mit Rifampicin, Phenytoin oder Johanniskraut

(Hypericum perforatum) beobachtet. Hier sind bei nahezu allen Patienten

höhere Tacrolimus-Dosen erforderlich. Auch mit Phenobarbital wurden

klinisch bedeutsame Wechselwirkungen beobachtet. Erhaltungsdosen

von Kortikosteroiden zeigten eine Herabsetzung der Tacrolimus-

Blutspiegel.

Hochdosiertes Prednisolon oder Methylprednisolon, wie es bei akuten

Abstoßungsreaktionen eingesetzt wird, kann potenziell die Tacrolimus-

Blutspiegel erhöhen oder senken.

Carbamazepin, Metamizol und Isoniazid können potenziell die

Tacrolimus-Konzentrationen im Blut herabsetzen.

Wirkung von Tacrolimus auf den Stoffwechsel anderer Arzneimittel

Tacrolimus ist ein bekannter CYP3A4-Inhibitor. Die gleichzeitige

Anwendung von Tacrolimus mit Arzneimitteln, die durch CYP3A4

metabolisiert werden, kann daher deren Verstoffwechselung

beeinträchtigen. Bei gleichzeitiger Gabe von Tacrolimus wird die

Halbwertszeit von Ciclosporin verlängert. Darüber hinaus kann es auch zu

synergistischen/additiven nephrotoxischen Effekten kommen. Aus diesen

Gründen wird die gleichzeitige Verabreichung von Ciclosporin und

Tacrolimus nicht empfohlen. Zudem ist bei Patienten, die Tacrolimus im

Anschluss an eine Ciclosporin-Behandlung erhalten, Vorsicht geboten

(siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Es konnte gezeigt werden, dass

Tacrolimus den Phenytoin-Blutspiegel erhöht.

Da Tacrolimus die Clearance von Steroid-Kontrazeptiva herabsetzen und

damit die Hormonexposition erhöhen kann, ist bei Entscheidungen über

empfängnisverhütende Maßnahmen besonders vorsichtig vorzugehen.

Über die Wechselwirkungen zwischen Tacrolimus und Statinen liegt nur

eine beschränkte Anzahl von Daten vor. Die verfügbaren Daten lassen

darauf schließen, dass bei gleichzeitiger Gabe von Tacrolimus die

Pharmakokinetik der Statine weitgehend unverändert bleibt.

Die Ergebnisse von Tierversuchen lassen darauf schließen, dass

Tacrolimus die Clearance von Pentobarbital und Phenazon verringern und

die Halbwertszeit dieser Substanzen verlängern kann.

Mycophenolsäure

Vorsicht ist geboten bei einer Umstellung der Kombinationstherapie mit

Ciclosporin, das den enterohepatischen Kreislauf der Mycophenolsäure

beeinflusst, auf Tacrolimus, das diese Wirkung nicht ausübt, da es hierbei

zu Veränderungen der Exposition gegenüber Mycophenolsäure kommen

kann. Arzneimittel, die den enterohepatischen Kreislauf von

Mycophenolsäure beeinflussen, können den Plasmaspiegel und die

Wirksamkeit von Mycophenolsäure reduzieren. Eine therapeutische

Arzneimittelüberwachung von Mycophenolsäure kann bei einer

Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus oder umgekehrt angebracht

sein.

Andere Wechselwirkungen, die zu klinisch ungünstigen Effekten

führen

Bei gleichzeitiger Anwendung von Tacrolimus und anderer Arzneimittel

mit nephrotoxischen oder neurotoxischen Wirkungen können diese

Effekte verstärkt werden (z. B. Aminoglykoside, Gyrasehemmer,

Vancomycin, Sulfamethoxazol+Trimethoprim, nicht-steroidale

Antiphlogistika, Ganciclovir oder Aciclovir).

Eine Verstärkung der Nephrotoxizität konnte nach Gabe von Amphotericin

B und Ibuprofen in Verbindung mit Tacrolimus beobachtet werden.

Da es unter Tacrolimus zu einer Hyperkaliämie oder zur Verstärkung

einer bereits bestehenden Hyperkaliämie kommen kann, ist eine hohe

Kaliumzufuhr oder die Verwendung kaliumsparender Diuretika (z. B.

Amilorid, Triamteren oder Spironolacton) zu vermeiden (siehe Abschnitt

4.4).

Die Wirksamkeit von Impfungen kann durch Immunsuppressiva

beeinträchtigt werden. Eine während der Behandlung mit Tacrolimus

durchgeführte Impfung kann sich als weniger wirksam erweisen. Die

Anwendung von abgeschwächten Lebendimpfstoffen sollte vermieden

werden (siehe Abschnitt 4.4).

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Ergebnisse von Untersuchungen am Menschen lassen erkennen,

dass Tacrolimus die Plazentaschranke passiert. Die Resultate einer

geringen Zahl von Untersuchungen an Transplantationspatienten liefern

keinen Hinweis darauf, dass unter Tacrolimus im Vergleich zu anderen

Immunsuppressiva ein erhöhtes Risiko für unerwünschte

Nebenwirkungen auf den Verlauf und das Ergebnis der Schwangerschaft

besteht. Allerdings wurden Fälle von Fehlgeburten berichtet. Bisher sind

keine anderen einschlägigen epidemiologischen Daten verfügbar. Da eine

solche Therapie unerlässlich ist, kommt die Gabe von Tacrolimus an

Schwangere in Betracht, wenn keine sicherere Alternative zur Verfügung

steht und wenn das potenzielle Risiko für den Fötus durch den

wahrgenommenen Nutzen einer solchen Behandlung gerechtfertigt ist.

Bei Exposition in utero empfiehlt sich eine Überwachung des

Neugeborenen auf eventuelle schädliche Wirkungen von Tacrolimus

(insbesondere hinsichtlich seiner Wirkung auf die Nieren). Es besteht das

Risiko einer Frühgeburt (< Woche 37) und einer Hyperkaliämie des

Neugeborenen, die sich allerdings spontan wieder normalisiert.

Bei Ratte und Kaninchen verursachte Tacrolimus in Dosen, die auf das

Muttertier toxisch wirken, eine embryofetale Toxizität (siehe Abschnitt

5.3).

Stillzeit

Die Ergebnisse von Untersuchungen am Menschen haben gezeigt,

dass Tacrolimus in die Muttermilch übergeht. Da eine Schädigung des

Säuglings nicht ausgeschlossen werden kann, sollte während der

Einnahme von Tacrolimus nicht gestillt werden.

Fertilität

Bei der Ratte beeinträchtigte die Substanz die männliche Fertilität

(siehe Abschnitt 5.3).

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen

Tacrolimus kann visuelle und neurologische Störungen hervorrufen.

Solche Effekte können im Zusammenwirken mit Alkohol verstärkt werden.

4.8

Nebenwirkungen

Das Nebenwirkungsprofil von Immunsuppressiva lässt sich oft wegen der

Grunderkrankung des Patienten und der Behandlung mit einer Vielzahl

anderer Medikamente nicht genau feststellen.

Viele der nachstehend aufgeführten Nebenwirkungen sind reversibel

und/oder sprechen auf eine Herabsetzung der Dosis an. Bei einer oralen

Behandlung dürfte die Häufigkeit von Nebenwirkungen geringer sein als

bei intravenöser Verabreichung. Nachfolgend werden die

Nebenwirkungen von Tacrolimus nach ihrer Häufigkeit in absteigender

Reihenfolge aufgeführt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht

abschätzbar)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Wie bei anderen hochwirksamen Immunsuppressiva ist bei Patienten, die

mit Tacrolimus behandelt werden, die Anfälligkeit für Infektionen häufig

erhöht (virale, bakterielle, mykotische und protozoale Infektionen). Bereits

bestehende Infektionen können sich verschlechtern. Infektionen können

sich lokal oder systemisch manifestieren.

Fälle von BK-Virus-assoziierter Nephropathie und JC-Virus-assoziierter

progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML) wurden bei

Patienten unter Immunsuppressionstherapie, einschließlich Therapie mit

Tacrolimus, berichtet.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl.

Zysten und Polypen)

Bei Patienten, welche mit Immunsuppressiva behandelt werden, erhöht

sich das Risiko einer Tumorentwicklung. Es wurde über gutartige oder

bösartige Neoplasmen einschließlich EBV-assoziierte lymphoproliferative

Erkrankungen und Hauttumoren unter Einnahme von Tacrolimus

berichtet.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig:

Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Leukozytose,

abnorme Erythrozytenwerte

Gelegentlich: Blutgerinnungsstörungen, abnorme Gerinnungs- und

Blutungswerte, Panzytopenie, Neutropenie

Selten:

thrombotische thrombozytopenische Purpura,

Hypoprothrombinämie, thrombotische Mikroangiopathie

Nicht bekannt: Pure Red Cell Aplasia (Erythroblastopenie),

Agranulozytose, hämolytische Anämie

Erkrankungen des Immunsystems

Unter der Anwendung von Tacrolimus wurden allergische und

anaphylaktoide Reaktionen beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Endokrine Erkrankungen

Selten:

Hirsutismus

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig:

hyperglykämische Zustände, Diabetes mellitus,

Hyperkaliämie

Häufig:

Hypomagnesiämie, Hypophosphatämie, Hypokaliämie,

Hypokalzämie, Hyponatriämie, Flüssigkeitsüberbelastung,

Hyperurikämie, verminderter Appetit, metabolische

Azidose, Hyperlipidämie, Hypercholesterinämie,

Hypertriglyceridämie, andere Elektrolytstörungen

Gelegentlich: Dehydratation, Hypoproteinämie, Hyperphosphatämie,

Hypoglykämie

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig:

Schlaflosigkeit

Häufig:

Angsterscheinungen, Verwirrtheit und Desorientiertheit,

Depression, depressive Verstimmung, affektive Störungen

und Störungen des Gemütszustandes, Albträume,

Halluzinationen, Geisteskrankheiten

Gelegentlich:

psychotische Störung

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig:

Tremor, Kopfschmerzen

Häufig:

Krampfanfälle, Bewusstseinsstörungen, Parästhesien und

Dysästhesien, periphere Neuropathien, Schwindelgefühl,

Schreibstörungen, Störungen des Nervensystems

Gelegentlich:

Koma, Blutungen im Zentralnervensystem und Apoplexie,

Paralyse und Parese, Enzephalopathie, Sprachstörungen,

Amnesie

Selten:

erhöhter Tonus

Sehr selten:

Myasthenie

Augenerkrankungen

Häufig:

verschwommenes Sehen, Photophobie,

Augenerkrankungen

Gelegentlich:

Katarakt

Selten:

Blindheit

Nicht bekannt: Neuropathie des Nervus opticus

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig:

Tinnitus

Gelegentlich:

Hörschwäche

Selten:

neurosensorische Taubheit

Sehr selten:

eingeschränktes Hörvermögen

Herzerkrankungen

Häufig:

ischämische Störungen der Herzkranzgefäße, Tachykardie

Gelegentlich:

Kammerarrhythmie und Herzstillstand, Herzversagen,

Kardiomyopathie, Kammerhypertrophie, supraventrikuläre

Arrhythmien, Palpitationen

Selten:

Perikarderguss

Sehr selten:

Torsades de Pointes

Gefäßerkrankungen

Sehr häufig:

Hypertonie

Häufig:

Blutungen, thromboembolische und ischämische

Störungen, periphere Gefäßerkrankungen, hypotensive

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich:

Infarkt, tiefe Venenthrombose, Schock

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig:

Dyspnoe, Erkrankung des Lungenparenchyms,

Pleuraerguss, Pharyngitis, Husten, Anschwellung und

Entzündung der Nasenschleimhaut

Gelegentlich:

Atemversagen, Erkrankung der Atemwege, Asthma

Selten:

akutes Atemnotsyndrom

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig:

Durchfall, Übelkeit

Häufig:

gastrointestinaler Entzündungszustand, Magen-Darm-

Geschwür und Perforation, Blutungen aus dem Magen-

Darm-Trakt, Stomatitis und Ulzeration, Aszites, Erbrechen,

Schmerzen im Magen-Darm-Bereich und Abdomen,

dyspeptische Zeichen und Symptome, Obstipation,

Flatulenz, Blähungen und Aufgeblähtheit, lockerer Stuhl,

Zeichen und Symptome im Magen-Darm-Bereich

Gelegentlich:

paralytischer Ileus, akute und chronische Pankreatitis,

gastroösophagealer Reflux, beeinträchtigte

Magenentleerung

Selten:

Subileus, Pankreaspseudozyste

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig:

Cholestase und Ikterus, Leberzellschaden und Hepatitis,

Cholangitis

Selten:

Thrombose der Leberarterie, mit Venenverschluss

einhergehende Lebererkrankung

Sehr selten:

Leberinsuffizienz, Gallengangstenose

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig:

Pruritus, Exanthem, Alopezie, Akne, vermehrtes Schwitzen

Gelegentlich:

Dermatitis, Photosensibilität

Selten:

toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom)

Sehr selten:

Stevens-Johnson-Syndrom

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig:

Gelenkschmerzen, Muskelkrämpfe, Gliederschmerzen,

Rückenschmerzen

Gelegentlich:

Gelenkerkrankungen

Selten:

beeinträchtigte Beweglichkeit

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig:

Nierenfunktionsstörung

Häufig:

Niereninsuffizienz, akute Niereninsuffizienz, Oligurie,

Tubulusnekrose, toxische Nephropathie, Veränderungen

des Harns, Störungen von Harnblase und Harnröhre

Gelegentlich:

Anurie, hämolytisch-urämisches Syndrom

Sehr selten:

Nephropathie, hämorrhagische Zystitis

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich:

Dysmenorrhö und Uterusblutung

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig:

asthenische Zustände, fieberhafte Störungen, Ödem,

Schmerzen und Beschwerden, gestörtes Empfinden der

Körpertemperatur

Gelegentlich:

multiples Organversagen, grippeähnliche Erkrankung,

Temperaturunverträglichkeit, Druckgefühl in der Brust,

Zittrigkeit, Krankheitsgefühl

Selten:

Durst, Sturz, Beklemmung in der Brust, Ulkus

Sehr selten:

Zunahme des Fettgewebes

Untersuchungen

Häufig:

Veränderungen der Leberenzymwerte und Leberfunktion,

erhöhte Blutspiegel der alkalischen Phosphatase,

Gewichtszunahme

Gelegentlich:

erhöhte Amylasewerte, anormales EKG, anormale Herz-

und Pulsfrequenz, Gewichtsverlust, erhöhte

Laktatdehydrogenase-Konzentrationen im Blut

Sehr selten:

abnormales Echokardiogramm, QT-Verlängerung im

Elektrokardiogramm

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Häufig:

primäre Funktionsstörung des Transplantats

Anwendungsfehler, einschließlich unachtsamer, unbeabsichtigter oder

unbeaufsichtigter Umstellung zwischen Tacrolimus-Formulierungen mit

unmittelbarer oder retardierter Freisetzung sind beobachtet worden. In

diesem Zusammenhang wurden Fälle von Transplantatabstoßung

berichtet (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht

abschätzbar).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung

ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche

Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden

Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM)

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

Bisher liegen nur wenige Erfahrungen mit Überdosierungen vor. Es wurde

über mehrere Fälle berichtet, in denen das Präparat versehentlich in zu

hohen Dosen eingenommen wurde. Dabei wurden unter anderem

folgende Symptome beobachtet: Tremor, Kopfschmerzen, Übelkeit und

Erbrechen, Infektionen, Urtikaria, Lethargie, Anstieg des

Blutharnstickstoffs, erhöhte Serumkreatinin- und Alaninaminotransferase-

Spiegel.

Ein spezifisches Antidot zu Tacrolimus ist nicht verfügbar. Im Falle einer

Überdosierung sind allgemein unterstützende Maßnahmen und eine

symptomatische Behandlung angezeigt. Aufgrund seines hohen

Molekulargewichts, seiner geringen Wasserlöslichkeit und der hohen

Bindung an Erythrozyten und Plasmaproteine kann angenommen werden,

dass Tacrolimus nicht dialysierbar ist. Hingegen liegen vereinzelte

Erfahrungen über Patienten mit sehr hohen Tacrolimus-Konzentrationen

im Plasma vor, bei denen der Einsatz von Hämofiltration bzw.

Hämodiafiltration toxische Tacrolimus-Spiegel senken konnte. Im Falle

einer oralen Intoxikation können eine Magenspülung und/oder die

Einnahme von absorbierenden Mitteln (z. B. Aktivkohle) von Nutzen sein,

wenn sie kurz nach der Überdosierung zum Einsatz kommen.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Calcineurin-Inhibitoren, ATC-Code:

L04AD02

Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen

Auf molekularer Ebene dürften die Wirkungen von Tacrolimus durch seine

Bindung an ein zytosolisches Protein (FKBP12) vermittelt werden, das für

die Anreicherung der Substanz im Zellinnern verantwortlich ist. Der

Komplex aus FKBP12 und Tacrolimus geht mit Calcineurin eine

spezifische und kompetitive Bindung ein und inhibiert Calcineurin. Dies

führt zu einer calciumabhängigen Hemmung von

Signaltransduktionswegen in der T-Zelle und verhindert damit die

Transkription einer bestimmten Reihe von Lymphokin-Genen. Tacrolimus

ist ein hochwirksames Immunsuppressivum, dessen Aktivität sowohl in

vitro als auch in vivo nachgewiesen werden konnte.

Tacrolimus hemmt speziell die Bildung zytotoxischer Lymphozyten, die für

die Transplantatabstoßung in erster Linie verantwortlich sind. Tacrolimus

unterdrückt die Aktivierung der T-Zellen und die von den T-Helferzellen

abhängige Proliferation der B-Zellen sowie die Bildung von Lymphokinen

(wie Interleukin-2, Interleukin-3 und

-Interferon) sowie die Expression des

Interleukin-2-Rezeptors.

Veröffentlichte Ergebnisse der Basisimmunsuppression nach

anderen Organtransplantationen

Tacrolimus hat sich zu einem anerkannten Basisimmunsuppressivum

nach Pankreas-, Lungen- und Darmtransplantationen entwickelt. In

veröffentlichten, prospektiven Studien wurde Tacrolimus bei ca. 175

lungentransplantierten Patienten, bei 475 Patienten, die sich einer

Pankreastransplantation unterzogen hatten und bei 630 Patienten nach

einer Darmtransplantation als Basisimmunsuppressivum eingesetzt.

Insgesamt entsprach das Sicherheitsprofil von Tacrolimus in diesen

veröffentlichten Studien den Beobachtungen in den großen Studien, in

denen die Substanz bei Leber-, Nieren- und Herztransplantatempfängern

zur Basisimmunsuppression verwendet wurde. Im Folgenden werden die

Ergebnisse hinsichtlich der Wirksamkeit aus den größten Studien der

jeweiligen Indikation zusammengefasst.

Lungentransplantation

In einer Zwischenanalyse über eine kürzlich durchgeführte,

multizentrische Studie wird über 110 Patienten berichtet, die im Rahmen

einer 1:1-Randomisierung entweder Tacrolimus oder Ciclosporin

erhielten. Tacrolimus wurde zu Behandlungsbeginn in einer Dosierung

von 0,01-0,03 mg/kg/Tag als Dauerinfusion verabreicht. Orales

Tacrolimus wurde in Dosen von 0,05-0,3 mg/kg/Tag gegeben. Im ersten

Jahr nach der Transplantation waren akute Abstoßungsreaktionen bei den

mit Tacrolimus behandelten Patienten weniger häufig zu beobachten als

unter Ciclosporin (11,5 % vs. 22,6 %). Auch eine chronische

Transplantatabstoßung (Bronchiolitis obliterans-Syndrom) trat im ersten

Jahr nach der Transplantation unter Tacrolimus nicht so häufig auf

(2,86 % vs. 8,57 %). Die Überlebensrate nach einem Jahr betrug 80,8 %

in der Tacrolimus-Gruppe und 83 % bei den mit Ciclosporin behandelten

Patienten (Treede et al., 3

ICI San Diego, USA, 2004; Abstract 22).

In einer anderen randomisierten Studie wurden 66 Patienten mit

Tacrolimus und 67 mit Ciclosporin behandelt. Tacrolimus wurde zu

Behandlungsbeginn in einer Dosierung von 0,025 mg/kg/Tag als

Dauerinfusion verabreicht. Orales Tacrolimus wurde in Dosen von

0,15 mg/kg/Tag gegeben. Danach wurde die Dosierung zum Erreichen

der angestrebten Talspiegel von 10-20 ng/ml entsprechend angepasst.

Die Überlebensrate betrug nach 1 Jahr unter Tacrolimus 83 % und in der

Ciclosporin-Gruppe 71 % und nach 2 Jahren 76 % bzw. 66 %. Die Anzahl

akuter Abstoßungsreaktionen pro 100 Patiententage war in der

Tacrolimus-Gruppe (0,85 Ereignisse) geringer als unter Ciclosporin (1,09

Ereignisse). Bei den mit Tacrolimus behandelten Patienten kam es in

21,7 % der Fälle zur Entstehung einer Bronchiolitis obliterans im Vergleich

zu 38,0 % unter Ciclosporin (p = 0,025). Die Anzahl von Fällen, in denen

von Ciclosporin auf Tacrolimus umgestellt werden musste (n = 13), war

signifikant größer (p = 0,02) als die Zahl der Patienten, die von Tacrolimus

auf Ciclosporin umgestellt wurden (n = 2) (Keenan et al., Ann Thoracic

Surg 1995; 60:580).

In einer weiteren, in zwei Zentren durchgeführten randomisierten Studie

erhielten 26 Patienten Tacrolimus und 24 Ciclosporin. Tacrolimus wurde

zu Behandlungsbeginn in einer Dosierung von 0,05 mg/kg/Tag als

Dauerinfusion verabreicht. Orales Tacrolimus wurde in Dosen von 0,1-

0,3 mg/kg/Tag gegeben. Danach wurde die Dosierung zum Erreichen der

angestrebten Talspiegel von 12-15 ng/ml entsprechend angepasst. Die

Überlebensrate betrug nach 1 Jahr unter Tacrolimus 73,1 % und in der

Ciclosporin-Gruppe 79,2 %. Die Anzahl der Fälle, in denen es zu keiner

akuten Transplantatabstoßung kam, war nach 6 Monaten (57,7 % vs.

45,8 %) und nach 1 Jahr (50 % vs. 33,3 %) in der Tacrolimus-Gruppe

höher (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001; 20:511).

In allen drei Studien waren vergleichbare Überlebensraten zu

verzeichnen. Die Häufigkeit akuter Abstoßungsreaktionen war in allen drei

Studien unter Tacrolimus zahlenmäßig geringer als in der Ciclosporin-

Gruppe. In einer Studie war die Häufigkeit der Entstehung eines

Bronchiolitis obliterans-Syndroms bei den mit Tacrolimus behandelten

Patienten signifikant geringer.

Pankreastransplantation

Eine multizentrische Studie wurde an 205 Patienten durchgeführt, die sich

gleichzeitig einer Pankreas- und Nierentransplantation unterzogen. Nach

einem randomisierten Verfahren erhielten 103 Patienten Tacrolimus und

102 Ciclosporin. Die orale Initialdosis von Tacrolimus betrug gemäß

Protokoll 0,2 mg/kg/Tag und wurde zum Erreichen der angestrebten

Talspiegel von 8-15 ng/ml am 5. Tag nach der Transplantation und von 5-

10 ng/ml nach 6 Monaten, entsprechend angepasst. Unter Tacrolimus war

nach 1 Jahr eine signifikant höhere Pankreasüberlebensrate zu

verzeichnen als unter Ciclosporin (91,3 % vs. 74,5 %, p < 0,0005). Die

Überlebensrate des Nierentransplantats war in beiden Gruppen etwa

gleich. Insgesamt wurden 34 Patienten von Ciclosporin auf Tacrolimus

umgestellt, während nur 6 Tacrolimus-Patienten eine andere Therapie

benötigten (Bechstein et al., Transplantation 2004; 77:1221).

Darmtransplantation

Die veröffentlichten klinischen Ergebnisse einer monozentrischen Studie

über Tacrolimus als Basisimmunsuppressivum nach

Darmtransplantationen zeigen bei 155 Patienten

(65 Darmtransplantationen, 75 Transplantationen von Leber und Darm

und 25 multiviszerale Transplantationen) unter Tacrolimus und Prednison

folgende Überlebensraten: 75 % nach 1 Jahr, 54 % nach 5 Jahren und

42 % nach 10 Jahren. In den ersten Jahren wurde orales Tacrolimus zu

Behandlungsbeginn in einer Initialdosis von 0,3 mg/kg/Tag gegeben. Mit

zunehmender Erfahrung wurden im Verlauf von 11 Jahren immer bessere

Ergebnisse erzielt.

Die bei dieser Indikation in diesem Zeitraum erzielten Verbesserungen

werden einer Reihe neuer Verfahren zugeschrieben, wie z. B. Methoden

zur Früherkennung von EBV- und CMV-Infektionen,

Knochenmarkvergrößerung, zusätzliche Gabe des Interleukin-2-

Antagonisten Daclizumab, niedrigere Anfangsdosen von Tacrolimus, die

zu Talspiegeln zwischen 10-15 ng/ml führen und neuerdings

Transplantatbestrahlung (Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001; 234:404).

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Beim Menschen konnte gezeigt werden, dass Tacrolimus aus dem

gesamten Magen-Darm-Trakt resorbiert wird. Nach oraler Gabe von

Tacrolimus Kapseln werden innerhalb von ca. 1-3 Stunden maximale

Blutspiegel (C

) erreicht. Bei manchen Patienten wird Tacrolimus

anscheinend über einen längeren Zeitraum kontinuierlich resorbiert,

sodass ein relativ flaches Resorptionsprofil entsteht. Die durchschnittliche

Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Tacrolimus liegt im Bereich von

20-25 %. Nach oraler Verabreichung (0,30 mg/kg/Tag) bei

Lebertransplantatempfängern wurden bei den meisten Patienten

innerhalb von 3 Tagen Steady-state-Konzentrationen von Tacrolimus

erreicht. An gesunden Probanden konnte nachgewiesen werden, dass

Tacrolimus 0,5 mg, Tacrolimus 1 mg und Tacrolimus 5 mg Hartkapseln

bioäquivalent sind, wenn äquivalente Dosen verabreicht werden.

Geschwindigkeit und Umfang der Resorption von Tacrolimus erreichen im

Nüchternzustand die höchsten Werte. In Anwesenheit von Nahrung

werden diese beiden Parameter verringert. Dieser Effekt kommt im

Anschluss an eine Mahlzeit mit hohem Fettgehalt am stärksten zur

Geltung. Nach einer Mahlzeit mit hohem Kohlenhydratgehalt ist er

hingegen weniger stark ausgeprägt. Bei stabilen

Lebertransplantatempfängern verringerte sich die Bioverfügbarkeit von

oral verabreichtem Tacrolimus im Anschluss an eine Mahlzeit mit

mittelgradigem Fettgehalt (34 % der Kalorien). Dabei kam es im Vollblut

zu einer Herabsetzung von AUC (27 %) und C

(50 %) sowie zu einer

Erhöhung von t

(173 %).

Bei stabilen Nierentransplantatempfängern, die Tacrolimus unmittelbar

nach einem normalen mitteleuropäischen Frühstück erhielten, trat die

Wirkung auf die orale Bioverfügbarkeit weniger stark in Erscheinung.

Demgegenüber waren im Vollblut eine Herabsetzung der AUC (2-12 %)

und C

(15-38 %) sowie eine Erhöhung von t

(38-80 %) zu

verzeichnen.

Der Gallefluss hat keinen Einfluss auf die Resorption von Tacrolimus.

Im Steady state ist eine stark ausgeprägte Korrelation zwischen AUC und

den Talspiegeln im Vollblut zu beobachten. Aus diesem Grund liefert die

Überwachung der Talspiegel im Vollblut gute Schätzwerte für die

systemische Exposition.

Verteilung und Elimination

Beim Menschen kann die Disposition von Tacrolimus nach einer

intravenösen Infusion durch ein 2-Phasenmodell beschrieben werden. Im

systemischen Kreislauf wird Tacrolimus in hohem Maße an die

Erythrozyten gebunden, sodass das Vollblut- zu Plasma-

Konzentrationsverhältnis ca. 20:1 beträgt. Im Plasma wird Tacrolimus

größtenteils (> 98,8 %) an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an

Serumalbumin und

-1-saures Glykoprotein.

Tacrolimus wird im Organismus weitgehend verteilt. Im Steady state

beträgt das auf die Plasmaspiegel bezogene Verteilungsvolumen bei

gesunden Probanden ca. 1.300 l. Das auf der Grundlage von

Vollblutkonzentrationen berechnete Verteilungsvolumen beträgt im

Durchschnitt 47,6 l.

Tacrolimus ist eine Substanz mit einer niedrigen Clearance. Die

durchschnittliche Gesamtkörper-Clearance, die über

Vollblutkonzentrationen ermittelt wurde, beträgt bei gesunden Probanden

2,25 l/h. Bei erwachsenen Leber-, Nieren- und

Herztransplantationspatienten wurden Clearance-Werte von 4,1, 6,7 bzw.

3,9 l/h ermittelt. Bei Lebertransplantationspatienten im Kindesalter ist die

Gesamtkörper-Clearance etwa doppelt so hoch als bei erwachsenen

Lebertransplantatempfängern.

Faktoren wie ein niedriger Hämatokritwert und geringe

Proteinkonzentrationen, die zu einer Zunahme der ungebundenen

Fraktion von Tacrolimus führen, oder eine durch Behandlung mit

Kortikosteroiden herbeigeführte Verstärkung des Metabolismus sollen für

die nach der Transplantation beobachteten höheren Clearance-Raten

verantwortlich sein.

Tacrolimus verfügt über eine lange und variable Halbwertszeit. Bei

gesunden Probanden beträgt die durchschnittliche Halbwertszeit im

Vollblut ca. 43 Stunden. Bei erwachsenen Lebertransplantationspatienten

und bei Lebertransplantatempfängern im Kindesalter lag sie im Mittel bei

11,7 bzw. 12,4 Stunden, im Vergleich zu 15,6 Stunden bei erwachsenen

Nierentransplantationspatienten. Die kürzere Halbwertszeit bei

Transplantatempfängern ist zum Teil auf eine höhere Clearance-Rate

zurückzuführen.

Metabolisierung und Biotransformation

Tacrolimus wird weitgehend in der Leber metabolisiert, hauptsächlich

durch das Cytochrom P450-3A4. Ferner unterliegt die Substanz in der

Darmwand einer erheblichen Metabolisierung. Es konnten mehrere

Metabolite nachgewiesen werden, von denen in vitro nur einer eine mit

dem Effekt von Tacrolimus vergleichbare, immunsuppressive Aktivität

aufweist. Die anderen Metabolite verursachen nur eine schwache oder

überhaupt keine Immunsuppression. Im systemischen Kreislauf liegt nur

einer der inaktiven Metabolite in geringen Konzentrationen vor. Demnach

leisten die Metabolite keinen Beitrag zur pharmakologischen Wirkung von

Tacrolimus.

Ausscheidung

Sowohl nach intravenöser als auch nach oraler Verabreichung von

markiertem Tacrolimus wurde der größte Teil der Radioaktivität im Kot

ausgeschieden. Ca. 2 % der Radioaktivität wurden im Urin eliminiert.

Der Anteil von unverändertem Tacrolimus im Urin und im Kot lag unter

1 %. Dies lässt darauf schließen, dass Tacrolimus vor der

Ausscheidung fast vollständig metabolisiert wird, wobei die

Ausscheidung hauptsächlich über die Galle erfolgt.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Bei der Ratte und beim Pavian konnte in Toxizitätsstudien nachgewiesen

werden, dass Nieren und Pankreas die wichtigsten toxikologischen

Zielorgane von Tacrolimus sind. Bei der Ratte verursachte Tacrolimus

toxische Wirkungen auf das Nervensystem und die Augen. Beim

Kaninchen kam es nach intravenöser Verabreichung der Substanz zu

reversiblen kardiotoxischen Erscheinungen.

Wenn Tacrolimus intravenös als schnelle Infusion/Bolus-Injektion mit

einer Dosis von 0,1-1,0 mg/kg verabreicht wird, wurden QTc-

Verlängerungen in einigen Tierarten beobachtet. Spitzen-

Blutkonzentrationen, die mit diesen Dosen erreicht wurden, lagen über

150 ng/ml; dies ist mehr als 6-mal höher als die mittleren

Spitzenkonzentrationen, die mit Tacrolimus in der klinischen

Transplantation beobachtet wurden.

Bei Ratte und Kaninchen war nur nach Gabe von Dosen, die beim

Muttertier eine signifikante Toxizität aufweisen, eine embryofetale

Toxizität zu beobachten. Bei der Ratte wurde die Fortpflanzungsfunktion

der weiblichen Tiere einschließlich der Geburt nach Gabe toxischer

Dosen beeinträchtigt. Geburtsgewicht, Lebensfähigkeit und Wachstum

der Jungen war nach Gabe toxischer Dosen verringert. Bei der Ratte

wurden negative Auswirkungen von Tacrolimus auf die männliche

Fertilität, wie verminderte Anzahl und Motilität der Spermien, beobachtet.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt

Hypromellose

Lactose-Monohydrat

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Hartgelatinekapsel

Crilomus 0,5 mg Hartkapseln

Gelatine

Titandioxid (E 171)

Natriumdodecylsulfat

Sorbitanlaurat

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H

O (E 172)

Crilomus 0,75 mg Hartkapseln

Gelatine

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid (E 172)

Brillantblau FCF (E 133)

Schellack

Propylenglycol

Kaliumhydroxid

Eisen(II,III)-oxid (E 172)

Crilomus 1 mg Hartkapseln

Gelatine

Titandioxid (E 171)

Natriumdodecylsulfat

Sorbitanlaurat

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H

O (E 172)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Eisen(II,III)-oxid (E 172)

Crilomus 2 mg Hartkapseln

Gelatine

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid (E 172)

Brillantblau FCF (E 133)

Schellack

Propylenglycol

Kaliumhydroxid

Eisen(II,III)-oxid (E 172)

Crilomus 5 mg Hartkapseln

Gelatine

Titandioxid (E 171)

Natriumdodecylsulfat

Sorbitanlaurat

Eisen(III)-oxid (E 172)

6.2

Inkompatibilitäten

Tacrolimus ist nicht kompatibel mit PVC. Schläuche, Spritzen und alle

weiteren Materialien, die zur Herstellung oder Verabreichung einer

Suspension von Tacrolimus Kapseln verwendet werden, sollten kein PVC

enthalten.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

Nach dem Öffnen des Beutels: 12 Monate. Nicht über 25 °C lagern.

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu

schützen.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PE/PVdC/Aluminium-Blisterpackungen mit Trocknungsmittel in

einem Aluminiumbeutel

Crilomus 0,5 mg Hartkapseln

Packungen mit 30, 50 oder 100 Hartkapseln

Crilomus 0,75 mg Hartkapseln

Packungen mit 50 oder 100 Hartkapseln

Crilomus 1 mg Hartkapseln

Packungen mit 30, 50 oder 100 Hartkapseln

Crilomus 2 mg Hartkapseln

Packungen mit 50 oder 100 Hartkapseln

Crilomus 5 mg Hartkapseln

Packungen mit 30, 50 oder 100 Hartkapseln

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr

gebracht.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und

sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den

nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.

INHABER DER ZULASSUNGEN

Hexal AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908-0

Telefax: (08024) 908-1290

E-Mail: medwiss@hexal.com

8.

ZULASSUNGSNUMMERN

Crilomus 0,5 mg Hartkapseln

72819.00.00

Crilomus 0,75 mg Hartkapseln

89731.00.00

Crilomus 1 mg Hartkapseln

72820.00.00

Crilomus 2 mg Hartkapseln

89732.00.00

Crilomus 5 mg Hartkapseln

72821.00.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN/VERLÄNGERUNG

DER ZULASSUNGEN

Crilomus 0,5 mg/- 1 mg/- 5 mg Hartkapseln

10.11.2010

Crilomus 0,75 mg/2 mg Hartkapseln

24.07.2014

10.

STAND DER INFORMATION

Mai 2019

11.

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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