Co-Novasan 80mg/12,5 mg Filmtabletten

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Valsartan, Hydrochlorothiazid
Verfügbar ab:
Grünwalder Gesundheitsprodukte GmbH
INN (Internationale Bezeichnung):
Valsartan, Hydrochlorothiazide
Darreichungsform:
Filmtablette
Zusammensetzung:
Valsartan 80.mg; Hydrochlorothiazid 12.5mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
44774.00.00

26.08.2009

Seite1 MS08/9.11

GEBRAUCHSINFORMATION:INFORMATIONFÜRDENANWENDER

Co-Novasan80mg/12,5mgFilmtabletten

VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZID

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diesesArzneimittelsbeginnen.

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WennSieweitereFragenhaben,wendenSiesichanIhrenArztoderApotheker.

DiesesArzneimittelwurdeIhnenpersönlichverschrieben.GebenSieesnichtan

Dritteweiter.EskannanderenMenschenschaden,auchwenndiesediegleichen

BeschwerdenhabenwieSie.

WenneinederaufgeführtenNebenwirkungenSieerheblichbeeinträchtigtoderSie

Nebenwirkungenbemerken,dienichtindieserGebrauchsinformationangegeben

sind,informierenSiebitteIhrenArztoderApotheker.

DiesePackungsbeilagebeinhaltet:

1. WasistCO-NOVASANundwofürwirdesangewendet?

2. WasmüssenSievorderEinnahmevonCO-NOVASANbeachten?

3. WieistCO-NOVASANeinzunehmen?

4. WelcheNebenwirkungensindmöglich?

WieistCO-NOVASANaufzubewahren?

6. WeitereInformationen

1. WASISTCO-NOVASANUNDWOFÜRWIRDESANGEWENDET?

CO-NOVASANenthältzweiWirkstoffe:ValsartanundHydrochlorothiazid.Beide

Substanzenhelfen,einenhohenBlutdruck(Hypertonie)zukontrollieren.

ValsartangehörtzueinerKlassevonArzneimitteln,dieals

„Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten“bekanntsindundhelfen,einenhohen

Blutdruckzukontrollieren.AngiotensinIIisteinekörpereigeneSubstanz,welchedie

Blutgefäßeverengtunddamitbewirkt,dassIhrBlutdruckansteigt.Valsartanwirkt

durcheineBlockadederWirkungvonAngiotensinII.DadurchwerdendieBlutgefäße

erweitertundderBlutdruckgesenkt.

HydrochlorothiazidgehörtzueinerGruppevonArzneimitteln,dieals

Thiazid-Diuretikabezeichnetwerden(auchbekanntals„Wassertabletten“oder

harntreibendeMittel).HydrochlorothiazidvergrößertdieausgeschiedeneUrinmenge,

wodurchebenfallsderBlutdrucksinkt.

CO-NOVASANwirdzurBehandlungdeshohenBlutdrucksangewendet,wenndieserdurch

eineeinzelneSubstanznichtausreichendkontrolliertwerdenkonnte.

EinhoherBlutdruckvergrößertdieBelastungfürHerzundArterien.Unbehandeltkanndies

dieBlutgefäßevonGehirn,HerzundNierenschädigen.DieskannzuSchlaganfall,Herz-

oderNierenversagenführen.EinhoherBlutdruckerhöhtdasRisikofüreinenHerzinfarkt.

DieSenkungIhresBlutdrucksaufNormalwerteverringertdasRisiko,einedieser

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Erkrankungenzuerleiden.

2. WASMÜSSENSIEVORDEREINNAHMEVONCO-NOVASANBEACHTEN?

CO-NOVASANdarfnichteingenommenwerden,

wennSieüberempfindlich(allergisch)gegenValsartan,Hydrochlorothiazid,

Sulfonamid-Derivate(SubstanzenmitähnlicherchemischerStrukturwie

Hydrochlorothiazid)odereinendersonstigenBestandteilevonCO-NOVASANsind.

wennSieseitüber3Monatenschwangersind.(CO-NOVASANwirdauchwährend

derFrühschwangerschaftnichtempfohlen–sieheAbschnittSchwangerschaft).

wennSieeineschwereLebererkrankunghaben.

wennSieeineschwereNierenerkrankunghaben.

wennSiekeinWasserlassenkönnen.

wennSiemittelskünstlicherNiere(Dialyse)behandeltwerden.

wenntrotzBehandlungIhreKalium-oderNatriumwerteimBlutzuniedrigund/oder

IhreCalciumwerteimBlutzuhochsind.

wennSieanGichtleiden.

WennirgendeinerdieserPunkteaufSiezutrifft,dürfenSiediesesArzneimittelnicht

einnehmen.InformierenSiebitteIhrenArzt.

BesondereVorsichtbeiderEinnahmevonCO-NOVASANisterforderlich,

wennSiekaliumsparendeArzneimittel,Kaliumpräparate,kaliumhaltige

SalzersatzmittelodersonstigeArzneimittel(z.B.Heparin)anwenden,diedieMenge

anKaliuminIhremBluterhöhen.EskanndannfürIhrenArztnotwendigsein,die

KaliumwerteinIhremBlutregelmäßigzukontrollieren.

wennderKaliumspiegelinIhremBlutniedrigist.

wennSieanDurchfalloderschweremErbrechenleiden.

wennSieharntreibendeMittel(Diuretika)inhoherDosierungeinnehmen.

wennSieeineschwereHerzkrankheithaben.

wennSieaneinerVerengungderNierenarterieleiden.

wennSievorKurzemeineNierentransplantationhatten.

wennSieanHyperaldosteronismusleiden.DasisteineKrankheit,beiderdie

NebennierenzugroßeMengendesHormonsAldosteronproduzieren.Wenndiesbei

IhnenderFallist,wirddieAnwendungvonCO-NOVASANnichtempfohlen.

wennSieeineLeber-oderNierenerkrankunghaben.

wennSieFieber,HautausschlagundGelenkschmerzenhaben.DieseBeschwerden

könnenZeicheneinerAutoimmunkrankheitsein,diealssystemischerLupus

erythematodes(SLE)bezeichnetwird.

wennSieDiabetikersind,Gichthaben,IhreCholesterin-oderFettwerteimBluthoch

sind.

wennbeiIhneninderVergangenheitnachAnwendungandererBlutdrucksenkeraus

derKlassederAngiotensin-II-Rezeptor-AntagonistenallergischeReaktionen

aufgetretensindoderwennSieanAllergienoderanAsthmaleiden.

daesdieEmpfindlichkeitderHautgegenüberdemSonnenlichterhöhenkann.

DieAnwendungvonCO-NOVASANbeiKindernundJugendlichenunter18Jahrenwird

nichtempfohlen.

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SiemüssenIhrenArztinformieren,wennSiedenken,dassSieschwangersind(oder

schwangerwerdenkönnten).CO-NOVASANwirdnichtzurAnwendunginderfrühen

SchwangerschaftempfohlenunddarfnachdemdrittenSchwangerschaftsmonatnichtmehr

eingenommenwerden,daesindiesemStadiumschwereSchädenbeiIhremungeborenen

Kindhervorrufenkann(sieheAbschnitt„SchwangerschaftundStillzeit“).

AuswirkungenbeiFehlgebrauchzuDopingzwecken

DieEinnahmevonCO-NOVASANkannbeiDopingkontrollenzupositivenErgebnissen

führen.

BeiEinnahmevonCO-NOVASANmitanderenArzneimitteln

BitteinformierenSieIhrenArztoderApotheker,wennSieandereArzneimittel

einnehmen/anwendenbzw.vorKurzemeingenommen/angewendethaben,auchwennes

sichumnichtverschreibungspflichtigeArzneimittelhandelt.

DerBehandlungserfolgkannbeeinflusstwerden,wennCO-NOVASANzusammenmit

bestimmtenanderenArzneimittelnangewendetwird.Eskannerforderlichwerden,dieDosis

zuändern,andereVorsichtsmaßnahmenzuergreifenoderineinigenFällendie

AnwendungeinesArzneimittelszubeenden.Diestrifftvorallemfürdiefolgenden

Arzneimittelzu:

Lithium,einArzneimittelzurBehandlungeinigerpsychischerErkrankungen

Arzneimittel,diedenKaliumspiegelimBlutbeeinflussenodervondiesembeeinflusst

werden,wiez.B.Digoxin,einArzneimittelzurRegulierungdesHerzrhythmus,oder

einigeArzneimittelgegenpsychischeErkrankungen

Arzneimittel,diedenKaliumgehaltinIhremBluterhöhenkönnten,wiez.B.

Kaliumpräparate,kaliumhaltigeSalzersatzmittel,kaliumsparendeArzneimittel,Heparin

Arzneimittel,diedenKaliumgehaltinIhremBluterniedrigenkönnten,wiez.B.

KortikosteroideodermancheAbführmittel

Diuretika(harntreibendeMittel),ArzneimittelzurBehandlungderGicht,wie

Allopurinol,therapeutischeVitamin-D-undCalcium-Präparate,Arzneimittelzur

BehandlungdesDiabetes(ArzneimittelzumEinnehmenoderInsuline)

andereArzneimittelzurSenkungIhresBlutdrucks,z.B.Beta-Blockeroder

MethyldopaoderArzneimittel,diedieBlutgefäßeverengenoderdasHerzstimulieren,

wiez.B.NoradrenalinoderAdrenalin

ArzneimittelzurAnhebungdesBlutzucker-Spiegels,wiez.B.Diazoxid

ArzneimittelzurKrebsbehandlung,wiez.B.MethotrexatoderCyclophosphamid

ArzneimittelgegenSchmerzen

ArzneimittelzurBehandlungeinerGelenkentzündung(Arthritis)

muskelentspannendeArzneimittel,wiez.B.Tubocurarin

Anticholinergika,wiez.B.AtropinoderBiperiden

Amantadin(einArzneimittelzurGrippe-Vorbeugung)

ColestyraminundColestipol(ArzneimittelzurSenkunghoherBlutfettwerte)

Ciclosporin,einArzneimittelzurVerhinderungeinerAbstoßungsreaktionnach

Organtransplantation

mancheAntibiotika(Tetrazykline),NarkosemittelundBeruhigungsmittel

Carbamazepin,einArzneimittelzurBehandlungderEpilepsie

BeiEinnahmevonCO-NOVASANzusammenmitNahrungsmittelnundGetränken

SiekönnenCO-NOVASANmitoderohneNahrungeinnehmen.

VermeidenSieAlkohol,bisSiemitIhremArztdarübergesprochenhaben.Alkoholkann

IhrenBlutdruckzusätzlichsenkenund/oderdasRisikofürSchwindelundOhnmachtsanfälle

erhöhen.

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SchwangerschaftundStillzeit

FragenSievorderEinnahmevonallenArzneimittelnIhrenArztoderApothekerumRat.

SiemüssenIhremArztmitteilen,wennSiedenken,dassSieschwangersind

(oderschwangerwerdenkönnten).

ÜblicherweisewirdIhrArztSieanweisen,dieEinnahmevonCO-NOVASANzubeenden,

bevorSieschwangerwerdenodersobaldSiewissen,dassSieschwangersind,und

stattdesseneinanderesArzneimitteleinzunehmen.CO-NOVASANwirdwährendder

FrühschwangerschaftnichtempfohlenunddarfnachdemdrittenSchwangerschaftsmonat

nichtmehreingenommenwerden,daesIhrKindschwerschädigenkann,wennesnach

demdrittenSchwangerschaftsmonateingenommenwird.

InformierenSieIhrenArzt,wennSiestillenodermitdemStillenbeginnen

möchten.

CO-NOVASANwirdfürdieAnwendungbeistillendenMütternnichtempfohlenundIhrArzt

wirdIhnenmöglicherweiseeineandereBehandlungverordnen,wennSiestillenmöchten,

insbesonderewennessichumeinNeu-oderFrühgeboreneshandelt.

VerkehrstüchtigkeitunddasBedienenvonMaschinen

BevorSieeinFahrzeug,WerkzeugeodereineMaschinebedienenodereineandere

Tätigkeitausüben,dieKonzentrationerfordert,solltenSievorherwissen,wieSieauf

CO-NOVASANreagieren.WievieleandereArzneimittelzurBehandlungdes

BluthochdruckskannCO-NOVASANinseltenenFällenSchwindelverursachenunddie

Konzentrationsfähigkeitbeeinflussen.

3. WIEISTCO-NOVASANEINZUNEHMEN?

NehmenSieCO-NOVASANimmergenaunachAnweisungdesArztesein,umdasbeste

BehandlungsergebniszuerzielenunddasRisikovonNebenwirkungenzuverringern.Bitte

fragenSiebeiIhremArztoderApothekernach,wennSiesichnichtganzsichersind.

PersonenmithohemBlutdruckbemerkenoftkeineAnzeichendavon.Vielekönnensich

völliggesundfühlen.Dasmachtesumsowichtiger,dassSiedieTerminebeiIhremArzt

einhalten,auchwennSiesichwohlfühlen.

IhrArztwirdIhnengenausagen,wievieleTablettenCO-NOVASANSieeinnehmen

müssen.AbhängigvonderWirkungderBehandlung,kannIhrArzteinehöhereodereine

niedrigereDosisverordnen.

DieüblicheDosisvonCO-NOVASANbeträgt1TabletteproTag.

ÄndernSiedieDosisnichtundbeendenSiedieBehandlungnichtohneRücksprache

mitIhremArzt.

DasArzneimittelsolltejedenTagzurselbenZeit,üblicherweisemorgens,

eingenommenwerden.

SiekönnenCO-NOVASANmitoderohneNahrungeinnehmen.

SchluckenSiedieTablettenmiteinemGlasWasser.

WennSieeinegrößereMengevonCO-NOVASANeingenommenhaben,alsSiesollten

FallseszumAuftretenvonstarkemSchwindelkommtund/oderSiedasGefühlhaben,

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ohnmächtigzuwerden,legenSiesichhinundinformierenSieunverzüglichIhrenArzt.

WennSieversehentlichzuvieleTabletteneingenommenhaben,nehmenSieunverzüglich

KontaktmitIhremArzt,ApothekerodereinemKrankenhausauf.

WennSiedieEinnahmevonCO-NOVASANvergessenhaben

WennSieeineDosisvergessenhaben,nehmenSiediese,sobaldSiesichdaranerinnern.

WennesjedochschonfastZeitist,dienächsteDosiszunehmen,lassenSiedie

vergesseneDosisaus.

NehmenSienichtdiedoppelteDosisein,wennSiedievorherigeEinnahmevergessen

haben.

WennSiedieEinnahmevonCO-NOVASANabbrechen

DasAbbrechenderBehandlungmitCO-NOVASANkanndazuführen,dasssichIhr

Blutdruckverschlechtert.BeendenSiedieBehandlungnicht,esseidenn,IhrArztsagt

Ihnen,dassSiedieBehandlungbeendensollen.

WennSieweitereFragenzurAnwendungdesArzneimittelshaben,fragenSieIhren

ArztoderApotheker.

4. WELCHENEBENWIRKUNGENSINDMÖGLICH?

WiealleArzneimittelkannCO-NOVASANNebenwirkungenhaben,dieabernichtbeijedem

auftretenmüssen.

DieseNebenwirkungenkönnenmitunterschiedlichenHäufigkeitenauftreten,die

folgendermaßendefiniertwerden:

Sehrhäufig:mehrals1von10Patientenistbetroffen

Häufig:1bis10Patientenvon100sindbetroffen

Gelegentlich:1bis10Patientenvon1.000sindbetroffen

Selten:1bis10Patientenvon10.000sindbetroffen

Sehrselten:wenigerals1Patientvon10.000istbetroffen

Nichtbekannt:DieHäufigkeitistaufGrundlagederverfügbarenDatennicht

abschätzbar.

EinigeNebenwirkungenkönnenschwerwiegendseinundbedürfeneiner

unverzüglichenmedizinischenAufmerksamkeit:

SiesolltenunverzüglichIhrenArztaufsuchen,wennSieAnzeicheneinesAngioödems

bemerken,wie:

SchwellungvonGesicht,ZungeoderRachen

SchwierigkeitenbeimSchlucken

NesselsuchtundSchwierigkeitenbeimAtmen

AndereNebenwirkungen:

Gelegentlich

Husten

NiedrigerBlutdruck

Benommenheit

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Austrocknung(mitAnzeichenwieDurst,trockenerMundundZunge,unregelmäßiges

Wasserlassen,dunkelgefärbterUrin,trockeneHaut)

Muskelschmerzen

Müdigkeit

KribbelnoderTaubheitsgefühl

VerschwommenesSehen

Ohrgeräusche(z.B.Rauschen,Summen)

Sehrselten

Schwindel

Durchfall

Gelenkschmerzen

Häufigkeitnichtbekannt

SchwierigkeitenbeimAtmen

StarkherabgesetzteUrinmenge

NiedrigerNatrium-SpiegelimBlut(manchmalmitÜbelkeit,Müdigkeit,Verwirrung,

Krankheitsgefühl,Krämpfen)

NiedrigerKalium-SpiegelimBlut(manchmalmitMuskelschwäche,Muskelkrämpfen,

anormaleHerzrhythmen)

NiedrigerSpiegelanweißenBlutkörperchen(mitSymptomenwieFieber,

Hautinfektionen,HalsschmerzenoderGeschwürenimMundaufgrundInfektionen,

Schwäche)

ErhöhterBilirubin-SpiegelimBlut(dieskanninschwerenFälleneineGelbfärbungvon

HautundAugenauslösen)

ErhöhterSpiegelvonHarnstoff-StickstoffundKreatininimBlut(dieserkannein

HinweisaufeinegestörteNierenfunktionsein)

ErhöhterHarnsäure-SpiegelimBlut(dieskanninschwerenFälleneineGicht

auslösen)

Synkope(Ohnmachtsanfall)

Nebenwirkungen,diemitValsartanoderHydrochlorothiazidalleineberichtetwurden,

abermitCO-NOVASANnichtbeobachtetwurden:

Valsartan

Gelegentlich

Drehschwindel

Bauchschmerzen

Häufigkeitnichtbekannt

HautausschlagmitoderohneJuckreizzusammenmiteinemodermehrerender

folgendenAnzeichenundSymptome:Fieber,Gelenkschmerzen,Muskelschmerzen,

geschwolleneLymphknotenund/odergrippeähnlicheSymptome

Hautausschlag,purpurroteFlecken,Fieber,Juckreiz(SymptomeeinerEntzündung

derBlutgefäße)

NiedrigeAnzahlanBlutplättchen(manchmalmitungewöhnlichenBlutungenoder

blauenFlecken)

HoherKaliumspiegelimBlut(manchmalmitMuskelkrämpfen,ungewöhnlichem

Herzrhythmus)

AllergischeReaktionen(mitSymptomenwieHautausschlag,Juckreiz,Nesselsucht,

SchwierigkeitenbeimAtmenoderSchlucken,Schwindel)

Schwellung,hauptsächlichdesGesichtsunddesRachens,Hautausschlag,Juckreiz

ErhöhungvonLeberwerten

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AbsinkendesHämoglobin-SpiegelsunddesprozentualenAnteilsderroten

BlutkörperchenimBlut.Beideskann,inschwerenFällen,zuBlutarmut(Anämie)

führen.

Nierenversagen

Hydrochlorothiazid

Häufig

JuckenderHautausschlagundandereFormenvonHautausschlag

VerringerterAppetit

LeichteÜbelkeitundErbrechen

Schwäche,OhnmachtsgefühlbeimAufstehen

Impotenz

Selten

SchwellungundBlasenbildungderHaut(wegenerhöhterEmpfindlichkeitgegenüber

demSonnenlicht)

Verstopfung,UnwohlseinimMagen-Darmbereich,Lebererkrankungen(gelbeHaut

oderAugen)

UnregelmäßigerHerzschlag

Kopfschmerzen

Schlafstörungen

TraurigeStimmung(Depression)

NiedrigeAnzahlanBlutplättchen(manchmalmitBlutungenoderblauenFleckenunter

derHaut)

Sehrselten

EntzündungderBlutgefäßemitSymptomenwieHautausschlag,purpurrotenFlecken,

Fieber

JuckreizodergeröteteHaut

BlasenbildungaufLippen,AugenoderMund

AbschuppenderHaut

Fieber

AusschlagimGesichtmitGelenkschmerzen

Muskelbeschwerden

Fieber(KutanerLupuserythematodes)

StarkeSchmerzenimOberbauch,fehlendeodererniedrigteAnzahlverschiedener

Blutzellen

SchwereallergischeReaktionen

SchwierigkeitenbeimAtmen

InfektionderLunge,Atemlosigkeit

InformierenSiebitteIhrenArztoderApotheker,wenneinederaufgeführten

NebenwirkungenSieerheblichbeeinträchtigtoderSieNebenwirkungenbemerken,die

nichtindieserGebrauchsinformationangegebensind.

5. WIEISTCO-NOVASANAUFZUBEWAHREN?

ArzneimittelfürKinderunzugänglichaufbewahren.

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SiedürfendasArzneimittelnachdemaufdemUmkartonangegebenenVerfalldatum

nichtmehranwenden.DasVerfalldatumbeziehtsichaufdenletztenTagdesMonats.

Nichtüber30°Clagern.InderOriginalpackungaufbewahren,umdenInhaltvor

Feuchtigkeitzuschützen.

VerwendenSiekeinePackung,dieBeschädigungenaufweistoderwennSieden

Verdachthaben,dassessichumeineProduktfälschunghandelt.

DasArzneimitteldarfnichtimAbwasseroderHaushaltsabfallentsorgtwerden.

FragenSieIhrenApothekerwiedasArzneimittelzuentsorgenist,wennSieesnicht

mehrbenötigen.DieseMaßnahmehilftdieUmweltzuschützen.

6. WEITEREINFORMATIONEN

WasCO-NOVASANenthält

DieWirkstoffesind:

ValsartanundHydrochlorothiazid.

EineFilmtabletteenthält80mgValsartanund12,5mgHydrochlorothiazid.

DiesonstigenBestandteilesind:

Tablettenkern:MikrokristallineCellulose,hochdispersesSiliziumdioxid,Crospovidon,

Magnesiumstearat

Filmüberzug:Hypromellose,Macrogol8000,Talkum,Eisen(III)-oxid(E172,rot),

Eisen(III)-hydroxid-oxid(E172,gelb),Titandioxid(E171)

WieCO-NOVASANaussiehtundInhaltderPackung

Filmtablette.

Hell-orange,ovaleTablettemitdemAufdruck„HGH“aufdereinenund„CG“aufder

anderenSeite.

CO-NOVASANwirdinBlisterpackungenmit28(N1),56(N2)oder98(N3)Filmtabletten

bereitgestellt.

PharmazeutischerUnternehmerundHersteller

Zulassungsinhaber

GrünwalderGesundheitsprodukteGmbH

Ruhlandstraße5

83646BadTölz

Hersteller

NovartisPharmaGmbH

90327Nürnberg

DieseGebrauchsinformationwurdezuletztgenehmigtimJuni2009.

ZUSAMMENFASSUNGDERMERKMALEDESARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNGDESARZNEIMITTELS

Co-Novasan80mg/12,5mgFilmtabletten

2. QUALITATIVEUNDQUANTITATIVEZUSAMMENSETZUNG

JedeTabletteenthält80mgValsartanund12,5mgHydrochlorothiazid.

DievollständigeAuflistungdersonstigenBestandteilesieheAbschnitt6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Hell-orange,ovaleTablettemitdemAufdruck„HGH“aufdereinenund„CG“aufderanderenSeite

4. KLINISCHEANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

BehandlungderessentiellenHypertoniebeiErwachsenen.

DiefixeKombinationCo-NovasanistbeiPatientenangezeigt,derenBlutdruckmitValsartanoder

Hydrochlorothiazidalleinenichtausreichendkontrolliertwerdenkann.

4.2 Dosierung,ArtundDauerderAnwendung

Dosierung

DieempfohleneDosierungbeträgt1FilmtabletteCo-Novasan80mg/12,5mgproTag.Eine

DosiseinstellungmitdenEinzelsubstanzenwirdempfohlen.InjedemFallsollteeineTitrationzur

nächsthöherenDosismitdenEinzelsubstanzenerfolgen,umdasRisikoeinerHypotoniebzw.von

anderenNebenwirkungenzuverringern.

Wennklinischvertretbar,kannbeiPatienten,derenBlutdruckuntereinerValsartan-oder

Hydrochlorothiazidmonotherapienichtausreichendkontrolliertist,einedirekteUmstellungvonder

MonotherapieaufdiesefixeKombinationinErwägunggezogenwerden,soferndieEmpfehlungzur

DosiserhöhungmitdenEinzelsubstanzenbefolgtwird..

DieklinischeWirkungvonCo-NovasansolltenachBehandlungsbeginnüberprüftwerden.Fallsder

Blutdrucknichtkontrolliertist,kanndieDosisdurchErhöhungeinerderbeidenKomponentenbiszu

einermaximalenDosisvonCo-Novasanforte320mg/25mgerhöhtwerden.

EineantihypertensiveWirkungwirdimWesentlicheninnerhalbvon2Wochenerreicht.

BeidenmeistenPatientenwerdenmaximaleEffekteinnerhalbvon4Wochenerreicht.Beieinigen

PatientenkannjedocheineBehandlungvon4-8Wochenerforderlichsein.Diessolltewährendder

DosiseinstellunginBetrachtgezogenwerden.

ArtderAnwendung

Co-NovasankannmitoderohneeineMahlzeitgegebenundsolltemitWassereingenommenwerden.

SpeziellePatientengruppen

PatientenmitNierenfunktionsstörungen

BeiPatientenmitleichterbismittelschwererNiereninsuffizienz(Kreatinin-Clearance30ml/min)ist

keineDosisanpassungerforderlich.WegendesHydrochlorothiazidanteilsistCo-NovasanbeiPatienten

mitschwerenNierenfunktionsstörungenkontraindiziert(sieheAbschnitte4.3,4.4and5.2).

PatientenmitLeberfunktionsstörungen

BeiPatientenmitleichterbismittelschwererLeberinsuffizienzohneCholestasesolltedieDosis80mg

ValsartanproTagnichtübersteigen.(sieheAbschnitt4.4).Co-NovasanistbeiPatientenmitschweren

Leberfunktionsstörungenkontraindiziert(sieheAbschnitte4.3,4.4und5.2).

ÄlterePatienten

FürälterePatientenistkeineDosisanpassungerforderlich.

KinderundJugendliche

Co-NovasanwirdnichtempfohlenfürdieAnwendungbeiKindernundJugendlichenunter18Jahren

aufgrunddesFehlensvonDatenzurSicherheitundWirksamkeit.

4.3 Gegenanzeigen

- ÜberempfindlichkeitgegenValsartan,Hydrochlorothiazid,anderevonSulfonamidenabgeleitete

SubstanzenodereinendersonstigenBestandteile.

ZweitesunddrittesSchwangerschaftstrimester(sieheAbschnitte4.4und4.6).

SchwereLeberinsuffizienz,biliäreZirrhoseundCholestase.

SchwereNiereninsuffizienz(Kreatinin-Clearance<30ml/min),Anurie.

TherapieresistenteHypokaliämie,Hyponatriämie,Hypercalcämieundsymptomatische

Hyperurikämie.

4.4 BesondereWarnhinweiseundVorsichtsmaßnahmenfürdieAnwendung

ÄnderungenderSerumelektrolyte

Valsartan

DiegleichzeitigeAnwendungmitKaliumpräparaten,kaliumsparendenDiuretika,kaliumhaltigen

SalzersatzmittelnoderanderenWirkstoffen,diedieKaliumspiegelerhöhenkönnen(z.B.Heparin),

wirdnichtempfohlen.AufeineengmaschigeÜberwachungdesKaliumspiegelsistzuachten.

Hydrochlorothiazid

WährendderBehandlungmitThiazid-Diuretika,einschließlichHydrochlorothiazid,wurden

Hypokaliämienbeobachtet.EinehäufigeKontrollederSerum-kalium-Spiegelwirdempfohlen.

DieBehandlungmitThiazid-Diuretika,einschließlichHydrochlorothiazid,kannmitdemAuftreten

einerHyponatriämieundhypochlorämischerAlkaloseverbundensein.Thiazide,einschließlich

Hydrochlorothiazid,erhöhendierenaleAusscheidungvonMagnesium;dieskannzueiner

Hypomagnesiämieführen.DieAusscheidungvonCalciumwirddurchThiazid-Diuretikavermindert;

dieskannzuHypercalcämieführen.

WiebeiallenPatienten,dieeineDiuretikatherapieerhalten,wirdinangemessenenAbständeneine

regelmäßigeKontrollederSerumelektrolyteempfohlen.

PatientenmitNatrium-und/oderVolumenmangel

BeiPatienten,dieThiazid-Diuretika,einschließlichHydrochlorothiazid,erhalten,sollteaufklinische

AnzeichenvonStörungenimFlüssigkeits-oderElektrolythaushaltgeachtetwerden.

BeiPatientenmitschweremNatriummangelund/oderVolumenmangel(z.B.beihochdosierterGabe

einesDiuretikums)kanninseltenenFällennachBeginnderBehandlungmitCo-Novasaneine

symptomatischeHypotonieauftreten.EinNatrium-und/oderVolumendefizitistvorBeginnder

BehandlungmitCo-Novasanauszugleichen.

Patientenmitschwerer,chronischerHerzinsuffizienzoderanderenZuständenmitStimulationdes

Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems

BeiPatienten,derenNierenfunktionvonderAktivitätdesRenin-Angiotensin-Aldosteron-Systems

abhängenkann(z.B.PatientenmiteinerschwerenStauungsinsuffizienzdesHerzens),wurdedie

BehandlungmitACE-HemmernmiteinerOligurieund/oderprogredientverlaufendenAzotämiein

Verbindunggebracht,inseltenenFällenmitakutemNierenversagen.Esliegenkeine

TherapieerfahrungenmitCo-NovasanbeiPatientenmitschwererHerzinsuffizienzvor.

Eskanndahernichtausgeschlossenwerden,dassesauchunterCo-NovasaninfolgederHemmungdes

Renin-Angiotensin-Aldosteron-SystemszueinerBeeinträchtigungderNierenfunktionbeidiesen

Patientenkommenkann.Co-NovasansolltebeidiesenPatientennichtangewendetwerden.

Nierenarterienstenose

Co-NovasansolltebeiPatientenmiteinseitigeroderbeidseitigerNierenarterienstenoseoder

ArterienstenoseeinerEinzelnierenichtzurBehandlungderHypertonieangewendetwerden,weilsich

dieBlutharnstoff-undSerum-kreatinin-WertebeidiesenPatientenerhöhenkönnen.

PrimärerHyperaldosteronismus

PatientenmitprimäremHyperaldosteronismussolltennichtmitCo-Novasanbehandeltwerden,daihr

Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systemnichtaktiviertist.

Aorten-undMitralklappenstenosebzw.hypertrophe,obstruktiveKardiomyopathie

WiebeiallenVasodilatatorenistbeiPatientenmitAorten-oderMitralklappenstenosebzw.

hypertropher,obstruktiverKardiomyopathiebesondereVorsichtangebracht.

Nierenfunktionsstörungen

BeieinerKreatinin-Clearancevon30ml/ministbeiPatientenmitNiereninsuffizienzkeine

Dosisanpassungerforderlich(sieheAbschnitt4.2).BeiVerabreichungvonCo-NovasananPatienten

mitNierenfunktionsstörungenwirdeineregelmäßigeÜberwachungderKalium-,Kreatinin-und

Harnsäure-SpiegelimSerumempfohlen.

Nierentransplantation

EsliegengegenwärtigkeineErfahrungenzursicherenAnwendungvonCo-NovasanbeiPatientenvor,

diesichvorKurzemeinerNierentransplantationunterzogenhaben.

Leberinsuffizienz

BeiPatientenmitleichterbismittelschwererLeberinsuffizienzohneCholestasesollteCo-Novasanmit

Vorsichtangewendetwerden(sieheAbschnitte4.2und5.2).

SystemischerLupuserythematodes

Thiazid-Diuretika,einschließlichHydrochlorothiazid,könneneinensystemischenLupus

erythematodesverschlechternoderauslösen.

AnderemetabolischeStörungen

Thiazid-Diuretika,einschließlichHydrochlorothiazid,könnendieGlukosetoleranzverändernundzu

einemAnstiegderSerumspiegelvonCholesterin,TriglyzeridenundHarnsäureführen.Bei

DiabetikernkanneineDosisanpassungvonInsulinoderderoralenblutzuckersenkendenArzneimittel

erforderlichsein.

ThiazidekönnendieCalciumausscheidungüberdenHarnreduzierenundsoeinevorübergehendeund

leichteErhöhungdesSerumcalciumsbewirken,ohnedasseineErkrankungdesCalciummetabolismus

vorliegt.EineausgeprägteHypercalcämiekanneinHinweisaufeinenzugrundeliegenden

Hyperparathyreoidismussein.ThiazidesolltenvorderDurchführungeinesFunktionstestsder

Nebenschilddrüseabgesetztwerden.

Photosensibilität

UnterThiazid-DiuretikawurdeüberFällevonLichtempfindlichkeitberichtet(sieheAbschnitt4.8).

WennwährendderBehandlungeineLichtempfindlichkeitauftritt,wirdempfohlen,dieBehandlung

abzubrechen.WenndanndieerneuteGabeeinesDiuretikumsfürnotwendigerachtetwird,wird

empfohlen,diedemLichtausgesetztenHautarealevorderSonneodervorkünstlichenUVA-Strahlen

zuschützen.

Schwangerschaft

EineTherapiemitAngiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten(AIIRAs)solltenichtwährendder

Schwangerschaftbegonnenwerden.AußerindemFall,dasseineFortführungderBehandlungmit

AIIRAsfürdringenderforderlichgehaltenwird,solltenPatientinnen,dieeineSchwangerschaft

planen,aufalternativeblutdrucksenkendeTherapienumgestelltwerden,derenSicherheitsprofilbei

AnwendunginderSchwangerschaftbekanntist.WenneineSchwangerschaftfestgestelltwird,sollte

dieBehandlungmitAIIRAsunverzüglichabgebrochenwerdenund,fallserforderlich,miteiner

alternativenTherapiebegonnenwerden(sieheAbschnitte4.3und4.6).

Allgemeines

BeiPatienten,diebereitsgegenüberanderenAngiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten

Überempfindlichkeitsreaktionengezeigthaben,istVorsichtistgeboten.

ÜberempfindlichkeitsreaktionengegenüberHydrochlorothiazidsindbeiPatientenmitAllergienoder

Asthmawahrscheinlicher.

4.5 WechselwirkungenmitanderenArzneimittelnundsonstigeWechselwirkungen

WechselwirkungenmitValsartanundHydrochlorothiazid

EinegemeinsameAnwendungwirdnichtempfohlenfür

Lithium

EinereversibleZunahmederSerum-lithium-KonzentrationenundderToxizitätvonLithiumwurde

untergleichzeitigerAnwendungvonACE-HemmernundThiaziden,einschließlich

Hydrochlorothiazid,berichtet.DakeineTherapieerfahrungenhinsichtlichdergleichzeitigen

AnwendungvonValsartanundLithiumvorliegen,wirddieseKombinationnichtempfohlen.Sollte

sichdieseKombinationalsnotwendigerweisen,wirdbeigleichzeitigerAnwendungdiesorgfältige

ÜberwachungderSerum-lithium-Konzentrationempfohlen.

VorsichtistgebotenbeidergemeinsamenAnwendungmit

AnderenAntihypertensiva

Co-NovasankanndieWirkungandererSubstanzenmiteinerblutdrucksenkendenEigenschaft

verstärken(z.B.ACE-Hemmer,Beta-Blocker,Calcium-Antagonisten).

Sympathomimetika(z.B.Noradrenalin,Adrenalin)

MöglicheAbschwächungderWirkungvonSympathomimetika,diejedochnichtsoausgeprägtist,um

derenAnwendungauszuschließen.

NichtsteroidalenentzündungshemmendenWirkstoffen(NSAIDs),einschließlichselektivenCOX-2-

Hemmern,Acetylsalicylsäure(>3g/Tag)undnichtselektivenNSAIDs

BeigleichzeitigerAnwendungkönnenNSAIDsdieantihypertensiveWirkungvonAngiotensin-II-

Rezeptor-AntagonistenundHydrochlorothiazidverringern.Darüberhinauskanndiegleichzeitige

AnwendungvonCo-NovasanundNSAIDszueinerVerschlechterungderNierenfunktionundzu

einemAnstiegdesSerumkaliumspiegelsführen.DaherwirdzuBeginnderBegleittherapieeine

ÜberwachungderNierenfunktionempfohlen.DiePatientensolltenausreichendFlüssigkeitzusich

nehmen.

WechselwirkungenmitValsartan

EinegemeinsameAnwendungwirdnichtempfohlenfür

KaliumsparendeDiuretika,Kaliumpräparate,kaliumhaltigeSalzersatzmittelundandereWirkstoffe,

diedieKaliumspiegelerhöhenkönnen

WenneindieKaliumspiegelbeeinflussendesArzneimittelinkombinierterAnwendungmitValsartan

fürnotwendigerachtetwird,wirdeineregelmäßigeKontrolledesPlasma-Kaliumspiegelsempfohlen.

KeineWechselwirkungen

InStudienzuArzneimittelwechselwirkungenvonValsartanwurdenkeineklinischsignifikanten

ArzneimittelinteraktionenmitdenfolgendenmitValsartanangewendetenSubstanzengefunden:

Cimetidin,Warfarin,Furosemid,Digoxin,Atenolol,Indomethacin,Hydrochlorothiazid,Amlodipin

undGlibenclamid.DigoxinundIndomethacinkönnenmitderHydrochlorothiazid-Komponentevon

Co-NovasaninWechselwirkungtreten(siehe„WechselwirkungenmitHydrochlorothiazid“).

WechselwirkungenmitHydrochlorothiazid

VorsichtistgebotenbeidergemeinsamenAnwendungmit

Arzneimittel,diemitKaliumverlustundHypokaliämieinZusammenhangstehen(z.B.kaliuretische

Diuretika,Kortikosteroide,Laxanzien,ACTH,Amphotericin,Carbenoxolon,PenicillinG,

SalicylsäureundSalicylate)

WenndieseArzneimittelzusammenmitderHydrochlorothiazid-Valsartan-Kombinationverschrieben

werdensollen,wirddieKontrollederPlasma-kalium-Spiegelempfohlen.DieseArzneimittelkönnen

dieWirkungdesHydrochlorothiazidsaufdasSerumkaliumverstärken(sieheAbschnitt4.4).

Arzneimittel,dieTorsadesdePointesauslösenkönnen

Klasse-Ia-Antiarrhythmika(z.B.Chinidin,Hydrochinidin,Disopyramid)

Klasse-III-Antiarrhythmika(z.B.Amiodaron,Sotalol,Dofetilid,Ibutilid)

EinigeAntipsychotika(z.B.Thioridazin,Chlorpromazin,Levomepromazin,Trifluoperazin,

Cyamemazin,Sulpirid,Sultoprid,Amisulprid,Tiaprid,Pimozid,Haloperidol,Droperidol)

Andere(z.B.Bepridil,Cisaprid,Diphemanil,Erythromycinintravenös,Halofantrin,Ketanserin,

Mizolastin,Pentamidin,Sparfloxacin,Terfenadin,Vincaminintravenös(i.v.)).

WegendesRisikoseinerHypokalämiesollteHydrochlorothiazidmitVorsichtzusammenmit

Arzneimittelnangewendetwerden,dieTorsadesdePointesauslösenkönnen.

Digitalis-Glykoside

EinedurchThiazideverursachteHypokaliämieoderHypomagnesiämiekannalsunerwünschtes

EreignisauftretenunddigitalisbedingteArrhythmienbegünstigen.

CalciumsalzeundVitaminD

BeigleichzeitigerAnwendungvonThiazid-Diuretika,einschließlichHydrochlorothiazid,mitVitamin

DoderCalciumsalzenkanneszueinemverstärktenAnstiegdesSerum-calcium-Spiegelskommen.

Antidiabetika(oraleArzneimittelundInsulin)

DieBehandlungmitThiazidenkanndieGlukosetoleranzbeeinflussen.EineDosisanpassungdes

Antidiabetikumskannerforderlichsein.

WegendesRisikoseinerLaktatazidose,diewegeneinerdurchHydrochlorothiazidverursachten

Nierenfunktionsstörungauftretenkann,sollteMetforminmitVorsichtangewendetwerden.

Beta-BlockerundDiazoxid

EsbestehteinerhöhtesRisikofürdasAuftretenvonHyperglykämienbeigleichzeitigerGabevon

Thiazid-Diuretika,einschließlichHydrochlorothiazid,undBeta-Blockern.Thiazid-Diuretika,

einschließlichHydrochlorothiazid,könnendenhyperglykämischenEffektvonDiazoxidverstärken.

Arzneimittel,diezurGichtbehandlungeingesetztwerden(Probenecid,SulfinpyrazonundAllopurinol)

EineDosisanpassungderUrikosurikakannerforderlichsein,daHydrochlorothiaziddenSerum-

harnsäure-Spiegelerhöhenkann.EineErhöhungderProbenecid-oderSulfinpyrazon-Dosiskannsich

alsnotwendigerweisen.DiegleichzeitigeGabevonThiazid-Diuretika,einschließlich

Hydrochlorothiazid,kanndieHäufigkeitdesAuftretensvonÜberempfindlichkeitsreaktionenauf

Allopurinolerhöhen.

Anticholinergika(z.B.Atropin,Biperiden)

AnticholinergikakönnendieBioverfügbarkeitvonthiazidartigenDiuretikadurcheineVerringerung

derMagen-Darm-MotilitätundeineVerlangsamungderMagenentleerungerhöhen.

Amantadin

Thiazide,einschließlichHydrochlorothiazid,könnendasRisikovonNebenwirkungendurch

Amantadinerhöhen.

ColestyraminundColestipolharze

DieResorptionvonThiazid-Diuretika,einschließlichHydrochlorothiazid,istinGegenwartvon

Anionenaustauscherharzengestört.

ZytotoxischeSubstanzen(z.B.Cyclophosphamid,Methotrexat)

Thiazide,einschließlichHydrochlorothiazid,könnendierenaleAusscheidungzytotoxischer

SubstanzenverringernundderenmyelosuppressivenEffektverstärken.

NichtdepolarisierendeMuskelrelaxanzien(z.B.Tubocurarin)

Thiazid-Diuretika,einschließlichHydrochlorothiazid,verstärkendieWirkungvonMuskelrelaxanzien

vomCurare-Typ.

Ciclosporin

DurchdiegleichzeitigeAnwendungvonCiclosporinkanndasRisikoeinerHyperurikämieerhöhtsein,

undeskönnenSymptomeeinerGichtauftreten.

Alkohol,AnästhetikaundSedativa

EskanneineVerstärkungeinerorthostatischenHypotonieauftreten.

Methyldopa

BeigleichzeitigerGabevonMethyldopaundHydrochlorothiazidwurdenEinzelfällevon

hämolytischerAnämiebeschrieben.

Carbamazepin

Patienten,dieHydochlorothiazidgleichzeitigmitCarbamazepinerhalten,könneneineHyponatriämie

entwickeln.DiesePatientensindaufdieMöglichkeiteinerHyponatriämiehinzuweisenundsollten

entsprechendüberwachtwerden.

JodhaltigeKontrastmittel

ImFalleeinesdurchDiuretikaausgelöstenVolumenmangelsbestehteinerhöhtesRisikofüreinakutes

Nierenversagen,vorallembeihohenDosenjodierterPräparate.EinVolumenmangelistvorderGabe

auszugleichen.

4.6 SchwangerschaftundStillzeit

Schwangerschaft

Valsartan

DieAnwendungvonAngiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten(AIIRAs)wirdwährenddesersten

Schwangerschaftstrimestersnichtempfohlen(sieheAbschnitt4.4).Währenddeszweitenunddritten

SchwangerschaftstrimestersistdieAnwendungvonAIIRAskontraindiziert(sieheAbschnitte4.3

und4.4).

DieepidemiologischeDatenlagehinsichtlicheinesteratogenenRisikosnachExpositiongegenüber

ACE-HemmernwährenddeserstenSchwangerschaftstrimestersistnichtschlüssig.Einegeringfügige

ZunahmedesRisikoskannjedochnichtausgeschlossenwerden.Obwohleskeinekontrollierten

epidemiologischenDatenzumRisikodurchAngiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten(AIIRAs)gibt,

könnteeinähnlichesRisikoauchfürdieseArzneimittelklassebestehen.AußerindemFall,dasseine

FortführungderBehandlungmitAIIRAsfürdringenderforderlichgehaltenwird,solltenPatientinnen,

dieeineSchwangerschaftplanen,aufalternativeblutdrucksenkendeTherapienumgestelltwerden,

derenSicherheitsprofilbeiAnwendunginderSchwangerschaftbekanntist.Wenneine

Schwangerschaftfestgestelltwird,solltedieBehandlungmitAIIRAsunverzüglichabgebrochen

werdenund,fallserforderlich,miteineralternativenTherapiebegonnenwerden.

Esistbekannt,dassdieExpositiongegenüberAIIRAswährenddeszweitenunddritten

SchwangerschaftstrimestersbeimMenscheneinetoxischeWirkungaufdenFetus(Verschlechterung

derNierenfunktion,Oligohydramnion,VerzögerungderOssifikationdesSchädels)unddas

Neugeborene(Nierenversagen,Hypotonie,Hyperkaliämie)ausübt(sieheauchAbschnitt5.3).

SollteabdemzweitenSchwangerschaftstrimestereineExpositiongegenüberAIIRAserfolgtsein,so

wirdeineUltraschalluntersuchungzurÜberprüfungderNierenfunktionunddesSchädelsempfohlen.

Neugeborene,derenMütterAIIRAseingenommenhaben,solltenengmaschigaufeineHypotonie

überwachtwerden(sieheauchAbschnitte4.3und4.4).

Hydrochlorothiazid

EsgibtwenigErfahrungenüberdieAnwendungvonHydrochlorothiazidwährendder

Schwangerschaft,vorallemwährenddeserstenTrimesters.StudienanTierensindunzureichend.

HydrochlorothiazidpassiertdiePlazenta.AusgehendvompharmakologischenWirkmechanismusvon

HydrochlorothiazidkanndessenAnwendungwährenddeszweitenunddrittenTrimestersden

BlutflusszwischenFötusundPlazentabeeinträchtigenundamFetusoderNeugeborenen

AuswirkungenwieIkterus,StörungendesElektrolythaushaltesundThrombozytopenieverursachen.

Stillzeit

EsgibtkeineInformationenüberdieAnwendungvonValsartanwährendderStillzeit.

HydrochlorothiazidgehtindiemenschlicheMilchüber.DeshalbwirddieAnwendungvonCo-

NovasanwährendderStillzeitnichtempfohlen.EssindalternativeBehandlungenmiteinem

hinreichendbekanntenSicherheitsprofilwährendderStillzeitvorzuziehen,insbesonderebeimStillen

einesNeu-oderFrühgeborenen.

4.7 AuswirkungenaufdieVerkehrstüchtigkeitunddieFähigkeitzumBedienenvon

Maschinen

EswurdenkeineStudienzudenAuswirkungenvonCo-NovasanaufdieVerkehrstüchtigkeitunddie

FähigkeitzumBedienenvonMaschinendurchgeführt.BeiderTeilnahmeamStraßenverkehrund

beimBedienenvonMaschinensollteberücksichtigtwerden,dassgelegentlichSchwindeloder

Müdigkeitauftretenkönnen.

Nebenwirkungen

UnerwünschteWirkungenausklinischenStudienundLaborbefunde,dieunterValsartanplus

HydrochlorothiazidhäufigeralsunterPlazeboauftraten,sowieEinzelfallberichtenach

MarkteinführungsindnachfolgendnachOrgansystemklassengeordnetaufgeführt.Unerwünschte

Wirkungen,vondenenbekanntist,dasssiemitdenEinzelsubstanzenauftretenkönnen,aberin

klinischenStudiennichtaufgetretensind,könnenauchwährendderBehandlungmitderKombination

Valsartan/Hydrochlorothiazidauftreten.

DieunerwünschtenWirkungensindnachihrerHäufigkeitgeordnet,wobeidiehäufigstenzuerst

genanntwerden.DiefolgendeBeschreibungwirddabeiverwendet:Sehrhäufig(≥1/10);häufig

(≥1/100bis<1/10);gelegentlich(≥1/1.000bis<1/100);selten(≥1/10.000bis<1/1.000);sehr

selten(<1/10.000), nichtbekannt (HäufigkeitaufGrundlagederverfügbarenDatennicht

abschätzbar).InnerhalbjederHäufigkeitsgruppewerdendieNebenwirkungennachabnehmendem

Schweregradangegeben.

Tabelle 1:HäufigkeitunerwünschterEreignisseunterValsartan/Hydrochlorothiazid

Stoffwechsel-undErnährungsstörungen

Gelegentlich Dehydration

ErkrankungendesNervensystems

Sehrselten Schwindel

Gelegentlich Parästhesie

Nichtbekannt Synkope

Augenerkrankungen

Gelegentlich VerschwommenesSehen

ErkrankungendesOhrsunddes

Labyrinths

Gelegentlich Tinnitus

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich Hypotonie

ErkrankungenderAtemwege,desBrustraumsundMediastinums

Gelegentlich Husten

Nichtbekannt NichtkardialeLungenödeme

ErkrankungendesGastrointestinaltrakts

Sehrselten Diarrhö

Sklelettmuskulatur-,Bindegewebs-undKnochenerkrankungen

Gelegentlich Myalgie

Sehrselten Arthralgie

ErkrankungenderNierenundHarnwege

Nichtbekannt Nierenfunktionsstörungen

AllgemeineErkrankungen

Gelegentlich Ermüdungserscheinungen

Untersuchungen

Nichtbekannt ErhöhungderSpiegelvonHarnsäure,BilirubinundKreatinin

imSerum,Hypokaliämie,Hyponatriämie,ErhöhungdesBlut-

harnstoff-Stickstoffs,Neutropenie

ZusätzlicheInformationenzudenEinzelbestandteilen

UnerwünschteEreignisse,diebereitsfüreinederEinzelsubstanzenberichtetwurden,könnenauch

möglicheNebenwirkungenvonCo-Novasansein,auchwennsieinklinischenStudienodernach

Markteinführungnichtbeobachtetwurden.

Tabelle 2: HäufigkeitvonNebenwirkungenunter Valsartan

ErkrankungendesBlutesunddesLymphsystems

Nichtbekannt Hämoglobinabfall,AbfalldesHämatokrits,

Thrombozytopenie

ErkrankungendesImmunsystems

Nichtbekannt AndereÜberempfindlichkeits-bzw.allergische

Reaktionen,einschließlichSerumkrankheit

Stoffwechsel-undErnährungsstörungen

Nichtbekannt AnstiegdesSerumkaliumspiegels

ErkrankungendesOhrsunddesLabyrinths

Gelegentlich Vertigo

Gefäßerkrankungen

Nichtbekannt Vaskulitis

ErkrankungendesGastrointestinaltrakts

Gelegentlich AbdominaleSchmerzen

Leber-undGallenerkrankungen

Nichtbekannt ErhöhungderLeberfunktionswerte

ErkrankungenderHautunddesUnterhautzellgewebes

Nichtbekannt Angioödem,Hautausschlag,Pruritus

ErkrankungenderNierenundHarnwege

Nichtbekannt Nierenversagen

Tabelle 3: HäufigkeitvonNebenwirkungenunter Hydrochlorothiazid

HydrochlorothiazidwirdseitvielenJahrensehrhäufigundoftinhöherenDosenalsderinCo-

Novasan.verordnet.DienachfolgendenunerwünschtenEreignissewurdenbeiPatientenberichtet,die

Thiazid-Diuretika,einschließlichHydrochlorothiazid,alsMonotherapieerhielten:

ErkrankungendesBlutesunddesLymphsystems

Selten Thrombozytopenie,manchmalmitPurpura

Sehrselten Agranulozytose,Leukopenie,hämolytische

Anämie,Knochenmarksdepression

ErkrankungendesImmunsystems

Sehrselten Überempfindlichkeitsreaktionen

PsychiatrischeErkrankungen

Selten Depression,Schlafstörungen

ErkrankungendesNervensystems

Selten Kopfschmerzen

Herzerkrankungen

Selten Herzrhythmusstörungen

Gefäßerkrankungen

Häufig OrthostatischeHypotonie

ErkrankungenderAtemwege,desBrustraumsundMediastinums

Sehrselten Atemnot,einschließlichPneumonitisund

Lungenödeme

ErkrankungendesGastrointestinaltrakts

Häufig Appetitverlust,leichteÜbelkeitundErbrechen

Selten Verstopfung,gastrointestinaleBeschwerden

Sehrselten Pankreatitis

Leber-undGallenerkrankungen

Selten IntrahepatischeCholestaseoderGelbsucht

ErkankungenderHautunddesUnterhautzellgewebes

Häufig UrtikariaundandereFormenvonHautausschlag

Selten Photosensibilisierung

Sehrselten NekrotisierendeVaskulitisundtoxischeepidermale

Nekrolyse,Reaktionenähnlicheinemkutanen

Lupuserythematodes,Reaktivierungeineskutanen

Lupuserythematodes

ErkrankungenderGeschlechtsorganeundderBrustdrüse

Häufig Impotenz

4.9 Überdosierung

Symptome

EineÜberdosierungmitValsartankanneventuelleineausgeprägteHypotonieverursachen,dieunter

UmständenzuBewusstseinsbeeinträchtigung,Kreislaufkollapsund/oder-schockführenkann.Darüber

hinauskönnendiefolgendenAnzeichenundSymptomeaufgrundeinerÜberdosierungmitder

Hydochlorothiazid-Komponenteauftreten:Übelkeit,Somnolenz,Volumenmangelund

Elektrolytstörungen,diemitHerzrhythmusstörungenundMuskelkrämpfenverbundensind.

Behandlung

DieTherapiemaßnahmenrichtensichnachdemZeitpunktderEinnahmesowieArtundSchwereder

Symptome,wobeidieWiederherstellungstabilerKreislaufverhältnisseimVordergrundstehensollte.

BeiHypotoniesolltederPatientflachgelagertwerdenundSalz-undPlasmaersatzmittelrasch

verabreichtwerden.

ValsartankannaufgrundseinerstarkenPlasmabindungnichtdurchHämodialyseeliminiertwerden,

wohingegenHydrochlorothiaziddurchDialyseentferntwerdenkann.

5. PHARMAKOLOGISCHEEIGENSCHAFTEN

5.1PharmakodynamischeEigenschaften

PharmakotherapeutischeGruppe:Angiotensin-II-Rezeptor-AntagonistenundDiuretika,Valsartanund

Diuretika;ATC-Code:C09DA03.

Valsartan/Hydrochlorothiazid

Ineinerdoppelblinden,randomisierten,aktiv-kontrolliertenStudieanPatienten,diemit12,5mg

Hydrochlorothiazidalleinenichtausreichendbehandelbarwaren,wurdeeinesignifikantgrößere

mittlereSenkungdessystolischen/diastolischenBlutdrucksmitderKombination

Valsartan/Hydrochlorothiazid80/12,5mg(14,9/11,3mmHg)imVergleichzu12,5mg(5,2/2,9mmHg)

bzw.25mg(6,8/5,7mmHg)Hydrochlorothiazidbeobachtet.DarüberhinauswarderAnteilder

Responder(diastolischerBlutdruck<90mmHgoderReduktion≥10mmHg)unter

Valsartan/Hydrochlorothiazid80/12,5mg(60%)signifikanthöheralsunter12,5mg(25%)bzw.

25mg(27%)Hydrochlorothiazid.

Ineinerdoppelblinden,randomisierten,aktiv-kontrolliertenStudieanPatienten,diemit80mg

Valsartanalleinenichtausreichendbehandelbarwaren,wurdeeinesignifikantgrößeremittlere

Senkungdessystolischen/diastolischenBlutdrucksmitderKombinationValsartan/Hydrochlorothiazid

80/12,5mg(9,8/8,2mmHg)imVergleichzu80mg(3,9/5,1mmHg)bzw.160mgValsartan

(6,5/6,2mmHg)beobachtet.DarüberhinauswarderAnteilderResponder(diastolischerBlutdruck

<90mmHgoderReduktion≥10mmHg)unterValsartan/Hydrochlorothiazid80/12,5mg(51%)

signifikanthöheralsunter80mg(36%)bzw.160mg(37%)Hydrochlorothiazid.

Ineinerrandomisierten,doppelblinden,plazebokontrolliertenStudieimmultifaktoriellenDesign

wurdenmehrereDosiskombinationenvonValsartan/Hydrochlorothiazidmitdenjeweiligen

Einzelkomponentenverglichen.Eswurdeeinesignifikantgrößeremittleresystolische/disatolische

BlutdrucksenkungmitderKombinationValsartan/Hydrochlorothiazid80/12,5mg(16,5/11,8mmHg)

imVergleichzuPlacebo(1,9/4,1mmHg)undzu12,5mgHydrochlorothiazid(7,3/7,2mmHg)bzw.

80mgValsartan(8,8/8,6mmHg)beobachtet.DarüberhinauswarderAnteilderResponder

(diastolischerBlutdruck<90mmHgoderSenkungum≥10mmHg)unter

Valsartan/Hydrochlorothiazid80/12,5mg(64%)signifikanthöheralsunterPlacebo(29%)und

Hydrochlorothiazid(41%).

InkontrolliertenStudienmitValsartan+HydrochlorothiazidwurdendosisabhängigeinAbsinkender

Kaliumspiegelbeobachtet.ErniedrigteSerumkaliumspiegeltratenhäufigerbeiPatientenauf,die25

mgHydrochlorothiaziderhielten,alsbeiPatienten,die12,5mgHydrochlorothiaziderhielten.In

kontrolliertenStudienmitValsartan/HydrochlorothiazidwurdederkaliumsenkendeEffektvon

HydrochlorothiaziddurchdiekaliumsparendeWirkungvonValsartanausgeglichen.

PositiveEffektevonValsartaninKombinationmitHydrochlorothiazidaufdiekardiovaskuläre

MortalitätundMorbiditätwurdebishernichtuntersucht.

EpidemiologischeStudienhabengezeigt,dassdieLangzeitbehandlungmitHydrochlorothiaziddas

RisikokardiovaskulärerMortalitätundMorbiditätreduziert.

Valsartan

ValsartanisteinoralwirksamerundspezifischerAngiotensin-II-Rezeptor-Antagonist.Valsartan

besitzteineselektiveWirkungaufdenAT

-Rezeptor-Subtyp,derfürdiebekanntenEffektevon

AngiotensinIIverantwortlichist.DieerhöhtenPlasmaspiegelvonAngiotensinIIinfolgederAT

RezeptorblockademitValsartanstimulierenmöglicherweisedennichtblockiertenAT

-Rezeptor,der

dieWirkungdesAT

-Rezeptorsauszugleichenscheint.Valsartanübtkeinerleipartielleagonistische

WirkungaufdenAT

-Rezeptoraus.SeineAffinitätfürdenAT

-Rezeptoristungefähr20.000fach

stärkeralsdiefürdenAT

-Rezeptor.ValsartanhatkeineWirkungaufandereHormonrezeptorenoder

IonenkanälemitbekannterBedeutungfürdiekardiovaskuläreRegulation.

ValsartanhemmtnichtACE(=KininaseII),dasEnzym,welchesAngiotensinIzuAngiotensinII

konvertiertundBradykininabbaut.DaeskeinenEffektaufACEhatunddieWirkungvonBradykinin

bzw.SubstanzPnichtverstärkt,istfürAngiotensin-II-AntagonistenmitHustennichtzurechnen.In

vergleichendenklinischenStudienmitValsartanundeinemACE-HemmerwardieHäufigkeitvon

trockenemHustenbeiPatienten,diemitValsartanbehandeltwurden,signifikantgeringer(p<0,05)

alsbeidenen,diemiteinemACE-Hemmerbehandeltwurden(2,6%vs.7,9%).Ineinerklinischen

StudieanPatienten,beidenenzuvorunterderTherapiemiteinemACE-HemmertrockenerHusten

aufgetretenwar,kamesunterValsartanbei19,5%,untereinemThiazid-Diuretikumbei19,0%und

untereinemACE-Hemmerbei68,5%derPatientenzuHusten(p<0,05).

DieGabevonValsartansenktbeiPatientenmitHypertoniedenBlutdruck,ohnediePulsfrequenzzu

beeinflussen.BeidenmeistenPatientensetztdieantihypertensiveWirkunginnerhalbvon2Stunden

nachVerabreichungeineroralenEinzeldosisein;diestärksteBlutdrucksenkungwirdnach4bis

6Stundenerreicht.DieantihypertensiveWirkunghältnachEinnahmeüber24Stundenan.Bei

wiederholterGabewirddiemaximaleSenkungdesBlutdrucksmitjederDosisimAllgemeinen

innerhalbvon2bis4WochenerreichtundbleibtwährendderLangzeittherapieerhalten.Zusammen

mitHydrochlorothiazidwirdeinesignifikantezusätzlicheBlutdrucksenkungerreicht.

PlötzlichesAbsetzenvonValsartankonntebishernichtmiteinemschnellenBlutdruckanstieg

(Rebound)oderanderenunerwünschtenEreignisseninVerbindunggebrachtwerden.

BeihypertensivenPatientenmitTyp-2-DiabetesundMikroalbuminuriekonntegezeigtwerden,dass

ValsartandieAusscheidungvonAlbuminüberdenUrinreduziert.DieMARVAL-(MicroAlbuminuria

ReductionwithValsartan)-StudieuntersuchtedieSenkungderAlbuminexkretionüberdenUrin(UAE)

unterValsartan(80–160mg/einmaltäglich)imVergleichzuAmlodipin(5–10mg/1einmaltäglich)bei

332Typ-2-Diabetikern(durchschnittlichesAlter:58Jahre;265Männer)mitMikroalbuminurie

(Valsartan:58µg/min;Amlodipin:55,4µg/min),normalerodererhöhterBlutdruckundmiterhaltener

Nierenfunktion(Plasma-Kreatinin<120µmol/l).Nach24WochenwardieUAEreduziert(p<0,001),

undzwarunterValsartanum42%(–24,2µg/min;95%CI:–40,4bis–19,1)undumetwa3%(–

1,7µg/min;95%CI:–5,6bis14,9)unterAmlodipintrotzähnlicherBlutdrucksenkungsrateninbeiden

Gruppen.Die„DiovanReductionofProteinuria“(DROP)-StudieuntersuchteimWeiterendie

WirksamkeitvonValsartanimHinblickaufdieSenkungderUAEbei391hypertensivenPatienten

(Blutdruck=150/88mmHg)beiTyp-2-Diabetes,Albuminurie(Mittelwert=102µg/min;20–

700µg/min)underhaltenerNierenfunktion(mittleresSerum-Kreatinin=80µmol/l).DiePatienten

wurdenaufeinevon3DosenvonValsartanrandomisiert(160,320and640mg/einmaltäglich)und

30Wochenlangbehandelt.DerZweckderStudiewardieErmittlungderoptimalenDosisValsartan

zurSenkungderUAEbeihypertensivenPatientenmitTyp-2-Diabetes.Nach30Wochenwardie

prozentualeVeränderungderUAEseitStudienbeginnunterValsartan160mgsignifikantum36%

(95%CI:22bis47%)undum44%unterValsartan320mg(95%CI:31bis54%)reduziertworden.

Eswurdegefolgert,dass160bis320mgValsartaneineklinischrelevanteSenkungderUAEbei

hypertensivenPatientenmitTyp-2-Diabetesbewirkt.

Hydrochlorothiazid

DerhauptsächlicheWirkortvonThiazid-DiuretikaistderfrühdistaleTubulus.Eskonntegezeigt

werden,dasssichinderNierenrindeeinRezeptormithoherAffinitätbefindet,derdieprimäre

BindungsstelleunddenWirkortvonThiazid-Diuretika,diedenNa + Cl - -Transportimfrühdistalen

Tubulushemmen,darstellt.DieWirkungderThiazideerfolgtdurcheineHemmungdesNa + Cl - -

Symports.MöglicherweiseerfolgtdurcheinekompetitiveBesetzungderCl - -Bindungsstelleeine

BeeinflussungderElektrolyt-Reabsorption.DirektkommtesdadurchzueinerZunahmeder

AusscheidungvonNatriumundChloridinetwaäquivalentenMengen,indirektkommteszueiner

ReduzierungdesPlasmavolumensundnachfolgendzueinerZunahmederPlasma-renin-Aktivität,

einerZunahmederAldosteronsekretion,einerverstärktenAusscheidungvonKaliumundeiner

vermindertenSerum-kalium-Konzentration.DieRenin-Aldosteron-VerknüpfungistdurchAngiotensin

IIvermittelt,sodassbeigleichzeitigerGabevonHydrochlorothiazidundValsartanderKaliumverlust

wenigerausgeprägtistalsbeieinerMonotherapiemitHydrochlorothiazid.

5.2PharmakokinetischeEigenschaften

Valsartan/Hydrochlorothiazid

DiesystemischeVerfügbarkeitvonHydrochlorothiazidwirdbeigleichzeitigerGabemitValsartanum

ca.30%reduziert.DieKinetikvonValsartanwirdbeigleichzeitigerGabevonHydrochlorothiazid

nichtnennenswertbeeinflusst.DiesebeobachteteInteraktionhatkeinenEinflussaufdiegemeinsame

AnwendungvonValsartanundHydrochlorothiazid,weilinkontrolliertenklinischenStudieneine

deutlicheblutdrucksenkendeWirkunggezeigtwurde,diegrößeristalsjenederEinzelsubstanzenoder

nachPlacebo-Gabe.

Valsartan

Resorption

NachoralerEinnahmevonValsartanalleinewerdendieSpitzenkonzentrationenvonValsartanim

Plasmain2bis4Stundenerreicht.DiemittlereabsoluteBioverfügbarkeitbeträgt23%.Durchdie

EinnahmewährendeinerMahlzeitwirddieExpositiongegenüberValsartan(gemessenanhandder

FlächeunterderPlasmakonzentrationskurve=AUC)umetwa40%unddie

Spitzenplasmakonzentration(C

)umetwa50%verringert.Allerdingssinddie

Plasmakonzentrationenabder8.StundenachEinnahmevonValsartan,nüchternodermiteiner

Mahlzeit,vergleichbar.DieVerringerungderAUCscheintjedochkeineklinischrelevante

VerminderungdertherapeutischenWirkungzubewirken,unddaherkannValsartanentwedermitoder

ohneMahlzeiteingenommenwerden.

Verteilung

DasVerteilungsvolumenvonValsartannachintravenöserVerabreichungbeträgtimSteady-Stateetwa

17Liter,wasdaraufhindeutet,dasssichValsartanimGewebenichtausgiebigverteilt.Valsartanwird

starkanSerumproteine(94–97%),vorallemanAlbumin,gebunden.

Biotransformation

ValsartanwirdnichtinhohemMaßeeinerBiotransformationunterzogen,dasichnuretwa20%der

DosisalsMetabolitenwiederfinden.EinHydroxy-MetabolitwurdeimPlasmainniedrigen

Konzentrationenidentifiziert(wenigerals10%derAUCvonValsartan).DieserMetabolitist

pharmakologischinaktiv.

Ausscheidung

ValsartanzeigteinemultiexponentielleAbbaukinetik(t

½α <1hundt

½ß etwa9h).Valsartanwirdprimär

biliärmitdenFäzes(etwa83%derDosis)undüberdenUrin(etwa13%derDosis),vorwiegendin

unveränderterForm,ausgeschieden.NachintravenöserVerabreichungbeträgtdiePlasma-Clearance

vonValsartanungefähr2l/hunddierenaleClearance0,62l/h(etwa30%derGesamt-Clearance).Die

HalbwertszeitvonValsartanbeträgt6Stunden.

Hydrochlorothiazid

Resorption

NachoralerGabewirdHydrochlorothiazidschnellresorbiert(t

ca.2Stunden),wobeidie

ResorptionscharakteristikaunabhängigvonderDarreichungsform(SuspensionoderTabletten)sind.

DieabsoluteBioverfügbarkeitvonHydrochlorothiazidbeträgt60-80%nachoralerGabe.Esgibt

Berichte,dassimVergleichzumnüchternenZustanddiegleichzeitigeEinnahmemitNahrungdie

systemischeVerfügbarkeitvonHydrochlorothiazidsowohlerhöhenalsauchverringernkann.Diese

EinflüssesindgeringundhabenwenigklinischeBedeutung.InnerhalbdestherapeutischenBereichs

istdieZunahmedermittlerenAUClinearunddosisproportional.DieKinetikvonHydrochlorothiazid

ändertsichbeiwiederholterGabenicht,undbeieinmaltäglicherGabeistdieAkkumulationminimal.

Verteilung

DieVerteilungs-undEliminationskinetikwurdeimAllgemeinenalsbiexponentielleFunktion

beschrieben.DasapparenteVerteilungsvolumenbeträgt4bis8l/kg.

ZirkulierendesHydrochlorothiazidistanSerumproteinegebunden(4070%),hauptsächlichan

Albumin.Hydrochlorothiazidakkumuliertauchungefähr1,8-fachinErythrozytenimVergleichzum

Plasmaspiegel.

Elimination

Über95%derresorbiertenHydrochlorothiazid-DosiswerdenalsunveränderteSubstanzüberdenUrin

ausgeschieden.DierenaleClearancevonHydrochlorothiaziderfolgtsowohldurchpassiveFiltration

alsauchdurchaktiveSekretionindenTubulus.DieterminaleHalbwertszeitbeträgt6bis15Stunden.

SpeziellePatientengruppen

ÄlterePatienten

ImVergleichzujüngerenwarbeiälterenPatienteneineetwashöheresystemischeVerfügbarkeitvon

Valsartanzubeobachten,wassichjedochalsklinischnichtrelevanterwies.

BegrenzteDatenlassendenSchlusszu,dassdiesystemischeClearancevonHydrochlorothiazid

sowohlbeiälterenGesundenalsauchbeiälterenHypertonikernimVergleichzujungen,gesunden

Freiwilligenreduziertist.

Nierenfunktionsstörungen

BeiderempfohlenenDosierungvonCo-NovasanistbeiPatientenmiteinerKreatinin-Clearancevon

30bis70ml/minkeineDosisanpassungerforderlich.

FürPatientenmiteinerschwerenNiereninsuffizienz(Kreatinin-Clearance<30ml/min)bzw.unter

DialyseliegenkeineErfahrungenmitCo-Novasanvor.DaValsartanstarkanPlasmaproteine

gebundenwird,isteineEliminationdurchDialysenichtzuerwarten,wohingegenHydrochlorothiazid

durchDialyseeliminiertwerdenkann.

DierenaleClearancevonHydrochlorothiaziderfolgtsowohldurchpassiveFiltrationalsauchdurch

aktiveSekretionindenTubulus.WiefüreineSubstanz,dienahezuausschließlichüberdieNieren

ausgeschiedenwird,zuerwarten,hatdieNierenfunktioneinenwesentlichenEinflussaufdieKinetik

vonHydrochlorothiazid(sieheAbschnitt4.3).

Leberfunktionsstörungen

IneinerpharmakokinetischenStudieanPatientenmitleichter(n=6)bismäßiger(n=5)

LeberfunktionsstörungwardieExpositiongegenüberValsartanimVergleichzugesundenProbanden

ca.2facherhöht.

ZurAnwendungvonValsartanbeiPatientenmitschwererLeberfunktionsstörungliegenkeineDaten

vor(sieheAbschnitt4.3).LeberfunktionsstörungenbeeinflussendiePharmakokinetikvon

Hydrochlorothiazidnichtsignifikant.

5.3PräklinischeDatenzurSicherheit

DiepotenzielleToxizitätderKombinationValsartan/HydrochlorothiazidwurdeanRattenund

KrallenaffeninbiszusechsMonatedauerndenStudiennachoralerApplikationgeprüft.Esergaben

sichkeineBefunde,dieeineAnwendungintherapeutischenDosenbeimMenschenausschließen.

DiebeidenUntersuchungenzurchronischenToxizitätdurchdieKombinationhervorgerufenen

VeränderungendürftenvorallemdurchdieValsartan-Komponenteausgelöstwordensein.Das

toxikologischeZielorganwardieNiere,wobeiKrallenaffenempfindlicherreagiertenalsRatten.Die

Kombinationverursachte,vermutlichüberVeränderungenderrenalenHämodynamik,Nierenschäden

(NephropathienmittubulärerBasophilie,ErhöhungendesPlasmaharnstoffs,desPlasmakreatininsund

desSerumkaliums,ZunahmedesUrinvolumensundderElektrolyteimUrin,beiRattenab30

mg/kg/TagValsartan+9mg/kg/TagHydrochlorothiazid,beiKrallenaffenab10+3mg/kg/Tag).Diese

beiRattenverwendetenDosenentsprechendem0,9-bis3,5fachendermaximalenempfohlenen

Humandosis(MRHD)vonValsartanundHydrochlorothiazidaufeinermg/m 2 -Basis.Diebei

KrallenaffenverwendetenDosenentsprechendem0,3-bis1,2fachendermaximalenempfohlenen

Humandosis(MRHD)vonValsartanundHydrochlorothiazidaufeinermg/m 2 -Basis(unterder

AnnahmeeineroralenDosisvon320mgValsartanund25mgHydrochlorothiazidproTagbeieinem

60kgschwerenPatienten).

HoheDosierungenderKombinationValsartan/HydrochlorothiazidverursachteneineAbnahmeder

rotenBlutzell-Parameter(Erythrozyten,Hämoglobin,Hämatokrit,beiRattenab100+31mg/kg/Tag;

beiKrallenaffenab30+9mg/kg/Tag).DiesebeiRattenverwendetenDosenentsprechendem3,0-bis

12fachendermaximalenempfohlenenHumandosis(MRHD)vonValsartanundHydrochlorothiazid

aufeinermg/m 2 -Basis.DiebeiKrallenaffenverwendetenDosenentsprechendem0,9-bis3,5fachen

dermaximalenempfohlenenHumandosis(MRHD)vonValsartanundHydrochlorothiazidaufeiner

mg/m 2 -Basis(unterderAnnahmeeineroralenDosisvon320mgValsartanund25mg

HydrochlorothiazidproTagbeieinem60kgschwerenPatienten).

BeiKrallenaffenkameszuSchädenderMagenschleimhaut(ab30+9mg/kg/Tag).DieKombination

rieffernereineHyperplasiederafferentenArterioleninderNierehervor(beiRattenbei600+188

mg/kg/Tag;beiKrallenaffenab30+9mg/kg/Tag).DiesebeiKrallenaffenverwendetenDosen

entsprechendem0,9-und3,5fachendermaximalenempfohlenenHumandosis(MRHD)vonValsartan

undHydrochlorothiazidaufeinermg/m 2 -Basis.DiebeiRattenverwendetenDosenentsprechendem

18-bzw.73fachendermaximalenempfohlenenHumandosis(MRHD)vonValsartanund

Hydrochlorothiazidaufeinermg/m 2 -Basis(unterderAnnahmeeineroralenDosisvon320mg

Valsartanund25mgHydrochlorothiazidproTagbeieinem60kgschwerenPatienten).

DieobenerwähntenEffektescheinendurchdiepharmakologischenWirkungenhoherDosierungen

vonValsartan(BlockadederdurchAngiotensinIIinduziertenHemmungderReninfreisetzungmit

StimulationderreninproduzierendenZellen)hervorgerufenzuwerdenundtretenauchbeiACE-

Hemmernauf.FürdieAnwendungtherapeutischerDosierungenvonValsartanbeimMenschen

scheinendieseBefundekeineRelevanzzuhaben.

DieKombinationValsartan/HydrochlorothiazidwurdenichtaufMutagenität,Chromosomenbrüche

oderKanzerogenitätgetestet,daeskeineHinweiseaufeineInteraktionzwischendenbeiden

Substanzengibt.JedochwurdenValsartanundHydrochlorothiazideinzelndiesbezüglichuntersucht.

HierbeigabeskeineHinweiseaufMutagenität,ChromosomenbrücheoderKanzerogenität.

BeiRattenführtenfürdasMuttertiertoxischeDosen(600mg/kg/Tag)währendderletztenTageder

TragzeitundderSäugeperiodezueinemgeringerenÜberleben,einergeringerenGewichtszunahme

undeinerverzögertenEntwicklung(OhrmuschelentwicklungundHörkanalöffnung)beiden

Jungtieren(sieheAbschnitt4.6).DiesebeiRattenverabreichtenDosen(600mg/kg/Tag)sindinetwa

18-malsohochwiediefürdieAnwendungbeimMenschenaufmg/m 2 -Basisempfohlenen

Höchstdosen(BerechnungengehenvoneineroralenDosisvon320mg/Tagundeinem60kgschweren

Patientenaus).ÄhnlicheBefundewurdenmitValsartan/HydrochlorothiazidbeiRattenundKaninchen

beobachtet.InStudienzurembryo-fetalenEntwicklung(SegmentII)mitValsartan/Hydrochlorothiazid

anRattenundKaninchenwurdenkeineHinweiseaufTeratogenitätgefunden.Eswurdejedocheine

toxischeWirkungaufdenFetus,diemiteinermaternaltoxischenWirkungeinherging,beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHEANGABEN

6.1 ListedersonstigenBestandteile

Tablettenkern

MikrokristallineCellulose

HochdispersesSiliziumdioxid

Crospovidon

Magnesiumstearat

Filmüberzug

Hypromellose

Talkum

Eisen(III)-oxid(E172,rot)

Titandioxid(E171)

Macrogol8000

Eisen(III)-hydroxid-oxid(E172,gelb)

6.2 Inkompatibilitäten

Nichtzutreffend

6.3 DauerderHaltbarkeit

3Jahre

6.4 BesondereVorsichtsmaßnahmenfürdieAufbewahrung

Nichtüber30°Clagern!

InderOriginalpackunglagern,umdenInhaltvorFeuchtigkeitzuschützen.

ArtundInhaltdesBehältnisses

ArtdesBehältnisses

PVC/PE/PVDC-oderPVC/PVDC-Aluminium-Blisterpackungen

InhaltdesBehältnisses

Packungenmit28(N1),56(N2)und98(N3)Filmtabletten

6.6 BesondereVorsichtsmaßnahmenfürdieBeseitigung

KeinebesonderenAnforderungen.

7. INHABERDERZULASSUNG

GrünwalderGesundheitsprodukteGmbH

Ruhlandstraße5

83646BadTölz

8. ZULASSUNGSNUMMER

44774.00.00

9. DATUMDERERTEILUNGDERZULASSUNG/VERLÄNGERUNGDERZULASSUNG

1.April1999/21.Januar2008

10. STANDDERINFORMATION

Juni2009

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

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