Cordinate plus 80 mg/12,5 mg Filmtabletten

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Valsartan, Hydrochlorothiazid
Verfügbar ab:
Novartis Pharma GmbH
ATC-Code:
C09DA03
INN (Internationale Bezeichnung):
Valsartan, Hydrochlorothiazide
Darreichungsform:
Filmtablette
Zusammensetzung:
Valsartan 80.mg; Hydrochlorothiazid 12.5mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
44773.00.00

Seite 1

((Novartis Logo))

Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Cordinate

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plus 80 mg/12,5 mg Filmtabletten

Cordinate

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plus 160 mg/12,5 mg Filmtabletten

Cordinate

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plus forte 160 mg/25 mg Filmtabletten

Cordinate

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plus 320 mg/12,5 mg Filmtabletten

Cordinate

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plus forte 320 mg/25 mg Filmtabletten

Valsartan/Hydrochlorothiazid

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme

dieses Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals

lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte

weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen

Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben

sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht:

Was ist Cordinate plus und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Einnahme von Cordinate plus beachten?

Wie ist Cordinate plus einzunehmen?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Cordinate plus aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist Cordinate plus und wofür wird es angewendet?

Cordinate plus enthält zwei Wirkstoffe: Valsartan und Hydrochlorothiazid. Beide Substanzen

helfen, einen hohen Blutdruck (Hypertonie) zu kontrollieren.

Valsartan gehört zu einer Klasse von Arzneimitteln, die als „Angiotensin-II-Rezeptor-

Antagonisten“ bekannt sind und helfen, einen hohen Blutdruck zu kontrollieren.

Angiotensin II ist eine körpereigene Substanz, welche die Blutgefäße verengt und

damit bewirkt, dass Ihr Blutdruck ansteigt. Valsartan wirkt durch eine Blockade der

Wirkung von Angiotensin II. Dadurch werden die Blutgefäße erweitert und der

Blutdruck gesenkt.

Hydrochlorothiazid gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die als Thiazid-

Diuretika bezeichnet werden (auch bekannt als „Wassertabletten“ oder harntreibende

Mittel). Hydrochlorothiazid vergrößert die ausgeschiedene Urinmenge, wodurch

ebenfalls der Blutdruck sinkt.

Cordinate plus wird zur Behandlung des hohen Blutdrucks angewendet, wenn dieser durch

eine einzelne Substanz nicht ausreichend kontrolliert werden konnte.

Ein hoher Blutdruck vergrößert die Belastung für Herz und Arterien. Unbehandelt kann dies

die Blutgefäße von Gehirn, Herz und Nieren schädigen. Dies kann zu Schlaganfall, Herz-

oder Nierenversagen führen. Ein hoher Blutdruck erhöht das Risiko für einen Herzinfarkt. Die

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Senkung Ihres Blutdrucks auf Normalwerte verringert das Risiko, eine dieser Erkrankungen

zu erleiden.

2.

Was sollten Sie vor der Einnahme von Cordinate plus beachten?

Cordinate plus darf nicht eingenommen werden,

wenn Sie allergisch (überempfindlich) gegen Valsartan, Hydrochlorothiazid,

Sulfonamid-Derivate (Substanzen mit ähnlicher chemischer Struktur wie

Hydrochlorothiazid) oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile

dieses Arzneimittels sind.

wenn Sie seit über 3 Monaten schwanger sind. (Cordinate plus wird auch während

der Frühschwangerschaft nicht empfohlen – siehe Abschnitt Schwangerschaft).

wenn Sie an einer schweren Lebererkrankung, Zerstörung der kleinen Gallengänge

innerhalb der Leber (biliäre Zirrhose) leiden, die zu einem Rückstau von Galle in der

Leber führen können (Cholestase).

wenn Sie eine schwere Nierenerkrankung haben.

wenn Sie kein Wasser lassen können (Anurie).

wenn Sie mittels künstlicher Niere (Dialyse) behandelt werden.

wenn trotz Behandlung Ihre Kalium- oder Natriumwerte im Blut zu niedrig und/oder Ihre

Calciumwerte im Blut zu hoch sind.

wenn Sie an Gicht leiden.

wenn Sie Diabetes mellitus oder eine eingeschränkte Nierenfunktion haben und mit

einem blutdrucksenkenden Arzneimittel, das Aliskiren enthält, behandelt werden.

Wenn irgendeiner dieser Punkte auf Sie zutrifft, informieren Sie Ihren Arzt und nehmen

Sie Cordinate plus nicht ein.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Cordinate plus

einnehmen.

wenn Sie kaliumsparende Arzneimittel, Kaliumpräparate, kaliumhaltige Salzersatzmittel

oder sonstige Arzneimittel (z. B. Heparin) anwenden, die die Menge an Kalium in Ihrem

Blut erhöhen. Es kann dann für Ihren Arzt notwendig sein, die Kaliumwerte in Ihrem

Blut regelmäßig zu kontrollieren.

wenn der Kaliumspiegel in Ihrem Blut niedrig ist.

wenn Sie an Durchfall oder schwerem Erbrechen leiden.

wenn Sie harntreibende Mittel (Diuretika) in hoher Dosierung einnehmen.

wenn Sie eine schwere Herzkrankheit haben.

wenn Sie an Herzinsuffizienz leiden oder einen Herzinfarkt erlitten haben. Folgen Sie

genau der Anweisung Ihres Arztes bezüglich der Anfangsdosis. Ihr Arzt kann auch Ihre

Nierenfunktion überprüfen.

wenn Sie an einer Verengung der Nierenarterie leiden.

wenn Sie vor Kurzem eine Nierentransplantation hatten.

wenn Sie an Hyperaldosteronismus leiden. Das ist eine Krankheit, bei der die

Nebennieren zu große Mengen des Hormons Aldosteron produzieren. Wenn dies bei

Ihnen der Fall ist, wird die Anwendung von Cordinate plus nicht empfohlen.

wenn Sie eine Leber- oder Nierenerkrankung haben.

wenn Sie jemals während der Einnahme weiterer Arzneimittel (einschließlich eines

ACE-Inhibitors) ein Anschwellen von Zunge und Gesicht hatten, hervorgerufen durch

eine als Angioödem bezeichnete allergische Reaktion, sprechen Sie mit Ihrem Arzt.

Wenn diese Symptome während der Einnahme von Cordinate plus auftreten, brechen

Sie die Einnahme von Cordinate plus sofort ab und nehmen Sie es nie mehr ein. Siehe

auch Abschnitt 4 „Welche Nebenwirkungen sind möglich?“.

wenn Sie Fieber, Hautausschlag und Gelenkschmerzen haben. Diese Beschwerden

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können Zeichen einer Autoimmunkrankheit sein, die als systemischer Lupus

erythematodes (SLE) bezeichnet wird.

wenn Sie Diabetiker sind, Gicht haben, Ihre Cholesterin- oder Fettwerte im Blut hoch

sind.

wenn bei Ihnen in der Vergangenheit nach Anwendung anderer Blutdrucksenker aus

der Klasse der Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten allergische Reaktionen

aufgetreten sind oder wenn Sie an Allergien oder an Asthma leiden.

wenn Sie eine Verringerung des Sehvermögens oder Augenschmerzen bemerken. Es

könnte sich dabei um Symptome eines Druckanstiegs in Ihrem Auge handeln, die

innerhalb von Stunden bis zu einer Woche nach der Einnahme von Cordinate plus

auftreten können. Dies kann unbehandelt zu einem dauerhaften Verlust des

Sehvermögens führen. Wenn Sie vorher eine Penicillin- oder Sulfonamidallergie

hatten, können Sie ein höheres Risiko besitzen dies zu entwickeln.

wenn Sie eines der folgenden Arzneimittel zur Behandlung von hohem Blutdruck

einnehmen:

einen ACE-Hemmer (z. B. Enalapril, Lisinopril, Ramipril), insbesondere wenn

Sie Nierenprobleme aufgrund von Diabetes mellitus haben.

Aliskiren.

Ihr Arzt wird gegebenenfalls Ihre Nierenfunktion, Ihren Blutdruck und die Elektrolytwerte

(z. B. Kalium) in Ihrem Blut in regelmäßigen Abständen überprüfen.

Siehe auch Abschnitt „Cordinate plus darf nicht eingenommen werden“.

Cordinate plus kann die Empfindlichkeit der Haut gegenüber dem Sonnenlicht erhöhen.

Sie müssen Ihren Arzt informieren, wenn Sie denken, dass Sie schwanger sind (oder

schwanger werden könnten). Cordinate plus wird nicht zur Anwendung in der frühen

Schwangerschaft empfohlen und darf nach dem dritten Schwangerschaftsmonat nicht mehr

eingenommen werden, da es in diesem Stadium schwere Schäden bei Ihrem ungeborenen

Kind hervorrufen kann (siehe Abschnitt „Schwangerschaft und Stillzeit“).

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Cordinate plus bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird nicht

empfohlen.

Auswirkungen bei Fehlgebrauch zu Dopingzwecken

Die Einnahme von Cordinate plus kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen

führen.

Einnahme von Cordinate plus zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen,

kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere

Arzneimittel einzunehmen.

Der Behandlungserfolg kann beeinflusst werden, wenn Cordinate plus zusammen mit

bestimmten anderen Arzneimitteln angewendet wird. Es kann erforderlich werden, die Dosis

zu ändern, andere Vorsichtsmaßnahmen zu ergreifen oder in einigen Fällen die Anwendung

eines Arzneimittels zu beenden. Dies trifft vor allem für die folgenden Arzneimittel zu:

Lithium, ein Arzneimittel zur Behandlung einiger psychischer Erkrankungen

Arzneimittel oder Substanzen, die den Kaliumgehalt in Ihrem Blut erhöhen können.

Dazu zählen Kaliumpräparate oder kaliumhaltige Salzersatzmittel, kaliumsparende

Arzneimittel und Heparin

Arzneimittel, die den Kaliumgehalt in Ihrem Blut erniedrigen können, wie z. B. Diuretika

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(harntreibende Mittel), Kortikosteroide, Abführmittel, Carbenoxolon, Amphotericin oder

Penicillin G

einige Antibiotika (Rifamycin-Gruppe), ein Arzneimittel, das zum Schutz vor

Transplantatabstoßung angewendet wird (Ciclosporin), oder ein antiretrovirales

Arzneimittel, das zur Behandlung von HIV/AIDS eingesetzt wird (Ritonavir). Diese

Arzneimittel können den Effekt von Cordinate plus erhöhen.

Arzneimittel, die „Torsades de Pointes“ (unregelmäßiger Herzschlag) auslösen können,

wie Antiarrhythmika (Arzneimittel zur Behandlung von Herzproblemen) und einige

Antipsychotika

Arzneimittel, die den Natriumgehalt in Ihrem Blut erniedrigen können, wie z. B.

Antidepressiva, Antipsychotika, Antiepileptika

Arzneimittel zur Behandlung der Gicht, wie Allopurinol, Probenecid, Sulfinpyrazon

therapeutische Vitamin-D- und Calcium-Präparate

Arzneimittel zur Behandlung des Diabetes (Arzneimittel zum Einnehmen wie Metformin

oder Insuline)

andere Arzneimittel zur Senkung Ihres Blutdrucks einschließlich Methyldopa, ACE-

Hemmer (wie z. B. Enalapril, Lisinopril etc.) oder Aliskiren (siehe auch Abschnitte

„Cordinate plus darf nicht eingenommen werden“ und „Warnhinweise und

Vorsichtsmaßnahmen“)

Arzneimittel zur Erhöhung Ihres Blutdrucks, wie z. B. Noradrenalin oder Adrenalin

Digoxin oder andere Digitalis-Glykoside (Arzneimittel zur Behandlung von

Herzproblemen)

Arzneimittel, die den Blutzucker-Spiegel anheben können, wie z. B. Diazoxid oder

Beta-Blocker

zytotoxische Arzneimittel (Arzneimittel zur Krebsbehandlung), wie z. B. Methotrexat

oder Cyclophosphamid

Arzneimittel gegen Schmerzen, wie nicht steroidale entzündungshemmende Wirkstoffe

(NSAIDs), einschließlich selektiven Cyclooxygenase-2-Hemmern (COX-2-Hemmer)

und Acetylsalicylsäure > 3 g

Arzneimittel zur Behandlung einer Gelenkentzündung (Arthritis)

muskelentspannende Arzneimittel, wie z. B. Tubocurarin

Anticholinergika (Arzneimittel zur Behandlung einer Reihe von Erkrankungen, wie

Magen-Darm-Krämpfe, Spasmus der Harnblase, Asthma, Reisekrankheit,

Muskelkrämpfe, Parkinson-Krankheit und als Mittel in der Anästhesie)

Amantadin (Arzneimittel zur Behandlung der Parkinson-Krankheit sowie zur

Behandlung oder Vermeidung bestimmter durch Viren verursachter Krankheiten)

Colestyramin und Colestipol (Arzneimittel primär zur Senkung hoher Blutfettwerte)

Ciclosporin, ein Arzneimittel zur Verhinderung einer Abstoßungsreaktion nach

Organtransplantation

Alkohol, Schlaftabletten und Anästhetika (Arzneimittel mit einem schlaffördernden oder

schmerzstillenden Effekt, die z. B. bei einem chirurgischen Eingriff angewendet

werden)

jodhaltige Kontrastmittel (Substanzen für bildgebende Untersuchungen)

Einnahme von Cordinate plus zusammen mit Nahrungsmitteln, Getränken und Alkohol

Vermeiden Sie Alkohol, bis Sie mit Ihrem Arzt darüber gesprochen haben. Alkohol kann

Ihren Blutdruck zusätzlich senken und/oder das Risiko für Schwindel und Ohnmachtsanfälle

erhöhen.

Schwangerschaft und Stillzeit

Sie müssen Ihrem Arzt mitteilen, wenn Sie denken, dass Sie schwanger sind

(oder schwanger werden könnten).

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Üblicherweise wird Ihr Arzt Sie anweisen, die Einnahme von Cordinate plus zu beenden,

bevor Sie schwanger werden oder sobald Sie wissen, dass Sie schwanger sind, und

stattdessen ein anderes Arzneimittel einzunehmen. Cordinate plus wird während der

Frühschwangerschaft nicht empfohlen und darf nach dem dritten Schwangerschaftsmonat

nicht mehr eingenommen werden, da es Ihr Kind schwer schädigen kann, wenn es nach

dem dritten Schwangerschaftsmonat eingenommen wird.

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie stillen oder mit dem Stillen beginnen

möchten.

Cordinate plus wird für die Anwendung bei stillenden Müttern nicht empfohlen und Ihr Arzt

wird Ihnen möglicherweise eine andere Behandlung verordnen, wenn Sie stillen möchten,

insbesondere wenn es sich um ein Neu- oder Frühgeborenes handelt.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Bevor Sie ein Fahrzeug, Werkzeuge oder eine Maschine bedienen oder eine andere

Tätigkeit ausüben, die Konzentration erfordert, sollten Sie vorher wissen, wie Sie auf

Cordinate plus reagieren. Wie viele andere Arzneimittel zur Behandlung des Bluthochdrucks

kann Cordinate plus in seltenen Fällen Schwindel verursachen und die

Konzentrationsfähigkeit beeinflussen.

3.

Wie ist Cordinate plus einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder

Apotheker ein. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher

sind.

Personen mit hohem Blutdruck bemerken oft keine Anzeichen davon. Viele können sich

völlig gesund fühlen. Das macht es umso wichtiger, dass Sie die Termine bei Ihrem Arzt

einhalten, auch wenn Sie sich wohl fühlen.

Ihr Arzt wird Ihnen genau sagen, wie viele Tabletten Cordinate plus Sie einnehmen müssen.

Abhängig von der Wirkung der Behandlung, kann Ihr Arzt eine höhere oder eine niedrigere

Dosis verordnen.

Die empfohlene Dosis von Cordinate plus beträgt 1 Tablette pro Tag.

Ändern Sie die Dosis nicht und beenden Sie die Behandlung nicht ohne Rücksprache

mit Ihrem Arzt.

Das Arzneimittel sollte jeden Tag zur selben Zeit, üblicherweise morgens,

eingenommen werden.

Sie können Cordinate plus mit oder ohne Nahrung einnehmen.

Schlucken Sie die Tabletten mit einem Glas Wasser.

Wenn Sie eine größere Menge von Cordinate plus eingenommen haben, als Sie sollten

Falls es zum Auftreten von starkem Schwindel kommt und/oder Sie das Gefühl haben,

ohnmächtig zu werden, legen Sie sich hin und informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt.

Wenn Sie versehentlich zu viele Tabletten eingenommen haben, nehmen Sie unverzüglich

Kontakt mit Ihrem Arzt, Apotheker oder einem Krankenhaus auf.

Wenn Sie die Einnahme von Cordinate plus vergessen haben

Wenn Sie eine Dosis vergessen haben, nehmen Sie diese, sobald Sie sich daran erinnern.

Wenn es jedoch schon fast Zeit ist, die nächste Dosis zu nehmen, lassen Sie die vergessene

Dosis aus.

Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen

haben.

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Wenn Sie die Einnahme von Cordinate plus abbrechen

Das Abbrechen der Behandlung mit Cordinate plus kann dazu führen, dass sich Ihr Blutdruck

verschlechtert. Beenden Sie die Behandlung nicht, es sei denn, Ihr Arzt sagt Ihnen, dass Sie

die Behandlung beenden sollen.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich

an Ihren Arzt oder Apotheker.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht

bei jedem auftreten müssen.

Einige Nebenwirkungen können schwerwiegend sein und bedürfen einer

unverzüglichen medizinischen Aufmerksamkeit:

Sie sollten unverzüglich Ihren Arzt aufsuchen, wenn Sie Anzeichen eines Angioödems

bemerken, wie:

Schwellung von Gesicht, Zunge oder Rachen

Schwierigkeiten beim Schlucken

Nesselsucht und Schwierigkeiten beim Atmen

Schwere Hauterkrankung, die zu Hautausschlag, geröteter Haut, Blasenbildung auf

Lippen, Augen oder Mund, Abschuppen der Haut, Fieber führen kann (toxische

epidermale Nekrolyse)

Verringertes Sehvermögen oder Augenschmerzen aufgrund eines erhöhten Drucks

(mögliche Anzeichen von akutem Engwinkelglaukom)

Fieber, Halsschmerzen, häufigere Infektionen (Agranulozytose)

Diese Nebenwirkungen sind sehr selten oder von nicht bekannter Häufigkeit.

Wenn Sie eines oder mehrere dieser Symptome an sich bemerken, brechen Sie die

Einnahme von Cordinate plus ab und suchen Sie unverzüglich einen Arzt auf (siehe

auch Abschnitt 2 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“).

Nebenwirkungen:

Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Patienten betreffen):

Husten

Niedriger Blutdruck

Benommenheit

Austrocknung (mit Anzeichen wie Durst, trockener Mund und Zunge, unregelmäßiges

Wasserlassen, dunkel gefärbter Urin, trockene Haut)

Muskelschmerzen

Müdigkeit

Kribbeln oder Taubheitsgefühl

Verschwommenes Sehen

Ohrgeräusche (z. B. Rauschen, Summen)

Sehr selten (kann bis zu 1 von 10.000 Patienten betreffen):

Schwindel

Durchfall

Gelenkschmerzen

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Häufigkeit nicht bekannt (Die Häufigkeit ist auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht

abschätzbar):

Schwierigkeiten beim Atmen

Stark herabgesetzte Urinmenge

Niedriger Natrium-Spiegel im Blut (der in schweren Fällen Müdigkeit, Verwirrung,

Muskelzuckungen und/oder Krämpfe hervorrufen kann)

Niedriger Kalium-Spiegel im Blut (manchmal mit Muskelschwäche, Muskelkrämpfen,

anormalen Herzrhythmen)

Niedriger Spiegel an weißen Blutkörperchen (mit Symptomen wie Fieber,

Hautinfektionen, Halsschmerzen oder Geschwüren im Mund aufgrund Infektionen,

Schwäche)

Erhöhter Bilirubin-Spiegel im Blut (dies kann in schweren Fällen eine Gelbfärbung von

Haut und Augen auslösen)

Erhöhter Spiegel von Harnstoff-Stickstoff und Kreatinin im Blut (dieser kann ein

Hinweis auf eine gestörte Nierenfunktion sein)

Erhöhter Harnsäure-Spiegel im Blut (dies kann in schweren Fällen eine Gicht

auslösen)

Synkope (Ohnmachtsanfall)

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei Arzneimitteln, die Valsartan oder

Hydrochlorothiazid alleine enthalten, berichtet:

Valsartan

Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Patienten betreffen):

Drehschwindel

Bauchschmerzen

Häufigkeit nicht bekannt (Die Häufigkeit ist auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht

abschätzbar):

Blasenbildung der Haut (Zeichen für eine bullöse Dermatitis)

Hautausschlag mit oder ohne Juckreiz zusammen mit einem oder mehreren der

folgenden Anzeichen und Symptome: Fieber, Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen,

geschwollene Lymphknoten und/oder grippeähnliche Symptome

Hautausschlag, purpurrote Flecken, Fieber, Juckreiz (Symptome einer Entzündung der

Blutgefäße)

Niedrige Anzahl an Blutplättchen (manchmal mit ungewöhnlichen Blutungen oder

blauen Flecken)

Hoher Kaliumspiegel im Blut (manchmal mit Muskelkrämpfen, ungewöhnlichem

Herzrhythmus)

Allergische Reaktionen (mit Symptomen wie Hautausschlag, Juckreiz, Nesselsucht,

Schwierigkeiten beim Atmen oder Schlucken, Schwindel)

Schwellung, hauptsächlich des Gesichts und des Rachens, Hautausschlag, Juckreiz

Erhöhung von Leberwerten

Absinken des Hämoglobin-Spiegels und des prozentualen Anteils der roten

Blutkörperchen im Blut. Beides kann, in schweren Fällen, zu Blutarmut (Anämie) führen

Nierenversagen

Niedriger Natrium-Spiegel im Blut (der in schweren Fällen Müdigkeit, Verwirrung,

Muskelzuckungen und/oder Krämpfe hervorrufen kann)

Hydrochlorothiazid

Sehr häufig (kann mehr als 1 von 10 Patienten betreffen):

Niedriger Kaliumspiegel im Blut

Erhöhung der Blutfettwerte

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Häufig (kann bis zu 1 von 10 Patienten betreffen):

Niedriger Natriumspiegel im Blut

Niedriger Magnesiumspiegel im Blut

Hoher Harnsäurespiegel im Blut

Juckender Hautausschlag und andere Formen von Hautausschlag

Verringerter Appetit

Leichte Übelkeit und Erbrechen

Schwindel, Ohnmachtsgefühl beim Aufstehen

Unfähigkeit, eine Erektion zu bekommen oder aufrecht zu erhalten

Selten (kann bis zu 1 von 1.000 Patienten betreffen):

Schwellung und Blasenbildung der Haut (wegen erhöhter Empfindlichkeit gegenüber

dem Sonnenlicht)

Hoher Calciumspiegel im Blut

Hoher Blutzuckerspiegel

Zucker im Urin

Sich verschlechternde diabetische Stoffwechsellage

Verstopfung, Durchfall, Unwohlsein im Magen-Darm-Bereich, Lebererkrankungen, die

mit einer Gelbfärbung von Haut und Augen einhergehen können

Unregelmäßiger Herzschlag

Kopfschmerzen

Schlafstörungen

Traurige Stimmung (Depression)

Niedrige Anzahl an Blutplättchen (manchmal mit Blutungen oder blauen Flecken unter

der Haut)

Schwindel

Kribbeln oder Taubheitsgefühl

Sehstörungen

Sehr selten (kann bis zu 1 von 10.000 Patienten betreffen):

Entzündung der Blutgefäße mit Symptomen wie Hautausschlag, purpurroten Flecken,

Fieber (Vaskulitis)

Hautausschlag, Juckreiz, Nesselsucht, Schwierigkeiten beim Atmen oder Schlucken,

Schwindel (Überempfindlichkeitsreaktionen)

Ausschlag im Gesicht, Gelenkschmerzen, Muskelbeschwerden, Fieber (Lupus

erythematodes)

Starke Schmerzen im Oberbauch (Pankreatitis)

Schwierigkeiten beim Atmen mit Fieber, Husten, Keuchen, Atemlosigkeit (Atemnot,

einschließlich Pneumonitis und Lungenödeme)

Blasse Haut, Müdigkeit, Atemlosigkeit, dunkler Urin (hämolytische Anämie)

Fieber, Halsschmerzen oder Geschwüre im Mund aufgrund von Infektionen

(Leukopenie)

Verwirrtheit, Müdigkeit, Muskelzuckungen und -krämpfe, schnelles Atmen

(hypochlorämische Alkalose)

Nicht bekannt (Die Häufigkeit ist auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):

Schwäche, blaue Flecken und häufige Infektionen (aplastische Anämie)

Stark herabgesetzte Urinmenge (mögliche Anzeichen von Nierenerkrankungen oder

Nierenversagen)

Hautausschlag, gerötete Haut, Blasenbildung auf Lippen, Augen oder Mund,

Abschuppen der Haut, Fieber (mögliche Anzeichen von Erythema multiforme)

Muskelkrämpfe

Fieber (Pyrexie)

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Schwäche (Asthenie)

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies

gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Sie können Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut für Arzneimittel und

Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn,

Website: www.bfarm.de, anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu

beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung

gestellt werden.

5.

Wie ist Cordinate plus aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton angegebenen

Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag

des angegebenen Monats.

Nicht über 30 °C lagern. In der Originalpackung aufbewahren, um den Inhalt vor

Feuchtigkeit zu schützen.

Verwenden Sie keine Packung, die Beschädigungen aufweist oder wenn Sie den

Verdacht haben, dass es sich um eine Produktfälschung handelt.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren

Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden.

Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Cordinate plus enthält

Die Wirkstoffe sind:

Valsartan und Hydrochlorothiazid.

Cordinate plus 80 mg/12,5 mg: Eine Filmtablette enthält 80 mg Valsartan und 12,5 mg

Hydrochlorothiazid.

Cordinate plus 160 mg/12,5 mg: Eine Filmtablette enthält 160 mg Valsartan und 12,5 mg

Hydrochlorothiazid.

Cordinate plus forte 160 mg/25 mg: Eine Filmtablette enthält 160 mg Valsartan und 25 mg

Hydrochlorothiazid.

Cordinate plus 320 mg/12,5 mg: Eine Filmtablette enthält 320 mg Valsartan und 12,5 mg

Hydrochlorothiazid.

Cordinate plus forte 320 mg/25 mg: Eine Filmtablette enthält 320 mg Valsartan und 25 mg

Hydrochlorothiazid.

Die sonstigen Bestandteile sind:

Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Hochdisperses Siliciumdioxid, Crospovidon,

Magnesiumstearat

Filmüberzug:

Cordinate plus 80 mg/12,5 mg und Cordinate plus 160 mg/12,5 mg: Hypromellose, Macrogol

8000, Talkum, Eisen(III)-oxid (E 172, rot), Titandioxid (E 171), bei Cordinate plus

80 mg/12,5 mg zusätzlich Eisen(III)-hydroxid-oxid x H

O (E 172, gelb)

Cordinate plus forte 160 mg/25 mg, Cordinate plus 320 mg/12,5 mg und Cordinate plus forte

320 mg/25 mg: Hypromellose, Macrogol 4000, Talkum, Titandioxid (E 171), bei Cordinate

plus forte 160 mg/25 mg und Cordinate plus 320 mg/12,5 mg zusätzlich Eisen(III)-oxid (E

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172, rot), Eisen(II,III)-oxid (E 172, schwarz), bei Cordinate plus forte 160 mg/25 mg und

Cordinate plus forte 320 mg/25 mg zusätzlich Eisen(III)-hydroxid-oxid x H

O (E 172, gelb)

Wie Cordinate plus aussieht und Inhalt der Packung

Cordinate plus 80 mg/12,5 mg Filmtabletten sind hell-orange, ovale Filmtabletten mit dem

Aufdruck „HGH“ auf der einen und „CG“ auf der anderen Seite.

Cordinate plus 160 mg/12,5 mg Filmtabletten sind dunkelrote ovale Filmtabletten mit dem

Aufdruck „HHH“ auf der einen und „CG“ auf der anderen Seite.

Cordinate plus forte 160 mg/25 mg Filmtabletten sind braune, ovale Filmtabletten mit dem

Aufdruck „HXH“ auf der einen und „NVR“ auf der anderen Seite.

Cordinate plus 320 mg/12,5 mg Filmtabletten sind pinkfarbene, ovale Filmtabletten mit

abgeschrägten Kanten und dem Aufdruck „NVR” auf einer Seite und „HIL” auf der Rückseite.

Cordinate plus forte 320 mg/25 mg Filmtabletten sind gelbe, ovale Filmtabletten mit dem

Aufdruck „NVR” auf einer Seite und „CTI” auf der Rückseite.

Cordinate plus wird in Blisterpackungen mit 7, 14, 28, 30, 56, 98 oder 280 (Klinikpackung)

Filmtabletten bereitgestellt.

Möglicherweise sind nicht alle Packungsgrößen in Ihrem Land erhältlich.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

Novartis Pharma GmbH

90327 Nürnberg

Telefon: (09 11) 273-0

Telefax: (09 11) 273-12 653

Internet/E-Mail: www.novartis.de

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im April 2015.

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedstaaten des Europäischen Wirtschaftsraums

(EWR) unter den folgenden Bezeichnungen zugelassen:

Schweden

Angiosan Comp

Österreich, Portugal, Spanien

Co-Angiosan

Österreich, Portugal, Spanien

Co-Angiosan forte

Österreich

Co-Angiosan fortissimum

Griechenland

Co-Dalzad

Seite 1

Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SmPC)

Novartis Pharma

Cordinate

®

plus/ -plus forte

1.

Bezeichnung der Arzneimittel

Cordinate

plus 80 mg/12,5 mg Filmtabletten

Cordinate

plus 160 mg/12,5 mg Filmtabletten

Cordinate

plus 320 mg/12,5 mg Filmtabletten

Cordinate

plus forte 160 mg/25 mg Filmtabletten

Cordinate

plus forte 320 mg/25 mg Filmtabletten

2.

Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Cordinate

plus 80 mg/12,5 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält 80 mg Valsartan und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.

Cordinate

plus 160 mg/12,5 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält 160 mg Valsartan und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.

Cordinate

plus 320 mg/12,5 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält 320 mg Valsartan und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.

Cordinate

plus forte 160 mg/25 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält 160 mg Valsartan und 25 mg Hydrochlorothiazid.

Cordinate

plus forte 320 mg/25 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält 320 mg Valsartan und 25 mg Hydrochlorothiazid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.

Darreichungsform

Filmtabletten

Cordinate

plus 80 mg/12,5 mg Filmtabletten

Hell-orange, ovale Tablette mit dem Aufdruck „HGH“ auf der einen und „CG“ auf der anderen

Seite.

Cordinate

plus 160 mg/12,5 mg Filmtabletten

Dunkelrote, ovale Tablette mit dem Aufdruck „HHH“ auf der einen und „CG“ auf der anderen

Seite.

Cordinate

plus 320 mg/12,5 mg Filmtabletten

Pinkfarbene, ovale Filmtablette mit abgeschrägten Kanten und dem Aufdruck „NVR” auf der

einen und „HIL” auf der anderen Seite.

Cordinate

plus forte 160 mg/25 mg Filmtabletten

Braune, ovale Tablette mit dem Aufdruck „HXH“ auf der einen und „NVR“ auf der anderen

Seite.

Cordinate

plus forte 320 mg/25 mg Filmtabletten

Seite 2

Gelbe, ovale Filmtablette mit dem Aufdruck „NVR“ auf der einen und „CTI“ auf der anderen

Seite.

4.

Klinische Angaben

4.1

Anwendungsgebiete

Behandlung der essenziellen Hypertonie bei Erwachsenen.

Die fixe Kombination Cordinate plus

ist bei Patienten angezeigt, deren Blutdruck mit

Valsartan oder Hydrochlorothiazid alleine nicht ausreichend kontrolliert werden kann.

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die empfohlene Dosierung beträgt 1 Filmtablette Cordinate plus pro Tag. Eine

Dosiseinstellung mit den Einzelsubstanzen wird empfohlen. In jedem Fall sollte eine Titration

zur nächsthöheren Dosis mit den Einzelsubstanzen erfolgen, um das Risiko einer Hypotonie

bzw. von anderen Nebenwirkungen zu verringern.

Wenn klinisch vertretbar, kann bei Patienten, deren Blutdruck unter einer Valsartan- oder

Hydrochlorothiazid-Monotherapie nicht ausreichend kontrolliert ist, eine direkte Umstellung

von der Monotherapie auf diese fixe Kombination in Erwägung gezogen werden, sofern die

Empfehlung zur Dosiserhöhung mit den Einzelsubstanzen befolgt wird.

Die klinische Wirkung von Cordinate plus sollte nach Behandlungsbeginn überprüft werden.

Falls der Blutdruck nicht kontrolliert ist, kann die Dosis durch Erhöhung einer der beiden

Komponenten bis zu einer maximalen Dosis von Cordinate plus forte 320 mg/25 mg erhöht

werden.

Eine antihypertensive Wirkung wird im Wesentlichen innerhalb von 2 Wochen erreicht.

Bei den meisten Patienten werden maximale Effekte innerhalb von 4 Wochen erreicht. Bei

einigen Patienten kann jedoch eine Behandlung von 4

8 Wochen erforderlich sein. Dies

sollte während der Dosiseinstellung in Betracht gezogen werden.

Cordinate plus forte 320 mg/25 mg

Wenn nach 8 Wochen Behandlung mit Cordinate plus forte 320 mg/25 mg keine relevante

zusätzliche Wirkung beobachtet wurde, sollte eine Therapie mit einem zusätzlichen oder

einem anderen blutdrucksenkenden Arzneimittel in Betracht gezogen werden (siehe

Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5 und 5.1).

Art der Anwendung

Cordinate plus kann mit oder ohne eine Mahlzeit gegeben und sollte mit Wasser

eingenommen werden.

Spezielle Patientengruppen

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Glomeruläre

Filtrationsrate (GFR) ≥ 30 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Wegen des

Hydrochlorothiazid-Anteils ist Cordinate plus bei Patienten mit schweren

Nierenfunktionsstörungen (GFR < 30 ml/min/1,73 m²) und Anurie kontraindiziert (siehe

Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Cordinate plus steht hier und im Folgenden für alle Stärken von Cordinate plus bzw.

Cordinate plus forte

Formatted: German (Germany)

Seite 3

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung ohne Cholestase sollte

die Dosis 80 mg Valsartan pro Tag nicht übersteigen (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten mit

leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Anpassung der

Hydrochlorothiazid-Dosis erforderlich. Wegen des Valsartan-Anteils ist Cordinate plus bei

Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen oder biliärer Zirrhose und Cholestase

kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Ältere Patienten

Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Cordinate plus wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter

18 Jahren aufgrund des Fehlens von Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit.

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe, andere von Sulfonamiden abgeleitete

Substanzen oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Schwere Leberfunktionsstörung, biliäre Zirrhose und Cholestase.

Schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min), Anurie.

Therapieresistente Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypercalcämie und symptomatische

Hyperurikämie.

Die gleichzeitige Anwendung von Cordinate plus mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist

bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR

< 60 ml/min/1,73 m

) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Änderungen der Serumelektrolyte

Valsartan

Die gleichzeitige Anwendung mit Kaliumpräparaten, kaliumsparenden Diuretika,

kaliumhaltigen Salzersatzmitteln oder anderen Wirkstoffen, die die Kaliumspiegel erhöhen

können (z. B. Heparin), wird nicht empfohlen. Auf eine engmaschige Überwachung des

Kaliumspiegels ist zu achten.

Hydrochlorothiazid

Während der Behandlung mit Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, wurden

Hypokaliämien beobachtet. Eine häufige Kontrolle der Serum-Kalium-Spiegel wird

empfohlen.

Die Behandlung mit Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, kann mit dem

Auftreten einer Hyponatriämie und hypochlorämischer Alkalose verbunden sein. Thiazide,

einschließlich Hydrochlorothiazid, erhöhen die renale Ausscheidung von Magnesium; dies

kann zu einer Hypomagnesiämie führen. Die Ausscheidung von Calcium wird durch Thiazid-

Diuretika vermindert; dies kann zu Hypercalcämie führen.

Wie bei allen Patienten, die eine Diuretikatherapie erhalten, wird in angemessenen

Abständen eine regelmäßige Kontrolle der Serumelektrolyte empfohlen.

Patienten mit Natrium- und/oder Volumenmangel

Bei Patienten, die Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, erhalten, sollte auf

klinische Anzeichen von Störungen im Flüssigkeits- oder Elektrolythaushalt geachtet werden.

Bei Patienten mit schwerem Natriummangel und/oder Volumenmangel (z. B. bei

hochdosierter Gabe eines Diuretikums) kann in seltenen Fällen nach Beginn der Behandlung

mit Cordinate plus eine symptomatische Hypotonie auftreten. Ein Natrium- und/oder

Volumendefizit ist vor Beginn der Behandlung mit Cordinate plus auszugleichen.

Seite 4

Patienten mit schwerer, chronischer Herzinsuffizienz oder anderen Zuständen mit

Stimulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems

Bei Patienten, deren Nierenfunktion von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-

Systems abhängen kann (z. B. Patienten mit einer schweren Stauungsinsuffizienz des

Herzens), wurde die Behandlung mit ACE-Hemmern mit einer Oligurie und/oder progredient

verlaufenden Azotämie in Verbindung gebracht, in seltenen Fällen mit akutem

Nierenversagen und/oder Tod. Die Bewertung von Patienten mit Herzinsuffizienz oder nach

einem Myokardinfarkt sollte immer eine Untersuchung der Nierenfunktion beinhalten. Es

liegen keine Therapieerfahrungen mit Cordinate plus bei Patienten mit schwerer

Herzinsuffizienz vor.

Es kann daher nicht ausgeschlossen werden, dass es auch unter Cordinate plus infolge der

Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems zu einer Beeinträchtigung der

Nierenfunktion bei diesen Patienten kommen kann. Cordinate plus sollte bei diesen

Patienten nicht angewendet werden.

Nierenarterienstenose

Cordinate plus sollte bei Patienten mit einseitiger oder beidseitiger Nierenarterienstenose

oder Arterienstenose einer Einzelniere nicht zur Behandlung der Hypertonie angewendet

werden, weil sich die Blutharnstoff- und Serum-Kreatinin-Werte bei diesen Patienten erhöhen

können.

Primärer Hyperaldosteronismus

Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus sollten nicht mit Cordinate plus behandelt

werden, da ihr Renin-Angiotensin-Aldosteron-System nicht aktiviert ist.

Aorten- und Mitralklappenstenose bzw. hypertrophe, obstruktive Kardiomyopathie

Wie bei allen Vasodilatatoren ist bei Patienten mit Aorten- oder Mitralklappenstenose bzw.

hypertropher, obstruktiver Kardiomyopathie besondere Vorsicht angebracht.

Nierenfunktionsstörungen

Bei einer Kreatinin-Clearance von

30 ml/min ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung

keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2). Bei Verabreichung von Cordinate

plus an Patienten mit Nierenfunktionsstörungen wird eine regelmäßige Überwachung der

Kalium-, Kreatinin- und Harnsäure-Spiegel im Serum empfohlen.

Nierentransplantation

Es liegen gegenwärtig keine Erfahrungen zur sicheren Anwendung von Cordinate plus bei

Patienten vor, die sich vor Kurzem einer Nierentransplantation unterzogen haben.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung ohne Cholestase sollte

Cordinate plus mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Thiazide sollten bei Patienten mit Leberfunktionsstörung oder progredient verlaufender

Lebererkrankung mit Vorsicht angewendet werden, da geringfügige Veränderungen des

Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts ein hepatisches Koma auslösen können.

Historie von Angioödemen

Angioödeme, inklusive Anschwellen von Larynx und Glottis, die eine Verengung der

Atemwege hervorrufen und/oder Anschwellen von Gesicht, Lippen, Pharynx und/oder der

Zunge, wurde bei Patienten berichtet, die mit Valsartan behandelt wurden; bei einigen dieser

Patienten traten Angioödeme schon vorher mit anderen Arzneimitteln inklusive

ACE-

Inhibitoren auf. Cordinate plus sollte sofort bei Patienten abgesetzt werden, die Angioödeme

entwickeln, und Cordinate plus sollte dann nicht erneut verabreicht werden (siehe Abschnitt

4.8).

Seite 5

Systemischer Lupus erythematodes

Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, können einen systemischen Lupus

erythematodes verschlechtern oder auslösen.

Andere metabolische Störungen

Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, können die Glukosetoleranz verändern

und zu einem Anstieg der Serumspiegel von Cholesterin, Triglyzeriden und Harnsäure

führen. Bei Diabetikern kann eine Dosisanpassung von Insulin oder der oralen

blutzuckersenkenden Arzneimittel erforderlich sein.

Thiazide können die Calciumausscheidung über den Harn reduzieren und so eine

vorübergehende und leichte Erhöhung des Serumcalciums bewirken, ohne dass eine

Erkrankung des Calciummetabolismus vorliegt. Eine ausgeprägte Hypercalcämie kann ein

Hinweis auf einen zugrunde liegenden Hyperparathyreoidismus sein. Thiazide sollten vor der

Durchführung eines Funktionstests der Nebenschilddrüse abgesetzt werden.

Photosensibilität

Unter Thiazid-Diuretika wurde über Fälle von Lichtempfindlichkeit berichtet (siehe Abschnitt

4.8). Wenn während der Behandlung eine Lichtempfindlichkeit auftritt, wird empfohlen, die

Behandlung abzubrechen. Wenn dann die erneute Gabe eines Diuretikums für notwendig

erachtet wird, wird empfohlen, die dem Licht ausgesetzten Hautareale vor der Sonne oder

vor künstlichen UVA-Strahlen zu schützen.

Schwangerschaft

Eine Therapie mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs) sollte nicht während der

Schwangerschaft begonnen werden. Außer in dem Fall, dass eine Fortführung der

Behandlung mit AIIRAs für dringend erforderlich gehalten wird, sollten Patientinnen, die eine

Schwangerschaft planen, auf alternative blutdrucksenkende Therapien umgestellt werden,

deren Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Schwangerschaft bekannt ist. Wenn eine

Schwangerschaft festgestellt wird, sollte die Behandlung mit AIIRAs unverzüglich

abgebrochen werden und, falls erforderlich, mit einer alternativen Therapie begonnen

werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Allgemeines

Bei Patienten, die bereits gegenüber anderen Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten

Überempfindlichkeitsreaktionen gezeigt haben, ist Vorsicht geboten.

Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Hydrochlorothiazid sind bei Patienten mit

Allergien oder Asthma wahrscheinlicher.

Akutes Engwinkelglaukom

Hydrochlorothiazid, ein Sulfonamid, wurde mit einer idiosynkratischen Reaktion in

Zusammenhang gebracht, die zu einer akuten vorübergehenden Myopie und einem akuten

Engwinkelglaukom führt. Zu den Symptomen zählen der akute Beginn einer

Visusverschlechterung oder von Augenschmerzen. Sie treten in der Regel wenige Stunden

bis Wochen nach Beginn der Behandlung mit dem Arzneimittel auf. Ein unbehandeltes

akutes Engwinkelglaukom kann zu einem dauerhaften Verlust des Sehvermögens führen.

Die primäre Behandlung besteht darin, Hydrochlorothiazid so schnell wie möglich

abzusetzen. Eine sofortige medizinische oder chirurgische Behandlung muss gegebenenfalls

in Betracht gezogen werden, wenn der Augeninnendruck unkontrolliert bleibt. Zu den

Risikofaktoren für die Entwicklung eines akuten Engwinkelglaukoms zählen u. a. eine

Sulfonamid- oder Penicillinallergie in der Anamnese.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-

Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine

Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine

duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern,

Seite 6

Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe

Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies

nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von

Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen. ACE-Hemmer und Angiotensin-II-

Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig

angewendet werden.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige

Wechselwirkungen

Wechselwirkungen mit Valsartan und Hydrochlorothiazid

Eine gemeinsame Anwendung wird nicht empfohlen für

Lithium

Eine reversible Zunahme der Serum-Lithium-Konzentrationen und der Toxizität von Lithium

wurde unter gleichzeitiger Anwendung von Lithium mit ACE-Hemmern, Angiotensin-II-

Rezeptor-Antagonisten oder Thiaziden, einschließlich Hydrochlorothiazid, berichtet. Da

durch Thiazide die renale Clearance von Lithium reduziert wird, kann das Risiko einer

Lithiumtoxizität durch Cordinate plus vermutlich weiter erhöht sein. Sollte sich diese

Kombination als notwendig erweisen, wird bei gleichzeitiger Anwendung die sorgfältige

Überwachung der Serum-Lithium-Konzentration empfohlen.

Vorsicht ist geboten bei der gemeinsamen Anwendung mit

anderen Antihypertensiva

Cordinate plus kann die Wirkung anderer Substanzen mit einer blutdrucksenkenden

Eigenschaft verstärken (z. B. Guanethidin, Methyldopa, Vasodilatatoren, ACE-Hemmer,

AIIRAs

(Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten), Beta-Blocker, Calcium-Antagonisten und

DRIs (Direkte-Renin-Inhibitoren).

Sympathomimetika (z. B. Noradrenalin, Adrenalin)

Mögliche Abschwächung der Wirkung von Sympathomimetika. Die klinische Signifikanz

dieser Wirkung ist jedoch ungewiss und nicht so ausgeprägt, um die Anwendung von

Sympathomimetika auszuschließen.

nicht steroidalen entzündungshemmenden Wirkstoffen (NSAIDs), einschließlich

selektiven COX-2-Hemmern, Acetylsalicylsäure (> 3 g/Tag) und nicht selektiven NSAIDs

Bei gleichzeitiger Anwendung können NSAIDs die antihypertensive Wirkung von

Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten und Hydrochlorothiazid verringern. Darüber hinaus

kann die gleichzeitige Anwendung von Cordinate plus und NSAIDs zu einer

Verschlechterung der Nierenfunktion und zu einem Anstieg des Serum-Kalium-Spiegels

führen. Daher wird zu Beginn der Begleittherapie eine Überwachung der Nierenfunktion

empfohlen. Die Patienten sollten ausreichend Flüssigkeit zu sich nehmen.

Wechselwirkungen mit Valsartan

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) mit AIIRAs, ACE-

Hemmern oder Aliskiren

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-

Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-

Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung

einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten

Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion

Seite 7

(einschließlich eines akuten Nierenversagens) einhergeht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und

5.1).

Eine gemeinsame Anwendung wird nicht empfohlen für

kaliumsparende Diuretika, Kaliumpräparate, kaliumhaltige Salzersatzmittel und andere

Wirkstoffe, die die Kaliumspiegel erhöhen können

Wenn ein die Kaliumspiegel beeinflussendes Arzneimittel in kombinierter Anwendung mit

Valsartan für notwendig erachtet wird, wird eine regelmäßige Kontrolle des Plasma-Kalium-

Spiegels empfohlen.

Transporter

In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass Valsartan ein Substrat des hepatischen Uptake-

Transporters OATP1B1/OATP1B3 und des hepatischen Efflux-Transporters MRP2 ist. Die

klinische Relevanz dieses Ergebnisses ist unbekannt. Die gleichzeitige Gabe von Inhibitoren

des Uptake-Transporters (z. B. Rifampicin, Ciclosporin) oder des Efflux-Transporters (z. B.

Ritonavir) können die systemische Konzentration von Valsartan erhöhen. Wenden Sie

entsprechende Vorsicht an, wenn Sie die gleichzeitige Gabe solcher Arzneimittel einleiten

oder beenden.

Keine Wechselwirkungen

In Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen von Valsartan wurden keine klinisch

signifikanten Arzneimittelinteraktionen mit den folgenden mit Valsartan angewendeten

Substanzen gefunden: Cimetidin, Warfarin, Furosemid, Digoxin, Atenolol, Indomethacin,

Hydrochlorothiazid, Amlodipin und Glibenclamid. Digoxin und Indomethacin können mit der

Hydrochlorothiazid-Komponente von Cordinate plus in Wechselwirkung treten (siehe

„Wechselwirkungen mit Hydrochlorothiazid“).

Wechselwirkungen mit Hydrochlorothiazid

Vorsicht ist geboten bei der gemeinsamen Anwendung mit

Arzneimitteln, die den Kaliumspiegel im Serum beeinflussen

Die hypokaliämische Wirkung von Hydrochlorothiazid kann durch gleichzeitige Anwendung

von kaliuretischen Diuretika, Kortikosteroiden, Laxanzien, ACTH, Amphotericin,

Carbenoxolon, Penicillin G, Salicylsäure und Salicylaten verstärkt werden.

Wenn diese Arzneimittel zusammen mit der Hydrochlorothiazid-Valsartan-Kombination

verschrieben werden sollen, wird die Kontrolle der Plasma-Kalium-Spiegel empfohlen (siehe

Abschnitt 4.4).

Arzneimitteln, die Torsades de Pointes auslösen können

Wegen des Risikos einer Hypokaliämie sollte Hydrochlorothiazid mit Vorsicht zusammen mit

Arzneimitteln angewendet werden, die Torsades de Pointes auslösen können, insbesondere

Klasse-Ia- und Klasse-III-Antiarrhythmika sowie einige Antipsychotika.

-

Arzneimitteln, die den Natriumspiegel im Serum beeinflussen

Die hyponatriämische Wirkung von Diuretika kann durch gleichzeitige Anwendung von

Arzneimitteln wie Antidepressiva, Antipsychotika, Antiepileptika usw. verstärkt werden. Bei

Langzeit-Anwendung dieser Arzneimittel wird empfohlen, mit Vorsicht vorzugehen.

Digitalis-Glykosiden

Eine durch Thiazide verursachte Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie kann als

unerwünschtes Ereignis auftreten und digitalisbedingte Arrhythmien begünstigen (siehe

Abschnitt 4.4).

Calciumsalzen und Vitamin D

Bei gleichzeitiger Anwendung von Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, mit

Vitamin D oder Calciumsalzen kann es zu einem verstärkten Anstieg des Serum-Calcium-

Seite 8

Spiegels kommen. Die gleichzeitige Anwendung von thiazidartigen Diuretika mit

Calciumsalzen kann bei Patienten, die zu einer Hypercalcämie neigen (z. B.

Hyperparathyreoidismus, maligne Erkrankung oder durch Vitamin D vermittelte

Erkrankungen), durch die Erhöhung der tubulären Rückresorption von Calcium zu einer

Hypercalcämie führen.

Antidiabetika (oralen Arzneimitteln und Insulin)

Thiazide können die Glukosetoleranz verändern. Eine Dosisanpassung des Antidiabetikums

kann erforderlich sein.

Wegen des Risikos einer Laktatazidose, die wegen einer durch Hydrochlorothiazid

verursachten Nierenfunktionsstörung auftreten kann, sollte Metformin mit Vorsicht

angewendet werden.

Beta-Blockern und Diazoxid

Es besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Hyperglykämien bei gleichzeitiger Gabe

von Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, und Beta-Blockern. Thiazid-

Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, können den hyperglykämischen Effekt von

Diazoxid verstärken.

Arzneimitteln, die zur Gichtbehandlung eingesetzt werden (Probenecid, Sulfinpyrazon

und Allopurinol)

Eine Dosisanpassung der Urikosurika kann erforderlich sein, da Hydrochlorothiazid den

Serum-Harnsäure-Spiegel erhöhen kann. Eine Erhöhung der Probenecid- oder

Sulfinpyrazon-Dosis kann sich als notwendig erweisen. Die gleichzeitige Gabe von Thiazid-

Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, kann die Häufigkeit des Auftretens von

Überempfindlichkeitsreaktionen auf Allopurinol erhöhen.

Anticholinergika und anderen Arzneimitteln, die die Magenmotilität beeinflussen

Anticholinergika (z. B. Atropin, Biperiden) können die Bioverfügbarkeit von thiazidartigen

Diuretika durch eine Verringerung der Magen-Darm-Motilität und eine Verlangsamung der

Magenentleerung erhöhen. Im Gegensatz dazu wird erwartet, dass prokinetische

Arzneimittel wie Cisaprid die Bioverfügbarkeit von thiazidartigen Diuretika verringern können.

Amantadin

Thiazide, einschließlich Hydrochlorothiazid, können das Risiko von Nebenwirkungen durch

Amantadin erhöhen.

Ionenaustauscherharzen

Die Resorption von Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, wird durch

Colestyramin und Colestipol verringert. Dies könnte zu Wirkungsverlusten von Thiazid-

Diuretika durch subtherapeutische Dosierung führen. Eine Verabreichung von

Hydrochlorothiazid und Ionenaustauschern mit zeitlichem Abstand, bei der

Hydrochlorothiazid mindestens 4 h vor oder 4 bis 6 h nach der Anwendung von

Ionenaustauschern verabreicht wird, würde das Risiko dieser Wechselwirkungen jedoch

potenziell minimieren.

zytotoxischen Substanzen

Thiazide, einschließlich Hydrochlorothiazid, können die renale Ausscheidung zytotoxischer

Substanzen (z. B. Cyclophosphamid, Methotrexat) verringern und deren myelosuppressiven

Effekt verstärken.

nicht depolarisierenden Muskelrelaxanzien (z. B. Tubocurarin)

Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, verstärken die Wirkung von

Muskelrelaxanzien, beispielsweise vom Curare-Typ.

Ciclosporin

Seite 9

Durch die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin kann das Risiko einer Hyperurikämie

erhöht sein, und es können Symptome einer Gicht auftreten.

Alkohol, Barbituraten oder Narkotika

Die gleichzeitige Anwendung von Thiazid-Diuretika und Substanzen, die zusätzlich eine

blutdrucksenkende Wirkung haben (z. B. durch Verringerung der Aktivität des sympathischen

zentralen Nervensystems oder der direkten vasodilatatorischen Aktivität), kann eine

orthostatische Hypotonie verstärken.

Methyldopa

Bei gleichzeitiger Gabe von Methyldopa und Hydrochlorothiazid wurden Einzelfälle von

hämolytischer Anämie beschrieben.

jodhaltigen Kontrastmitteln

Im Falle eines durch Diuretika ausgelösten Volumenmangels besteht ein erhöhtes Risiko für

ein akutes Nierenversagen, vor allem bei hohen Dosen jodierter Präparate. Ein

Volumenmangel ist vor der Gabe auszugleichen.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Valsartan

Die Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs) wird während des ersten

Schwangerschaftstrimesters nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Während des zweiten

und dritten Schwangerschaftstrimesters ist die Anwendung von AIIRAs kontraindiziert (siehe

Abschnitte 4.3 und 4.4).

Die epidemiologische Datenlage hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Exposition

gegenüber ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters ist nicht

schlüssig. Eine geringfügige Zunahme des Risikos kann jedoch nicht ausgeschlossen

werden. Obwohl es keine kontrollierten epidemiologischen Daten zum Risiko durch

Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs) gibt, könnte ein ähnliches Risiko auch für

diese Arzneimittelklasse bestehen. Außer in dem Fall, dass eine Fortführung der Behandlung

mit AIIRAs für dringend erforderlich gehalten wird, sollten Patientinnen, die eine

Schwangerschaft planen, auf alternative blutdrucksenkende Therapien umgestellt werden,

deren Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Schwangerschaft bekannt ist. Wenn eine

Schwangerschaft festgestellt wird, sollte die Behandlung mit AIIRAs unverzüglich

abgebrochen werden und, falls erforderlich, mit einer alternativen Therapie begonnen

werden.

Es ist bekannt, dass die Exposition gegenüber AIIRAs während des zweiten und dritten

Schwangerschaftstrimesters beim Menschen eine toxische Wirkung auf den Fetus

(Verschlechterung der Nierenfunktion, Oligohydramnion, Verzögerung der Ossifikation des

Schädels) und das Neugeborene (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) ausübt (siehe

auch Abschnitt 5.3).

Sollte ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester eine Exposition gegenüber AIIRAs erfolgt

sein, so wird eine Ultraschalluntersuchung zur Überprüfung der Nierenfunktion und des

Schädels empfohlen.

Neugeborene, deren Mütter AIIRAs eingenommen haben, sollten engmaschig auf eine

Hypotonie überwacht werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4).

Hydrochlorothiazid

Es gibt wenig Erfahrungen über die Anwendung von Hydrochlorothiazid während der

Schwangerschaft, vor allem während des ersten Trimesters. Studien an Tieren sind

unzureichend. Hydrochlorothiazid passiert die Plazenta. Ausgehend vom pharmakologischen

Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid kann dessen Anwendung während des zweiten

Seite 10

und dritten Trimesters den Blutfluss zwischen Fetus und Plazenta beeinträchtigen und am

Fetus oder Neugeborenen Auswirkungen wie Ikterus, Störungen des Elektrolythaushaltes

und Thrombozytopenie verursachen.

Stillzeit

Es gibt keine Informationen über die Anwendung von Valsartan während der Stillzeit.

Hydrochlorothiazid geht in die menschliche Milch über. Deshalb wird die Anwendung von

Cordinate plus während der Stillzeit nicht empfohlen. Es sind alternative Behandlungen mit

einem hinreichend bekannten Sicherheitsprofil während der Stillzeit vorzuziehen,

insbesondere beim Stillen eines Neu- oder Frühgeborenen.

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Cordinate plus auf die

Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Bei der

Teilnahme am Straßenverkehr und beim Bedienen von Maschinen sollte berücksichtigt

werden, dass gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten können.

4.8

Nebenwirkungen

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus klinischen Studien und Laborbefunde, die unter

Valsartan plus Hydrochlorothiazid häufiger als unter Placebo auftraten, sowie

Einzelfallberichte nach Markteinführung sind nachfolgend nach Organsystemklassen

geordnet aufgeführt. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, von denen bekannt ist, dass sie

mit den Einzelsubstanzen auftreten können, aber in klinischen Studien nicht aufgetreten

sind, können auch während der Behandlung mit der Kombination

Valsartan/Hydrochlorothiazid auftreten.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Die unerwünschten Wirkungen sind nach ihrer Häufigkeit geordnet, wobei die häufigsten

zuerst genannt werden. Die folgende Beschreibung wird dabei verwendet: Sehr häufig

(≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000

bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt

(Häufigkeit auf Grundlage der

verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach

abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1: Häufigkeit unerwünschter Wirkungen unter Valsartan/Hydrochlorothiazid

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich

Dehydration

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr selten

Schwindel

Gelegentlich

Parästhesie

Nicht bekannt

Synkope

Augenerkrankungen

Gelegentlich

Verschwommenes Sehen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich

Tinnitus

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich

Hypotonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich

Husten

Seite 11

Nicht bekannt

Nicht kardiale Lungenödeme

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr selten

Diarrhö

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich

Myalgie

Sehr selten

Arthralgie

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Nicht bekannt

Nierenfunktionsstörungen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich

Ermüdungserscheinungen

Untersuchungen

Nicht bekannt

Erhöhung der Spiegel von Harnsäure, Bilirubin und

Kreatinin im Serum, Hypokaliämie, Hyponatriämie,

Erhöhung des Blut-Harnstoff-Stickstoffs, Neutropenie

Zusätzliche Informationen zu den Einzelbestandteilen

Unerwünschte Wirkungen, die bereits für eine der Einzelsubstanzen berichtet wurden,

können auch mögliche unerwünschte Wirkungen von Cordinate plus sein, auch wenn sie in

klinischen Studien oder nach Markteinführung nicht beobachtet wurden.

Tabelle 2: Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen unter Valsartan

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Nicht bekannt

Hämoglobinabfall, Abfall des Hämatokrits,

Thrombozytopenie

Erkrankungen des Immunsystems

Nicht bekannt

Andere Überempfindlichkeits- bzw.

allergische Reaktionen, einschließlich

Serumkrankheit

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Nicht bekannt

Anstieg des Serum-Kalium-Spiegels,

Hyponatriämie

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich

Vertigo

Gefäßerkrankungen

Nicht bekannt

Vaskulitis

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich

Abdominale Schmerzen

Leber- und Gallenerkrankungen

Nicht bekannt

Erhöhung der Leberfunktionswerte

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Nicht bekannt

Angioödem, bullöse Dermatitis,

Hautausschlag, Pruritus

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Nicht bekannt

Nierenversagen

Tabelle 3: Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen unter Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid wird seit vielen Jahren sehr häufig und oft in höheren Dosen als den in

Cordinate plus enthaltenen verordnet. Die nachfolgenden unerwünschten Wirkungen wurden

bei Patienten berichtet, die Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, als

Monotherapie erhielten:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten

Thrombozytopenie, manchmal mit Purpura

Sehr selten

Agranulozytose, Leukopenie, hämolytische Anämie,

Seite 12

Knochenmarksinsuffizienz

Nicht bekannt

Aplastische Anämie

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten

Überempfindlichkeitsreaktionen

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig

Hypokaliämie, erhöhte Blutfettwerte (hauptsächlich

bei höheren Dosierungen)

Häufig

Hyponatriämie, Hypomagnesiämie, Hyperurikämie

Selten

Hypercalcämie, Hyperglykämie, Glukosurie und

eine sich verschlechternde diabetische

Stoffwechsellage

Sehr selten

Hypochlorämische Alkalose

Psychiatrische Erkrankungen

Selten

Depression, Schlafstörungen

Erkrankungen des Nervensystems

Selten

Kopfschmerzen, Schwindel, Parästhesien

Augenerkrankungen

Selten

Sehstörungen

Nicht bekannt

Akutes Engwinkelglaukom

Herzerkrankungen

Selten

Herzrhythmusstörungen

Gefäßerkrankungen

Häufig

Orthostatische Hypotonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr selten

Atemnot, einschließlich Pneumonitis und

Lungenödeme

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig

Appetitverlust, leichte Übelkeit und Erbrechen

Selten

Verstopfung, gastrointestinale Beschwerden,

Diarrhoe

Sehr selten

Pankreatitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten

Intrahepatische Cholestase oder Gelbsucht

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Nicht bekannt

Nierenfunktionsstörung, akutes Nierenversagen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig

Urtikaria und andere Formen von Hautausschlag

Selten

Photosensibilisierung

Sehr selten

Nekrotisierende Vaskulitis und toxische epidermale

Nekrolyse, Reaktionen ähnlich einem kutanen

Lupus erythematodes, Reaktivierung eines kutanen

Lupus erythematodes

Nicht bekannt

Erythema multiforme

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Nicht bekannt

Pyrexie, Asthenie

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Nicht bekannt

Muskelkrämpfe

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig

Impotenz

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer

Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-

Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert,

Seite 13

jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und

Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn,

Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

Symptome

Eine Überdosierung mit Valsartan kann eventuell eine ausgeprägte Hypotonie verursachen,

die unter Umständen zu Bewusstseinsbeeinträchtigung, Kreislaufkollaps und/oder -schock

führen kann. Darüber hinaus können die folgenden Anzeichen und Symptome aufgrund einer

Überdosierung mit der Hydrochlorothiazid-Komponente auftreten: Übelkeit, Somnolenz,

Volumenmangel und Elektrolytstörungen, die mit Herzrhythmusstörungen und

Muskelkrämpfen verbunden sind.

Behandlung

Die Therapiemaßnahmen richten sich nach dem Zeitpunkt der Einnahme sowie Art und

Schwere der Symptome, wobei die Wiederherstellung stabiler Kreislaufverhältnisse im

Vordergrund stehen sollte.

Bei Hypotonie sollte der Patient flach gelagert werden und Salz- und Plasmaersatzmittel

sollten rasch verabreicht werden.

Valsartan kann aufgrund seiner starken Plasmabindung nicht durch Hämodialyse eliminiert

werden, wohingegen Hydrochlorothiazid durch Dialyse entfernt werden kann.

5.

Pharmakologische Eigenschaften

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten und Diuretika,

Valsartan und Diuretika; ATC-Code: C09D A03

Valsartan/Hydrochlorothiazid

Nur Cordinate

plus 80 mg/12,5 mg Filmtabletten:

In einer doppelblinden, randomisierten, aktiv-kontrollierten Studie an Patienten, die mit

12,5 mg Hydrochlorothiazid alleine nicht ausreichend behandelbar waren, wurde eine

signifikant größere mittlere Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks mit der

Kombination Valsartan/Hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (14,9/11,3 mmHg) im Vergleich zu

12,5 mg (5,2/2,9 mmHg) bzw. 25 mg (6,8/5,7 mmHg) Hydrochlorothiazid beobachtet.

Darüber hinaus war der Anteil der Responder (diastolischer Blutdruck < 90 mmHg oder

Reduktion ≥ 10 mmHg) unter Valsartan/Hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (60%) signifikant

höher als unter 12,5 mg (25%) bzw. 25 mg (27%) Hydrochlorothiazid.

In einer doppelblinden, randomisierten, aktiv-kontrollierten Studie an Patienten, die mit

80 mg Valsartan alleine nicht ausreichend behandelbar waren, wurde eine signifikant

größere mittlere Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks mit der Kombination

Valsartan/Hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (9,8/8,2 mmHg) im Vergleich zu 80 mg

(3,9/5,1 mmHg) bzw. 160 mg Valsartan (6,5/6,2 mmHg) beobachtet. Darüber hinaus war der

Anteil der Responder (diastolischer Blutdruck < 90 mmHg oder Reduktion ≥ 10 mmHg) unter

Valsartan/Hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (51%) signifikant höher als unter 80 mg (36%) bzw.

160 mg (37%) Hydrochlorothiazid.

In einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie im multifaktoriellen

Design wurden mehrere Dosiskombinationen von Valsartan/Hydrochlorothiazid mit den

jeweiligen Einzelkomponenten verglichen. Es wurde eine signifikant größere mittlere

systolische/diastolische Blutdrucksenkung mit der Kombination Valsartan/Hydrochlorothiazid

80/12,5 mg (16,5/11,8 mmHg) im Vergleich zu Placebo (1,9/4,1 mmHg) und zu 12,5 mg

Hydrochlorothiazid (7,3/7,2 mmHg) bzw. 80 mg Valsartan (8,8/8,6 mmHg) beobachtet.

Darüber hinaus war der Anteil der Responder (diastolischer Blutdruck < 90 mmHg oder

Seite 14

Senkung um ≥ 10 mmHg) unter Valsartan/Hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (64%) signifikant

höher als unter Placebo (29%) und Hydrochlorothiazid (41%).

Nur Cordinate

plus 160 mg/12,5 mg Filmtabletten und Cordinate plus forte 160 mg/25 mg

Filmtabletten:

In einer doppelblinden, randomisierten, aktiv-kontrollierten Studie an Patienten, die mit

12,5 mg Hydrochlorothiazid alleine nicht ausreichend behandelbar waren, wurde eine

signifikant größere mittlere Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks mit der

Kombination Valsartan/Hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) im Vergleich zu

25 mg Hydrochlorothiazid (5,6/2,1 mmHg) beobachtet. Darüber hinaus war der Anteil der

Responder (Blutdruck < 140/90 mmHg oder Reduktion des systolischen Blutdrucks um ≥

20 mmHg bzw. des diastolischen Blutdrucks um ≥ 10 mmHg) unter

Valsartan/Hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (50%) signifikant höher als unter 25 mg

Hydrochlorothiazid (25%).

In einer doppelblinden, randomisierten, aktiv-kontrollierten Studie an Patienten, die mit

160 mg Valsartan alleine nicht ausreichend behandelbar waren, wurde eine signifikant

größere mittlere Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks mit beiden

Kombinationen Valsartan/Hydrochlorothiazid 160/25 mg (14,6/11,9 mmHg) und

Valsartan/Hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg) im Vergleich zu 160 mg

Valsartan (8,7/8,8 mmHg) beobachtet. Der Unterschied in der Blutdrucksenkung zwischen

den Dosierungen 160/25 mg und 160/12,5 mg war statistisch ebenfalls signifikant. Darüber

hinaus war der Anteil der Responder (diastolischer Blutdruck < 90 mmHg oder Senkung um

≥ 10 mmHg) unter Valsartan/Hydrochlorothiazid 160/25 mg (68%) und 160/12,5 mg (62%)

signifikant höher als unter 160 mg Valsartan (49%).

In einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie im multifaktoriellen

Design wurden mehrere Dosiskombinationen von Valsartan/Hydrochlorothiazid mit den

jeweiligen Einzelkomponenten verglichen. Es wurde eine signifikant größere mittlere

systolische/diastolische Blutdrucksenkung mit den Kombinationen

Valsartan/Hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) und 160/25 mg (22,5/15,3

mmHg) im Vergleich zu Placebo (1,9/4,1 mmHg) und den jeweiligen Monotherapien, also

12,5 mg (7,3/7,2 mmHg) und 25 mg (12,7/9,3 mmHg) Hydrochlorothiazid bzw. 160 mg

Valsartan (12,1/9,4 mmHg) beobachtet. Darüber hinaus war der Anteil der Responder

(diastolischer Blutdruck < 90 mmHg oder Senkung um ≥ 10 mmHg) unter

Valsartan/Hydrochlorothiazid 160/25 mg (81%) bzw. 160/12,5 mg (76%) signifikant höher als

unter Placebo (29%) bzw. den jeweiligen Monotherapien mit 12,5 mg (41%) bzw. 25 mg

Hydrochlorothiazid (54%) und 160 mg Valsartan (59%).

Nur Cordinate

plus 320 mg/12,5 mg Filmtabletten und Cordinate plus forte 320 mg/25 mg

Filmtabletten:

In einer doppelblinden, randomisierten, aktiv-kontrollierten Studie an Patienten, die mit

320 mg Valsartan alleine nicht ausreichend behandelbar waren, wurde eine signifikant

größere mittlere Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks sowohl mit der

Kombination Valsartan/Hydrochlorothiazid 320/25 mg (15,4/10,4 mmHg) wie auch mit der

Kombination Valsartan/Hydrochlorothiazid 320/12,5 mg (13,6/9,7 mmHg) im Vergleich zu

320 mg Valsartan (6,1/5,8 mmHg) beobachtet.

Der Unterschied in der Blutdrucksenkung zwischen den Dosierungen 320/25 mg und

320/12,5 mg war statistisch ebenfalls signifikant. Darüber hinaus war der Anteil der

Responder (diastolischer Blutdruck < 90 mmHg oder Senkung um ≥ 10 mmHg) unter

Valsartan/Hydrochlorothiazid 320/25 mg (75%) und 320/12,5 mg (69%) signifikant höher als

unter 320 mg Valsartan (53%).

In einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie im multifaktoriellen

Design wurden mehrere Dosiskombinationen von Valsartan/Hydrochlorothiazid mit den

jeweiligen Einzelkomponenten verglichen. Es wurde eine signifikant größere mittlere

Seite 15

systolische/diastolische Blutdrucksenkung mit den Kombinationen

Valsartan/Hydrochlorothiazid 320/12,5 mg (21,7/15,0 mmHg) und 320/25 mg

(24,7/16,6 mmHg) im Vergleich zu Placebo (7,0/5,9 mmHg) und den jeweiligen

Monotherapien, also 12,5 mg (11,1/9,0 mmHg) und 25 mg (14,5/10,8 mmHg)

Hydrochlorothiazid bzw. 320 mg Valsartan (13,7/11,3 mmHg) beobachtet. Darüber hinaus

war der Anteil der Responder (diastolischer Blutdruck < 90 mmHg oder Senkung um

≥ 10 mmHg) unter Valsartan/Hydrochlorothiazid 320/25 mg (85%) bzw. 320/12,5 mg (83%)

signifikant höher als unter Placebo (45%) bzw. den jeweiligen Monotherapien mit 12,5 mg

(60%) bzw. 25 mg Hydrochlorothiazid (66%) und 320 mg Valsartan (69%).

Für alle Cordinate plus Filmtabletten:

In kontrollierten Studien mit Valsartan + Hydrochlorothiazid wurde dosisabhängig ein

Absinken der Kaliumspiegel beobachtet. Erniedrigte Serum-Kalium-Spiegel traten häufiger

bei Patienten auf, die 25 mg Hydrochlorothiazid erhielten, als bei Patienten, die 12,5 mg

Hydrochlorothiazid erhielten. In kontrollierten Studien mit Valsartan/Hydrochlorothiazid wurde

der kaliumsenkende Effekt von Hydrochlorothiazid durch die kaliumsparende Wirkung von

Valsartan ausgeglichen.

Positive Effekte von Valsartan in Kombination mit Hydrochlorothiazid auf die kardiovaskuläre

Mortalität und Morbidität wurde bisher nicht untersucht.

Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass die Langzeitbehandlung mit

Hydrochlorothiazid das Risiko kardiovaskulärer Mortalität und Morbidität reduziert.

Valsartan

Valsartan ist ein oral wirksamer und spezifischer Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist.

Valsartan besitzt eine selektive Wirkung auf den AT

-Rezeptor-Subtyp, der für die bekannten

Effekte von Angiotensin II verantwortlich ist. Die erhöhten Plasmaspiegel von Angiotensin II

infolge der AT

-Rezeptorblockade mit Valsartan stimulieren möglicherweise den nicht

blockierten AT

-Rezeptor, der die Wirkung des AT

-Rezeptors auszugleichen scheint.

Valsartan übt keinerlei partielle agonistische Wirkung auf den AT

-Rezeptor aus. Seine

Affinität für den AT

-Rezeptor ist ungefähr 20.000-fach stärker als die für den AT

-Rezeptor.

Valsartan hat keine Wirkung auf andere Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle mit bekannter

Bedeutung für die kardiovaskuläre Regulation.

Valsartan hemmt nicht ACE (= Kininase II), das Enzym, welches Angiotensin I zu

Angiotensin II konvertiert und Bradykinin abbaut. Da es keinen Effekt auf ACE hat und die

Wirkung von Bradykinin bzw. Substanz P nicht verstärkt, ist für Angiotensin-II-Antagonisten

nicht mit Husten zu rechnen. In vergleichenden klinischen Studien mit Valsartan und einem

ACE-Hemmer war die Häufigkeit von trockenem Husten bei Patienten, die mit Valsartan

behandelt wurden, signifikant geringer (p < 0,05) als bei denen, die mit einem ACE-Hemmer

behandelt wurden (2,6% vs. 7,9%). In einer klinischen Studie an Patienten, bei denen zuvor

unter der Therapie mit einem ACE-Hemmer trockener Husten aufgetreten war, kam es unter

Valsartan bei 19,5%, unter einem Thiazid-Diuretikum bei 19,0% und unter einem ACE-

Hemmer bei 68,5% der Patienten zu Husten (p < 0,05).

Die Gabe von Valsartan senkt bei Patienten mit Hypertonie den Blutdruck, ohne die

Pulsfrequenz zu beeinflussen. Bei den meisten Patienten setzt die antihypertensive Wirkung

innerhalb von 2 Stunden nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis ein; die stärkste

Blutdrucksenkung wird nach 4 bis 6 Stunden erreicht. Die antihypertensive Wirkung hält

nach Einnahme über 24 Stunden an. Bei wiederholter Gabe wird die maximale Senkung des

Blutdrucks mit jeder Dosis im Allgemeinen innerhalb von 2 bis 4 Wochen erreicht und bleibt

während der Langzeittherapie erhalten. Zusammen mit Hydrochlorothiazid wird eine

signifikante zusätzliche Blutdrucksenkung erreicht.

Plötzliches Absetzen von Valsartan konnte bisher nicht mit einem schnellen Blutdruckanstieg

(Rebound) oder anderen unerwünschten Ereignissen in Verbindung gebracht werden.

Seite 16

Bei hypertensiven Patienten mit Typ-2-Diabetes und Mikroalbuminurie konnte gezeigt

werden, dass Valsartan die Ausscheidung von Albumin über den Urin reduziert. Die

MARVAL-(Micro Albuminuria Reduction with Valsartan-)Studie untersuchte die Senkung der

Albuminexkretion über den Urin (UAE) unter Valsartan (80–160 mg/einmal täglich) im

Vergleich zu Amlodipin (5–10 mg/einmal täglich) bei 332 Typ-2-Diabetikern

(durchschnittliches Alter: 58 Jahre; 265 Männer) mit Mikroalbuminurie (Valsartan: 58 µg/min;

Amlodipin: 55,4 µg/min), normalem oder erhöhtem Blutdruck und mit erhaltener

Nierenfunktion (Plasma-Kreatinin < 120 µmol/l). Nach 24 Wochen war die UAE reduziert (p <

0,001), und zwar unter Valsartan um 42% (–24,2 µg/min; 95%-KI: –40,4 bis –19,1) und um

etwa 3% (–1,7 µg/min; 95%-KI: –5,6 bis 14,9) unter Amlodipin trotz ähnlicher

Blutdrucksenkungsraten in beiden Gruppen. Die „Diovan Reduction of Proteinuria“ (DROP-

)Studie untersuchte im Weiteren die Wirksamkeit von Valsartan im Hinblick auf die Senkung

der UAE bei 391 hypertensiven Patienten (Blutdruck = 150/88 mmHg) bei Typ-2-Diabetes,

Albuminurie (Mittelwert = 102 µg/min; 20–700 µg/min) und erhaltener Nierenfunktion

(mittleres Serum-Kreatinin = 80 µmol/l). Die Patienten wurden auf eine von 3 Dosen von

Valsartan randomisiert (160, 320 und 640 mg/einmal täglich) und 30 Wochen lang behandelt.

Der Zweck der Studie war die Ermittlung der optimalen Dosis Valsartan zur Senkung der

UAE bei hypertensiven Patienten mit Typ-2-Diabetes. Nach 30 Wochen war die prozentuale

Veränderung der UAE seit Studienbeginn unter Valsartan 160 mg signifikant um 36% (95%-

KI: 22 bis 47%) und um 44% unter Valsartan 320 mg (95%-KI: 31 bis 54%) reduziert worden.

Es wurde gefolgert, dass 160 bis 320 mg Valsartan eine klinisch relevante Senkung der UAE

bei hypertensiven Patienten mit Typ-2-Diabetes bewirken.

Andere: Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Telmisartan

Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The

Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-

Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.

Die „ONTARGET“–Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer

zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit

nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei

Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.

Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder

kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie,

akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet

wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse

auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.

Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei

Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and

Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu

einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten

bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder

kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines

erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre

Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als

in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende

unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung).

Hydrochlorothiazid

Der hauptsächliche Wirkort von Thiazid-Diuretika ist der frühdistale Tubulus. Es konnte

gezeigt werden, dass sich in der Nierenrinde ein Rezeptor mit hoher Affinität befindet, der die

primäre Bindungsstelle und den Wirkort von Thiazid-Diuretika, die den Na

-Transport im

frühdistalen Tubulus hemmen, darstellt. Die Wirkung der Thiazide erfolgt durch eine

Hemmung des Na

-Symports. Möglicherweise erfolgt durch eine kompetitive Besetzung

Seite 17

der Cl

-Bindungsstelle eine Beeinflussung der Elektrolyt-Reabsorption. Direkt kommt es

dadurch zu einer Zunahme der Ausscheidung von Natrium und Chlorid in etwa äquivalenten

Mengen, indirekt kommt es zu einer Reduzierung des Plasmavolumens und nachfolgend zu

einer Zunahme der Plasma-Renin-Aktivität, einer Zunahme der Aldosteronsekretion, einer

verstärkten Ausscheidung von Kalium und einer verminderten Serum-Kalium-Konzentration.

Die Renin-Aldosteron-Verknüpfung ist durch Angiotensin II vermittelt, sodass bei

gleichzeitiger Gabe von Hydrochlorothiazid und Valsartan der Kaliumverlust weniger

ausgeprägt ist als bei einer Monotherapie mit Hydrochlorothiazid.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Valsartan/Hydrochlorothiazid

Die systemische Verfügbarkeit von Hydrochlorothiazid wird bei gleichzeitiger Gabe mit

Valsartan um ca. 30% reduziert. Die Kinetik von Valsartan wird bei gleichzeitiger Gabe von

Hydrochlorothiazid nicht nennenswert beeinflusst. Diese beobachtete Interaktion hat keinen

Einfluss auf die gemeinsame Anwendung von Valsartan und Hydrochlorothiazid, weil in

kontrollierten klinischen Studien eine deutliche blutdrucksenkende Wirkung gezeigt wurde,

die größer ist als jene der Einzelsubstanzen oder nach Placebo-Gabe.

Valsartan

Resorption

Nach oraler Einnahme von Valsartan alleine werden die Spitzenkonzentrationen von

Valsartan im Plasma in 2 bis 4 Stunden erreicht. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit

beträgt 23%. Durch die Einnahme während einer Mahlzeit wird die Exposition gegenüber

Valsartan (gemessen anhand der Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve = AUC) um

etwa 40% und die Spitzenplasmakonzentration (C

) um etwa 50% verringert. Allerdings

sind die Plasmakonzentrationen ab der 8. Stunde nach Einnahme von Valsartan, nüchtern

oder mit einer Mahlzeit, vergleichbar. Die Verringerung der AUC scheint jedoch keine

klinisch relevante Verminderung der therapeutischen Wirkung zu bewirken, und daher kann

Valsartan entweder mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Valsartan nach intravenöser Verabreichung beträgt im Steady-

State etwa 17 Liter, was darauf hindeutet, dass sich Valsartan im Gewebe nicht ausgiebig

verteilt. Valsartan wird stark an Serumproteine (94–97%), vor allem an Albumin, gebunden.

Biotransformation

Valsartan wird nicht in hohem Maße einer Biotransformation unterzogen, da sich nur etwa

20% der Dosis als Metaboliten wiederfinden. Ein Hydroxy-Metabolit wurde im Plasma in

niedrigen Konzentrationen identifiziert (weniger als 10% der AUC von Valsartan). Dieser

Metabolit ist pharmakologisch inaktiv.

Elimination

Valsartan zeigt eine multiexponentielle Abbaukinetik (t

½α

< 1 h und t

½ß

etwa 9 h). Valsartan

wird primär biliär mit den Fäzes (etwa 83% der Dosis) und über den Urin (etwa 13% der

Dosis), vorwiegend in unveränderter Form, ausgeschieden. Nach intravenöser

Verabreichung beträgt die Plasma-Clearance von Valsartan ungefähr 2 l/h und die renale

Clearance 0,62 l/h (etwa 30% der Gesamt-Clearance). Die Halbwertszeit von Valsartan

beträgt 6 Stunden.

Hydrochlorothiazid

Resorption

Nach oraler Gabe wird Hydrochlorothiazid schnell resorbiert (t

ca. 2 Stunden). Innerhalb

des therapeutischen Bereichs ist die Zunahme der mittleren AUC linear und

dosisproportional.

Seite 18

Die Wirkung von Nahrungsmitteln auf die Resorption von Hydrochlorothiazid, sofern

vorhanden, ist nur in geringem Maße klinisch signifikant. Die absolute Bioverfügbarkeit von

Hydrochlorothiazid beträgt nach oraler Gabe 70%.

Verteilung

Das apparente Verteilungsvolumen beträgt 4 bis 8 l/kg.

Zirkulierendes Hydrochlorothiazid ist an Serumproteine gebunden (40 bis 70%),

hauptsächlich an Albumin. Hydrochlorothiazid akkumuliert auch ungefähr 3-fach in

Erythrozyten im Vergleich zum Plasmaspiegel.

Elimination

Hydrochlorothiazid wird vorwiegend in unveränderter Form ausgeschieden.

Hydrochlorothiazid wird im Plasma mit einer Halbwertszeit von durchschnittlich 6 bis

15 Stunden in der terminalen Eliminationsphase ausgeschieden. Die Kinetik von

Hydrochlorothiazid ändert sich bei wiederholter Gabe nicht, und bei einmal täglicher Gabe ist

die Akkumulation minimal. Über 95% der resorbierten Dosis werden als unveränderte

Substanz über den Urin ausgeschieden. Die renale Clearance von Hydrochlorothiazid erfolgt

sowohl durch passive Filtration als auch durch aktive Sekretion in den Tubulus.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten

Im Vergleich zu jüngeren war bei älteren Patienten eine etwas höhere systemische

Verfügbarkeit von Valsartan zu beobachten, was sich jedoch als klinisch nicht relevant

erwies.

Begrenzte Daten lassen den Schluss zu, dass die systemische Clearance von

Hydrochlorothiazid sowohl bei älteren Gesunden als auch bei älteren Hypertonikern im

Vergleich zu jungen, gesunden Freiwilligen reduziert ist.

Nierenfunktionsstörungen

Bei der empfohlenen Dosierung von Cordinate plus ist bei Patienten mit einer glomerulären

Filtrationsrate (GFR) von 30 bis 70 ml/min keine Dosisanpassung erforderlich.

Für Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (GFR < 30 ml/min) bzw. unter

Dialyse liegen keine Erfahrungen mit Cordinate plus vor. Da Valsartan stark an

Plasmaproteine gebunden wird, ist eine Elimination durch Dialyse nicht zu erwarten,

wohingegen Hydrochlorothiazid durch Dialyse eliminiert werden kann.

Bei Nierenfunktionsstörungen sind die mittleren maximalen Plasmakonzentrationen und

AUC-Werte von Hydrochlorothiazid erhöht und die Urinausscheidungsrate ist reduziert. Bei

Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung wurde ein 3-facher Anstieg

der AUC von Hydrochlorothiazid beobachtet. Bei Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung wurde ein 8-facher Anstieg der AUC beobachtet. Hydrochlorothiazid

ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.3).

Leberfunktionsstörungen

In einer pharmakokinetischen Studie an Patienten mit leichter (n = 6) bis mäßiger (n = 5)

Leberfunktionsstörung war die Exposition gegenüber Valsartan im Vergleich zu gesunden

Probanden ca. 2-fach erhöht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Zur Anwendung von Valsartan bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen

keine Daten vor (siehe Abschnitt 4.3). Leberfunktionsstörungen beeinflussen die

Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazid nicht signifikant.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Die potenzielle Toxizität der Kombination Valsartan/Hydrochlorothiazid wurde an Ratten und

Krallenaffen in bis zu sechs Monate dauernden Studien nach oraler Applikation geprüft. Es

Seite 19

ergaben sich keine Befunde, die eine Anwendung in therapeutischen Dosen beim Menschen

ausschließen.

Die bei den Untersuchungen zur chronischen Toxizität durch die Kombination

hervorgerufenen Veränderungen dürften vor allem durch die Valsartan-Komponente

ausgelöst worden sein. Das toxikologische Zielorgan war die Niere, wobei Krallenaffen

empfindlicher reagierten als Ratten. Die Kombination verursachte, vermutlich über

Veränderungen der renalen Hämodynamik, Nierenschäden (Nephropathien mit tubulärer

Basophilie, Erhöhungen des Plasmaharnstoffs, des Plasmakreatinins und des

Serumkaliums, Zunahme des Urinvolumens und der Elektrolyte im Urin, bei Ratten ab 30

mg/kg/Tag Valsartan + 9 mg/kg/Tag Hydrochlorothiazid, bei Krallenaffen ab 10 + 3

mg/kg/Tag). Diese bei Ratten verwendeten Dosen entsprechen dem 0,9- und 3,5-Fachen der

maximalen empfohlenen Humandosis (MRHD) von Valsartan und Hydrochlorothiazid auf

einer mg/m

-Basis. Die bei Krallenaffen verwendeten Dosen entsprechen dem 0,3- und 1,2-

Fachen der maximalen empfohlenen Humandosis (MRHD) von Valsartan und

Hydrochlorothiazid auf einer mg/m

-Basis (unter der Annahme einer oralen Dosis von 320

mg Valsartan und 25 mg Hydrochlorothiazid pro Tag bei einem 60 kg schweren Patienten).

Hohe Dosierungen der Kombination Valsartan/Hydrochlorothiazid verursachten eine

Abnahme der roten Blutzell-Parameter (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit, bei Ratten ab

100 + 31 mg/kg/Tag; bei Krallenaffen ab 30 + 9 mg/kg/Tag). Diese bei Ratten verwendeten

Dosen entsprechen dem 3,0- und 12-Fachen der maximalen empfohlenen Humandosis

(MRHD) von Valsartan und Hydrochlorothiazid auf einer mg/m

-Basis. Die bei Krallenaffen

verwendeten Dosen entsprechen dem 0,9- und 3,5-Fachen der maximalen empfohlenen

Humandosis (MRHD) von Valsartan und Hydrochlorothiazid auf einer mg/m

-Basis (unter der

Annahme einer oralen Dosis von 320 mg Valsartan und 25 mg Hydrochlorothiazid pro Tag

bei einem 60 kg schweren Patienten).

Bei Krallenaffen kam es zu Schäden der Magenschleimhaut (ab 30 + 9 mg/kg/Tag). Die

Kombination rief ferner eine Hyperplasie der afferenten Arteriolen in der Niere hervor (bei

Ratten bei 600 + 188 mg/kg/Tag; bei Krallenaffen ab 30 + 9 mg/kg/Tag). Diese bei

Krallenaffen verwendeten Dosen entsprechen dem 0,9- und 3,5-Fachen der maximalen

empfohlenen Humandosis (MRHD) von Valsartan und Hydrochlorothiazid auf einer mg/m

Basis. Die bei Ratten verwendeten Dosen entsprechen dem 18- und 73-Fachen der

maximalen empfohlenen Humandosis (MRHD) von Valsartan und Hydrochlorothiazid auf

einer mg/m

-Basis (unter der Annahme einer oralen Dosis von 320 mg Valsartan und 25 mg

Hydrochlorothiazid pro Tag bei einem 60 kg schweren Patienten).

Die oben erwähnten Effekte scheinen durch die pharmakologischen Wirkungen hoher

Dosierungen von Valsartan (Blockade der durch Angiotensin II induzierten Hemmung der

Reninfreisetzung mit Stimulation der reninproduzierenden Zellen) hervorgerufen zu werden

und treten auch bei ACE-Hemmern auf. Für die Anwendung therapeutischer Dosierungen

von Valsartan beim Menschen scheinen diese Befunde keine Relevanz zu haben.

Die Kombination Valsartan/Hydrochlorothiazid wurde nicht auf Mutagenität,

Chromosomenbrüche oder Kanzerogenität getestet, da es keine Hinweise auf eine

Interaktion zwischen den beiden Substanzen gibt. Jedoch wurden Valsartan und

Hydrochlorothiazid einzeln diesbezüglich untersucht. Hierbei gab es keine Hinweise auf

Mutagenität, Chromosomenbrüche oder Kanzerogenität.

Bei Ratten führten für das Muttertier toxische Dosen (600 mg/kg/Tag) während der

letzten Tage der Tragzeit und der Säugeperiode zu einem geringeren Überleben, einer

geringeren Gewichtszunahme und einer verzögerten Entwicklung (Ohrmuschelentwicklung

und Hörkanalöffnung) bei den Jungtieren (siehe Abschnitt 4.6). Diese bei Ratten

verabreichten Dosen (600 mg/kg/Tag) sind in etwa 18-mal so hoch wie die für die

Anwendung beim Menschen auf mg/m

-Basis empfohlenen Höchstdosen (Berechnungen

Seite 20

gehen von einer oralen Dosis von 320 mg/Tag und einem 60 kg schweren Patienten aus).

Ähnliche Befunde wurden mit Valsartan/Hydrochlorothiazid bei Ratten und Kaninchen

beobachtet. In Studien zur embryo-fetalen Entwicklung (Segment II) mit

Valsartan/Hydrochlorothiazid an Ratten und Kaninchen wurden keine Hinweise auf

Teratogenität gefunden. Es wurde jedoch eine toxische Wirkung auf den Fetus, die mit einer

maternal toxischen Wirkung einherging, beobachtet.

6.

Pharmazeutische Angaben

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Für alle Cordinate plus Filmtabletten:

Mikrokristalline Cellulose

Hochdisperses Siliciumdioxid

Crospovidon

Magnesiumstearat

Filmüberzug

Cordinate

plus 80 mg/12,5 mg Filmtabletten:

Hypromellose

Talkum

Eisen(III)-oxid (E 172, rot)

Titandioxid (E 171)

Macrogol 8000

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H

O (E 172, gelb)

Cordinate

plus 160 mg/12,5 mg Filmtabletten:

Hypromellose

Talkum

Eisen(III)-oxid (E 172, rot)

Titandioxid (E 171)

Macrogol 8000

Cordinate

plus 320 mg/12,5 mg Filmtabletten:

Hypromellose

Macrogol 4000

Talkum

Titandioxid (E 171)

Eisen(II,III)-oxid (E 172, schwarz)

Eisen(III)-oxid (E 172, rot)

Cordinate

plus forte 160 mg/25 mg Filmtabletten:

Hypromellose

Talkum

Titandioxid (E 171)

Macrogol 4000

Eisen(III)-oxid (E 172, rot)

Eisen(II,III)-oxid (E 172, schwarz)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H

O (E 172, gelb)

Cordinate

plus forte 320 mg/25 mg Filmtabletten:

Hypromellose

Macrogol 4000

Talkum

Titandioxid (E 171)

Seite 21

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H

O (E 172, gelb)

6.2

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3

Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern!

In der Originalpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

Art des Behältnisses

Cordinate

plus 80 mg/12,5 mg Filmtabletten, Cordinate plus 160 mg/12,5 mg Filmtabletten,

Cordinate

plus forte 160 mg/25 mg Filmtabletten:

PVC/PE/PVDC- oder PVC/PVDC-Aluminium-Blisterpackungen

Cordinate

plus 320 mg/12,5 mg Filmtabletten, Cordinate

plus forte 320 mg/25 mg

Filmtabletten:

PVC/PVDC-Aluminium-Blisterpackungen

Inhalt des Behältnisses

Packungen mit 7, 14, 28, 30, 56, 98 oder 280 (Klinikpackung) Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen

7.

Inhaber der Zulassung

Novartis Pharma GmbH

90327 Nürnberg

Hausadresse:

Roonstraße 25

90429 Nürnberg

Telefon: (09 11) 273-0

Telefax: (09 11) 273-12 653

Internet/E-Mail: www.novartis.de

Info-Service:

Telefon: (0 18 02) 23 23 00 (0,06 € pro Anruf aus dem deutschen Festnetz; max. 0,42 € pro

Minute aus dem deutschen Mobilfunknetz)

Telefax: (09 11) 273-12 160

8.

Zulassungsnummern

Cordinate

plus 80 mg/12,5 mg Filmtabletten: 44773.00.00

Cordinate

plus 160 mg/12,5 mg Filmtabletten: 52886.00.00

Cordinate

plus 320 mg/12,5 mg Filmtabletten: 69622.00.00

Cordinate

plus forte 160 mg/25 mg Filmtabletten: 52886.01.00

Cordinate

plus forte 320 mg/25 mg Filmtabletten: 69623.00.00

Seite 22

9.

Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

Cordinate plus 80 mg/12,5 mg Filmtabletten: 01. April 1999/29. Mai 2010

Cordinate

plus 160 mg/12,5 mg Filmtabletten: 16. Dezember 2002/29. Mai 2010

Cordinate

plus 320 mg/12,5 mg Filmtabletten: 26. November 2007/29. Mai 2010

Cordinate

plus forte 160 mg/25 mg Filmtabletten: 09. Februar 2004/29. Mai 2010

Cordinate

plus forte 320 mg/25 mg Filmtabletten: 26. November 2007/29. Mai 2010

10.

Stand der Information

April 2015

11.

Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

((Novartis Logo))

Formatted: German (Germany)

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