Clozapin dura 25mg Tabletten

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Clozapin
Verfügbar ab:
Mylan dura GmbH
INN (Internationale Bezeichnung):
clozapine
Darreichungsform:
Tablette
Zusammensetzung:
Clozapin 25.mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
57231.00.00

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Gebrauchsinformation:InformationfürdenAnwender

Clozapindura25mg

Tabletten

Wirkstoff:Clozapin

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Apotheker.

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nichtanDritteweiter.EskannanderenMenschenschaden,auchwenn

diesedieselbenSymptomehabenwieSie.

WenneinederaufgeführtenNebenwirkungenSieerheblichbeeinträchtigt

oderSieNebenwirkungenbemerken,dienichtindieser

Gebrauchsinformationangegebensind,informierenSiebitteIhrenArztoder

Apotheker.

DiesePackungsbeilagebeinhaltet:

1.WasistClozapindura25mgundwofürwirdesangewendet?

2.WasmüssenSievorderEinnahmevonClozapindura25mgbeachten?

3.WieistClozapindura25mgeinzunehmen?

4.WelcheNebenwirkungensindmöglich?

5.WieistClozapindura25mgaufzubewahren?

6.WeitereInformationen

1 1. WASISTCLOZAPINDURA25MGUNDWOFÜRWIRDES

ANGEWENDET?

Clozapindura25mgisteinArzneimittelausderGruppedersogenannten

atypischenNeuroleptika(spezielleArzneimittelzurBehandlungvon

Psychosen).

Clozapindura25mgwirdangewendet:

-zurBehandlungvontherapieresistenterSchizophrenieund

schizophrenenPatienten,diemitschweren,nichtzubehandelnden

unerwünschtenReaktionendesNervensystemsaufandereNeuroleptika

einschließlicheinesatypischenNeuroleptikumsreagieren.

TherapieresistenzistdefiniertalsAusbleibeneinerbefriedigenden

klinischenBesserungtrotzAnwendungangemessenerDosenvon

mindestenszweiverschiedenenArzneimittelnausderGruppeder

Neuroleptika,einschließlicheinesatypischenNeuroleptikums,diefür

eineangemesseneDauerangewendetwurden.

Clozapindura25mgistauchbeiPsychosenimVerlaufeiner

Parkinson-ErkrankungnachVersagenderStandardtherapieangezeigt.

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DieBlutbildkontrollensindunbedingtregelmäßig-wieunter"2.

BesondereVorsichtbeiderEinnahmevonClozapindura25mgist

erforderlich:"beschrieben-zurFrüherkennungeiner

Blutzellschädigungdurchzuführen,daessonstzuschwerwiegenden

KomplikationenmittödlichemAusgangkommenkann.

2 2. WASMÜSSENSIEVORDEREINNAHMEVONCLOZAPIN

DURA25MGBEACHTEN?

Clozapindura25mgdarfnichteingenommenwerden,

- wennSieüberempfindlich(allergisch)gegenClozapinodereinender

sonstigenBestandteilevonClozapindura25mgsind;

- wennbeiIhnenkeineregelmäßigenBlutuntersuchungendurchgeführt

werdenkönnen;

- wennSiebereitsfrüheraufClozapin-haltigeArzneimitteloderandere

ArzneimittelmiteinerSchädigungderBlutbildung(Granulozytopenie/

Agranulozytose)reagierthaben(Ausnahme:VerminderungoderVerlust

weißerBlutkörperchennachvorherigerChemotherapie);

- wennIhreKnochenmarkfunktiongeschädigtist;

- wennSiegleichzeitigArzneimittelanwenden,diedie

KnochenmarkfunktionschädigenundmöglicherweiseeinenVerlustder

weißenBlutkörperchen(Agranulozytose)hervorrufenkönnen;

- wennSieanKrampfanfällen(Epilepsie)leiden,dienichtausreichend

kontrolliertwerdenkönnen;

- beiPsychosen,diedurchAlkoholoderanderegiftigeSubstanzen

hervorgerufenwurden,undbeiArzneimittelvergiftungen;

- beiBewusstseinstrübungen,KreislaufkollapsoderimZustandzentraler

Dämpfung,gleichwelcherUrsache;

- beischwerenErkrankungenderNiere;

- beischwerenErkrankungendesHerzens(z.B.Herzmuskelentzündung);

- beiaktivenLebererkrankungen,diemitÜbelkeit,Appetitlosigkeitoder

Gelbsuchteinhergehen,fortschreitendenLebererkrankungen,

Leberversagen;

- beiLähmungdesDarms(ParalytischerIleus);

- wennSiegleichzeitiglangwirkendeArzneimittelausderGruppeder

Neuroleptika(Depot-Neuroleptika)anwenden,

- wennSiegleichzeitigCarbamazepineinnehmen(sieheAbschnitt„Bei

EinnahmevonClozapindura25mgmitanderenArzneimitteln:“).

BesondereVorsichtbeiderEinnahmevonClozapindura25mgist

erforderlich:

Clozapindura25mgkannzueinemunterUmständen

lebensbedrohlichenVerlustderweißenBlutkörperchen

(Agranulozytose)führen.WenndiefolgendenVorsichtsmaßnahmen

nichtbeachtetwerden,kanndieszuschwerwiegendenKomplikationen

mittödlichemAusgangführen:

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TretenwährendderAnwendungvonClozapindura25mg

GrippeähnlicheSymptomewiez.B.Fieber,Schüttelfrost,Halsschmerzen

sowieMundschleimhautentzündungenundgestörteWundheilungoder

andereAnzeicheneinerInfektionauf,müssenSiesofortIhrenArzt

informieren,bevorSiedienächsteTabletteClozapindura25mg

einnehmen.EsmusssoforteineBlutbildkontrolledurchgeführtwerden.

IhrArztentscheidet,obdieBehandlungmitClozapindura25mg

fortgesetztwerdenkann.

Clozapindura25mgdarfnurangewendetwerden,wennSieein

normalesBlutbildhaben(Leukozytenzahlmindestens3500/mm3und

ZahlderneutrophilenGranulozytenmindestens2000/mm3).

VorBeginnderBehandlungmussdeshalbdasBlutbildvonIhremArzt

kontrolliert,eineErhebungderKrankengeschichteundeinesorgfältige

körperlicheUntersuchungdurchgeführtwerden.

DieBlutbildkontrolledarfdabeinichtlängerals10Tagezurückliegen,um

sicherzustellen,dassdieZahlIhrerweißenBlutkörperchennormalist,wenn

SieClozapindura25mgerhalten.

WennSieeineHerzerkrankunginderVorgeschichtehattenoder

verdächtigeBefundeamHerzenbeiderkörperlichenUntersuchung

auftraten,solltenSiefürweitereUntersuchungenaneinenFacharzt

überwiesenwerden.IndiesenFällensolltenSienurdannmitClozapin

dura25mgbehandeltwerden,wenndererwarteteNutzendasRisiko

eindeutigüberwiegt.DieDurchführungeinesEKGsolltevorBeginnder

BehandlunginBetrachtgezogenwerden.

NachBeginnderBehandlungmitClozapindura25mgmussIhrArztIhr

Blutbildwährendderersten18WochenderBehandlungeinmal

wöchentlich,späteralle4WochenwährenddergesamtenDauerder

BehandlungundübereinenZeitraumvonweiteren4Wochennach

BeendigungderBehandlungkontrollieren.HaltenSiedaherdie

notwendigenBlutbildkontrollterminestrikteinundinformierenSiedarüber

hinausIhrenArztsofort,wennSieeinesderobengenannten

GrippeähnlichenSymptomebemerken.

IhrArztsollteIhnenClozapindura25mgnichtfüreinenlängerenZeitraum

alsdasIntervallzwischenzweiBlutbildkontrollenverordnen.

WennwährendeinerTherapiemitClozapindura25mgdieZahlder

weißenBlutkörperchen(Leukozyten)aufWertezwischen3500/mm3und

3000/mm3oderdieZahlspeziellerweißerBlutkörperchen(neutrophile

Granulozyten)aufWertezwischen2000/mm3und1500/mm3absinkt,

müssendieBlutbildkontrollenmindestenszweimalwöchentlich

durchgeführtwerden,bissichdieWertefürdieLeukozytenund

GranulozytenindenBereichenvon3000-3500/mm3bzw.

1500-2000/mm3oderdarüberstabilisieren.

Clozapindura25mgmusssofortabgesetztwerden,wennzu

irgendeinemZeitpunktwährendderBehandlungdieLeukozytenzahl

kleinerals3000/mm³oderdieZahlneutrophilerGranulozytenkleiner

als1500/mm³ist.IhrArztmussdanndieLeukozytenzahlunddas

Differenzialblutbildtäglichbestimmen.

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SiemüssenfortlaufendvonIhremArzthinsichtlichGrippeähnlicher

SymptomeoderandererAnzeichenvonInfektionenüberwachtwerden.

AuchwennClozapindura25mgbeiIhnenabgesetztwurde,sindweitere

Blutbildbestimmungenerforderlich,bisdasnormaleBlutbildwieder

hergestelltist.

WennClozapindura25mgabgesetztwurdeundeinweitererAbfall

derLeukozytenzahlunter2000/mm3(2,0x109/l)auftrittoderdieZahl

derneutrophilenGranulozytenunter1000/mm3(1,0x109/l)sinkt,

musseinerfahrenerHämatologehinzugezogenwerden.

WennbeiIhnendieBehandlungmitClozapindura25mgwegender

AbnahmederZahlderweißenBlutkörperchenabgebrochenwurde,

dürfenSieClozapindura25mgnichtwiederanwenden.

JederArzt,derClozapindura25mgverschreibt,istangehalten,

AufzeichnungenüberdieErgebnissederBlutbildkontrollenaller

PatientenzuführenundalleerforderlichenSchrittezuunternehmen,

umeineversehentlicheerneuteGabevonClozapin-haltigen

ArzneimittelnwieClozapindura25mginderZukunftzuverhindern.

VorBeginnderBehandlungmussIhrArztnachbestemWissen

sicherstellen,dassbeiIhnennichtzueinemfrüherenZeitpunktbereits

unerwünschtehämatologischeReaktionenaufClozapin,dem

WirkstoffvonClozapindura25mgaufgetretensind,diedenAbbruch

derBehandlungerforderthaben.

BitteteilenSieIhremArztdeshalbunbedingtsofortmit,wennSie

schoneinmalaufdieEinnahmevonClozapin,demWirkstoffvon

Clozapindura25mg,miteinerSchädigungdesBlutbildesreagiert

haben,diezueinemAbbruchderBehandlunggeführthat.

UnterbrechungderBehandlung:

WennSielängerals18WochenmitClozapindura25mgbehandelt

wurdenunddanndieTherapiefüreinenZeitraumvonmehralsdrei

Tagen,aberwenigeralsvierWochenunterbrochenwird,sollteIhrArztbei

erneuterEinstellungaufClozapindura25mgdieZählungderweißen

Blutkörperchen(LeukozytenundneutrophileGranulozyten)in

wöchentlichenAbständenüberdienächsten6Wochenvornehmen.Wenn

keineSchädigungendesBlutbildesauftreten,kanndieBlutbildkontrollein

4-wöchigenAbständenwiederaufgenommenwerden.Wenndie

BehandlungmitClozapindura25mgfür4Wochenoderlänger

unterbrochenwurde,mussIhrArztdieBlutbildkontrollewöchentlich

währenddernächsten18Wochenvornehmen.DieBehandlungsollte

dannwiedermiteinerniedrigenDosisbeginnenundlangsamgesteigert

werden.

WeitereVorsichtsmaßnahmen:

ImFalleeinerVermehrungbestimmterweißerBlutkörperchen

(Eosinophilie)sollteClozapindura25mgabgesetztwerden,wenndieZahl

dereosinophilenGranulozytenüber3000/mm³steigt.DieTherapiesollte

erstwiederbegonnenwerden,wenndieZahldereosinophilen

Granulozytenunter1000/mm³gesunkenist.

BeieinerVerminderungderBlutplättchen(Thrombozytopenie)sollte

Clozapindura25mgabgesetztwerden,wenndieZahlderBlutplättchen

unter50000/mm³sinkt.

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BesondereVorsichtisterforderlich,wenninsbesondereindenersten

zweiMonatenderBehandlungHerzbeschwerdenwieeinschneller

HerzschlagimRuhezustand,Herzklopfenoder

Herzrhythmusstörungenauftreten.Diesgiltauch,wennandere

AnzeicheneinerHerzschwächewieSchmerzeninderBrust,

unerklärlicheMüdigkeit,AtembeschwerdenundKurzatmigkeitoder

HerzinfarktähnlicheSymptomeauftreten.WeitereSymptome,die

zusätzlichzudenobenbeschriebenenauftretenkönnen,schließen

GrippeähnlicheSymptomeein.DieseSymptomekönnenAnzeichen

einerHerzmuskelentzündung(Myokarditis)odereineranderen

ErkrankungdesHerzmuskels(Kardiomyopathie)sein,dieineinigen

Fällentödlichverlaufensind.

WennSieeinesdergenanntenSymptomebemerken,informierenSie

bittesofortIhrenArzt,derüberdieweitereBehandlungentscheiden

wird.BeiVerdachtaufHerzmuskelentzündungoderandere

ErkrankungendesHerzmuskelsmussClozapindura25mgsofort

abgesetztwerdenundschnellstmöglicheinHerzspezialist

(Kardiologe)hinzugezogenwerden.

WennbeiIhnendieBehandlungwegeneinerdurchClozapin,dem

WirkstoffvonClozapindura25mghervorgerufenen

HerzmuskelentzündungoderKardiomyopathieabgebrochenwurde,

dürfenSieClozapindura25mgnichtwiederanwenden.

WährendderBehandlungmitClozapindura25mgkannein

BlutdruckabfallbeiLagewechsel(orthostatischeHypotension),mitoder

ohneBewusstlosigkeit,auftreten.Seltenwurdeübereinen

Kreiskaufkollaps,begleitetvonHerzstillstandund/oderAtemstillstand,

berichtet.DieseKomplikationenscheineneherbeigleichzeitiger

AnwendungvonBenzodiazepinenoderanderenPsychopharmaka(siehe

Abschnitt2."BeiEinnahmevonClozapindura25mgmitanderen

Arzneimitteln:")oderwährendderEinstellphaseundbeischneller

Dosissteigerungaufzutreten.InEinzelfällenwurdendieerwähnten

KomplikationennachdererstenDosisvonClozapinbeobachtet.Daher

solltenSie,wennSieeineBehandlungmitClozapindura25mgbeginnen,

vonIhremArztengmaschigmedizinischüberwachtwerden.

BeiPatientenmitMorbusParkinsonmusswährenddererstenWochender

BehandlungderBlutdruckimStehenundLiegengemessenwerden.

WennbeiIhnenfrüherepileptischeAnfälleaufgetretensind,mussIhrArzt

Sieengmaschigüberwachen,daabhängigvonderDosisderClozapin

dura25mgTablettenKrampfanfälleauftretenkönnen.InsolchenFällen

solltedieDosisvonClozapindura25mgverringertwerden.

GegebenenfallsmussIhrArzteineTherapiezurVerminderungder

Krampfanfälleeinleiten.

WennwährendderAnwendungvonClozapindura25mgÜbelkeit,

ErbrechenoderAppetitlosigkeitauftreten,dieAnzeichenfüreineStörung

derLeberfunktionseinkönnen,informierenSieIhrenArzt,damiterbei

IhnendieLeberfunktionswertebestimmenkann.Sinddieseerhöht(mehr

alsdasDreifachederNormalwerte)odertrittGelbsuchtauf,dürfenSie

Clozapindura25mgnichtweitereinnehmen.Erstwenndie

Leberfunktionswertewiedernormalsind,kanndieBehandlungfortgesetzt

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werden.IndiesenFällensolltedieLeberfunktionnachWiederbeginnder

Therapieengüberwachtwerden.

WennSieeinevorbestehendestabileLebererkrankunghaben,könnenSie

Clozapindura25mgerhalten.Siebenötigenjedocheineregelmäßige

ÜberwachungderLeberfunktion.

WenndieProstatavergrößertistundbeigrünemStarmussSieIhrArzt

sorgfältigbeobachten.

WennVerstopfungundStuhlverhaltauftreten,istbesondereVorsicht

angezeigt.Clozapindura25mgkannzurAbnahmederBeweglichkeitdes

DarmesführenbishinzumDarmverschlussundzurDarmlähmung,in

seltenenFällenmittödlichemAusgang.BesondereVorsichtistauch

angezeigtbeigleichzeitigerEinnahmevonanderenArzneimitteln,diezu

Verstopfungführenkönnen(z.B.Anticholinergika),bei

DickdarmerkrankungeninderVorgeschichteoderfrüherdurchgeführten

chirurgischenMaßnahmenamUnterbauch,dadiesdieSituationnoch

verschlimmernkann.InformierenSiebitteIhrenArzt,damitdieVerstopfung

richtigbehandeltwerdenkann.

SeienSiebesondersvorsichtig,wennSieeinerhöhtesSchlaganfall-Risiko

odereinevorübergehendeVerringerungderBlutversorgungdesGehirns

habenoderwennSieodereinVerwandterschoneinmalvenöse

Thrombosen(Blutgerinnsel)hatten,dennderartigeArzneimittelwerdenmit

demAuftretenvonBlutgerinnselninVerbindunggebracht.EineRuhigstellung

übereinenlängerenZeitraumsolltedahervermiedenwerden.

WährendderTherapiemitClozapindura25mg,vorwiegendindenersten

3WochenderBehandlung,kanneinevorübergehendeErhöhungder

Körpertemperaturüber38°Cauftreten.DiesesFieberistimAllgemeinen

harmlos.GelegentlichkanndamiteinAnstiegoderAbfallder

Leukozytenzahlverbundensein.TrittbeiIhnenFieberauf,müssenSie

unbedingtsorgfältiguntersuchtwerden,umeinemöglichezugrunde

liegendeInfektionoderEntwicklungeinerAgranulozytoseauszuschließen.

BeihohemFiebersollteandieMöglichkeiteinesmalignenneuroleptischen

Syndroms(sieheAbschnitt4."WelcheNebenwirkungensindmöglich?")

gedachtwerden.

SeltenwurdenFällevonerhöhtemBlutzuckerspiegelund/oderdie

EntstehungoderVerstärkungeinesDiabetesmellituswährendder

BehandlungmitClozapinberichtet.SehrseltenwurdenFällevonstark

erhöhtenBlutzuckerwertenmiteinerStörungdesSäurehaushaltesdes

Körpers(Ketoazidose)oderBewusstlosigkeitinfolgeeinerStörungdes

FlüssigkeitshaushaltesdesKörpers(hyperosmolaremKoma)berichtet,von

deneneinigetödlichverliefen.DerartigeSymptomewurdenauchbei

Patientenbeobachtet,dieinihrerVorgeschichtekeineerhöhten

Blutzuckerwertebzw.keinenDiabetesmellitusaufwiesen.Beidenmeisten

PatientenkamesnachAbsetzenvonClozapinzueinerNormalisierungder

BlutzuckerwerteundzumWiederauftretennacherneuterEinnahmevon

Clozapin.DasAbsetzenvonClozapindura25mgsollteerwogenwerden,

wenneineaktivemedikamentöseBehandlungdererhöhten

Blutzuckerwertenichterfolgreichwar.

WennSieaneinerprimärenFunktionsstörungdesKnochenmarksleiden,

dürfenSienurmitClozapindura25mgbehandeltwerden,wennder

NutzendasRisikoeindeutigüberwiegt.SiemüssenvorBeginnder

BehandlungsorgfältigdurcheinenHämatologenuntersuchtwerden.

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WennSieaufGrundeinergutartigenethnischbedingtenNeutropenieeine

niedrigeLeukozytenzahlhaben,müssenSiebesondersbeobachtet

werden.SiekönnenmitEinverständniseinesHämatologenmitClozapin

dura25mgbehandeltwerden.

Clozapindura25mgwurdeauchmitVeränderungenimEKG(einer

QT-Verlängerung)inZusammenhang gebracht.Daherwird IhrArztIhre

Herztätigkeitsorgfältig überwachen,wennSieaneinerHerz-Kreislauf-Erkrankung

leidenoderinIhrerFamilieschonQT-Verlängerungenvorgekommensind.

NachplötzlichemAbsetzenvonClozapinwurdenakute

Absetzerscheinungenberichtet.Daherwirdeineausschleichende

BeendigungderBehandlungempfohlen.WennClozapindura25mg

abruptabgesetztwerdenmuss(z.B.beieinerLeukopenieoder

Agranulozytose),mussSieIhrArztsorgfältighinsichtlichdes

WiederauftretensderPsychosesowieaufmöglicheNebenwirkungenwie

z.B.vermehrtesSchwitzen,Kopfschmerzen,Übelkeit,Erbrechenund

Durchfall(cholinergerRebound)überwachen.

KinderundJugendliche:

DieWirksamkeitundUnbedenklichkeitvonClozapindura25mgistbei

KindernundJugendlichenunter16Jahrennichtnachgewiesen.Daher

sollteClozapindura25mgnichtbeiKindernundJugendlichen

angewendetwerden,bisweitereDatenvorliegen.

FrauenimgebärfähigenAlter:

BeimWechselvonanderenArzneimittelnausderGruppederNeuroleptika

aufClozapindura25mgkanneineNormalisierungdesMenstruationszyklus

eintreten.DahermüssenFrauenimgebärfähigenAlterfürgeeignete

Verhütungsmaßnahmensorgen.

ÄltereMenschen:

BeiälterenPatientenwirdempfohlen,dieTherapiemiteinerniedrigeren

Dosiszubeginnen(sieheAbschnitt3."WieistClozapindura25mg

einzunehmen"unter"ÄlterePatienten").

ÄltereMenschenkönnenanfälligerseinfürBeeinträchtigungender

Herz-KreislauffunktionwieBlutdruckabfallbeiLagewechselundschneller

HerzschlagüberlängereZeit,diebeiderBehandlungmitClozapindura

25mgauftretenkönnen.EbensokönnenälterePatientenbesonders

anfälligseinfürdieNebenwirkungenHarnverhaltundVerstopfung.

BeiEinnahmevonClozapindura25mgmitanderenArzneimitteln:

BitteinformierenSieIhrenArztoderApotheker,wennSieandereArzneimittel

einnehmen/anwendenbzw.vorkurzemeingenommen/angewendethaben,

auchwennessichumnichtverschreibungspflichtigeArzneimittelhandelt.

Clozapindura25mgdarfnichtgleichzeitigmitArzneimittelnangewendet

werden,diedieKnochenmarkfunktionschädigenundmöglicherweise

einenVerlustderweißenBlutkörperchen(Agranulozytose)hervorrufen

können(z.B.Carbamazepin,Chloramphenicol,Sulfonamide(z.B.

Cotrimoxazol),bestimmteSchmerzmittel(z.B.Pyrazolon-Derivatewie

Phenylbutazon),Penicillamin,zellschädigendeSubstanzen)sowie

langwirkendeArzneimittelausderGruppederNeuroleptika

(Depot-Neuroleptika).

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DieWirkungnachfolgendgenannterArzneistoffebzw.Präparategruppen

kannbeigleichzeitigerBehandlungmitClozapindura25mgbeeinflusst

werden:

WennSiegleichzeitiganderezentralwirksameArzneimittelanwenden(z.B.

MAO-Hemmer),insbesondereArzneimittel,dieeinedämpfendeWirkung

aufdasZentralnervensystemhabenwiez.B.ArzneimittelzurBehandlung

vonAllergien(Antihistaminika),Narkosemitteloderbestimmte

Psychopharmaka(Benzodiazepine),kannderenWirkungaufdas

Zentralnervensystemverstärktwerden(sieheHinweiszu

"VerkehrstüchtigkeitunddasBedienenvonMaschinen").

BesondereVorsichtistangezeigt,wenneineBehandlungmitClozapin

dura25mgbeiPatientenbegonnenwird,dieBenzodiazepineoderandere

Psychopharmakaerhalten,daindiesemFalldasRisikofüreinen

Kreislaufkollapserhöhtist,derinseltenenFällenzuHerzstillstandund

Atemstillstandführenkann.Esistnichtsicher,obderKollapsdes

Kreislauf-oderAtmungssystemsdurcheineAnpassungderDosis

verhindertwerdenkann.

BeiKombinationmitArzneimitteln,diedieWirkungvonAcetylcholin

hemmen(Anticholinergika,Verwendungz.B.zurUnterstützungder

KontrollevonübermäßigemSpeichelfluss),blutdrucksenkenden

ArzneimittelnoderSubstanzen,diedieAtmungdämpfen,kannderen

Wirkungverstärktwerden.

Clozapindura25mgkanndieblutdrucksteigerndeWirkungvon

NoradrenalinundverwandtenSubstanzenvermindernunddie

blutdrucksteigerndeWirkungvonAdrenalinumkehren.

DiegleichzeitigeAnwendungmitWirkstoffen,diebekannterweisedie

AktivitätspeziellerLeberenzyme(CytochromP450-Isoenzyme)hemmen

wiez.B.Koffein,Fluvoxaminund(eherumstritten)Paroxetin(Arzneimittel

zurBehandlungvondepressivenErkrankungen),kannzueinemAnstieg

derKonzentrationvonClozapinimBlutführen,sodassdieDosisvon

Clozapindura25mgmöglicherweisereduziertwerdenmuss,um

unerwünschteWirkungenzuverhindern.WechselwirkungenmitFluoxetin

undSertralin(ArzneimittelzurBehandlungvondepressivenErkrankungen)

sindwenigerwahrscheinlich.AuchWechselwirkungenmit

Azol-Antimykotika(ArzneimittelzurBehandlungvonPilzinfektionen),

Cimetidin(ArzneimittelzurBehandlungvonMagenerkrankungen),

Erythromycin(ArzneimittelzurBehandlungvonbakteriellenInfektionen)

undProtease-Hemmernsindunwahrscheinlich,obwohleinigeBerichte

überWechselwirkungenvorliegen.

WennSiemitArzneimittelnbehandeltwerden,diedieAktivitätspezieller

Leberenzymesteigernkönnen(sogenannteEnzyminduktoren)wiez.B.

Phenytoin(ArzneimittelzurBehandlungvonKrampfanfällen),

Carbamazepin(darfwegendesknochenmarkschädigendenPotentials

nichtgleichzeitigmitClozapindura25mgangewendetwerden),

Omeprazol(ArzneimittelzurBehandlungvonMagenerkrankungen)oder

Rifampicin(ArzneimittelzurBehandlungvonTuberkulose),kanndie

WirksamkeitvonClozapindura25mgherabgesetztwerden.Wenn

Phenytoingegebenwerdenmuss,müssenSievonIhremArztengmaschig

imHinblickaufeineVerschlechterungoderdasWiederauftretenvon

psychotischenSymptomenüberwachtwerden.

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WennSiemitValproinsäure(ArzneimittelzurBehandlungvon

Krampfanfällen)behandeltwerden,könnenbeiKombinationmitClozapin

dura25mginseltenenFällenschwereKrampfanfällebzw.erstmalige

KrampfanfällebeiNicht-Epileptikernausgelöstwerden.InEinzelfällen

könnenDelirienauftreten.

WennSiemitLithiumoderanderenSubstanzen,dieaufdas

Zentralnervensystemwirken,behandeltwerden,könnenbeigleichzeitiger

AnwendungvonClozapindura25mglebensbedrohlicheBewusstseins-

undKreislaufstörungen,hohesFieberundMuskelstarre("malignes

neuroleptischesSyndrom")auftreten.

WennSieClozapindura25mggleichzeitigmitSubstanzenmitsehrhoher

Plasmaeiweißbindung(z.B.WarfarinundDigoxin)einnehmen,kanndie

KonzentrationdieserStoffeimBlutsteigenundNebenwirkungen,diedurch

dieseArzneimittelhervorgerufenwerden,könnenauftreten.DieDosender

anderenArzneimittelmüssengegebenenfallsangepasstwerden.

WennSiemitArzneimittelnbehandeltwerden,diebekanntermaßenzu Herzproblemen

führenkönnen(QT-Verlängerung)wiez.B:andereNeuroleptikaoderArzneimittel,die

einUngleichgewichtimElektrolythaushaltverursachen(z.B. Diuretika).

EinegleichzeitigeAnwendungkanndieHerzgefährdung erhöhenund istdaherzu

vermeiden .

BeiEinnahmevonClozapindura25mgzusammenmitNahrungsmitteln

undGetränken

WennSiedenVerbrauchKoffein-haltigerGetränke(z.B.Kaffee,

Colagetränke)ändern,kanndieWirksamkeitvonClozapindura25mg

verstärktbzw.verringertwerden,sodassesnotwendigseinkann,die

DosierungvonClozapindura25mgzuändern.BitteinformierenSiein

diesemFallIhrenArzt,derüberdieDosierungentscheidenwird.

WennSieRauchersindundplötzlichmitdemZigarettenrauchenaufhören,

könnenverstärktNebenwirkungenvonClozapindura25mgauftreten.

WährendderAnwendungvonClozapindura25mgdürfenSiekeinenAlkohol

trinken.

SchwangerschaftundStillzeit

FragenSievorderEinnahme/AnwendungvonallenArzneimittelnIhrenArzt

oderApothekerumRat.

EsliegennurbegrenzteDatenzurAnwendungvonClozapinbei

Schwangerenvor.FragenSiedeshalbvorderEinnahmevonClozapin

dura25mgIhrenArztumRat,denndieAnwendunginder

SchwangerschaftdarfnuraufAnratenIhresArztesundnurunter

besondererVorsichterfolgen.

UntersuchungenanTierendeutendaraufhin,dassderWirkstoffvon

Clozapindura25mgindieMuttermilchausgeschiedenwirdundeine

WirkungbeimzustillendenSäuglinghat.Mütter,dieClozapindura25mg

erhalten,solltendahernichtstillen.

VerkehrstüchtigkeitunddasBedienenvonMaschinen:

Clozapindura25mgkannvorallemindenerstenWochender

BehandlungzuMüdigkeitführenundgelegentlichKrampfanfälle

hervorrufen.DadurchkannIhreFähigkeitzuraktivenTeilnahmeam

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StraßenverkehrundzurVerrichtungkomplexerTätigkeiten,z.B.beider

BedienungvonMaschinen,beeinträchtigtwerden.

WährendderEinstellungsphaseundwährendderDosissteigerungsollten

SieaufAktivitätenundSportartenverzichten,beideneneinplötzlicher

VerlustdesBewusstseinseinernstesRisikofürSieoderanderePersonen

bedeutenkann(z.B.Autofahren,BedienenvonMaschinen,Schwimmen,

Klettern).

VorsichtistauchgebotenbeigleichzeitigerAnwendungvonanderen

Substanzen,dieaufdaszentraleNervensystemwirken(sieheAbschnitt2.

"BeiEinnahmevonClozapindura25mgmitanderenArzneimitteln").

WichtigeInformationenüberbestimmtesonstigeBestandteilevon

Clozapindura25mg

DiesesArzneimittelenthältLactose.BittenehmenSieClozapindura25mg

dahererstnachRücksprachemitIhremArztein,wennIhnenbekanntist,

dassSieuntereinerUnverträglichkeitgegenüberbestimmtenZuckernleiden.

3 3. WIEISTCLOZAPINDURA25MGEINZUNEHMEN?

DieBehandlungistvoneineminderBehandlungakuterund

chronischerFormenschizophrenerPsychosenerfahrenenFacharztzu

überwachen.

DieBehandlungmitClozapindura25mgdarfnurbegonnenwerden,

wenninIhremBlutbilddieLeukozytenzahlnichtgeringerals

3500/mm3unddieZahlderneutrophilenGranulozytennichtgeringer

als2000/mm3ist.

NehmenSieClozapindura25mgimmergenaunachderAnweisungdes

Arztesein.BittefragenSiebeiIhremArztoderApothekernach,wennSie

sichnichtganzsichersind.

DieDosisistvonIhremArztindividuelleinzustellen.Dabeisolltedie

niedrigstetherapeutischwirksameDosisverabreichtwerden.

WennSieArzneimittelanwenden,diemitClozapindura25mg

Wechselwirkungeneingehenkönnen,wiez.B.bestimmtePsychopharmaka

(Benzodiazepine)oderSubstanzenzurBehandlungdepressiver

Erkrankungen(selektiveSerotonin-Wiederaufnahmehemmer),mussdie

DosisvonClozapindura25mgentsprechendangepasstwerden(siehe

auchAbschnitt2."BeiEinnahmevonClozapindura25mgmitanderen

Arzneimitteln").

FürdiehöherenDosierungenstehenauchClozapindura100mgTabletten

mit100mgWirkstoffzurVerfügung.

FallsvomArztnichtandersverordnet,istdieüblicheDosis:

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TherapieresistenteSchizophrenie

BeginnderTherapie

DieBehandlungsolltemit½TabletteClozapindura25mg(entsprechend

12,5mgClozapin)ein-oderzweimalamerstenTagbeginnen,gefolgtvon

1oder2TablettenClozapindura25mg(entsprechend25mgoder50mg

Clozapin)amzweitenTag.BeiguterVerträglichkeitkanndietägliche

DosisanschließendlangsaminSchrittenvon25–50mg(1–2Tabletten

Clozapindura25mg)gesteigertwerdenbiszurErreichungvonbiszu

300mgproTaginnerhalbvon2–3Wochen.Danachkanndietägliche

Dosis,fallsnotwendig,inhalbwöchentlichenodervorzugsweise

wöchentlichenSchrittenum50–100mggesteigertwerden.

ÄlterePatienten

ÄlterePatientensolltendieBehandlungmitderbesondersniedrigenDosis

voneinmal½TabletteClozapindura25mg(entsprechend12,5mg

Clozapin)amerstenTagbeginnenunddieDosissollteanschließendnur

langsamumhöchstens25mg(1TabletteClozapindura25mg)proTag

gesteigertwerden.

TherapeutischerDosisbereich

BeidenmeistenPatientenkanneineguteWirksamkeitbeiDosenvon

200–450mgtäglich,aufmehrereEinzeldosenverteilt,erwartetwerden.

DietäglicheGesamtdosiskannaufunterschiedlichhoheEinzeldosenmit

einerhöherenDosisamAbendaufgeteiltwerden.Angabenzur

Erhaltungsdosissieheunten.

Maximaldosis

FüreinenoptimalentherapeutischenNutzenkönneneinigePatienten

höhereDosenbenötigen,dieinvorsichtigenSchritten(nichtüber100mg)

bisauf900mgproTagangehobenwerdenkönnen.BeiDosenüber

450mgproTagbestehteinerhöhtesRisikovonNebenwirkungen

(insbesondereKrampfanfälle).

Erhaltungsdosis

NachErreichendesmaximalentherapeutischenNutzenskönnenviele

PatientenwirksammitniedrigerenDosenbehandeltwerden.Dazusollte

dieDosisvorsichtiglangsamverringertwerden.DieBehandlungsollte

übermindestens6Monatefortgesetztwerden.BeiDosenbismaximal

200mgtäglichgenügteventuelleineeinmaligeGabeamAbend.

BeendigungderTherapie

IsteineBeendigungderTherapiemitClozapindura25mggeplant,so

solltedieDosisschrittweiseübereinenZeitraumvon1-2Wochen

verringertwerden.WennClozapindura25mgabruptabgesetztwerden

muss(z.B.beieinerLeukopenieoderAgranulozytose),mussSieIhrArzt

sorgfältighinsichtlichdesAuftretensvonAbsetzerscheinungen

überwachen(sieheauchAbschnitt2.„BesondereVorsichtbeider

EinnahmevonClozapindura25mgisterforderlich:").

WiederaufnahmederTherapie

WenndieletzteDosisvonClozapindura25mgmehrals2Tage

zurückliegt,solltedieBehandlungwiedermit½TabletteClozapindura

25mg(entsprechend12,5mgClozapin)ein-oderzweimalamerstenTag

beginnen.BeiguterVerträglichkeitkanndieDosisbiszum

therapeutischenDosisbereichraschergesteigertwerdenalsdiesfürdie

Erstbehandlungempfohlenwird.IstbeiIhnenfrüherbeidererstenDosis

palde-clozapindura25mg-201002clean.rtf

einHerz-oderAtemstillstandaufgetretenundkonntedieDosis

anschließenddennocherfolgreichbiszurtherapeutischenDosisgesteigert

werden,mussIhrArztdieerneuteDosissteigerungmitextremerVorsicht

durchführen.

WechselvonanderenNeuroleptikaaufClozapindura25mg

SiesolltenClozapindura25mggrundsätzlichnichtinKombinationmit

anderenNeuroleptikaverwenden.WennSieeineTherapiemitClozapin

dura25mgbeginnenwollenundbereitsandereNeuroleptikaeinnehmen,

wirdempfohlen,dieBehandlungmitdenanderenNeuroleptikavorher

durchschrittweiseVerminderungderDosiszubeenden.

PsychosenimVerlaufeinerParkinson-ErkrankungnachVersagender

Standardtherapie

BeginnderTherapie

DieersteDosisdarf½TabletteClozapindura25mg(entsprechend

12,5mgClozapin),einmalamAbendeingenommen,nichtüberschreiten.

DienachfolgendenDosiserhöhungenmüsseninSchrittenvon12,5mg

(jeweils½TabletteClozapindura25mg)vorgenommenwerdenmit

höchstenszweiSchrittenproWochebiszumaximal50mg(2Tabletten

Clozapindura25mg).DieseDosisdarfnichtvordemEndederzweiten

Wocheerreichtwerden.DietäglicheGesamtdosissolltenSie

vorzugsweisealsEinmaldosisamAbendeinnehmen.

TherapeutischerDosisbereich

DiedurchschnittlichewirksameDosisbeträgtüblicherweise25–37,5mg

(1–1½TablettenClozapindura25mg)täglich.FallsdieBehandlungmit

einerDosisvon50mg(2TablettenClozapindura25mg)übermindestens

eineWochekeineausreichendeWirksamkeitzeigt,kanndieDosierung

vorsichtiginSchrittenvon12,5mg(½TabletteClozapindura25mg)pro

Wocheangehobenwerden.

Maximaldosis

EineDosisvon50mg(2TablettenClozapindura25mg)proTagsolltenur

inAusnahmefällen,dieMaximaldosisvon100mgtäglich(4Tabletten

Clozapindura25mg)darfnieüberschrittenwerden.

Dosiserhöhungensolltenbegrenztoderaufgeschobenwerden,wenn

BlutdruckabfallbeiLagewechsel,übermäßigeErmüdungoder

Verwirrungszuständeauftreten.WährenddererstenWochender

BehandlungsollteIhrArztIhrenBlutdruckkontrollieren.

WenndieSymptomederPsychoseübermindestens2Wochen

vollkommenverschwundensind,isteineDosiserhöhungderMedikamente

zurBehandlungderParkinson-Erkrankungmöglich,wenndiesaufGrund

derSymptomedieserErkrankungerforderlichist.Wennhierbeidie

psychotischenSymptomeerneutauftreten,kanndieDosisvonClozapin

dura25mginSchrittenvon12,5mg(½TabletteClozapindura25mg)pro

WochebiszurMaximaldosisvon100mg(4TablettenClozapindura

25mg)proTagerhöhtwerden.DieTablettenkönnenSieaufeinmaloder

aufzweiEinzeldosenverteilteinnehmen.

BeendigungderTherapie

EineschrittweiseVerminderungderDosisinSchrittenvon12,5mg(½

TabletteClozapindura25mg)übermindestenseine(besserzwei)

Wochenwirdempfohlen.

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WenneineVerminderungoderderVerlustweißerBlutkörperchenauftritt

(NeutropenieoderAgranulozytose),mussdieBehandlungsofort

abgebrochenwerdenwieimAbschnitt"2.BesondereVorsichtbeider

EinnahmevonClozapindura25mgisterforderlich:"beschrieben.In

diesemFallmüssenSievomArztsorgfältigüberwachtwerden,dadie

Krankheitssymptomeschnellwiederauftretenkönnen.

ArtderAnwendung

ZumEinnehmen.NehmenSiedieTablettenbittemitausreichend

Flüssigkeitein(vorzugsweiseeinGlasTrinkwasser).

BittesprechenSiemitIhremArztoderApotheker,wennSiedenEindruck

haben,dassdieWirkungvonClozapindura25mgzustarkoderzuschwach

ist.

WennSieeinegrößereMengeClozapindura25mgeingenommen

habenalsSiesollten

BeiVerdachtaufÜberdosierungbenötigenSieunbedingtärztlicheHilfe.

EskönnenbeiÜberdosierungfolgendeSymptomeauftreten:Schläfrigkeit,

Teilnahmslosigkeit,Koma,FehlenderReflexe;Verwirrtheit,

Halluzinationen,gesteigerterBewegungsdrang,Delirium;

Bewegungsstörungen;übermäßigeReflexe,Krampfanfälle;übermäßiger

Speichelfluss,Pupillenerweiterung,verschwommenesSehen;Störungder

Körpertemperaturregulation;beschleunigterHerzschlag,zugeringer

Blutdruck,Kollaps,Herzrhythmusstörungen,Lungenentzündungaufgrund

vonFremdstoffen,z.B.Nahrung,indenAtemwegen;gestörteoder

vermindertebzw.unzureichendeAtmung,Atemstillstand.

WennSiedieEinnahmevonClozapindura25mgvergessenhaben

SolltenSiedieEinnahmevonClozapindura25mgvergessenhaben,so

nehmenSiedieTabletten,sobaldSieesbemerken.MüssenSiedie

nächsteDosisinnerhalbdernächsten4Stundeneinnehmen,solassen

SiedievergesseneDosiswegundnehmendienächsteDosiszurüblichen

Zeit.VerdoppelnSienievonsichausdieEinzeldosis.

WennSiedieEinnahmevonClozapindura25mgabbrechen

SiesolltendieBehandlungmitClozapindura25mgaufkeinenFall

eigenmächtig,d.h.ohneärztlichenRat,unterbrechenoderabsetzen.

BeieinemabruptenAbbruchderBehandlungkönnendieSymptomeder

PsychosewiederauftretensowievermehrtesSchwitzen,Kopfschmerzen,

Übelkeit,ErbrechenundDurchfall.

WennSieweitereFragenzurAnwendungdesArzneimittelshaben,fragenSie

IhrenArztoderApotheker.

4 4. WELCHENEBENWIRKUNGENSINDMÖGLICH?

WiealleArzneimittelkannClozapindura25mgNebenwirkungenhaben,die

abernichtbeijedemauftretenmüssen.

palde-clozapindura25mg-201002clean.rtf

BeidenHäufigkeitsangaben zuNebenwirkungen werdenfolgendeKategorienzu

Grundegelegt:

Sehrhäufig:mehrals1Behandeltervon10

Häufig: 1bis10Behandeltevon100

Gelegentlich:1 bis10Behandeltevon1.000

Selten: 1 bis10Behandeltevon10.000

Sehrselten:wenigerals1Behandeltervon10.000

Nichtbekannt: HäufigkeitaufGrundlagederverfügbarenDatennicht

abschätzbar

Untersuchungen

Selten:erhöhteKreatinphosphokinase-Werte

Herzerkrankrankungen

Sehrhäufig:BeschleunigterHerzschlag.

Häufig:VeränderungenimEKG.

Selten:Kreislaufkollaps,Herzrhythmusstörungen,Herzmuskelentzündung

(Myokarditis),Herzbeutelentzündung(Perikarditis),Herzbeutelerguss

(Perikarderguss).

Sehrselten:ErkrankungdesHerzmuskels(Kardiomyopathie),Herzstillstand,

kardialeProbleme(QT-Verlängerung,Torsadesdepointes).

BesondersindenerstenWochenderBehandlungkanneszu

beschleunigtemHerzschlagundzuBlutdruckabfallbeiLagewechsel

(orthostatischerHypotonie),mitoderohneBewusstlosigkeit,kommen.Die

HäufigkeitundSchwerederHypotoniewerdendurchdieGeschwindigkeit

unddasAusmaßderDosissteigerungbeeinflusst.Beieinerzuschnellen

DosissteigerungwurdevonKreiskaufkollapsundvonHerz-oder

Atemstillstandberichtet.

EinzelfällevonHerzrhythmusstörungen,

Herzbeutelentzündung/HerzbeutelergussundHerzmuskelentzündungwurden

berichtet,vondeneneinigetödlichverliefen.DieMehrzahlderFällevon

Herzmuskelentzündungtratinnerhalbderersten2Monatenach

BehandlungsbeginnmitClozapinauf.ErkrankungendesHerzmuskelstraten

imAllgemeinenzueinemspäterenZeitpunktderBehandlungauf.

AnzeichenundSymptomeeinerHerzmuskelentzündungsindanhaltender

schnellerHerzschlaginRuhe(persistierendeRuhetachykardie)oderandere

Herzrhythmusstörungen,SchmerzeninderBrustundandereAnzeicheneiner

Herzschwäche(z.B.unerklärlicheMüdigkeit,Atembeschwerden,

Kurzatmigkeit)oderandereHerzinfarktähnlicheSymptome.Weitere

Symptome,diezusätzlichzudenobenbeschriebenenauftretenkönnen,

schließenGrippeähnlicheSymptomeein.

ErkrankungendesBlutesunddesLymphsystems

BlutzellschädeninFormeinerVerminderungoderdesVerlustesbestimmter

weißerBlutkörperchen(GranulozytopenienundAgranulozytosen)sindein

grundsätzlichesRisikobeiderBehandlungmitClozapindura25mg(siehe

palde-clozapindura25mg-201002clean.rtf

auchAbschnitt2."BesondereVorsichtbeiderEinnahmevonClozapindura

25mgisterforderlich:").ObwohldiedurchClozapindura25mgverursachte

AgranulozytoseimAllgemeinendurchAbbruchderBehandlungreversibelist,

kannsiezueinerSepsisundzumTodeführen.DadassofortigeAbsetzen

desArzneimittelsnotwendigist,umdieEntwicklungeiner

lebensbedrohendenAgranulozytosezuvermeiden,istdieKontrollederZahl

derweißenBlutkörperchen(Leukozyten)zwingenderforderlich.

Häufig:VerminderungderZahlderweißenBlutkörperchen

(Leukopenie/Neutropenie),VermehrungbestimmterBlutkörperchen

(Eosinophilie),VermehrungderLeukozytenzahl(Leukozytose).

Gelegentlich:VerlustderweißenBlutkörperchen(Agranulozytose).

Selten:Verminderung derAnzahlderrotenBlutkörperchen(Anämie)

Sehrselten:VerminderungderZahlderBlutplättchen(Thrombozytopenie),

ErhöhungderZahlderBlutplättchen(Thrombozythämie).

ErkrankungendesNervensystems

Sehrhäufig:Schläfrigkeit,Müdigkeit,Schwindel.

Häufig:VerschwommenesSehen,Kopfschmerzen,Muskelzittern,

Muskelsteifigkeit,Unvermögenruhigzusitzen(Akathisie),Störungender

unwillkürlichenBewegungen(extrapyramidaleSymptome),Krampfanfälle,

Muskelzuckungen.

Selten:Konfusion,Delir.

Sehrselten:StörungenderMuskeltätigkeitnachvorherigerBehandlungmit

anderenNeuroleptika(Spätdyskinesie).

Clozapindura25mgkannzuVeränderungendesKurvenverlaufsimEEG

unddosisabhängigzueinerErhöhungderepileptischenKrampfbereitschaft

führen.DieWahrscheinlichkeitfürdasAuftretenvonanfallsweise

auftretenden,kurzenMuskelzuckungen(Myoklonien)odergeneralisierten

KrampfanfällenistbeieinerschnellenDosissteigerungundbeiPatientenmit

vorbestehenderEpilepsieerhöht.InsolchenFällenistdieDosiszu

reduzierenundgegebenenfallseineBehandlungmiteinemAntikonvulsivum

(ArzneimittelzurBehandlungvonKrampfanfällen)einzuleiten.DieGabevon

Carbamazepinmuss,wegenseinerdieFunktiondesKnochenmarks

unterdrückendenWirkung,vermiedenwerden.BeianderenAntikonvulsiva

mussdieMöglichkeitvonWechselwirkungenberücksichtigtwerden.

ErkrankungenderAtemwege,desBrustraumsundMediastinums

Selten:EinatmenvonaufgenommenerNahrung,Flüssigkeitsansammlungim

Brustkorb.

Sehrselten:AtemstörungenoderAtemstillstandmitundohneKreislaufkollaps

(sieheauchAbschnitte2."BesondereVorsichtbeiderEinnahmevon

Clozapindura25mgisterforderlich:"und2."BeiEinnahmevonClozapin

dura25mgmitanderenArzneimitteln").

Magen-Darm-Erkrankungen

Sehrhäufig:Verstopfung,übermäßigerSpeichelfluss.

Häufig:Übelkeit,Erbrechen,Appetitlosigkeit,trockenerMund.

Selten:Schluckstörungen.

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Sehrselten:VergrößerungderOhrspeicheldrüse,Darmverschluss,

Darmlähmung,Stuhlverhalt.

ErkrankungenderNierenundHarnwege

Häufig:UnfreiwilligerAbgangvonUrin,Harnverhalten.

Sehrselten:Nierenentzündung.

ErkrankungenderHautunddesUnterhautzellgewebes

Sehrselten:Hautreaktionen.

EndokrineErkrankungen:

Selten:erhöhterGehaltdesHormonsProlaktinimBlut.

Sehrselten:erhöhteFreisetzungvonHormonenausdenNebennieren.

Stoffwechsel-undErnährungsstörungen

Häufig:Gewichtszunahme.

Selten:verminderteKontrolledesBlutzuckerspiegelsundAuftretenoder

VerschlechterungderZuckerkrankheit(Diabetesmellitus).

Sehrselten:starkeErhöhungdesBlutzuckerspiegels,diezuKetoazidosen

(StörungdesSäurehaushaltesdesKörpers)undhyperosmolaremKoma

(BewusstlosigkeitinfolgeeinerStörungdesFlüssigkeitshaushaltesdes

Körpers)führten.BeidenmeistenPatientennormalisiertesichder

BlutzuckerspiegelnachAbsetzenvonClozapin.Obwohldiemeisten

PatientenRisikofaktorenfürnichtInsulin-abhängigenDiabetesmellitus

aufwiesen,wurdenerhöhteBlutzuckerwerteauchbeiPatienten,beidenen

keineRisikofaktorenbekanntwaren,berichtet(sieheauchAbschnitt2.

"BesondereVorsichtbeiderEinnahmevonClozapindura25mgist

erforderlich:").

ErhöhungbestimmterBlutfettwerte(Hypertriglyzeridämie),Erhöhungdes

CholesterinspiegelsimBlut(Hypercholesterolämie).

Skelettmuskulatur-undBindegewebserkrankungen:

Selten:EntzündungenbestimmterGewebe(Polyserositis).

Gefäßerkrankungen

Häufig:erhöhterBlutdruck,BlutdruckabfallbeiLagewechsel,

Bewusstlosigkeit.

Nichtbekannt:BlutgerinnselindenVenen,vorallemindenBeinen(mit

Schwellungen,SchmerzenundRötungenderBeine),diemöglicherweise

überdieBlutbahnindieLungegelangenunddortBrustschmerzensowie

SchwierigkeitenbeimAtmenverursachenkönnen.WennSieeinesdieser

Symptomebeisichbeobachten,holenSiebitteunverzüglichärztlichenRat

ein.

AllgemeineErkrankungen

Häufig:Müdigkeit,Fieber,StörungderSchweiß-undTemperaturregulation.

Sehrselten:UnerklärlicherplötzlicherTod.

EswurdengelegentlichFällevonlebensbedrohlichenBewusstseins-und

KreislaufstörungenmithohemFieberundMuskelstarre(malignem

neuroleptischemSyndrom)berichtetbeiPatienten,dieClozapinalleinoder

palde-clozapindura25mg-201002clean.rtf

inKombinationmitLithiumoderanderenSubstanzen,dieaufdaszentrale

Nervensystemwirken,eingenommenhaben(sieheAbschnitt2."Bei

EinnahmevonClozapindura25mgmitanderenArzneimitteln").

AkuteAbsetzerscheinungenwurdenberichtet(sieheauchAbschnitt2.

"BesondereVorsichtbeiderEinnahmevonClozapindura25mgist

erforderlich:").

Leber-undGallenerkrankungen

Häufig:ErhöhteLeberenzymwerte.

Selten:Leberentzündung,Gelbsucht,EntzündungderBauchspeicheldrüse.

Sehrselten:PlötzlicherZerfallvonLeberzellen(fulminanteLebernekrose).

ErkrankungenderGeschlechtsorganeundderBrustdrüse

Sehrselten:SchmerzhafteDauererektion.

PsychiatrischeErkrankungen

Selten:Unruhe,Erregtheit.

GegenmaßnahmenbeiNebenwirkungen:

BitteinformierenSieIhrenbehandelndenArztüberaufgetretene

Nebenwirkungen,damiterdiesegegebenenfallsspezifischbehandeln

kann.SprechenSiemitIhremArzt,obwegenderNebenwirkungendie

DosisvonClozapindura25mgverringertwerdensoll,oderobdie

Behandlungabgebrochenwerdenmuss.

InformierenSiebitteIhrenArztoderApotheker,wenneinederaufgeführten

NebenwirkungenSieerheblichbeeinträchtigtoderSieNebenwirkungen

bemerken,dienichtindieserGebrauchsinformationangegebensind.

5 5. WIEISTCLOZAPINDURA25MGAUFZUBEWAHREN?

ArzneimittelfürKinderunzugänglichaufbewahren.

SiedürfendasArzneimittelnachdemaufderBlisterpackungundder

FaltschachtelangegebenenVerfalldatumnichtmehrverwenden.Das

VerfalldatumbeziehtsichaufdenletztenTagdesMonats.

Aufbewahrungsbedingungen:

FürdiesesArzneimittelsindkeinebesonderenLagerungsbedingungen

erforderlich.

DasArzneimitteldarfnichtimAbwasseroderHaushaltsabfallentsorgt

werden.FragenSieIhrenApothekerwiedasArzneimittelzuentsorgenist,

wennSieesnichtmehrbenötigen.DieseMaßnahmehilft,dieUmweltzu

schützen.

6 6. WEITEREINFORMATIONEN

WasClozapindura25mgenthält:

DerWirkstoffistClozapin.

1Tabletteenthält25mgClozapin.

DiesonstigenBestandteilesind:Magnesiumstearat(Ph.Eur.);hochdisperses

Siliciumdioxid;PovidonK30;Talkum;Maisstärke;Lactose-Monohydrat.

WieClozapindura25mgaussiehtundInhaltderPackung:

palde-clozapindura25mg-201002clean.rtf

FlachehellgelbeTablettemitabgeschrägterKanteundderPrägung„G“

oberhalbund„G“unterhalbderBruchrilleaufdereinenSeitesowie„CZ“und

darunter„25“aufderanderenSeitederTablette.

Clozapindura25mgistinPackungenmit20(N1),50(N2)und100(N3)

Tablettenerhältlich.

PharmazeutischerUnternehmer

MylanduraGmbH

Postfach100635

64206Darmstadt

Hersteller

McDermottLaboratoriesLtd

(t/aGerardLaboratories)

35/36BaldoyleIndustrialEstate

GrangeRoad,Dublin13

Irland

DieseGebrauchsinformationwurdezuletztüberarbeitetim:

Februar2010

Fachinformation

1. BezeichnungderArzneimittel

Clozapindura25mgTabletten

Clozapindura100mgTabletten

Wirkstoff:Clozapin

ClozapindurakannAgranulozytoseverursachen.DieAnwendungistbeschränktauf:

schizophrenePatienten,dieaufandereNeuroleptikanichtansprechenoderdiese

nichtvertragen,oderPatientenmitPsychosenbeiParkinsonerkrankung,wenn

andereBehandlungenerfolgloswaren(sieheAbschnitt4.1

"Anwendungsgebiete"),

PatientenmitnormalemBlutbild[Leukozytenzahl≥3500/mm 3 (3,5x10 9 /l)und

ZahlderneutrophilenGranulozyten≥2000/mm 3 (2,0x10 9 /l)],

Patienten,beidenenregelmäßigeKontrollenderLeukozytenundneutrophilen

GranulozytennachfolgendemSchemadurchgeführtwerdenkönnen:

wöchentlichwährendderersten18WochenderTherapieunddanachmindestens

alle4WochenwährenddergesamtenBehandlungszeit.DieÜberwachungdes

BlutbildesmusswährenddergesamtenBehandlungundübereinenZeitraum

vonweiteren4WochennachBeendigungderBehandlungmitClozapindura

erfolgen.

DerverschreibendeArztmussdiegefordertenSicherheitsmaßnahmeninvollem

Umfangerfüllen.BeijederKonsultationmussderPatient,derClozapinduraerhält,

daranerinnertwerden,denArztbeijederArtvonInfektion,diesichzuentwickeln

beginnt,sofortzukontaktieren.BesondereAufmerksamkeitsolltegerichtetwerden

aufGrippe-ähnlicheBeschwerdenwieFieber,HalsschmerzenoderandereAnzeichen

einerInfektion,dieAnzeicheneinerNeutropenieseinkönnen.

ClozapinduradarfnurunterstriktermedizinischerÜberwachungangewendet

werdenunterBeachtungderbehördlichenEmpfehlungen.

Myokarditis

DieAnwendungvonClozapinistmitdemerhöhtenRisikoeinerMyokarditis

verbunden,dieinseltenenFällentödlichverlaufenist.Insbesondereindenersten2

MonatenderBehandlungistvoneinemerhöhtenRisikoauszugehen.Seltenwurden

auchtödlicheFälleeinerKardiomyopathieberichtet.

VerdachtaufMyokarditisoderKardiomyopathiebestehtbeiPatienten,die,

insbesondereindenersten2MonatenderBehandlung,einepersistierende

Ruhetachykardieund/oderPalpitationen,Arrhythmien,SchmerzeninderBrustund

andereAnzeichenundSymptomeeinerHerzinsuffizienz(z.B.unerklärliche

Müdigkeit,Atembeschwerden,Kurzatmigkeit)oderMyokardinfarkt-ähnliche

Symptomeentwickeln.

BeiVerdachtaufMyokarditisoderKardiomyopathieistClozapindurasofort

abzusetzenundderPatientunverzüglichzueinemKardiologenzuüberweisen.

PatientenmiteinerbestehendenodervorbekanntenClozapin-induzierten

MyokarditisoderKardiomyopathiedürfennichtwiedermitClozapinbehandelt

werden.

de_82734 Seite1von23

2. QualitativeundquantitativeZusammensetzung

Clozapindura25mg:

1Tabletteenthält25mgClozapin.

Clozapindura100mg:

1Tabletteenthält100mgClozapin.

DievollständigeAuflistungdersonstigenBestandteilesieheAbschnitt6.1

3. Darreichungsform

Tablette

Clozapindura25mgTabletten:

FlachehellgelbeTablettemitabgeschrägterKanteundderPrägung„G“

oberhalbund„G“unterhalbderBruchrilleaufdereinenSeitesowie„CZ“und

darunter„25“aufderanderenSeitederTablette.

Clozapindura100mgTabletten:

FlachehellgelbeTablettemitabgeschrägterKanteundderPrägung„G“

oberhalbund„G“unterhalbderBruchrilleaufdereinenSeitesowie„CZ“und

darunter„100“aufderanderenSeitederTablette.

4. KlinischeAngaben

4.1 Anwendungsgebiete

ClozapinduraistzurBehandlungtherapieresistenterSchizophrenieund

schizophrenerPatientenangezeigt,diemitschweren,nichtzubehandelnden

neurologischenunerwünschtenReaktionenaufandereNeuroleptika

einschließlicheinesatypischenNeuroleptikumsreagieren.

TherapieresistenzistdefiniertalsAusbleibeneinerbefriedigendenklinischen

BesserungtrotzVerwendungangemessenerDosenvonmindestenszwei

verschiedenenNeuroleptikaeinschließlicheinesatypischenNeuroleptikums,

diefüreineangemesseneDauerverabreichtwurden.

ClozapinduraistauchbeiPsychosenimVerlaufeinesMorbusParkinsonnach

VersagenderStandardtherapieangezeigt.

4.2 Dosierung,ArtundDauerderAnwendung

DieBehandlungistvoneineminderBehandlungakuterund

chronischerFormenschizophrenerPsychosenerfahrenenFacharztzu

überwachen.

DieDosisistindividuelleinzustellen.DemPatientenistdieniedrigste

therapeutischwirksameDosiszuverabreichen.

de_82734 Seite2von23

DieBehandlungmitClozapinduradarfnurbeiPatientenmiteiner

Leukozytenzahlvon≥3500/mm 3 (3,5x10 9 /l)undeinerZahlderneutrophilen

Granulozytenvon≥2000/mm 3 (2,0x10 9 /l)innerhalbstandardisierter

Normalwertebegonnenwerden.

BeiPatienten,dieArzneimittelerhalten,diemitClozapindura

pharmakodynamischeoderpharmakokinetischeWechselwirkungeneingehen

könnenwiez.B.BenzodiazepineoderselektiveSerotonin-

Wiederaufnahmehemmer,isteineDosisanpassungvorzunehmen(siehe

Abschnitt4.5"WechselwirkungenmitanderenArzneimittelnundsonstige

Wechselwirkungen").

EineDosissenkungisterforderlichbeiPatienten,beideneneswährendder

TherapiezueinerVerlängerungdesQT-Intervallskommt(sieheAbschnitt4.4

„BesondereWarnhinweiseundVorsichtsmaßnahmenfürdieAnwendung“).

FolgendeDosierungenwerdenempfohlen:

TherapieresistenteSchizophrenie

BeginnderTherapie

DieInitialdosissollte12,5mg(einehalbeTablettezu25mg)ein-oderzweimal

amerstenTagbetragen,gefolgtvoneineroderzweiTablettenzu25mgam

zweitenTag.BeiguterVerträglichkeitkanndietäglicheDosisanschließend

langsaminSchrittenvon25bis50mggesteigertwerdenbiszurErreichung

einerDosierungvonbiszu300mg/Taginnerhalbvon2–3Wochen.Danach

kanndietäglicheDosis,fallsnotwendig,inhalbwöchentlichenoder

vorzugsweisewöchentlichenSchrittenum50–100mggesteigertwerden.

ÄlterePatienten

ZuBeginnderBehandlungwirdeinebesondersniedrigeDosis(12,5mgals

EinmaldosisamerstenTag)empfohlen.DieanschließendeDosissteigerung

solltehöchstens25mgproTagbetragen.

KinderundJugendlicheunter16Jahren

DieWirksamkeitundUnbedenklichkeitvonClozapinduraistbeiKindernund

Jugendlichenunter16Jahrennichtnachgewiesen.EineAnwendungindieser

Gruppesolltedahernichterfolgen,bisweitereDatenvorliegen.

TherapeutischerDosisbereich

BeidenmeistenPatientenkanneineantipsychotischeWirksamkeitbeiDosen

von200–450mgtäglich,aufmehrereEinzeldosenverteilt,erwartetwerden.

DietäglicheGesamtdosiskannaufunterschiedlichhoheEinzeldosenmiteiner

höherenDosisamAbendaufgeteiltwerden.AngabenzurErhaltungsdosissiehe

unten.

Maximaldosis

FüreinenoptimalentherapeutischenNutzenkönneneinigePatientenhöhere

Dosenbenötigen,dieinvorsichtigenSchritten(nichtüber100mg)bisauf

900mg/Tagangehobenwerdenkönnen.DaserhöhteRisikovon

NebenwirkungenbeiDosenüber450mg/Tag(insbesondereKrampfanfälle)

mussbedachtwerden.

Erhaltungsdosis

NachErreichungdesmaximalentherapeutischenNutzenskönnenviele

PatientenwirksammitniedrigerenDosenbehandeltwerden.Einevorsichtige

de_82734 Seite3von23

Titrationnachuntenwirddaherempfohlen.DieBehandlungsollteüber

mindestens6Monatefortgesetztwerden.BeiDosennichtüber200mgtäglich

genügteventuelleineeinmaligeGabeamAbend.

BeendigungderTherapie

IsteineBeendigungderTherapiemitClozapindurageplant,sowirddie

schrittweiseReduzierungderDosisübereinenZeitraumvon1-2Wochen

empfohlen.WennClozapinduraabruptabgesetztwerdenmuss,istderPatient

sorgfältighinsichtlichdesAuftretensvonAbsetzerscheinungenzuüberwachen

(sieheAbschnitt4.4"WarnhinweiseundVorsichtsmaßnahmenfürdie

Anwendung").

WiederaufnahmederTherapie

WenndieletzteClozapin-Dosismehrals2Tagezurückliegt,solltedie

Behandlungwiedermit12,5mg(einehalbeTablettezu25mg)ein-oder

zweimalamerstenTagbeginnen.BeiguterVerträglichkeitkanndieDosisbis

zumtherapeutischenDosisbereichraschergesteigertwerden,alsdiesfürdie

Erstbehandlungempfohlenwird.BeiPatienten,beidenenfrüherbeider

InitialdosiseinHerz-oderAtemstillstandaufgetretenist(sieheAbschnitt4.4

"WarnhinweiseundVorsichtsmaßnahmenfürdieAnwendung")unddie

anschließenddennocherfolgreichaufdietherapeutischeDosistitriertwerden

konnten,mussdieerneuteTitrationmitextremerVorsichtdurchgeführtwerden.

WechselvonanderenNeuroleptikaaufClozapindura

Eswirdgrundsätzlichempfohlen,ClozapinduranichtinKombinationmit

anderenNeuroleptikazuverwenden.WenneineTherapiemitClozapindurabei

Patientenbegonnenwerdensoll,diebereitsandereoraleNeuroleptika

einnehmen,wirdempfohlen,dieBehandlungmitdenanderenNeuroleptika

vorherdurchschrittweiseDosisreduktionzubeenden.

PsychosenimVerlaufeinesMorbusParkinsonnachVersagender

Standardtherapie

DieInitialdosisdarf12,5mg(einehalbeTablettemit25mg)täglichineiner

einmaligenDosisamAbendnichtüberschreiten.Dienachfolgenden

DosiserhöhungenmüsseninSchrittenvon12,5mgvorgenommenwerdenmit

höchstenszweiSchrittenproWochebiszumaximal50mg,einerDosis,die

nichtvordemEndederzweitenWocheerreichtwerdendarf.Dietägliche

GesamtdosissolltevorzugsweiseineinerEinmaldosisamAbendgegeben

werden.

DiedurchschnittlichewirksameDosisbeträgtüblicherweise25–37,5mg

täglich.FallsdieBehandlungmiteinerDosisvon50mgübermindestenseine

WochekeineausreichendeWirksamkeitzeigt,kanndieDosierungvorsichtigin

Schrittenvon12,5mg/Wocheangehobenwerden.

EineDosisvon50mg/TagsolltenurinAusnahmefällen,dieMaximaldosisvon

100mgtäglichdarfnieüberschrittenwerden.

Dosiserhöhungensolltenbegrenztoderaufgeschobenwerden,wenn

orthostatischeHypotension,übermäßigeSedierungoderVerwirrungszustände

auftreten.WährenddererstenWochenderBehandlungsolltederBlutdruck

kontrolliertwerden.

de_82734 Seite4von23

NacheinervollständigenRemissionderpsychotischenSymptomeüber

mindestens2WochenisteineErhöhungderAnti-Parkinson-Medikation

möglich,wenndiesaufGrunddesmotorischenStatusangezeigtist.Wenn

hierbeidiepsychotischenSymptomeerneutauftreten,kanndieDosisvon

ClozapindurainSchrittenvon12,5mg/WochebiszurMaximaldosisvon

100mg/Tagerhöhtwerden.DieGabeerfolgtineinerEinmaldosisoderaufzwei

Einzeldosenverteilt(sieheoben).

BeendigungderTherapie

EineschrittweiseReduzierungderDosisinSchrittenvon12,5mgüber

mindestenseine(besserzwei)Wochenwirdempfohlen.

BeiAuftreteneinerNeutropenieoderAgranulozytosemussdieBehandlung

sofortbeendetwerdenwieinAbschnitt4.4"Warnhinweiseund

VorsichtsmaßnahmenfürdieAnwendung"beschrieben.IndiesemFallisteine

sorgfältigepsychiatrischeÜberwachungdesPatientengeboten,dadie

Symptomeschnellwiederauftretenkönnen.

4.3 Gegenanzeigen

ÜberempfindlichkeitgegendenWirkstoffund/odergegeneinender

anderensonstigenBestandteile;

Patienten,beidenenkeineregelmäßigenBlutuntersuchungendurchgeführt

werdenkönnen;

toxischeoderallergischeGranulozytopenie/Agranulozytoseinder

Vorgeschichte(Ausnahme:Granulozytopenie/Agranulozytosenach

vorherigerChemotherapie);

Clozapin-induzierteAgranulozytoseinderVorgeschichte;

SchädigungderKnochenmarkfunktion;

ungenügendkontrollierteEpilepsie;

alkoholischeoderanderevergiftungsbedingtePsychosen,

ArzneimittelintoxikationenundBewusstseinstrübungen,Kreislaufkollaps

und/oderZNS-DepressionjeglicherGenese;

schwereErkrankungenderNiere

schwereErkrankungendesHerzens(z.B.Myokarditis);

aktiveLebererkrankungen,diemitÜbelkeit,AppetitlosigkeitoderIkterus

einhergehen,progressiveLebererkrankungen,Leberversagen;

paralytischerIleus.

EineBehandlungmitClozapinduradarfnichtdurchgeführtwerdenbei

gleichzeitigerGabevonArzneimitteln,diemöglicherweiseeine

Agranulozytosehervorrufenkönnen;vondergleichzeitigenAnwendungvon

Depot-Neuroleptikawirdabgeraten.

Patienten,dieCarbamazepineinnehmen,dürfennichtgleichzeitigmit

Clozapinbehandeltwerden(sieheauchAbschnitt4.5).

4.4 BesondereWarnhinweiseundVorsichtsmaßnahmenfürdieAnwendung

ClozapindurakannAgranulozytosehervorrufen.DieInzidenzvon

AgranulozytosenunddieLetalitätderAgranulozytosenhatseitEinführungder

ÜberwachungderLeukozyten-undneutrophilenGranulozytenzahldeutlich

abgenommen.DiefolgendenVorsichtsmaßnahmensinddaherzwingend

erforderlichundmüsseninÜbereinstimmungmitdenbehördlichen

Empfehlungendurchgeführtwerden.

de_82734 Seite5von23

WegendesRisikos,dasmitderGabevonClozapinduraverbundenist,darf

dasArzneimittelnurbeisolchenPatientenangewendetwerden,dieunterdie

Einschränkungen,dieimAbschnitt4.1"Anwendungsgebiete"aufgeführtsind,

fallenund

diezuBeginneinnormalesBlutbild[Leukozytenzahl≥3500/mm 3

(3,5x10 9 /l)undZahlderneutrophilenGranulozyten≥2000/mm 3

(2,0x10 9 /l)]habenund

beidenenregelmäßigeKontrollenderLeukozytenundneutrophilen

Granulozytenwöchentlichwährendderersten18WochenderTherapie

unddanachmindestensalle4Wochendurchgeführtwerdenkönnen.Die

ÜberwachungdesBlutbildesmusswährenddergesamtenBehandlungund

übereinenZeitraumvonweiteren4WochennachBeendigungder

BehandlungmitClozapinduraerfolgen.

VorBeginnderClozapin-TherapiemussbeidenPatienteneineBlutbildkontrolle

(siehe"Agranulozytose"),eineAnamneseundeinesorgfältigekörperliche

Untersuchungdurchgeführtwerden.PatientenmitHerzerkrankungeninder

VorgeschichteoderverdächtigenkardialenBefundenbeiderkörperlichen

UntersuchungsolltenfürweitereUntersuchungen,dieaucheinEKGbeinhalten

sollten,aneinenFacharztüberwiesenwerden.SolchePatientensolltennurmit

Clozapinbehandeltwerden,wenndererwarteteNutzendasRisikoeindeutig

überwiegt(sieheAbschnitt4.3"Gegenanzeigen").DerbehandelndeArztsollte

dieDurchführungeinesEKGvorBeginnderBehandlunginBetrachtziehen.

DieerforderlichenSicherheitsmaßnahmenmüssendurchdenverschreibendenArztin

vollemUmfangerfülltwerden.

VorBeginnderBehandlungmussderArztnachbestemWissensicherstellen,dass

nichtzueinemfrüherenZeitpunktbereitsunerwünschtehämatologischeReaktionen

aufClozapinbeimPatientenaufgetretensind,diedenAbbruchderBehandlung

erforderthaben.DieVerschreibungensollennichtfüreinenlängerenZeitraumalsdas

IntervallzwischenzweiBlutbildkontrollenausgestelltwerden.

Clozapinduramusssofortabgesetztwerden,wennzuirgendeinemZeitpunktwährend

derBehandlungdieLeukozytenzahlkleinerals3000/mm³(3,0x10 9 /l)oderdieZahl

neutrophilerGranulozytenkleinerals1500/mm³(1,5x10 9 /l)ist.BeiPatienten,beidenen

dieBehandlungmitClozapinwegenderAbnahmederLeukozyten-oder

Granulozytenzahlabgebrochenwurde,darfClozapinnichterneutwiederangewendet

werden.

BeijederKonsultationmussderPatient,derClozapinduraerhält,daranerinnertwerden,

denArztbeijederArtvonInfektion,diesichzuentwickelnbeginnt,sofortzukontaktieren.

BesondereAufmerksamkeitsollteaufGrippe-ähnlicheBeschwerdenwieFieber,

HalsschmerzenoderandereAnzeichenvonInfektionengerichtetwerden,dieAnzeichen

einerNeutropenieseinkönnen.PatientenundihreBetreuermüssendarüberinformiert

werden,dassbeiAuftreteneinesdieserSymptomeeinesofortigeBlutbildkontrolle

durchgeführtwerdenmuss.JederArzt,derClozapinduraverschreibt,istangehalten,

AufzeichnungenüberdieErgebnissederBlutbildkontrollenallerPatientenzuführenund

alleerforderlichenSchrittezuunternehmen,umeineversehentlicheerneuteGabevon

ClozapindurainderZukunftzuverhindern.

PatientenmitprimärenFunktionsstörungendesKnochenmarksdürfennurmitClozapin

durabehandeltwerden,wennderNutzendasRisikoeindeutigüberwiegt.Siemüssen

vorBeginnderBehandlungsorgfältigdurcheinenHämatologenuntersuchtwerden.

de_82734 Seite6von23

Patienten,dieaufGrundeinerbenignenethnischbedingtenNeutropenieeineniedrige

Leukozytenzahlhaben,müssenbesondersbeobachtetwerden.Siekönnenmit

EinverständniseinesHämatologenmitClozapindurabehandeltwerden.

KontrollenderLeukozyten-undGranulozytenzahl

VorBehandlungsbeginnsinddieLeukozytenzahlunddasDifferenzialblutbildzu

kontrollieren.DieKontrolledesBlutbildesdarfdabeinichtlängerals10Tage

zurückliegen,umsicherzustellen,dassnurPatientenmitnormaler

Leukozytenzahl(Leukozytenzahl≥3500/mm 3 (3,5x10 9 /l)undZahlder

neutrophilenGranulozyten≥2000/mm 3 (2,0x10 9 /l))dasArzneimittelerhalten.

NachBeginnderTherapiemüssendieKontrollenderLeukozytenund

neutrophilenGranulozytenwöchentlichwährendderersten18Wochenund

danachmindestensalle4Wochendurchgeführtwerden.

DieÜberwachungdesBlutbildesmusswährenddergesamtenBehandlungund

übereinenZeitraumvonweiteren4WochennachBeendigungderBehandlung

mitClozapinduraerfolgenoderbiszurWiederherstellungeinesnormalen

Blutbildes(sieheunten"NiedrigeLeukozyten-/Granulozytenzahl").Beijeder

KonsultationmussderPatientdaranerinnertwerden,denbehandelndenArztbei

jederArtvonInfektion,Fieber,HalsschmerzenoderGrippe-ähnlichen

Beschwerden,diesichzuentwickelnbeginnen,sofortzukontaktieren.Bei

AuftretendieserSymptomeoderAnzeicheneinerInfektionmüssensofortdie

LeukozytenzahlbestimmtundeinDifferenzialblutbilddurchgeführtwerden.

NiedrigeLeukozyten-/Granulozytenzahl

WennwährendeinerTherapiemitClozapinduradieLeukozytenzahlabsinktauf

Wertezwischen3500/mm 3 (3,5x10 9 /l)und3000/mm 3 (3,0x10 9 /l)oderdieZahl

derneutrophilenGranulozytenaufWertezwischen2000/mm 3 (2,0x10 9 /l)und

1500/mm 3 (1,5x10 9 /l),müssendieBlutbildkontrollenmindestenszweimal

wöchentlichdurchgeführtwerden,bissichdieWertefürdieLeukozytenund

GranulozytenindenBereichenvon3000-3500/mm 3 (3,0–3,5x10 9 /l)bzw.

1500-2000/mm 3 (1,5-2,0x10 9 /l)oderdarüberstabilisieren.

Clozapinduramusssofortabgesetztwerden,wennwährendderBehandlungdie

Leukozytenzahlkleinerals3000/mm³(3,0x10 9 /l)oderdieZahlneutrophiler

Granulozytenkleinerals1500/mm³(1,5x10 9 /l)ist.Leukozytenzahlund

DifferenzialblutbildmüssendanntäglichbestimmtwerdenunddiePatienten

müssenengmaschighinsichtlichGrippe-ähnlicherSymptomeoderanderer

AnzeichenvonInfektionenüberwachtwerden.Eswirdempfohlen,die

hämatologischenWertedurchzweiUntersuchungenanzweiaufeinander

folgendenTagenbestätigenzulassen;Clozapindurasolltejedochschonnach

dererstenBestimmungabgesetztwerden.AuchnachAbsetzenvonClozapin

durasindweitereBlutbildbestimmungenerforderlich,bisdasnormaleBlutbild

wiederhergestelltist.

AnzahlderBlutkörperchen NotwendigeMaßnahme

Leukozyten Granulozyten

≥3500(3,5x10 9 ) ≥2000(2,0x10 9 ) FortsetzungderClozapindura-

Behandlung

3000–3500

(3,0–3,5x10 9 ) 1500–2000

(1,5-2,0x10 9 ) FortsetzungderClozapindura-

Behandlungmitzweimaliger

Blutbildkontrolle/Wochebiszur

StabilisierungoderAnstiegderZahl

derBlutkörperchen

de_82734 Seite7von23

<3000(<3,0x10 9 ) <1500(1,5x10 9 ) SofortigerAbbruchderClozapin

dura-Behandlung,tägliche

Blutbildkontrollebiszur

Wiederherstellungdesnormalen

Blutbildes,Überwachungauf

Infektionen.KeineReexpositiondes

Patienten.

WennClozapinduraabgesetztwurdeundeinweitererAbfallder

Leukozytenzahlunter2000/mm 3 (2,0x10 9 /l)auftrittoderdieZahlder

neutrophilenGranulozytenunter1000/mm 3 (1,0x10 9 /l)sinkt,mussein

erfahrenerHämatologeherangezogenwerden.

AbbruchderTherapieaushämatologischenGründen

BeiPatienten,beidenendieBehandlungmitClozapindurawegenderAbnahme

derLeukozyten-oderGranulozytenzahl(sieheoben)abgebrochenwurde,darf

Clozapinduranichtwiederangewendetwerden.

JederArzt,derClozapinduraverschreibt,istangehalten,Aufzeichnungenüber

dieErgebnissederBlutbildkontrollenallerPatientenzuführenundalle

erforderlichenSchrittezuunternehmen,umeineversehentlicheerneuteGabe

vonClozapininderZukunftzuverhindern.

AbbruchderTherapieausanderenGründen

WirddieTherapiebeiPatienten,dielängerals18WochenmitClozapindura

behandeltwurden,füreinenZeitraumvonmehralsdreiTagen,aberwenigerals

vierWochenunterbrochen,solltebeierneuterEinstellungaufClozapinduradie

ZählungderLeukozytenundneutrophilenGranulozyteninwöchentlichen

Abständenüberdienächsten6Wochenerfolgen.WennkeineSchädigungendes

Blutbildesauftreten,kanndasMonitoringin4-wöchigenAbständenwieder

aufgenommenwerden.WenndieBehandlungmitClozapindurafür4Wochen

oderlängerunterbrochenwurde,istdasMonitoringwöchentlichwährendder

nächsten18WochenvorzunehmenunddieDosiswiederaufzutitrieren(siehe

Abschnitt4.2"Dosierung,ArtundDauerderAnwendung").

WeitereVorsichtsmaßnahmen

PatientenmitderseltenenhereditärenGalactose-Intoleranz,Lactase-Mangel

oderGlucose-Galactose-MalabsorptionsolltenClozapinduranichteinnehmen.

ImFalleeinerEosinophiliewirddasAbsetzenvonClozapinduraempfohlen,

wenndieZahldereosinophilenGranulozytenüber3000/mm³(3,0x10 9 /l)steigt;

dieTherapiesollteerstwiederbegonnenwerden,wenndieZahldereosinophilen

Granulozytenunter1000/mm³(1,0x10 9 /l)gesunkenist.

ImFalleeinerThrombozytopeniewirddasAbsetzenvonClozapindura

empfohlen,wenndieZahlderThrombozytenunter50000/mm³(50x10 9 /l)sinkt.

WährendderBehandlungmitClozapindurakannorthostatischeHypotension,

mitoderohneBewusstlosigkeit,auftreten.Seltenwurdeübereinen

Kreislaufkollaps,begleitetvonHerzstillstandund/oderAtemstillstand,berichtet.

DieseKomplikationenscheineneherbeigleichzeitigerAnwendungvon

BenzodiazepinenoderanderenPsychopharmaka(sieheAbschnitt4.5

"WechselwirkungenmitanderenArzneimittelnundsonstige

Wechselwirkungen")oderwährendderEinstellphaseundbeischneller

Dosissteigerungaufzutreten.InEinzelfällenwurdendieerwähnten

KomplikationennachdererstenDosisvonClozapinbeobachtet.Dahersollten

de_82734 Seite8von23

Patienten,dieeineTherapiemitClozapindurabeginnen,engmaschig

medizinischüberwachtwerden.

BeiPatientenmitMorbusParkinsonmusswährenddererstenWochender

BehandlungderBlutdruckimStehenundLiegengemessenwerden.

WieandereNeuroleptikakannClozapinduraeineQT-Verlängerung(siehe

Abschnitt4.8„Nebenwirkungen“)verursachen.DaheristVorsichtbeiPatientenmit

Herz-KreislauferkrankungenundQT-VerlängerungeninderFamilienanamnese

geboten.Esempfiehltsich,vorderBehandlungeinAusgangs-EKGaufzunehmen

(sieheauchBeginndiesesAbschnitts)undesimVerlaufderBehandlungzu

kontrollieren;obeineregelmäßigeEKG-Überwachungerforderlichist,solltevon

PatientzuPatientbeurteiltwerden.DieDosissolltegesenktwerden,wennes

währendderBehandlungzueinerVerlängerungdesQT-Intervallskommt.Sie

sollteabgesetztwerden,wenndasQT-IntervallQTc>500msist.Aucheine

regelmäßigeElektrolyt-Kontrolleistzuempfehlen.DiegleichzeitigeGabeanderer

Neuroleptikaistzuvermeiden(sieheAbschnitt4.5„Wechselwirkungenmit

anderenArzneimittelnundsonstigeWechselwirkungen“).

EineAnalysederSicherheitsdatenlässtvermuten,dassdieAnwendungvon

ClozapinmitdemerhöhtenRisikoeinerMyokarditisverbundenist,die

insbesondere,abernichtausschließlich,indenerstenzweiMonatender

Behandlungauftritt.EinigeFällevonMyokarditissindtödlichverlaufen.Auch

FällevonPerikarditis/PerikardergussundKardiomyopathie,diezumTeil

tödlichverliefen,wurdenimZusammenhangmitderAnwendungvonClozapin

berichtet.VerdachtaufMyokarditisoderKardiomyopathiebestehtbeiPatienten,

die,insbesondereindenerstenzweiMonatenderBehandlung,eine

persistierendeRuhetachykardieund/oderPalpitationen,Arrhythmien,

SchmerzeninderBrustundandereAnzeichenundSymptomeeiner

Herzinsuffizienz(z.B.unerklärlicheMüdigkeit,Atembeschwerden,

Kurzatmigkeit)oderMyokardinfarkt-ähnlicheSymptomeentwickeln.Weitere

Symptome,diezusätzlichzudenobenbeschriebenenauftretenkönnen,

schließenGrippe-ähnlicheSymptomeein.BeiVerdachtaufMyokarditisoder

KardiomyopathiemussClozapindurasofortabgesetztundderPatient

schnellstmöglichaneinenKardiologenüberwiesenwerden.

PatientenmitClozapin-induzierterMyokarditisoderKardiomyopathiedürfen

nichtwiedermitClozapindurabehandeltwerden.

PatientenmitEpilepsieinderVorgeschichtemüssenwährendderTherapiemit

Clozapinduraengmaschigüberwachtwerden,daDosis-abhängige

Krampfanfälleberichtetwurden.InsolchenFällensolltedieDosisreduziert

(sieheAbschnitt4.2"Dosierung,ArtundDauerderAnwendung")und,sofern

notwendig,eineantikonvulsiveTherapiebegonnenwerden.

PatientenmiteinervorbestehendenstabilenLebererkrankungkönnenClozapin

duraerhalten,benötigenjedocheineregelmäßigeÜberwachungder

Leberfunktion.SolltenbeiPatientenunterderTherapiemitClozapindura

SymptomeeinermöglichenDysfunktionderLeber,z.B.Übelkeit,Erbrechen

und/oderAppetitlosigkeit,auftreten,müssendieLeberfunktionswertebestimmt

werden.Sinddieseklinischrelevanterhöht(mehralsdasDreifacheder

Normalwerte)odertritteinIkterusauf,istClozapinduraabzusetzen.Die

Behandlungsolltenurfortgesetztwerden(siehe"WiederaufnahmederTherapie"

inAbschnitt4.2"Dosierung,ArtundDauerderAnwendung"),wenndie

ErgebnissedesLeberfunktionstestsnormalsind.IndiesenFällensolltedie

LeberfunktionnachWiederbeginnderTherapieengmaschigüberwachtwerden.

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ClozapindurabesitztanticholinergeEigenschaften,diezuunerwünschten

WirkungenimgesamtenKörperführenkönnen.EinesorgfältigeÜberwachung

istbeibestehenderProstatavergrößerungundEngwinkelglaukomangezeigt.

Clozapindurakann-wahrscheinlichaufGrundseineranticholinergen

Eigenschaften-inunterschiedlichemAusmaßzueinerAbnahmeder

Darmperistaltikführen.SowurdenObstipation,Darmverschlussund

KoprostasebishinzumparalytischenIleus,inseltenenFällenmitletalem

Ausgang,beobachtet(sieheAbschnitt4.8"Nebenwirkungen").Besondere

VorsichtistnotwendigbeiPatienten,dieeineBegleitmedikationmit

obstipierenderWirkung(besonderssolchemitanticholinergenEigenschaftenwie

verschiedeneNeuroleptika,AntidepressivaundAntiparkinsonmittel)erhalten,bei

denenDickdarmerkrankungeninderVorgeschichteaufgetretensindoderbei

denenfrüherchirurgischeMaßnahmenamUnterbauchdurchgeführtwurden,da

diesdieSituationnochverschlimmernkann.Esistvonentscheidender

Bedeutung,dasseineObstipationerkanntundaktivbehandeltwird.

WährendderTherapiemitClozapindura,vorwiegendindenersten3Wochen

derBehandlung,kanneinevorübergehendeErhöhungderKörpertemperatur

über38°Cauftreten.DiesesFieberistimAllgemeinenharmlos.Gelegentlich

kanndamiteinAnstiegoderAbfallderLeukozytenzahlverbundensein.Patienten

mitFiebersolltensorgfältiguntersuchtwerden,umeinemöglichezugrunde

liegendeInfektionoderdieEntwicklungeinerAgranulozytoseauszuschließen.

BeihohemFiebersollteandieMöglichkeiteinesmalignenneuroleptischen

Syndromsgedachtwerden.

SeltenwurdenFällevonverminderterGlukosetoleranzund/oderdie

EntstehungoderVerstärkungeinesDiabetesmellituswährendderBehandlung

mitClozapinberichtet.EinMechanismusfürdiesemöglicheNebenwirkungist

bishernichtbekannt.SehrseltenwurdenFällevonschwererHyperglykämiemit

KetoazidoseoderhyperosmolaremKomaberichtet,vondeneneinigetödlich

verliefen.DerartigeSymptomewurdenauchbeiPatientenbeobachtet,dieinihrer

AnamnesekeineHyperglykämieaufwiesen.NachdenvorhandenenFollow-up-

DatenkamesbeidenmeistenPatientennachAbsetzenvonClozapinzueiner

NormalisierungderBlutzuckerwerteundzumWiederauftretennach

Reexposition.DasAbsetzenvonClozapinsolltebeiPatientenerwogenwerden,

beidenendieaktivemedikamentöseBehandlungderHyperglykämienicht

erfolgreichwar.

ClozapindurakanndasRisikoeinerThromboembolieerhöhen.Deshalbsollte

eineImmobilisierungderPatientenvermiedenwerden.

NachplötzlichemAbsetzenvonClozapinwurdenakuteAbsetzerscheinungen

berichtet.DaherwirdeineausschleichendeBeendigungderBehandlung

empfohlen.WennClozapinduraabruptabgesetztwerdenmuss(z.B.beieiner

Leukopenie)istderPatientsorgfältighinsichtlichdesWiederauftretensder

PsychosesowiederSymptomeeinescholinergenRebounds,wiez.B.

vermehrtesSchwitzen,Kopfschmerzen,Übelkeit,ErbrechenundDurchfall,zu

überwachen.

ÄlterePatienten

BeiälterenPatientenwirdempfohlen,dieTherapiemiteinerniedrigerenDosiszu

beginnen(sieheAbschnitt4.2"Dosierung,ArtundDauerderAnwendung").

BeiderBehandlungmitClozapindurakanneszuorthostatischerHypotension

kommen.Tachykardien,dielängereZeitbestehenbleibenkönnen,wurden

berichtet.ÄlterePatienten,insbesonderePatientenmitbeeinträchtigterHerz-

Kreislauffunktion,könnenanfälligerfürdieseKomplikationensein.

de_82734 Seite10von23

ÄlterePatientenkönnenauchbesondersanfälligseinfürdieanticholinergen

EigenschaftenvonClozapindurawieHarnretentionundObstipation.

ErhöhtesRisikofürdasAuftretenvonunerwünschtencerebrovaskulären

Ereignissen

Inrandomisierten,placebokontrolliertenklinischenStudienmitanDemenz

erkranktenPatienten,diemiteinigenatypischenAntipsychotikabehandeltwurden,

wurdeeinetwaumdasdreifacheerhöhtesRisikofürunerwünschte

cerebrovaskuläreEreignissebeobachtet.DerMechanismus,derzudieser

Risikoerhöhungführt,istunbekannt.Eskannnichtausgeschlossenwerden,dass

dieseWirkungauchbeiderAnwendungandererAntipsychotikaoderbeianderen

Patientengruppenauftritt.ClozapindurasolltedaherbeiPatienten,dieein

erhöhtesSchlaganfallrisikohaben,mitVorsichtangewendetwerden.

Thromboembolie-Risiko

ImZusammenhangmitderAnwendungvonAntipsychotikasindFällevonvenösen

Thromboembolien(VTE)berichtetworden.DaPatienten,diemitAntipsychotika

behandeltwerden,häufigerworbeneRisikofaktorenfürVTEaufweisen,solltenalle

möglichenRisikofaktorenfürVTEvorundwährendderBehandlungmitClozapin

duraidentifiziertundPräventivmaßnahmenergriffenwerden.

4.5 WechselwirkungenmitanderenArzneimittelnundsonstige

Wechselwirkungen

KontraindizierteBegleitmedikation

ArzneimittelmitKnochenmark-supprimierendenEigenschaftendürfennicht

gleichzeitigmitClozapinduraangewendetwerden(sieheAbschnitt4.3

"Gegenanzeigen").

LangwirkendeDepot-Neuroleptika(mitmyelosuppressivenEigenschaften)

dürfennichtgleichzeitigmitClozapinduraangewendetwerden,dadiese

ArzneimittelnichtraschausdemKörperentferntwerdenkönnen,wenndies

erforderlichistwiez.B.beiAuftreteneinerNeutropenie(sieheAbschnitt4.3

"Gegenanzeigen").

WegendermöglichenPotenzierungdessedierendenEffektesdarfAlkoholnicht

gleichzeitigmitClozapinduraeingenommenwerden.

VorsichtsmaßnahmeneinschließlichDosisanpassungen

ClozapindurakanndiezentralenEffekteandererZNS-dämpfenderWirkstoffe

wieNarkosemittel,AntihistaminikaundBenzodiazepineverstärken.Besondere

Vorsichtistangezeigt,wenneineBehandlungmitClozapindurabeiPatienten

begonnenwird,dieeinBenzodiazepinoderanderePsychopharmakaerhalten.

DiesePatientenkönneneinerhöhtesRisikofüreinenKreislaufkollapshaben,der

inseltenenFällenschwerwiegendseinundzuHerzstillstandund/oder

Atemstillstandführenkann.Esistnichtsicher,obderKollapsdesKreislauf-oder

AtmungssystemsdurcheineDosisanpassungverhindertwerdenkann.

BeiKombinationmitanticholinergwirkenden,blutdrucksenkendenoder

respiratorischdämpfendenSubstanzenistwegeneinermöglichen

WirkungsverstärkungVorsichtgeboten.

Wegenseineranti-α-adrenergenWirkungkannClozapinduraden

blutdrucksteigerndenEffektvonNoradrenalinoderanderenvorwiegendα-

de_82734 Seite11von23

adrenergenSubstanzenreduzierenunddenblutdrucksteigerndenEffektvon

Adrenalinumkehren.

DiegleichzeitigeGabeandererQT-verlängernderArzneimittel(z.B.andere

Neuroleptika)odervonPräparaten,dieeinUngleichgewichtimElektrolythaushalt

verursachen(z.B.Diuretika),solltevermiedenwerden.

DiegleichzeitigeAnwendungvonSubstanzen,diebekannterweisedieAktivität

einigerCytochromP450-Isoenzymeinhibieren,kannzueinemAnstiegder

Clozapin-SpiegelführenunddieClozapin-Dosismussmöglicherweisereduziert

werden,umunerwünschteWirkungenzuverhindern.Diesgiltinsbesonderefür

CYP1A2-InhibitorenwieKoffeinunddieselektivenSerotonin-

WiederaufnahmehemmerFluvoxaminund(eherumstritten)Paroxetin.Einigeder

übrigenSerotonin-WiederaufnahmehemmerwieFluoxetinundSertralinsind

CYP2D6-Inhibitorenundinfolgedessensindgrößerepharmakokinetische

WechselwirkungenmitClozapinwenigerwahrscheinlich.Dementsprechendsind

pharmakokinetischeWechselwirkungenmitCYP3A4-InhibitorenwieAzol-

Antimykotika,Cimetidin,ErythromycinundProtease-Inhibitoren

unwahrscheinlich,obwohleinigeWechselwirkungenberichtetwurden.Dader

Clozapin-PlasmaspiegeldurchKoffeinerhöhtundnach5TagenohneKoffein-

Aufnahmeumca.50%sinkenkann,könnenDosisänderungenvonClozapin

notwendigseinbeieinerÄnderungdesKoffein-Konsums.Beiplötzlicher

BeendigungdesZigarettenrauchenskanndieClozapin-Plasmakonzentration

erhöhtsein,waszuverstärktemAuftretenvonNebenwirkungenführenkann.

DiegleichzeitigeVerabreichungvonSubstanzen,diebekanntermaßendie

AktivitätvonCytochromP450-Isoenzymeninduzieren,kanndenPlasmaspiegel

vonClozapinsenken,waszueinervermindertenWirksamkeitführt.Interaktionen

mitClozapinwurdenfürInduktorenvonCytochromP450-Enzymenwiez.B.

Carbamazepin(darfwegenseinesmyelosuppressivenPotenzialsnicht

gleichzeitigmitClozapinangewendetwerden),PhenytoinoderRifampicin

berichtet.BekannteCYP1A2-Induktorenwiez.B.Omeprazolkönnenzur

SenkungdesClozapin-Plasmaspiegelsführen.

AndereWechselwirkungen

BeiKombinationmitLithiumoderanderenZNS-aktivenSubstanzenist

möglicherweisedasRisikofürdasAuftreteneinesmalignenneuroleptischen

Syndromserhöht.

SeltenwurdenschwereepileptischeAnfälleeinschließlichdemerstmaligen

AuftretenvonKrampfanfällenbeiNicht-EpileptikernundEinzelfällevonDelirien

beiderKombinationvonClozapinmitValproinsäurebeschrieben.DieserEffekt

beruhtmöglicherweiseaufeinerpharmakodynamischenInteraktion,deren

Mechanismusnichtbekanntist.

VorsichtistgebotenbeiPatienten,diegleichzeitigmitanderenArzneimitteln

behandeltwerden,diedieCytochromP450-Isoenzymeentwederhemmenoder

induzieren.MittrizyklischenAntidepressiva,Phenothiazinenund

AntiarrhythmikaderKlasse1

C ,diebekannterweiseandasCytochromP450

2D6binden,wurdenbisherkeineklinischrelevantenInteraktionenbeobachtet.

EineAuflistungvonArzneimittelwechselwirkungenmitClozapindura,diealsdie

wichtigstenangesehenwerden,sindinTabelle1enthalten(diesistkeine

abschließendeAufzählung).

Tabelle1:DiehäufigstenArzneimittelwechselwirkungenmitClozapin

de_82734 Seite12von23

Arzneimittel Wechselwirkung Kommentar

Wirkstoffe,diedieKnochenmarkfunktion

supprimieren(z.B.Carbamazepin,

Chloramphenicol,Sulfonamide(z.B.Co-

Trimoxazol),Pyrazolone,Analgetika(z.B.

Phenylbutazon),Penicillamin,zytotoxische

StoffeundlangwirkendeDepot-Injektionen

vonNeuroleptika) ErhöhungdesRisikos

und/oderderSchwere

einerKnochenmark-

suppression Clozapinduradarf

nichtgleichzeitigmit

anderenArzneimitteln

angewendetwerden,

diebekanntermaßen

dasPotenzialhaben,

dieKnochenmark-

funktionzu

supprimieren(siehe

Abschnitt4.3"Gegen-

anzeigen").

Benzodiazepine Diegleichzeitige

Anwendungkanndas

RisikoimHinblickauf

einenKreislaufkollaps

erhöhen,derzuHerz-

und/oderAtemstillstand

führenkann. ObwohldasEreignis

seltenauftritt,istbei

gleichzeitiger

Anwendungdieser

WirkstoffeVorsicht

geboten.Berichte

lassenvermuten,dass

Atemdepressionund

Kollapsvermehrtzu

Beginnder

Kombinations-

behandlungauftreten

oderbeizusätzlicher

GabevonClozapin

durazueiner

bestehenden

Benzodiazepin-

Behandlung.

Anticholinergika Clozapinverstärktdie

Wirkungendieser

ArzneimittelaufGrund

zusätzlicheranticholinerger

Aktivität. Beobachtungder

Patientenauf

anticholinerge

Nebenwirkungenwie

z.B.Obstipation,

insbesonderebei

Verwendungzur

Unterstützungder

Kontrollevon

übermäßigem

Speichelfluss.

Antihypertonika ClozapinkannaufGrund

seinersympathomimetisch

antagonistischenWirkung

dieblutdrucksenkende

WirkungdieserArzneimittel

verstärken. Vorsichtistgebotenbei

gleichzeitiger

Anwendungvon

Clozapinduraund

Antihypertonika.Die

Patientensolltenauf

dasRisikoeiner

Blutdrucksenkung,

insbesonderewährend

desZeitraumsder

initialenDosistitration,

hingewiesenwerden.

Alkohol,MAO-Hemmer,ZNS-dämpfende

SubstanzeneinschließlichNarkosemittelund

Benzodiazepine Verstärkungderzentralen

Effekte.ZusätzlicheZNS-

Depressionund Vorsichtistgebotenbei

gleichzeitiger

Anwendungvon

de_82734 Seite13von23

Beeinträchtigungder

kognitivenund

motorischenLeistungen

beigleichzeitiger

Anwendungdieser

Substanzen. Clozapinduramit

anderenZNS-aktiven

Stoffen.DiePatienten

solltenaufdiemögliche

zusätzlichesedative

Wirkunghingewiesen

undvorderaktiven

Teilnahmeam

Straßenverkehrund

demBedienenvon

Maschinengewarnt

werden.

SubstanzenmitsehrhoherProtein-bindung

(z.B.WarfarinundDigoxin) Clozapinkanndie

Plasmakonzentration

dieserStoffeerhöhenauf

GrundihrerVerdrängung

vondenPlasmaproteinen. DiePatientensolltenim

Hinblickaufdas

Auftretenvon

Nebenwirkungen,die

durchdieseArzneimittel

hervorgerufenwerden

können,beobachtetund

dieDosenderProtein-

gebundenenStoffe

angepasstwerden,

sofernerforderlich.

Phenytoin DiezusätzlicheGabevon

PhenytoinzurClozapin-

Behandlungkanneinen

AbfallderPlasma-

konzentrationvonClozapin

verursachen. WennPhenytoin

gegebenwerdenmuss,

mussderPatient

engmaschigimHinblick

aufeine

Verschlechterungoder

dasWiederauftreten

vonpsychotischen

Symptomenüberwacht

werden.

Lithium DiegleichzeitigeGabe

kanndasRisikofürdas

Auftreteneinesmalignen

neuroleptischenSyndroms

erhöhen. Überwachungauf

Anzeichenund

Symptomedes

malignen

neuroleptischen

Syndroms.

4.6 SchwangerschaftundStillzeit

Schwangerschaft

FürClozapinliegennurbegrenzteklinischeDatenzurAnwendungwährendder

Schwangerschaftvor.TierstudienergabenkeineHinweiseaufdirekteoder

indirekteschädlicheWirkungeninBezugaufSchwangerschaft,

embryonale/fetaleEntwicklung,GeburtoderpostnataleEntwicklung(siehe

Abschnitt5.3"PräklinischeDatenzurSicherheit").DieAnwendungbei

SchwangerendarfnurunterbesondererVorsichterfolgen.

Stillzeit

Tierstudienlegennahe,dassClozapinindieMuttermilchausgeschiedenwird

undeineWirkungbeimzustillendenSäuglinghat;dahersolltenMütter,die

Clozapinduraerhalten,nichtstillen.

FrauenimgebärfähigenAlter

de_82734 Seite14von23

AlsErgebnisdesWechselsvonanderenNeuroleptikazuClozapindurakann

eineNormalisierungimMenstruationszykluseintreten.DahermüssenFrauen

imgebärfähigenAlterfürgeeignetekontrazeptiveMaßnahmensorgen.

4.7 AuswirkungenaufdieVerkehrstüchtigkeitunddieFähigkeitzum

BedienenvonMaschinen

ClozapindurakannvorallemwährenddererstenWochenderBehandlungzu

SedationführenunddieSchwellefürKrampfanfällesenken.Dahersollteaufdie

aktiveTeilnahmeamStraßenverkehrunddasBedienenvonMaschinen

verzichtetwerden.

4.8 Nebenwirkungen

DasNebenwirkungsprofilvonClozapinkannzumgrößtenTeilausseinen

pharmakologischenEigenschaftenabgeleitetwerden.EinewichtigeAusnahme

istseineEigenschaft,Agranulozytoseverursachenzukönnen(sieheAbschnitt

4.4"WarnhinweiseundVorsichtsmaßnahmenfürdieAnwendung").Wegen

diesesRisikosistdieAnwendungauftherapieresistenteSchizophrenienund

PsychosenimVerlaufeinesMorbusParkinsonnachVersagender

Standardtherapiebeschränkt.DieDurchführungvonBlutbildkontrollenistein

wesentlicherTeilderBetreuungvonPatienten,dieClozapinerhalten.Darüber

hinausmussderArztauchaufandereseltene,aberschwerwiegende

Nebenwirkungenachten,diemöglicherweiseimfrühenStadiumnurdurch

sorgfältigeBeobachtungundBefragungderPatientendiagnostiziertwerden

können,umschwereErkrankungenundTodesfällezuvermeiden.

BlutbildendesundlymphatischesSystem

DieEntstehungvonGranulozytopenienundAgranulozytosenistein

grundsätzlichesRisikobeiderClozapin-Behandlung.Obwohldiedurch

ClozapinduraverursachteAgranulozytoseimAllgemeinendurchAbbruchder

Behandlungreversibelist,kannsiezueinerSepsisundzumTodeführen.Dadas

sofortigeAbsetzendesArzneimittelsnotwendigist,umdieEntwicklungeiner

lebensbedrohendenAgranulozytosezuvermeiden,istdieKontrolleder

Leukozytenzahlzwingenderforderlich(sieheAbschnitt4.4"Warnhinweiseund

VorsichtsmaßnahmenfürdieAnwendung").

Tabelle2gibteinenÜberblicküberdiegeschätzteInzidenzder

AgranulozytosenfürdieeinzelnenBehandlungsperiodenmitClozapindura.

Tabelle2:GeschätzteInzidenzderAgranulozytosen 1

Behandlungsperiode InzidenzderAgranulozytosenpro100000

beobachtetePatientenwochen 2

Wochen0–18 32,0

Wochen19–52 2,3

abWoche53 1,8

Ausdem"ClozarilPatientMonitoringService"inGroßbritannien,

Beobachtungszeitvon1989bis2001

PatientenzeitensinddieSummenderindividuellenZeiteinheitenderPatienten

unterBeobachtungvondererstenClozapin-GabebiszumAuftretender

Agranulozytose.Z.B.können100000Patientenwochenbei1000Patienten,

dieüber100WochenunterBeobachtungwaren,biszumAuftretender

de_82734 Seite15von23

Agranulozytosegesehenwerden(100x1000=100000)oderbei

200Patienten,dieüber500Wochenbeobachtetwurden(200x500=100000).

DiekumulativeInzidenzderAgranulozytoseimbritischen"ClozarilPatient

MonitoringService"imgesamtenBeobachtungszeitraum(0-11,6Jahrezwischen

1989und2001)beträgt0,78%.DieMehrzahlderFälle(etwa70%)tratinden

ersten18Behandlungswochenauf.

EndokrineErkrankungen

InseltenenFällenwurdeeineHyperprolaktinämiewährendderBehandlungmit

Clozapingemeldet.EinzelneBerichtebeschreibeneinPseudophäochromocytom

imZusammenhangmiteinerClozapin-Behandlung.

Stoffwechsel-undErnährungsstörungen

SeltenwurdenwährendderBehandlungmitClozapineineverminderte

Glukosetoleranzund/oderdasAuftretenodereineVerschlechterungvon

Diabetesmellitusberichtet.BeimitClozapinbehandeltenPatientenohne

HyperglykämieinderVorgeschichtewurdeninsehrseltenenFällenschwere

Hyperglykämienberichtet,diemanchmalzuKetoazidosenundhyperosmolarem

Komaführten.BeidenmeistenPatientennormalisiertesichderGlukosespiegel

nachAbsetzenvonClozapin.InmanchenFällentratnachWiederbeginnder

BehandlungerneutHyperglykämieauf.ObwohldiemeistenPatienten

RisikofaktorenfürnichtInsulin-abhängigenDiabetesmellitusaufwiesen,wurde

HyperglykämieauchbeiPatienten,beidenenkeineRisikofaktorenbekannt

waren,dokumentiert(sieheAbschnitt4.4"Warnhinweiseund

VorsichtsmaßnahmenfürdieAnwendung").

ErkrankungendesNervensystems

SehrhäufigwurdenSchläfrigkeit/SedierungundSchwindelbeobachtet.

ClozapindurakannzuVeränderungendesKurvenverlaufsimEEG,

einschließlichdemAuftretenvonSpike/Wave-Komplexen,undDosis-abhängigzu

einerErhöhungderepileptischenKrampfbereitschaftführen.Myoklonische

ZuckungenodergeneralisierteKrampfanfällekönneninduziertwerden.Die

WahrscheinlichkeitfürdasAuftretendieserSymptomeisterhöhtbeieiner

schnellenDosissteigerungundbeiPatientenmitvorbestehenderEpilepsie.In

solchenFällenistdieDosiszureduzierenundgegebenenfallseineBehandlung

miteinemAntikonvulsivumeinzuleiten.DieGabevonCarbamazepinmuss

wegenseinerKnochenmark-supprimierendenEigenschaftenvermiedenwerden.

BeianderenAntikonvulsivamussdieMöglichkeitvonpharmakokinetischen

Wechselwirkungenberücksichtigtwerden.SeltenkannbeiPatienten,diemit

Clozapindurabehandeltwerden,einDeliriumauftreten.

SehrseltenwurdenSpätdyskinesienbeiPatientenbeobachtet,dievorhermit

anderenNeuroleptikabehandeltwurden.Spätdyskinesien,dieunteranderen

Neuroleptikaauftraten,bessertensichmitClozapin.

Herzerkrankungen

BesondersindenerstenWochenderBehandlungkanneszuTachykardieundzu

orthostatischerHypotonie,mitoderohneBewusstlosigkeit,kommen.Die

PrävalenzundSchwerederHypotoniewerdendurchdieGeschwindigkeitund

dasAusmaßderDosissteigerungbeeinflusst.KreislaufkollapsalsErgebniseiner

schwerenHypotonie,insbesondereinVerbindungmiteineraggressiven

Dosistitration,mitdermöglicherweiseschwerwiegendenKonsequenzeinesHerz-

oderAtemstillstandswurdeunterClozapinberichtet.

de_82734 Seite16von23

EinkleinerTeildermitClozapindurabehandeltenPatientenkannEKG-

Veränderungenentwickeln,diemitdenenandererNeuroleptikavergleichbarsind,

einschließlichUnterdrückungdesST-SegmentsundAbflachungoderInversionder

T-Wellen.DieseÄnderungennormalisierensichnachAbsetzenvonClozapindura.

DieklinischeBedeutungdieserÄnderungenistunklar.Essolltejedoch

berücksichtigtwerden,dassdieseAbweichungenvonderNormauchbeiPatienten

mitMyokarditisgesehenwurden.EskannauchzurQT-Verlängerungkommen.

EinzelfällevonHerzrhythmusstörungen,Perikarditis/Perikardergussund

Myokarditiswurdenberichtet,vondeneneinigetödlichverliefen.DieMehrzahl

derMyokarditis-Fälletratinnerhalbderersten2Monatenach

BehandlungsbeginnmitClozapinauf.KardiomyopathientratenimAllgemeinen

zueinemspäterenZeitpunktderBehandlungauf.

EosinophiliewurdeineinigenFälleninVerbindungmitMyokarditis(ca.14%)und

Perikarditis/Perikardergussberichtet;esistjedochnichtbekannt,obEosinophilie

einverlässlicherprognostischerFaktorfüreineKarditisist.

AnzeichenundSymptomeeinerMyokarditissindpersistierende

Ruhetachykardie,Palpitationen,Arrhythmien,SchmerzeninderBrustundandere

SymptomeeinerHerzinsuffizienz(z.B.unerklärlicheMüdigkeit,

Atembeschwerden,Kurzatmigkeit)oderandereMyokardinfarkt-ähnliche

Symptome.WeitereSymptome,diezusätzlichzudenobenbeschriebenen

auftretenkönnen,schließenGrippe-ähnlicheSymptomeein.

PlötzlicheunerklärlicheTodesfälletretenbekanntermaßenbeipsychiatrischen

PatientenunterkonventionellerantipsychotischerMedikationauf,aberauchbei

unbehandeltenpsychiatrischenPatienten.SolcheTodesfällewurdenauchsehr

seltenbeiPatientenberichtet,dieClozapinerhielten.

Gefäßerkrankungen

HäufigkeitaufGrundlagederverfügbarenDatennichtabschätzbar:Fällevon

Thromboembolien(einschließlichFällenvonLungenembolieundFällenvontiefer

Venenthrombose).

ErkrankungenderAtemwege,desBrustraumsundMediastinums

SelteneFälleeinesPleuraergusseswurdenberichtet.Sehrseltentraten

AtemdepressionoderAtemstillstandmitundohneKreislaufkollapsauf(siehe

Abschnitte4.4"WarnhinweiseundVorsichtsmaßnahmenfürdieAnwendung"

und4.5"WechselwirkungenmitanderenArzneimittelnundsonstige

Wechselwirkungen").

Magen-Darm-Trakt

SehrhäufigwurdenObstipationundübermäßigerSpeichelfluss,häufigÜbelkeit

undErbrechenbeobachtet.SehrseltenkanneinIleusauftreten(sieheAbschnitt

4.4"WarnhinweiseundVorsichtsmaßnahmenfürdieAnwendung").Seltenist

dieClozapin-BehandlungmiteinerDysphagieverbunden.EineAspirationvon

NahrungkannbeiPatientenmitDysphagieoderalsFolgeakuter

Überdosierungauftreten.

ErkrankungenderLeberundGalle

Eskönneneinevorübergehende,asymptomatischeErhöhungder

LeberenzymwerteundseltenHepatitisundcholestatischerIkterusauftreten.

SehrseltenwurdeeinefulminanteLebernekroseberichtet.TritteinIkterusauf,

de_82734 Seite17von23

istClozapinduraabzusetzen(sieheAbschnitt4.4"Warnhinweiseund

VorsichtsmaßnahmenfürdieAnwendung").Seltenwurdeeineakute

Pankreatitisberichtet.

Nierenerkrankungen

EinzelfällevonakuterinterstitiellerNephritiswurdeninVerbindungmiteiner

Clozapin-Therapieberichtet.

Geschlechtsorgane

SehrseltenwurdePriapismusberichtet.

AllgemeineErkrankungen

EswurdenFällevonmalignemneuroleptischemSyndromberichtetbei

Patienten,dieClozapinalleinoderinKombinationmitLithiumoderanderen

ZNS-aktivenSubstanzenerhaltenhaben.

AkuteAbsetzerscheinungenwurdenberichtet(sieheAbschnitt4.4

"WarnhinweiseundVorsichtsmaßnahmenfürdieAnwendung").

DiefolgendeTabelle(Tabelle3)fasstdieunerwünschtenWirkungen

zusammen,diespontanundausklinischenPrüfungenberichtetwurden.

Tabelle3:AbschätzungderHäufigkeitvonbehandlungs-bedingten

unerwünschtenWirkungenausSpontanberichtenundklinischenPrüfungen

DieunerwünschtenWirkungenwerdennachderHäufigkeiteingeteilt.Beiden

HäufigkeitsangabenzuNebenwirkungenwerdenfolgendeKategorienzugrunde

gelegt:

Sehrhäufig(≥1/10)

Häufig(≥1/100,<1/10)

Gelegentlich(≥1/1000,<1/100)

Selten(≥1/10000,<1/1000)

Sehrselten(<1/10000)

Nichtbekannt(HäufigkeitaufGrundlagederverfügbarenDatennichtabschätzbar)

Untersuchungen

Selten ErhöhteKreatinphosphokinase-Werte

Herzerkrankungen

Sehrhäufig Tachykardie

Häufig EKG-Veränderungen

Selten Kreislaufkollaps,Arrhythmie,Myokarditis,

Perikarditis/Perikarderguss

Sehrselten Kardiomyopathie,Herzstillstand,QT-

Verlängerung,Torsadesdepointes

ErkrankungendesBlutesunddesLymphsystems

Häufig Leukopenie/verminderte

Leukozytenzahl/Neutropenie,Eosinophilie,

Leukozytose

Gelegentlich Agranulozytose

Selten Anämie

Sehrselten Thrombozytopenie,Thrombozythämie

EndokrineErkrankungen

Selten Hyperprolaktinämie

de_82734 Seite18von23

Sehrselten Pseudophäochromozytom

ErkrankungendesNervensystems

Sehrhäufig Schläfrigkeit/Sedierung,Schwindel

Häufig VerschwommenesSehen,

Kopfschmerzen,Tremor,Rigor,Akathisie,

extrapyramidaleSymptome,

Krampfanfälle/Konvulsionen,

myoklonischeZuckungen

Selten Konfusion,Delir

Sehrselten Spätdyskinesie

ErkrankungenderAtemwege,desBrustraumsundMediastinums

Selten AspirationvonaufgenommenerNahrung,

Pleuraerguss

Sehrselten Atemdepression/Atemstillstand

ErkrankungendesGastrointestinaltrakts

Sehrhäufig Obstipation,übermäßigerSpeichelfluss

Häufig Übelkeit,Erbrechen,Appetitlosigkeit,

trockenerMund

Selten Dysphagie

Sehrselten VergrößerungderOhrspeicheldrüse,

Darmverschluss/paralytischer

Ileus/Koprostase

ErkrankungenderNierenundHarnwege

Häufig Harninkontinenz,Harnverhalten

Sehrselten InterstitielleNephritis

ErkrankungenderHautunddesUnterhautzellgewebes

Sehrselten Hautreaktionen

Skelettmuskulatur-,Bindegewebserkrankungen

Selten Polyserositis

Stoffwechsel-undErnährungsstörungen

Häufig Gewichtszunahme

Selten VerminderteGlukosetoleranzund

Diabetesmellitus

Sehrselten Ketoazidose,hyperosmolaresKoma,

schwereHyperglykämie,

Hypertriglyzeridämie,

Hypercholesterolämie

Gefäßerkrankungen

Häufig Hypertonie,orthostatischeHypotonie,

Synkope

Nichtbekannt FällevonThromboembolien

(einschließlichFällenvonLungenembolie

undFällenvontieferVenenthrombose).

AllgemeineErkrankungen

Häufig Müdigkeit,Fieber,benigneHyperthermie,

StörungderSchweiß-und

Temperaturregulation

Gelegentlich MalignesneuroleptischesSyndrom

Sehrselten UnerklärlicherplötzlicherTod

de_82734 Seite19von23

Leber-undGallenerkrankungen

Häufig ErhöhteLeberenzymwerte

Selten Hepatitis,cholestatischerIkterus,

Pankreatitis

Sehrselten FulminanteLebernekrose

ErkrankungenderGeschlechtsorganeundderBrustdrüse

Sehrselten Priapismus

PsychiatrischeErkrankungen

Selten Unruhe,Agitation

4.9 Überdosierung

InFälleneinerbeabsichtigtenoderversehentlichenakutenÜberdosierungmit

Clozapin,überdieInformationenverfügbarsind,betrugdieLetalitätca.12%.

DiemeistenTodesfällewarenmitHerzversagenoderaspirationsbedingter

PneumonieverbundenundtratenbeiDosenüber2000mgClozapinauf.Es

gibtBerichteüberPatienten,diesichnacheinerIntoxikationmitmehrals

10000mgClozapinwiedererholten.BeieinigenerwachsenenPersonen,vor

allembeisolchen,diezuvornichtmitClozapinbehandeltwordenwaren,führte

allerdingsdieEinnahmeeinerDosisvonnur400mgClozapinzu

lebensbedrohlichenkomatösenZuständenundineinemFallzumTod.Bei

KleinkindernführtedieEinnahmevon50bis200mgzustarkerSedierungund

Koma,ohnedassbisherTodesfällebeobachtetwurden.

SymptomederIntoxikation

Schläfrigkeit,Lethargie,Areflexie,Koma,Verwirrtheit,Halluzinationen,Agitiertheit,

Delirium,extrapyramidaleSymptome,Hyperreflexie,Konvulsionen;übermäßiger

Speichelfluss,Mydriasis,verschwommenesSehen,Thermolabilität;Hypotonie,

Kollaps,Tachykardie,kardialeArrhythmien;Aspirationspneumonie,Dyspnoe,

Atemdepressionoder-insuffizienz.

TherapievonIntoxikationen

Magenspülungund/oderGabevonAktivkohleinnerhalbderersten6Stunden

nachEinnahmederSubstanz.Peritoneal-oderHämodialysesind

wahrscheinlichunwirksam.SymptomatischeBehandlungunterlaufender

KontrollevonHerzundKreislauf,ÜberwachungderAtmung,Kontrolledes

Elektrolyt-undSäure-Basen-Haushalts.DieAnwendungvonAdrenalinzur

BehandlungeinerHypotonieistwegeneinesmöglichenumgekehrtenEffektes

vonAdrenalin(verstärkterBlutdruckabfall)zuvermeiden.

WegenderGefahrvonSpätnebenwirkungenisteinemindestens5-tägige

engmaschigemedizinischeÜberwachungnotwendig.

5. PharmakologischeEigenschaften

PharmakodynamischeEigenschaften

PharmakotherapeutischeGruppe:Neuroleptikum

ATCCode:N05AH02

de_82734 Seite20von23

ClozapinisteineantipsychotischwirkendeSubstanz,diesichvonden

herkömmlichenNeuroleptikaunterscheidet.

InpharmakologischenUntersuchungenlöstdieSubstanzkeineKatalepsieaus

undbewirktkeineHemmungdesdurchApomorphinoderAmphetamin

induziertenstereotypenVerhaltens.Clozapinbesitztnureinegeringe

Dopaminrezeptor-blockierendeAffinitätzuD

-,D

-,D

-,undD

-Rezeptoren,zeigt

abereinehoheAffinitätzumD

-Rezeptor.Zusätzlichbesitztesstarkeanti-α-

adrenerge,anticholinergeundantihistaminergeAktivitätundinhibiertdieArousal-

Reaktion.ClozapinhatauchantiserotonergeEigenschaftengezeigt.

KlinischbewirktClozapineineschnelleundausgeprägteSedierungundübt

antipsychotischeEffektebeischizophrenenPatientenaus,diegegendie

BehandlungmitanderenArzneimittelnresistentsind.DabeiwirktClozapin

hauptsächlichinKurzzeitstudiennachweislichsowohlaufdiepositivenalsauch

dienegativenSymptomederSchizophrenieein.Ineineroffenenklinischen

Studiean319therapieresistentenPatienten,dieüber12Monatebehandelt

wurden,wurdeeineklinischrelevanteVerbesserungbei37%derPatienten

innerhalbdererstenBehandlungswocheundbeiweiteren44%biszumEnde

nach12Monatenbeobachtet.Verbesserungwurdedefiniertalsca.20%ige

ReduktiondesAusgangswertesim"BriefPsychiatricRatingScale"-Score.

ZusätzlichwurdeeineVerbesserungbeieinigenkognitivenFunktionsstörungen

beschrieben.

ImVergleichzuklassischenNeuroleptikaverursachtClozapinweniger

extrapyramidaleReaktionenwieakuteDystonie,Parkinson-ähnliche

NebenwirkungenundAkathisie.ImGegensatzzuklassischenNeuroleptikaführt

ClozapinnurzueinergeringenoderkeinerErhöhungdesProlaktinspiegels.

DadurchwerdenNebenwirkungenwieGynäkomastie,Amenorrhö,Galaktorrhö

undImpotenzvermieden.

AlsmöglicherweiseschwerwiegendeunerwünschteWirkungenkönnen

GranulozytopenieundAgranulozytosemiteinergeschätztenInzidenzvon3%

bzw.0,7%durchClozapinhervorgerufenwerden.ImHinblickaufdiesesRisiko

mussdieAnwendungvonClozapinauftherapieresistentePatientenoder

PatientenmitPsychosenbeiParkinsonerkrankung,wennandereBehandlungen

erfolgloswaren(sieheAbschnitt4.1"Anwendungsgebiete"),undPatienten,bei

denenregelmäßigeBlutbildkontrollendurchgeführtwerdenkönnen(siehe

Abschnitte4.4"WarnhinweiseundVorsichtsmaßnahmenfürdieAnwendung"

und4.8"Nebenwirkungen"),beschränktwerden.

5.2 PharmakokinetischeEigenschaften

OralverabreichtesClozapinwirdzu90-95%resorbiert;dieGeschwindigkeit

unddasAusmaßderResorptionwerdendurchNahrungsaufnahmenicht

beeinflusst.

Clozapinunterliegteinemmäßigstarken"first-pass"-Metabolismus.

DieBioverfügbarkeitbeträgt50-60%.

BeizweimaltäglicherVerabreichungunterSteady-state-BedingungenwirdC

nach2,1Stunden(Bereich:0,4-4,2Stunden)erreicht.

DasVerteilungsvolumenbeträgt1,6l/kg.

Clozapinistzuca.95%anPlasmaproteinegebunden.

de_82734 Seite21von23

DieEliminationistbiphasischmiteinermittlerenterminalen

Eliminationshalbwertszeitvon12Stunden(Bereich:6–26Stunden).Nach

Einzelgabevon75mgbetrugdiemittlereEliminationshalbwertszeit

7,9Stunden,diesichbeieinertäglichenGabevon75mgübermindestens7

TagenachErreichendesSteady-stateauf14,2Stundenverlängerte.

Dosissteigerungenvon37,5mgauf75mgund150mg,zweimaltäglich

verabreicht,führenimSteady-statezulinearen,dosisproportionalenZunahmen

derFlächeunterderKonzentrations-Zeit-Kurve(AUC)sowiedermaximalen

undminimalenPlasmakonzentrationen.

ClozapinwirdvorderAusscheidungnahezuvollständigmetabolisiert.Vonden

HauptmetabolitenistnurderDemethyl-Metabolitpharmakologischaktiv.Seine

WirkunggleichtdervonClozapin,sieistjedocherheblichgeringerundvon

kürzererDauer.ImUrinundindenFäzesfindensichnurSpurender

unverändertenSubstanz.ClozapinwirdinmetabolisierterFormzuca.50%

überdieNiereundzuca.30%indenFäzesausgeschieden.

5.3 PräklinischeDatenzurSicherheit

AufderGrundlagekonventionellerStudienzurSicherheitspharmakologie,zur

ToxikologiebeiwiederholterGabe,zurGenotoxizitätundzumkanzerogenen

PotenziallassendiepräklinischenDatenkeinspeziellesRisikofürden

Menschenerkennen(AngabenzurReproduktionstoxikologiesieheAbschnitt

4.6"SchwangerschaftundStillzeit").

6. PharmazeutischeAngaben

6.1 ListedersonstigenBestandteile

Magnesiumstearat;hochdispersesSiliciumdioxid;Povidon;Talkum;Maisstärke;

Lactose-Monohydrat.

6.2 Inkompatibilitäten

Nichtzutreffend.

6.3 DauerderHaltbarkeit

3Jahre

6.4 BesondereVorsichtsmaßnahmenfürdieAufbewahrung

KeinebesonderenAnforderungenandieLagerung.

6.5 ArtundInhaltdesBehältnisses

PVC/PVDC-Aluminium-BlisterstreifenimUmkarton.

Oder

de_82734 Seite22von23

HDPE-FlaschenmitPolypropylen-Schraubverschluss

sindjeweilsinPackungsgrößenzu20,50und100Tablettenerhältlich.

6.6 BesondereVorsichtsmaßnahmenfürdieBeseitigung

KeinespeziellenHinweise.

7. InhaberderZulassung

MylanduraGmbH

Postfach100635

64206Darmstadt

8. Zulassungsnummer

Clozapindura25mgTabletten:57231.00.00

Clozapindura100mgTabletten:57231.01.00

9. DatumderErteilungderZulassung/VerlängerungderZulassung

31.03.2005/08.12.2009

10. StandderInformation

Februar2010

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

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