Clozapin-ratiopharm 200 mg Tabletten

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Clozapin
Verfügbar ab:
ratiopharm GmbH
ATC-Code:
N05AH02
INN (Internationale Bezeichnung):
clozapine
Darreichungsform:
Tablette
Zusammensetzung:
Clozapin 200.mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
59126.00.00

Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Clozapin-ratiopharm

®

200 mg Tabletten

Clozapin

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.

Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt

auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist

Clozapin-ratiopharm

®

und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Einnahme von

Clozapin-ratiopharm

®

beachten?

Wie ist

Clozapin-ratiopharm

®

einzunehmen?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist

Clozapin-ratiopharm

®

aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist Clozapin-ratiopharm

®

und wofür wird es angewendet?

Der in

Clozapin-ratiopharm

®

enthaltene Wirkstoff ist Clozapin. Dieser gehört zu einer Gruppe von

Arzneimitteln, die Antipsychotika genannt werden (Arzneimittel zur Behandlung bestimmter

psychiatrischer Erkrankungen, wie z. B. von Psychosen).

Clozapin-ratiopharm

®

wird angewendet bei der Behandlung von Patienten mit Schizophrenie, bei

denen andere Arzneimittel nicht gewirkt haben. Die Schizophrenie ist eine psychiatrische

Erkrankung, di

e das Denken, Fühlen und Verhalten des Betroffenen beeinflusst. Sie dürfen dieses

Arzneimittel nur einnehmen, wenn Sie im Rahmen der Behandlung Ihrer Schizophrenie bereits

Behandlungsversuche mit mindestens zwei anderen Antipsychotika unternommen haben und diese

Arzneimittel nicht wirkten, oder Nebenwirkungen hatten, die nicht behandelt werden konnten. Eines

dieser zuvor versuchten Arzneimittel muss zu den neueren atypischen Antipsychotika gehört haben.

2.

Was sollten Sie vor der Einnahme von Clozapin-ratiopharm

®

beachten?

Clozapin-ratiopharm

®

darf nicht eingenommen werden,wenn Sie

allergisch gegen Clozapin oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile

dieses Arzneimittels sind.

keine regelmäßigen Blutuntersuchungen durchführen konnten.

in der Vergangenheit einmal niedrige Zahlen an weißen Blutkörperchen hatten (z. B. eine

Leukopenie oder Agranulozytose), und zwar insbesondere dann, wenn diese Störung durch ein

Arzneimittel verursacht wurde (Ausnahme: Mangel an weißen Blutkörperchen aufgrund einer

Chemotherapie).

in der Vergangenheit eine Behandlung mit

Clozapin-ratiopharm

®

wegen schwerer

Nebenwirkungen abbrechen mussten (z. B. Agranulozytose oder Herzprobleme).

derzeit mit langwirksamen Depot-Injektionen von Antipsychotika behandelt werden oder in der

Vergangenheit behandelt wurden.

eine Erkrankung des Knochenmarks haben oder irgendwann einmal hatten.

eine Epilepsie (Krampfanfälle) haben, die nicht durch eine Behandlung kontrolliert ist.

eine akute psychiatrische Erkrankung haben, die durch Alkohol oder Arzneimittel (z. B.

Betäubungsmittel) verursacht ist.

unter Bewusstseinstrübung oder starker Schläfrigkeit leiden.

einen Kreislaufkollaps haben, der durch einen schweren Kreislaufschock hervorgerufen sein

kann.

eine schwere Nierenerkrankung haben.

eine Myokarditis (Herzmuskelentzündung) haben.

irgendeine andere schwere Herzerkrankung haben.

Zeichen einer aktiven Lebererkrankung haben, wie zum Beispiel eine Gelbsucht (Gelbfärbung

der Haut und der Augen, Übelkeit und Appetitlosigkeit).

irgendeine andere schwere Lebererkrankung haben.

einen paralytischen Ileus haben (ausgeprägte Darmträgheit mit starker Verstopfung).

Arzneimittel einnehmen, die die Funktionsfähigkeit Ihres Knochenmarks beeinträchtigen.

Arzneimittel einnehmen, die die Anzahl Ihrer weißen Blutkörperchen im Blut verringern. Bitte

informieren Sie Ihren Arzt, wenn einer der genannten Punkte auf Sie zutrifft. Nehmen Sie

Clozapin-ratiopharm

®

in diesem Fall nicht ein.

Clozapin-ratiopharm

®

darf nicht an bewusstlose Personen oder solche, die sich in einem Koma

befinden, verabreicht werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Die in diesem Abschnitt beschriebenen Sicherheitsmaßnahmen sind sehr wichtig. Sie müssen die

Sicherheitsmaßnahmen einhalten, um das Risiko für schwerwiegende, lebensbedrohliche

Nebenwirkungen möglichst gering zu halten.

Informieren Sie

vor Beginn der Behandlung mit Clozapin-ratiopharm

®

Ihren Arzt

,

wenn Sie eine

der folgenden Krankheiten haben oder hatten:

Venöse Thrombosen (Blutgerinnsel) oder venöse Thrombosen in Ihrer Familie, denn derartige

Arzneimittel werden mit dem Auftreten von Blutgerinnseln in Verbindung gebracht.

Glaukom (erhöhter Druck im Auge).

Diabetes mellitus. Bei Patienten mit oder ohne bekannte Diabetes-Erkrankung wurden erhöhte

(in einigen Fällen stark erhöhte) Blutzuckerspiegel beobachtet (siehe Abschnitt 4. „Welche

Nebenwirkungen sind möglich?“).

Prostataprobleme oder Probleme beim Wasserlassen.

Irgendeine Erkrankung des Herzens, der Nieren oder der Leber.

Chronische Verstopfung oder wenn Sie Arzneimittel einnehmen, die Verstopfung hervorrufen

(wie z. B. sogenannte Anticholinergika).

Galactose-Unverträglichkeit, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption.

Gut eingestellte Epilepsie.

Erkrankung des Dickdarms.

Operation im Bauchbereich.

Eine Herzerkrankung oder eine anormale Signalübertragung im Herzen, die auch als

„Verlängerung des QT-Intervalls“ bezeichnet wird, bei Ihnen oder einem nahen Verwandten.

Risiko für einen Schlaganfall, z. B. wenn Sie hohen Blutdruck, Herz- und Gefäßprobleme oder

Probleme mit den Blutgefäßen im Gehirn haben.

Informieren Sie sofort Ihren Arzt, bevor Sie die nächste Clozapin-ratiopharm

®

-Tablette

einnehmen, wenn Sie:

Anzeichen einer

Erkältung, Fieber, grippeartige Beschwerden, Halsschmerzen oder

irgendeine andere Infektion

bekommen. Es muss dringend eine Blutuntersuchung erfolgen,

um zu bestimmen, ob die Beschwerden auf das Arzneimittel zurückzuführen sind.

einen plötzlichen, schnellen Anstieg der Körpertemperatur und Muskelsteifigkeit bekommen.

Dieser Zustand kann zu Bewusstlosigkeit führen (malignes neuroleptisches Syndrom) und eine

schwerwiegende Nebenwirkung sein, die sofort behandelt werden muss.

auch im Ruhezustand einen

schnellen und unregelmäßigen Herzschlag haben

oder wenn Sie

unter

Herzklopfen (Palpitationen), Atemproblemen, Schmerzen im Brustraum

oder

unerklärlicher Müdigkeit

leiden. Ihr Arzt muss Ihr Herz untersuchen und Sie, falls

erforderlich, sofort an einen Kardiologen überweisen.

Übelkeit, Erbrechen

und/oder

Appetitlosigkeit

feststellen. Ihr Arzt muss Ihre Leber

untersuchen.

starke Verstopfung

bekommen. Ihr Arzt muss die Verstopfung behandeln, um weitere

Komplikationen zu verhindern.

Ärztliche Kontrolluntersuchungen und Bluttests

Vor Beginn Ihrer Behandlung mit

Clozapin-ratiopharm

®

wird Ihr Arzt Sie zu Vorerkrankungen

befragen und Ihr Blut untersuchen, um sicher zu stellen, dass die Anzahl Ihrer weißen Blutkörperchen

im normalen Bereich liegt. Diese Untersuchung ist wichtig, da Ihr Körper weiße Blutkörperchen

benötigt, um Infektionen zu bekämpfen.

Achten Sie darauf, dass diese Blutuntersuchung durchgeführt wurde, bevor Sie mit der

Einnahme von Clozapin-ratiopharm

®

beginnen. Ebenso müssen während der Behandlung und

nach Beendigung Ihrer Behandlung mit Clozapin-ratiopharm

®

regelmäßige Blutuntersuchungen

erfolgen

Ihr Arzt wird Ihnen genau sagen, wann und wo Sie die Untersuchungen durchführen lassen

sollen. Sie dürfen

Clozapin-ratiopharm

®

nur einnehmen, wenn Ihre Blutzellzahlen normal sind.

Clozapin-ratiopharm

®

kann eine schwerwiegende Verringerung der weißen Blutkörperchen in

Ihrem Blut verursachen (Agranulozytose). Ihr Arzt kann nur durch regelmäßige

Blutuntersuchungen feststellen, ob sich bei Ihnen möglicherweise eine Agranulozytose

entwickelt.

In den ersten 18 Wochen der Behandlung müssen die Untersuchungen einmal wöchentlich und

anschließend mindestens einmal monatlich erfolgen.

Wenn die Anzahl Ihrer weißen Blutkörperchen abnimmt, müssen Sie die Behandlung mit

Clozapin-ratiopharm

®

sofort beenden. Die Zahl Ihrer weißen Blutkörperchen sollte sich dann

wieder normalisieren.

Nach Beendigung der Behandlung mit

Clozapin-ratiopharm

®

müssen noch weitere vier Wochen

lang Blutuntersuchungen erfolgen.

Ihr Arzt wird Sie außerdem vor Beginn der Behandlung körperlich untersuchen. Möglicherweise

fertigt er auch ein Elektrokardiogramm (EKG) an, um Ihr Herz zu untersuchen. Allerdings erfolgt

diese Untersuchung nur, wenn dies bei Ihnen erforderlich ist oder wenn Sie Bedenken haben. Wenn

Sie eine Lebererkrankung haben, werden regelmäßige Leberfunktionstests durchgeführt, solange Sie

Clozapin-ratiopharm

®

einnehmen.

Wenn Sie an hohen Blutzuckerwerten (Diabetes) leiden, wird Ihr Arzt möglicherweise Ihre

Blutzuckerwerte regelmäßig überprüfen.

Clozapin-ratiopharm

®

kann Veränderungen der Blutfette verursachen.

Clozapin-ratiopharm

®

kann zu

einer Gewichtszunahme führen. Ihr Arzt wird möglicherweise Ihr Gewicht und Ihre Blutlipidwerte

überwachen.

Wenn

Clozapin-ratiopharm

®

bei Ihnen zu Schwindel, Benommenheit oder nahender Ohnmacht führt,

müssen Sie beim Aufstehen aus dem Sitzen oder Liegen vorsichtig sein.

Sollte bei Ihnen eine Operation notwendig werden oder sollten Sie aus irgendeinem Grund eine

längere Zeit nicht gehen können, informieren Sie Ihren Arzt darüber, dass Sie

Clozapin-ratiopharm

®

einnehmen. Es besteht ein erhöhtes Thromboserisiko (Risiko für Blutgerinnsel in den Venen).

Kinder und Jugendliche unter 16 Jahren

Sie sollten

Clozapin-ratiopharm

®

nicht einnehmen, wenn Sie jünger als 16 Jahre alt sind, da es nicht

ausreichend Erfahrung mit der Anwendung des Arzneimittels in dieser Altersgruppe gibt.

Ältere Patienten (ab 60 Jahren)

Ältere Patienten (ab 60 Jahren) leiden möglicherweise häufiger unter den folgenden Nebenwirkungen

Clozapin-ratiopharm

®

: Schwäche oder Schwindel nach Lagewechsel, Benommenheit, schneller

Herzschlag, Schwierigkeiten beim Wasserlassen und Verstopfung.

Informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie an einem Zustand leiden, der als

Demenz bezeichnet wird.

Einnahme von Clozapin-ratiopharm

®

zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden,

kürzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel

einzunehmen/anzuwenden, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige oder pflanzliche

Arzneimittel handelt. Möglicherweise muss die Dosierung Ihrer Arzneimittel verändert werden oder

Sie müssen auf eine Behandlung mit anderen Arzneimitteln wechseln.

Sie dürfen Clozapin-ratiopharm

®

nicht zusammen mit Arzneimitteln einnehmen, die die

Funktionsfähigkeit Ihres Knochenmarks beeinträchtigen und/oder dazu führen, dass Ihr

Körper weniger Blutkörperchen bildet.

Dazu gehören unter anderem die folgenden Arzneimittel:

Carbamazepin, ein Arzneimittel zur Behandlung der Epilepsie.

Bestimmte Antibiotika: Chloramphenicol, Sulfonamide, wie Cotrimoxazol.

Bestimmte Schmerzmittel: Pyrazolon-Analgetika, wie Phenylbutazon.

Penicillamin, ein Arzneimittel zur Behandlung rheumatischer Gelenkentzündungen.

Zytotoxische Arzneimittel, die im Rahmen einer Chemotherapie eingesetzt werden.

Langwirksame Depot-Injektionen von Antipsychotika.

Diese Arzneimittel erhöhen das Risiko, dass es bei Ihnen zu einer Agranulozytose (Mangel an weißen

Blutkörperchen) kommt.

Die gleichzeitige Einnahme von Clozapin-ratiopharm

®

mit anderen Arzneimitteln kann die

Wirkung von Clozapin-ratiopharm

®

und/oder jedes der folgenden Arzneimittel beeinträchtigen.

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie eines der folgenden Arzneimittel einnehmen (auch wenn

der Behandlungszyklus bald beendet ist), kürzlich eingenommen haben oder beabsichtigen

einzunehmen:

Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen, wie Lithium, Fluvoxamin, trizyklische

Antidepressiva, MAO-Hemmer, Citalopram, Paroxetin, Fluoxetin und Sertralin.

Andere Antipsychotika zur Behandlung von psychiatrischen Erkrankungen wie Perazin.

Benzodiazepine und andere Arzneimittel zur Behandlung von Angstzuständen oder

Schlafstörungen.

Betäubungsmittel und andere Arzneimittel, die Ihre Atmung beeinträchtigen können.

Arzneimittel zur Behandlung der Epilepsie wie Phenytoin und Valproinsäure.

Arzneimittel zur Behandlung von hohem oder niedrigem Blutdruck, wie Adrenalin und

Noradrenalin.

Warfarin, ein Arzneimittel zur Verhinderung von Blutgerinnseln.

Antihistaminika, Arzneimittel gegen Erkältungen oder Allergien wie Heuschnupfen.

Anticholinerge Arzneimittel, die zur Behandlung von Magenkrämpfen, Spasmen und der

Reisekrankheit verwendet werden.

Arzneimittel zur Behandlung der Parkinson-Krankheit.

Digoxin, ein Arzneimittel zur Behandlung von Herzproblemen.

Arzneimittel zur Behandlung eines schnellen oder unregelmäßigen Herzschlags.

Einige Arzneimittel zur Behandlung von Magengeschwüren, wie Omeprazol oder Cimetidin.

Einige Antibiotika, wie Erythromycin und Rifampicin.

Einige Arzneimittel zur Behandlung von Pilzerkrankungen (wie Ketoconazol) oder

Virusinfektionen (wie Proteasehemmer zur Behandlung von HIV-Infektionen).

Atropin, ein Wirkstoff, der in einigen Augentropfen oder Husten- und Erkältungsmitteln

enthalten sein kann.

Adrenalin, ein Notfallmedikament.

Hormonelle Kontrazeptiva (Schwangerschaftsverhütung).

Diese Liste ist nicht vollständig. Ihr Arzt oder Apotheker können Ihnen weitere Informationen dazu

geben, bei welchen Arzneimitteln während Ihrer Behandlung mit

Clozapin-ratiopharm

®

Vorsicht

geboten ist und welche Sie nicht einnehmen dürfen. Diese Personen werden Ihnen auch sagen können,

ob die Arzneimittel, die Sie zurzeit einnehmen, zu einer der aufgeführten Arzneimittelgruppen

gehören. Sprechen Sie daher mit Ihrem Arzt oder Apotheker.

Einnahme von Clozapin-ratiopharm

®

zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken

Trinken Sie während der Behandlung mit

Clozapin-ratiopharm

®

keinen Alkohol.

Informieren Sie Ihren Arzt darüber, ob Sie rauchen und wie häufig Sie koffeinhaltige Getränke

(Kaffee, Tee, Cola) zu sich nehmen. Plötzliche Veränderungen bei Ihren Rauchgewohnheiten oder bei

Ihrem Konsum koffeinhaltiger Getränke können die Wirkung von

Clozapin-ratiopharm

®

beeinflussen.

Schwangerschaft und Stillzeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen,

schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker

um Rat. Ihr Arzt wird mit Ihnen über den Nutzen und die möglichen Risiken der Anwendung dieses

Arzneimittels während der Schwangerschaft sprechen. Informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt, wenn

Sie während der Behandlung mit

Clozapin-ratiopharm

®

schwanger werden.

Bei neugeborenen Babys von Müttern, die

Clozapin-ratiopharm

®

im letzten Trimenon (letzte drei

Monate der Schwangerschaft) einnahmen, können folgende Symptome auftreten: Zittern,

Muskelsteifigkeit und/oder -schwäche, Schläfrigkeit, Ruhelosigkeit, Atembeschwerden und

Schwierigkeiten beim Stillen. Wenn Ihr Baby eines dieser Symptome entwickelt, sollten Sie Ihren

Arzt kontaktieren.

Einige Frauen haben während der Einnahme von Arzneimitteln zur Behandlung von psychiatrischen

Erkrankungen unregelmäßige oder keine Monatsblutungen. Wenn dies bei Ihnen der Fall war, können

die Monatsblutungen nach Wechsel der Behandlung auf

Clozapin-ratiopharm

®

wieder auftreten. Das

bedeutet, dass Sie eine effektive Empfängnisverhütung durchführen sollten.

Sie dürfen während der Behandlung mit

Clozapin-ratiopharm

®

nicht stillen. Clozapin, der Wirkstoff

Clozapin-ratiopharm

®

, kann in die Muttermilch übertreten und Einfluss auf Ihr Kind haben.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Clozapin-ratiopharm

®

kann Müdigkeit, Schläfrigkeit und Krampfanfälle verursachen. Dies gilt

insbesondere zu Beginn der Behandlung. Sie dürfen sich nicht an das Steuer eines Fahrzeugs setzen

und keine Maschinen bedienen, wenn Sie derartige Beschwerden haben.

Clozapin-ratiopharm

®

enthält Lactose

Bitte nehmen Sie

Clozapin-ratiopharm

®

daher erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen

bekannt ist, dass Sie unter einer Unverträglichkeit gegenüber bestimmten Zuckern leiden.

3.

Wie ist Clozapin-ratiopharm

®

einzunehmen?

Um die Risiken eines niedrigen Blutdruckes, von Krampfanfällen und Schläfrigkeit zu minimieren, ist

es notwendig, dass Ihr Arzt die Dosis schrittweise steigert.

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker ein.

Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Es ist wichtig, dass Sie nicht ohne vorherige Rücksprache mit Ihrem Arzt Ihre Dosis ändern oder die

Einnahme von

Clozapin-ratiopharm

®

beenden. Nehmen Sie die Tabletten so lange weiter ein, wie Ihr

Arzt Ihnen dies sagt. Bei Patienten ab 60 Jahren wird der Arzt die Behandlung möglicherweise in

einer niedrigeren Dosis beginnen und die Dosis langsamer erhöhen, da bei diesen Patienten das Risiko

für bestimmte Nebenwirkungen erhöht ist (siehe Abschnitt 2. „Was sollten Sie vor der Einnahme von

Clozapin-ratiopharm

®

beachten?”).

Wenn sich die Dosis, die Ihr Arzt Ihnen verordnet hat, nicht mit dieser Tablettenstärke erreichen lässt,

stehen andere Stärken dieses Arzneimittels zur Verfügung.

Behandlung der Schizophrenie

Falls vom Arzt nicht anders verordnet, ist die übliche Anfangsdosis am ersten Tag ein- oder zweimal

12,5 mg (eine halbe 25-mg-Tablette). Am zweiten Tag werden ein- oder zweimal 25 mg

eingenommen. Nehmen Sie die Tabletten mit Wasser ein. Wenn Sie diese Dosis gut vertragen, wird

Ihr Arzt die Dosis über die nächsten 2−3 Wochen allmählich in Schritten von 25 bis 50 mg erhöhen,

bis Sie eine Dosis von 300 mg pro Tag erreicht haben. Anschließend kann die Tagesdosis, falls

erforderlich, halbwöchentlich oder, was vorzuziehen ist, im wöchentlichen Abstand in Schritten von

50 mg bis 100 mg erhöht werden.

Die wirksame Tagesdosis liegt üblicherweise zwischen 200 mg und 450 mg und wird auf mehrere

Einnahmen pro Tag verteilt. Einige Patienten benötigen höhere Dosen. Erlaubt ist eine Tagesdosis von

bis zu 900 mg. Bei einer Tagesdosis von mehr als 450 mg können vermehrte Nebenwirkungen

(insbesondere Krampfanfälle) auftreten. Nehmen Sie immer die niedrigste Dosis ein, die bei Ihnen

wirksam ist. Die meisten Patienten nehmen einen Teil dieser Dosis morgens und einen Teil abends

ein. Ihr Arzt wird Ihnen genau sagen, wie Sie Ihre Tagesdosis aufteilen sollen. Wenn Ihre Tagesdosis

nur 200 mg beträgt, können Sie abends die gesamte Dosis auf einmal nehmen. Wenn Sie

Clozapin-

ratiopharm

®

eine Zeit lang eingenommen haben und das Arzneimittel gut wirkt, kann Ihr Arzt

versuchen, Ihre Dosis zu verringern. Sie müssen

Clozapin-ratiopharm

®

über mindestens 6 Monate

einnehmen.

Wenn Sie eine größere Menge von Clozapin-ratiopharm

®

eingenommen haben, als Sie sollten

Wenn Sie glauben, dass Sie möglicherweise zu viele Tabletten eingenommen haben oder wenn

jemand anderes Ihre Tabletten eingenommen hat, müssen Sie sofort Ihren Arzt informieren oder einen

Notarzt rufen.

Folgen einer Überdosierung sind:

Schläfrigkeit, Müdigkeit, Energiemangel, Bewusstlosigkeit, Koma, Verwirrtheit, Halluzinationen,

Erregtheit, unzusammenhängende Sprache, Steifigkeit der Glieder, Zittern der Hände, Krampfanfälle,

vermehrte Speichelbildung, Erweiterung des schwarzen Bereichs in der Mitte der Augen,

verschwommenes Sehen, niedriger Blutdruck, Kollaps, schneller oder unregelmäßiger Herzschlag,

flacher Atem oder Atemprobleme.

Wenn Sie die Einnahme von Clozapin-ratiopharm

®

vergessen haben

Wenn Sie eine Dosis vergessen haben, nehmen Sie diese ein, sobald Sie daran denken. Lassen Sie die

vergessenen Tabletten jedoch aus, wenn es fast Zeit für die nächste Einnahme ist. Nehmen Sie dann

die nächsten Tabletten zur korrekten Zeit ein. Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie die

vorherige Einnahme vergessen haben. Informieren Sie so schnell wie möglich Ihren Arzt, wenn Sie

über mehr als 48 Stunden kein

Clozapin-ratiopharm

®

eingenommen haben.

Wenn Sie die Einnahme von Clozapin-ratiopharm

®

abbrechen

Beenden Sie die Einnahme von

Clozapin-ratiopharm

®

nicht ohne Rücksprache mit Ihrem Arzt, da es

bei Ihnen zu Entzugserscheinungen kommen kann. Diese können sich in Schweißausbrüchen,

Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall äußern.

Wenn Sie eines der oben genannten

Symptome haben, teilen Sie dies unverzüglich Ihrem Arzt mit. Diesen Symptomen können

weitere schwerwiegende Nebenwirkungen folgen, wenn Sie nicht sofort behandelt werden.

Außerdem können Ihre ursprünglichen Beschwerden wieder auftreten. Wenn die Behandlung beendet

werden muss, wird empfohlen, die Dosis in Schritten von 12,5 mg allmählich über ein

oder zwei Wochen zu verringern. Ihr Arzt wird Ihnen sagen, wie Sie die Tagesdosis verringern

sollen. Wenn Sie die Behandlung mit

Clozapin-ratiopharm

®

plötzlich beenden müssen, muss Ihr Arzt

Sie überwachen.

Wenn Ihr Arzt entscheidet, die Behandlung mit

Clozapin-ratiopharm

®

wieder aufzunehmen und Ihre

letzte

Clozapin-ratiopharm

®

-Einnahme mehr als zwei Tage zurückliegt, muss die Behandlung wieder

mit der Anfangsdosis von 12,5 mg begonnen werden.

Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt

oder Apotheker.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

auftreten müssen.

Einige Nebenwirkungen können schwerwiegende Folgen haben und müssen sofort ärztlich

behandelt werden:

Informieren Sie sofort Ihren Arzt, bevor Sie die nächste Clozapin-ratiopharm

®

-Tablette

einnehmen, wenn bei Ihnen einer der folgenden Fälle auftritt:

Sehr häufig

kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen

Schwere Verstopfung. Dies bedarf ärztlicher Behandlung zur Vermeidung weiterer

Komplikationen.

Schneller Herzschlag.

Häufig

kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen

Anzeichen einer Erkältung, Fieber, grippeartige Beschwerden, Halsschmerzen oder irgendeine

andere Infektion. Es muss dringend eine Blutuntersuchung erfolgen, um zu bestimmen, ob die

Beschwerden auf das Arzneimittel zurückzuführen sind.

Krampfanfälle.

Plötzliche Ohnmacht oder plötzlicher Bewusstseinsverlust mit Muskelschwäche (Synkope).

Gelegentlich

kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen

Ein plötzlicher, schneller Anstieg der Körpertemperatur sowie Muskelsteifigkeit. Dieser

Zustand kann zu Bewusstlosigkeit führen (malignes neuroleptisches Syndrom) und eine

schwerwiegende Nebenwirkung sein, die sofort behandelt werden muss.

Selten

kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen

Anzeichen einer Atemwegsinfektion oder Lungenentzündung, wie Fieber, Husten,

Atembeschwerden oder Keuchen.

Starke, brennende Schmerzen im Oberbauch, die bis in den Rücken ausstrahlen und von

Übelkeit und Erbrechen begleitet werden, aufgrund einer Entzündung der Bauchspeicheldrüse.

Ohnmacht und Muskelschwäche aufgrund eines signifikanten erheblichen Abfalls des

Blutdrucks (Kreislaufkollaps).

Schwierigkeit beim Schlucken (wodurch Nahrung in die Luftröhre gelangen kann).

Übelkeit (das Gefühl krank zu sein), Erbrechen und/oder Appetitlosigkeit. Ihr Arzt muss dann

Ihre Leber untersuchen.

Selten

kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen

) oder

Sehr selten

kann bis zu 1 von 10.000

Behandelten betreffen

Schneller und unregelmäßiger Herzschlag, auch im Ruhezustand oder Herzklopfen

(Palpitationen), Atemprobleme, Schmerzen im Brustraum oder unerklärliche Müdigkeit. Ihr

Arzt muss Ihr Herz untersuchen und Sie, falls erforderlich, sofort an einen Kardiologen

überweisen.

Sehr selten

kann bis zu 1 von 10.000 Behandelten betreffen

Schmerzhafte Dauererektion des Penis wenn Sie ein Mann sind. Dies wird Priapismus genannt.

Wenn Ihre Erektion länger als 4 Stunden anhält, könnte eine sofortige medizinische Behandlung

erforderlich sein, um weitere Komplikationen zu vermeiden.

Spontane Blutungen oder blaue Flecken, die möglicherweise Anzeichen für eine Abnahme der

Anzahl der Blutplättchen sind.

Symptome aufgrund von unkontrolliertem Blutzucker (wie Übelkeit oder Erbrechen,

Bauchschmerzen, übermäßiger Durst, übermäßiges Wasserlassen, Desorientierung oder

Verwirrtheit).

Bauchschmerzen, Krämpfe, geschwollener Bauch, Erbrechen, Verstopfung und ein behinderter

Gasabfluss im Darm. Dies können Anzeichen und Symptome eines Darmverschlusses sein.

Appetitlosigkeit, ein geschwollener Bauch, Bauchschmerzen, eine gelbliche Verfärbung der

Haut, extreme Schwäche und Unwohlsein. Diese Symptome können Anzeichen für die

Entwicklung einer Lebererkrankung sein, die möglicherweise zu einer fulminanten

Lebernekrose fortschreiten kann.

Übelkeit, Erbrechen, Ermüdung, Gewichtsverlust. Dies können Symptome einer

Nierenentzündung sein.

Nicht bekannt

Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Drückende Schmerzen im Brustraum, Engegefühl in der Brust, Druckgefühl oder Gefühl des

Zusammendrückens der Brust (Schmerzen im Brustraum strahlen möglicherweise in den linken

Arm, Kiefer, Hals und Oberbauch aus), Kurzatmigkeit, Schwitzen, Schwäche, Benommenheit,

Übelkeit, Erbrechen und Herzrasen (Symptome eines Herzinfarktes). Sie sollten sich sofort

einer medizinischen Notfallbehandlung unterziehen.

Brustdruck, Schweregefühl, Engegefühl, ein Brennen oder Erstickungsgefühl (Anzeichen einer

unzureichenden Blutzirkulation und Sauerstoffversorgung des Herzmuskels). Ihr Arzt muss Ihr

Herz untersuchen.

Anzeichen von Blutgerinnseln in den Venen, vor allem in den Beinvenen (mit Schwellungen,

Schmerzen und Rötungen der Beine), die möglicherweise über die Blutbahn in die Lunge

gelangen und dort Brustschmerzen sowie Schwierigkeiten beim Atmen verursachen können.

Starkes Schwitzen, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall (Symptome des

cholinergen Syndroms).

Stark verminderte Urinmenge (Anzeichen eines Nierenversagens).

Allergische Reaktionen (hauptsächlich in Gesicht, Mund und Rachen sowie der Zunge, die

juckend oder schmerzhaft sein können).

Appetitlosigkeit, ein geschwollener Bauch, Bauchschmerzen, eine gelbliche Verfärbung der

Haut, extreme Schwäche und Unwohlsein. Dies kann auf eine mögliche Lebererkrankung

hindeuten, bei der es zu einem Austausch von normalem Lebergewebe durch Narbengewebe

kommt, was zum Verlust der Leberfunktion führt. Dies betrifft Leberereignisse, die zu

lebensbedrohlichen Folgen wie Leberversagen (was zum Tod führen kann), Leberschaden

(Schädigung von Leberzellen, Gallengängen oder beidem) und zu Lebertransplantation führen

können.

Wenn eine der oben genannten Nebenwirkungen auf Sie zutrifft, informieren Sie sofort Ihren

Arzt, bevor Sie die nächste Clozapin-ratiopharm

®

-Tablette einnehmen.

Andere Nebenwirkungen:

Sehr häufig

kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen

Schläfrigkeit, Benommenheit, vermehrte Speichelbildung.

Häufig

kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen

Hohe Anzahl von weißen Blutkörperchen (Leukozytose), hohe Anzahl eines bestimmten Typs von

weißen Blutkörperchen (Eosinophilie), Gewichtzunahme, verschwommenes Sehen, Kopfschmerzen,

Zittern, Steifigkeit, Ruhelosigkeit, Zuckungen, ungewöhnliche Bewegungen, Unfähigkeit sich zu

bewegen, Unfähigkeit bewegungslos zu bleiben, Veränderungen im EKG, Bluthochdruck, Schwäche

oder Schwindel nach Lagewechsel, Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Mundtrockenheit,

geringfügige Abweichungen der Leberwerte, Verlust der Blasenkontrolle, Probleme beim

Wasserlassen, Müdigkeit, Fieber, vermehrtes Schwitzen, erhöhte Körpertemperatur, Sprachstörungen

(z. B. undeutliche Aussprache).

Gelegentlich

kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen

Fehlen von weißen Blutkörperchen (Agranulozytose), Sprachstörungen (z. B. Stottern).

Selten

kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen

Niedrige Anzahl an roten Blutkörperchen (Anämie), Ruhelosigkeit, Erregtheit, Verwirrtheit, Delir,

unregelmäßiger Herzschlag, Entzündung des Herzmuskels (Myokarditis) oder der den Herzmuskel

umgebenden Gewebemembran (Perikarditis), Flüssigkeitsansammlung im das Herz umgebenden

Gewebebeutel (Perikarderguss), hoher Blutzuckerspiegel, Diabetes mellitus, Blutgerinnsel in den

Lungen (Thromboembolie), Entzündung der Leber (Hepatitis), Lebererkrankung mit Gelbfärbung der

Haut/dunklem Urin/Juckreiz, Konzentrationsanstieg des Enzyms Kreatinphosphokinase im Blut.

Sehr selten

kann bis zu 1 von 10.000 Behandelten betreffen

Zunahme der Anzahl an Blutplättchen mit möglicher Gerinnselbildung in den Blutgefäßen, nicht

kontrollierbare Bewegungen von Mund/Zunge und Gliedern, Zwangsgedanken und zwanghaftes sich

wiederholendes Verhalten (Symptome einer Zwangsstörung), Hautreaktionen, Schwellung vor dem

Ohr (Vergrößerung der Speicheldrüse), Atemprobleme, sehr hohe Konzentrationen von Triglyzeriden

oder Cholesterin im Blut, Erkrankung des Herzmuskels (Kardiomyopathie), Herzstillstand, plötzliche

unerklärliche Todesfälle.

Nicht bekannt

Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Veränderungen der Hirnstromwellen (Elektroenzephalogramm/EEG), Durchfall, Magenbeschwerden,

Sodbrennen, Magenbeschwerden nach dem Essen, Muskelschwäche, Muskelspasmen,

Muskelschmerzen, verstopfte Nase, nächtliches Bettnässen, plötzliche unkontrollierbare Erhöhung des

Blutdrucks (Pseudophäochromozytom), unkontrollierte Krümmung des Körpers zu einer Seite

(Pleurothotonus), wenn Sie ein Mann sind Ejakulationsbeschwerden, bei welchen der Samen durch die

Harnblase tritt anstatt durch den Penis (trockener Orgasmus oder retrograde Ejakulation),

Hautausschlag, purpur-rote Flecken, Fieber oder Jucken durch Entzündung der Blutgefäße,

Entzündung des Darms und daraus resultierendem Durchfall, Bauchschmerzen, Fieber, Veränderung

der Hautfarbe, Schmetterlingserythem im Gesicht, Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen, Fieber und

Ermüdung (Lupus erythematodes).

Bei älteren Menschen mit Demenz wurde bei den Patienten, die mit antipsychotischen Arzneimitteln

behandelt wurden, über einen leichten Anstieg der Todesfälle im Vergleich zu denen, die nicht

behandelt wurden, berichtet.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch

für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können

Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt.

Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzeigen.

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die

Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

Wie ist Clozapin-ratiopharm

®

aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton und dem Blister nach „Verwendbar bis“

angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag

des angegebenen Monats.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu

entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Clozapin-ratiopharm

®

enthält

Der Wirkstoff ist Clozapin.

Jede Tablette enthält 200 mg Clozapin.

Die sonstigen Bestandteile sind:

Lactose, Mikrokristalline Cellulose, Povidon K30, Carboxymethylstärke-Natrium (Ph.Eur.),

Magnesiumstearat (Ph.Eur.).

Wie Clozapin-ratiopharm

®

aussieht und Inhalt der Packung

Ovale, gelbe Tablette mit der Markierung „200“ auf der einen und einer Bruchrille auf der anderen

Seite.

Clozapin-ratiopharm

®

ist in Packungen mit 20, 50 oder 100 Tabletten erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer

ratiopharm GmbH

Graf-Arco-Str. 3

89079 Ulm

Hersteller

Merckle GmbH

Ludwig-Merckle-Str. 3

89143 Blaubeuren

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im April 2017.

Versionscode: Z05

FACHINFORMATION

Clozapin kann Agranulozytose verursachen. Die Anwendung ist beschränkt auf:

schizophrene Patienten, die auf andere Neuroleptika nicht ansprechen oder diese nicht

vertragen, oder Patienten mit Psychosen bei Parkinsonerkrankung, wenn andere

Behandlungen erfolglos waren (siehe Abschnitt 4.1),

Patienten mit normalem Blutbild (Leukozytenzahl ≥ 3.500/mm

3

[≥ 3,5 x 10

9

/l] und Zahl

der neutrophilen Granulozyten ≥ 2.000/mm

3

[≥ 2,0 x 10

9

/l]),

Patienten, bei denen regelmäßige Kontrollen der Leukozyten und neutrophilen

Granulozyten nach folgendem Schema durchgeführt werden können: wöchentlich

während der ersten 18 Wochen der Behandlung und danach mindestens alle 4 Wochen

während der gesamten Behandlungszeit. Die Überwachung des Blutbildes muss während

der gesamten Behandlung und über einen Zeitraum von weiteren 4 Wochen nach

Beendigung der Behandlung mit Clozapin erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Der verschreibende Arzt muss die geforderten Sicherheitsmaßnahmen in vollem Umfang

erfüllen. Bei jeder Konsultation muss der Patient, der Clozapin erhält, daran erinnert werden,

den behandelnden Arzt bei jeder Art von Infektion, die sich zu entwickeln beginnt, sofort zu

kontaktieren. Besondere Aufmerksamkeit muss auf grippeähnliche Beschwerden wie Fieber,

Halsschmerzen oder andere Anzeichen einer Infektion, die Anzeichen einer Neutropenie sein

können, gerichtet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Clozapin darf nur unter strikter medizinischer Überwachung angewendet werden unter

Beachtung der behördlichen Empfehlungen (siehe Abschnitt 4.4).

Myokarditis

Die Anwendung von Clozapin ist mit dem erhöhten Risiko einer Myokarditis verbunden, die in

seltenen Fällen tödlich verlaufen ist. Insbesondere in den ersten 2 Monaten der Behandlung ist

von einem erhöhten Risiko auszugehen. Selten wurden auch tödliche Fälle einer

Kardiomyopathie berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Verdacht auf Myokarditis oder Kardiomyopathie besteht bei Patienten, die eine dauerhafte

Ruhetachykardie, insbesondere in den ersten 2 Monaten der Behandlung, und/oder

Palpitationen, Arrhythmien, Schmerzen in der Brust und andere Anzeichen und Symptome

einer Herzinsuffizienz (z. B. unerklärliche Müdigkeit, Dyspnoe, Tachypnoe) oder

myokardinfarktähnliche Symptome entwickeln (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Verdacht auf Myokarditis oder Kardiomyopathie ist Clozapin sofort abzusetzen und der

Patient unverzüglich zu einem Kardiologen zu überweisen (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit einer bestehenden oder vorbekannten Clozapin-induzierten Myokarditis oder

Kardiomyopathie dürfen nicht wieder mit Clozapin behandelt werden (siehe Abschnitte 4.3 und

4.4).

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Clozapin-ratiopharm

®

25 mg Tabletten

Clozapin-ratiopharm

®

50 mg Tabletten

Clozapin-ratiopharm

®

100 mg Tabletten

Clozapin-ratiopharm

®

200 mg Tabletten

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Clozapin-ratiopharm

®

25 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 25 mg Clozapin.

Clozapin-ratiopharm

®

50 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 50 mg Clozapin.

Clozapin-ratiopharm

®

100 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 100 mg Clozapin.

Clozapin-ratiopharm

®

200 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 200 mg Clozapin.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Lactose

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Tablette

Clozapin-ratiopharm

®

25 mg Tabletten

Runde, gelbe, flache Tablette mit schrägen Kanten, einseitiger Bruchrille und der Markierung „25“.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Clozapin-ratiopharm

®

50 mg Tabletten

Runde, gelbe, flache Tablette mit schrägen Kanten, einseitiger Bruchrille und der Markierung „50“.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Clozapin-ratiopharm

®

100 mg Tabletten

Runde, gelbe, flache Tablette mit schrägen Kanten, einseitiger Bruchrille und der Markierung „100“.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Clozapin-ratiopharm

®

200 mg Tabletten

Ovale, gelbe Tablette mit der Markierung „200“ auf der einen und einer Bruchrille auf der anderen

Seite.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Therapieresistente Schizophrenie

Clozapin ist zur Behandlung therapieresistenter Schizophrenie und schizophrener Patienten angezeigt,

die mit schweren, nicht zu behandelnden neurologischen unerwünschten Reaktionen auf andere

Neuroleptika einschließlich eines atypischen Neuroleptikums reagieren.

Therapieresistenz ist definiert als Ausbleiben befriedigender klinischer Besserung trotz Verwendung

angemessener Dosen von mindestens zwei verschiedenen Neuroleptika einschließlich eines atypischen

Neuroleptikums, die für eine angemessene Dauer verabreicht wurden.

Psychosen im Verlauf eines Morbus Parkinson

Clozapin-ratiopharm

®

25 mg/50 mg/100 mg

ist auch bei Psychosen im Verlauf eines Morbus

Parkinson nach Versagen der Standardtherapie angezeigt.

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die Dosis ist individuell einzustellen. Dem Patienten ist die niedrigste therapeutisch wirksame Dosis

zu verabreichen.

Eine vorsichtige Dosissteigerung und ein Dosierungsschema mit über den Tag verteilten Dosen sind

notwendig, um die Risiken einer Hypotonie, von Krampfanfällen und Sedierung zu minimieren.

Die Behandlung mit Clozapin darf nur bei Patienten mit einer Leukozytenzahl von ≥ 3.500/mm

(3,5 x

/l) und einer Zahl der neutrophilen Granulozyten von ≥ 2.000/mm

(2,0 x 10

/l) innerhalb

standardisierter Normalwerte begonnen werden.

Bei Patienten, die Arzneimittel erhalten, die mit Clozapin pharmakodynamische oder

pharmakokinetische Wechselwirkungen eingehen können, wie z. B. Benzodiazepine oder selektive

Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, ist eine Dosisanpassung vorzunehmen (siehe Abschnitt 4.5).

Wechsel von einer anderen Antipsychotika-Therapie auf Clozapin

Es wird grundsätzlich nicht empfohlen, Clozapin in Kombination mit anderen Neuroleptika zu

verwenden. Wenn eine Therapie mit Clozapin bei Patienten begonnen werden soll, die bereits andere

orale Neuroleptika einnehmen, wird empfohlen, die Behandlung mit den anderen Neuroleptika vorher

durch schrittweise Dosisreduktion zu beenden.

Folgende Dosierungen werden empfohlen:

Therapieresistente Schizophrenie-Patienten

Beginn der Therapie

Die Initialdosis sollte 12,5 mg ein- oder zweimal am ersten Tag betragen, gefolgt von 25 mg ein- oder

zweimal am zweiten Tag. Bei guter Verträglichkeit kann die tägliche Dosis anschließend langsam in

Schritten von 25 bis 50 mg gesteigert werden bis zur Erreichung einer Dosierung von bis zu 300

mg/Tag innerhalb von 2 bis 3 Wochen. Danach kann die tägliche Dosis, falls notwendig, in

halbwöchentlichen oder vorzugsweise wöchentlichen Schritten um 50−100 mg gesteigert werden.

Therapeutischer Dosisbereich

Bei den meisten Patienten kann eine antipsychotische Wirksamkeit bei Dosen von 200 bis 450 mg

täglich, auf mehrere Einzeldosen verteilt, erwartet werden. Die tägliche Gesamtdosis kann auf

unterschiedlich hohe Einzeldosen mit einer höheren Dosis am Abend aufgeteilt werden.

Maximaldosis

Für einen optimalen therapeutischen Nutzen können einige Patienten höhere Dosen benötigen, die in

vorsichtigen Schritten (nicht über 100 mg) bis auf 900 mg/Tag angehoben werden können. Das

erhöhte Risiko von Nebenwirkungen bei Dosen über 450 mg/Tag (insbesondere Krampfanfälle) muss

jedoch bedacht werden.

Erhaltungsdosis

Nach Erreichung des maximalen therapeutischen Nutzens können viele Patienten wirksam mit

niedrigeren Dosen behandelt werden. Eine vorsichtige Titration nach unten wird daher empfohlen. Die

Behandlung sollte über mindestens 6 Monate fortgesetzt werden. Bei Dosen nicht über 200 mg täglich

genügt eventuell eine einmalige Gabe am Abend.

Beendigung der Therapie

Ist eine Beendigung der Clozapin-Therapie geplant, so wird die schrittweise Reduzierung der Dosis

über einen Zeitraum von 1 bis 2 Wochen empfohlen. Wenn Clozapin abrupt abgesetzt werden muss,

ist der Patient sorgfältig hinsichtlich des Wiederauftretens der Psychose sowie der Symptome eines

cholinergen Rebounds, wie z. B. vermehrtes Schwitzen, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und

Durchfall, zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).

Wiederaufnahme der Therapie

Wenn die letzte Clozapin-Dosis mehr als 2 Tage zurückliegt, sollte die Behandlung wieder mit 12,5

mg ein- oder zweimal am ersten Tag beginnen. Bei guter Verträglichkeit kann die Dosis bis zum

therapeutischen Dosisbereich rascher gesteigert werden, als dies für die Erstbehandlung empfohlen

wird. Bei Patienten, bei denen früher bei der Initialdosis ein Herz- oder Atemstillstand aufgetreten ist

(siehe Abschnitt 4.4) und die anschließend dennoch erfolgreich auf die therapeutische Dosis titriert

werden konnten, muss die erneute Titration mit extremer Vorsicht durchgeführt werden.

Psychosen im Verlauf eines Morbus Parkinson nach Versagen der Standardtherapie

Beginn der Therapie

Die Initialdosis darf 12,5 mg täglich in einer einmaligen Dosis am Abend nicht überschreiten. Die

nachfolgenden Dosiserhöhungen müssen in Schritten von 12,5 mg vorgenommen werden mit

höchstens zwei Schritten pro Woche bis zu maximal 50 mg, einer Dosis, die nicht vor dem Ende der

zweiten Woche erreicht werden darf. Die tägliche Gesamtdosis sollte vorzugsweise in einer

Einmaldosis am Abend gegeben werden.

Therapeutischer Dosisbereich

Die durchschnittliche wirksame Dosis beträgt üblicherweise 25−37,5 mg täglich. Falls die Behandlung

mit einer Dosis von 50 mg über mindestens eine Woche keine ausreichende Wirksamkeit zeigt, kann

die Dosierung vorsichtig in Schritten von 12,5 mg/Woche angehoben werden.

Maximaldosis

Eine Dosis von 50 mg/Tag sollte nur in Ausnahmefällen; die Maximaldosis von 100 mg/Tag darf nie

überschritten werden.

Dosiserhöhungen sollten begrenzt oder aufgeschoben werden, wenn orthostatische Hypotension,

übermäßige Sedierung oder Verwirrungszustände auftreten. Während der ersten Wochen der

Behandlung sollte der Blutdruck kontrolliert werden.

Erhaltungsdosis

Nach einer vollständigen Remission der psychotischen Symptome über mindestens 2 Wochen ist eine

Erhöhung der Anti-Parkinson-Medikation möglich, wenn dies aufgrund des motorischen Status

angezeigt ist. Wenn hierbei die psychotischen Symptome erneut auftreten, kann die Dosis von

Clozapin in Schritten von 12,5 mg/Woche bis zur Maximaldosis von 100 mg/Tag erhöht werden. Die

Gabe erfolgt in einer Einmaldosis oder auf zwei Einzeldosen verteilt (siehe oben).

Beendigung der Therapie

Eine schrittweise Reduzierung der Dosis in Schritten von 12,5 mg über eine (besser zwei) Wochen

wird empfohlen.

Bei Auftreten einer Neutropenie oder Agranulozytose muss die Behandlung sofort beendet werden

(siehe Abschnitt 4.4). In diesem Fall ist eine sorgfältige psychiatrische Überwachung des Patienten

geboten, da die Symptome schnell wieder auftreten können.

Besondere Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen sollte die Therapie mit Clozapin mit Vorsicht angewendet

werden mit einer regelmäßigen Überprüfung der Leberfunktion (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine pädiatrischen Studien durchgeführt. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Clozapin ist

bei Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren bisher noch nicht erwiesen. Eine Anwendung in dieser

Gruppe sollte daher nicht erfolgen, bis weitere Daten vorliegen.

Patienten ab 60 Jahren

Zu Beginn der Behandlung wird eine besonders niedrige Dosis (12,5 mg als Einmaldosis am ersten

Tag) empfohlen. Die anschließende Dosissteigerung sollte höchstens 25 mg pro Tag betragen.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Patienten, bei denen keine regelmäßigen Blutuntersuchungen durchgeführt werden können

Toxische oder idiosynkratische

Granulozytopenie/Agranulozytose

in der Vorgeschichte

(Ausnahme:

Granulozytopenie/Agranulozytose

nach vorheriger Chemotherapie)

Clozapin-induzierte Agranulozytose in der Vorgeschichte

Eine Behandlung mit Clozapin darf nicht durchgeführt werden bei gleichzeitiger Gabe von

Substanzen, die möglicherweise eine Agranulozytose hervorrufen können;

von der

gleichzeitigen Anwendung von Depot-Neuroleptika wird abgeraten.

Schädigung der Knochenmarkfunktion

Ungenügend kontrollierte Epilepsie

Alkoholische oder andere vergiftungsbedingte Psychosen, Arzneimittelintoxikationen und

Bewusstseinstrübungen

Kreislaufkollaps und/oder ZNS-Depression jeglicher Genese

Schwere Erkrankungen der Nieren oder des Herzens (z. B. Myokarditis)

Aktive Lebererkrankungen, die mit Übelkeit, Appetitlosigkeit oder Ikterus einhergehen,

progressive Lebererkrankungen, Leberversagen

Paralytischer Ileus

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Agranulozytose

Clozapin kann Agranulozytose hervorrufen. Die Inzidenz von Agranulozytosen und die Letalität der

Agranulozytosen haben seit Einführung der Überwachung der Leukozyten- und neutrophilen

Granulozytenzahl deutlich abgenommen. Die folgenden Vorsichtsmaßnahmen sind daher zwingend

erforderlich und müssen in Übereinstimmung mit den behördlichen Empfehlungen durchgeführt

werden.

Wegen der Risiken, die mit der Gabe von Clozapin verbunden sind, darf das Arzneimittel nur bei

solchen Patienten angewendet werden, bei denen die Therapie, wie in Abschnitt 4.1 aufgeführt,

angezeigt ist und

die zu Beginn ein normales Blutbild (Leukozytenzahl ≥ 3.500/mm

[3,5 x 10

/l] und Zahl der

neutrophilen Granulozyten ≥ 2.000/mm

[2,0 x 10

/l]) haben und

bei denen regelmäßige Kontrollen der Leukozyten und neutrophilen Granulozyten durchgeführt

werden können: wöchentlich während der ersten 18 Wochen der Therapie und danach

mindestens alle 4 Wochen. Die Überwachung des Blutbildes muss während der gesamten

Behandlung und über einen Zeitraum von weiteren 4 Wochen nach Beendigung der Behandlung

mit Clozapin erfolgen.

Vor Beginn der Clozapin-Therapie muss bei den Patienten eine Blutbildkontrolle (siehe

„Agranulozytose“), eine Anamnese und eine sorgfältige körperliche Untersuchung durchgeführt

werden. Patienten mit Herzerkrankungen in der Vorgeschichte oder verdächtigen kardialen Befunden

bei der körperlichen Untersuchung sollten für weitere Untersuchungen, die auch ein EKG beinhalten

sollten, an einen Facharzt überwiesen werden. Solche Patienten sollten nur mit Clozapin behandelt

werden, wenn der erwartete Nutzen das Risiko eindeutig überwiegt (siehe Abschnitt 4.3). Der

behandelnde Arzt sollte die Durchführung eines EKGs vor Beginn der Behandlung in Betracht ziehen.

Die erforderlichen Sicherheitsmaßnahmen müssen durch den verschreibenden Arzt in vollem Umfang

erfüllt werden.

Vor Beginn der Behandlung muss der Arzt nach bestem Wissen sicherstellen, dass nicht zu einem

früheren Zeitpunkt bereits unerwünschte hämatologische Reaktionen auf Clozapin beim Patienten

aufgetreten sind, die den Abbruch der Behandlung erfordert haben. Die Verschreibungen sollen nicht

für einen längeren Zeitraum als das Intervall zwischen zwei Blutbildkontrollen ausgestellt werden.

Clozapin muss sofort abgesetzt werden, wenn zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlung die

Leukozytenzahl kleiner als 3.000/mm³ (3,0 x 10

/l) oder die Zahl neutrophiler Granulozyten kleiner

als 1.500/mm³ (1,5 x 10

/l) ist. Bei Patienten, bei denen die Behandlung mit Clozapin wegen der

Abnahme der Leukozyten- oder Granulozytenzahl abgebrochen wurde, darf Clozapin nicht erneut

wieder angewendet werden.

Bei jeder Konsultation muss der Patient, der Clozapin erhält, daran erinnert werden, den Arzt bei jeder

Art von Infektion, die sich zu entwickeln beginnt, sofort zu kontaktieren. Besondere Aufmerksamkeit

sollte auf grippeähnliche Beschwerden wie Fieber, Halsschmerzen oder andere Anzeichen von

Infektionen gerichtet werden, die Anzeichen einer Neutropenie sein können. Patienten und ihre

Betreuer müssen darüber informiert werden, dass bei Auftreten eines dieser Symptome eine sofortige

Blutbildkontrolle durchgeführt werden muss. Jeder Arzt, der Clozapin verschreibt, ist angehalten,

Aufzeichnungen über die Ergebnisse der Blutbildkontrollen aller Patienten zu führen und alle

erforderlichen Schritte zu unternehmen, um eine versehentliche erneute Gabe von Clozapin in der

Zukunft zu verhindern.

Patienten mit primären Funktionsstörungen des Knochenmarks dürfen nur mit Clozapin behandelt

werden, wenn der Nutzen das Risiko eindeutig überwiegt. Sie müssen vor Beginn der Behandlung

sorgfältig durch einen Hämatologen untersucht werden.

Patienten, die auf Grund einer benignen, ethnisch bedingten Neutropenie eine niedrige

Leukozytenzahl haben, müssen besonders beobachtet werden. Sie können nur mit Einverständnis eines

Hämatologen mit Clozapin behandelt werden.

Kontrollen der Leukozyten- und Granulozytenzahl

Vor Behandlungsbeginn sind die Leukozytenzahl und das Differenzialblutbild zu kontrollieren. Die

Kontrolle des Blutbildes darf dabei nicht länger als 10 Tage zurückliegen, um sicher zu stellen, dass

nur Patienten mit normaler Leukozytenzahl (Leukozytenzahl ≥ 3.500/mm

(3,5 x 10

/l) und Zahl der

neutrophilen Granulozyten ≥ 2.000/mm

(2,0 x 10

/l)) Clozapin erhalten. Nach Beginn der Therapie

müssen die Kontrollen der Leukozyten und neutrophilen Granulozyten regelmäßig durchgeführt und

wöchentlich während der ersten 18 Wochen und danach mindestens alle 4 Wochen überwacht werden.

Die Überwachung des Blutbildes muss während der gesamten Behandlung und über einen Zeitraum

von weiteren 4 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Clozapin erfolgen oder bis zur

Wiederherstellung eines normalen Blutbildes (siehe „Niedrige Leukozyten-/Granulozytenzahl“ unten).

Bei jeder Konsultation muss der Patient daran erinnert werden, den behandelnden Arzt bei jeder Art

von Infektion, Fieber, Halsschmerzen oder grippeähnlichen Beschwerden, die sich zu entwickeln

beginnen, sofort zu kontaktieren. Bei Auftreten dieser Symptome oder Anzeichen einer Infektion

müssen sofort die Leukozytenzahl bestimmt und ein Differenzialblutbild durchgeführt werden.

Niedrige Leukozyten-/Granulozytenzahl

Wenn während einer Therapie mit Clozapin die Leukozytenzahl absinkt auf Werte zwischen

3.500/mm

(3,5 x 10

/l) und 3.000/mm

(3,0 x 10

/l) oder die Zahl der neutrophilen Granulozyten auf

Werte zwischen 2.000/mm

(2,0 x 10

/l) und 1.500/mm

(1,5 x 10

/l), müssen die Blutbildkontrollen

mindestens zweimal wöchentlich durchgeführt werden, bis sich die Werte für die Leukozyten und

Granulozyten in den Bereichen von 3.000−3.500/mm

(3,0−3,5 x 10

/l) bzw. 1.500−2.000/mm

(1,5−2,0 x 10

/l) oder darüber stabilisieren.

Clozapin muss sofort abgesetzt werden, wenn während der Behandlung die Leukozytenzahl kleiner als

3.000/mm³ (3,0 x 10

/l) oder die Zahl neutrophiler Granulozyten kleiner als 1.500/mm³ (1,5 x 10

ist. Leukozytenzahl und Differenzialblutbild müssen dann täglich bestimmt werden und die Patienten

müssen engmaschig hinsichtlich grippeähnlicher Symptome oder anderer Anzeichen von Infektionen

überwacht werden. Es wird empfohlen, die hämatologischen Werte durch zwei Untersuchungen an

zwei aufeinander folgenden Tagen bestätigen zu lassen; Clozapin sollte jedoch schon nach der ersten

Bestimmung abgesetzt werden. Auch nach Absetzen von Clozapin sind weitere Blutbildbestimmungen

erforderlich, bis das normale Blutbild wieder hergestellt ist.

Tabelle 1:

Anzahl der Blutkörperchen

Notwendige Maßnahme

Leukozyten/mm³ (/l)

Granulozyten/mm³ (/l)

≥ 3.500 (≥ 3,5 x 10

≥ 2.000 (≥ 2,0 x 10

Fortsetzung der Clozapin-Behandlung

zwischen ≥

3.000 und

< 3.500 (≥ 3,0 x 10

< 3,5 x 10

zwischen ≥ 1.500 und

< 2.000 (≥ 1,5 x 10

< 2,0 x 10

Fortsetzung der Clozapin-Behandlung mit

zweimaliger Blutbildkontrolle/Woche bis zur

Stabilisierung oder Anstieg der Zahl der

Blutkörperchen

< 3.000 (< 3,0 x 10

< 1.500 (1,5 x 10

Sofortiger Abbruch der Clozapin-Behandlung,

tägliche Blutbildkontrolle bis zur

Wiederherstellung des normalen Blutbildes,

Überwachung auf Infektionen. Keine

Reexposition des Patienten.

Wenn Clozapin abgesetzt wurde und ein weiterer Abfall der Leukozytenzahl unter 2.000/mm

3

(2,0 x 10

9

/l) auftritt oder die Zahl der neutrophilen Granulozyten unter 1.000/mm

3

(1,0 x 10

9

/l)

sinkt, muss ein erfahrener Hämatologe herangezogen werden.

Abbruch der Therapie aus hämatologischen Gründen

Bei Patienten, bei denen die Behandlung mit Clozapin wegen der Abnahme der Leukozyten- oder

Granulozytenzahl (siehe oben) abgebrochen wurde, darf Clozapin nicht wieder angewendet werden.

Jeder Arzt, der Clozapin verschreibt, ist angehalten, Aufzeichnungen über die Ergebnisse der

Blutbildkontrollen aller Patienten zu führen und alle erforderlichen Schritte zu unternehmen, um eine

versehentliche erneute Gabe von Clozapin in der Zukunft zu verhindern.

Abbruch der Therapie aus anderen Gründen

Wird die Therapie bei Patienten, die länger als 18 Wochen mit Clozapin behandelt wurden, für einen

Zeitraum von mehr als drei Tagen, aber weniger als vier Wochen unterbrochen, sollte bei erneuter

Einstellung auf Clozapin die Zählung der Leukozyten und neutrophilen Granulozyten in

wöchentlichen Abständen über die nächsten 6 Wochen erfolgen. Wenn keine Auffälligkeiten im

Blutbild auftreten, kann das Monitoring in 4-wöchigen Abständen wieder aufgenommen werden.

Wenn die Behandlung mit Clozapin für 4 Wochen oder länger unterbrochen wurde, ist das Monitoring

wöchentlich während der nächsten 18 Wochen vorzunehmen und die Dosis wieder aufzutitrieren

(siehe Abschnitt 4.2).

Weitere Vorsichtsmaßnahmen

Eosinophilie

Im Falle einer

Eosinophilie

wird das Absetzen von Clozapin empfohlen, wenn die Zahl der

eosinophilen Granulozyten über 3.000/mm³ (3,0 x 10

/l) steigt; die Therapie sollte erst wieder

begonnen werden, wenn die Zahl der eosinophilen Granulozyten unter 1.000/mm³ (1,0 x 10

gesunken ist.

Thrombozytopenie

Im Falle einer

Thrombozytopenie

wird das Absetzen von Clozapin empfohlen, wenn die Zahl der

Thrombozyten unter 50.000/mm³ (50 x 10

/l) sinkt.

Kardiovaskuläre Erkrankungen

Während der Behandlung mit Clozapin kann

orthostatische Hypotension

, mit oder ohne

Bewusstlosigkeit, auftreten. Selten wurde über einen Kreislaufkollaps, begleitet von Herzstillstand

und/oder Atemstillstand, berichtet. Diese Komplikationen scheinen eher bei gleichzeitiger Anwendung

von Benzodiazepinen oder anderen Psychopharmaka (siehe Abschnitt 4.5) oder während der

Einstellphase bei schneller Dosissteigerung aufzutreten. In Einzelfällen wurden die erwähnten

Komplikationen nach der ersten Dosis von Clozapin beobachtet. Daher sollten Patienten, die eine

Clozapin-Therapie beginnen, engmaschig medizinisch überwacht werden. Bei Patienten mit Morbus

Parkinson muss während der ersten Wochen der Behandlung der Blutdruck im Stehen und Liegen

gemessen werden.

Eine Analyse der Sicherheitsdaten lässt vermuten, dass die Anwendung von Clozapin mit dem

erhöhten Risiko einer

Myokarditis

verbunden ist, die insbesondere, aber nicht ausschließlich, in den

ersten zwei Monaten der Behandlung auftritt. Einige Fälle von Myokarditis sind tödlich verlaufen.

Auch Fälle von

Perikarditis/Perikarderguss

Kardiomyopathie

, die zum Teil tödlich verliefen,

wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von Clozapin berichtet. Verdacht auf Myokarditis

oder Kardiomyopathie besteht bei Patienten, die eine Ruhetachykardie, insbesondere in den ersten

zwei Monaten der Behandlung, und/oder Palpitationen, Arrhythmien, Schmerzen in der Brust und

andere Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz (z. B. unerklärliche Müdigkeit,

Atembeschwerden, Kurzatmigkeit) oder myokardinfarktähnliche Symptome entwickeln. Weitere

Symptome, die zusätzlich zu den oben beschriebenen auftreten können, schließen grippeähnliche

Symptome ein. Bei Verdacht auf Myokarditis oder Kardiomyopathie muss Clozapin sofort abgesetzt

und der Patient schnellstmöglich an einen Kardiologen überwiesen werden.

Patienten mit Clozapin-induzierter Myokarditis oder Kardiomyopathie dürfen nicht wieder mit

Clozapin behandelt werden.

Myokardinfarkt

Zusätzlich gab es nach Markteinführung Berichte über

Myokardinfarkte

mit möglicherweise

tödlichem Ausgang. Eine kausale Bewertung war in den meisten Fällen schwierig, da schwerwiegende

kardiale Vorerkrankungen und plausible alternative Ursachen bestanden.

QT-Intervallverlängerung

Wie bei anderen Neuroleptika ist bei Patienten mit bekannter kardiovaskulärer Erkrankung oder

familiärer Anamnese einer

QT-Verlängerung

Vorsicht angezeigt.

Wie bei anderen Neuroleptika ist Vorsicht angezeigt bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln,

die für eine Verlängerung des QTc-Intervalls bekannt sind.

Zerebrovaskuläre unerwünschte Ereignisse

In randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studien wurde in der dementen Population mit

einigen atypischen Neuroleptika ein ca. 3-fach erhöhtes Risiko für

zerebrovaskuläre unerwünschte

Ereignisse

beobachtet. Der Mechanismus für dieses erhöhte Risiko ist nicht bekannt. Ein erhöhtes

Risiko für andere Neuroleptika oder andere Patientengruppen kann nicht ausgeschlossen werden.

Clozapin sollte bei Patienten mit Risikofaktoren für einen Schlaganfall mit besonderer Vorsicht

eingesetzt werden.

Thromboembolie-Risiko

Clozapin kann das Risiko einer

Thromboembolie

erhöhen. Deshalb sollte eine Immobilisierung der

Patienten vermieden werden.

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Neuroleptika sind Fälle von venösen Thromboembolien

(VTE) berichtet worden. Da Patienten, die mit Neuroleptika behandelt werden, häufig erworbene

Risikofaktoren für VTE aufweisen, sollten alle möglichen Risikofaktoren für VTE vor und während

der Behandlung mit Clozapin identifiziert und Präventivmaßnahmen ergriffen werden.

Krampfanfälle

Patienten mit Epilepsie in der Vorgeschichte müssen während der Clozapin-Therapie engmaschig

überwacht werden, da dosisabhängige Krampfanfälle berichtet wurden. In solchen Fällen sollte die

Dosis reduziert (siehe Abschnitt 4.2) und, sofern notwendig, eine antikonvulsive Therapie begonnen

werden.

Anticholinerge Effekte

Clozapin besitzt anticholinerge Eigenschaften, die zu unerwünschten Wirkungen im gesamten Körper

führen können. Eine sorgfältige Überwachung ist bei bestehender

Prostatavergrößerung

Engwinkelglaukom

angezeigt. Clozapin kann, wahrscheinlich aufgrund seiner anticholinergen

Eigenschaften, in unterschiedlichem Ausmaß zu einer

Abnahme der Darmperistaltik

führen. So

wurden

Obstipation

Darmverschluss

Koprostase

bis hin zum

paralytischen Ileus

, in seltenen

Fällen mit letalem Ausgang, beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Besondere Vorsicht ist notwendig bei

Patienten, die eine Begleitmedikation mit obstipierender Wirkung (besonders solche mit

anticholinergen Eigenschaften wie verschiedene Neuroleptika, Antidepressiva und

Antiparkinsonmittel) erhalten, bei denen Dickdarmerkrankungen in der Vorgeschichte aufgetreten sind

oder bei denen früher chirurgische Maßnahmen am Unterbauch durchgeführt wurden, da dies die

Situation noch verschlimmern kann. Es ist von entscheidender Bedeutung, dass eine Obstipation

erkannt und aktiv behandelt wird.

Fieber

Während der Clozapin-Therapie, vorwiegend in den ersten 3 Wochen der Behandlung, kann eine

vorübergehende

Erhöhung der Körpertemperatur

über 38 °C auftreten. Dieses Fieber ist im

Allgemeinen harmlos. Gelegentlich kann damit ein Anstieg oder Abfall der Leukozytenzahl

verbunden sein. Patienten mit Fieber sollten sorgfältig untersucht werden, um eine mögliche zugrunde

liegende Infektion oder die Entwicklung einer Agranulozytose auszuschließen. Bei hohem Fieber

sollte an die Möglichkeit eines

malignen neuroleptischen Syndroms (MNS)

gedacht werden. Falls

die Diagnose eines MNS bestätigt wurde, sollte Clozapin sofort abgesetzt werden und eine geeignete

medizinische Behandlung eingeleitet werden.

Metabolische Veränderungen

Atypische Neuroleptika, einschließlich Clozapin, wurden mit metabolischen Veränderungen

assoziiert, die das kardiovaskuläre/zerebrovaskuläre Risiko erhöhen können. Diese metabolischen

Veränderungen können Hyperglykämie, Dyslipidämie und Gewichtszunahme einschließen. Während

einige atypische Neuroleptika metabolische Veränderungen hervorrufen können, hat jedes

Arzneimittel dieser Klasse sein eigenes spezifisches Profil.

Hyperglykämie

Selten wurden Fälle von verminderter Glukosetoleranz und/oder die Entstehung oder Verstärkung

eines Diabetes mellitus während der Behandlung mit Clozapin berichtet. Ein Mechanismus für diese

mögliche Nebenwirkung ist bisher nicht bekannt. Sehr selten wurden Fälle von schwerer

Hyperglykämie mit Ketoazidose oder hyperosmolarem Koma berichtet, von denen einige tödlich

verliefen. Derartige Symptome wurden auch bei Patienten beobachtet, die in ihrer Anamnese keine

Hyperglykämie aufwiesen. Nach den vorhandenen Follow-up-Daten kam es bei den meisten Patienten

nach Absetzen von Clozapin zu einer Normalisierung der Blutzuckerwerte und zum Wiederauftreten

nach Reexposition. Patienten mit einer gesicherten Diagnose des Diabetes mellitus, die eine Therapie

mit atypischen Neuroleptika begonnen haben, sollten wegen einer Verschlechterung der Glukose-

Werte regelmäßig überwacht werden. Bei Patienten mit Risikofaktoren für Diabetes mellitus (z. B.

Fettleibigkeit, familiäre Anamnese eines Diabetes), die eine Behandlung mit atypischen Neuroleptika

beginnen, sollten die Nüchternblutzuckerwerte zu Beginn und regelmäßig während der Behandlung

untersucht werden. Bei Patienten, die während der Therapie mit atypischen Neuroleptika Symptome

einer Hyperglykämie entwickeln, sollten die Nüchternblutzuckerwerte getestet werden. In einigen

Fällen kam es nach Absetzen der atypischen Neuroleptika zu einer Normalisierung der

Hyperglykämie; jedoch benötigten einige Patienten eine weiterführende antidiabetische Behandlung

trotz Absetzens des verdächtigen Arzneimittels. Das Absetzen von Clozapin sollte bei Patienten

erwogen werden, bei denen die aktive medikamentöse Behandlung der Hyperglykämie nicht

erfolgreich war.

Dyslipidämie

Unerwünschte Veränderungen der Lipide wurden bei Patienten beobachtet, die mit atypischen

Neuroleptika, einschließlich Clozapin, behandelt wurden. Eine klinische Überwachung, einschließlich

Baseline- und regelmäßige Follow-up-Lipid-Evaluierungen bei Patienten, die Clozapin einnehmen,

wird empfohlen.

Gewichtszunahme

Eine Gewichtszunahme wurde bei Einnahme von atypischen Neuroleptika, einschließlich Clozapin,

beobachtet. Eine klinische Überwachung des Gewichtes wird empfohlen.

Rebound, Absetzerscheinungen

Nach plötzlichem Absetzen von Clozapin wurden akute Absetzerscheinungen berichtet. Daher wird

eine ausschleichende Beendigung der Behandlung empfohlen. Wenn Clozapin abrupt abgesetzt

werden muss (z. B. bei einer Leukopenie), ist der Patient sorgfältig hinsichtlich des Wiederauftretens

der Psychose sowie der Symptome eines cholinergen Rebounds, wie z. B. vermehrtes Schwitzen,

Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall, zu überwachen.

Besondere Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Patienten mit einer vorbestehenden stabilen Lebererkrankung können Clozapin erhalten, benötigen

jedoch eine regelmäßige Überwachung der Leberfunktion. Sollten bei Patienten unter der Therapie mit

Clozapin Symptome einer möglichen

Dysfunktion der Leber

, z. B. Übelkeit, Erbrechen und/oder

Appetitlosigkeit, auftreten, müssen die Leberfunktionswerte bestimmt werden. Sind diese klinisch

relevant erhöht (mehr als das Dreifache der oberen Normalwerte) oder treten Symptome eines Ikterus

auf, ist Clozapin abzusetzen. Die Behandlung sollte nur fortgesetzt werden (siehe „Wiederaufnahme

der Therapie“ in Abschnitt 4.2), wenn die Ergebnisse des Leberfunktionstests normal sind. In diesen

Fällen sollte die Leberfunktion nach Wiederbeginn der Therapie mit Clozapin engmaschig überwacht

werden.

Patienten ab 60 Jahren

Bei Patienten ab 60 Jahren wird empfohlen, die Therapie mit einer niedrigeren Dosis zu beginnen

(siehe Abschnitt 4.2).

Bei der Behandlung mit Clozapin kann es zu orthostatischer Hypotension kommen. Tachykardien, die

längere Zeit bestehen bleiben können, wurden berichtet. Patienten ab 60 Jahren, insbesondere

Patienten mit beeinträchtigter Herz-Kreislauf-Funktion, können anfälliger für diese Komplikationen

sein.

Patienten ab 60 Jahren können auch besonders anfällig sein für die anticholinergen Eigenschaften von

Clozapin wie Harnretention und Obstipation.

Erhöhte Sterblichkeit bei älteren Menschen mit Demenz

Ergebnisse aus zwei großen Beobachtungsstudien zeigten, dass ältere Menschen mit Demenz, die mit

antipsychotischen Arzneimitteln behandelt werden, ein geringfügig erhöhtes Sterberisiko gegenüber

denen, die nicht behandelt werden, haben. Es sind nicht ausreichend Daten verfügbar, um eine sichere

Abschätzung des genauen Ausmaßes des Risikos zu geben. Der Grund für das erhöhte Risiko ist nicht

bekannt.

Clozapin ist nicht für die Behandlung demenzbedingter Verhaltensstörungen zugelassen.

Dieses Arzneimittel enthält Lactose-Monohydrat

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-

Malabsorption sollten

Clozapin-ratiopharm

®

nicht einnehmen.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Kontraindizierte Begleitmedikation

Substanzen mit knochenmarksupprimierenden Eigenschaften dürfen nicht gleichzeitig mit Clozapin

angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Lang wirkende Depot-Neuroleptika (mit möglichen myelosuppressiven Eigenschaften) dürfen nicht

gleichzeitig mit Clozapin angewendet werden, da diese Substanzen nicht rasch aus dem Körper

entfernt werden können, wenn dies erforderlich ist, wie z. B. bei Auftreten einer Neutropenie (siehe

Abschnitt 4.3).

Wegen der möglichen Potenzierung des sedierenden Effektes darf Alkohol nicht gleichzeitig mit

Clozapin eingenommen werden.

Vorsichtsmaßnahmen einschließlich Dosisanpassungen

Clozapin kann die zentralen Effekte anderer ZNS-dämpfender Substanzen, wie Narkosemittel,

Antihistaminika und Benzodiazepine, verstärken. Besondere Vorsicht ist angezeigt, wenn eine

Behandlung mit Clozapin bei Patienten begonnen wird, die ein Benzodiazepin oder andere

Psychopharmaka erhalten. Diese Patienten können ein erhöhtes Risiko für einen Kreislaufkollaps

haben, der in seltenen Fällen schwerwiegend sein und zu Herzstillstand und/oder Atemstillstand

führen kann. Es ist nicht sicher, ob der Kollaps des Kreislauf- oder Atmungssystems durch eine

Dosisanpassung verhindert werden kann.

Bei Kombination mit anticholinerg wirkenden, blutdrucksenkenden und respiratorisch dämpfenden

Substanzen ist wegen einer möglichen Wirkungsverstärkung Vorsicht geboten.

Wegen seiner anti-alpha-adrenergen Wirkung kann Clozapin den blutdrucksteigernden Effekt von

Noradrenalin und anderen vorwiegend alpha-adrenergen Substanzen reduzieren und den

blutdrucksteigernden Effekt von Adrenalin umkehren.

Die gleichzeitige Anwendung von Substanzen, die bekannterweise die Aktivität einiger Cytochrom-

P450-Isoenzyme inhibieren, kann zu einem Anstieg der Clozapin-Spiegel führen und die Clozapin-

Dosis muss möglicherweise reduziert werden, um unerwünschte Wirkungen zu verhindern. Dies gilt

insbesondere für CYP1A2-Inhibitoren, wie Coffein (siehe unten), Perazin und den selektiven

Serotonin-Wiederaufnahmehemmer Fluvoxamin. Einige der übrigen Serotonin-

Wiederaufnahmehemmer, wie Fluoxetin, Paroxetin und, in geringerem Ausmaß, Sertralin, sind

CYP2D6-Inhibitoren und infolgedessen sind größere pharmakokinetische Wechselwirkungen mit

Clozapin weniger wahrscheinlich. Dementsprechend sind pharmakokinetische Wechselwirkungen mit

CYP3A4-Inhibitoren wie Azol-Antimykotika, Cimetidin, Erythromycin und Protease-Inhibitoren

unwahrscheinlich, obwohl einige Wechselwirkungen berichtet wurden. Hormonelle Kontrazeptiva

(inklusive Kombinationen von Östrogen und Progesteron oder Progesteron alleine) sind CYP1A2-,

CYP3A4- und CYP2C19-Inhibitoren. Deshalb kann bei Beginn der Einnahme oder bei Unterbrechung

von hormonellen Kontrazeptiva eine Dosisanpassung von Clozapin entsprechend den individuellen

medizinischen Bedürfnissen erforderlich sein. Da der Clozapin-Plasmaspiegel durch Coffein erhöht

und nach 5 Tagen ohne Coffein-Aufnahme um ca. 50 % sinken kann, können Dosisänderungen von

Clozapin notwendig sein bei einer Änderung des Coffein-Konsums. Bei plötzlicher Beendigung des

Zigarettenrauchens kann die Clozapin-Plasmakonzentration erhöht sein, was zu verstärktem Auftreten

von Nebenwirkungen führen kann.

Es wurden Wechselwirkungen zwischen Citalopram und Clozapin berichtet, die das Risiko für das

Auftreten von Nebenwirkungen, die mit Clozapin verbunden sind, erhöhen können. Die Art dieser

Wechselwirkungen ist nicht vollständig geklärt.

Die gleichzeitige Verabreichung von Substanzen, die bekanntermaßen die Aktivität von Cytochrom-

P450-Isoenzymen induzieren, kann den Plasmaspiegel von Clozapin senken, was zu einer

verminderten Wirksamkeit führt. Interaktionen mit Clozapin wurden für Induktoren von Cytochrom-

P450-Enzymen, wie z. B. Carbamazepin (darf wegen seines myelosuppressiven Potenzials nicht

gleichzeitig mit Clozapin angewendet werden), Phenytoin oder Rifampicin, berichtet. Zu den

bekannten CYP1A2-Induktoren gehört z. B. auch Omeprazol, dessen gleichzeitige Gabe zur Senkung

des Clozapin-Plasmaspiegels führen kann. Bei gleichzeitiger Gabe solcher Arzneimittel sollte die

Möglichkeit einer verringerten Wirksamkeit von Clozapin bedacht werden.

Andere Wechselwirkungen

Bei Kombination mit Lithium oder anderen ZNS-aktiven Substanzen ist möglicherweise das Risiko

für das Auftreten eines malignen neuroleptischen Syndroms erhöht.

Selten wurden schwere epileptische Anfälle einschließlich des erstmaligen Auftretens von

Krampfanfällen bei Nicht-Epileptikern und Einzelfälle von Delirien bei der Kombination von

Clozapin mit Valproinsäure beschrieben. Dieser Effekt beruht möglicherweise auf einer

pharmakodynamischen Interaktion, deren Mechanismus nicht bekannt ist.

Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig mit anderen Substanzen behandelt werden, die die

Cytochrom-P450-Isoenzyme entweder hemmen oder induzieren. Mit trizyklischen Antidepressiva,

Phenothiazinen und Antiarrhythmika der Klasse 1C, die bekannterweise an das Cytochrom P450 2D6

binden, wurden bisher keine klinisch relevanten Interaktionen beobachtet.

Wie bei anderen Neuroleptika ist Vorsicht angezeigt bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln,

die für eine Verlängerung des QTc-Intervalls oder das Auslösen von Elektrolytstörungen bekannt sind.

Eine Auflistung von Arzneimittelwechselwirkungen mit Clozapin, die als die wichtigsten angesehen

werden, ist in Tabelle 2 enthalten (dies ist keine abschließende Aufzählung).

Tabelle 2:

Die häufigsten Arzneimittelwechselwirkungen mit Clozapin

Arzneimittel

Wechselwirkung

Kommentar

Wirkstoffe, die die

Knochenmarkfunktion

supprimieren (z. B.

Carbamazepin,

Chloramphenicol),

Sulfonamide (z. B. Co-

trimoxazol), Pyrazolon-

Analgetika (z. B.

Phenylbutazon), Penicillamin,

zytotoxische Stoffe und lang

wirkende Depot-Injektionen

von Neuroleptika

Erhöhung des Risikos

und/oder der Schwere einer

Knochenmarksuppression.

Clozapin

darf nicht

gleichzeitig mit anderen

Arzneimitteln angewendet

werden, die bekanntermaßen

das Potenzial haben, die

Knochenmarkfunktion zu

supprimieren (siehe Abschnitt

4.3).

Benzodiazepine

Die gleichzeitige Anwendung

kann das Risiko im Hinblick

auf einen Kreislaufkollaps

erhöhen, der zu Herz-

und/oder Atemstillstand

führen kann.

Da das Ereignis selten auftritt,

ist bei gleichzeitiger

Anwendung beider Stoffe

Vorsicht geboten. Berichte

lassen vermuten, dass

Atemdepression und Kollaps

vermehrt zu Beginn der

Kombinationsbehandlung

auftreten oder bei zusätzlicher

Gabe von Clozapin zu einer

bestehenden Benzodiazepin-

Behandlung.

Anticholinergika

Clozapin verstärkt die

Wirkungen dieser Stoffe auf

Grund zusätzlicher

anticholinerger Aktivität.

Beobachtung der Patienten auf

anticholinerge

Nebenwirkungen, wie z. B.

Obstipation, insbesondere bei

Verwendung zur Unterstütz

der Kontrolle von

übermäßigem Speichelfluss.

Antihypertonika

Clozapin kann aufgrund seiner

sympathomimetisch

antagonistischen Wirkung die

blutdrucksenkende Wirkung

dieser Stoffe verstärken.

Vorsicht ist geboten bei

gleichzeitiger Anwendung von

Clozapin

und Antihypertonika.

Die Patienten sollten auf das

Risiko einer Blutdrucksenkung,

insbesondere während des

Zeitraums der initialen

Dosistitration, hingewiesen

werden.

Alkohol, MAO-Hemmer,

ZNS-dämpfende Substanzen

einschließlich Narkosemittel

und Benzodiazepine

Verstärkung der zentralen

Effekte. Zusätzliche ZNS-

Depression und

Beeinträchtigung der

kognitiven und motorischen

Leistungen bei gleichzeitiger

Anwendung dieser

Substanzen.

Vorsicht ist geboten bei

gleichzeitiger Anwendung von

Clozapin mit anderen ZNS-

aktiven Stoffen. Die Patienten

sollten auf die mögliche

zusätzliche sedative Wirkung

hingewiesen und vor der

aktiven Teilnahme am

Straßenverkehr und dem

Bedienen von Maschinen

gewarnt werden.

Substanzen mit sehr hoher

Proteinbindung (z. B. Warfarin

und Digoxin)

Clozapin kann die

Plasmakonzentration dieser

Substanzen erhöhen auf

Grund ihrer Verdrängung von

den Plasmaproteinen.

Die Patienten sollten im

Hinblick auf das Auftreten von

Nebenwirkungen, die durch

diese Substanzen

hervorgerufen werden können,

beobachtet und die Dosen der

proteingebundenen Substanzen

angepasst werden, sofern

erforderlich.

Phenytoin

Die zusätzliche Gabe von

Phenytoin zur Clozapin-

Behandlung kann einen Abfall

der Plasmakonzentration von

Clozapin verursachen.

Wenn Phenytoin gegeben

werden muss, muss der Patient

engmaschig im Hinblick auf

eine Verschlechterung oder das

Wiederauftreten von

psychotischen Symptomen

überwacht werden.

Lithium

Die gleichzeitige Gabe kann

das Risiko für das Auftreten

eines malignen

neuroleptischen Syndroms

erhöhen.

Überwachung auf Anzeichen

und Symptome des malignen

neuroleptischen Syndroms.

CYP1A2-induzierende

Substanzen (z. B. Omeprazol)

Die gleichzeitige Gabe kann

einen Abfall des Clozapin-

Spiegels bewirken.

Die Möglichkeit der

reduzierten Wirkung von

Clozapin ist in Betracht zu

ziehen.

CYP1A2-inhibierende

Substanzen z. B. Fluvoxamin,

Coffein, Ciprofloxacin,

Perazin oder hormonelle

Kontrazeptiva (CYP1A2,

CYP3A4, CYP2C19)

Die gleichzeitige Gabe kann

ein Ansteigen des Clozapin-

Spiegels bewirken.

Möglichkeit für einen Anstieg

von Nebenwirkungen. Vorsicht

ist angezeigt beim Absetzen

von gleichzeitig gegebenen

CYP1A2- oder CYP3A4-

Inhibitoren, da es dabei zu

einem Abfall der Clozapin-

Spiegel kommen kann. Der

Einfluss einer CYP2C19-

Inhibition ist vermutlich

gering.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Für Clozapin liegen nur begrenzte klinische Daten zur Anwendung während der Schwangerschaft vor.

Tierstudien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen in Bezug auf

Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung (siehe

Abschnitt 5.3). Die Anwendung bei Schwangeren darf nur unter besonderer Vorsicht erfolgen.

Neugeborene, die während des dritten Trimenons der Schwangerschaft gegenüber Antipsychotika

(einschließlich Clozapin) exponiert sind, sind durch Nebenwirkungen einschließlich extrapyramidaler

Symptome und/oder Entzugserscheinungen gefährdet, deren Schwere und Dauer nach der Entbindung

variieren können.

Es gab Berichte über Agitiertheit, erhöhten oder erniedrigten Muskeltonus, Tremor, Somnolenz,

Atemnot oder Störungen bei der Nahrungsaufnahme. Dementsprechend sollten Neugeborene

sorgfältig überwacht werden.

Stillzeit

Tierstudien legen nahe, dass Clozapin in die Muttermilch ausgeschieden wird und eine Wirkung beim

zu stillenden Säugling hat; daher sollten Mütter, die Clozapin erhalten, nicht stillen.

Fertilität

Die für Clozapin wenigen verfügbaren Daten zum Einfluss auf die Fertilität beim Menschen sind nicht

beweiskräftig. Bei männlichen und weiblichen Ratten hatte Clozapin bis zu einer Dosis von 40 mg/kg

keinen Einfluss auf die Fertilität, was einer äquivalenten Dosis von 6,4 mg/kg oder etwa einem Drittel

der maximal erlaubten Dosis für einen Erwachsenen entspricht.

Frauen im gebärfähigen Alter

Als Ergebnis des Wechsels von anderen Neuroleptika zu Clozapin kann eine Normalisierung im

Menstruationszyklus eintreten. Daher müssen Frauen im gebärfähigen Alter für geeignete

kontrazeptive Maßnahmen sorgen.

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Clozapin kann vor allem während der ersten Wochen der Behandlung zu Sedation führen und die

Schwelle für Krampfanfälle senken. Daher sollte auf die aktive Teilnahme am Straßenverkehr und auf

Arbeiten an Maschinen verzichtet werden.

4.8

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das Nebenwirkungsprofil von Clozapin kann zum größten Teil aus seinen pharmakologischen

Eigenschaften abgeleitet werden. Eine wichtige Ausnahme ist seine Eigenschaft, Agranulozytose

verursachen zu können (siehe Abschnitt 4.4). Wegen dieses Risikos ist die Anwendung auf

therapieresistente Schizophrenien und Psychosen im Verlauf eines Morbus Parkinson nach Versagen

der Standardtherapie beschränkt. Die Durchführung von Blutbildkontrollen ist ein wesentlicher Teil

der Betreuung von Patienten, die Clozapin erhalten. Darüber hinaus muss der Arzt auch auf andere

seltene, aber schwerwiegende Nebenwirkungen achten, die möglicherweise im frühen Stadium nur

durch sorgfältige Beobachtung und Befragung der Patienten diagnostiziert werden können, um

schwere Erkrankungen und Todesfälle zu vermeiden.

Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen mit Clozapin sind Agranulozytose, Krampfanfälle,

kardiovaskuläre Effekte und Fieber (siehe Abschnitt 4.4). Die häufigsten Nebenwirkungen sind

Schläfrigkeit/Sedierung, Schwindel, Tachykardie, Obstipation und übermäßiger Speichelfluss.

Die Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass ein variierender Anteil von Clozapin-

behandelten Patienten (von 7,1 % bis 15,6 %) die Therapie aufgrund einer Nebenwirkung abgesetzt

haben, darunter nur diejenigen, die Clozapin passend zugeordnet werden konnten. Die häufigsten

Ereignisse als Ursache für das Absetzen waren Leukopenie, Somnolenz, Schwindel (ausgenommen

Vertigo) und psychotische Störung.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Die Entstehung von Granulozytopenien und Agranulozytosen ist ein grundsätzliches Risiko bei der

Clozapin-Behandlung. Obwohl die durch Clozapin verursachte Agranulozytose im Allgemeinen durch

Abbruch der Behandlung reversibel ist, kann sie zu einer Sepsis und zum Tode führen. Da das

sofortige Absetzen der Behandlung notwendig ist, um die Entwicklung einer lebensbedrohenden

Agranulozytose zu vermeiden, ist die Kontrolle der Leukozytenzahl zwingend erforderlich (siehe

Abschnitt 4.4). Tabelle 3 gibt einen Überblick über die geschätzte Inzidenz der Agranulozytosen für

die einzelnen Behandlungsperioden mit Clozapin.

Tabelle 3:

Geschätzte Inzidenz der Agranulozytosen

1

Behandlungsperiode

Inzidenz der Agranulozytosen pro 100.000

beobachtete Patientenwochen

2

Wochen 0−18

32,0

Wochen 19−52

ab Woche 53

Aus dem „Clozaril Patient Monitoring Service“ in Großbritannien, Beobachtungszeit von 1989 bis

2001

Patientenzeiten sind die Summen der individuellen Zeiteinheiten der Patienten unter Beobachtung

von der ersten Clozapin-Gabe bis zum Auftreten der Agranulozytose. Zum Beispiel können

100.000 Patientenwochen bei 1.000 Patienten, die über 100 Wochen unter Beobachtung waren, bis

zum Auftreten der Agranulozytose gesehen werden (100 x 1.000 = 100.000) oder bei 200

Patienten, die über 500 Wochen beobachtet wurden (200 x 500 = 100.000).

Die kumulative Inzidenz der Agranulozytose im britischen „Clozaril Patient Monitoring Service“ im

gesamten Beobachtungszeitraum (0−11,6 Jahre zwischen 1989 und 2001) beträgt 0,78 %. Die

Mehrzahl der Fälle (etwa 70 %) trat in den ersten 18 Behandlungswochen auf.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Selten wurden während der Behandlung mit Clozapin über eine verminderte Glukosetoleranz und/oder

das Auftreten oder eine Verschlechterung von Diabetes mellitus berichtet. Bei mit Clozapin

behandelten Patienten ohne Hyperglykämie in der Vorgeschichte wurde in sehr seltenen Fällen über

schwere Hyperglykämien berichtet, die manchmal zu Ketoazidosen und hyperosmolarem Koma

führten. Bei den meisten Patienten normalisierte sich der Glukosespiegel nach Absetzen von Clozapin.

In manchen Fällen trat nach Wiederbeginn der Behandlung erneut Hyperglykämie auf. Obwohl die

meisten Patienten Risikofaktoren für nicht insulinabhängigen Diabetes mellitus aufwiesen, wurde

Hyperglykämie auch bei Patienten, bei denen keine Risikofaktoren bekannt waren, dokumentiert

(siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig wurden Schläfrigkeit/Sedierung und Schwindel beobachtet.

Clozapin kann zu Veränderungen des Kurvenverlaufs im EEG, einschließlich des Auftretens von

Spike/Wave-Komplexen, und dosisabhängig zu einer Erhöhung der epileptischen Krampfbereitschaft

führen. Myoklonische Zuckungen oder generalisierte Krampfanfälle können induziert werden. Die

Wahrscheinlichkeit für das Auftreten dieser Symptome ist erhöht bei einer schnellen Dosissteigerung

und bei Patienten mit vorbestehender Epilepsie. In solchen Fällen ist die Dosis zu reduzieren und

gegebenenfalls eine Behandlung mit einem Antikonvulsivum einzuleiten. Die Gabe von

Carbamazepin muss wegen seiner knochenmarksupprimierenden Eigenschaften vermieden werden.

Bei anderen Antikonvulsiva muss die Möglichkeit von pharmakokinetischen Wechselwirkungen

berücksichtigt werden. Selten kann bei Patienten, die mit Clozapin behandelt werden, ein Delirium

auftreten.

Sehr selten wurden Spätdyskinesien bei Patienten beobachtet, die vorher mit anderen Neuroleptika

behandelt wurden. Spätdyskinesien, die unter anderen Neuroleptika auftraten, besserten sich mit

Clozapin.

Herzerkrankungen

Besonders in den ersten Wochen der Behandlung kann es zu Tachykardie und zu orthostatischer

Hypotonie, mit oder ohne Bewusstlosigkeit, kommen. Die Prävalenz und Schwere der Hypotonie

werden durch die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Dosissteigerung beeinflusst. Kreislaufkollaps

als Ergebnis einer schweren Hypotonie, insbesondere in Verbindung mit einer aggressiven Titration,

mit der möglicherweise schwerwiegenden Konsequenz eines Herz- oder Atemstillstands, wurde unter

Clozapin berichtet.

Ein kleiner Teil der mit Clozapin behandelten Patienten kann EKG-Veränderungen, die mit denen

anderer Neuroleptika vergleichbar sind, entwickeln einschließlich Unterdrückung des ST-Segments

und Abflachung oder Inversion der T-Wellen. Diese Änderungen normalisieren sich nach Absetzen

von Clozapin. Die klinische Bedeutung dieser Änderungen ist unklar. Es sollte jedoch berücksichtigt

werden, dass diese Abweichungen von der Norm auch bei Patienten mit Myokarditis gesehen wurden.

Einzelfälle von Herzrhythmusstörungen, Perikarditis/Perikarderguss und Myokarditis wurden

berichtet, von denen einige tödlich verliefen. Die Mehrzahl der Myokarditis-Fälle trat innerhalb der

ersten 2 Monate nach Behandlungsbeginn mit Clozapin auf.

Kardiomyopathien traten im Allgemeinen zu einem späteren Zeitpunkt der Behandlung auf.

Eosinophilie wurde in einigen Fällen in Verbindung mit Myokarditis (ca. 14 %) und

Perikarditis/Perikarderguss berichtet; es ist jedoch nicht bekannt, ob Eosinophilie ein verlässlicher

prognostischer Faktor für eine Karditis ist.

Anzeichen und Symptome einer Myokarditis oder Kardiomyopathie sind persistierende

Ruhetachykardie, Palpitationen, Arrhythmien, Schmerzen in der Brust und andere Symptome einer

Herzinsuffizienz (z. B. unerklärliche Müdigkeit, Atembeschwerden, Kurzatmigkeit) oder andere

myokardinfarktähnliche Symptome. Weitere Symptome, die zusätzlich zu den oben beschriebenen

auftreten können, schließen grippeähnliche Symptome ein.

Plötzliche unerklärliche Todesfälle treten bekanntermaßen bei psychiatrischen Patienten unter

konventioneller antipsychotischer Medikation auf, aber auch bei unbehandelten psychiatrischen

Patienten. Solche Todesfälle wurden auch sehr selten bei Patienten berichtet, die Clozapin erhielten.

Gefäßerkrankungen

Seltene Fälle einer Thromboembolie wurden berichtet.

Erkrankungen der Atemwege

Sehr selten traten Atemdepression oder Atemstillstand mit und ohne Kreislaufkollaps auf (siehe

Abschnitte 4.4 und 4.5).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig wurden Obstipation und übermäßiger Speichelfluss, häufig Übelkeit und Erbrechen

beobachtet. Sehr selten kann ein Ileus auftreten (siehe Abschnitt 4.4). Selten ist die Clozapin-

Behandlung mit einer Dysphagie verbunden. Eine Aspiration von Nahrung kann bei Patienten mit

Dysphagie oder als Folge akuter Überdosierung auftreten.

Leber- und Gallenerkrankungen

Es können eine vorübergehende, asymptomatische Erhöhung der Leberenzymwerte und selten

Hepatitis und cholestatischer Ikterus auftreten. Sehr selten wurde eine fulminante Lebernekrose

berichtet. Tritt ein Ikterus auf, ist Clozapin abzusetzen (siehe Abschnitt 4.4). In seltenen Fällen wurde

eine akute Pankreatitis berichtet.

Erkrankungen der Nieren

Einzelfälle von akuter interstitieller Nephritis wurden in Verbindung mit einer Clozapin-Therapie

berichtet.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Es liegen Berichte über sehr seltene Fälle von Priapismus vor.

Allgemeine Erkrankungen

Es wurden Fälle von malignem neuroleptischem Syndrom berichtet bei Patienten, die Clozapin allein

oder in Kombination mit Lithium oder anderen ZNS-aktiven Substanzen erhalten haben.

Akute Entzugsreaktionen wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen:

Die folgende Tabelle (Tabelle 4) fasst die unerwünschten Wirkungen zusammen, die spontan und aus

klinischen Prüfungen berichtet wurden.

Tabelle 4:

Abschätzung der Häufigkeit von behandlungsbedingten unerwünschten

Wirkungen aus Spontanberichten und klinischen Prüfungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig:

Leukopenie/verminderte Leukozytenzahl/Neutropenie, Eosinophilie, Leukozytose

Gelegentlich:

Agranulozytose

Selten:

Anämie

Sehr selten:

Thrombozytopenie, Thrombozythämie

Erkrankungen des Immunsystems

Nicht bekannt:

Angioödem*, Leukozytoklastische Vaskulitis*

Endokrine Erkrankungen

Nicht bekannt:

Pseudophäochromozytom*

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig:

Gewichtszunahme

Selten:

Diabetes mellitus, verminderte Glukosetoleranz

Sehr selten:

Hyperosmolares Koma, Ketoazidose, schwere Hyperglykämie, Hyper-

cholesterinämie, Hypertriglyzeridämie

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig:

Dysarthrie

Gelegentlich:

Dysphemie

Selten:

Agitiertheit, Ruhelosigkeit

Sehr selten:

Symptome einer Zwangsstörung

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig:

Schläfrigkeit/Sedierung, Schwindel

Häufig:

Krampfanfälle/Konvulsionen/myoklonische Zuckungen, extrapyramidale

Symptome, Akathisie, Tremor, Rigor, Kopfschmerzen

Gelegentlich:

Malignes neuroleptisches Syndrom

Selten:

Konfusion, Delir

Sehr selten:

Spätdyskinesie

Nicht bekannt:

Cholinerges Syndrom (nach plötzlichem Absetzen)*, EEG-Veränderungen*,

Pleurothotonus*

Augenerkrankungen

Häufig:

Verschwommenes Sehen

Herzerkrankungen

Sehr häufig:

Tachykardie

Häufig:

EKG-Veränderungen

Selten:

Kreislaufkollaps, Arrhythmie, Myokarditis, Perikarditis/Perikarderguss

Sehr selten:

Kardiomyopathie, Herzstillstand

Nicht bekannt:

Myokardinfarkt mit möglicherweise tödlichem Ausgang*,

Brustschmerzen/Angina pectoris*

Gefäßerkrankungen

Häufig:

Synkope, orthostatische Hypotonie, Hypertonie

Selten:

Thromboembolie

Nicht bekannt:

Venöse Thromboembolie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten:

Aspiration von aufgenommener Nahrung, Pneumonie und Infektionen der unteren

Atemwege mit möglicherweise tödlichem Ausgang

Sehr selten:

Atemdepression/Atemstillstand

Nicht bekannt:

Verstopfte Nase*

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig:

Obstipation, übermäßiger Speichelfluss

Häufig:

Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, trockener Mund

Selten:

Dysphagie

Sehr selten:

Darmverschluss/paralytischer Ileus/Koprostase, Vergrößerung der

Ohrspeicheldrüse

Nicht bekannt:

Diarrhö*, abdominale Beschwerden/Sodbrennen/Dyspepsie*, Colitis*

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig:

Erhöhte Leberenzymwerte

Selten:

Pankreatitis, Hepatitis, Ikterus

Sehr selten:

Fulminante Lebernekrose

Nicht bekannt:

Steatosis hepatis*, Lebernekrose*, Lebertoxizität*, Leberfibrose*, Leberzirrhose*,

Lebererkrankungen, einschließlich solcher hepatischer Ereignisse mit

lebensbedrohlichen Folgen, wie Leberschaden (hepatisch, cholestatisch und

gemischt), Leberversagen mit möglicherweise tödlichem Ausgang und

Lebertransplantation*.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr selten:

Hautreaktionen

Nicht bekannt:

Pigmentierungsstörungen*

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Nicht bekannt:

Muskelschwäche*, Muskelspasmen*, Muskelschmerzen*, Systemischer Lupus

erythematodes*

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig:

Harninkontinenz, Harnverhalt

Sehr selten:

Interstitielle Nephritis

Nicht bekannt:

Nierenversagen*, nächtliche Enuresis*

Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen

Nicht bekannt:

Arzneimittelentzugssyndrom des Neugeborenen (siehe Abschnitt 4.6)

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr selten:

Priapismus

Nicht bekannt:

Retrograde Ejakulation*

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig:

Benigne Hyperthermie, Störung der Schweiß- und Temperaturregulation, Fieber,

Müdigkeit

Sehr selten:

Unerklärlicher plötzlicher Tod

Untersuchungen

Selten:

Erhöhte Kreatinphosphokinase-Werte

* Nebenwirkungen, die nach Markteinführung aufgetreten sind (Spontanberichterstattung und

Literaturfälle).

Sehr selten wurden ventrikuläre Tachykardien und QT-Verlängerungen, die mit Torsades de pointes

verbunden sein können, beobachtet, obwohl kein schlüssiger kausaler Zusammenhang mit der

Anwendung dieses Arzneimittels erkennbar ist.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie

ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-

Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

In Fällen einer beabsichtigten oder versehentlichen akuten Überdosierung mit Clozapin, über die

Informationen verfügbar sind, betrug die Letalität ca. 12 %. Die meisten Todesfälle waren mit

Herzversagen oder aspirationsbedingter Pneumonie verbunden und traten bei Dosen über 2.000 mg

Clozapin auf. Es gibt Berichte über Patienten, die sich nach einer Intoxikation mit mehr als 10.000 mg

Clozapin wieder erholten. Bei einigen erwachsenen Personen, vor allem bei solchen, die zuvor nicht

mit Clozapin behandelt worden waren, führte allerdings die Einnahme einer Dosis von nur 400 mg

Clozapin zu lebensbedrohlichen komatösen Zuständen und in einem Fall zum Tod. Bei Kleinkindern

führte die Einnahme von 50 bis 200 mg zu starker Sedierung und Koma, ohne dass bisher Todesfälle

beobachtet wurden.

Symptome der Intoxikation

Schläfrigkeit, Lethargie, Areflexie, Koma, Verwirrtheit, Halluzinationen, Agitiertheit, Delirium,

extrapyramidale Symptome, Hyperreflexie, Konvulsionen; übermäßiger Speichelfluss, Mydriasis,

verschwommenes Sehen, Thermolabilität; Hypotonie, Kollaps, Tachykardie, kardiale Arrhythmien;

Aspirationspneumonie, Dyspnoe, Atemdepression oder -insuffizienz.

Therapie von Intoxikationen

Es gibt keine spezifischen Antidots für Clozapin.

Magenspülung und/oder Gabe von Aktivkohle innerhalb der ersten 6 Stunden nach Einnahme der

Substanz. Peritoneal- und Hämodialyse sind wahrscheinlich unwirksam. Symptomatische Behandlung

unter laufender Kontrolle von Herz und Kreislauf, Überwachung der Atmung, Kontrolle des

Elektrolyt- und Säure-Basen-Haushalts. Die Anwendung von Adrenalin zur Behandlung einer

Hypotonie ist wegen eines möglichen umgekehrten Effektes von Adrenalin (verstärkter

Blutdruckabfall) zu vermeiden.

Wegen der Gefahr von Spätnebenwirkungen ist eine mindestens 5-tägige engmaschige medizinische

Überwachung notwendig.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antipsychotika: Diazepine, Oxazepine, Thiazepine und Oxepine,

ATC-Code: N05AH02

Wirkmechanismus

Clozapin ist eine antipsychotisch wirkende Substanz, die sich von den herkömmlichen Neuroleptika

unterscheidet.

In pharmakologischen Untersuchungen löst die Substanz keine Katalepsie aus und bewirkt keine

Hemmung des durch Apomorphin oder Amphetamin induzierten stereotypen Verhaltens. Clozapin

besitzt nur eine geringe Dopaminrezeptor-blockierende Affinität zu D1-, D2-, D3-, und D5-

Rezeptoren, zeigt aber eine hohe Affinität zum D4-Rezeptor.

Pharmakodynamische Wirkungen

Clozapin besitzt starke anti-alpha-adrenerge, anticholinerge und antihistaminerge Aktivität und

inhibiert die Arousal-Reaktion. Clozapin hat auch antiserotonerge Eigenschaften gezeigt.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Klinisch bewirkt Clozapin eine schnelle und ausgeprägte Sedierung und übt antipsychotische Effekte

bei Patienten aus, die gegen die Behandlung mit anderen Arzneimitteln resistent sind. Dabei wirkt

Clozapin hauptsächlich in Kurzzeitstudien nachweislich sowohl auf die positiven als auch die

negativen Symptome der Schizophrenie ein. In einer offenen klinischen Studie an 319

therapieresistenten Patienten, die über 12 Monate behandelt wurden, wurde eine klinisch relevante

Verbesserung bei 37 % der Patienten innerhalb der ersten Behandlungswoche und bei weiteren 44 %

bis zum Ende nach 12 Monaten beobachtet. Verbesserung wurde definiert als ca. 20%ige Reduktion

des Ausgangswertes im „Brief Psychiatric Rating Scale“-Score. Zusätzlich wurde eine Verbesserung

bei einigen kognitiven Funktionsstörungen beschrieben.

Im Vergleich zu klassischen Neuroleptika verursacht Clozapin weniger extrapyramidale Reaktionen

wie akute Dystonie, parkinsonähnliche Nebenwirkungen und Akathisie. Im Gegensatz zu klassischen

Neuroleptika führt Clozapin nur zu einer geringen oder keiner Erhöhung des Prolaktinspiegels.

Dadurch werden Nebenwirkungen wie Gynäkomastie, Amenorrhö, Galaktorrhö und Impotenz

vermieden.

Als möglicherweise schwerwiegende unerwünschte Wirkungen können Granulozytopenie und

Agranulozytose mit einer geschätzten Inzidenz von 3 % bzw. 0,7 % durch Clozapin hervorgerufen

werden. Im Hinblick auf dieses Risiko muss die Anwendung von Clozapin auf therapieresistente

Patienten oder Patienten mit Psychosen bei Parkinsonerkrankung, wenn andere Behandlungen

erfolglos waren (siehe Abschnitt 4.1), und Patienten, bei denen regelmäßige Blutbildkontrollen

durchgeführt werden können (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8), beschränkt werden.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Oral verabreichtes Clozapin wird zu 90−95 % resorbiert; die Geschwindigkeit und das Ausmaß der

Resorption werden durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.

Clozapin unterliegt einem mäßig starken „First-Pass“-Metabolismus; die Bioverfügbarkeit beträgt

50−60 %.

Verteilung

Bei zweimal täglicher Verabreichung unter Steady-state-Bedingungen wird C

nach 2,1 Stunden

(Bereich: 0,4−4,2 Stunden) erreicht; das Verteilungsvolumen beträgt 1,6 l/kg.

Clozapin ist zu ca. 95 % an Plasmaproteine gebunden.

Biotransformation

Clozapin wird vor der Ausscheidung nahezu vollständig durch CYP1A2 und CYP3A4 und in

gewissem Ausmaß durch CYP2C19 und CYP2D6 metabolisiert. Von den Hauptmetaboliten ist nur der

Demethyl-Metabolit pharmakologisch aktiv. Seine Wirkung gleicht der von Clozapin, sie ist jedoch

erheblich geringer und von kürzerer Dauer.

Elimination

Die Elimination ist biphasisch mit einer mittleren terminalen Eliminationshalbwertszeit von 12

Stunden (Bereich: 6−26 Stunden). Nach Einzelgabe von 75 mg betrug die mittlere

Eliminationshalbwertszeit 7,9 Stunden, die sich bei einer täglichen Gabe von 75 mg über mindestens 7

Tage nach Erreichen des Steady state auf 14,2 Stunden verlängerte.

Im Urin und in den Fäzes finden sich nur Spuren der unveränderten Substanz. Clozapin wird in

metabolisierter Form zu ca. 50 % über die Nieren und zu ca. 30 % in den Fäzes ausgeschieden.

Linearität/Nicht-Linearität

Dosissteigerungen von 37,5 mg auf 75 mg und 150 mg, zweimal täglich verabreicht, führen im Steady

state zu linearen, dosisproportionalen Zunahmen der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve

(AUC) sowie der maximalen und minimalen Plasmakonzentrationen.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Auf der Grundlage konventioneller Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxikologie bei

wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die nicht-klinischen

Daten kein spezielles Risiko für den Menschen erkennen (Angaben zur Reproduktionstoxikologie

siehe Abschnitt 4.6).

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose

Mikrokristalline Cellulose

Povidon K30

Carboxymethylstärke-Natrium (Ph.Eur.)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

6.2

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC/Aluminium-Blisterpackungen

Packungsgrößen: 20, 50 und 100 Tabletten.

Clozapin-ratiopharm

®

25/100 mg Tabletten zusätzlich:

HDPE-Flaschen

100 Tabletten

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

ratiopharm GmbH

Graf-Arco-Str. 3

89079 Ulm

8.

ZULASSUNGSNUMMER(N)

Clozapin-ratiopharm

®

25 mg Tabletten

59123.00.00

Clozapin-ratiopharm

®

50 mg Tabletten

59124.00.00

Clozapin-ratiopharm

®

100 mg Tabletten

59125.00.00

Clozapin-ratiopharm

®

200 mg Tabletten

59126.00.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 21. Februar 2006

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 19. April 2012

10.

STAND DER INFORMATION

April 2017

11.

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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