Clozapin dura 100mg Tabletten

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Clozapin
Verfügbar ab:
Mylan dura GmbH
INN (Internationale Bezeichnung):
clozapine
Darreichungsform:
Tablette
Zusammensetzung:
Clozapin 100.mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
57231.01.00

Gebrauchsinformation: Information für den Anwender

Clozapin dura 100 mg Tabletten

Wirkstoff: Clozapin

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie

mit der Einnahme dieses Arzneimittels beginnen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später

nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder

Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es

nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn

diese dieselben Symptome haben wie Sie.

Wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt

oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser

Gebrauchsinformation angegeben sind, informieren Sie bitte Ihren Arzt

oder Apotheker.

Diese Packungsbeilage beinhaltet:

Was ist Clozapin dura 100 mg und wofür wird es angewendet?

Was müssen Sie vor der Einnahme von Clozapin dura 100 mg beachten?

Wie ist Clozapin dura 100 mg einzunehmen?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Clozapin dura 100 mg aufzubewahren?

Weitere Informationen

1.

WAS IST CLOZAPIN DURA 100 MG UND WOFÜR WIRD ES

ANGEWENDET?

Clozapin dura 100 mg ist ein Arzneimittel aus der Gruppe der so genannten

atypischen Neuroleptika (spezielle Arzneimittel zur Behandlung von

Psychosen).

Clozapin dura 100 mg wird angewendet:

- zur Behandlung von therapieresistenter Schizophrenie und schizophrenen

Patienten, die mit schweren, nicht zu behandelnden unerwünschten

Reaktionen des Nervensystems auf andere Neuroleptika einschließlich

eines atypischen Neuroleptikums reagieren.

Therapieresistenz ist definiert als Ausbleiben einer befriedigenden

klinischen Besserung trotz Anwendung angemessener Dosen von

mindestens zwei verschiedenen Arzneimitteln aus der Gruppe der

Neuroleptika, einschließlich eines atypischen Neuroleptikums, die für eine

angemessene Dauer angewendet wurden.

Clozapin

dura 100 mg ist auch bei Psychosen im Verlauf einer Parkinson-

Erkrankung nach Versagen der Standardtherapie angezeigt.

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Die Blutbildkontrollen sind unbedingt regelmäßig - wie unter "2.

Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Clozapin dura 100 mg ist

erforderlich:" beschrieben - zur Früherkennung einer

Blutzellschädigung durchzuführen, da es sonst zu schwer wiegenden

Komplikationen mit tödlichem Ausgang kommen kann.

2.

WAS MÜSSEN SIE VOR DER EINNAHME VON CLOZAPIN DURA

100 MG BEACHTEN?

Clozapin dura 100 mg darf nicht eingenommen werden,

wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegen Clozapin oder einen der son-

stigen Bestandteile von Clozapin dura 100 mg sind;

wenn bei Ihnen keine regelmäßigen Blutuntersuchungen durchgeführt

werden können;

wenn Sie bereits früher auf Clozapin-haltige Arzneimittel oder andere

Arzneimittel mit einer Schädigung der Blutbildung (Granulozytopenie/

Agranulozytose) reagiert haben (Ausnahme: Verminderung oder Verlust

weißer Blutkörperchen nach vorheriger Chemotherapie);

wenn Ihre Knochenmarkfunktion geschädigt ist;

wenn Sie gleichzeitig Arzneimittel anwenden, die die Knochenmarkfunk-

tion schädigen und möglicherweise einen Verlust der weißen Blutkör-

perchen (Agranulozytose) hervorrufen können;

wenn Sie an Krampfanfällen (Epilepsie) leiden, die nicht ausreichend kon-

trolliert werden können;

bei Psychosen, die durch Alkohol oder andere giftige Substanzen her-

vorgerufen wurden, und bei Arzneimittelvergiftungen;

bei Bewusstseinstrübungen, Kreislaufkollaps oder im Zustand zentraler

Dämpfung, gleich welcher Ursache;

bei schweren Erkrankungen der Niere;

bei schweren Erkrankungen des Herzens (z.B. Herzmuskelentzündung);

bei aktiven Lebererkrankungen, die mit Übelkeit, Appetitlosigkeit oder

Gelbsucht einhergehen, fortschreitenden Lebererkrankungen, Leberver-

sagen;

bei Lähmung des Darms (Paralytischer Ileus);

wenn Sie gleichzeitig langwirkende Arzneimittel aus der Gruppe der Neu-

roleptika (Depot-Neuroleptika) anwenden;

wenn Sie gleichzeitig Carbamazepin einnehmen (siehe Abschnitt „Bei Ein-

nahme von Clozapin dura 100 mg mit anderen Arzneimitteln:“).

Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Clozapin dura 100 mg ist

erforderlich:

Clozapin dura 100 mg kann zu einem unter Umständen lebens-

bedrohlichen Verlust der weißen Blutkörperchen (Agranulozytose)

führen. Wenn die folgenden Vorsichtsmaßnahmen nicht beachtet wer-

den, kann dies zu schwer wiegenden Komplikationen mit tödlichem Aus-

gang führen:

Treten während der Anwendung von Clozapin dura 100 mg Grippeähn-

liche Symptome wie z.B. Fieber, Schüttelfrost, Halsschmerzen sowie

Mundschleimhautentzündungen und gestörte Wundheilung oder andere

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Anzeichen einer Infektion auf, müssen Sie sofort Ihren Arzt informieren,

bevor Sie die nächste Tablette Clozapin dura 100 mg einnehmen. Es

muss sofort eine Blutbildkontrolle durchgeführt werden. Ihr Arzt

entscheidet, ob die Behandlung mit Clozapin dura 100 mg fortgesetzt

werden kann.

Clozapin dura 100 mg darf nur angewendet werden, wenn Sie ein nor-

males Blutbild haben (Leukozytenzahl mindestens 3500/mm

3

und Zahl

der neutrophilen Granulozyten mindestens 2000/mm

3

).

Vor Beginn der Behandlung muss deshalb das Blutbild von Ihrem Arzt kontrol-

liert, eine Erhebung der Krankengeschichte und eine sorgfältige körperliche

Untersuchung durchgeführt werden.

Die Blutbildkontrolle darf dabei nicht länger als 10 Tage zurückliegen, um

sicher zu stellen, dass die Zahl Ihrer weißen Blutkörperchen normal ist, wenn

Sie Clozapin dura 100 mg erhalten.

Wenn Sie eine Herzerkrankung in der Vorgeschichte hatten oder

verdächtige Befunde am Herzen bei der körperlichen Untersuchung

auftraten, sollten Sie für weitere Untersuchungen an einen Facharzt

überwiesen werden. In diesen Fällen sollten Sie nur dann mit Clozapin

dura 100 mg behandelt werden, wenn der erwartete Nutzen das Risiko

eindeutig überwiegt. Die Durchführung eines EKG sollte vor Beginn der

Behandlung in Betracht gezogen werden.

Nach Beginn der Behandlung mit Clozapin dura 100 mg muss Ihr Arzt Ihr

Blutbild während der ersten 18 Wochen der Behandlung einmal

wöchentlich, später alle 4 Wochen während der gesamten Dauer der

Behandlung und über einen Zeitraum von weiteren 4 Wochen nach

Beendigung der Behandlung kontrollieren. Halten Sie daher die

notwendigen Blutbildkontrolltermine strikt ein und informieren Sie darüber

hinaus Ihren Arzt sofort, wenn Sie eines der oben genannten

Grippeähnlichen Symptome bemerken.

Ihr Arzt sollte Ihnen Clozapin dura 100 mg nicht für einen längeren

Zeitraum als das Intervall zwischen zwei Blutbildkontrollen verordnen.

Wenn während einer Therapie mit Clozapin dura 100 mg die Zahl der weißen

Blutkörperchen (Leukozyten) auf Werte zwischen 3500/mm

und 3000/mm

oder die Zahl spezieller weißer Blutkörperchen (neutrophile Granulozyten) auf

Werte zwischen 2000/mm

und 1500/mm

absinkt, müssen die

Blutbildkontrollen mindestens zweimal wöchentlich durchgeführt werden, bis

sich die Werte für die Leukozyten und Granulozyten in den Bereichen von

3000 - 3500/mm

bzw. 1500 - 2000/mm

oder darüber stabilisieren.

Clozapin dura 100 mg muss sofort abgesetzt werden, wenn zu

irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlung die Leukozytenzahl

kleiner als 3000/mm³ oder die Zahl neutrophiler Granulozyten kleiner

als 1500/mm³ ist. Ihr Arzt muss dann die Leukozytenzahl und das

Differenzialblutbild täglich bestimmen.

Sie müssen fortlaufend von Ihrem Arzt hinsichtlich Grippeähnlicher

Symptome oder anderer Anzeichen von Infektionen überwacht werden.

Auch wenn Clozapin dura 100 mg bei Ihnen abgesetzt wurde, sind weitere

Blutbildbestimmungen erforderlich, bis das normale Blutbild wieder

hergestellt ist.

Wenn Clozapin dura 100 mg abgesetzt wurde und ein weiterer Abfall der

Leukozytenzahl unter 2000/mm

3

(2,0 x 10

9

/l) auftritt oder die Zahl der

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neutrophilen Granulozyten unter 1000/mm

3

(1,0 x 10

9

/l) sinkt, muss ein

erfahrener Hämatologe hinzugezogen werden.

Wenn bei Ihnen die Behandlung mit Clozapin dura 100 mg wegen der

Abnahme der Zahl der weißen Blutkörperchen abgebrochen wurde,

dürfen Sie Clozapin dura 100 mg nicht wieder anwenden.

Jeder Arzt, der Clozapin dura 100 mg verschreibt, ist angehalten,

Aufzeichnungen über die Ergebnisse der Blutbildkontrollen aller

Patienten zu führen und alle erforderlichen Schritte zu unternehmen,

um eine versehentliche erneute Gabe von Clozapin-haltigen

Arzneimitteln wie Clozapin dura 100 mg in der Zukunft zu verhindern.

Vor Beginn der Behandlung muss Ihr Arzt nach bestem Wissen

sicherstellen, dass bei Ihnen nicht zu einem früheren Zeitpunkt bereits

unerwünschte hämatologische Reaktionen auf Clozapin, dem

Wirkstoff von Clozapin dura 100 mg aufgetreten sind, die den Abbruch

der Behandlung erfordert haben.

Bitte teilen Sie Ihrem Arzt deshalb unbedingt sofort mit, wenn Sie

schon einmal auf die Einnahme von Clozapin, dem Wirkstoff von

Clozapin dura 100 mg, mit einer Schädigung des Blutbildes reagiert

haben, die zu einem Abbruch der Behandlung geführt hat.

Unterbrechung der Behandlung:

Wenn Sie länger als 18 Wochen mit Clozapin dura 100 mg behandelt

wurden und dann die Therapie für einen Zeitraum von mehr als drei Tagen,

aber weniger als vier Wochen unterbrochen wird, sollte Ihr Arzt bei erneuter

Einstellung auf Clozapin dura 100 mg die Zählung der weißen

Blutkörperchen (Leukozyten und neutrophile Granulozyten) in

wöchentlichen Abständen über die nächsten 6 Wochen vornehmen. Wenn

keine Schädigungen des Blutbildes auftreten, kann die Blutbildkontrolle in

4-wöchigen Abständen wieder aufgenommen werden. Wenn die

Behandlung mit Clozapin dura 100 mg für 4 Wochen oder länger

unterbrochen wurde, muss Ihr Arzt die Blutbildkontrolle wöchentlich

während der nächsten 18 Wochen vornehmen. Die Behandlung sollte dann

wieder mit einer niedrigen Dosis beginnen und langsam gesteigert werden.

Weitere Vorsichtsmaßnahmen:

Im Falle einer Vermehrung bestimmter weißer Blutkörperchen

(Eosinophilie) sollte Clozapin dura 100 mg abgesetzt werden, wenn die

Zahl der eosinophilen Granulozyten über 3000/mm³ steigt. Die Therapie

sollte erst wieder begonnen werden, wenn die Zahl der eosinophilen

Granulozyten unter 1000/mm³ gesunken ist.

Bei einer Verminderung der Blutplättchen (Thrombozytopenie) sollte

Clozapin dura 100 mg abgesetzt werden, wenn die Zahl der Blutplättchen

unter 50 000/mm³ sinkt.

Besondere Vorsicht ist erforderlich, wenn insbesondere in den ersten

zwei Monaten der Behandlung Herzbeschwerden wie ein schneller

Herzschlag im Ruhezustand, Herzklopfen oder

Herzrhythmusstörungen auftreten. Dies gilt auch, wenn andere

Anzeichen einer Herzschwäche wie Schmerzen in der Brust,

unerklärliche Müdigkeit, Atembeschwerden und Kurzatmigkeit oder

Herzinfarktähnliche Symptome auftreten. Weitere Symptome, die

zusätzlich zu den oben beschriebenen auftreten können, schließen

Grippeähnliche Symptome ein. Diese Symptome können Anzeichen

einer Herzmuskelentzündung (Myokarditis) oder einer anderen

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Erkrankung des Herzmuskels (Kardiomyopathie) sein, die in einigen

Fällen tödlich verlaufen sind.

Wenn Sie eines der genannten Symptome bemerken, informieren Sie

bitte sofort Ihren Arzt, der über die weitere Behandlung entscheiden

wird. Bei Verdacht auf Herzmuskelentzündung oder andere

Erkrankungen des Herzmuskels muss Clozapin dura 100 mg sofort

abgesetzt werden und schnellstmöglich ein Herzspezialist

(Kardiologe) hinzugezogen werden.

Wenn bei Ihnen die Behandlung wegen einer durch Clozapin, dem

Wirkstoff von Clozapin dura 100 mg hervorgerufenen

Herzmuskelentzündung oder Kardiomyopathie abgebrochen wurde,

dürfen Sie Clozapin dura 100 mg nicht wieder anwenden.

Während der Behandlung mit Clozapin dura 100 mg kann ein

Blutdruckabfall bei Lagewechsel (orthostatische Hypotension), mit oder

ohne Bewusstlosigkeit, auftreten. Selten wurde über einen

Kreiskaufkollaps, begleitet von Herzstillstand und/oder Atemstillstand,

berichtet. Diese Komplikationen scheinen eher bei gleichzeitiger

Anwendung von Benzodiazepinen oder anderen Psychopharmaka (siehe

Abschnitt 2. "Bei Einnahme von Clozapin dura 100 mg mit anderen

Arzneimitteln ") oder während der Einstellphase und bei schneller

Dosissteigerung aufzutreten. In Einzelfällen wurden die erwähnten

Komplikationen nach der ersten Dosis von Clozapin beobachtet. Daher

sollten Sie, wenn Sie eine Behandlung mit Clozapin dura 100 mg beginnen,

von Ihrem Arzt engmaschig medizinisch überwacht werden.

Bei Patienten mit Morbus Parkinson muss während der ersten Wochen der

Behandlung der Blutdruck im Stehen und Liegen gemessen werden.

Wenn bei Ihnen früher epileptische Anfälle aufgetreten sind, muss Ihr Arzt

Sie engmaschig überwachen, da abhängig von der Dosis der Clozapin

dura 100 mg Tabletten Krampfanfälle auftreten können. In solchen Fällen

sollte die Dosis von Clozapin dura 100 mg verringert werden.

Gegebenenfalls muss Ihr Arzt eine Therapie zur Verminderung der

Krampfanfälle einleiten.

Wenn während der Anwendung von Clozapin dura 100 mg Übelkeit,

Erbrechen oder Appetitlosigkeit auftreten, die Anzeichen für eine Störung

der Leberfunktion sein können, informieren Sie Ihren Arzt, damit er bei

Ihnen die Leberfunktionswerte bestimmen kann. Sind diese erhöht (mehr

als das Dreifache der Normalwerte) oder tritt Gelbsucht auf, dürfen Sie

Clozapin dura 100 mg nicht weiter einnehmen. Erst, wenn die

Leberfunktionswerte wieder normal sind, kann die Behandlung fortgesetzt

werden. In diesen Fällen sollte die Leberfunktion nach Wiederbeginn der

Therapie eng überwacht werden.

Wenn Sie eine vorbestehende stabile Lebererkrankung haben, können Sie

Clozapin dura 100 mg erhalten. Sie benötigen jedoch eine regelmäßige

Überwachung der Leberfunktion.

Wenn die Prostata vergrößert ist und bei grünem Star muss Sie Ihr Arzt

sorgfältig beobachten.

Wenn Verstopfung und Stuhlverhalt auftreten, ist besondere Vorsicht

angezeigt. Clozapin dura 100 mg kann zur Abnahme der Beweglichkeit des

Darmes führen bis hin zum Darmverschluss und zur Darmlähmung, in

seltenen Fällen mit tödlichem Ausgang. Besondere Vorsicht ist auch

angezeigt bei gleichzeitiger Einnahme von anderen Arzneimitteln, die zu

Verstopfung führen können (z.B. Anticholinergika), bei

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Dickdarmerkrankungen in der Vorgeschichte oder früher durchgeführten

chirurgischen Maßnahmen am Unterbauch, da dies die Situation noch

verschlimmern kann. Informieren Sie bitte Ihren Arzt, damit die Verstopfung

richtig behandelt werden kann.

Seien Sie besonders vorsichtig, wenn Sie ein erhöhtes Schlaganfall-Risiko

oder eine vorübergehende Verringerung der Blutversorgung des Gehirns

haben oder wenn Sie oder ein Verwandter schon einmal venöse

Thrombosen (Blutgerinnsel) hatten, denn derartige Arzneimittel werden mit

dem Auftreten von Blutgerinnseln in Verbindung gebracht. Eine Ruhigstellung

über einen längeren Zeitraum sollte daher vermieden werden.

Während der Therapie mit Clozapin dura 100 mg, vorwiegend in den ersten

3 Wochen der Behandlung, kann eine vorübergehende Erhöhung der

Körpertemperatur über 38 °C auftreten. Dieses Fieber ist im Allgemeinen

harmlos. Gelegentlich kann damit ein Anstieg oder Abfall der

Leukozytenzahl verbunden sein. Tritt bei Ihnen Fieber auf, müssen Sie

unbedingt sorgfältig untersucht werden, um eine mögliche zugrunde

liegende Infektion oder Entwicklung einer Agranulozytose auszuschließen.

Bei hohem Fieber sollte an die Möglichkeit eines malignen neuroleptischen

Syndroms (siehe Abschnitt 4. "Welche Nebenwirkungen sind möglich?")

gedacht werden.

Selten wurden Fälle von erhöhtem Blutzuckerspiegel und/oder die

Entstehung oder Verstärkung eines Diabetes mellitus während der

Behandlung mit Clozapin berichtet. Sehr selten wurden Fälle von stark

erhöhten Blutzuckerwerten mit einer Störung des Säurehaushaltes des

Körpers (Ketoazidose) oder Bewusstlosigkeit infolge einer Störung des

Flüssigkeitshaushaltes des Körpers (hyperosmolarem Koma) berichtet, von

denen einige tödlich verliefen. Derartige Symptome wurden auch bei

Patienten beobachtet, die in ihrer Vorgeschichte keine erhöhten

Blutzuckerwerte bzw. keinen Diabetes mellitus aufwiesen. Bei den meisten

Patienten kam es nach Absetzen von Clozapin zu einer Normalisierung der

Blutzuckerwerte und zum Wiederauftreten nach erneuter Einnahme von

Clozapin. Das Absetzen von Clozapin dura 100 mg sollte erwogen werden,

wenn eine aktive medikamentöse Behandlung der erhöhten

Blutzuckerwerte nicht erfolgreich war.

Wenn Sie an einer primären Funktionsstörung des Knochenmarks leiden,

dürfen Sie nur mit Clozapin dura 100 mg behandelt werden, wenn der

Nutzen das Risiko eindeutig überwiegt. Sie müssen vor Beginn der

Behandlung sorgfältig durch einen Hämatologen untersucht werden.

Wenn Sie auf Grund einer gutartigen ethnisch bedingten Neutropenie eine

niedrige Leukozytenzahl haben, müssen Sie besonders beobachtet

werden. Sie können mit Einverständnis eines Hämatologen mit Clozapin

dura 100 mg behandelt werden.

Clozapin dura 100 mg wurde auch mit Veränderungen im EKG (einer QT-

Verlängerung) in Zusammenhang gebracht. Daher wird Ihr Arzt Ihre

Herztätigkeit sorgfältig überwachen, wenn Sie an einer Herz-Kreislauf-

Erkrankung leiden oder in Ihrer Familie schon QT-Verlängerungen

vorgekommen sind.

Nach plötzlichem Absetzen von Clozapin wurden akute

Absetzerscheinungen berichtet. Daher wird eine ausschleichende

Beendigung der Behandlung empfohlen. Wenn Clozapin dura 100 mg

abrupt abgesetzt werden muss (z.B. bei einer Leukopenie oder

Agranulozytose), muss Sie Ihr Arzt sorgfältig hinsichtlich des

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Wiederauftretens der Psychose sowie auf mögliche Nebenwirkungen wie

z.B. vermehrtes Schwitzen, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und

Durchfall (cholinerger Rebound) überwachen.

Kinder und Jugendliche:

Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Clozapin dura 100 mg ist bei

Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren nicht nachgewiesen. Daher

sollte Clozapin dura 100 mg nicht bei Kindern und Jugendlichen

angewendet werden, bis weitere Daten vorliegen.

Frauen im gebärfähigen Alter:

Beim Wechsel von anderen Arzneimitteln aus der Gruppe der Neuroleptika

auf Clozapin dura 100 mg kann eine Normalisierung des Menstruationszyklus

eintreten. Daher müssen Frauen im gebärfähigen Alter für geeignete

Verhütungsmaßnahmen sorgen.

Ältere Menschen:

Bei älteren Patienten wird empfohlen, die Therapie mit einer niedrigeren

Dosis zu beginnen (siehe Abschnitt 3. "Wie ist Clozapin dura 100 mg

einzunehmen" unter "Ältere Patienten").

Ältere Menschen können anfälliger sein für Beeinträchtigungen der Herz-

Kreislauffunktion wie Blutdruckabfall bei Lagewechsel und schneller

Herzschlag über längere Zeit, die bei der Behandlung mit Clozapin dura

100 mg auftreten können. Ebenso können ältere Patienten besonders

anfällig sein für die Nebenwirkungen Harnverhalt und Verstopfung.

Bei Einnahme von Clozapin dura 100 mg mit anderen Arzneimitteln:

Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel

einnehmen/anwenden bzw. vor kurzem eingenommen/angewendet haben,

auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.

Clozapin dura 100 mg darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet

werden, die die Knochenmarkfunktion schädigen und möglicherweise einen

Verlust der weißen Blutkörperchen (Agranulozytose) hervorrufen können

(z.B. Carbamazepin, Chloramphenicol, Sulfonamide (z.B. Cotrimoxazol),

bestimmte Schmerzmittel (z.B. Pyrazolon-Derivate wie Phenylbutazon),

Penicillamin, zellschädigende Substanzen) sowie langwirkende Arzneimittel

aus der Gruppe der Neuroleptika (Depot-Neuroleptika).

Die Wirkung nachfolgend genannter Arzneistoffe bzw. Präparategruppen

kann bei gleichzeitiger Behandlung mit Clozapin dura 100 mg beeinflusst

werden:

Wenn Sie gleichzeitig andere zentralwirksame Arzneimittel anwenden (z.B.

MAO-Hemmer), insbesondere Arzneimittel, die eine dämpfende Wirkung

auf das Zentralnervensystem haben wie z.B. Arzneimittel zur Behandlung

von Allergien (Antihistaminika), Narkosemittel oder bestimmte

Psychopharmaka (Benzodiazepine), kann deren Wirkung auf das

Zentralnervensystem verstärkt werden (siehe Hinweis zu

"Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen").

Besondere Vorsicht ist angezeigt, wenn eine Behandlung mit Clozapin dura

100 mg bei Patienten begonnen wird, die Benzodiazepine oder andere

Psychopharmaka erhalten, da in diesem Fall das Risiko für einen

Kreislaufkollaps erhöht ist, der in seltenen Fällen zu Herzstillstand und

Atemstillstand führen kann. Es ist nicht sicher, ob der Kollaps des Kreislauf-

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oder Atmungssystems durch eine Anpassung der Dosis verhindert werden

kann.

Bei Kombination mit Arzneimitteln, die die Wirkung von Acetylcholin

hemmen (Anticholinergika, Verwendung z.B. zur Unterstützung der

Kontrolle von übermäßigem Speichelfluss), blutdrucksenkenden

Arzneimitteln oder Substanzen, die die Atmung dämpfen, kann deren

Wirkung verstärkt werden.

Clozapin dura 100 mg kann die blutdrucksteigernde Wirkung von

Noradrenalin und verwandten Substanzen vermindern und die

blutdrucksteigernde Wirkung von Adrenalin umkehren.

Die gleichzeitige Anwendung mit Wirkstoffen, die bekannterweise die

Aktivität spezieller Leberenzyme (Cytochrom P450-Isoenzyme) hemmen

wie z.B. Koffein, Fluvoxamin und (eher umstritten) Paroxetin (Arzneimittel

zur Behandlung von depressiven Erkrankungen), kann zu einem Anstieg

der Konzentration von Clozapin im Blut führen, so dass die Dosis von

Clozapin dura 100 mg möglicherweise reduziert werden muss, um

unerwünschte Wirkungen zu verhindern. Wechselwirkungen mit Fluoxetin

und Sertralin (Arzneimittel zur Behandlung von depressiven Erkrankungen)

sind weniger wahrscheinlich. Auch Wechselwirkungen mit Azol-

Antimykotika (Arzneimittel zur Behandlung von Pilzinfektionen), Cimetidin

(Arzneimittel zur Behandlung von Magenerkrankungen), Erythromycin

(Arzneimittel zur Behandlung von bakteriellen Infektionen) und Protease-

Hemmern sind unwahrscheinlich, obwohl einige Berichte über

Wechselwirkungen vorliegen.

Wenn Sie mit Arzneimitteln behandelt werden, die die Aktivität spezieller

Leberenzyme steigern können (so genannte Enzyminduktoren) wie z.B.

Phenytoin (Arzneimittel zur Behandlung von Krampfanfällen),

Carbamazepin (darf wegen des knochenmarkschädigenden Potentials nicht

gleichzeitig mit Clozapin dura 100 mg angewendet werden), Omeprazol

(Arzneimittel zur Behandlung von Magenerkrankungen) oder Rifampicin

(Arzneimittel zur Behandlung von Tuberkulose), kann die Wirksamkeit von

Clozapin dura 100 mg herabgesetzt werden. Wenn Phenytoin gegeben

werden muss, müssen Sie von Ihrem Arzt engmaschig im Hinblick auf eine

Verschlechterung oder das Wiederauftreten von psychotischen Symptomen

überwacht werden.

Wenn Sie mit Valproinsäure (Arzneimittel zur Behandlung von

Krampfanfällen) behandelt werden, können bei Kombination mit Clozapin

dura 100 mg in seltenen Fällen schwere Krampfanfälle bzw. erstmalige

Krampfanfälle bei Nicht-Epileptikern ausgelöst werden. In Einzelfällen

können Delirien auftreten.

Wenn Sie mit Lithium oder anderen Substanzen, die auf das

Zentralnervensystem wirken, behandelt werden, können bei gleichzeitiger

Anwendung von Clozapin dura 100 mg lebensbedrohliche Bewusstseins-

und Kreislaufstörungen, hohes Fieber und Muskelstarre ("malignes

neuroleptisches Syndrom") auftreten.

Wenn Sie Clozapin dura 100 mg gleichzeitig mit Substanzen mit sehr hoher

Plasmaeiweißbindung (z.B. Warfarin und Digoxin) einnehmen, kann die

Konzentration dieser Stoffe im Blut steigen und Nebenwirkungen, die durch

diese Arzneimittel hervorgerufen werden, können auftreten. Die Dosen der

anderen Arzneimittel müssen gegebenenfalls angepasst werden.

Wenn Sie mit Arzneimitteln behandelt werden, die bekanntermaßen zu

Herzproblemen führen können (QT-Verlängerung) wie z. B:andere Neurolep-

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tika oder Arzneimittel, die ein Ungleichgewicht im Elektrolythaushalt verur-

sachen (z. B. Diuretika).

Eine gleichzeitige Anwendung kann die Herzgefährdung erhöhen und ist

daher zu vermeiden

Bei Einnahme von Clozapin dura 100 mg zusammen mit

Nahrungsmitteln und Getränken

Wenn Sie den Verbrauch Koffein-haltiger Getränke (z.B. Kaffee,

Colagetränke) ändern, kann die Wirksamkeit von Clozapin dura 100 mg

verstärkt bzw. verringert werden, so dass es notwendig sein kann, die

Dosierung von Clozapin dura 100 mg zu ändern. Bitte informieren Sie in

diesem Fall Ihren Arzt, der über die Dosierung entscheiden wird.

Wenn Sie Raucher sind und plötzlich mit dem Zigarettenrauchen aufhören,

können verstärkt Nebenwirkungen von Clozapin dura 100 mg auftreten.

Während der Anwendung von Clozapin dura 100 mg dürfen Sie keinen

Alkohol trinken.

Schwangerschaft und Stillzeit

Fragen Sie vor der Einnahme/Anwendung von allen Arzneimitteln Ihren Arzt

oder Apotheker um Rat.

Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Clozapin bei

Schwangeren vor. Fragen Sie deshalb vor der Einnahme von Clozapin

dura 100 mg Ihren Arzt um Rat, denn die Anwendung in der

Schwangerschaft darf nur auf Anraten Ihres Arztes und nur unter

besonderer Vorsicht erfolgen.

Bei neugeborenen Babys von Müttern, die Clozapin dura 100 mg im letzten

Trimenon (letzte drei Monate der Schwangerschaft) einnahmen, können

folgende Symptome auftreten: Zittern, Muskelsteifheit und/oder -schwäche,

Schläfrigkeit, Ruhelosigkeit, Atembeschwerden und Schwierigkeiten beim

Stillen. Wenn Ihr Baby eines dieser Symptome entwickelt, sollten Sie Ihren

Arzt kontaktieren.

Untersuchungen an Tieren deuten darauf hin, dass der Wirkstoff von Clozapin

dura 100 mg in die Muttermilch ausgeschieden wird und eine Wirkung beim zu

stillenden Säugling hat. Mütter, die Clozapin dura 100 mg erhalten, sollten

daher nicht stillen.

Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen:

Clozapin dura 100 mg kann vor allem in den ersten Wochen der

Behandlung zu Müdigkeit führen und gelegentlich Krampfanfälle

hervorrufen. Dadurch kann Ihre Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am

Straßenverkehr und zur Verrichtung komplexer Tätigkeiten, z.B. bei der

Bedienung von Maschinen, beeinträchtigt werden.

Während der Einstellungsphase und während der Dosissteigerung sollten

Sie auf Aktivitäten und Sportarten verzichten, bei denen ein plötzlicher

Verlust des Bewusstseins ein ernstes Risiko für Sie oder andere Personen

bedeuten kann (z.B. Autofahren, Bedienen von Maschinen, Schwimmen,

Klettern).

Vorsicht ist auch geboten bei gleichzeitiger Anwendung von anderen

Substanzen, die auf das zentrale Nervensystem wirken (siehe Abschnitt 2.

"Bei Einnahme von Clozapin dura 100 mg mit anderen Arzneimitteln").

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Wichtige Informationen über bestimmte sonstige Bestandteile von

Clozapin dura 100 mg

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Bitte nehmen Sie Clozapin dura 100 mg

daher erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass

Sie unter einer Unverträglichkeit gegenüber bestimmten Zuckern leiden.

3.

WIE IST CLOZAPIN DURA 100 MG EINZUNEHMEN?

Die Behandlung ist von einem in der Behandlung akuter und

chronischer Formen schizophrener Psychosen erfahrenen Facharzt zu

überwachen.

Die Behandlung mit Clozapin dura 100 mg darf nur begonnen werden,

wenn in Ihrem Blutbild die Leukozytenzahl nicht geringer als 3500/mm

3

und die Zahl der neutrophilen Granulozyten nicht geringer als 2000/mm

3

ist.

Nehmen Sie Clozapin dura 100 mg immer genau nach der Anweisung des

Arztes ein. Bitte fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie

sich nicht ganz sicher sind.

Die Dosis ist von Ihrem Arzt individuell einzustellen. Dabei sollte die

niedrigste therapeutisch wirksame Dosis verabreicht werden.

Wenn Sie Arzneimittel anwenden, die mit Clozapin dura 100 mg

Wechselwirkungen eingehen können, wie z.B. bestimmte Psychopharmaka

(Benzodiazepine) oder Substanzen zur Behandlung depressiver

Erkrankungen (selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer), muss die

Dosis von Clozapin dura 100 mg entsprechend angepasst werden (siehe

auch Abschnitt 2. " Bei Einnahme von Clozapin dura 100 mg mit anderen

Arzneimitteln ").

Für die niedrigeren Dosierungen stehen auch Clozapin dura 25 mg

Tabletten mit 25 mg Wirkstoff zur Verfügung.

Falls vom Arzt nicht anders verordnet, ist die übliche Dosis:

Therapieresistente Schizophrenie

Beginn der Therapie

Die Behandlung sollte mit 12,5 mg Clozapin ein- oder zweimal am ersten

Tag beginnen, gefolgt von 25 mg oder 50 mg Clozapin am zweiten Tag. Bei

guter Verträglichkeit kann die tägliche Dosis anschließend langsam in

Schritten von 25 – 50 mg gesteigert werden bis zur Erreichung von bis zu

300 mg pro Tag innerhalb von 2 – 3 Wochen. Danach kann die tägliche

Dosis, falls notwendig, in halbwöchentlichen oder vorzugsweise

wöchentlichen Schritten um 50 – 100 mg gesteigert werden.

Ältere Patienten

Ältere Patienten sollten die Behandlung mit der besonders niedrigen Dosis

von einmal 12,5 mg Clozapin am ersten Tag beginnen und die Dosis sollte

anschließend nur langsam um höchstens 25 mg pro Tag gesteigert werden.

Therapeutischer Dosisbereich

Bei den meisten Patienten kann eine gute Wirksamkeit bei Dosen von

200 – 450 mg täglich, auf mehrere Einzeldosen verteilt, erwartet werden.

Die tägliche Gesamtdosis kann auf unterschiedlich hohe Einzeldosen mit

einer höheren Dosis am Abend aufgeteilt werden. Angaben zur

Erhaltungsdosis siehe unten.

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Maximaldosis

Für einen optimalen therapeutischen Nutzen können einige Patienten

höhere Dosen benötigen, die in vorsichtigen Schritten (nicht über 100 mg)

bis auf 900 mg pro Tag angehoben werden können. Bei Dosen über

450 mg pro Tag besteht ein erhöhtes Risiko von Nebenwirkungen

(insbesondere Krampfanfälle).

Erhaltungsdosis

Nach Erreichen des maximalen therapeutischen Nutzens können viele

Patienten wirksam mit niedrigeren Dosen behandelt werden. Dazu sollte

die Dosis vorsichtig langsam verringert werden. Die Behandlung sollte über

mindestens 6 Monate fortgesetzt werden. Bei Dosen bis maximal 200 mg

täglich genügt eventuell eine einmalige Gabe am Abend.

Beendigung der Therapie

Ist eine Beendigung der Therapie mit Clozapin dura 100 mg geplant, so

sollte die Dosis schrittweise über einen Zeitraum von 1 - 2 Wochen

verringert werden. Wenn Clozapin dura 100 mg abrupt abgesetzt werden

muss (z.B. bei einer Leukopenie oder Agranulozytose), muss Sie Ihr Arzt

sorgfältig hinsichtlich des Auftretens von Absetzerscheinungen überwachen

(siehe auch Abschnitt 2. Besondere Vorsicht bei der Einnahme von

Clozapin dura 100 mg ist erforderlich:").

Wiederaufnahme der Therapie

Wenn die letzte Dosis von Clozapin dura 100 mg mehr als 2 Tage

zurückliegt, sollte die Behandlung wieder mit 12,5 mg Clozapin ein- oder

zweimal am ersten Tag beginnen. Bei guter Verträglichkeit kann die Dosis

bis zum therapeutischen Dosisbereich rascher gesteigert werden als dies

für die Erstbehandlung empfohlen wird. Ist bei Ihnen früher bei der ersten

Dosis ein Herz- oder Atemstillstand aufgetreten und konnte die Dosis

anschließend dennoch erfolgreich bis zur therapeutischen Dosis gesteigert

werden, muss Ihr Arzt die erneute Dosissteigerung mit extremer Vorsicht

durchführen.

Wechsel von anderen Neuroleptika auf

Clozapin dura 100

mg

Sie sollten Clozapin dura 100 mg grundsätzlich nicht in Kombination mit

anderen Neuroleptika verwenden. Wenn Sie eine Therapie mit Clozapin

dura 100 mg beginnen wollen und bereits andere Neuroleptika einnehmen,

wird empfohlen, die Behandlung mit den anderen Neuroleptika vorher

durch schrittweise Verminderung der Dosis zu beenden.

Psychosen im Verlauf einer Parkinson-Erkrankung nach Versagen der

Standardtherapie

Beginn der Therapie

Die erste Dosis darf 12,5 mg Clozapin, einmal am Abend eingenommen,

nicht überschreiten. Die nachfolgenden Dosiserhöhungen müssen in

Schritten von 12,5 mg vorgenommen werden mit höchstens zwei Schritten

pro Woche bis zu maximal 50 mg (½ Tablette Clozapin dura 100 mg). Diese

Dosis darf nicht vor dem Ende der zweiten Woche erreicht werden. Die

tägliche Gesamtdosis sollten Sie vorzugsweise als Einmaldosis am Abend

einnehmen.

Therapeutischer Dosisbereich

Die durchschnittliche wirksame Dosis beträgt üblicherweise 25 – 37,5 mg

täglich. Falls die Behandlung mit einer Dosis von 50 mg (½ Tablette

Clozapin dura 100 mg) über mindestens eine Woche keine ausreichende

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Wirksamkeit zeigt, kann die Dosierung vorsichtig in Schritten von 12,5 mg

pro Woche angehoben werden.

Maximaldosis

Eine Dosis von 50 mg (½ Tablette Clozapin dura 100 mg) pro Tag sollte nur

in Ausnahmefällen, die Maximaldosis von 100 mg täglich (1 Tablette

Clozapin dura 100 mg) darf nie überschritten werden.

Dosiserhöhungen sollten begrenzt oder aufgeschoben werden, wenn

Blutdruckabfall bei Lagewechsel, übermäßige Ermüdung oder

Verwirrungszustände auftreten. Während der ersten Wochen der

Behandlung sollte Ihr Arzt Ihren Blutdruck kontrollieren.

Wenn die Symptome der Psychose über mindestens 2 Wochen

vollkommen verschwunden sind, ist eine Dosiserhöhung der Medikamente

zur Behandlung der Parkinson-Erkrankung möglich, wenn dies auf Grund

der Symptome dieser Erkrankung erforderlich ist. Wenn hierbei die

psychotischen Symptome erneut auftreten, kann die Dosis von Clozapin

dura in Schritten von 12,5 mg pro Woche bis zur Maximaldosis von 100 mg

(1 Tablette Clozapin dura 100 mg) pro Tag erhöht werden. Die Tabletten

können Sie auf einmal oder auf zwei Einzeldosen verteilt einnehmen.

Beendigung der Therapie

Eine schrittweise Verminderung der Dosis in Schritten von 12,5 mg über

mindestens eine (besser zwei) Wochen wird empfohlen.

Wenn eine Verminderung oder der Verlust weißer Blutkörperchen auftritt

(Neutropenie oder Agranulozytose), muss die Behandlung sofort

abgebrochen werden wie im Abschnitt "2. Besondere Vorsicht bei der

Einnahme von Clozapin dura 100 mg ist erforderlich:" beschrieben. In

diesem Fall müssen Sie vom Arzt sorgfältig überwacht werden, da die

Krankheitssymptome schnell wieder auftreten können.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.Nehmen Sie die Tabletten bitte mit ausreichend

Flüssigkeit ein (vorzugsweise ein Glas Trinkwasser).

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie den Eindruck haben,

dass die Wirkung von Clozapin dura 100

mg zu stark oder zu schwach ist.

Wenn Sie eine größere Menge Clozapin dura 100 mg eingenommen

haben als Sie sollten

Bei Verdacht auf Überdosierung benötigen Sie unbedingt ärztliche Hilfe.

Es können bei Überdosierung folgende Symptome auftreten: Schläfrigkeit,

Teilnahmslosigkeit, Koma, Fehlen der Reflexe; Verwirrtheit, Halluzinationen,

gesteigerter Bewegungsdrang, Delirium; Bewegungsstörungen;

übermäßige Reflexe, Krampfanfälle; übermäßiger Speichelfluss,

Pupillenerweiterung, verschwommenes Sehen; Störung der

Körpertemperaturregulation; beschleunigter Herzschlag, zu geringer

Blutdruck, Kollaps, Herzrhythmusstörungen, Lungenentzündung aufgrund

von Fremdstoffen, z.B. Nahrung, in den Atemwegen; gestörte oder

verminderte bzw. unzureichende Atmung, Atemstillstand.

Wenn Sie die Einnahme von Clozapin dura 100 mg vergessen haben

Sollten Sie die Einnahme von Clozapin dura 100 mg vergessen haben, so

nehmen Sie die Tabletten, sobald Sie es bemerken. Müssen Sie die

nächste Dosis innerhalb der nächsten 4 Stunden einnehmen, so lassen Sie

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die vergessene Dosis weg und nehmen die nächste Dosis zur üblichen

Zeit. Verdoppeln Sie nie von sich aus die Einzeldosis.

Wenn Sie die Einnahme von Clozapin dura 100 mg abbrechen

Sie sollten die Behandlung mit Clozapin dura 100 mg auf keinen Fall

eigenmächtig, d.h. ohne ärztlichen Rat, unterbrechen oder absetzen.

Bei einem abrupten Abbruch der Behandlung können die Symptome der Psy-

chose wieder auftreten sowie vermehrtes Schwitzen, Kopfschmerzen,

Übelkeit, Erbrechen und Durchfall.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung des Arzneimittels haben, fragen Sie

Ihren Arzt oder Apotheker.

4.

WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?

Wie alle Arzneimittel kann Clozapin dura 100 mg Nebenwirkungen haben, die

aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Bei

den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende

Kategorien

zugrunde gelegt:

Sehr häufig:

mehr als 1 Behandelter von 10

Häufig:

1 bis 10 Behandelte von 100

Gelegentlich: 1 bis 10 Behandelte von 1.000

Selten:

1 bis 10 Behandelte von 10.000

Sehr selten:

weniger als 1 Behandelter von 10.000

Nicht bekannt:

Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Untersuchungen

Selten: erhöhte Kreatinphosphokinase-Werte.

Herzerkrankrankungen

Sehr häufig: Beschleunigter Herzschlag.

Häufig: Veränderungen im EKG.

Selten: Kreislaufkollaps, Herzrhythmusstörungen, Herzmuskelentzündung

(Myokarditis), Herzbeutelentzündung (Perikarditis), Herzbeutelerguss

(Perikarderguss).

Sehr selten: Erkrankung des Herzmuskels (Kardiomyopathie), Herzstillstand,

kardiale Probleme (QT-Verlängerung, Torsades de pointes).

Besonders in den ersten Wochen der Behandlung kann es zu beschleunigtem

Herzschlag und zu Blutdruckabfall bei Lagewechsel (orthostatischer Hypo-

tonie), mit oder ohne Bewusstlosigkeit, kommen. Die Häufigkeit und Schwere

der Hypotonie werden durch die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Dosis-

steigerung beeinflusst. Bei einer zu schnellen Dosissteigerung wurde von

Kreiskaufkollaps und von Herz- oder Atemstillstand berichtet.

Einzelfälle von Herzrhythmusstörungen, Herzbeutelentzündung/Herzbeuteler-

guss und Herzmuskelentzündung wurden berichtet, von denen einige tödlich

verliefen. Die Mehrzahl der Fälle von Herzmuskelentzündung trat innerhalb

der ersten 2 Monate nach Behandlungsbeginn mit Clozapin auf. Erkrankun-

gen des Herzmuskels traten im Allgemeinen zu einem späteren Zeitpunkt der

Behandlung auf.

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Anzeichen und Symptome einer Herzmuskelentzündung sind anhaltender

schneller Herzschlag in Ruhe (persistierende Ruhetachykardie) oder andere

Herzrhythmusstörungen, Schmerzen in der Brust und andere Anzeichen einer

Herzschwäche (z.B. unerklärliche Müdigkeit, Atembeschwerden, Kurzat-

migkeit) oder andere Herzinfarktähnliche Symptome. Weitere Symptome, die

zusätzlich zu den oben beschriebenen auftreten können, schließen

Grippeähnliche Symptome ein.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Blutzellschäden in Form einer Verminderung oder des Verlustes bestimmter

weißer Blutkörperchen (Granulozytopenien und Agranulozytosen) sind ein

grundsätzliches Risiko bei der Behandlung mit Clozapin dura 100 mg (siehe

auch Abschnitt 2. "Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Clozapin dura

100 mg ist erforderlich:"). Obwohl die durch Clozapin dura 100 mg verur-

sachte Agranulozytose im Allgemeinen durch Abbruch der Behandlung re-

versibel ist, kann sie zu einer Sepsis und zum Tode führen. Da das sofortige

Absetzen des Arzneimittels notwendig ist, um die Entwicklung einer lebens-

bedrohenden Agranulozytose zu vermeiden, ist die Kontrolle der Zahl der

weißen Blutkörperchen (Leukozyten) zwingend erforderlich.

Häufig: Verminderung der Zahl der weißen Blutkörperchen (Leukopenie/Neu-

tropenie), Vermehrung bestimmter Blutkörperchen (Eosinophilie), Vermehrung

der Leukozytenzahl (Leukozytose).

Gelegentlich: Verlust der weißen Blutkörperchen (Agranulozytose).

Selten: Verminderung der Anzahl der roten Blutkörperchen (Anämie)

Sehr selten: Verminderung der Zahl der Blutplättchen (Thrombozytopenie), Er-

höhung der Zahl der Blutplättchen (Thrombozythämie).

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Schläfrigkeit, Müdigkeit, Schwindel.

Häufig: Verschwommenes Sehen, Kopfschmerzen, Muskelzittern, Muskel-

steifigkeit, Unvermögen ruhig zu sitzen (Akathisie), Störungen der unwillkür-

lichen Bewegungen (extrapyramidale Symptome), Krampfanfälle, Muskelzuck-

ungen.

Selten: Konfusion, Delir.

Sehr selten: Störungen der Muskeltätigkeit nach vorheriger Behandlung mit

anderen Neuroleptika (Spätdyskinesie).

Clozapin dura 100 mg kann zu Veränderungen des Kurvenverlaufs im EEG

und dosis-abhängig zu einer Erhöhung der epileptischen Krampfbereitschaft

führen. Die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von anfallsweise auftre-

tenden, kurzen Muskelzuckungen (Myoklonien) oder generalisierten Kramp-

fanfällen ist bei einer schnellen Dosissteigerung und bei Patienten mit

vorbestehender Epilepsie erhöht. In solchen Fällen ist die Dosis zu reduzieren

und gegebenenfalls eine Behandlung mit einem Antikonvulsivum (Arzneimittel

zur Behandlung von Krampfanfällen) einzuleiten. Die Gabe von Carba-

mazepin muss, wegen seiner die Funktion des Knochenmarks unterdrück-

enden Wirkung, vermieden werden. Bei anderen Antikonvulsiva muss die

Möglichkeit von Wechselwirkungen berücksichtigt werden.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

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Selten: Einatmen von aufgenommener Nahrung, Flüssigkeitsansammlung im

Brustkorb.

Sehr selten: Atemstörungen oder Atemstillstand mit und ohne Kreislaufkollaps

(siehe auch Abschnitte 2. "Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Cloza-

pin dura 100 mg ist erforderlich:" und 2."Bei Einnahme von Clozapin dura

100 mg mit anderen Arzneimitteln").

Magen-Darm-Erkrankungen

Sehr häufig: Verstopfung, übermäßiger Speichelfluss.

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, trockener Mund.

Selten: Schluckstörungen.

Sehr selten: Vergrößerung der Ohrspeicheldrüse, Darmverschluss, Darmläh-

mung, Stuhlverhalt.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Unfreiwilliger Abgang von Urin, Harnverhalten.

Sehr selten: Nierenentzündung.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr selten: Hautreaktionen.

Endokrine Erkrankungen:

Selten: erhöhter Gehalt des Hormons Prolaktin im Blut.

Sehr selten: erhöhte Freisetzung von Hormonen aus den Nebennieren.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Gewichtszunahme.

Selten: verminderte Kontrolle des Blutzuckerspiegels und Auftreten oder Ver-

schlechterung der Zuckerkrankheit (Diabetes mellitus).

Sehr selten: starke Erhöhung des Blutzuckerspiegels, die zu Ketoazidosen

(Störung des Säurehaushaltes des Körpers) und hyperosmolarem Koma (Be-

wusstlosigkeit infolge einer Störung des Flüssigkeitshaushaltes des Körpers)

führten. Bei den meisten Patienten normalisierte sich der Blutzuckerspiegel

nach Absetzen von Clozapin. Obwohl die meisten Patienten Risikofaktoren für

nicht Insulin-abhängigen Diabetes mellitus aufwiesen, wurden erhöhte

Blutzuckerwerte auch bei Patienten, bei denen keine Risikofaktoren bekannt

waren, berichtet (siehe auch Abschnitt 2. "Besondere Vorsicht bei der Ein-

nahme von Clozapin dura 100 mg ist erforderlich:").

Erhöhung bestimmter Blutfettwerte (Hypertriglyzeridämie), Erhöhung des

Cholesterinspiegels im Blut (Hypercholesterolämie).

Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen:

Selten: Entzündungen bestimmter Gewebe (Polyserositis).

Gefäßerkrankungen

Häufig: erhöhter Blutdruck, Blutdruckabfall bei Lagewechsel, Bewusstlosigkeit.

Nicht bekannt: Blutgerinnsel in den Venen, vor allem in den Beinen (mit

Schwellungen, Schmerzen und Rötungen der Beine), die möglicherweise über

die Blutbahn in die Lunge gelangen und dort Brustschmerzen sowie

Schwierigkeiten beim Atmen verursachen können. Wenn Sie eines dieser

Symptome bei sich beobachten, holen Sie bitte unverzüglich ärztlichen Rat

ein.

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Allgemeine Erkrankungen

Häufig: Müdigkeit, Fieber, Störung der Schweiß- und Temperaturregulation.

Sehr selten: Unerklärlicher plötzlicher Tod.

Es wurden gelegentlich Fälle von lebensbedrohlichen Bewusstseins- und

Kreislaufstörungen mit hohem Fieber und Muskelstarre (malignem

neuroleptischem Syndrom) berichtet bei Patienten, die Clozapin allein oder

in Kombination mit Lithium oder anderen Substanzen, die auf das zentrale

Nervensystem wirken, eingenommen haben (siehe Abschnitt 2. "Bei

Einnahme von Clozapin dura 100 mg mit anderen Arzneimitteln").

Akute Absetzerscheinungen wurden berichtet (siehe auch Abschnitt 2.

"Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Clozapin dura 100 mg ist

erforderlich:").

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Erhöhte Leberenzymwerte.

Selten: Leberentzündung, Gelbsucht, Entzündung der Bauchspeicheldrüse.

Sehr selten: Plötzlicher Zerfall von Leberzellen (fulminante Lebernekrose).

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr selten: Schmerzhafte Dauererektion.

Psychiatrische Erkrankungen

Selten: Unruhe, Erregtheit.

Gegenmaßnahmen bei Nebenwirkungen:

Bitte informieren Sie Ihren behandelnden Arzt über aufgetretene

Nebenwirkungen, damit er diese gegebenenfalls spezifisch behandeln

kann. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, ob wegen der Nebenwirkungen die

Dosis von Clozapin dura 100 mg verringert werden soll, oder ob die

Behandlung abgebrochen werden muss.

Informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker, wenn eine der aufgeführten

Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen

bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind.

5.

WIE IST CLOZAPIN DURA 100 MG AUFZUBEWAHREN?

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf der Blisterpackung und der

Faltschachtel angegebenen Verfallsdatum nicht mehr verwenden. Das

Verfallsdatum bezieht sich auf den letzten Tag des Monats.

Aufbewahrungsbedingungen:

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen

erforderlich.

Das Arzneimittel darf nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall entsorgt werden.

Fragen Sie Ihren Apotheker wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es

nicht mehr benötigen. Diese Maßnahme hilft die Umwelt zu schützen.

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6.

WEITERE INFORMATIONEN

Was Clozapin dura 100 mg enthält:

Der Wirkstoff ist Clozapin.

1 Tablette enthält 100 mg Clozapin.

Die sonstigen Bestandteile sind: Magnesiumstearat (Ph. Eur.); hochdisperses

Siliciumdioxid; Povidon K30; Talkum; Maisstärke; Lactose-Monohydrat.

Wie Clozapin dura 100 mg aussieht und Inhalt der Packung:

Flache hellgelbe Tablette mit abgeschrägter Kante und der Prägung „G“

oberhalb und „G“ unterhalb der Bruchrille auf der einen Seite sowie „CZ“ und

darunter „100“ auf der anderen Seite der Tablette.

Clozapin dura 100 mg ist in Packungen mit 20 (N1), 50 (N2) und 100 (N3)

Tabletten erhältlich.

Pharmazeutischer Unternehmer:

Mylan dura GmbH

Postfach 10 06 35

64206 Darmstadt

Hersteller

McDermott Laboratories Ltd

(t/a Gerard Laboratories)

35/36 Baldoyle Industrial Estate

Grange Road, Dublin 13

Irland

Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt überarbeitet im:

Oktober 2011 (2)

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Fachinformation

1.

Bezeichnung der Arzneimittel

Clozapin dura 25 mg Tabletten

Clozapin dura 100 mg Tabletten

Wirkstoff: Clozapin

Clozapin dura kann Agranulozytose verursachen. Die Anwendung ist beschränkt auf:

schizophrene Patienten, die auf andere Neuroleptika nicht ansprechen oder diese

nicht vertragen, oder Patienten mit Psychosen bei Parkinsonerkrankung, wenn

andere Behandlungen erfolglos waren (siehe Abschnitt 4.1 "Anwendungsgebiete"),

Patienten mit normalem Blutbild [Leukozytenzahl ≥ 3500/mm

3

(3,5 x 10

9

/l) und Zahl

der neutrophilen Granulozyten ≥ 2000/mm

3

(2,0 x 10

9

/l)],

Patienten, bei denen regelmäßige Kontrollen der Leukozyten und neutrophilen

Granulozyten nach folgendem Schema durchgeführt werden können: wöchentlich

während der ersten 18 Wochen der Therapie und danach mindestens alle 4 Wochen

während der gesamten Behandlungszeit. Die Überwachung des Blutbildes muss

während der gesamten Behandlung und über einen Zeitraum von weiteren

4 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Clozapin dura erfolgen.

Der verschreibende Arzt muss die geforderten Sicherheitsmaßnahmen in vollem

Umfang erfüllen. Bei jeder Konsultation muss der Patient, der Clozapin dura erhält,

daran erinnert werden, den Arzt bei jeder Art von Infektion, die sich zu entwickeln

beginnt, sofort zu kontaktieren. Besondere Aufmerksamkeit sollte gerichtet werden

auf Grippe-ähnliche Beschwerden wie Fieber, Halsschmerzen oder andere Anzeichen

einer Infektion, die Anzeichen einer Neutropenie sein können.

Clozapin dura darf nur unter strikter medizinischer Überwachung angewendet

werden unter Beachtung der behördlichen Empfehlungen.

Myokarditis

Die Anwendung von Clozapin ist mit dem erhöhten Risiko einer Myokarditis

verbunden, die in seltenen Fällen tödlich verlaufen ist. Insbesondere in den ersten 2

Monaten der Behandlung ist von einem erhöhten Risiko auszugehen. Selten wurden

auch tödliche Fälle einer Kardiomyopathie berichtet.

Verdacht auf Myokarditis oder Kardiomyopathie besteht bei Patienten, die,

insbesondere in den ersten 2 Monaten der Behandlung, eine persistierende

Ruhetachykardie und/oder Palpitationen, Arrhythmien, Schmerzen in der Brust und

andere Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz (z.B. unerklärliche

Müdigkeit, Atembeschwerden, Kurzatmigkeit) oder Myokardinfarkt-ähnliche

Symptome entwickeln.

Bei Verdacht auf Myokarditis oder Kardiomyopathie ist Clozapin dura sofort

abzusetzen und der Patient unverzüglich zu einem Kardiologen zu überweisen.

Patienten mit einer bestehenden oder vorbekannten Clozapin-induzierten

Myokarditis oder Kardiomyopathie dürfen nicht wieder mit Clozapin behandelt

werden.

2.

Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Clozapin dura 25 mg:

1 Tablette enthält 25 mg Clozapin.

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Clozapin dura 100 mg:

1 Tablette enthält 100 mg Clozapin.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1

3.

Darreichungsform

Tablette

Clozapin dura 25 mg Tabletten:

Flache hellgelbe Tablette mit abgeschrägter Kante und der Prägung „G“

oberhalb und „G“ unterhalb der Bruchrille auf der einen Seite sowie „CZ“ und

darunter „25“ auf der anderen Seite der Tablette.

Clozapin dura 100 mg Tabletten:

Flache hellgelbe Tablette mit abgeschrägter Kante und der Prägung „G“

oberhalb und „G“ unterhalb der Bruchrille auf der einen Seite sowie „CZ“ und

darunter „100“ auf der anderen Seite der Tablette.

4.

Klinische Angaben

4.1

Anwendungsgebiete

Clozapin dura ist zur Behandlung therapieresistenter Schizophrenie und

schizophrener Patienten angezeigt, die mit schweren, nicht zu behandelnden

neurologischen unerwünschten Reaktionen auf andere Neuroleptika

einschließlich eines atypischen Neuroleptikums reagieren.

Therapieresistenz ist definiert als Ausbleiben einer befriedigenden klinischen

Besserung trotz Verwendung angemessener Dosen von mindestens zwei

verschiedenen Neuroleptika einschließlich eines atypischen Neuroleptikums,

die für eine angemessene Dauer verabreicht wurden.

Clozapin dura ist auch bei Psychosen im Verlauf eines Morbus Parkinson nach

Versagen der Standardtherapie angezeigt.

4.2

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Behandlung ist von einem in der Behandlung akuter und

chronischer Formen schizophrener Psychosen erfahrenen Facharzt zu

überwachen.

Die Dosis ist individuell einzustellen. Dem Patienten ist die niedrigste

therapeutisch wirksame Dosis zu verabreichen.

Die Behandlung mit Clozapin dura darf nur bei Patienten mit einer Leukozytenzahl von ≥ 3500/mm

(3,5 x 10

/l) und einer Zahl der neutrophilen Granulozyten von ≥ 2000/mm

(2,0 x 10

/l) innerhalb

standardisierter Normalwerte begonnen werden.

Bei Patienten, die Arzneimittel erhalten, die mit Clozapin dura

pharmakodynamische oder pharmakokinetische Wechselwirkungen eingehen

können wie z.B. Benzodiazepine oder selektive Serotonin-

Wiederaufnahmehemmer, ist eine Dosisanpassung vorzunehmen (siehe

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Abschnitt 4.5 "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige

Wechselwirkungen").

Eine Dosissenkung ist erforderlich bei Patienten, bei denen es während der

Therapie zu einer Verlängerung des QT-Intervalls kommt (siehe Abschnitt 4.4

„Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Folgende Dosierungen werden empfohlen:

Therapieresistente Schizophrenie

Beginn der Therapie

Die Initialdosis sollte 12,5 mg (eine halbe Tablette zu 25 mg) ein- oder zweimal

am ersten Tag betragen, gefolgt von einer oder zwei Tabletten zu 25 mg am

zweiten Tag. Bei guter Verträglichkeit kann die tägliche Dosis anschließend

langsam in Schritten von 25 bis 50 mg gesteigert werden bis zur Erreichung

einer Dosierung von bis zu 300 mg/Tag innerhalb von 2 – 3 Wochen. Danach

kann die tägliche Dosis, falls notwendig, in halbwöchentlichen oder

vorzugsweise wöchentlichen Schritten um 50 – 100 mg gesteigert werden.

Ältere Patienten

Zu Beginn der Behandlung wird eine besonders niedrige Dosis (12,5 mg als

Einmaldosis am ersten Tag) empfohlen. Die anschließende Dosissteigerung

sollte höchstens 25 mg pro Tag betragen.

Kinder und Jugendliche unter 16 Jahren

Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Clozapin dura ist bei Kindern und

Jugendlichen unter 16 Jahren nicht nachgewiesen. Eine Anwendung in dieser

Gruppe sollte daher nicht erfolgen, bis weitere Daten vorliegen.

Therapeutischer Dosisbereich

Bei den meisten Patienten kann eine antipsychotische Wirksamkeit bei Dosen

von 200 – 450 mg täglich, auf mehrere Einzeldosen verteilt, erwartet werden.

Die tägliche Gesamtdosis kann auf unterschiedlich hohe Einzeldosen mit einer

höheren Dosis am Abend aufgeteilt werden. Angaben zur Erhaltungsdosis siehe

unten.

Maximaldosis

Für einen optimalen therapeutischen Nutzen können einige Patienten höhere

Dosen benötigen, die in vorsichtigen Schritten (nicht über 100 mg) bis auf

900 mg/Tag angehoben werden können. Das erhöhte Risiko von

Nebenwirkungen bei Dosen über 450 mg/Tag (insbesondere Krampfanfälle)

muss bedacht werden.

Erhaltungsdosis

Nach Erreichung des maximalen therapeutischen Nutzens können viele

Patienten wirksam mit niedrigeren Dosen behandelt werden. Eine vorsichtige

Titration nach unten wird daher empfohlen. Die Behandlung sollte über

mindestens 6 Monate fortgesetzt werden. Bei Dosen nicht über 200 mg täglich

genügt eventuell eine einmalige Gabe am Abend.

Beendigung der Therapie

Ist eine Beendigung der Therapie mit Clozapin dura geplant, so wird die

schrittweise Reduzierung der Dosis über einen Zeitraum von 1 - 2 Wochen

empfohlen. Wenn Clozapin dura abrupt abgesetzt werden muss, ist der Patient

sorgfältig hinsichtlich des Auftretens von Absetzerscheinungen zu überwachen

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(siehe Abschnitt 4.4 "Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die

Anwendung").

Wiederaufnahme der Therapie

Wenn die letzte Clozapin-Dosis mehr als 2 Tage zurückliegt, sollte die

Behandlung wieder mit 12,5 mg (eine halbe Tablette zu 25 mg) ein- oder

zweimal am ersten Tag beginnen. Bei guter Verträglichkeit kann die Dosis bis

zum therapeutischen Dosisbereich rascher gesteigert werden, als dies für die

Erstbehandlung empfohlen wird. Bei Patienten, bei denen früher bei der

Initialdosis ein Herz- oder Atemstillstand aufgetreten ist (siehe Abschnitt 4.4

"Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung") und die

anschließend dennoch erfolgreich auf die therapeutische Dosis titriert werden

konnten, muss die erneute Titration mit extremer Vorsicht durchgeführt werden.

Wechsel von anderen Neuroleptika auf Clozapin dura

Es wird grundsätzlich empfohlen, Clozapin dura nicht in Kombination mit

anderen Neuroleptika zu verwenden. Wenn eine Therapie mit Clozapin dura bei

Patienten begonnen werden soll, die bereits andere orale Neuroleptika

einnehmen, wird empfohlen, die Behandlung mit den anderen Neuroleptika

vorher durch schrittweise Dosisreduktion zu beenden.

Psychosen im Verlauf eines Morbus Parkinson nach Versagen der

Standardtherapie

Die Initialdosis darf 12,5 mg (eine halbe Tablette mit 25 mg) täglich in einer

einmaligen Dosis am Abend nicht überschreiten. Die nachfolgenden

Dosiserhöhungen müssen in Schritten von 12,5 mg vorgenommen werden mit

höchstens zwei Schritten pro Woche bis zu maximal 50 mg, einer Dosis, die

nicht vor dem Ende der zweiten Woche erreicht werden darf. Die tägliche

Gesamtdosis sollte vorzugsweise in einer Einmaldosis am Abend gegeben

werden.

Die durchschnittliche wirksame Dosis beträgt üblicherweise 25 – 37,5 mg

täglich. Falls die Behandlung mit einer Dosis von 50 mg über mindestens eine

Woche keine ausreichende Wirksamkeit zeigt, kann die Dosierung vorsichtig in

Schritten von 12,5 mg/Woche angehoben werden.

Eine Dosis von 50 mg/Tag sollte nur in Ausnahmefällen, die Maximaldosis von

100 mg täglich darf nie überschritten werden.

Dosiserhöhungen sollten begrenzt oder aufgeschoben werden, wenn

orthostatische Hypotension, übermäßige Sedierung oder Verwirrungszustände

auftreten. Während der ersten Wochen der Behandlung sollte der Blutdruck

kontrolliert werden.

Nach einer vollständigen Remission der psychotischen Symptome über

mindestens 2 Wochen ist eine Erhöhung der Anti-Parkinson-Medikation

möglich, wenn dies auf Grund des motorischen Status angezeigt ist. Wenn

hierbei die psychotischen Symptome erneut auftreten, kann die Dosis von

Clozapin dura in Schritten von 12,5 mg/Woche bis zur Maximaldosis von

100 mg/Tag erhöht werden. Die Gabe erfolgt in einer Einmaldosis oder auf zwei

Einzeldosen verteilt (siehe oben).

Beendigung der Therapie

Eine schrittweise Reduzierung der Dosis in Schritten von 12,5 mg über

mindestens eine (besser zwei) Wochen wird empfohlen.

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Bei Auftreten einer Neutropenie oder Agranulozytose muss die Behandlung

sofort beendet werden wie in Abschnitt 4.4 "Warnhinweise und

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung" beschrieben. In diesem Fall ist eine

sorgfältige psychiatrische Überwachung des Patienten geboten, da die

Symptome schnell wieder auftreten können.

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff und/oder gegen einen der

anderen sonstigen Bestandteile;

Patienten, bei denen keine regelmäßigen Blutuntersuchungen durchgeführt

werden können;

toxische oder allergische Granulozytopenie/ Agranulozytose in der

Vorgeschichte (Ausnahme: Granulozytopenie/Agranulozytose nach

vorheriger Chemotherapie);

Clozapin-induzierte Agranulozytose in der Vorgeschichte;

Schädigung der Knochenmarkfunktion;

ungenügend kontrollierte Epilepsie;

alkoholische oder andere vergiftungsbedingte Psychosen,

Arzneimittelintoxikationen und Bewusstseinstrübungen, Kreislaufkollaps

und/oder ZNS-Depression jeglicher Genese;

schwere Erkrankungen der Niere

schwere Erkrankungen des Herzens (z.B. Myokarditis);

aktive Lebererkrankungen, die mit Übelkeit, Appetitlosigkeit oder Ikterus

einhergehen, progressive Lebererkrankungen, Leberversagen;

paralytischer Ileus.

Eine Behandlung mit Clozapin dura darf nicht durchgeführt werden bei

gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die möglicherweise eine

Agranulozytose hervorrufen können; von der gleichzeitigen Anwendung von

Depot-Neuroleptika wird abgeraten.

Patienten, die Carbamazepin einnehmen, dürfen nicht gleichzeitig mit

Clozapin behandelt werden (siehe auch Abschnitt 4.5).

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Clozapin dura kann Agranulozytose hervorrufen. Die Inzidenz von

Agranulozytosen und die Letalität der Agranulozytosen hat seit Einführung der

Überwachung der Leukozyten- und neutrophilen Granulozytenzahl deutlich

abgenommen. Die folgenden Vorsichtsmaßnahmen sind daher zwingend

erforderlich und müssen in Übereinstimmung mit den behördlichen

Empfehlungen durchgeführt werden.

Wegen des Risikos, das mit der Gabe von Clozapin dura verbunden ist, darf

das Arzneimittel nur bei solchen Patienten angewendet werden, die unter die

Einschränkungen, die im Abschnitt 4.1 "Anwendungsgebiete" aufgeführt sind,

fallen und

die zu Beginn ein normales Blutbild [Leukozytenzahl ≥ 3500/mm

(3,5 x 10

und Zahl der neutrophilen Granulozyten ≥ 2000/mm

(2,0 x 10

/l)] haben und

bei denen regelmäßige Kontrollen der Leukozyten und neutrophilen

Granulozyten wöchentlich während der ersten 18 Wochen der Therapie

und danach mindestens alle 4 Wochen durchgeführt werden können. Die

Überwachung des Blutbildes muss während der gesamten Behandlung und

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über einen Zeitraum von weiteren 4 Wochen nach Beendigung der

Behandlung mit Clozapin dura erfolgen.

Vor Beginn der Clozapin-Therapie muss bei den Patienten eine Blutbildkontrolle

(siehe "Agranulozytose"), eine Anamnese und eine sorgfältige körperliche

Untersuchung durchgeführt werden. Patienten mit Herzerkrankungen in der

Vorgeschichte oder verdächtigen kardialen Befunden bei der körperlichen

Untersuchung sollten für weitere Untersuchungen, die auch ein EKG beinhalten

sollten, an einen Facharzt überwiesen werden. Solche Patienten sollten nur mit

Clozapin behandelt werden, wenn der erwartete Nutzen das Risiko eindeutig

überwiegt (siehe Abschnitt 4.3 "Gegenanzeigen"). Der behandelnde Arzt sollte

die Durchführung eines EKG vor Beginn der Behandlung in Betracht ziehen.

Die erforderlichen Sicherheitsmaßnahmen müssen durch den verschreibenden Arzt in

vollem Umfang erfüllt werden.

Vor Beginn der Behandlung muss der Arzt nach bestem Wissen sicherstellen, dass nicht

zu einem früheren Zeitpunkt bereits unerwünschte hämatologische Reaktionen auf

Clozapin beim Patienten aufgetreten sind, die den Abbruch der Behandlung erfordert

haben. Die Verschreibungen sollen nicht für einen längeren Zeitraum als das Intervall

zwischen zwei Blutbildkontrollen ausgestellt werden.

Clozapin dura muss sofort abgesetzt werden, wenn zu irgendeinem Zeitpunkt während der

Behandlung die Leukozytenzahl kleiner als 3000/mm³ (3,0 x 10

/l) oder die Zahl neutrophiler

Granulozyten kleiner als 1500/mm³ (1,5 x 10

/l) ist. Bei Patienten, bei denen die Behandlung

mit Clozapin wegen der Abnahme der Leukozyten- oder Granulozytenzahl abgebrochen

wurde, darf Clozapin nicht erneut wieder angewendet werden.

Bei jeder Konsultation muss der Patient, der Clozapin dura erhält, daran erinnert werden,

den Arzt bei jeder Art von Infektion, die sich zu entwickeln beginnt, sofort zu kontaktieren.

Besondere Aufmerksamkeit sollte auf Grippe-ähnliche Beschwerden wie Fieber,

Halsschmerzen oder andere Anzeichen von Infektionen gerichtet werden, die Anzeichen

einer Neutropenie sein können. Patienten und ihre Betreuer müssen darüber informiert

werden, dass bei Auftreten eines dieser Symptome eine sofortige Blutbildkontrolle

durchgeführt werden muss. Jeder Arzt, der Clozapin dura verschreibt, ist angehalten,

Aufzeichnungen über die Ergebnisse der Blutbildkontrollen aller Patienten zu führen und alle

erforderlichen Schritte zu unternehmen, um eine versehentliche erneute Gabe von Clozapin

dura in der Zukunft zu verhindern.

Patienten mit primären Funktionsstörungen des Knochenmarks dürfen nur mit Clozapin

dura behandelt werden, wenn der Nutzen das Risiko eindeutig überwiegt. Sie müssen vor

Beginn der Behandlung sorgfältig durch einen Hämatologen untersucht werden.

Patienten, die auf Grund einer benignen ethnisch bedingten Neutropenie eine niedrige

Leukozytenzahl haben, müssen besonders beobachtet werden. Sie können mit

Einverständnis eines Hämatologen mit Clozapin dura behandelt werden.

Kontrollen der Leukozyten- und Granulozytenzahl

Vor Behandlungsbeginn sind die Leukozytenzahl und das Differenzialblutbild zu kontrollieren. Die

Kontrolle des Blutbildes darf dabei nicht länger als 10 Tage zurückliegen, um sicher zu stellen, dass nur

Patienten mit normaler Leukozytenzahl (Leukozytenzahl ≥ 3500/mm

(3,5 x 10

/l) und Zahl der

neutrophilen Granulozyten ≥ 2000/mm

(2,0 x 10

/l)) das Arzneimittel erhalten. Nach Beginn der

Therapie müssen die Kontrollen der Leukozyten und neutrophilen Granulozyten wöchentlich während

der ersten 18 Wochen und danach mindestens alle 4 Wochen durchgeführt werden.

Die Überwachung des Blutbildes muss während der gesamten Behandlung und

über einen Zeitraum von weiteren 4 Wochen nach Beendigung der Behandlung

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mit Clozapin dura erfolgen oder bis zur Wiederherstellung eines normalen

Blutbildes (siehe unten "Niedrige Leukozyten-/Granulozytenzahl"). Bei jeder

Konsultation muss der Patient daran erinnert werden, den behandelnden Arzt bei

jeder Art von Infektion, Fieber, Halsschmerzen oder Grippe-ähnlichen

Beschwerden, die sich zu entwickeln beginnen, sofort zu kontaktieren. Bei

Auftreten dieser Symptome oder Anzeichen einer Infektion müssen sofort die

Leukozytenzahl bestimmt und ein Differenzialblutbild durchgeführt werden.

Niedrige Leukozyten-/Granulozytenzahl

Wenn während einer Therapie mit Clozapin dura die Leukozytenzahl absinkt auf Werte zwischen 3500/

(3,5 x 10

/l) und 3000/mm

(3,0 x 10

/l) oder die Zahl der neutrophilen Granulozyten auf Werte

zwischen 2000/mm

(2,0 x 10

/l) und 1500/mm

(1,5 x 10

/l), müssen die Blutbildkontrollen

mindestens zweimal wöchentlich durchgeführt werden, bis sich die Werte für die Leukozyten und

Granulozyten in den Bereichen von 3000 - 3500/mm

(3,0 – 3,5 x 10

/l) bzw. 1500 - 2000/mm

(1,5 - 2,0 x 10

/l) oder darüber stabilisieren.

Clozapin dura muss sofort abgesetzt werden, wenn während der Behandlung die Leukozytenzahl

kleiner als 3000/mm³ (3,0 x 10

/l) oder die Zahl neutrophiler Granulozyten kleiner als 1500/mm³

(1,5 x 10

/l) ist. Leukozytenzahl und Differenzialblutbild müssen dann täglich bestimmt werden und die

Patienten müssen engmaschig hinsichtlich Grippe-ähnlicher Symptome oder anderer Anzeichen von

Infektionen überwacht werden. Es wird empfohlen, die hämatologischen Werte durch zwei

Untersuchungen an zwei aufeinander folgenden Tagen bestätigen zu lassen; Clozapin dura sollte

jedoch schon nach der ersten Bestimmung abgesetzt werden. Auch nach Absetzen von Clozapin dura

sind weitere Blutbildbestimmungen erforderlich, bis das normale Blutbild wieder hergestellt ist.

Anzahl der Blutkörperchen

Notwendige Maßnahme

Leukozyten

Granulozyten

≥ 3500 (3,5 x 10

≥ 2000 (2,0 x 10

Fortsetzung der Clozapin dura

Behandlung

3000 – 3500

(3,0 – 3,5 x 10

1500 – 2000

(1,5 - 2,0 x 10

Fortsetzung der Clozapin dura

Behandlung mit zweimaliger

Blutbildkontrolle/Woche bis zur

Stabilisierung oder Anstieg der Zahl

der Blutkörperchen

< 3000 (< 3,0 x 10

< 1500 (1,5 x 10

Sofortiger Abbruch der Clozapin

dura-Behandlung, tägliche

Blutbildkontrolle bis zur

Wiederherstellung des normalen

Blutbildes, Überwachung auf

Infektionen. Keine Reexposition des

Patienten.

Wenn Clozapin dura abgesetzt wurde und ein weiterer Abfall der Leukozytenzahl unter

2000/mm

3

(2,0 x 10

9

/l) auftritt oder die Zahl der neutrophilen Granulozyten unter 1000/mm

3

(1,0 x 10

9

/l) sinkt, muss ein erfahrener Hämatologe herangezogen werden.

Abbruch der Therapie aus hämatologischen Gründen

Bei Patienten, bei denen die Behandlung mit Clozapin dura wegen der Abnahme

der Leukozyten- oder Granulozytenzahl (siehe oben) abgebrochen wurde, darf

Clozapin dura nicht wieder angewendet werden.

Jeder Arzt, der Clozapin dura verschreibt, ist angehalten, Aufzeichnungen über

die Ergebnisse der Blutbildkontrollen aller Patienten zu führen und alle

erforderlichen Schritte zu unternehmen, um eine versehentliche erneute Gabe

von Clozapin in der Zukunft zu verhindern.

Abbruch der Therapie aus anderen Gründen

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Wird die Therapie bei Patienten, die länger als 18 Wochen mit Clozapin dura

behandelt wurden, für einen Zeitraum von mehr als drei Tagen, aber weniger als

vier Wochen unterbrochen, sollte bei erneuter Einstellung auf Clozapin dura die

Zählung der Leukozyten und neutrophilen Granulozyten in wöchentlichen

Abständen über die nächsten 6 Wochen erfolgen. Wenn keine Schädigungen des

Blutbildes auftreten, kann das Monitoring in 4-wöchigen Abständen wieder

aufgenommen werden. Wenn die Behandlung mit Clozapin dura für 4 Wochen

oder länger unterbrochen wurde, ist das Monitoring wöchentlich während der

nächsten 18 Wochen vorzunehmen und die Dosis wieder aufzutitrieren (siehe

Abschnitt 4.2 "Dosierung, Art und Dauer der Anwendung").

Weitere Vorsichtsmaßnahmen

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel

oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Clozapin dura nicht einnehmen.

Im Falle einer Eosinophilie wird das Absetzen von Clozapin dura empfohlen, wenn die Zahl der

eosinophilen Granulozyten über 3000/mm³ (3,0 x 10

/l) steigt; die Therapie sollte erst wieder begonnen

werden, wenn die Zahl der eosinophilen Granulozyten unter 1000/mm³ (1,0 x 10

/l) gesunken ist.

Im Falle einer Thrombozytopenie wird das Absetzen von Clozapin dura empfohlen, wenn die Zahl der

Thrombozyten unter 50 000/mm³ (50 x 10

/l) sinkt.

Während der Behandlung mit Clozapin dura kann orthostatische Hypotension,

mit oder ohne Bewusstlosigkeit, auftreten. Selten wurde über einen

Kreislaufkollaps, begleitet von Herzstillstand und/oder Atemstillstand, berichtet.

Diese Komplikationen scheinen eher bei gleichzeitiger Anwendung von

Benzodiazepinen oder anderen Psychopharmaka (siehe Abschnitt 4.5

"Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige

Wechselwirkungen") oder während der Einstellphase und bei schneller

Dosissteigerung aufzutreten. In Einzelfällen wurden die erwähnten

Komplikationen nach der ersten Dosis von Clozapin beobachtet. Daher sollten

Patienten, die eine Therapie mit Clozapin dura beginnen, engmaschig

medizinisch überwacht werden.

Bei Patienten mit Morbus Parkinson muss während der ersten Wochen der

Behandlung der Blutdruck im Stehen und Liegen gemessen werden.

Wie andere Neuroleptika kann Clozapin dura eine QT-Verlängerung (siehe

Abschnitt 4.8 „Nebenwirkungen“) verursachen. Daher ist Vorsicht bei Patienten mit

Herz-Kreislauferkrankungen und QT-Verlängerungen in der Familienanamnese

geboten. Es empfiehlt sich, vor der Behandlung ein Ausgangs-EKG aufzunehmen

(siehe auch Beginn dieses Abschnitts) und es im Verlauf der Behandlung zu

kontrollieren; ob eine regelmäßige EKG-Überwachung erforderlich ist, sollte von

Patient zu Patient beurteilt werden. Die Dosis sollte gesenkt werden, wenn es

während der Behandlung zu einer Verlängerung des QT-Intervalls kommt. Sie

sollte abgesetzt werden, wenn das QT-Intervall QTc > 500 ms ist. Auch eine

regelmäßige Elektrolyt-Kontrolle ist zu empfehlen. Die gleichzeitige Gabe anderer

Neuroleptika ist zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.5 „Wechselwirkungen mit

anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“).

Eine Analyse der Sicherheitsdaten lässt vermuten, dass die Anwendung von

Clozapin mit dem erhöhten Risiko einer Myokarditis verbunden ist, die

insbesondere, aber nicht ausschließlich, in den ersten zwei Monaten der

Behandlung auftritt. Einige Fälle von Myokarditis sind tödlich verlaufen. Auch

Fälle von Perikarditis/Perikarderguss und Kardiomyopathie, die zum Teil

tödlich verliefen, wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von Clozapin

berichtet. Verdacht auf Myokarditis oder Kardiomyopathie besteht bei Patienten,

die, insbesondere in den ersten zwei Monaten der Behandlung, eine

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persistierende Ruhetachykardie und/oder Palpitationen, Arrhythmien,

Schmerzen in der Brust und andere Anzeichen und Symptome einer

Herzinsuffizienz (z.B. unerklärliche Müdigkeit, Atembeschwerden,

Kurzatmigkeit) oder Myokardinfarkt-ähnliche Symptome entwickeln. Weitere

Symptome, die zusätzlich zu den oben beschriebenen auftreten können,

schließen Grippe-ähnliche Symptome ein. Bei Verdacht auf Myokarditis oder

Kardiomyopathie muss Clozapin dura sofort abgesetzt und der Patient

schnellstmöglich an einen Kardiologen überwiesen werden.

Patienten mit Clozapin-induzierter Myokarditis oder Kardiomyopathie dürfen

nicht wieder mit Clozapin dura behandelt werden.

Patienten mit Epilepsie in der Vorgeschichte müssen während der Therapie mit

Clozapin dura engmaschig überwacht werden, da Dosis-abhängige

Krampfanfälle berichtet wurden. In solchen Fällen sollte die Dosis reduziert

(siehe Abschnitt 4.2 "Dosierung, Art und Dauer der Anwendung") und, sofern

notwendig, eine antikonvulsive Therapie begonnen werden.

Patienten mit einer vorbestehenden stabilen Lebererkrankung können Clozapin

dura erhalten, benötigen jedoch eine regelmäßige Überwachung der

Leberfunktion. Sollten bei Patienten unter der Therapie mit Clozapin dura

Symptome einer möglichen Dysfunktion der Leber, z.B. Übelkeit, Erbrechen

und/oder Appetitlosigkeit, auftreten, müssen die Leberfunktionswerte bestimmt

werden. Sind diese klinisch relevant erhöht (mehr als das Dreifache der

Normalwerte) oder tritt ein Ikterus auf, ist Clozapin dura abzusetzen. Die

Behandlung sollte nur fortgesetzt werden (siehe "Wiederaufnahme der Therapie"

in Abschnitt 4.2 "Dosierung, Art und Dauer der Anwendung"), wenn die

Ergebnisse des Leberfunktionstests normal sind. In diesen Fällen sollte die

Leberfunktion nach Wiederbeginn der Therapie engmaschig überwacht werden.

Clozapin dura besitzt anticholinerge Eigenschaften, die zu unerwünschten

Wirkungen im gesamten Körper führen können. Eine sorgfältige Überwachung

ist bei bestehender Prostatavergrößerung und Engwinkelglaukom angezeigt.

Clozapin dura kann - wahrscheinlich auf Grund seiner anticholinergen

Eigenschaften - in unterschiedlichem Ausmaß zu einer Abnahme der

Darmperistaltik führen. So wurden Obstipation, Darmverschluss und

Koprostase bis hin zum paralytischen Ileus, in seltenen Fällen mit letalem

Ausgang, beobachtet (siehe Abschnitt 4.8 "Nebenwirkungen"). Besondere

Vorsicht ist notwendig bei Patienten, die eine Begleitmedikation mit

obstipierender Wirkung (besonders solche mit anticholinergen Eigenschaften wie

verschiedene Neuroleptika, Antidepressiva und Antiparkinsonmittel) erhalten, bei

denen Dickdarmerkrankungen in der Vorgeschichte aufgetreten sind oder bei

denen früher chirurgische Maßnahmen am Unterbauch durchgeführt wurden, da

dies die Situation noch verschlimmern kann. Es ist von entscheidender

Bedeutung, dass eine Obstipation erkannt und aktiv behandelt wird.

Während der Therapie mit Clozapin dura, vorwiegend in den ersten 3 Wochen

der Behandlung, kann eine vorübergehende Erhöhung der Körpertemperatur

über 38 °C auftreten. Dieses Fieber ist im Allgemeinen harmlos. Gelegentlich

kann damit ein Anstieg oder Abfall der Leukozytenzahl verbunden sein. Patienten

mit Fieber sollten sorgfältig untersucht werden, um eine mögliche zugrunde

liegende Infektion oder die Entwicklung einer Agranulozytose auszuschließen.

Bei hohem Fieber sollte an die Möglichkeit eines malignen neuroleptischen

Syndroms gedacht werden.

Selten wurden Fälle von verminderter Glukosetoleranz und/oder die

Entstehung oder Verstärkung eines Diabetes mellitus während der Behandlung

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mit Clozapin berichtet. Ein Mechanismus für diese mögliche Nebenwirkung ist

bisher nicht bekannt. Sehr selten wurden Fälle von schwerer Hyperglykämie mit

Ketoazidose oder hyperosmolarem Koma berichtet, von denen einige tödlich

verliefen. Derartige Symptome wurden auch bei Patienten beobachtet, die in ihrer

Anamnese keine Hyperglykämie aufwiesen. Nach den vorhandenen Follow-up-

Daten kam es bei den meisten Patienten nach Absetzen von Clozapin zu einer

Normalisierung der Blutzuckerwerte und zum Wiederauftreten nach

Reexposition. Das Absetzen von Clozapin sollte bei Patienten erwogen werden,

bei denen die aktive medikamentöse Behandlung der Hyperglykämie nicht

erfolgreich war.

Clozapin dura kann das Risiko einer Thromboembolie erhöhen. Deshalb sollte

eine Immobilisierung der Patienten vermieden werden.

Nach plötzlichem Absetzen von Clozapin wurden akute Absetzerscheinungen

berichtet. Daher wird eine ausschleichende Beendigung der Behandlung

empfohlen. Wenn Clozapin dura abrupt abgesetzt werden muss (z.B. bei einer

Leukopenie) ist der Patient sorgfältig hinsichtlich des Wiederauftretens der

Psychose sowie der Symptome eines cholinergen Rebounds, wie z.B.

vermehrtes Schwitzen, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall, zu

überwachen.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten wird empfohlen, die Therapie mit einer niedrigeren Dosis zu

beginnen (siehe Abschnitt 4.2 "Dosierung, Art und Dauer der Anwendung").

Bei der Behandlung mit Clozapin dura kann es zu orthostatischer Hypotension

kommen. Tachykardien, die längere Zeit bestehen bleiben können, wurden

berichtet. Ältere Patienten, insbesondere Patienten mit beeinträchtigter Herz-

Kreislauffunktion, können anfälliger für diese Komplikationen sein.

Ältere Patienten können auch besonders anfällig sein für die anticholinergen

Eigenschaften von Clozapin dura wie Harnretention und Obstipation.

Erhöhtes Risiko für das Auftreten von unerwünschten cerebrovaskulären

Ereignissen

In randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studien mit an Demenz

erkrankten Patienten, die mit einigen atypischen Antipsychotika behandelt wurden,

wurde ein etwa um das dreifache erhöhtes Risiko für unerwünschte

cerebrovaskuläre Ereignisse beobachtet. Der Mechanismus, der zu dieser

Risikoerhöhung führt, ist unbekannt. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass

diese Wirkung auch bei der Anwendung anderer Antipsychotika oder bei anderen

Patientengruppen auftritt. Clozapin dura sollte daher bei Patienten, die ein

erhöhtes Schlaganfallrisiko haben, mit Vorsicht angewendet werden.

Thromboembolie-Risiko

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Antipsychotika sind Fälle von venösen

Thromboembolien (VTE) berichtet worden. Da Patienten, die mit Antipsychotika

behandelt werden, häufig erworbene Risikofaktoren für VTE aufweisen, sollten alle

möglichen Risikofaktoren für VTE vor und während der Behandlung mit Clozapin

dura identifiziert und Präventivmaßnahmen ergriffen werden.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige

Wechselwirkungen

Kontraindizierte Begleitmedikation

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Arzneimittel mit Knochenmark-supprimierenden Eigenschaften dürfen nicht

gleichzeitig mit Clozapin dura angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3

"Gegenanzeigen").

Lang wirkende Depot-Neuroleptika (mit myelosuppressiven Eigenschaften)

dürfen nicht gleichzeitig mit Clozapin dura angewendet werden, da diese

Arzneimittel nicht rasch aus dem Körper entfernt werden können, wenn dies

erforderlich ist wie z.B. bei Auftreten einer Neutropenie (siehe Abschnitt 4.3

"Gegenanzeigen").

Wegen der möglichen Potenzierung des sedierenden Effektes darf Alkohol nicht

gleichzeitig mit Clozapin dura eingenommen werden.

Vorsichtsmaßnahmen einschließlich Dosisanpassungen

Clozapin dura kann die zentralen Effekte anderer ZNS-dämpfender Wirkstoffe

wie Narkosemittel, Antihistaminika und Benzodiazepine verstärken. Besondere

Vorsicht ist angezeigt, wenn eine Behandlung mit Clozapin dura bei Patienten

begonnen wird, die ein Benzodiazepin oder andere Psychopharmaka erhalten.

Diese Patienten können ein erhöhtes Risiko für einen Kreislaufkollaps haben, der

in seltenen Fällen schwerwiegend sein und zu Herzstillstand und/oder

Atemstillstand führen kann. Es ist nicht sicher, ob der Kollaps des Kreislauf- oder

Atmungssystems durch eine Dosisanpassung verhindert werden kann.

Bei Kombination mit anticholinerg wirkenden, blutdrucksenkenden oder

respiratorisch dämpfenden Substanzen ist wegen einer möglichen

Wirkungsverstärkung Vorsicht geboten.

Wegen seiner anti-α-adrenergen Wirkung kann Clozapin dura den

blutdrucksteigernden Effekt von Noradrenalin oder anderen vorwiegend α-

adrenergen Substanzen reduzieren und den blutdrucksteigernden Effekt von

Adrenalin umkehren.

Die gleichzeitige Gabe anderer QT-verlängernder Arzneimittel (z. B. andere

Neuroleptika) oder von Präparaten, die ein Ungleichgewicht im Elektrolythaushalt

verursachen (z. B. Diuretika), sollte vermieden werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Substanzen, die bekannterweise die Aktivität

einiger Cytochrom P450-Isoenzyme inhibieren, kann zu einem Anstieg der

Clozapin-Spiegel führen und die Clozapin-Dosis muss möglicherweise reduziert

werden, um unerwünschte Wirkungen zu verhindern. Dies gilt insbesondere für

CYP1A2-Inhibitoren wie Koffein und die selektiven Serotonin-

Wiederaufnahmehemmer Fluvoxamin und (eher umstritten) Paroxetin. Einige der

übrigen Serotonin-Wiederaufnahmehemmer wie Fluoxetin und Sertralin sind

CYP2D6-Inhibitoren und infolgedessen sind größere pharmakokinetische

Wechselwirkungen mit Clozapin weniger wahrscheinlich. Dementsprechend sind

pharmakokinetische Wechselwirkungen mit CYP3A4-Inhibitoren wie Azol-

Antimykotika, Cimetidin, Erythromycin und Protease-Inhibitoren

unwahrscheinlich, obwohl einige Wechselwirkungen berichtet wurden. Da der

Clozapin-Plasmaspiegel durch Koffein erhöht und nach 5 Tagen ohne Koffein-

Aufnahme um ca. 50 % sinken kann, können Dosisänderungen von Clozapin

notwendig sein bei einer Änderung des Koffein-Konsums. Bei plötzlicher

Beendigung des Zigarettenrauchens kann die Clozapin-Plasmakonzentration

erhöht sein, was zu verstärktem Auftreten von Nebenwirkungen führen kann.

Die gleichzeitige Verabreichung von Substanzen, die bekanntermaßen die

Aktivität von Cytochrom P450-Isoenzymen induzieren, kann den Plasmaspiegel

von Clozapin senken, was zu einer verminderten Wirksamkeit führt. Interaktionen

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mit Clozapin wurden für Induktoren von Cytochrom P450-Enzymen wie z.B.

Carbamazepin (darf wegen seines myelosuppressiven Potenzials nicht

gleichzeitig mit Clozapin angewendet werden), Phenytoin oder Rifampicin

berichtet. Bekannte CYP1A2-Induktoren wie z.B. Omeprazol können zur

Senkung des Clozapin-Plasmaspiegels führen.

Andere Wechselwirkungen

Bei Kombination mit Lithium oder anderen ZNS-aktiven Substanzen ist

möglicherweise das Risiko für das Auftreten eines malignen neuroleptischen

Syndroms erhöht.

Selten wurden schwere epileptische Anfälle einschließlich dem erstmaligen

Auftreten von Krampfanfällen bei Nicht-Epileptikern und Einzelfälle von Delirien

bei der Kombination von Clozapin mit Valproinsäure beschrieben. Dieser Effekt

beruht möglicherweise auf einer pharmakodynamischen Interaktion, deren

Mechanismus nicht bekannt ist.

Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln

behandelt werden, die die Cytochrom P450-Isoenzyme entweder hemmen oder

induzieren. Mit trizyklischen Antidepressiva, Phenothiazinen und

Antiarrhythmika der Klasse 1

, die bekannterweise an das Cytochrom P450

2D6 binden, wurden bisher keine klinisch relevanten Interaktionen beobachtet.

Eine Auflistung von Arzneimittelwechselwirkungen mit Clozapin dura, die als die

wichtigsten angesehen werden, sind in Tabelle 1 enthalten (dies ist keine

abschließende Aufzählung).

Tabelle 1: Die häufigsten Arzneimittelwechselwirkungen mit Clozapin

Arzneimittel

Wechselwirkung

Kommentar

Wirkstoffe, die die Knochenmarkfunktion

supprimieren (z.B. Carbamazepin,

Chloramphenicol, Sulfonamide (z.B. Co-

Trimoxazol), Pyrazolone, Analgetika (z.B.

Phenylbutazon), Penicillamin, zytotoxische

Stoffe und lang wirkende Depot-Injektionen

von Neuroleptika)

Erhöhung des Risikos und/

oder der Schwere einer

Knochenmarksuppression

Clozapin dura darf

nicht gleichzeitig mit

anderen Arznei

angewendet werden,

die bekanntermaßen

das Potenzial haben,

die Knochenmark

funktion zu

supprimieren (siehe

Abschnitt 4.3 "Gegen

anzeigen").

Benzodiazepine

Die gleichzeitige

Anwendung kann das

Risiko im Hinblick auf

einen Kreislaufkollaps

erhöhen, der zu Herz- und/

oder Atemstillstand führen

kann.

Obwohl das Ereignis

selten auftritt, ist bei

gleichzeitiger

Anwendung dieser

Wirkstoffe Vorsicht

geboten. Berichte

lassen vermuten, dass

Atemdepression und

Kollaps vermehrt zu

Beginn der

Kombinations-

behandlung auftreten

oder bei zusätzlicher

Gabe von Clozapin

dura zu einer

bestehenden

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Benzodiazepin-

Behandlung.

Anticholinergika

Clozapin verstärkt die

Wirkungen dieser

Arzneimittel auf Grund

zusätzlicher anticholinerger

Aktivität.

Beobachtung der

Patienten auf

anticholinerge

Nebenwirkungen wie

z.B. Obstipation,

insbesondere bei

Verwendung zur

Unterstützung der

Kontrolle von

übermäßigem

Speichelfluss.

Antihypertonika

Clozapin kann auf Grund

seiner sympathomimetisch

antagonistischen Wirkung

die blutdrucksenkende

Wirkung dieser Arzneimittel

verstärken.

Vorsicht ist geboten bei

gleichzeitiger

Anwendung von

Clozapin dura und

Antihypertonika. Die

Patienten sollten auf

das Risiko einer

Blutdrucksenkung,

insbesondere während

des Zeitraums der

initialen Dosistitration,

hingewiesen werden.

Alkohol, MAO-Hemmer, ZNS-dämpfende

Substanzen einschließlich Narkosemittel und

Benzodiazepine

Verstärkung der zentralen

Effekte. Zusätzliche ZNS-

Depression und

Beeinträchtigung der

kognitiven und

motorischen Leistungen

bei gleichzeitiger

Anwendung dieser

Substanzen.

Vorsicht ist geboten bei

gleichzeitiger

Anwendung von

Clozapin dura mit

anderen ZNS-aktiven

Stoffen. Die Patienten

sollten auf die mögliche

zusätzliche sedative

Wirkung hingewiesen

und vor der aktiven

Teilnahme am

Straßenverkehr und

dem Bedienen von

Maschinen gewarnt

werden.

Substanzen mit sehr hoher Protein-bindung

(z.B. Warfarin und Digoxin)

Clozapin kann die

Plasmakonzentration

dieser Stoffe erhöhen auf

Grund ihrer Verdrängung

von den Plasmaproteinen.

Die Patienten sollten im

Hinblick auf das

Auftreten von

Nebenwirkungen, die

durch diese Arzneimittel

hervorgerufen werden

können, beobachtet und

die Dosen der Protein-

gebundenen Stoffe

angepasst werden,

sofern erforderlich.

Phenytoin

Die zusätzliche Gabe von

Phenytoin zur Clozapin-

Behandlung kann einen

Abfall der Plasma-

konzentration von Clozapin

verursachen.

Wenn Phenytoin

gegeben werden muss,

muss der Patient

engmaschig im Hinblick

auf eine

Verschlechterung oder

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das Wiederauftreten

von psychotischen

Symptomen überwacht

werden.

Lithium

Die gleichzeitige Gabe

kann das Risiko für das

Auftreten eines malignen

neuroleptischen Syndroms

erhöhen.

Überwachung auf

Anzeichen und

Symptome des

malignen

neuroleptischen

Syndroms.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Für Clozapin liegen nur begrenzte klinische Daten zur Anwendung während der

Schwangerschaft vor. Tierstudien ergaben keine Hinweise auf direkte oder

indirekte schädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft,

embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung (siehe

Abschnitt 5.3 "Präklinische Daten zur Sicherheit"). Die Anwendung bei

Schwangeren darf nur unter besonderer Vorsicht erfolgen.

Neugeborene, die während des dritten Trimenons der Schwangerschaft gegenüber

Antipsychotika (einschließlich Clozapin dura) exponiert sind, sind durch

Nebenwirkungen einschließlich extrapyramidaler Symptome und/oder

Entzugserscheinungen gefährdet, deren Schwere und Dauer nach der Entbindung

variieren können.

Es gab Berichte über Agitiertheit, erhöhten oder erniedrigten Muskeltonus,

Tremor, Somnolenz, Atemnot oder Störungen bei der Nahrungsaufnahme.

Dementsprechend sollten Neugeborene sorgfältig überwacht werden.

Stillzeit

Tierstudien legen nahe, dass Clozapin in die Muttermilch ausgeschieden wird

und eine Wirkung beim zu stillenden Säugling hat; daher sollten Mütter, die

Clozapin dura erhalten, nicht stillen.

Frauen im gebärfähigen Alter

Als Ergebnis des Wechsels von anderen Neuroleptika zu Clozapin dura kann

eine Normalisierung im Menstruationszyklus eintreten. Daher müssen Frauen

im gebärfähigen Alter für geeignete kontrazeptive Maßnahmen sorgen.

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen

Clozapin dura kann vor allem während der ersten Wochen der Behandlung zu

Sedation führen und die Schwelle für Krampfanfälle senken. Daher sollte auf die

aktive Teilnahme am Straßenverkehr und das Bedienen von Maschinen

verzichtet werden.

4.8

Nebenwirkungen

Das Nebenwirkungsprofil von Clozapin kann zum größten Teil aus seinen

pharmakologischen Eigenschaften abgeleitet werden. Eine wichtige Ausnahme

ist seine Eigenschaft, Agranulozytose verursachen zu können (siehe Abschnitt

4.4 "Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung"). Wegen

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Seite 14 von 23

dieses Risikos ist die Anwendung auf therapieresistente Schizophrenien und

Psychosen im Verlauf eines Morbus Parkinson nach Versagen der

Standardtherapie beschränkt. Die Durchführung von Blutbildkontrollen ist ein

wesentlicher Teil der Betreuung von Patienten, die Clozapin erhalten. Darüber

hinaus muss der Arzt auch auf andere seltene, aber schwerwiegende

Nebenwirkungen achten, die möglicherweise im frühen Stadium nur durch

sorgfältige Beobachtung und Befragung der Patienten diagnostiziert werden

können, um schwere Erkrankungen und Todesfälle zu vermeiden.

Blutbildendes und lymphatisches System

Die Entstehung von Granulozytopenien und Agranulozytosen ist ein

grundsätzliches Risiko bei der Clozapin-Behandlung. Obwohl die durch

Clozapin dura verursachte Agranulozytose im Allgemeinen durch Abbruch der

Behandlung reversibel ist, kann sie zu einer Sepsis und zum Tode führen. Da das

sofortige Absetzen des Arzneimittels notwendig ist, um die Entwicklung einer

lebensbedrohenden Agranulozytose zu vermeiden, ist die Kontrolle der

Leukozytenzahl zwingend erforderlich (siehe Abschnitt 4.4 "Warnhinweise und

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung").

Tabelle 2 gibt einen Überblick über die geschätzte Inzidenz der

Agranulozytosen für die einzelnen Behandlungsperioden mit Clozapin dura.

Tabelle 2:

Geschätzte Inzidenz der Agranulozytosen

1

Behandlungsperiode

Inzidenz der Agranulozytosen pro 100 000

beobachtete Patientenwochen

2

Wochen 0 – 18

32,0

Wochen 19 – 52

ab Woche 53

Aus dem "Clozaril Patient Monitoring Service" in Großbritannien,

Beobachtungszeit von 1989 bis 2001

Patientenzeiten sind die Summen der individuellen Zeiteinheiten der Patienten

unter Beobachtung von der ersten Clozapin-Gabe bis zum Auftreten der

Agranulozytose. Z.B. können 100 000 Patientenwochen bei 1 000 Patienten,

die über 100 Wochen unter Beobachtung waren, bis zum Auftreten der

Agranulozytose gesehen werden (100 x 1000 = 100 000) oder bei

200 Patienten, die über 500 Wochen beobachtet wurden (200 x 500 = 100 000).

Die kumulative Inzidenz der Agranulozytose im britischen "Clozaril Patient

Monitoring Service" im gesamten Beobachtungszeitraum (0 - 11,6 Jahre zwischen

1989 und 2001) beträgt 0,78 %. Die Mehrzahl der Fälle (etwa 70 %) trat in den

ersten 18 Behandlungswochen auf.

Endokrine Erkrankungen

In seltenen Fällen wurde eine Hyperprolaktinämie während der Behandlung mit

Clozapin gemeldet. Einzelne Berichte beschreiben ein Pseudophäochromocytom

im Zusammenhang mit einer Clozapin-Behandlung.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Selten wurden während der Behandlung mit Clozapin eine verminderte

Glukosetoleranz und/oder das Auftreten oder eine Verschlechterung von

Diabetes mellitus berichtet. Bei mit Clozapin behandelten Patienten ohne

Hyperglykämie in der Vorgeschichte wurden in sehr seltenen Fällen schwere

Hyperglykämien berichtet, die manchmal zu Ketoazidosen und hyperosmolarem

Koma führten. Bei den meisten Patienten normalisierte sich der Glukosespiegel

nach Absetzen von Clozapin. In manchen Fällen trat nach Wiederbeginn der

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Seite 15 von 23

Behandlung erneut Hyperglykämie auf. Obwohl die meisten Patienten

Risikofaktoren für nicht Insulin-abhängigen Diabetes mellitus aufwiesen, wurde

Hyperglykämie auch bei Patienten, bei denen keine Risikofaktoren bekannt

waren, dokumentiert (siehe Abschnitt 4.4 "Warnhinweise und

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung").

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig wurden Schläfrigkeit/Sedierung und Schwindel beobachtet.

Clozapin dura kann zu Veränderungen des Kurvenverlaufs im EEG,

einschließlich dem Auftreten von Spike/Wave-Komplexen, und Dosis-abhängig zu

einer Erhöhung der epileptischen Krampfbereitschaft führen. Myoklonische

Zuckungen oder generalisierte Krampfanfälle können induziert werden. Die

Wahrscheinlichkeit für das Auftreten dieser Symptome ist erhöht bei einer

schnellen Dosissteigerung und bei Patienten mit vorbestehender Epilepsie. In

solchen Fällen ist die Dosis zu reduzieren und gegebenenfalls eine Behandlung

mit einem Antikonvulsivum einzuleiten. Die Gabe von Carbamazepin muss

wegen seiner Knochenmark-supprimierenden Eigenschaften vermieden werden.

Bei anderen Antikonvulsiva muss die Möglichkeit von pharmakokinetischen

Wechselwirkungen berücksichtigt werden. Selten kann bei Patienten, die mit

Clozapin dura behandelt werden, ein Delirium auftreten.

Sehr selten wurden Spätdyskinesien bei Patienten beobachtet, die vorher mit

anderen Neuroleptika behandelt wurden. Spätdyskinesien, die unter anderen

Neuroleptika auftraten, besserten sich mit Clozapin.

Herzerkrankungen

Besonders in den ersten Wochen der Behandlung kann es zu Tachykardie und zu

orthostatischer Hypotonie, mit oder ohne Bewusstlosigkeit, kommen. Die

Prävalenz und Schwere der Hypotonie werden durch die Geschwindigkeit und

das Ausmaß der Dosissteigerung beeinflusst. Kreislaufkollaps als Ergebnis einer

schweren Hypotonie, insbesondere in Verbindung mit einer aggressiven

Dosistitration, mit der möglicherweise schwerwiegenden Konsequenz eines Herz-

oder Atemstillstands wurde unter Clozapin berichtet.

Ein kleiner Teil der mit Clozapin dura behandelten Patienten kann EKG-

Veränderungen entwickeln, die mit denen anderer Neuroleptika vergleichbar sind,

einschließlich Unterdrückung des ST-Segments und Abflachung oder Inversion der

T-Wellen. Diese Änderungen normalisieren sich nach Absetzen von Clozapin dura.

Die klinische Bedeutung dieser Änderungen ist unklar. Es sollte jedoch

berücksichtigt werden, dass diese Abweichungen von der Norm auch bei Patienten

mit Myokarditis gesehen wurden. Es kann auch zur QT-Verlängerung kommen.

Einzelfälle von Herzrhythmusstörungen, Perikarditis/ Perikarderguss und

Myokarditis wurden berichtet, von denen einige tödlich verliefen. Die Mehrzahl

der Myokarditis-Fälle trat innerhalb der ersten 2 Monate nach

Behandlungsbeginn mit Clozapin auf. Kardiomyopathien traten im Allgemeinen

zu einem späteren Zeitpunkt der Behandlung auf.

Eosinophilie wurde in einigen Fällen in Verbindung mit Myokarditis (ca. 14 %) und

Perikarditis/Perikarderguss berichtet; es ist jedoch nicht bekannt, ob Eosinophilie

ein verlässlicher prognostischer Faktor für eine Karditis ist.

Anzeichen und Symptome einer Myokarditis sind persistierende

Ruhetachykardie, Palpitationen, Arrhythmien, Schmerzen in der Brust und andere

Symptome einer Herzinsuffizienz (z.B. unerklärliche Müdigkeit,

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Atembeschwerden, Kurzatmigkeit) oder andere Myokardinfarkt-ähnliche

Symptome. Weitere Symptome, die zusätzlich zu den oben beschriebenen

auftreten können, schließen Grippe-ähnliche Symptome ein.

Plötzliche unerklärliche Todesfälle treten bekanntermaßen bei psychiatrischen

Patienten unter konventioneller antipsychotischer Medikation auf, aber auch bei

unbehandelten psychiatrischen Patienten. Solche Todesfälle wurden auch sehr

selten bei Patienten berichtet, die Clozapin erhielten.

Gefäßerkrankungen

Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar: Fälle von

Thromboembolien (einschließlich Fällen von Lungenembolie und Fällen von tiefer

Venenthrombose).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Seltene Fälle eines Pleuraergusses wurden berichtet. Sehr selten traten

Atemdepression oder Atemstillstand mit und ohne Kreislaufkollaps auf (siehe

Abschnitte 4.4 "Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung"

und 4.5 "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige

Wechselwirkungen").

Magen-Darm-Trakt

Sehr häufig wurden Obstipation und übermäßiger Speichelfluss, häufig Übelkeit

und Erbrechen beobachtet. Sehr selten kann ein Ileus auftreten (siehe Abschnitt

4.4 "Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung"). Selten ist

die Clozapin-Behandlung mit einer Dysphagie verbunden. Eine Aspiration von

Nahrung kann bei Patienten mit Dysphagie oder als Folge akuter

Überdosierung auftreten.

Erkrankungen der Leber und Galle

Es können eine vorübergehende, asymptomatische Erhöhung der

Leberenzymwerte und selten Hepatitis und cholestatischer Ikterus auftreten.

Sehr selten wurde eine fulminante Lebernekrose berichtet. Tritt ein Ikterus auf,

ist Clozapin dura abzusetzen (siehe Abschnitt 4.4 "Warnhinweise und

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung"). Selten wurde eine akute

Pankreatitis berichtet.

Nierenerkrankungen

Einzelfälle von akuter interstitieller Nephritis wurden in Verbindung mit einer

Clozapin-Therapie berichtet.

Geschlechtsorgane

Sehr selten wurde Priapismus berichtet.

Allgemeine Erkrankungen

Es wurden Fälle von malignem neuroleptischem Syndrom berichtet bei

Patienten, die Clozapin allein oder in Kombination mit Lithium oder anderen

ZNS-aktiven Substanzen erhalten haben.

Akute Absetzerscheinungen wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.4

"Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung").

Die folgende Tabelle (Tabelle 3) fasst die unerwünschten Wirkungen

zusammen, die spontan und aus klinischen Prüfungen berichtet wurden.

Tabelle 3: Abschätzung der Häufigkeit von behandlungs-bedingten

unerwünschten Wirkungen aus Spontanberichten und klinischen Prüfungen

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Die unerwünschten Wirkungen werden nach der Häufigkeit eingeteilt. Bei den

Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde

gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100)

Selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

Sehr selten (< 1/10 000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Untersuchungen

Selten

Erhöhte Kreatinphosphokinase-Werte

Herzerkrankungen

Sehr häufig

Tachykardie

Häufig

EKG-Veränderungen

Selten

Kreislaufkollaps, Arrhythmie, Myokarditis,

Perikarditis/ Perikarderguss

Sehr selten

Kardiomyopathie, Herzstillstand, QT-

Verlängerung, Torsades de pointes

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig

Leukopenie/verminderte

Leukozytenzahl/Neutropenie, Eosinophilie,

Leukozytose

Gelegentlich

Agranulozytose

Selten

Anämie

Sehr selten

Thrombozytopenie, Thrombozythämie

Endokrine Erkrankungen

Selten

Hyperprolaktinämie

Sehr selten

Pseudophäochromozytom

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig

Schläfrigkeit/Sedierung, Schwindel

Häufig

Verschwommenes Sehen,

Kopfschmerzen, Tremor, Rigor, Akathisie,

extrapyramidale Symptome,

Krampfanfälle/ Konvulsionen,

myoklonische Zuckungen

Selten

Konfusion, Delir

Sehr selten

Spätdyskinesie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten

Aspiration von aufgenommener Nahrung,

Pleuraerguss

Sehr selten

Atemdepression/Atemstillstand

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig

Obstipation, übermäßiger Speichelfluss

Häufig

Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit,

trockener Mund

Selten

Dysphagie

Sehr selten

Vergrößerung der Ohrspeicheldrüse,

Darmverschluss/paralytischer

Ileus/Koprostase

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Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig

Harninkontinenz, Harnverhalten

Sehr selten

Interstitielle Nephritis

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr selten

Hautreaktionen

Skelettmuskulatur-, Bindegewebserkrankungen

Selten

Polyserositis

Stoffwechsel - und Ernährungsstörungen

Häufig

Gewichtszunahme

Selten

Verminderte Glukosetoleranz und

Diabetes mellitus

Sehr selten

Ketoazidose, hyperosmolares Koma,

schwere Hyperglykämie,

Hypertriglyzeridämie,

Hypercholesterolämie

Gefäßerkrankungen

Häufig

Hypertonie, orthostatische Hypotonie,

Synkope

Nicht bekannt

Fälle von Thromboembolien

(einschließlich Fällen von Lungenembolie

und Fällen von tiefer Venenthrombose).

Allgemeine Erkrankungen

Häufig

Müdigkeit, Fieber, benigne Hyperthermie,

Störung der Schweiß- und

Temperaturregulation

Gelegentlich

Malignes neuroleptisches Syndrom

Sehr selten

Unerklärlicher plötzlicher Tod

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig

Erhöhte Leberenzymwerte

Selten

Hepatitis, cholestatischer Ikterus,

Pankreatitis

Sehr selten

Fulminante Lebernekrose

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr selten

Priapismus

Psychiatrische Erkrankungen

Selten

Unruhe, Agitation

Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen

Nicht bekannt

(Häufigkeit auf der Grundlage der

verfügbaren Daten nicht schätzbar)

Arzneimittelentzugssyndrom des

Neugeborenen (siehe Abschnitt 4.6.)

4.9

Überdosierung

In Fällen einer beabsichtigten oder versehentlichen akuten Überdosierung mit

Clozapin, über die Informationen verfügbar sind, betrug die Letalität ca. 12 %.

Die meisten Todesfälle waren mit Herzversagen oder aspirationsbedingter

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Pneumonie verbunden und traten bei Dosen über 2 000 mg Clozapin auf. Es

gibt Berichte über Patienten, die sich nach einer Intoxikation mit mehr als

10 000 mg Clozapin wieder erholten. Bei einigen erwachsenen Personen, vor

allem bei solchen, die zuvor nicht mit Clozapin behandelt worden waren, führte

allerdings die Einnahme einer Dosis von nur 400 mg Clozapin zu

lebensbedrohlichen komatösen Zuständen und in einem Fall zum Tod. Bei

Kleinkindern führte die Einnahme von 50 bis 200 mg zu starker Sedierung und

Koma, ohne dass bisher Todesfälle beobachtet wurden.

Symptome der Intoxikation

Schläfrigkeit, Lethargie, Areflexie, Koma, Verwirrtheit, Halluzinationen, Agitiertheit,

Delirium, extrapyramidale Symptome, Hyperreflexie, Konvulsionen; übermäßiger

Speichelfluss, Mydriasis, verschwommenes Sehen, Thermolabilität; Hypotonie,

Kollaps, Tachykardie, kardiale Arrhythmien; Aspirationspneumonie, Dyspnoe,

Atemdepression oder -insuffizienz.

Therapie von Intoxikationen

Magenspülung und/oder Gabe von Aktivkohle innerhalb der ersten 6 Stunden

nach Einnahme der Substanz. Peritoneal- oder Hämodialyse sind

wahrscheinlich unwirksam. Symptomatische Behandlung unter laufender

Kontrolle von Herz und Kreislauf, Überwachung der Atmung, Kontrolle des

Elektrolyt- und Säure-Basen-Haushalts. Die Anwendung von Adrenalin zur

Behandlung einer Hypotonie ist wegen eines möglichen umgekehrten Effektes

von Adrenalin (verstärkter Blutdruckabfall) zu vermeiden.

Wegen der Gefahr von Spätnebenwirkungen ist eine mindestens 5-tägige

engmaschige medizinische Überwachung notwendig.

5.

Pharmakologische Eigenschaften

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Neuroleptikum

ATC Code: N05A H02

Clozapin ist eine antipsychotisch wirkende Substanz, die sich von den

herkömmlichen Neuroleptika unterscheidet.

In pharmakologischen Untersuchungen löst die Substanz keine Katalepsie aus

und bewirkt keine Hemmung des durch Apomorphin oder Amphetamin

induzierten stereotypen Verhaltens. Clozapin besitzt nur eine geringe

Dopaminrezeptor-blockierende Affinität zu D

-, D

-, D

-, und D

-Rezeptoren, zeigt

aber eine hohe Affinität zum D

-Rezeptor. Zusätzlich besitzt es starke anti-α-

adrenerge, anticholinerge und antihistaminerge Aktivität und inhibiert die Arousal-

Reaktion. Clozapin hat auch antiserotonerge Eigenschaften gezeigt.

Klinisch bewirkt Clozapin eine schnelle und ausgeprägte Sedierung und übt

antipsychotische Effekte bei schizophrenen Patienten aus, die gegen die

Behandlung mit anderen Arzneimitteln resistent sind. Dabei wirkt Clozapin

hauptsächlich in Kurzzeitstudien nachweislich sowohl auf die positiven als auch

die negativen Symptome der Schizophrenie ein. In einer offenen klinischen

Studie an 319 therapieresistenten Patienten, die über 12 Monate behandelt

wurden, wurde eine klinisch relevante Verbesserung bei 37 % der Patienten

innerhalb der ersten Behandlungswoche und bei weiteren 44 % bis zum Ende

nach 12 Monaten beobachtet. Verbesserung wurde definiert als ca. 20 %ige

Reduktion des Ausgangswertes im "Brief Psychiatric Rating Scale"-Score.

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Zusätzlich wurde eine Verbesserung bei einigen kognitiven Funktionsstörungen

beschrieben.

Im Vergleich zu klassischen Neuroleptika verursacht Clozapin weniger

extrapyramidale Reaktionen wie akute Dystonie, Parkinson-ähnliche

Nebenwirkungen und Akathisie. Im Gegensatz zu klassischen Neuroleptika führt

Clozapin nur zu einer geringen oder keiner Erhöhung des Prolaktinspiegels.

Dadurch werden Nebenwirkungen wie Gynäkomastie, Amenorrhö, Galaktorrhö

und Impotenz vermieden.

Als möglicherweise schwerwiegende unerwünschte Wirkungen können

Granulozytopenie und Agranulozytose mit einer geschätzten Inzidenz von 3 %

bzw. 0,7 % durch Clozapin hervorgerufen werden. Im Hinblick auf dieses Risiko

muss die Anwendung von Clozapin auf therapieresistente Patienten oder

Patienten mit Psychosen bei Parkinsonerkrankung, wenn andere Behandlungen

erfolglos waren (siehe Abschnitt 4.1 "Anwendungsgebiete"), und Patienten, bei

denen regelmäßige Blutbildkontrollen durchgeführt werden können (siehe

Abschnitte 4.4 "Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung"

und 4.8 "Nebenwirkungen"), beschränkt werden.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Oral verabreichtes Clozapin wird zu 90 - 95 % resorbiert; die Geschwindigkeit

und das Ausmaß der Resorption werden durch Nahrungsaufnahme nicht

beeinflusst.

Clozapin unterliegt einem mäßig starken "first-pass"-Metabolismus.

Die Bioverfügbarkeit beträgt 50 - 60 %.

Bei zweimal täglicher Verabreichung unter Steady-state-Bedingungen wird C

nach 2,1 Stunden (Bereich: 0,4 - 4,2 Stunden) erreicht.

Das Verteilungsvolumen beträgt 1,6 l/kg.

Clozapin ist zu ca. 95 % an Plasmaproteine gebunden.

Die Elimination ist biphasisch mit einer mittleren terminalen

Eliminationshalbwertszeit von 12 Stunden (Bereich: 6 – 26 Stunden). Nach

Einzelgabe von 75 mg betrug die mittlere Eliminationshalbwertszeit

7,9 Stunden, die sich bei einer täglichen Gabe von 75 mg über mindestens 7

Tage nach Erreichen des Steady-state auf 14,2 Stunden verlängerte.

Dosissteigerungen von 37,5 mg auf 75 mg und 150 mg, zweimal täglich

verabreicht, führen im Steady-state zu linearen, dosisproportionalen Zunahmen

der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) sowie der maximalen

und minimalen Plasmakonzentrationen.

Clozapin wird vor der Ausscheidung nahezu vollständig metabolisiert. Von den

Hauptmetaboliten ist nur der Demethyl-Metabolit pharmakologisch aktiv. Seine

Wirkung gleicht der von Clozapin, sie ist jedoch erheblich geringer und von

kürzerer Dauer. Im Urin und in den Fäzes finden sich nur Spuren der

unveränderten Substanz. Clozapin wird in metabolisierter Form zu ca. 50 %

über die Niere und zu ca. 30 % in den Fäzes ausgeschieden.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Auf der Grundlage konventioneller Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur

Toxikologie bei wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum kanzerogenen

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Potenzial lassen die präklinischen Daten kein spezielles Risiko für den

Menschen erkennen (Angaben zur Reproduktionstoxikologie siehe Abschnitt

4.6 "Schwangerschaft und Stillzeit").

6.

Pharmazeutische Angaben

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Magnesiumstearat; hochdisperses Siliciumdioxid; Povidon; Talkum; Maisstärke;

Lactose-Monohydrat.

6.2

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Keine besonderen Anforderungen an die Lagerung.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC-Aluminium-Blisterstreifen im Umkarton.

Oder

HDPE-Flaschen mit Polypropylen-Schraubverschluss

sind jeweils in Packungsgrößen zu 20, 50 und 100 Tabletten erhältlich.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine speziellen Hinweise.

7.

Inhaber der Zulassung

Mylan dura GmbH

Postfach 10 06 35

64206 Darmstadt

8.

Zulassungsnummer

Clozapin dura 25 mg Tabletten: 57231.00.00

Clozapin dura 100 mg Tabletten: 57231.01.00

9.

Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

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31.03.2005/08.12.2009

10.

Stand der Information

Oktober 2011 (2)

11.

Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

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