Clozapin HEXAL 200 mg Tabletten

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Clozapin
Verfügbar ab:
Hexal Aktiengesellschaft
ATC-Code:
N05AH02
INN (Internationale Bezeichnung):
clozapine
Darreichungsform:
Tablette
Zusammensetzung:
Clozapin 200.mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
62156.00.00

Gebrauchsinformation: Information für den Anwender

Clozapin HEXAL

®

200 mg Tabletten

Wirkstoff: Clozapin

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der

Einnahme dieses Arzneimittels beginnen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals

lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an

Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen

Beschwerden haben wie Sie.

Wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie

Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben

sind, informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker.

Diese Packungsbeilage beinhaltet:

Was ist Clozapin HEXAL und wofür wird es angewendet?

Was müssen Sie vor der Einnahme von Clozapin HEXAL beachten?

Wie ist Clozapin HEXAL einzunehmen?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Clozapin HEXAL aufzubewahren?

Weitere Informationen

1

Was ist Clozapin HEXAL und wofür wird es angewendet?

Clozapin HEXAL gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die Antipsychotika genannt

werden; dabei handelt es sich um Wirkstoffe zur Behandlung bestimmter

psychiatrischer Erkrankungen (wie z. B. Psychosen).

Clozapin HEXAL wird angewendet zur Behandlung:

der therapieresistenten Schizophrenie bei Patienten, die nicht ausreichend auf

andere Therapien ansprechen oder bei Patienten, die bei Behandlung mit anderen

Antipsychotika einschließlich der so genannten atypischen Antipsychotika unter

schwerwiegenden, nicht beherrschbaren neurologischen Nebenwirkungen leiden.

Schizophrenie ist eine psychiatrische Erkrankung, bei der es zu Störungen des

Denkens, Fühlens und Verhaltens kommt.

Als Therapieresistenz wird das Ausbleiben einer befriedigenden klinischen Besserung

trotz der Anwendung von mindestens zwei verschiedenen Antipsychotika einschließlich

eines atypischen Antipsychotikums bezeichnet, die in angemessener Dosis und für

eine angemessene Dauer verordnet wurden.

Das Blutbild muss unbedingt regelmäßig kontrolliert werden, so lange Sie dieses

Arzneimittel einnehmen, um eine mögliche Schädigung der Blutzellen frühzeitig

entdecken zu können, da es sonst zu schwerwiegenden Komplikationen mit evtl.

tödlichem Ausgang kommen kann. Weitere Kontrollen des Blutbildes sind über

einen Zeitraum von 4 Wochen nach vollständigem Beenden der Behandlung mit

Clozapin erforderlich.

2

Was müssen Sie vor der Einnahme von Clozapin HEXAL beachten?

Clozapin HEXAL darf nicht eingenommen werden

wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegenüber Clozapin oder einem der

anderen Bestandteile der Tabletten sind.

wenn bei Ihnen keine regelmäßigen Blutuntersuchungen durchgeführt werden

können.

wenn bei Ihnen bereits früher Veränderungen im Blutbild oder eine

Knochenmarkerkrankung (Störung der Blutbildung) aufgetreten sind, vor allem wenn

diese Veränderungen durch Arzneimittel verursacht wurden. Eine Ausnahme sind

hier Blutbildveränderungen durch eine Chemotherapie.

wenn Sie in der Vergangenheit auf die Anwendung von Clozapin mit einer

Agranulozytose (einer sehr ernsten Reduktion bestimmter weißer Blutzellen)

reagiert haben. Agranulozytose ist ein sehr ernster Zustand, bei dem jede Infektion

lebensbedrohend werden kann. Symptome einer Agranulozytose können plötzliches

hohes Fieber, starke Halsschmerzen und Mundgeschwüre umfassen.

wenn Ihre Knochenmarkfunktion geschädigt ist.

bei therapeutisch nicht beherrschbarer Epilepsie.

wenn Sie jemals einen Kreislaufkollaps hatten.

wenn Sie an einer schwerwiegenden Nieren- oder Herzerkrankung leiden, z. B.

an einer Herzmuskelentzündung (Myokarditis).

wenn Sie an einer Leberfunktionsstörung mit Übelkeit, Erbrechen und/oder

Appetitmangel oder an einer schweren Lebererkrankung leiden, z. B. Gelbsucht,

fortschreitende Lebererkrankung, Leberversagen.

wenn Sie eine Darmlähmung haben (paralytischer Ileus).

wenn Sie im selben Zeitraum andere Arzneimittel anwenden, die bekanntermaßen

eine Agranulozytose auslösen können.

wenn Sie derzeit Antipsychotika mit Langzeitwirkung, so genannte Depot-

Antipsychotika, injiziert bekommen.

Clozapin HEXAL darf nicht bei einem Patienten angewendet werden,

der bewusstlos ist.

dessen Erkrankung auf Alkohol oder Vergiftung einschließlich einer

Arzneimittelvergiftung zurückzuführen ist.

der eine reduzierte Gehirnfunktion hat, wie Verwirrtheit oder reduziertes

Bewusstsein, gleich welcher Ursache (z. B. durch Gewaltanwendung, Vergiftung

oder durch Arzneimittel bedingt).

Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Clozapin HEXAL ist

erforderlich

Wenden Sie sich an Ihren Arzt, wenn einer der folgenden Warnhinweise auf Sie zutrifft

oder in der Vergangenheit zugetroffen hat.

Clozapin HEXAL darf nur angewandt werden, wenn die Kontrolle Ihres Blutbildes

für weiße Blutkörperchen ein normales Ergebnis zeigt, d. h. die Zahl der

Leukozyten vor Behandlungsbeginn mindestens 3.500/mm

und die Zahl der

neutrophilen Granulozyten mindestens 2.000/mm

beträgt.

Es ist daher besonders wichtig, dass Sie vor einer ersten Behandlung

eine Blutuntersuchung innerhalb 10 Tagen vor Einleitung der Behandlung mit

Clozapin haben,

eine körperliche Untersuchung haben und

dass, wenn dies Ihr Arzt als notwendig ansieht, ein Elektrokardiogramm (EKG)

angefertigt wird, und dass Ihre Krankengeschichte (Anamnese) aufgenommen wird.

Es ist wichtig, dass Ihr Arzt Sie bei folgenden Krankheitsbildern regelmäßig untersucht:

Störungen der Leber, der Nieren oder des Herzens, z. B. wenn Sie eine

Herzerkrankung hatten oder in Ihrer Familie schon eine abnormale Erregungsleitung

im Herzen, genannt Verlängerung des QT-Intervalls, vorgekommen ist

Schwierigkeit beim Wasserlassen aufgrund einer vergrößerten Prostata

hoher Augeninnendruck (Glaukom)

Epilepsie

Diabetes

erhöhtes Schlaganfall-Risiko oder eine vorübergehende Verringerung der

Blutversorgung des Gehirns, z. B. wenn Sie Bluthochdruck, Herz-Kreislauf-

Probleme oder Probleme mit den Blutgefäßen im Gehirn haben

Auch bei älteren Patienten (ab 60 Jahre) sind regelmäßige Kontrollen durch den Arzt

erforderlich.

Wenn Sie 60 Jahre und älter sind und an Demenz (Verlust von Gehirnfunktionen)

leiden, sollte Clozapin HEXAL nicht eingenommen werden, da die Gruppe der

Arzneimittel, zu der Clozapin HEXAL gehört, bei älteren Patienten mit Demenz das

Risiko für Schlaganfälle oder in einigen Fällen das Sterberisiko erhöhen kann.

Clozapin HEXAL kann die Zahl der weißen Blutkörperchen senken. Daher sind

regelmäßige Blutuntersuchungen für Sie wichtig. Während der ersten 18

Behandlungswochen muss der Bluttest jede Woche, danach mindestens einmal

monatlich durchgeführt werden. Weitere Kontrollen des Blutbildes sind über einen

Zeitraum von 4 Wochen nach vollständigem Beenden der Behandlung mit Clozapin

erforderlich.

Bei Grippe-ähnlichen Symptomen wie Fieber, Halsschmerzen oder anderen

Zeichen einer Infektion müssen Sie sich so schnell wie möglich an Ihren Arzt

wenden, der dann umgehend einen Bluttest veranlassen muss.

Clozapin HEXAL kann die Zahl einer bestimmten Unterart der weißen Blutkörperchen

(eosinophile Granulozyten) erhöhen. Clozapin HEXAL kann einen Mangel an

Blutplättchen (Thrombozytopenie) verursachen, was mit blauen Flecken und einer

Blutungsneigung einhergeht. In diesen Fällen wird Ihr Arzt eventuell entscheiden, die

Behandlung mit Clozapin HEXAL (vorübergehend) zu beenden.

Clozapin HEXAL wird mit einer Hemmung der Darmbewegung (Peristaltik) in

Verbindung gebracht, was sich in Symptomen von einer Verstopfung bis zum

Darmverschluss äußern kann. Daher ist besondere Vorsicht geboten, besonders wenn

jemals eine Dickdarmerkrankung hatten.

jemals im zentralen Bauchbereich operiert wurden.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn eine Verstopfung schlimmer wird, damit geeignete

Maßnahmen initiiert werden können, siehe auch unter Abschnitt 4. „Welche

Nebenwirkungen sind möglich?“.

Informieren Sie Ihren Arzt auch, wenn Sie Arzneimittel einnehmen, die zu Verstopfung

führen können, wie z. B.

Anticholinergika

einige Antipsychotika

Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen

Arzneimittel zur Behandlung der Parkinson-Krankheit

Siehe auch unter „Bei Einnahme von Clozapin HEXAL mit anderen Arzneimitteln“.

Während der Behandlung mit Clozapin HEXAL kann es, vorwiegend in den ersten 3

Behandlungswochen, zu einem vorübergehenden Anstieg der Körpertemperatur auf

über 38 °C kommen. Dieses Fieber ist meist harmlos. Gelegentlich kann mit diesem

Fieber eine Veränderung der Zahl weißer Blutkörperchen verbunden sein. Bei hohem

Fieber muss ein malignes neuroleptisches Syndrom (eine schwerwiegende

Reaktion auf die Anwendung von Neuroleptika) in Betracht gezogen werden, das sich

Muskelstarre

Bewegungsunruhe

hoher Temperatur

Schwitzen

Speichelfluss

getrübtem Bewusstsein

äußern kann. Es ist daher wichtig, den Arzt zu informieren, wenn Fieber auftritt.

Sie sollten eine Ruhigstellung über einen längeren Zeitraum vermeiden, wenn Sie oder

ein Verwandter schon einmal venöse Thrombosen (Blutgerinnsel) hatten, denn

derartige Arzneimittel werden mit dem Auftreten von Blutgerinnseln in Verbindung

gebracht.

Clozapin HEXAL wurde in Verbindung gebracht mit

erhöhtem (teilweise deutlich erhöhtem) Blutzuckerspiegel, in sehr seltenen Fällen

begleitet von Störungen des Säurehaushaltes (Ketoazidose) oder Bewusstlosigkeit

infolge einer Störung des Flüssigkeitshaushaltes (hyperosmolares Koma) und/oder

der Entstehung oder Verstärkung eines Diabetes mellitus

und zwar sowohl bei Patienten mit als auch bei Patienten ohne erhöhte

Blutzuckerwerte oder Diabetes mellitus in der Vorgeschichte. Deshalb wird Ihr Arzt

möglicherweise Ihre Blutzuckerwerte regelmäßig überprüfen.

Bei den meisten Patienten kam es nach Absetzen von Clozapin zu einer

Normalisierung der Blutzuckerwerte und zum Wiederanstieg nach erneuter Einnahme

von Clozapin. Ihr Arzt wird daher das Absetzen von Clozapin HEXAL erwägen, wenn

eine medikamentöse Behandlung der erhöhten Blutzuckerwerte nicht erfolgreich war.

Clozapin HEXAL wurde mit der erhöhten Gefahr einer Herzmuskelentzündung

(Myokarditis) und anderen Herzmuskelstörungen in Verbindung gebracht, die zur

Herzschwäche (Kardiomyopathie) führen. Dies äußert sich u. a. in

einem dauerhaft beschleunigten Herzschlag in der Ruhephase

Herzklopfen

Brustschmerzen

Zeichen von Herzinsuffizienz wie unerklärliche Müdigkeit, Brustenge oder

Kurzatmigkeit.

Wenn dies der Fall ist, müssen Sie Ihren Arzt so schnell wie möglich aufsuchen. Bei

Verdacht auf Myokarditis oder Kardiomyopathie muss die Behandlung mit Clozapin

HEXAL sofort abgebrochen werden, und Ihr Arzt wird Sie unverzüglich zu einem

Herzspezialisten überweisen.

Clozapin HEXAL wurde auch mit Veränderungen im EKG (einer QT-Verlängerung) in

Zusammenhang gebracht. Daher wird Ihr Arzt Ihre Herztätigkeit engmaschig

überwachen, wenn Sie an einer Herz-Kreislauf-Erkrankung leiden oder in Ihrer Familie

schon QT-Verlängerungen vorgekommen sind.

Clozapin HEXAL kann Veränderungen der Blutfette verursachen und zu einer

Gewichtszunahme führen. Ihr Arzt wird möglicherweise Ihre Blutlipidwerte und Ihr

Gewicht überwachen.

Clozapin kann, speziell zu Behandlungsbeginn, den Blutdruck senken. Dies kann eine

Benommenheit oder eine Ohnmacht auslösen.

Bei Einnahme von Clozapin HEXAL mit anderen Arzneimitteln

Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel

einnehmen/anwenden bzw. vor kurzem eingenommen/angewendet haben, auch wenn

es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.

Clozapin HEXAL und andere Arzneimittel können sich gegenseitig sowohl im Hinblick

auf ihre Wirkungen wie auch ihre Nebenwirkungen beeinflussen. Dies trifft u. a. auf

folgende Arzneimittel zu:

Arzneimittel, die bekanntermaßen die Knochenmarkfunktion unterdrücken wie

z. B.

Carbamazepin, ein Arzneimittel zur Epilepsie-Behandlung

Chloramphenicol

eine bestimmte Antibiotika-Gruppe, die so genannten Sulfonamide, zu denen

auch Cotrimoxazol gehört

Pyrazolon-Analgetika, dies sind bestimmte Schmerzmittel, z. B. Phenylbutazon

Penicillamin, ein Arzneimittel zur Behandlung von rheumatischen

Gelenkentzündungen

zytotoxische Wirkstoffe und

Antipsychotika zur Depot-Injektion mit Langzeitwirkung

dürfen nicht gleichzeitig mit Clozapin HEXAL angewendet werden.

Benzodiazepine, eine bestimmte Arzneimittelgruppe mit beruhigenden,

schlaffördernden und/oder muskelrelaxierenden Eigenschaften; durch eine

gleichzeitige Anwendung mit Clozapin HEXAL erhöht sich das Risiko einer

Ohnmacht aufgrund einer plötzlichen Kreislaufstörung, was zum Herz- und/oder

Atemstillstand führen kann.

Bestimmte Arzneimittel zur Behandlung von Allergien (Antihistaminika).

Eine gleichzeitige Anwendung kann die zentralen Wirkungen verstärken.

Arzneimittel, die bekanntermaßen zu Herzproblemen führen können (QT-

Verlängerung) wie z. B.

andere Antipsychotika

Arzneimittel, die ein Ungleichgewicht im Elektrolythaushalt verursachen (z. B.

Diuretika)

Eine gleichzeitige Anwendung kann das Risiko von Herzproblemen erhöhen und ist

daher zu vermeiden.

Anticholinergika, eine bestimmte Gruppe von Arzneimitteln, die den Wirkungen

eines bestimmten Teils des Nervensystems, dem so genannten parasympathischen

System, entgegen wirken. Clozapin HEXAL verstärkt die Wirkung dieser

Arzneimittel, wodurch bestimmte Nebenwirkungen wie Verstopfung auftreten

können.

Arzneimittel zur Senkung des Blutdrucks

Clozapin HEXAL kann die blutdrucksenkende Wirkung verstärken, speziell während

der Dosiseinstellung zu Beginn der Therapie.

MAO-Hemmer, Arzneimittel die z. B. zur Behandlung von Depressionen eingesetzt

werden, und Arzneimittel, die auf das zentrale Nervensystem wirken, wie z. B.

Narkotika (Betäubungsmittel, zu denen auch starke Schmerzmittel wie Morphin

zählen) und Benzodiazepine.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Clozapin HEXAL und diesen Arzneimitteln kann

die Wirkung auf das zentrale Nervensystem verstärkt werden.

Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, Arzneimittel zur Behandlung von

z. B. Depressionen wie Fluvoxamin, Citalopram, Fluoxetin, Paroxetin und Sertralin.

Sie können den Clozapin-Gehalt im Blut erhöhen. Folglich muss die Clozapin-Dosis

möglicherweise gesenkt werden, um Nebenwirkungen zu verhindern.

Bestimmte Arzneimittel zur Behandlung von Pilzinfektionen (Azol-Antimykotika

wie z. B. Itraconazol oder Ketoconazol), Cimetidin, ein Arzneimittel zur

Behandlung von Magenerkrankungen, Erythromycin, ein bestimmtes Antibiotikum

zur Behandlung bakterieller Infektionen, und bestimmte HIV-Arzneimittel, die

Protease-Hemmer genannt werden.

Die kombinierte Anwendung kann zu Wechselwirkungen führen, auch wenn diese

nicht wahrscheinlich sind.

Phenytoin, ein Arzneimittel zur Behandlung der Epilepsie und bestimmten

Herzerkrankungen, Rifampicin, ein Arzneimittel zur Behandlung der Tuberkulose,

und Omeprazol, ein Arzneimittel zur Behandlung von Magenerkrankungen.

Durch die gleichzeitige Anwendung kann die Wirkung von Clozapin HEXAL

abgeschwächt werden.

Lithium, ein Arzneimittel zur Behandlung manisch-depressiver Störungen. Die

gleichzeitige Anwendung mit Clozapin HEXAL kann zur Entstehung eines malignen

neuroleptischen Syndroms führen.

Adrenalin und Noradrenalin, Arzneimittel, die z. B. zur Blutdruck-Erhöhung

eingesetzt werden. Ihre Wirkung kann durch Clozapin HEXAL vermindert oder

umgekehrt werden.

Valproinsäure, ein Arzneimittel zur Behandlung der Epilepsie.

Bei gleichzeitiger Anwendung können schwere epileptische Anfälle, einschließlich

Erstanfällen bei Nicht-Epileptikern, und Delirium ausgelöst werden.

Clozapin HEXAL kann eine Erhöhung der Blutkonzentrationen folgender Arzneimittel

bewirken, was eine Wirkungssteigerung und ein erhöhtes Nebenwirkungsrisiko dieser

Arzneimittel zur Folge hat:

Warfarin, ein Gerinnungshemmer

Digoxin, Arzneimittel unter anderem zur Behandlung von Herzschwäche.

Diese Liste ist nicht vollständig. Ihr Arzt und Apotheker haben mehr Informationen

darüber, welche Arzneimittel während der Einnahme von Clozapin HEXAL zu beachten

bzw. zu vermeiden sind. Sie wissen auch, ob die Arzneimittel, die Sie einnehmen, zu

der aufgelisteten Gruppe gehören. Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker.

Bei Einnahme von Clozapin HEXAL zusammen mit Nahrungsmitteln und

Getränken

Clozapin HEXAL kann in Kombination mit Alkohol schädigende Wirkungen haben. Der

Einfluss auf das zentrale Nervensystem kann verstärkt werden. Nehmen Sie daher

während der Behandlung mit Clozapin HEXAL keinen Alkohol zu sich.

Kaffeetrinken und Rauchen kann die Wirkung von Clozapin HEXAL beeinflussen.

Bitte geben Sie dem Arzt an, wie viel Kaffee Sie trinken und ob Sie rauchen. Und

diskutieren Sie mit ihm auch jede Veränderung in Ihren Rauch- und Kaffeetrink-

Gewohnheiten.

Schwangerschaft und Stillzeit

Informieren Sie Ihren Arzt vor der Einnahme von Clozapin, wenn Sie schwanger sind

oder glauben, dass Sie schwanger sein könnten. Ihr Arzt wird mit Ihnen über den

Nutzen und die möglichen Risiken der Anwendung dieses Arzneimittels während der

Schwangerschaft sprechen. Informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt, wenn Sie

während der Behandlung mit Clozapin schwanger werden.

Einige Frauen haben während der Einnahme von Arzneimitteln zur Behandlung von

psychiatrischen Erkrankungen unregelmäßige oder keine Monatsblutungen. Wenn dies

bei Ihnen der Fall war, können die Monatsblutungen nach Wechsel der Behandlung auf

Clozapin wieder auftreten. Das bedeutet, dass Sie eine effektive Empfängnisverhütung

durchführen sollten.

Bei neugeborenen Babys von Müttern, die Clozapin im letzten Trimenon (letzte drei

Monate der Schwangerschaft) einnahmen, können folgende Symptome auftreten:

Zittern, Muskelsteifheit und/oder -schwäche, Schläfrigkeit, Ruhelosigkeit,

Atembeschwerden und Schwierigkeiten beim Stillen. Wenn Ihr Baby eines dieser

Symptome entwickelt, sollten Sie Ihren Arzt kontaktieren.

Sie dürfen während der Behandlung mit Clozapin nicht stillen. Clozapin kann in die

Muttermilch übertreten und Einfluss auf Ihr Kind haben.

Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Clozapin HEXAL kann Nebenwirkungen wie Schwindelgefühl und Schläfrigkeit

hervorrufen, wodurch Ihr Reaktionsvermögen beeinträchtigt ist. Daher sollten Sie auf

Tätigkeiten wie das Lenken eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen

verzichten, besonders in den ersten Behandlungswochen.

Wichtige Informationen über bestimmte sonstige Bestandteile von

Clozapin HEXAL

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Bitte nehmen Sie Clozapin HEXAL daher erst

nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer

Unverträglichkeit gegenüber bestimmten Zuckern leiden.

3

Wie ist Clozapin HEXAL einzunehmen?

Die Behandlung ist von einem Facharzt zu überwachen, der Erfahrung in der

Therapie schizophrener Psychosen besitzt.

Um die Risiken eines niedrigen Blutdruckes, von Krampfanfällen und Schläfrigkeit zu

minimieren, ist es notwendig, dass Ihr Arzt die Dosis schrittweise steigert. Nehmen Sie

Clozapin HEXAL immer genau nach Anweisung des Arztes ein. Bitte fragen Sie bei

Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht ganz sicher sind.

Für Dosierungen, die mit den 200 mg-Tabletten nicht möglich sind, stehen andere

Arzneimittel mit geeigneten Stärken zur Verfügung.

Die übliche Dosis beträgt:

Einleitung der Behandlung

Ein- bis zweimal täglich 12,5 mg Clozapin am ersten Tag, gefolgt von ein- bis

zweimal täglich 25 mg Clozapin am zweiten Tag.

Bei guter Verträglichkeit wird der Arzt die Tagesdosis dann allmählich langsam in

Schritten von 25 bis 50 mg Clozapin steigern, um innerhalb von 2 bis 3 Wochen

eine Dosierung von bis zu 1 ½ Tabletten (entsprechend 300 mg Clozapin) täglich zu

erreichen.

Bei einigen wenigen Patienten sind größere Dosen erforderlich. Wenn notwendig

kann die Tagesdosis halbwöchentlich oder vorzugsweise wöchentlich in Schritten

von ¼ bis ½ Tablette (entsprechend 50 bis 100 mg Clozapin) gesteigert werden.

Die Höchstdosis beträgt 4 ½ Tabletten (entsprechend 900 mg Clozapin) pro Tag.

Bei Dosen von über 2 ¼ Tabletten (entsprechend 450 mg Clozapin) pro Tag besteht

ein höheres Nebenwirkungsrisiko (insbesondere Krampfanfälle).

Ältere Patienten (ab 60 Jahre)

Für ältere Patienten wird eine niedrigere Anfangsdosierung empfohlen:

Einmal täglich 12,5 mg Clozapin am ersten Tag und nachfolgende

Dosissteigerungen von höchstens 25 mg Clozapin pro Tag.

Kinder und Jugendliche

Aufgrund fehlender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit sollte Clozapin bei

Kindern oder Jugendlichen unter 16 Jahren nicht angewendet werden.

Therapeutischer Dosisbereich nach allmählicher Steigerung

1 bis 2 ¼ Tabletten (entsprechend 200 bis 450 mg Clozapin) auf mehrere Dosen pro

Tag verteilt. Nehmen Sie die höchste Dosis am Abend ein.

Erhaltungsdosis

Wenn der optimale therapeutische Nutzen erreicht ist, können viele Patienten

wirksam mit niedrigeren Dosen weiterbehandelt werden. Daher wird Ihr Arzt die

Dosis nun möglicherweise vorsichtig senken. Die Behandlung soll für mindestens 6

Monate fortgesetzt werden.

Wenn die Tagesdosis 1 Tablette (entsprechend 200 mg Clozapin) nicht übersteigt,

können Sie das Arzneimittel einmal täglich abends einnehmen.

Beenden der Behandlung

Wenn ein Beenden Ihrer Therapie geplant ist, senkt Ihr Arzt die Dosis allmählich

innerhalb von 1 bis 2 Wochen ab (siehe auch „Dauer und Abbruch der

Behandlung“).

Wiederaufnahme der Behandlung

Wenn seit der letzten Dosis Clozapin mehr als 2 Tage vergangen sind, sollte die

Behandlung wieder mit 12,5 mg Clozapin ein- oder zweimal täglich am ersten Tag

aufgenommen werden. Wenn Sie diese Dosis gut vertragen, wird die Dosis bis zum

Erreichen des therapeutischen Bereichs schneller gesteigert als zu Beginn Ihrer

ersten Behandlung.

Art der Anwendung

Clozapin HEXAL wird oral eingenommen.

Ihr Arzt hat Sie informiert, wie oft und zu welcher Zeit Sie täglich Clozapin HEXAL

einnehmen müssen.

Nehmen Sie die Tablette oder Tablettenhälfte mit einem Glas Wasser ein. Clozapin

HEXAL kann vor, während oder nach Mahlzeiten eingenommen werden.

Dauer und Abbruch der Behandlung

Ihr Arzt informiert Sie, wie lange Sie Clozapin HEXAL einnehmen müssen. Hören

Sie nicht vorzeitig mit der Behandlung auf, da sich sonst die Störungen wieder

einstellen können.

Es wird empfohlen, die Behandlung mit Clozapin HEXAL allmählich zu beenden, da

nach abruptem Abbruch plötzlich auftretende Absetzsymptome berichtet worden sind.

Wenn Ihr Arzt ein sofortiges Beenden der Behandlung für notwendig hält, z. B. bei

einem Mangel an weißen Blutkörperchen, der mit einem erhöhten Infektionsrisiko

einhergeht, werden Sie sorgfältig von ihm überwacht. Informieren Sie unverzüglich

Ihren Arzt, wenn Sie unter übermäßigem Schwitzen, Kopfschmerzen, Übelkeit,

Erbrechen und Durchfall leiden. Diesen Symptomen können weitere schwerwiegende

Nebenwirkungen folgen, wenn Sie nicht sofort behandelt werden.

Wenn Sie eine größere Menge von Clozapin HEXAL eingenommen haben,

als Sie sollten

Suchen Sie umgehend Ihren Arzt oder Apotheker oder ein Krankenhaus auf,

wenn Sie versehentlich mehr Clozapin HEXAL eingenommen haben, als Sie sollten.

Nehmen Sie diese Packungsbeilage und/oder die Clozapin HEXAL-Packung zur

Information mit.

Bei Überdosierung können folgende Symptome auftreten:

Schläfrigkeit

Teilnahmslosigkeit

Fehlen von Reflexen

Bewegungsstörungen

Koma

Verwirrtheit

Dinge sehen, die nicht da sind (Halluzinationen)

Ruhelosigkeit

Erregung (Delirium)

erhöhte Reizempfindlichkeit

Anfälle/Krämpfe

übermäßiger Speichelfluss

Pupillenerweiterung

Verschwommensehen

gestörte Regulierung der Körpertemperatur

zu niedriger Blutdruck

Kollaps

erhöhter Herzschlag

Herzrhythmusstörungen

eine bestimmte Form der Lungenentzündung

Atemlosigkeit und Probleme bei der Atmung.

Zu den Symptomen einer Überdosierung bei Kindern unter 6 Jahren gehören

Bewegungsstörungen, starke Dämpfung und Koma.

Wenn Sie die Einnahme von Clozapin HEXAL vergessen haben

Wenn Sie einmal eine Dosis vergessen haben, nehmen Sie sie ein, sobald Sie es

bemerken, sofern es nicht schon bald wieder Zeit für die nächste Dosis ist. In diesem

Fall nehmen Sie die nächste Dosis zur üblichen Zeit ein. Nehmen Sie nicht die

doppelte Dosis Clozapin HEXAL ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen

haben.

Haben Sie mehrfach vergessen, Clozapin HEXAL einzunehmen, wenden Sie sich an

Ihren Arzt, bevor Sie mit der Behandlung fortfahren.

Wenn Sie Clozapin HEXAL an mehr als zwei aufeinander folgenden Tagen nicht

eingenommen haben, muss mit Clozapin HEXAL wieder mit einer niedrigen Dosierung

begonnen werden, die dann wieder langsam nach Anweisung Ihres Arztes gesteigert

wird.

Wenn Sie die Einnahme von Clozapin HEXAL abbrechen

Beenden Sie die Behandlung nicht, ohne zuerst mit Ihrem Arzt zu sprechen.

Bei einem plötzlichen Abbruch der Behandlung können Absetzsymptome auftreten wie:

Dinge sehen, die nicht da sind (Halluzinationen), Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen

und Durchfall. Eine Behandlung mit Clozapin HEXAL sollte langsam beendet werden,

damit solche Symptome so weit wie möglich ausgeschlossen werden können (siehe

auch „Dauer und Abbruch der Behandlung“).

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung des Arzneimittels haben, fragen Sie Ihren

Arzt oder Apotheker.

4

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Während der Behandlung mit Clozapin HEXAL kann es zu Blutbildveränderungen

kommen. Regelmäßige Blutuntersuchungen sind daher wichtig für Sie. Während der

ersten 18 Behandlungswochen werden diese Kontrollen wöchentlich vorgenommen,

danach mindestens einmal im Monat für die gesamte Dauer der Behandlung und für

einen Zeitraum von 4 Wochen nach dem vollständigen Ende der Behandlung mit

Clozapin HEXAL. Halten Sie diese Kontrolltermine ein. Wenn es bei Ihnen zu Grippe-

ähnlichen Symptomen, Halsschmerzen, Fieber oder blasser Haut kommt oder Sie

Blutungen unter der Haut bemerken, wenden Sie sich so schnell wie möglich an

Ihren Arzt. Wenn Sie bereits in der Vergangenheit eine Behandlung mit Clozapin

aufgrund von Blutbildveränderungen beenden mussten, dürfen Sie Clozapin nicht

wieder einnehmen.

Wie alle Arzneimittel kann Clozapin HEXAL Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei

jedem auftreten müssen.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben

zugrunde gelegt:

Sehr häufig:

mehr als 1 Behandelter von 10

Häufig:

1 bis 10 Behandelte von 100

Gelegentlich:

1 bis 10 Behandelte von 1.000

Selten:

1 bis 10 Behandelte von 10.000

Sehr selten:

weniger als 1 Behandelter von 10.000

Nicht bekannt:

Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig:

Anstieg der Zahl weißer Blutkörperchen (Eosinophilie und Leukozytose)

Mangel an weißen Blutkörperchen, der mit erhöhter Anfälligkeit für Infektionen

einhergeht (Leukopenie)

Gelegentlich:

schwerwiegende Blutbildveränderung (Agranulozytose; Symptome: plötzliches

hohes Fieber, starke Halsschmerzen und Mundgeschwüre)

Obwohl bei Absetzen der Behandlung im Allgemeinen reversibel, kann eine

Agranulozytose zur Sepsis führen und tödlich verlaufen. Da das Arzneimittel bei den

ersten Anzeichen einer Agranulozytose sofort abgesetzt werden muss, um den

Übergang in einen lebensbedrohlichen Zustand zu verhindern, ist die regelmäßige

Kontrolle des Blutbildes (weiße Blutkörperchen) zwingend erforderlich.

Selten:

Mangel an roten Blutkörperchen (Anämie)

Sehr selten:

Mangel an Blutplättchen, der mit Blutergüssen und Blutungsneigung verbunden ist

(Thrombozytopenie)

Anstieg der Blutplättchenzahl

Endokrine Erkrankungen

Nicht bekannt:

plötzliche, unkontrollierbare Erhöhung des Blutdrucks (Pseudophäochromozytom)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig:

Gewichtszunahme

Selten:

verminderte Glukosetoleranz

Zuckerkrankheit

Sehr selten:

Durst, Übelkeit, Schläfrigkeit, schnelles Atmen und ein typischer Atemgeruch

können bei Patienten mit Diabetes auf eine Säurevergiftung (Ketoazidose)

hinweisen

lebensbedrohliche Form tiefer Bewusstlosigkeit im Rahmen eines Diabetes

stark überhöhte Blutzuckerwerte

anormal hohe Triglyzeridwerte im Blutplasma

anormal hohe Cholesterinwerte im Blut

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig:

Sprachstörungen gekennzeichnet durch verwaschene Sprache

Gelegentlich:

Sprachstörungen gekennzeichnet durch Stottern oder Stammeln

Selten:

Ruhelosigkeit

Agitiertheit

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig:

Schläfrigkeit/dämpfender Effekt

beruhigender Effekt

Schwindelgefühl

Häufig:

Kopfschmerzen

Muskelzittern

Steifigkeit

Unvermögen ruhig zu sitzen oder ruhig zu stehen

unwillkürliche, aber koordinierte Zuckbewegungen

Anfälle/Krämpfe/Muskelzuckungen

Gelegentlich:

schwerwiegende Reaktion auf die Anwendung von Neuroleptika, die sich in

Muskelstarre, Bewegungszwang, hohem Fieber, Schwitzen, erhöhtem Speichelfluss

und vermindertem Bewusstsein äußert (malignes neuroleptisches Syndrom).

Wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt oder das nächste Krankenhaus, wenn solche

Symptome auftreten.

Selten:

Verwirrtheit

Erregung, akute psychiatrische Störung als Folge eines körperlichen Zustandes,

einer Vergiftung oder eines Arzneimittelentzugs (Delirium)

Sehr selten:

neurologische Störung charakterisiert durch unwillkürliche Bewegungen des

Gesichts und Kiefers (Spätdyskinesie)

zwanghafte Gedanken und zwanghaftes Verhalten (Symptome der Zwangsstörung)

Nicht bekannt:

Veränderungen der Hirnstromwellen sichtbar im Elektroenzephalogramm (EEG)

cholinerges Syndrom nach abrupten Absetzen von Clozapin HEXAL, die Symptome

sind Erbrechen und Durchfall

Augenerkrankungen

Häufig:

verschwommen Sehen

Herzerkrankungen

Sehr häufig:

beschleunigter Herzschlag (Tachykardie)

Häufig:

EKG-Veränderungen

Selten:

Kollaps als Folge eines starken Blutdruckabfalls

Herzrhythmusstörungen (Arrhythmien)

Entzündungen des Herzmuskels (Myokarditis), Entzündungen des Herzbeutels

(Perikarditis)

Sehr selten:

Herzmuskelerkrankungen (Kardiomyopathie)

Herzstillstand

kardiale Probleme (QT-Verlängerung, Torsade de pointes) möglicherweise

verursacht durch Clozapin

Nicht bekannt:

Herzinfarkt

Schmerzen in der Brust (Angina pectoris)

Gefäßerkrankungen

Häufig:

erhöhter Blutdruck

Blutdruckabfall z. B. bei schnellem Aufstehen aus dem Sitzen oder Liegen,

gelegentlich von Schwindelgefühl begleitet (orthostatische Dysregulation)

plötzliche, vorübergehende Bewusstlosigkeit

Selten:

Blutgerinnsel in der Lunge

Nicht bekannt:

Blutgerinnsel in den Venen, vor allem in den Beinen (mit Schwellungen, Schmerzen

und Rötungen der Beine), die möglicherweise über die Blutbahn in die Lunge

gelangen und dort Brustschmerzen sowie Schwierigkeiten beim Atmen verursachen

können. Wenn Sie eines dieser Symptome bei sich beobachten, holen Sie bitte

unverzüglich ärztlichen Rat ein.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Selten:

Luftnot

Atemwegsinfektion und Lungenentzündung

Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn Symptome einer Atemwegsinfektion oder

einer Lungenentzündung auftreten, wie z. B. Fieber, Husten, Atemschwierigkeiten,

pfeifende Atemgeräusche

Sehr selten:

Atemstörungen/Atemstillstand

Nicht bekannt:

verstopfte Nase

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig:

Verstopfung

übermäßiger Speichelfluss

Häufig:

Übelkeit

Erbrechen

Appetitlosigkeit

Mundtrockenheit

Selten:

Schluckstörungen

Sehr selten:

Vergrößerung der Ohrspeicheldrüse

Darmverschluss

Nicht bekannt:

Durchfall

Magenbeschwerden

Sodbrennen

Verdauungsstörungen

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig:

erhöhte Leberenzymwerte

Selten:

Leberentzündung (Hepatitis)

Gelbfärbung der Haut oder Augen mit Gallestau; die Behandlung sollte beendet

werden

plötzliche Bauchspeicheldrüsenentzündung verbunden mit heftigen Schmerzen im

Oberbauch, die in den Rücken ausstrahlen, sowie Übelkeit und Erbrechen

Sehr selten:

plötzliches Absterben von Lebergewebe

Nicht bekannt:

Lebererkrankungen einschließlich Fettlebererkrankung

Absterben von Leberzellen

Lebervergiftung/-verletzung

Lebererkrankungen, bei denen es zu einem Austausch von normalem Lebergewebe

durch Narbengewebe kommt, was zum Funktionsverlust der Leberfunktion führt,

sowie zu Ereignissen mit lebensbedrohlichen Folgen wie Leberversagen (was zum

Tod führen kann)

Leberschaden (Schädigung von Leberzellen, Gallengängen oder beidem)

Lebertransplantation

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr selten:

Hautreaktionen

Skelettmuskulaturerkrankungen

Nicht bekannt:

Muskelschwäche

Muskelspasmen

Muskelschmerzen

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig:

unwillkürlicher Urinabgang

Schwierigkeit zu urinieren

Sehr selten:

Nierenentzündung verbunden mit Blutnachweis im Urin, Fieber und

Flankenschmerzen

Nicht bekannt:

Nierenversagen

nächtliches Bettnässen

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr selten:

anormal verlängerte schmerzhafte Erektion des Penis

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig:

Müdigkeit

Fieber

Störung der Schweiß- und Temperaturregulierung, geringfügig erhöhte Temperatur

Sehr selten:

unerklärlicher plötzlicher Tod

Untersuchungen

Selten:

erhöhte Blutwerte für das Enzym Kreatinphosphokinase (ist bei jeder Form von

Muskelabbau erhöht)

Nicht bekannt:

Bei älteren Menschen (ab 60 Jahre) mit Demenz-Erkrankungen, die mit

Antipsychotika behandelt wurden, wurde ein geringer Anstieg in der Anzahl der

Todesfälle im Vergleich mit denjenigen, die keine Antipsychotika einnahmen,

berichtet.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn eine der aufgeführten

Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder wenn Sie Nebenwirkungen

bemerken, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

5

Wie ist Clozapin HEXAL aufzubewahren?

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Sie dürfen Clozapin HEXAL nach dem auf der Faltschachtel angegebenen

Verfallsdatum nicht mehr anwenden. Das Verfallsdatum bezieht sich auf den letzten

Tag des Monats.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Das Arzneimittel darf nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall entsorgt werden. Fragen

Sie Ihren Apotheker wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr

benötigen. Diese Maßnahme hilft die Umwelt zu schützen.

6

Weitere Informationen

Was Clozapin HEXAL enthält

Der Wirkstoff ist Clozapin.

1 Tablette enthält 200 mg Clozapin.

Die sonstigen Bestandteile sind:

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.), mikrokristalline Cellulose, Lactose-

Monohydrat, Magnesiumstearat (Ph.Eur.) (pflanzlich), Maisstärke,

Natriumdodecylsulfat, Povidon K 25, hochdisperses Siliciumdioxid

Wie Clozapin HEXAL aussieht und Inhalt der Packung

Die Tabletten sind hellgelb, oblong und haben drei Bruchkerben. Sie können in vier

Teile geteilt werden.

Clozapin HEXAL ist in Blisterpackungen mit 20, 50 und 100 Tabletten erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Clozapin HEXAL-Tabletten mit 25 mg, 50 mg oder 100 mg sind ebenfalls erhältlich.

Pharmazeutischer Unternehmer

Hexal AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908-0

Telefax: (08024) 908-1290

E-Mail: service@hexal.com

Hersteller

Salutas Pharma GmbH

Otto-von-Guericke-Allee 1

39179 Barleben

Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt überarbeitet im Dezember

2014.

Fachinformation

Clozapin kann Agranulozytose verursachen. Die Anwendung ist beschränkt auf

Patienten

mit Schizophrenie, die auf die Behandlung mit anderen Antipsychotika nicht

ansprechen oder diese nicht vertragen (siehe Abschnitt 4.1).

mit normalem Blutbild [Leukozytenzahl ≥ 3.500/mm

3

(3,5×10

9

/l) und

Gesamtzahl der neutrophilen Granulozyten ≥ 2.000/mm

3

(2,0×10

9

/l)].

bei denen die Zahl der Leukozyten und der neutrophilen Granulozyten wie

folgt kontrolliert werden kann: Wöchentlich während der ersten 18

Behandlungswochen und danach mindestens alle 4 Wochen während der

gesamten Behandlungszeit. Die Überwachung des Blutbildes muss während

der gesamten Behandlung und über einen Zeitraum von weiteren 4 Wochen

nach Beendigung der Behandlung mit Clozapin erfolgen.

Der verschreibende Arzt muss die geforderten Sicherheitsmaßnahmen in vollem

Umfang erfüllen. Bei jeder Konsultation muss der Patient, der Clozapin erhält,

daran erinnert werden, den Arzt bei jeder Art von Infektion, die sich zu

entwickeln beginnt, sofort zu kontaktieren. Besondere Aufmerksamkeit muss auf

Grippe-ähnliche Beschwerden wie Fieber, Halsschmerzen oder andere

Anzeichen einer Infektion, die Anzeichen einer Neutropenie sein können,

gerichtet werden.

Clozapin darf nur unter strikter medizinischer Überwachung angewendet werden

unter Beachtung der behördlichen Empfehlungen.

Myokarditis

Die Anwendung von Clozapin ist mit einem erhöhten Risiko einer Myokarditis

verbunden, die in seltenen Fällen tödlich verlaufen ist. Insbesondere in den

ersten 2 Monaten der Behandlung ist von einem erhöhten Risiko auszugehen.

Selten wurden auch tödliche Fälle einer Kardiomyopathie berichtet.

Verdacht auf Myokarditis oder Kardiomyopathie besteht bei Patienten, die,

insbesondere in den ersten 2 Monaten der Behandlung, eine persistierende

Ruhetachykardie und/oder Palpitationen, Arrhythmien, Schmerzen in der Brust

und andere Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz (z. B. unerklärliche

Müdigkeit, Atembeschwerden, Kurzatmigkeit) oder Myokardinfarkt-ähnliche

Symptome entwickeln.

Bei Verdacht auf Myokarditis oder Kardiomyopathie ist die Behandlung mit

Clozapin sofort zu beenden und der Patient unverzüglich zu einem Kardiologen

zu überweisen.

Patienten, bei denen es zu einer Clozapin-induzierten Myokarditis oder

Kardiomyopathie kommt, dürfen nicht wieder mit Clozapin behandelt werden.

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Clozapin HEXAL

200 mg Tabletten

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Tablette enthält 200 mg Clozapin.

Sonstiger Bestandteil: 281,62 mg Lactose/Tablette

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1

3.

DARREICHUNGSFORM

Tablette

Die Tabletten sind hellgelb, oblong und haben drei Bruchkerben. Sie sind viertelbar.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Clozapin ist zur Behandlung therapieresistenter Schizophrenie und schizophrener

Patienten angezeigt, die mit schweren, nicht zu behandelnden neurologischen

unerwünschten Reaktionen auf andere Antipsychotika, einschließlich atypischer

Antipsychotika, reagieren.

Therapieresistenz ist definiert als Ausbleiben einer befriedigenden klinischen

Besserung trotz Verwendung angemessener Dosen von mindestens zwei

verschiedenen Antipsychotika, einschließlich eines atypischen Antipsychotikums, die

für eine angemessene Dauer verabreicht wurden.

4.2

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Dosis ist individuell einzustellen. Jedem Patienten ist die niedrigste therapeutisch

wirksame Dosis zu verabreichen.

Die Behandlung mit Clozapin darf nur bei Patienten mit einer Leukozytenzahl von ≥

3.500/mm

(3,5×10

/l) und einer Zahl der neutrophilen Granulozyten von ≥ 2.000/mm

(2,0×10

/l) innerhalb standardisierter Normalwerte begonnen werden.

Bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die mit Clozapin

pharmakodynamische und pharmakokinetische Wechselwirkungen eingehen wie z. B.

Benzodiazepine oder selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, ist eine

Dosisanpassung vorzunehmen (siehe Abschnitt 4.5).

Folgende Dosierungen werden empfohlen:

Beginn der Therapie

12,5 mg 1- oder 2-mal am ersten Tag, gefolgt von 25 mg 1- oder 2-mal am zweiten

Tag. Bei guter Verträglichkeit kann die tägliche Dosis anschließend langsam in

Schritten von 25-50 mg erhöht werden bis zur Erreichung einer Dosierung von bis zu

300 mg/Tag innerhalb von 2-3 Wochen. Danach kann die tägliche Dosis, falls

notwendig, in halbwöchentlichen oder vorzugsweise wöchentlichen Intervallen um 50-

100 mg erhöht werden.

Anwendung bei älteren Patienten

Zu Beginn der Behandlung wird eine besonders niedrige Dosis (12,5 mg als

Einmaldosis am ersten Tag) empfohlen. Die anschließende Dosissteigerung sollte

höchstens 25 mg/Tag betragen.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Die Anwendung von Clozapin ist bei Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren auf

Grund von fehlenden Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit nicht empfohlen.

Eine Anwendung in dieser Gruppe sollte daher nicht erfolgen bis weitere Daten

vorliegen.

Therapeutischer Dosisbereich

Bei den meisten Patienten kann eine antipsychotische Wirksamkeit bei Dosen von 200-

450 mg/Tag, auf mehrere Einzeldosen verteilt, erwartet werden. Die tägliche

Gesamtdosis kann auf unterschiedlich hohe Einzeldosen mit der höheren Dosis am

Abend aufgeteilt werden. Angaben zur Erhaltungsdosis siehe unten.

Maximaldosis

Für einen optimalen therapeutischen Nutzen können einige Patienten höhere Dosen

benötigen, die in vorsichtigen Schritten (d. h. nicht über 100 mg) bis auf 900 mg/Tag

angehoben werden können. Das erhöhte Risiko von Nebenwirkungen (insbesondere

Krampfanfälle) bei Dosen über 450 mg/Tag muss bedacht werden.

Erhaltungsdosis

Nach Erreichung des maximalen therapeutischen Nutzens können viele Patienten

wirksam mit niedrigeren Dosen behandelt werden. Eine vorsichtige Titration nach

unten wird daher empfohlen. Die Behandlung sollte über mindestens 6 Monate

fortgesetzt werden. Bei Dosen nicht über 200 mg täglich kommt eine einmalige Gabe

am Abend in Frage.

Beendigung der Therapie

Ist eine Beendigung der Therapie mit Clozapin geplant, so wird die schrittweise

Reduzierung der Dosis über einen Zeitraum von 1-2 Wochen empfohlen. Ist ein

abrupter Abbruch erforderlich, ist der Patient sorgfältig hinsichtlich des Auftretens von

Absetzerscheinungen zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).

Wiederaufnahme der Therapie

Wenn die letzte Clozapin-Dosis mehr als zwei Tage zurückliegt, sollte die Behandlung

wieder mit 12,5 mg 1- oder 2-mal am ersten Tag neu aufgenommen werden. Bei guter

Verträglichkeit kann die Dosis bis zum therapeutischen Dosisbereich rascher gesteigert

werden, als dies für die Erstbehandlung empfohlen wird. Bei Patienten, bei denen

früher bei der Initialdosis ein Herz- oder Atemstillstand aufgetreten ist (siehe Abschnitt

4.4) und die anschließend dennoch erfolgreich auf die therapeutische Dosis titriert

werden konnten, muss die erneute Titration mit extremer Vorsicht durchgeführt

werden.

Umstellung von einer vorherigen antipsychotischen Therapie auf Clozapin

Allgemein wird empfohlen, Clozapin nicht in Kombination mit anderen Antipsychotika

zu verwenden. Wenn eine Therapie mit Clozapin bei einem Patienten begonnen

werden soll, der bereits mit anderen oralen Antipsychotika behandelt wird, wird

empfohlen, das andere Antipsychotikum vorher durch schrittweise Dosisreduktion

abzusetzen.

Zusätzliche Information

Clozapin HEXAL Tabletten sind nicht für Dosierungen unter 50 mg geeignet. Zur

Verabreichung von 12,5 mg und 25 mg Clozapin müssen daher andere zur Verfügung

stehende Arzneimittel mit passender Wirkstärke verwendet werden.

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der sonstigen

Bestandteile

Patienten, bei denen keine regelmäßigen Blutuntersuchungen durchgeführt werden

können

anamnestisch bekannte toxische oder idiosynkratische

Granulozytopenie/Agranulozytose (Ausnahme: Granulozytopenie/Agranulozytose

nach vorheriger Chemotherapie)

anamnestisch bekannte Clozapin-induzierte Agranulozytose

Schädigung der Knochenmarkfunktion

ungenügend kontrollierte Epilepsie

alkoholische oder andere vergiftungsbedingte Psychosen, Arzneimittelintoxikation,

komatöse Zustände

Kreislaufkollaps und/oder ZNS(zentrales Nervensystem)-Depression jeglicher

Genese

schwere Erkrankungen der Niere oder des Herzens (z. B. Myokarditis)

aktive Lebererkrankung, die mit Übelkeit, Appetitlosigkeit oder Ikterus einhergeht;

progressive Lebererkrankung, Leberversagen

paralytischer Ileus

Eine Behandlung mit Clozapin darf nicht durchgeführt werden bei gleichzeitiger

Gabe von Arzneimitteln, die möglicherweise eine Agranulozytose hervorrufen

können; von der gleichzeitigen Anwendung von Depot-Antipsychotika wird

abgeraten.

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Clozapin kann Agranulozytose hervorrufen. Die Inzidenz von Agranulozytosen und die

Letalitätsrate bei denen, die eine Agranulozytose entwickeln, hat seit Einführung der

Überwachung der Leukozyten- und neutrophilen Granulozytenzahl deutlich

abgenommen. Die folgenden Vorsichtsmaßnahmen sind daher zwingend erforderlich

und müssen in Übereinstimmung mit den behördlichen Empfehlungen durchgeführt

werden.

Wegen der Risiken, die mit der Gabe von Clozapin verbunden sind, darf das

Arzneimittel nur bei solchen Patienten angewendet werden, die unter die

Einschränkungen, die im Abschnitt 4.1 aufgeführt sind, fallen und:

die zu Beginn ein normales Blutbild [Leukozytenzahl ≥ 3.500/mm

(3,5×10

/l) und

Zahl der neutrophilen Granulozyten ≥ 2.000/mm

(2,0×10

/l)] haben und

bei denen regelmäßige Kontrollen der Leukozyten und neutrophilen Granulozyten

wöchentlich während der ersten 18 Wochen der Therapie und danach mindestens

alle 4 Wochen durchgeführt werden können. Diese Überwachung muss während

der gesamten Behandlung und über einen Zeitraum von weiteren 4 Wochen nach

Beendigung der Behandlung mit Clozapin erfolgen.

Vor Beginn der Clozapin-Therapie muss bei den Patienten eine Blutbildkontrolle (siehe

„Agranulozytose“), eine Anamnese und eine sorgfältige körperliche Untersuchung

durchgeführt werden. Patienten mit Herzerkrankungen in der Vorgeschichte oder

verdächtigen kardialen Befunden bei der körperlichen Untersuchung sollten für weitere

Untersuchungen, die auch ein EKG beinhalten sollten, an einen Facharzt überwiesen

werden. Solche Patienten sollten nur mit Clozapin behandelt werden, wenn der

erwartete Nutzen das Risiko eindeutig überwiegt (siehe Abschnitt 4.3). Der

behandelnde Arzt sollte die Durchführung eines EKG vor Beginn der Behandlung in

Betracht ziehen.

Die erforderlichen Sicherheitsmaßnahmen müssen durch den verschreibenden Arzt in

vollem Umfang erfüllt werden.

Vor Beginn der Behandlung muss der Arzt nach bestem Wissen sicherstellen, dass

nicht zu einem früheren Zeitpunkt bereits eine unerwünschte hämatologische Reaktion

auf Clozapin beim Patienten aufgetreten ist, die den Abbruch der Behandlung erfordert

hat. Die Verschreibungen sollen nicht für einen längeren Zeitraum als das Intervall

zwischen zwei Blutbildkontrollen ausgestellt werden.

Clozapin muss sofort abgesetzt werden, wenn zu irgendeinem Zeitpunkt während der

Behandlung die Leukozytenzahl < 3.000/mm³ (3,0×10

/l) oder die Zahl neutrophiler

Granulozyten < 1.500/mm³ (1,5×10

/l) ist. Patienten, bei denen die Behandlung mit

Clozapin wegen der Abnahme der Leukozyten- oder Granulozytenzahl abgebrochen

wurde, dürfen nicht wieder mit Clozapin behandelt werden.

Bei jeder Konsultation muss der Patient, der Clozapin erhält, daran erinnert werden,

den Arzt bei jeder Art von Infektion, die sich zu entwickeln beginnt, sofort zu

kontaktieren. Besondere Aufmerksamkeit muss auf Grippe-ähnliche Beschwerden wie

Fieber, Halsschmerzen oder andere Anzeichen von Infektionen gerichtet werden, die

Anzeichen einer Neutropenie sein können. Patienten und ihre Betreuer müssen

darüber informiert werden, dass bei Auftreten eines dieser Symptome eine sofortige

Blutbildkontrolle durchgeführt werden muss. Jeder Arzt, der Clozapin verschreibt, ist

angehalten, Aufzeichnungen über die Ergebnisse der Blutbildkontrollen aller Patienten

zu führen und alle erforderlichen Schritte zu unternehmen, um eine versehentliche

erneute Gabe von Clozapin in der Zukunft zu verhindern.

Patienten mit primären Funktionsstörungen des Knochenmarks in der Vorgeschichte

dürfen nur behandelt werden, wenn der Nutzen das Risiko eindeutig überwiegt. Sie

müssen vor Beginn der Behandlung mit Clozapin sorgfältig durch einen Hämatologen

untersucht werden.

Patienten, die auf Grund einer benignen ethnisch bedingten Neutropenie eine niedrige

Leukozytenzahl haben, müssen besonders beobachtet werden. Nur mit Einverständnis

eines Hämatologen können Sie mit Clozapin behandelt werden.

Kontrollen der Leukozyten- und Granulozytenzahl

Innerhalb von 10 Tagen vor Behandlungsbeginn sind die Leukozytenzahl und das

Differenzialblutbild zu kontrollieren, um sicher zu stellen, dass nur Patienten mit

normaler Leukozytenzahl [Leukozytenzahl ≥ 3.500/mm

(3,5×10

/l) und Zahl der

neutrophilen Granulozyten ≥ 2.000/mm

(2,0×10

/l)] Clozapin erhalten. Nach Beginn

der Clozapin-Therapie müssen die Kontrollen der Leukozyten und neutrophilen

Granulozyten wöchentlich während der ersten 18 Wochen und danach mindestens alle

4 Wochen durchgeführt werden.

Die Überwachung muss während der gesamten Behandlung und über einen Zeitraum

von weiteren 4 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Clozapin erfolgen oder

bis zur Wiederherstellung eines normalen Blutbildes (siehe „Niedrige Leukozyten-

/Granulozytenzahl“ im nächsten Abschnitt). Bei jeder Konsultation muss der Patient

daran erinnert werden, den behandelnden Arzt bei jeder Art von Infektion, Fieber,

Halsschmerzen oder Grippe-ähnlichen Beschwerden, die sich zu entwickeln beginnen,

sofort zu kontaktieren. Bei Auftreten jeglicher Symptome oder Anzeichen einer

Infektion müssen sofort die Leukozytenzahl bestimmt und ein Differenzialblutbild

durchgeführt werden.

Niedrige Leukozyten-/Granulozytenzahl

Wenn während einer Therapie mit Clozapin die Leukozytenzahl absinkt auf Werte

zwischen 3.500/mm

(3,5×10

/l) und 3.000/mm

(3,0×10

/l) oder die Zahl der

neutrophilen Granulozyten auf Werte zwischen 2.000/mm

(2,0×10

/l) und 1.500/mm

(1,5×10

/l), müssen die Blutbildkontrollen mindestens 2-mal wöchentlich durchgeführt

werden, bis sich die Werte für die Leukozyten und Granulozyten in den Bereichen von

3.000-3.500/mm

(3,0-3,5×10

/l) bzw. 1.500-2.000/mm

(1,5-2,0×10

/l) oder darüber

stabilisieren.

Clozapin muss sofort abgesetzt werden, wenn während der Behandlung die

Leukozytenzahl < 3.000/mm³ (3,0×10

/l) oder die Zahl neutrophiler Granulozyten <

1.500/mm³ (1,5×10

/l) ist. Leukozytenzahl und Differenzialblutbild müssen dann täglich

bestimmt werden und die Patienten müssen engmaschig hinsichtlich Grippe-ähnlicher

Symptome oder anderer Anzeichen von Infektionen überwacht werden. Es wird

empfohlen, die hämatologischen Werte durch zwei Untersuchungen an zwei

aufeinander folgenden Tagen bestätigen zu lassen; Clozapin sollte jedoch schon nach

der ersten Blutbildbestimmung abgesetzt werden.

Nach Absetzen von Clozapin sind hämatologische Untersuchungen so lange

durchzuführen, bis das normale Blutbild wieder hergestellt ist.

Tabelle 1

Anzahl der Blutkörperchen

Notwendige Maßnahme

Leukozyten/

(/l)

Granulozyten/

(/l)

≥ 3.500

(3,5×10

≥ 2.000

(2,0×10

Fortsetzung der Clozapin-Behandlung

3.000-3.500

(3,0-3,5×10

1.500-2.000

(1,5-2,0×10

Fortsetzung der Clozapin-Behandlung mit

zweimaliger Blutbildkontrolle/Woche bis zur

Stabilisierung oder Anstieg der Zahl der

Blutkörperchen

< 3.000

(3,0×10

< 1.500

(1,5×10

Sofortiger Abbruch der Clozapin-Behandlung,

tägliche Blutbildkontrolle bis zur Wiederherstellung

des normalen Blutbildes, Überwachung auf

Infektionen. Keine Reexposition des Patienten.

Wenn Clozapin abgesetzt wurde und entweder ein weiterer Abfall der

Leukozytenzahl unter 2.000/mm

3

(2,0×10

9

/l) auftritt oder die Zahl der neutrophilen

Granulozyten unter 1.000/mm

3

(1,0×10

9

/l) sinkt, muss ein erfahrener Hämatologe

herangezogen werden.

Abbruch der Therapie aus hämatologischen Gründen

Bei Patienten, bei denen die Behandlung mit Clozapin wegen der Abnahme der

Leukozyten- oder Granulozytenzahl (siehe vorheriger Abschnitt) abgebrochen wurde,

darf Clozapin nicht wieder angewendet werden.

Jeder verschreibende Arzt ist angehalten, Aufzeichnungen über die Ergebnisse der

Blutbildkontrollen aller Patienten zu führen und alle erforderlichen Schritte zu

unternehmen, um eine versehentliche erneute Gabe von Clozapin bei diesen Patienten

in der Zukunft zu verhindern.

Abbruch der Therapie aus anderen Gründen

Wird die Therapie bei Patienten, die länger als 18 Wochen mit Clozapin behandelt

wurden, für einen Zeitraum von mehr als drei Tagen, aber weniger als vier Wochen

unterbrochen, sollte die Zählung der Leukozyten und neutrophilen Granulozyten in

wöchentlichen Abständen über die nächsten 6 Wochen erfolgen. Wenn keine

Veränderungen des Blutbildes auftreten, kann das Monitoring wieder in 4-wöchigen

Abständen erfolgen. Wenn die Behandlung mit Clozapin für 4 Wochen oder länger

unterbrochen wurde, ist das Monitoring wöchentlich während der nächsten 18

Behandlungswochen vorzunehmen und die Dosis ist wieder aufzutitrieren (siehe

Abschnitt 4.2).

Weitere Vorsichtsmaßnahmen

Im Falle einer Eosinophilie wird das Absetzen von Clozapin empfohlen, wenn die Zahl

der eosinophilen Granulozyten über 3.000/mm³ (3,0×10

/l) steigt; die Therapie sollte

erst wieder begonnen werden, wenn die Zahl der eosinophilen Granulozyten unter

1.000/mm³ (1,0×10

/l) gesunken ist.

Im Falle einer Thrombozytopenie wird das Absetzen von Clozapin empfohlen, wenn

die Zahl der Thrombozyten unter 50.000/mm³ (50×10

/l) sinkt.

Während der Behandlung mit Clozapin kann orthostatische Hypotension, mit oder

ohne Bewusstlosigkeit, auftreten. Selten ist der Kollaps gravierend und begleitet von

Herzstillstand und/oder Atemstillstand. Diese Komplikationen scheinen eher bei

gleichzeitiger Anwendung von Benzodiazepinen oder anderen psychotropen

Wirkstoffen (siehe Abschnitt 4.5) sowie während der Einstellphase und bei schneller

Dosissteigerung aufzutreten. In sehr seltenen Fällen können die erwähnten

Komplikationen bereits nach der ersten Dosis auftreten. Daher sollten Patienten, die

eine Therapie mit Clozapin beginnen, engmaschig medizinisch überwacht werden.

Eine Analyse der Sicherheitsdaten lässt vermuten, dass die Anwendung von Clozapin

mit dem erhöhten Risiko einer Myokarditis verbunden ist, die insbesondere, aber nicht

ausschließlich, in den ersten zwei Monaten der Behandlung auftritt. Einige Fälle von

Myokarditis sind tödlich verlaufen. Auch Fälle von Perikarditis/Perikarderguss und

Kardiomyopathie, die zum Teil tödlich verliefen, wurden im Zusammenhang mit der

Anwendung von Clozapin berichtet. Verdacht auf Myokarditis oder Kardiomyopathie

besteht bei Patienten, die, insbesondere in den ersten zwei Monaten der Behandlung,

eine persistierende Ruhetachykardie und/oder Palpitationen, Arrhythmien, Schmerzen

in der Brust und andere Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz (z. B.

unerklärliche Müdigkeit, Atembeschwerden, Kurzatmigkeit) oder Myokardinfarkt-

ähnliche Symptome entwickeln. Weitere Symptome, die zusätzlich zu den oben

beschriebenen auftreten können, schließen Grippe-ähnliche Symptome ein. Bei

Verdacht auf Myokarditis oder Kardiomyopathie muss Clozapin sofort abgesetzt und

der Patient schnellstmöglich an einen Kardiologen überwiesen werden.

Patienten mit Clozapin-induzierter Myokarditis oder Kardiomyopathie dürfen nicht

wieder mit Clozapin behandelt werden.

Patienten mit Epilepsie in der Vorgeschichte müssen während der Therapie mit

Clozapin engmaschig überwacht werden, da Dosis-abhängige Krampfanfälle berichtet

wurden. In solchen Fällen sollte die Dosis reduziert (siehe Abschnitt 4.2) und, sofern

notwendig, eine antikonvulsive Therapie begonnen werden.

Patienten mit einer vorbestehenden stabilen Lebererkrankung können Clozapin

erhalten, benötigen jedoch eine regelmäßige Überwachung der Leberfunktion.

Leberfunktionstests müssen bei Patienten durchgeführt werden, bei denen unter der

Therapie mit Clozapin Symptome einer möglichen Dysfunktion der Leber, z. B.

Übelkeit, Erbrechen und/oder Appetitlosigkeit, auftreten. Sind diese klinisch relevant

erhöht (mehr als das 3-fache des oberen Normalwerts) oder treten Symptome einer

Gelbsucht auf, ist Clozapin abzusetzen. Die Behandlung sollte nur fortgesetzt werden

(siehe „Wiederaufnahme der Therapie“ in Abschnitt 4.2), wenn die Ergebnisse des

Leberfunktionstests normal sind. In diesen Fällen sollte die Leberfunktion nach

Wiederbeginn der Therapie mit Clozapin engmaschig überwacht werden.

Clozapin besitzt anticholinerge Eigenschaften, die zu unerwünschten Wirkungen im

gesamten Körper führen können. Eine sorgfältige Überwachung ist bei bestehender

Prostatavergrößerung und Engwinkelglaukom angezeigt. Clozapin wird,

wahrscheinlich auf Grund seiner anticholinergen Eigenschaften, mit einer

unterschiedlichen Abnahme der Darmperistaltik in Zusammenhang gebracht, die von

Obstipation bis zum Darmverschluss, zur Koprostase bis hin zum paralytischen

Ileus reicht (siehe Abschnitt 4.8). In seltenen Fällen mit letalem Ausgang. Besondere

Vorsicht ist notwendig bei Patienten, die eine Begleitmedikation mit bekannter

obstipierender Wirkung (besonders solche mit anticholinergen Eigenschaften wie z. B.

einige Antipsychotika, Antidepressiva und Antiparkinsonmittel) erhalten, bei denen

Dickdarmerkrankungen in der Vorgeschichte aufgetreten sind oder bei denen früher

chirurgische Maßnahmen am Unterbauch durchgeführt wurden, da dies die Situation

noch verschlimmern kann. Es ist von entscheidender Bedeutung, dass eine

Obstipation erkannt und aktiv behandelt wird.

Während der Therapie mit Clozapin, vorwiegend in den ersten 3 Wochen der

Behandlung, kann eine vorübergehende Erhöhung der Körpertemperatur über 38 °C

auftreten. Dieses Fieber ist im Allgemeinen harmlos. Gelegentlich kann damit ein

Anstieg oder Abfall der Leukozytenzahl verbunden sein. Patienten mit Fieber sollten

sorgfältig untersucht werden, um eine mögliche zugrunde liegende Infektion oder die

Entwicklung einer Agranulozytose auszuschließen. Bei hohem Fieber muss die

Möglichkeit eines malignen neuroleptischen Syndroms in Betracht gezogen werden.

Selten wurden Fälle von verminderter Glukosetoleranz und/oder die Entstehung oder

Verstärkung eines Diabetes mellitus während der Behandlung mit Clozapin berichtet.

Ein Mechanismus für diesen möglichen Zusammenhang ist bisher nicht bekannt. Sehr

selten wurden Fälle von schwerer Hyperglykämie mit Ketoazidose oder

hyperosmolarem Koma bei Patienten ohne Hyperglykämie in der Vorgeschichte

berichtet, von denen einige tödlich verliefen. Nach den vorhandenen Follow-up-Daten

kam es bei den meisten Patienten nach Absetzen von Clozapin zu einer

Normalisierung der Blutzuckerwerte und zum Wiederauftreten nach Reexposition. Das

Absetzen von Clozapin sollte bei Patienten erwogen werden, bei denen die aktive

medikamentöse Behandlung der Hyperglykämie nicht erfolgreich war.

Clozapin kann das Risiko einer Thromboembolie erhöhen. Deshalb sollte eine

Immobilisierung der Patienten vermieden werden.

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Antipsychotika sind Fälle von venösen

Thromboembolien (VTE) berichtet worden. Da Patienten, die mit Antipsychotika

behandelt werden, häufig erworbene Risikofaktoren für VTE aufweisen, sollten alle

möglichen Risikofaktoren für VTE vor und während der Behandlung mit Clozapin

identifiziert und Präventivmaßnahmen ergriffen werden.

Nach plötzlichem Absetzen von Clozapin wurden akute Absetzerscheinungen

berichtet. Daher wird eine ausschleichende Beendigung der Behandlung empfohlen. Ist

ein sofortiger Therapieabbruch erforderlich (z. B. bei einer Leukopenie) ist der Patient

sorgfältig hinsichtlich des Wiederauftretens psychotischer Symptome sowie der

Symptome eines cholinergen Rebounds, wie z. B. vermehrtes Schwitzen,

Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall, zu überwachen.

In randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studien mit an Demenz erkrankten

Patienten, die mit einigen atypischen Antipsychotika behandelt wurden, wurde ein etwa

um das 3-fache erhöhtes Risiko für unerwünschte cerebrovaskuläre Ereignisse

beobachtet. Der Mechanismus, der zu dieser Risikoerhöhung führt, ist unbekannt. Es

kann nicht ausgeschlossen werden, dass diese Wirkung auch bei der Anwendung

anderer Antipsychotika oder bei anderen Patientengruppen auftritt. Clozapin sollte

daher bei Patienten, die ein erhöhtes Schlaganfallrisiko haben, mit Vorsicht

angewendet werden.

Wie bei anderen Neuroleptika ist bei Patienten mit bekannter kardiovaskulärer

Erkrankung oder familiärer Anamnese einer QT-Verlängerung Vorsicht angezeigt.

Wie bei anderen Neuroleptika ist Vorsicht angezeigt bei gleichzeitiger Anwendung von

Arzneimitteln, die für eine Verlängerung des QTc-Intervalls bekannt sind.

Anwendung bei älteren Patienten

Bei älteren Patienten wird empfohlen, die Therapie mit einer niedrigeren Dosis zu

beginnen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei der Behandlung mit Clozapin kann es zu orthostatischer Hypotension kommen.

Tachykardien, die längere Zeit bestehen bleiben können, wurden berichtet. Ältere

Patienten, insbesondere Patienten mit beeinträchtigter Herz-Kreislauffunktion, können

anfälliger für diese Komplikationen sein.

Ältere Patienten können auch besonders anfällig sein für die anticholinergen Effekte

von Clozapin wie Harnretention und Obstipation.

Erhöhte Sterblichkeit bei älteren Menschen mit Demenz

Ergebnisse aus zwei großen Beobachtungsstudien zeigten, dass ältere Menschen mit

Demenz, die mit antipsychotischen Arzneimitteln behandelt werden, ein geringfügig

erhöhtes Sterberisiko gegenüber denen, die nicht behandelt werden, haben. Es sind

nicht ausreichend Daten verfügbar, um eine sichere Abschätzung des genauen

Ausmaßes des Risikos zu geben. Der Grund für das erhöhte Risiko ist nicht bekannt.

Clozapin ist nicht für die Behandlung demenzbedingter Verhaltensstörungen

zugelassen.

Überempfindlichkeit gegenüber Lactose

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-

Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glukose-Galactose-Malabsorption sollten das

Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Kontraindizierte Begleitmedikation

Arzneimittel mit Knochenmark-supprimierenden Eigenschaften dürfen nicht gleichzeitig

mit Clozapin angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Lang wirkende Depot-Antipsychotika (mit myelosuppressiven Eigenschaften) dürfen

nicht gleichzeitig mit Clozapin angewendet werden, da sie nicht rasch aus dem Körper

entfernt werden können, wenn dies erforderlich ist wie z. B. bei Neutropenie (siehe

Abschnitt 4.3).

Wegen der möglichen Potenzierung des sedierenden Effektes darf Alkohol nicht

gleichzeitig mit Clozapin eingenommen werden.

Vorsichtsmaßnahmen einschließlich Dosisanpassungen

Clozapin kann die zentralen Effekte von ZNS-dämpfenden Wirkstoffen wie

Narkosemittel, Antihistaminika und Benzodiazepine verstärken. Besondere Vorsicht ist

angezeigt, wenn eine Behandlung mit Clozapin bei Patienten begonnen wird, die ein

Benzodiazepin oder andere Psychopharmaka erhalten. Diese Patienten können ein

erhöhtes Risiko für einen Kreislaufkollaps haben, der in seltenen Fällen

schwerwiegend sein und zu Herzstillstand und/oder Atemstillstand führen kann. Es ist

nicht sicher, ob der Kollaps des Kreislauf- oder Atmungssystems durch eine

Dosisanpassung verhindert werden kann.

Bei Kombination mit anticholinerg wirkenden, blutdrucksenkenden oder respiratorisch

dämpfenden Arzneimitteln ist wegen einer möglichen Wirkungsverstärkung höchste

Vorsicht geboten.

Wegen seiner anti-α-adrenergen Wirkung kann Clozapin den blutdrucksteigernden

Effekt von Noradrenalin oder anderen vorwiegend α-adrenergen Wirkstoffen reduzieren

und den blutdrucksteigernden Effekt von Adrenalin umkehren.

Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die bekannterweise die Aktivität einiger

Cytochrom-P-450-Isoenzyme inhibieren, kann zu einem Anstieg der Clozapin-Spiegel

führen und die Clozapin-Dosis muss möglicherweise reduziert werden, um

unerwünschte Wirkungen zu verhindern. Dies gilt insbesondere für CYP1A2-Inhibitoren

wie Koffein (siehe unten) und den selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer

Fluvoxamin. Einige der übrigen Serotonin-Wiederaufnahmehemmer wie Fluoxetin,

Paroxetin und in einem geringeren Umfang Sertralin sind CYP2D6-Inhibitoren und

infolgedessen sind größere pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Clozapin

weniger wahrscheinlich. Auch sind pharmakokinetische Wechselwirkungen mit

CYP3A4-Inhibitoren wie Azol-Antimykotika, Cimetidin, Erythromycin und Protease-

Inhibitoren unwahrscheinlich, obwohl einige berichtet wurden.

Da der Clozapin-Plasmaspiegel durch Koffein erhöht und nach 5 Tagen ohne Koffein-

Aufnahme um ca. 50 % sinken kann, können Dosisänderungen von Clozapin

notwendig sein, wenn der Koffein-Konsum verändert wird. Bei plötzlicher Beendigung

des Zigarettenrauchens kann die Clozapin-Plasmakonzentration erhöht sein, was zu

verstärktem Auftreten von Nebenwirkungen führen kann.

Es wurden Fälle von Wechselwirkungen zwischen Citalopram und Clozapin berichtet,

die ein erhöhtes Nebenwirkungsrisiko für Clozapin bedingen können. Die Art dieser

Interaktion ist noch nicht völlig geklärt.

Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die bekanntermaßen die Aktivität

von Cytochrom-P-450-Enzymen induzieren, kann den Plasmaspiegel von Clozapin

senken, was zu einer verminderten Wirksamkeit führt. Zu den Arzneimitteln, die

bekanntlich Cytochrom-P-450-Enzyme aktivieren und deren Wechselwirkung mit

Clozapin bekannt ist, gehören z. B. Carbamazepin (darf wegen seines

myelosuppressiven Potenzials nicht gleichzeitig mit Clozapin angewendet werden),

Phenytoin und Rifampicin. Bekannte CYP1A2-Induktoren wie z. B. Omeprazol können

zur Senkung des Clozapin-Plasmaspiegels führen. Das Potenzial zur Verringerung der

Clozapin-Wirksamkeit ist zu bedenken, wenn Clozapin mit diesen Arzneimitteln

kombiniert wird.

Andere Wechselwirkungen

Bei Kombination mit Lithium oder anderen ZNS-aktiven Substanzen ist möglicherweise

das Risiko für das Auftreten eines malignen neuroleptischen Syndroms erhöht.

Selten wurden schwere epileptische Anfälle einschließlich dem erstmaligen Auftreten

von Krampfanfällen bei Nicht-Epileptikern und Einzelfälle von Delirien bei der

Kombination von Clozapin mit Valproinsäure beschrieben. Diese Effekte beruhen

möglicherweise auf einer pharmakodynamischen Interaktion, deren Mechanismus nicht

bekannt ist.

Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln behandelt

werden, die die Cytochrom-P-450-Isoenzyme entweder hemmen oder induzieren. Mit

trizyklischen Antidepressiva, Phenothiazinen und Antiarrhythmika der Klasse 1C, die

bekannterweise an das Cytochrom-P-450 2D6 binden, wurden bisher keine klinisch

relevanten Interaktionen beobachtet.

Wie bei anderen Neuroleptika ist Vorsicht angezeigt bei gleichzeitiger Anwendung von

Arzneimitteln, die für eine Verlängerung des QTc-Intervalls oder das Auslösen von

Elektrolytstörungen bekannt sind.

Eine Auflistung von Arzneimittelwechselwirkungen mit Clozapin, die als die wichtigsten

angesehen werden, gibt die nachstehende Tabelle 2. Dies ist keine vollständige Liste.

Tabelle 2:

Die häufigsten Arzneimittelwechselwirkungen mit Clozapin

Arzneimittel

Wechselwirkung

Kommentar

Knochenmarksuppressiva

(z. B. Carbamazepin,

Chloramphenicol),

Sulfonamide (z. B.

Cotrimoxazol), Pyrazolon-

Analgetika (z. B.

Phenylbutazon),

Penicillamin, zytotoxische

Stoffe und lang wirkende

Depot-Injektionen von

Antipsychotika

Erhöhung des Risikos

und/oder der Schwere einer

Knochenmarksuppression.

Clozapin darf nicht

gleichzeitig mit anderen

Arzneimitteln angewendet

werden, die

bekanntermaßen das

Potenzial haben, die

Knochenmarkfunktion zu

supprimieren (siehe

Abschnitt 4.3).

Benzodiazepine

Die gleichzeitige

Anwendung kann das Risiko

eines Kreislaufkollaps

erhöhen, was zu Herz-

und/oder Atemstillstand

führen kann.

Auch wenn dies selten

vorkommt, ist bei

gleichzeitiger Anwendung

dieser Wirkstoffe Vorsicht

geboten. Berichte lassen

vermuten, dass

Atemdepression und

Kollaps vermehrt zu Beginn

Kombinationsbehandlung

auftreten oder bei

zusätzlicher Gabe von

Clozapin zu einer

bestehenden

Benzodiazepin-

Behandlung.

Anticholinergika

Clozapin verstärkt die

Wirkung dieser Arzneimittel

durch additive anticholinerge

Aktivität.

Beobachtung der Patienten

auf anticholinerge

Nebenwirkungen wie z. B.

Obstipation, insbesondere

bei Verwendung zur

Kontrolle von übermäßigem

Speichelfluss.

Antihypertonika

Clozapin kann auf Grund

seiner sympathomimetisch

antagonistischen Wirkung

die blutdrucksenkende

Wirkung dieser Arzneimittel

verstärken.

Vorsicht ist geboten bei

gleichzeitiger Anwendung

von Clozapin und

Antihypertonika. Die

Patienten sollten auf das

Risiko einer

Blutdrucksenkung,

insbesondere während der

initialen Dosistitration,

hingewiesen werden.

Alkohol, MAO-Hemmer,

ZNS-dämpfende

Verstärkung der zentralen

Effekte. Zusätzliche ZNS-

Vorsicht ist geboten bei

gleichzeitiger Anwendung

Substanzen

einschließlich

Narkosemittel und

Benzodiazepine

Depression und

Beeinträchtigung der

kognitiven und motorischen

Leistungen bei gleichzeitiger

Anwendung dieser

Substanzen.

von Clozapin mit anderen

ZNS-aktiven Stoffen. Die

Patienten sollten auf die

mögliche zusätzliche

sedative Wirkung

hingewiesen und vor der

aktiven Teilnahme am

Straßenverkehr und dem

Bedienen von Maschinen

gewarnt werden.

Wirkstoffe mit sehr hoher

Proteinbindung (z. B.

Warfarin und Digoxin)

Clozapin kann die

Plasmakonzentration dieser

Wirkstoffe erhöhen auf

Grund ihrer Verdrängung

von den Plasmaproteinen.

Die Patienten sollten im

Hinblick auf das Auftreten

von Nebenwirkungen, die

durch diese Arzneimittel

hervorgerufen werden

können, beobachtet und die

Dosen der

proteingebundenen

Wirkstoffe sollten

angepasst werden, wenn

erforderlich.

Phenytoin

Die zusätzliche Gabe von

Phenytoin zur Clozapin-

Behandlung kann einen

Abfall der

Plasmakonzentration von

Clozapin verursachen.

Wenn Phenytoin gegeben

werden muss, muss der

Patient engmaschig im

Hinblick auf eine

Verschlechterung oder das

Wiederauftreten von

psychotischen Symptomen

überwacht werden.

Lithium

Die gleichzeitige Gabe kann

das Risiko für das Auftreten

eines malignen

neuroleptischen Syndroms

erhöhen.

Überwachung auf

Anzeichen und Symptome

des malignen

neuroleptischen Syndroms.

CYP1A2-induzierende

Substanzen (z. B.

Omeprazol)

Die gleichzeitige Gabe kann

einen Abfall des Clozapin-

Spiegels bewirken.

Die Möglichkeit der

reduzierten Wirkung von

Clozapin ist in Betracht zu

ziehen.

CYP1A2-inhibierende

Substanzen (z. B.

Fluvoxamin, Koffein,

Ciprofloxacin)

Die gleichzeitige Gabe kann

ein Ansteigen des Clozapin-

Spiegels bewirken.

Möglichkeit für einen

Anstieg von

Nebenwirkungen. Vorsicht

ist angezeigt beim

Absetzen von gleichzeitig

gegebenen CYP1A2-

Inhibitoren, da es dabei zu

einem Abfall der Clozapin-

Spiegel kommen kann.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Für Clozapin liegen nur begrenzte klinische Daten zur Anwendung während der

Schwangerschaft vor. Tierstudien geben keine Hinweise auf direkte oder indirekte

schädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung,

Geburt oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3). Vorsicht ist geboten, wenn

das Arzneimittel Schwangeren verordnet wird.

Neugeborene, die während des dritten Trimenons der Schwangerschaft gegenüber

Antipsychotika (einschließlich Clozapin) exponiert sind, sind durch Nebenwirkungen

einschließlich extrapyramidaler Symptome und/oder Entzugserscheinungen gefährdet,

deren Schwere und Dauer nach der Entbindung variieren können.

Es gab Berichte über Agitiertheit, erhöhten oder erniedrigten Muskeltonus, Tremor,

Somnolenz, Atemnot oder Störungen bei der Nahrungsaufnahme. Dementsprechend

sollten Neugeborene sorgfältig überwacht werden.

Stillzeit

Tierstudien legen nahe, dass Clozapin in die Muttermilch ausgeschieden wird und eine

Wirkung beim zu stillenden Säugling hat; daher sollten Mütter, die Clozapin erhalten,

nicht stillen.

Frauen im gebärfähigen Alter

Als Ergebnis des Wechsels von anderen Antipsychotika zu Clozapin kann eine

Normalisierung im Menstruationszyklus eintreten. Daher müssen Frauen im

gebärfähigen Alter für geeignete kontrazeptive Maßnahmen sorgen.

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Da Clozapin zu Sedation führen und die Schwelle für Krampfanfälle senken kann,

sollte die aktive Teilnahme am Straßenverkehr oder das Bedienen von Maschinen

vermieden werden, besonders in den ersten Behandlungswochen.

4.8

Nebenwirkungen

Das Nebenwirkungsprofil von Clozapin kann zum größten Teil aus seinen

pharmakologischen Eigenschaften abgeleitet werden. Eine wichtige Ausnahme ist

seine Eigenschaft, Agranulozytose verursachen zu können (siehe Abschnitt 4.4).

Wegen dieses Risikos ist die Anwendung auf therapieresistente Schizophrenien

beschränkt. Die Durchführung von Blutbildkontrollen ist ein wesentlicher Teil der

Betreuung von Patienten, die Clozapin erhalten. Darüber hinaus sollte der Arzt auch

auf andere seltene, aber schwerwiegende Nebenwirkungen achten, die

möglicherweise im frühen Stadium nur durch sorgfältige Beobachtung und Befragung

der Patienten diagnostiziert werden können, um schwere Erkrankungen und Todesfälle

zu vermeiden.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Die Entstehung von Granulozytopenien und Agranulozytosen ist ein grundsätzliches

Risiko bei der Clozapin-Behandlung. Obwohl bei Absetzen der Behandlung im

Allgemeinen reversibel, kann eine Agranulozytose zu einer Sepsis und zum Tode

führen. Da das sofortige Absetzen des Arzneimittels notwendig ist, um die Entwicklung

einer lebensbedrohenden Agranulozytose zu vermeiden, ist die Kontrolle der

Leukozytenzahl zwingend erforderlich (siehe Abschnitt 4.4). Nachfolgende Tabelle 3

gibt einen Überblick über die geschätzte Inzidenz der Agranulozytosen für die

einzelnen Behandlungsperioden mit Clozapin.

Tabelle 3

Geschätzte Inzidenz der Agranulozytosen

Behandlungsperiode

Inzidenz der Agranulozytosen pro 100.000 beobachtete

Patientenwochen

2

Wochen 0-18

32,0

Wochen 19-52

ab Woche 53

Aus dem „Clozaril Patient Monitoring Service“ in Großbritannien, Beobachtungszeit

von 1989 bis 2001

Patientenzeiten sind die Summe der individuellen Zeiteinheiten der Patienten unter

Beobachtung von der ersten Clozapin-Gabe bis zum Auftreten der Agranulozytose.

Z. B. können 100.000 Patientenwochen bei 1.000 Patienten, die über 100 Wochen

unter Beobachtung waren, bis zum Auftreten der Agranulozytose gesehen werden

(100×1.000=100.000) oder bei 200 Patienten, die über 500 Wochen beobachtet

wurden (200×500=100.000).

Die kumulative Inzidenz der Agranulozytose im britischen „Clozaril Patient Monitoring

Service“ im gesamten Beobachtungszeitraum (0-11,6 Jahre zwischen 1989 und 2001)

beträgt 0,78 %. Die Mehrzahl der Fälle (etwa 70 %) traten in den ersten 18

Behandlungswochen auf.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Selten wurden während der Behandlung mit Clozapin eine verminderte

Glukosetoleranz und/oder das Auftreten oder eine Verschlechterung von Diabetes

mellitus berichtet. Bei mit Clozapin behandelten Patienten ohne Hyperglykämie in der

Vorgeschichte wurden in sehr seltenen Fällen schwere Hyperglykämien berichtet, die

manchmal zu Ketoazidosen/hyperosmolarem Koma führten. Bei den meisten Patienten

normalisierte sich der Glukosespiegel nach Absetzen von Clozapin. In manchen Fällen

trat nach Wiederbeginn der Behandlung erneut Hyperglykämie auf. Obwohl die

meisten Patienten Risikofaktoren für nicht Insulin-abhängigen Diabetes mellitus

aufwiesen, wurde Hyperglykämie auch bei Patienten, bei denen keine Risikofaktoren

bekannt waren, dokumentiert (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Nervensystems

Zu den sehr häufigen unerwünschten Ereignissen gehören Schläfrigkeit/Sedierung und

Schwindel.

Clozapin kann zu Veränderungen des Kurvenverlaufs im EEG, einschließlich dem

Auftreten von Spike-/Wave-Komplexen, führen. Es bewirkt dosisabhängig eine

Senkung der epileptischen Krampfschwelle und kann myoklonische Zuckungen oder

generalisierte Krampfanfälle induzieren. Die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten

dieser Symptome ist bei einer schnellen Dosissteigerung und bei Patienten mit

vorbestehender Epilepsie erhöht. In solchen Fällen ist die Dosis zu reduzieren und

gegebenenfalls eine Behandlung mit einem Antikonvulsivum einzuleiten. Die Gabe von

Carbamazepin muss wegen seiner Knochenmark-supprimierenden Eigenschaften

vermieden werden. Bei anderen Antikonvulsiva muss die Möglichkeit von

pharmakokinetischen Wechselwirkungen berücksichtigt werden. Selten kann bei

Patienten, die mit Clozapin behandelt werden, ein Delirium auftreten.

Sehr selten wurden Spätdyskinesien bei mit Clozapin behandelten Patienten

beobachtet, die vorher mit anderen Antipsychotika behandelt wurden. Bei Patienten,

bei denen unter anderen Antipsychotika Spätdyskinesien auftraten, besserten sich

diese unter Clozapin.

Herzerkrankungen

Besonders in den ersten Wochen der Behandlung kann es zu Tachykardie und zu

orthostatischer Hypotonie, mit oder ohne Bewusstlosigkeit, kommen. Die Prävalenz

und Schwere der Hypotonie werden durch die Geschwindigkeit und das Ausmaß der

Dosissteigerung beeinflusst. Kreislaufkollaps als Ergebnis einer schweren Hypotonie,

insbesondere in Verbindung mit einer aggressiven Dosistitration, mit der

möglicherweise schwerwiegenden Konsequenz eines Herz- oder Atemstillstands

wurde unter Clozapin berichtet.

Ein kleiner Teil der mit Clozapin behandelten Patienten kann EKG-Veränderungen, die

mit denen anderer Neuroleptika vergleichbar sind, entwickeln, einschließlich

Unterdrückung des ST-Segments und Abflachung oder Inversion der T-Wellen. Diese

Änderungen normalisieren sich nach Absetzen von Clozapin. Die klinische Bedeutung

dieser Änderungen ist unklar. Es sollte jedoch berücksichtigt werden, dass diese

Abweichungen von der Norm auch bei Patienten mit Myokarditis gesehen wurden.

Einzelfälle von Herzrhythmusstörungen, Perikarditis/Perikarderguss und Myokarditis

wurden berichtet, von denen einige tödlich verliefen. Die Mehrzahl der Myokarditis-

Fälle trat innerhalb der ersten 2 Monate nach Behandlungsbeginn mit Clozapin auf.

Kardiomyopathien traten im Allgemeinen zu einem späteren Zeitpunkt der Behandlung

auf.

Eosinophilie wurde in einigen Fällen in Verbindung mit Myokarditis (ca. 14 %) und

Perikarditis/Perikarderguss berichtet; es ist jedoch nicht bekannt, ob Eosinophilie ein

verlässlicher prognostischer Faktor für eine Karditis ist.

Anzeichen und Symptome einer Myokarditis oder Kardiomyopathie sind persistierende

Ruhetachykardie, Palpitationen, Arrhythmien, Schmerzen in der Brust und andere

Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz (z. B. unerklärliche Müdigkeit,

Atembeschwerden, Kurzatmigkeit) oder andere Myokardinfarkt-ähnliche Symptome.

Weitere Symptome, die zusätzlich zu den oben beschriebenen auftreten können,

schließen Grippe-ähnliche Symptome ein.

Plötzliche unerklärliche Todesfälle treten bekanntermaßen bei psychiatrischen

Patienten unter konventioneller antipsychotischer Medikation auf, aber auch bei

unbehandelten psychiatrischen Patienten. Solche Todesfälle wurden auch sehr selten

bei Patienten berichtet, die Clozapin erhielten.

Gefäßerkrankungen

Seltene Fälle einer Thromboembolie wurden berichtet.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr selten traten Atemdepression oder Atemstillstand mit und ohne Kreislaufkollaps

auf (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gastrointestinale Hypomotilität und damit verbundene Folgen (siehe Auflistung)

können auftreten. Sehr häufig wurden Obstipation und übermäßiger Speichelfluss,

häufig Übelkeit und Erbrechen beobachtet. Sehr selten kann ein Ileus auftreten (siehe

Abschnitt 4.4). Selten ist die Clozapin-Behandlung mit einer Dysphagie verbunden.

Eine Aspiration von Nahrung kann bei Patienten mit Dysphagie oder als Folge akuter

Überdosierung auftreten.

Leber- und Gallenerkrankungen

Es können eine vorübergehende, asymptomatische Erhöhung der Leberenzymwerte

und selten Hepatitis und cholestatischer Ikterus auftreten. Sehr selten wurde eine

fulminante Lebernekrose berichtet. Tritt ein Ikterus auf, ist Clozapin abzusetzen (siehe

Abschnitt 4.4). Selten wurde eine akute Pankreatitis berichtet.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Einzelfälle von akuter interstitieller Nephritis wurden in Verbindung mit einer Clozapin-

Therapie berichtet.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr selten wurde Priapismus berichtet.

Allgemeine Erkrankungen

Es wurden Fälle von malignem neuroleptischem Syndrom bei Patienten, die Clozapin

allein oder in Kombination mit Lithium oder anderen ZNS-aktiven Substanzen erhalten

haben, berichtet.

Akute Absetzerscheinungen wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Die folgende Auflistung fasst die unerwünschten Ereignisse zusammen, die spontan

und aus klinischen Studien berichtet wurden.

Abschätzung der Häufigkeit von behandlungsbedingten unerwünschten Wirkungen aus

Spontanberichten und klinischen Studienberichten

Die unerwünschten Wirkungen sind nach ihrer Häufigkeit wie folgt aufgelistet:

Sehr häufig

(≥ 1/10)

Häufig

(≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich

(≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten

(≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten

(< 1/10.000)

Nicht bekannt

(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig:

Leukopenie/verminderte Leukozytenzahl/Neutropenie

Eosinophilie

Leukozytose

Gelegentlich:

Agranulozytose

Selten:

Anämie

Sehr selten:

Thrombozytopenie

Thrombozythämie

Endokrine Erkrankungen

Nicht bekannt:

Pseudophäochromozytom

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig:

Gewichtszunahme

Selten:

verminderte Glukosetoleranz

Diabetes mellitus

Sehr selten:

Ketoazidose

hyperosmolares Koma

schwere Hyperglykämie

Hypertriglyzeridämie

Hypercholesterolämie

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig:

Dysarthrie

Gelegentlich:

Dysphemie

Selten:

Unruhe

Agitiertheit

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig:

Schläfrigkeit/Sedierung

Schwindel

Häufig:

verschwommenes Sehen

Kopfschmerzen

Tremor

Rigor

Akathisie

extrapyramidale Symptome

Krampfanfälle/Konvulsionen/myoklonische Zuckungen

Selten:

Konfusion

Delirium

Sehr selten:

Spätdyskinesie

Symptome einer Zwangsstörung

Herzerkrankungen

Sehr häufig:

Tachykardie

Häufig:

EKG-Veränderungen

Selten:

Kreislaufkollaps

Rhythmusstörungen

Myokarditis

Perikarditis/Perikarderguss

Sehr selten:

Kardiomyopathie

Herzstillstand

Gefäßerkrankungen

Häufig:

Hypertonie

orthostatische Hypotonie

Synkope

Selten:

Thromboembolie

Nicht bekannt:

venöse Thromboembolie (einschließlich Fällen von Lungenembolie und Fällen

von tiefer Venenthrombose)

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten:

Aspiration von aufgenommener Nahrung

Pneumonie und Infektionen der unteren Atemwege mit möglicherweise tödlichem

Ausgang

Sehr selten:

Atemdepression/Atemstillstand

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig:

Obstipation

übermäßiger Speichelfluss

Häufig:

Übelkeit

Erbrechen

Appetitlosigkeit

trockener Mund

Selten:

Dysphagie

Sehr selten:

Vergrößerung der Ohrspeicheldrüse

Darmverschluss/paralytischer Ileus/Koprostase

Nicht bekannt:

Diarrhö

ischämische Kolitis

(toxisches) Megacolon

Darminfarkt

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig:

erhöhte Leberenzymwerte

Selten:

Hepatitis

cholestatischer Ikterus

Pankreatitis

Sehr selten:

fulminante Lebernekrose

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr selten:

Hautreaktionen

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig:

Harninkontinenz

Harnverhalten

Sehr selten:

interstitielle Nephritis

Nicht bekannt:

nächtliche Enuresis*

Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen

Nicht bekannt:

Arzneimittelentzugssyndrom des Neugeborenen (siehe Abschnitt 4.6)

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr selten:

Priapismus

Allgemeine Erkrankungen

Häufig:

Müdigkeit

Fieber

benigne Hyperthermie

Störungen der Schweiß-/Temperaturregulation

Gelegentlich:

Malignes neuroleptisches Syndrom

Sehr selten:

unerklärlicher plötzlicher Tod

Untersuchungen

Selten:

erhöhte Kreatinphosphokinase-Werte

Nebenwirkungen, die nach Markteinführung aufgetreten sind

(Spontanberichterstattung und Literaturfälle).

Sehr selten wurden ventrikuläre Tachykardien und QT-Verlängerungen, die mit

Torsade de pointes verbunden sein können, beobachtet, obwohl kein schlüssiger

kausaler Zusammenhang mit der Anwendung dieses Arzneimittels erkennbar ist.

4.9

Überdosierung

In Fällen einer beabsichtigten oder versehentlichen akuten Überdosierung mit

Clozapin, über die Informationen verfügbar sind, beträgt die Letalität bisher ca. 12 %.

Die meisten Todesfälle waren mit Herzversagen oder aspirationsbedingter Pneumonie

verbunden und traten bei Dosen über 2.000 mg auf. Es gibt Berichte über Patienten,

die sich nach einer Überdosis mit mehr als 10.000 mg wieder erholten. Bei einigen

erwachsenen Personen, vor allem bei solchen, die zuvor nicht mit Clozapin behandelt

worden waren, führte allerdings die Einnahme einer Dosis von nur 400 mg zu

lebensbedrohlichen komatösen Zuständen und in einem Fall zum Tod. Bei

Kleinkindern führte die Einnahme von 50-200 mg zu starker Sedierung oder Koma,

jedoch nicht zum Tod.

Anzeichen und Symptome

Schläfrigkeit, Lethargie, Areflexie, Koma, Verwirrtheit, Halluzinationen, Agitiertheit,

Delirium, extrapyramidale Symptome, Hyperreflexie, Konvulsionen; übermäßiger

Speichelfluss, Mydriasis, verschwommenes Sehen, Thermolabilität; Hypotonie,

Kollaps, Tachykardie, kardiale Arrhythmien; Aspirationspneumonie, Dyspnoe,

Atemdepression oder -insuffizienz.

Behandlung

Magenspülung und/oder Gabe von Aktivkohle innerhalb der ersten 6 Stunden nach

Einnahme von Clozapin. Peritoneal- und Hämodialyse sind wahrscheinlich unwirksam.

Symptomatische Behandlung unter laufender Kontrolle von Herz und Kreislauf,

Überwachung der Atmung, Kontrolle des Elektrolyt- und Säure-Basen-Haushalts. Die

Anwendung von Adrenalin zur Behandlung einer Hypotonie ist wegen eines möglichen

„Adrenalin-Umkehreffekts“ zu vermeiden.

Wegen der Gefahr von Spätnebenwirkungen ist eine mindestens 5-tägige

engmaschige medizinische Überwachung notwendig.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antipsychotika: Diazepine, Oxazepine und

Thiazepine

ATC-Code: N05A H02

Clozapin ist eine antipsychotisch wirkende Substanz, die sich von den herkömmlichen

Antipsychotika unterscheidet.

In pharmakologischen Untersuchungen löst die aktive Substanz keine Katalepsie aus

und bewirkt keine Hemmung des durch Apomorphin oder Amphetamin induzierten

stereotypen Verhaltens. Clozapin besitzt nur eine geringe Dopaminrezeptor-

blockierende Affinität zu D

-, D

-, D

- und D

-Rezeptoren, zeigt aber eine hohe Affinität

zum D

-Rezeptor. Zusätzlich besitzt es starke anti-α-adrenerge, anticholinerge,

antihistaminerge und die Arousal-Reaktion-hemmende Effekte. Clozapin hat auch

antiserotonerge Eigenschaften gezeigt.

Klinisch bewirkt Clozapin eine schnelle und ausgeprägte Sedierung und übt

antipsychotische Effekte bei schizophrenen Patienten aus, die gegen andere

Antipsychotika resistent sind. Dabei wirkt Clozapin hauptsächlich in Kurzzeitstudien

nachweislich sowohl auf die positiven als auch die negativen Symptome der

Schizophrenie ein. In einer offenen klinischen Studie an 319 therapieresistenten

Patienten, die über 12 Monate behandelt wurden, wurde eine klinisch relevante

Verbesserung bei 37 % der Patienten innerhalb der ersten Behandlungswoche und bei

weiteren 44 % bis zum Ende nach 12 Monaten beobachtet. Verbesserung wurde

definiert als ca. 20%ige Reduktion des Ausgangswertes im „Brief Psychiatric Rating

Scale“-Score. Zusätzlich wurde eine Verbesserung bei einigen kognitiven

Funktionsstörungen beschrieben.

Im Vergleich zu klassischen Antipsychotika verursacht Clozapin weniger

extrapyramidale Reaktionen wie akute Dystonie, Parkinson-ähnliche unerwünschte

Wirkungen und Akathisie. Im Gegensatz zu klassischen Antipsychotika führt Clozapin

nur zu einer geringen oder keiner Erhöhung des Prolaktinspiegels. Dadurch werden

unerwünschte Wirkungen wie Gynäkomastie, Amenorrhö, Galaktorrhö und Impotenz

vermieden.

Als möglicherweise schwerwiegende unerwünschte Wirkungen können

Granulozytopenie und Agranulozytose mit einer geschätzten Inzidenz von 3 % bzw. 0,7

% durch Clozapin hervorgerufen werden. Im Hinblick auf dieses Risiko muss die

Anwendung von Clozapin auf therapieresistente Patienten (siehe Abschnitt 4.1) und

Patienten, bei denen regelmäßige Blutbildkontrollen durchgeführt werden können

(siehe Abschnitte 4.4 und 4.8), beschränkt werden.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Oral verabreichtes Clozapin wird zu 90-95 % resorbiert; weder die Geschwindigkeit

noch das Ausmaß der Resorption werden durch Nahrungsaufnahme beeinflusst.

Clozapin unterliegt einem mäßig starken „first-pass“-Metabolismus, wodurch die

absolute Bioverfügbarkeit 50-60 % beträgt. Bei 2-mal täglicher Verabreichung unter

Steady-State-Bedingungen werden die Spitzenkonzentrationen im Blut durchschnittlich

nach 2,1 Stunden (Bereich: 0,4-4,2 Stunden) erreicht. Das Verteilungsvolumen beträgt

1,6 l/kg. Clozapin ist zu ca. 95 % an Plasmaproteine gebunden. Die Elimination ist

biphasisch mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit von 12 Stunden (Bereich: 6-26

Stunden). Nach Einzelgabe von 75 mg betrug die mittlere terminale Halbwertszeit 7,9

Stunden; sie verlängerte sich bei einer täglichen Gabe von 75 mg über mindestens 7

Tage nach Erreichen des Steady-State auf 14,2 Stunden. Dosissteigerungen von 37,5

mg auf 75 mg und 150 mg, 2-mal täglich verabreicht, führen im Steady-State zu

linearen, dosisproportionalen Zunahmen der Fläche unter der Plasmakonzentrations-

Zeit-Kurve (AUC) sowie der maximalen und minimalen Plasmakonzentrationen.

Clozapin wird vor der Ausscheidung nahezu vollständig metabolisiert. Von den

Hauptmetaboliten ist nur der Desmethyl-Metabolit aktiv. Seine pharmakologische

Wirkung gleicht der von Clozapin, ist jedoch erheblich geringer und von kürzerer

Dauer. Im Urin und in den Fäzes finden sich nur Spuren von unverändertem Clozapin.

Ca. 50 % der verabreichten Dosis werden als Metaboliten in den Urin und 30 % in den

Fäzes ausgeschieden.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Auf der Grundlage konventioneller Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur

Toxikologie bei wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial

lassen die präklinischen Daten kein spezielles Risiko für den Menschen erkennen

(Angaben zur Reproduktionstoxizität siehe Abschnitt 4.6).

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) (pflanzlich)

Maisstärke

Mikrokristalline Cellulose

Natriumdodecylsulfat

Povidon K 25

6.2

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackung (PVC/Aluminium)

Packungsgrößen:

20, 50 und 100 Tabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

Hexal AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908-0

Telefax: (08024) 908-1290

E-Mail: medwiss@hexal.com

8.

ZULASSUNGSNUMMER

62156.00.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

13.03.2006/07.05.2012

10.

STAND DER INFORMATION

Dezember 2014

11.

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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