Clozapin beta 25mg Tablette

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

Kaufe es jetzt

Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Clozapin
Verfügbar ab:
betapharm Arzneimittel GmbH
INN (Internationale Bezeichnung):
clozapine
Darreichungsform:
Tablette
Zusammensetzung:
Clozapin 25.mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
49093.00.00

Clozapinbeta25mg,Tablette,Zul.Nr.49093.00.00

Clozapinbeta50mg,Tablette,Zul.Nr.49093.01.00

Clozapinbeta100mg,Tablette,Zul.Nr.49093.02.00

Gebrauchsinformation

LesenSiediegesamtePackungsbeilagesorgfältigdurch,

bevorSiemitderEinnahmediesesArzneimittelsbeginnen.

-HebenSiediePackungsbeilageauf.Vielleichtmöchten

Siediesespäternochmalslesen.

-WennSieweitereFragenhaben,wendenSiesichbitte

anIhrenArztoderApotheker.

-DiesesArzneimittelwurdeIhnenpersönlich

verschriebenunddarfnichtanDritteweitergegeben

werden.EskannanderenMenschenschaden,auchwenn

diesedasselbeKrankheitsbildhabenwieSie.

DiesePackungsbeilagebeinhaltet:

1.WasistClozapinbeta25mgundwofürwirdes

angewendet?

2.WasmüssenSievorderEinnahmevonClozapinbeta25

mgbeachten?

3.WieistClozapinbeta25mgeinzunehmen?

4.WelcheNebenwirkungensindmöglich?

5.WieistClozapinbeta25mgaufzubewahren?

Clozapinbeta25mg,Tabletten

DerarzneilichwirksameBestandteilistClozapin.

1Tabletteenthält25mgClozapin.

DiesonstigenBestandteilesind:

Lactose-Monohydrat,mikrokristallineCellulose,

Carboxymethylstärke-Natrium(TypA)(Ph.Eur.),Maisstärke,

PovidonK25,Magnesiumstearat(Ph.Eur.)(pflanzl.),

Natriumdodecylsulfat,hochdispersesSiliciumdioxid

Clozapinbeta25mgistinPackungenmit20(N1),50(N2)

und100(N3)Tablettenerhältlich.

AussehendesArzneimittels:

Hellgelbe,rundeTablettenmitBruchkerbe.

1.WASISTClozapinbeta25mgUNDWOFÜRWIRDES

ANGEWENDET?

1.1Clozapinbeta25mgisteinArzneimittelausder

GruppedersogenanntenatypischenNeuroleptika(spezielle

ArzneimittelzurBehandlungvonPsychosen).

1..2von:

betapharmArzneimittelGmbH

Kobelweg95,86156Augsburg

Tel.:0821/748810,Fax:0821/74881420

Clozapinbeta25mg,Tablette,Zul.Nr.49093.00.00

Clozapinbeta50mg,Tablette,Zul.Nr.49093.01.00

Clozapinbeta100mg,Tablette,Zul.Nr.49093.02.00

HerstellungimAuftragderbetapharm:

SALUTASPharmaGmbH

Otto-von-Guericke-Allee1,39179Barleben

1.3

Clozapinbeta25mgwirdangewendetzurBehandlungvon

therapieresistenterSchizophrenieundschizophrenen

Patienten,diemitschweren,nichtzubehandelnden

unerwünschtenReaktionendesNervensystemsaufandere

Neuroleptikaeinschließlicheinesatypischen

Neuroleptikumsreagieren.

TherapieresistenzistdefiniertalsAusbleibeneiner

befriedigendenklinischenBesserungtrotzAnwendung

angemessenerDosenvonmindestenszweiverschiedenen

ArzneimittelnausderGruppederNeuroleptika,

einschließlicheinesatypischenNeuroleptikums,diefür

eineangemesseneDauerangewendetwurden.

DieBlutbildkontrollensindunbedingtregelmäßig-wie

unter"2.2BesondereVorsichtbeiderAnwendungvon

Clozapinbeta25mgisterforderlich:"beschrieben-zur

FrüherkennungeinerBlutzellschädigungdurchzuführen,daes

sonstzuschwerwiegendenKomplikationenmittödlichem

Ausgangkommenkann.

2.WASMÜSSENSIEVORDEREINNAHMEVONClozapinbeta25

mgBEACHTEN?

2.1Clozapinbeta25mgdarfnichteingenommenwerden:

-wennSieüberempfindlich(allergisch)gegenüberdem

arzneilichwirksamenBestandteilodereinemder

sonstigenBestandteilevonClozapinbeta25mgsind;

-wennbeiIhnenkeineregelmäßigenBlutuntersuchungen

durchgeführtwerdenkönnen;

-wennSiebereitsfrüheraufClozapin-haltige

ArzneimitteloderandereArzneimittelmiteiner

SchädigungderBlutbildung(Granulozytopenie/

Agranulozytose)reagierthaben(Ausnahme:Verminderung

oderVerlustweißerBlutkörperchennachvorheriger

Chemotherapie);

-wennIhreKnochenmarkfunktiongeschädigtist;

-wennSiegleichzeitigArzneimittelanwenden,diedie

Knochenmarkfunktionschädigenundmöglicherweiseeinen

VerlustderweißenBlutkörperchen(Agranulozytose)

hervorrufenkönnen;

-wennSieanKrampfanfällen(Epilepsie)leiden,die

nichtausreichendkontrolliertwerdenkönnen;

-beiPsychosen,diedurchAlkoholoderanderegiftige

Substanzenhervorgerufenwurden,undbei

Arzneimittelvergiftungen;

-beiBewusstseinstrübungen,Kreislaufkollapsoderim

ZustandzentralerDämpfung,gleichwelcherUrsache;

-beischwerenErkrankungenderNiere;

-beischwerenErkrankungendesHerzens(z.B.

Herzmuskelentzündung);

Clozapinbeta25mg,Tablette,Zul.Nr.49093.00.00

Clozapinbeta50mg,Tablette,Zul.Nr.49093.01.00

Clozapinbeta100mg,Tablette,Zul.Nr.49093.02.00

-beiaktivenLebererkrankungen,diemitÜbelkeit,

AppetitlosigkeitoderGelbsuchteinhergehen,

fortschreitendenLebererkrankungen,Leberversagen;

-beiLähmungdesDarms(ParalytischerIleus);

-wennSiegleichzeitiglangwirkendeArzneimittelaus

derGruppederNeuroleptika(Depot-Neuroleptika)

anwenden.

2.2BesondereVorsichtbeiderEinnahmevonClozapinbeta

25mgisterforderlich:

Clozapinbeta25mgkannzueinemunterUmständen

lebensbedrohlichenVerlustderweißenBlutkörperchen

(Agranulozytose)führen.Wenndiefolgenden

Vorsichtsmaßnahmennichtbeachtetwerden,kanndieszu

schwerwiegendenKomplikationenmittödlichemAusgang

führen:

TretenwährendderAnwendungvonClozapinbeta25mg

Grippe-ähnlicheSymptomewiez.B.Fieber,Schüttelfrost,

HalsschmerzensowieMundschleimhautentzündungenund

gestörteWundheilungoderandereAnzeicheneiner

Infektionauf,müssenSiesofortIhrenArztinformieren,

bevorSiedienächsteTabletteClozapinbeta25mg

einnehmen.EsmusssoforteineBlutbildkontrolle

durchgeführtwerden.IhrArztentscheidet,obdie

BehandlungmitClozapinbeta25mgfortgesetztwerden

kann.

Clozapinbeta25mgdarfnurangewendetwerden,wennSie

einnormalesBlutbildhaben(Leukozytenzahlmindestens

3500/mm3undZahlderneutrophilenGranulozyten

mindestens2000/mm3).

VorBeginnderBehandlungmussdeshalbdasBlutbildvon

IhremArztkontrolliert,eineErhebungder

Krankengeschichteundeinesorgfältigekörperliche

Untersuchungdurchgeführtwerden.

DieBlutbildkontrolledarfdabeinichtlängerals10Tage

zurückliegen,umsicherzustellen,dassdieZahlIhrer

weißenBlutkörperchennormalist,wennSieClozapinbeta

25mgerhalten.

WennSieeineHerzerkrankunginderVorgeschichtehatten

oderverdächtigeBefundeamHerzenbeiderkörperlichen

Untersuchungauftraten,solltenSiefürweitere

UntersuchungenaneinenFacharztüberwiesenwerden.In

diesenFällensolltenSienurdannmitClozapinbeta25

mgbehandeltwerden,wenndererwarteteNutzendasRisiko

eindeutigüberwiegt.DieDurchführungeinesEKGsollte

vorBeginnderBehandlunginBetrachtgezogenwerden.

NachBeginnderBehandlungmitClozapinbeta25mgmuss

IhrArztIhrBlutbildwährendderersten18Wochender

Behandlungeinmalwöchentlich,späteralle4Wochen

währenddergesamtenDauerderBehandlungundübereinen

Zeitraumvonweiteren4WochennachBeendigungder

Behandlungkontrollieren.HaltenSiedaherdie

Clozapinbeta25mg,Tablette,Zul.Nr.49093.00.00

Clozapinbeta50mg,Tablette,Zul.Nr.49093.01.00

Clozapinbeta100mg,Tablette,Zul.Nr.49093.02.00

notwendigenBlutbildkontrollterminestrikteinund

informierenSiedarüberhinausIhrenArztsofort,wenn

SieeinesderobengenanntenGrippe-ähnlichenSymptome

bemerken.

IhrArztsollteIhnenClozapinbeta25mgnichtfüreinen

längerenZeitraumalsdasIntervallzwischenzwei

Blutbildkontrollenverordnen.

WennwährendeinerTherapiemitClozapinbeta25mgdie

ZahlderweißenBlutkörperchen(Leukozyten)aufWerte

zwischen3500/mm3und3000/mm3oderdieZahlspezieller

weißerBlutkörperchen(neutrophileGranulozyten)auf

Wertezwischen2000/mm3und1500/mm3absinkt,müssendie

Blutbildkontrollenmindestenszweimalwöchentlich

durchgeführtwerden,bissichdieWertefürdie

LeukozytenundGranulozytenindenBereichenvon3000-

3500/mm3bzw.1500-2000/mm3oderdarüberstabilisieren.

Clozapinbeta25mgmusssofortabgesetztwerden,wennzu

irgendeinemZeitpunktwährendderBehandlungdie

Leukozytenzahlkleinerals3000/mm³oderdieZahl

neutrophilerGranulozytenkleinerals1500/mm³ist.Ihr

ArztmussdanndieLeukozytenzahlunddas

Differenzialblutbildtäglichbestimmen.

SiemüssenfortlaufendvonIhremArzthinsichtlich

Grippe-ähnlicherSymptomeoderandererAnzeichenvon

Infektionenüberwachtwerden.AuchwennClozapinbeta25

mgbeiIhnenabgesetztwurde,sindweitere

Blutbildbestimmungenerforderlich,bisdasnormale

Blutbildwiederhergestelltist.

WennClozapinbeta25mgabgesetztwurdeundeinweiterer

AbfallderLeukozytenzahlunter2000/mm3(2,0x109/l)

auftrittoderdieZahlderneutrophilenGranulozyten

unter1000/mm3(1,0x109/lsinkt,musseinerfahrener

Hämatologehinzugezogenwerden.

WennbeiIhnendieBehandlungmitClozapinbeta25mg

wegenderAbnahmederZahlderweißenBlutkörperchen

abgebrochenwurde,dürfenSieClozapinbeta25mgnicht

wiederanwenden.

JederArzt,derClozapinbeta25mgverschreibt,ist

angehalten,AufzeichnungenüberdieErgebnisseder

BlutbildkontrollenallerPatientenzuführenundalle

erforderlichenSchrittezuunternehmen,umeine

versehentlicheerneuteGabevonClozapin-haltigen

ArzneimittelnwieClozapinbeta25mginderZukunftzu

verhindern.

VorBeginnderBehandlungmussIhrArztnachbestem

Wissensicherstellen,dassbeiIhnennichtzueinem

früherenZeitpunktbereitsunerwünschtehämatologische

ReaktionenaufClozapin,demWirkstoffvonClozapinbeta

Clozapinbeta25mg,Tablette,Zul.Nr.49093.00.00

Clozapinbeta50mg,Tablette,Zul.Nr.49093.01.00

Clozapinbeta100mg,Tablette,Zul.Nr.49093.02.00

25mgaufgetretensind,diedenAbbruchderBehandlung

erforderthaben.

BitteteilenSieIhremArztdeshalbunbedingtsofortmit,

wennSieschoneinmalaufdieEinnahmevonClozapin,dem

WirkstoffvonClozapinbeta25mg,miteinerSchädigung

desBlutbildesreagierthaben,diezueinemAbbruchder

Behandlunggeführthat.

UnterbrechungderBehandlung:

WennSielängerals18WochenmitClozapinbeta25mg

behandeltwurdenunddanndieTherapiefüreinenZeitraum

vonmehralsdreiTagen,aberwenigeralsvierWochen

unterbrochenwird,sollteIhrArztbeierneuter

EinstellungaufClozapinbeta25mgdieZählungder

weißenBlutkörperchen(Leukozytenundneutrophile

Granulozyten)inwöchentlichenAbständenüberdie

nächsten6Wochenvornehmen.WennkeineSchädigungendes

Blutbildesauftreten,kanndieBlutbildkontrollein

4-wöchigenAbständenwiederaufgenommenwerden.Wenndie

BehandlungmitClozapinbeta25mgfür4Wochenoder

längerunterbrochenwurde,mussIhrArztdie

Blutbildkontrollewöchentlichwährenddernächsten18

Wochenvornehmen.DieBehandlungsolltedannwiedermit

einerniedrigenDosisbeginnenundlangsamgesteigert

werden.

WeitereVorsichtsmaßnahmen:

ImFalleeinerVermehrungbestimmterweißerBlutkörperchen

(Eosinophilie)sollteClozapinbeta25mgabgesetzt

werden,wenndieZahldereosinophilenGranulozytenüber

3000/mm³steigt.DieTherapiesollteerstwiederbegonnen

werden,wenndieZahldereosinophilenGranulozytenunter

1000/mm³gesunkenist.

BeieinerVerminderungderBlutplättchen

(Thrombozytopenie)sollteClozapinbeta25mgabgesetzt

werden,wenndieZahlderBlutplättchenunter50000/mm³

sinkt.

BesondereVorsichtisterforderlich,wenninsbesonderein

denerstenzweiMonatenderBehandlungHerzbeschwerden

wieeinschnellerHerzschlagimRuhezustand,Herzklopfen

oderHerzrhythmusstörungenauftreten.Diesgiltauch,

wennandereAnzeicheneinerHerzschwächewieSchmerzenin

derBrust,unerklärlicheMüdigkeit,Atembeschwerdenund

KurzatmigkeitoderHerzinfarkt-ähnlicheSymptome

auftreten.WeitereSymptome,diezusätzlichzudenoben

beschriebenenauftretenkönnen,schließenGrippe-ähnliche

Symptomeein.DieseSymptomekönnenAnzeicheneiner

Herzmuskelentzündung(Myokarditis)odereineranderen

ErkrankungdesHerzmuskels(Kardiomyopathie)sein,diein

einigenFällentödlichverlaufensind.

WennSieeinesdergenanntenSymptomebemerken,

informierenSiebittesofortIhrenArzt,derüberdie

weitereBehandlungentscheidenwird.BeiVerdachtauf

HerzmuskelentzündungoderandereErkrankungendes

HerzmuskelsmussClozapinbeta25mgsofortabgesetzt

Clozapinbeta25mg,Tablette,Zul.Nr.49093.00.00

Clozapinbeta50mg,Tablette,Zul.Nr.49093.01.00

Clozapinbeta100mg,Tablette,Zul.Nr.49093.02.00

werdenundschnellstmöglicheinHerzspezialist

(Kardiologe)hinzugezogenwerden.

WennbeiIhnendieBehandlungwegeneinerdurchClozapin,

demWirkstoffvonClozapinbeta25mghervorgerufenen

HerzmuskelentzündungoderKardiomyopathieabgebrochen

wurde,dürfenSieClozapinbeta25mgnichtwieder

anwenden.

WährendderBehandlungmitClozapinbeta25mgkannein

BlutdruckabfallbeiLagewechsel(orthostatische

Hypotension),mitoderohneBewusstlosigkeit,auftreten.

SeltenwurdeübereinenKreiskaufkollaps,begleitetvon

Herzstillstandund/oderAtemstillstand,berichtet.Diese

KomplikationenscheineneherbeigleichzeitigerAnwendung

vonBenzodiazepinenoderanderenPsychopharmaka(siehe

Abschnitt2.3"Wechselwirkungenmitanderen

Arzneimitteln")oderwährendderEinstellphaseundbei

schnellerDosissteigerungaufzutreten.InEinzelfällen

wurdendieerwähntenKomplikationennachdererstenDosis

vonClozapinbeta25mgbeobachtet.DahersolltenSie,

wennSieeineBehandlungmitClozapinbeta25mg

beginnen,vonIhremArztengmaschigmedizinischüberwacht

werden.

BeiPatientenmitMorbusParkinsonmusswährendder

erstenWochenderBehandlungderBlutdruckimStehenund

Liegengemessenwerden.

WennbeiIhnenfrüherepileptischeAnfälleaufgetreten

sind,mussIhrArztSieengmaschigüberwachen,da

abhängigvonderDosisderClozapinbeta25mgTabletten

Krampfanfälleauftretenkönnen.InsolchenFällensollte

dieDosisvonClozapinbeta25mgverringertwerden.

GegebenenfallsmussIhrArzteineTherapiezur

VerminderungderKrampfanfälleeinleiten.

WennwährendderAnwendungvonClozapinbeta25mg

Übelkeit,ErbrechenoderAppetitlosigkeitauftreten,die

AnzeichenfüreineStörungderLeberfunktionseinkönnen,

informierenSieIhrenArzt,damiterbeiIhnendie

Leberfunktionswertebestimmenkann.Sinddieseerhöht

(mehralsdasDreifachederNormalwerte)odertritt

Gelbsuchtauf,dürfenSieClozapinbeta25mgnicht

weitereinnehmen.Erst,wenndieLeberfunktionswerte

wiedernormalsind,kanndieBehandlungfortgesetzt

werden.IndiesenFällensolltedieLeberfunktionnach

WiederbeginnderTherapieengüberwachtwerden.

WennsieeinevorbestehendestabileLebererkrankung

haben,könnenSieClozapinbeta25mgerhalten.Sie

benötigenjedocheineregelmäßigeÜberwachungder

Leberfunktion.

WenndieProstatavergrößertistundbeigrünemStarmuss

SieIhrArztsorgfältigbeobachten.

WennVerstopfungundStuhlverhaltauftreten,ist

besondereVorsichtangezeigt.Clozapinbeta25mgkann

zurAbnahmederBeweglichkeitdesDarmesführenbishin

zumDarmverschlussundzurDarmlähmung,inseltenen

Clozapinbeta25mg,Tablette,Zul.Nr.49093.00.00

Clozapinbeta50mg,Tablette,Zul.Nr.49093.01.00

Clozapinbeta100mg,Tablette,Zul.Nr.49093.02.00

FällenmittödlichemAusgang.BesondereVorsichtistauch

angezeigtbeigleichzeitigerEinnahmevonanderen

Arzneimitteln,diezuVerstopfungführenkönnen(z.B.

Anticholinergika),beiDickdarmerkrankungeninder

Vorgeschichteoderfrüherdurchgeführtenchirurgischen

MaßnahmenamUnterbauch,dadiesdieSituationnoch

verschlimmernkann.InformierenSiebitteIhrenArzt,

damitdieVerstopfungrichtigbehandeltwerdenkann.

WährendderTherapiemitClozapinbeta25mg,vorwiegend

indenersten3WochenderBehandlung,kanneine

vorübergehendeErhöhungderKörpertemperaturüber38°C

auftreten.DiesesFieberistimAllgemeinenharmlos.

GelegentlichkanndamiteinAnstiegoderAbfallder

Leukozytenzahlverbundensein.TrittbeiIhnenFieber

auf,müssenSieunbedingtsorgfältiguntersuchtwerden,

umeinemöglichezugrundeliegendeInfektionoder

EntwicklungeinerAgranulozytoseauszuschließen.Beihohem

FiebersollteandieMöglichkeiteinesmalignen

neuroleptischenSyndroms(sieheAbschnitt4."Welche

Nebenwirkungensindmöglich?")gedachtwerden.

SeltenwurdenFällevonerhöhtemBlutzuckerspiegel

und/oderdieEntstehungoderVerstärkungeinesDiabetes

mellituswährendderBehandlungmitClozapinbeta25mg

berichtet.SehrseltenwurdenFällevonstarkerhöhten

BlutzuckerwertenmiteinerStörungdesSäurehaushaltes

desKörpers(Ketoazidose)oderBewusstlosigkeitinfolge

einerStörungdesFlüssigkeitshaushaltesdesKörpers

(hyperosmolaremKoma)berichtet,vondeneneinigetödlich

verliefen.DerartigeSymptomewurdenauchbeiPatienten

beobachtet,dieinihrerVorgeschichtekeineerhöhten

Blutzuckerwertebzw.keinenDiabetesmellitusaufwiesen.

BeidenmeistenPatientenkamesnachAbsetzenvon

Clozapinbeta25mgzueinerNormalisierungder

BlutzuckerwerteundzumWiederauftretennacherneuter

EinnahmevonClozapinbeta25mg.DasAbsetzenvon

Clozapinbeta25mgsollteerwogenwerden,wenneine

aktivemedikamentöseBehandlungdererhöhten

Blutzuckerwertenichterfolgreichwar.

WennSieaneinerprimärenFunktionsstörungendes

Knochenmarksleiden,dürfenSienurmitClozapinbeta25

mgbehandeltwerden,wennderNutzendasRisikoeindeutig

überwiegt.SiemüssenvorBeginnderBehandlung

sorgfältigdurcheinenHämatologenuntersuchtwerden.

WennSieaufGrundeinergutartigenethnischbedingten

NeutropenieeineniedrigeLeukozytenzahlhaben,müssen

Siebesondersbeobachtetwerden.Siekönnenmit

EinverständniseinesHämatologenmitClozapinbeta25mg

behandeltwerden.

NachplötzlichemAbsetzenvonClozapinbeta25mgwurden

akuteAbsetzerscheinungenberichtet.Daherwirdeine

ausschleichendeBeendigungderBehandlungempfohlen.Wenn

Clozapinbeta25mgabruptabgesetztwerdenmuss(z.B.

beieinerLeukopenieoderAgranulozytose),mussSieIhr

ArztsorgfältighinsichtlichdesWiederauftretensder

PsychosesowieaufmöglicheNebenwirkungenwiez.B.

Clozapinbeta25mg,Tablette,Zul.Nr.49093.00.00

Clozapinbeta50mg,Tablette,Zul.Nr.49093.01.00

Clozapinbeta100mg,Tablette,Zul.Nr.49093.02.00

vermehrtesSchwitzen,Kopfschmerzen,Übelkeit,Erbrechen

undDurchfall(cholinergerRebound)überwachen.

SeienSiebesondersvorsichtig,

wennSieeinerhöhtesSchlaganfall-Risikoodereine

vorübergehendeVerringerungderBlutversorgungdes

Gehirnshaben.

wennSieodereinVerwandterschoneinmalvenöse

Thrombosen(Blutgerinnsel)hatten,dennderartige

ArzneimittelwerdenmitdemAuftretenvon

BlutgerinnselninVerbindunggebracht.

EineRuhigstellungübereinenlängerenZeitraum

solltevermiedenwerden.

Kinder

DieWirksamkeitundUnbedenklichkeitvonClozapinbeta25

mgistbeiKindernunter16Jahrennichtnachgewiesen.

DahersollteClozapinbeta25mgnichtbeiKindern

angewendetwerden,bisweitereDatenvorliegen.

ÄltereMenschen

BeiälterenPatientenwirdempfohlen,dieTherapiemit

einerniedrigerenDosiszubeginnen(sieheAbschnitt3.

"WieistClozapinbeta25mgeinzunehmen"unter"Ältere

Patienten").

ÄltereMenschenkönnenanfälligerseinfür

BeeinträchtigungenderHerz-Kreislauffunktionwie

BlutdruckabfallbeiLagewechselundschnellerHerzschlag

überlängereZeit,diebeiderBehandlungmitClozapin

beta25mgauftretenkönnen.Ebensokönnenältere

PatientenbesondersanfälligseinfürdieNebenwirkungen

HarnverhaltundVerstopfung.

Schwangerschaft

EsliegennurbegrenzteDatenzurAnwendungvonClozapin

beiSchwangerenvor.FragenSiedeshalbvorderEinnahme

vonClozapinbeta25mgIhrenArztumRat,denndie

AnwendunginderSchwangerschaftdarfnuraufAnraten

IhresArztesundnurunterbesondererVorsichterfolgen.

Stillzeit

UntersuchungenanTierendeutendaraufhin,dassder

WirkstoffvonClozapinbeta25mgindieMuttermilch

ausgeschiedenwirdundeineWirkungbeimzustillenden

Säuglinghat.Mütter,dieClozapinbeta25mgerhalten,

solltendahernichtstillen.

FrauenimgebärfähigenAlter

BeimWechselvonanderenArzneimittelnausderGruppeder

NeuroleptikaaufClozapinbeta25mgkanneine

NormalisierungdesMenstruationszykluseintreten.Daher

müssenFrauenimgebärfähigenAlterfürgeeignete

Verhütungsmaßnahmensorgen.

VerkehrstüchtigkeitunddasBedienenvonMaschinen

Clozapinbeta25mgkannvorallemindenerstenWochen

derBehandlungzuMüdigkeitführenundgelegentlich

Krampfanfällehervorrufen.DadurchkannIhreFähigkeit

zuraktivenTeilnahmeamStraßenverkehrundzur

Clozapinbeta25mg,Tablette,Zul.Nr.49093.00.00

Clozapinbeta50mg,Tablette,Zul.Nr.49093.01.00

Clozapinbeta100mg,Tablette,Zul.Nr.49093.02.00

VerrichtungkomplexerTätigkeiten,z.B.beiderBedienung

vonMaschinen,beeinträchtigtwerden.

WährendderEinstellungsphaseundwährendder

DosissteigerungsolltenSieaufAktivitätenund

Sportartenverzichten,beideneneinplötzlicherVerlust

desBewusstseinseinernstesRisikofürSieoderandere

Personenbedeutenkann(z.B.Autofahren,Bedienenvon

Maschinen,Schwimmen,Klettern).

VorsichtistauchgebotenbeigleichzeitigerAnwendung

vonanderenSubstanzen,dieaufdaszentraleNervensystem

wirken(sieheAbschnitt2.3"Wechselwirkungenmitanderen

Arzneimitteln").

WichtigeWarnhinweiseüberbestimmteBestandteilevon

Clozapinbeta25mg

Clozapinbeta25mgenthältLactose.BittenehmenSie

Clozapinbeta25mgdahererstnachRücksprachemitIhrem

Arztein,wennIhnenbekanntist,dassSieuntereiner

Zuckerunverträglichkeitleiden.

2.3WechselwirkungenmitanderenArzneimitteln

BitteinformierenSieIhrenArztoderApotheker,wennSie

andereArzneimitteleinnehmenoderbisvorkurzem

eingenommenhaben,auchwennessichumnicht

verschreibungspflichtigeArzneimittelhandelt.

Clozapinbeta25mgdarfnichtgleichzeitigmit

Arzneimittelnangewendetwerden,diedie

Knochenmarkfunktionschädigenundmöglicherweiseeinen

VerlustderweißenBlutkörperchen(Agranulozytose)

hervorrufenkönnen(z.B.Carbamazepin,Chloramphenicol,

Sulfonamide(z.B.Cotrimoxazol),bestimmteSchmerzmittel

(z.B.Pyrazolon-DerivatewiePhenylbutazon),

Penicillamin,zellschädigendeSubstanzen)sowie

langwirkendeArzneimittelausderGruppederNeuroleptika

(Depot-Neuroleptika).

DieWirkungnachfolgendgenannterArzneistoffebzw.

PräparategruppenkannbeigleichzeitigerBehandlungmit

Clozapinbeta25mgbeeinflusstwerden:

WennSiegleichzeitiganderezentralwirksameArzneimittel

anwenden(z.B.MAO-Hemmer),insbesondereArzneimittel,

dieeinedämpfendeWirkungaufdasZentralnervensystem

habenwiez.B.ArzneimittelzurBehandlungvonAllergien

(Antihistiminika),Narkosemitteloderbestimmte

Psychopharmaka(Benzodiazepine),kannderenWirkungauf

dasZentralnervensystemverstärktwerden(sieheHinweis

zu"VerkehrstüchtigkeitunddasBedienenvonMaschinen").

BesondereVorsichtistangezeigt,wenneineBehandlung

mitClozapinbeta25mgbeiPatientenbegonnenwird,die

BenzodiazepineoderanderePsychopharmakaerhalten,dain

diesemFalldasRisikofüreinenKreislaufkollapserhöht

ist,derinseltenenFällenzuHerzstillstandund

Atemstillstandführenkann.Esistnichtsicher,obder

Clozapinbeta25mg,Tablette,Zul.Nr.49093.00.00

Clozapinbeta50mg,Tablette,Zul.Nr.49093.01.00

Clozapinbeta100mg,Tablette,Zul.Nr.49093.02.00

KollapsdesKreislauf-oderAtmungssystemsdurcheine

AnpassungderDosisverhindertwerdenkann.

BeiKombinationmitArzneimitteln,diedieWirkungvon

Acetylcholinhemmen(Anticholinergika,Verwendungz.B.

zurUnterstützungderKontrollevonübermäßigem

Speichelfluss),blutdrucksenkendenArzneimitteloder

Substanzen,diedieAtmungdämpfen,kannderenWirkung

verstärktwerden.

Clozapinbeta25mgkanndieblutdrucksteigerndeWirkung

vonNoradrenalinundverwandtenSubstanzenvermindernund

dieBlutdruck-steigerndeWirkungvonAdrenalinumkehren.

DiegleichzeitigeAnwendungmitWirkstoffen,die

bekannterweisedieAktivitätspeziellerLeberenzyme

(CytochromP450-Isoenzyme)hemmenwiez.B.Koffein,

Fluvoxaminund(eherumstritten)Paroxetin(Arzneimittel

zurBehandlungvondepressivenErkrankungen),kannzu

einemAnstiegderKonzentrationvonClozapinbeta25mg

imBlutführen,sodassdieDosisvonClozapinbeta25mg

möglicherweisereduziertwerdenmuss,umunerwünschte

Wirkungenzuverhindern.WechselwirkungenmitFluoxetin

undSertralin(ArzneimittelzurBehandlungvon

depressivenErkrankungen)sindwenigerwahrscheinlich.

AuchWechselwirkungenmitAzol-Antimykotika(Arzneimittel

zurBehandlungvonPilzinfektionen),Cimetidin

(ArzneimittelzurBehandlungvonMagenerkrankungen),

Erythromycin(ArzneimittelzurBehandlungvon

bakteriellenInfektionen)undProtease-Hemmernsind

unwahrscheinlich,obwohleinigeBerichteüber

Wechselwirkungenvorliegen.

WennSiemitArzneimittelnbehandeltwerden,diedie

AktivitätspeziellerLeberenzymesteigernkönnen

(sogenannteEnzyminduktoren)wiez.B.Phenytoin

(ArzneimittelzurBehandlungvonKrampfanfällen),

Carbamazepin(darfwegendesknochenmarkschädigenden

PotentialsnichtgleichzeitigmitClozapinbeta25mg

angewendetwerden),Omeprazol(Arzneimittelzur

BehandlungvonMagenerkrankungen)oderRifampicin

(ArzneimittelzurBehandlungvonTuberkulose),kanndie

WirksamkeitvonClozapinbeta25mgherabgesetztwerden.

WennPhenytoingegebenwerdenmuss,müssenSievonIhrem

ArztengmaschigimHinblickaufeineVerschlechterung

oderdasWiederauftretenvonpsychotischenSymptomen

überwachtwerden.

WennSiemitValproinsäure(ArzneimittelzurBehandlung

vonKrampfanfällen)behandeltwerden,könnenbei

KombinationmitClozapinbeta25mginseltenenFällen

schwereKrampfanfällebzw.erstmaligeKrampfanfällebei

Nicht-Epileptikernausgelöstwerden.InEinzelfällen

könnenDelirienauftreten.

WennSiemitLithiumoderanderenSubstanzen,dieaufdas

Zentralnervensystemwirken,behandeltwerden,könnenbei

gleichzeitigerAnwendungvonClozapinbeta25mg

lebensbedrohlicheBewusstseins-undKreislaufstörungen,

hohesFieberundMuskelstarre("malignesneuroleptisches

Syndrom")auftreten.

Clozapinbeta25mg,Tablette,Zul.Nr.49093.00.00

Clozapinbeta50mg,Tablette,Zul.Nr.49093.01.00

Clozapinbeta100mg,Tablette,Zul.Nr.49093.02.00

WennSieClozapinbeta25mggleichzeitigmitSubstanzen

mitsehrhoherPlasmaeiweißbindung(z.B.Warfarinund

Digoxin)einnehmen,kanndieKonzentrationdieserStoffe

imBlutsteigenundNebenwirkungen,diedurchdiese

Arzneimittelhervorgerufenwerden,könnenauftreten.Die

DosenderanderenArzneimittelmüssengegebenenfalls

angepasstwerden.

2.4EinnahmevonClozapinbeta25mgzusammenmit

NahrungsmittelnundGetränken:

WennSiedenVerbrauchKoffein-haltigerGetränke(z.B.

Kaffee,Colagetränke)ändern,kanndieWirksamkeitvon

Clozapinbeta25mgverstärktbzw.verringertwerden,so

dassesnotwendigseinkann,dieDosierungvonClozapin

beta25mgzuändern.BitteinformierenSieindiesem

FallIhrenArzt,derüberdieDosierungentscheidenwird.

WennSieRauchersindundplötzlichmitdem

Zigarettenrauchenaufhören,könnenverstärkt

NebenwirkungenvonClozapinbeta25mgauftreten.

WährendderAnwendungvonClozapinbeta25mgdürfenSie

keinenAlkoholtrinken.

3.WIEISTClozapinbeta25mgEINZUNEHMEN?

DieBehandlungistvoneineminderBehandlungakuterund

chronischerFormenschizophrenerPsychosenerfahrenen

Facharztzuüberwachen.

DieBehandlungmitClozapinbeta25mgdarfnurbegonnen

werden,wenninIhremBlutbilddieLeukozytenzahlnicht

geringerals3500/mm3unddieZahlderneutrophilen

Granulozytennichtgeringerals2000/mm3ist.

NehmenSieClozapinbeta25mgimmergenaunachder

AnweisungdesArztesein.BittefragenSiebeiIhremArzt

oderApothekernach,wennSiesichnichtganzsicher

sind.DieDosisistvonIhremArztindividuell

einzustellen.Dabeisolltedieniedrigstetherapeutisch

wirksameDosisverabreichtwerden.

WennSieArzneimittelanwenden,diemitClozapinbeta25

mgWechselwirkungeneingehenkönnen,wiez.B.bestimmte

Psychopharmaka(Benzodiazepine)oderSubstanzenzur

BehandlungdepressiverErkrankungen(selektive

Serotonin-Wiederaufnahmehemmer),mussdieDosisvon

Clozapinbeta25mgentsprechendangepasstwerden(siehe

auchAbschnitt2.3"Wechselwirkungenmitanderen

Arzneimitteln").

3.1ArtderAnwendung

ZumEinnehmen

Clozapinbeta25mg,Tablette,Zul.Nr.49093.00.00

Clozapinbeta50mg,Tablette,Zul.Nr.49093.01.00

Clozapinbeta100mg,Tablette,Zul.Nr.49093.02.00

3.2FallsvomArztnichtandersverordnet,istdie

üblicheDosis:

TherapieresistenteSchizophrenie

BeginnderTherapie

DieBehandlungsolltemit12,5mgClozapin(entsprechend

½TabletteClozapinbeta25mg)ein-oderzweimalam

erstenTagbeginnen,gefolgtvon25mgoder50mg

Clozapin(entsprechend1oder2TablettenClozapinbeta

25mg)amzweitenTag.BeiguterVerträglichkeitkanndie

täglicheDosisanschließendlangsaminSchrittenvon25–

50mg(1–2TablettenClozapinbeta25mg)gesteigert

werdenbiszurErreichungvonbiszu300mgproTag

innerhalbvon2–3Wochen.Danachkanndietägliche

Dosis,fallsnotwendig,inhalbwöchentlichenoder

vorzugsweisewöchentlichenSchrittenum50–100mg

gesteigertwerden.

ÄlterePatienten

ÄlterePatientensolltendieBehandlungmitderbesonders

niedrigenDosisvoneinmal12,5mgClozapin(entsprechend

½TabletteClozapinbeta25mg)amerstenTagbeginnen

unddieDosissollteanschließendnurlangsamum

höchstens25mg(1TabletteClozapinbeta25mg)proTag

gesteigertwerden.

TherapeutischerDosisbereich

BeidenmeistenPatientenkanneineguteWirksamkeitbei

Dosenvon200–450mgtäglich,aufmehrereEinzeldosen

verteilt,erwartetwerden.DietäglicheGesamtdosiskann

aufunterschiedlichhoheEinzeldosenmiteinerhöheren

DosisamAbendaufgeteiltwerden.Angabenzur

Erhaltungsdosissieheunten.

Maximaldosis

FüreinenoptimalentherapeutischenNutzenkönneneinige

PatientenhöhereDosenbenötigen,dieinvorsichtigen

Schritten(nichtüber100mg)bisauf900mgproTag

angehobenwerdenkönnen.BeiDosenüber450mgproTag

bestehteinerhöhtesRisikovonNebenwirkungen

(insbesondereKrampfanfälle).

Erhaltungsdosis

NachErreichendesmaximalentherapeutischenNutzens

könnenvielePatientenwirksammitniedrigerenDosen

behandeltwerden.DazusolltedieDosisvorsichtig

langsamverringertwerden.DieBehandlungsollteüber

mindestens6Monatefortgesetztwerden.BeiDosenbis

maximal200mgtäglichgenügteventuelleineeinmalige

GabeamAbend.

BeendigungderTherapie

IsteineBeendigungderTherapiemitClozapinbeta25mg

geplant,sosolltedieDosisschrittweiseübereinen

Zeitraumvon1-2Wochenverringertwerden.Wenn

Clozapinbeta25mgabruptabgesetztwerdenmuss(z.B.

beieinerLeukopenieoderAgranulozytose),mussSieIhr

ArztsorgfältighinsichtlichdesAuftretensvonAbsetz er-

scheinungenüberwachen(sieheauchAbschnitt2.2

Clozapinbeta25mg,Tablette,Zul.Nr.49093.00.00

Clozapinbeta50mg,Tablette,Zul.Nr.49093.01.00

Clozapinbeta100mg,Tablette,Zul.Nr.49093.02.00

"BesondereVorsichtbeiderEinnahmevonClozapinbeta25

mg").

WiederaufnahmederTherapie

WenndieletzteDosisvonClozapinbeta25mgmehrals2

Tagezurückliegt,solltedieBehandlungwiedermit

12,5mgClozapin(entsprechend½TabletteClozapinbeta

25mg)ein-oderzweimalamerstenTagbeginnen.Bei

guterVerträglichkeitkanndieDosisbiszum

therapeutischenDosisbereichraschergesteigertwerden

alsdiesfürdieErstbehandlungempfohlenwird.Istbei

IhnenfrüherbeidererstenDosiseinHerz-oder

AtemstillstandaufgetretenundkonntedieDosis

anschließenddennocherfolgreichbiszurtherapeutischen

Dosisgesteigertwerden,mussIhrArztdieerneute

DosissteigerungmitextremerVorsichtdurchführen.

WechselvonanderenNeuroleptikaaufClozapinbeta25mg

SiesolltenClozapinbeta25mggrundsätzlichnichtin

KombinationmitanderenNeuroleptikaverwenden.WennSie

eineTherapiemitClozapinbeta25mgbeginnenwollenund

bereitsandereNeuroleptikaeinnehmen,wirdempfohlen,

dieBehandlungmitdenanderenNeuroleptikavorherdurch

schrittweiseVerminderungderDosiszubeenden.

NehmenSiedieTablettenbittemitausreichend

Flüssigkeitein(vorzugsweiseeinGlasTrinkwasser).

FürdiehöherenDosierungenstehenauchClozapinbeta

Tablettenmit50mgbzw.100mgWirkstoffzurVerfügung.

3.3WennSieeinegrößereMengevonClozapinbeta25mg

eingenommenhaben,alsSiesollten:

BeiVerdachtaufÜberdosierungbenötigenSieunbedingt

ärztlicheHilfe.

EskönnenbeiÜberdosierungfolgendeSymptomeauftreten:

Schläfrigkeit,Teilnahmslosigkeit,Koma,Fehlender

Reflexe;Verwirrtheit,Halluzinationen,gesteigerter

Bewegungsdrang,Delirium;Bewegungsstörungen;übermäßige

Reflexe,Krampfanfälle;übermäßigerSpeichelfluss,

Pupillenerweiterung,verschwommenesSehen;Störungder

Körpertemperaturregulation;beschleunigterHerzschlag,zu

geringerBlutdruck,Kollaps,Herzrhythmusstörungen,

LungenentzündungaufgrundvonFremdstoffen,z.B.Nahrung,

indenAtemwegen;gestörteodervermindertebzw.

unzureichendeAtmung,Atemstillstand.

3.4WennSiedieEinnahmevonClozapinbeta25mg

vergessenhaben:

SolltenSiedieEinnahmevonClozapinbeta25mg

vergessenhaben,sonehmenSiedieTabletten,sobaldSie

esbemerken.MüssenSiedienächsteDosisinnerhalbder

nächsten4Stundeneinnehmen,solassenSiedie

vergesseneDosiswegundnehmendienächsteDosiszur

üblichenZeit.VerdoppelnSienievonsichausdie

Einzeldosis.

Clozapinbeta25mg,Tablette,Zul.Nr.49093.00.00

Clozapinbeta50mg,Tablette,Zul.Nr.49093.01.00

Clozapinbeta100mg,Tablette,Zul.Nr.49093.02.00

3.5Auswirkungen,wenndieBehandlungmitClozapinbeta

25mgabgebrochenwird:

SiesolltendieBehandlungmitClozapinbeta25mgauf

keinenFalleigenmächtig,d.h.ohneärztlichenRat,

unterbrechenoderabsetzen.

BeieinemabruptenAbbruchderBehandlungkönnendie

SymptomederPsychosewiederauftretensowievermehrtes

Schwitzen,Kopfschmerzen,Übelkeit,Erbrechenund

Durchfall.

4.WELCHENEBENWIRKUNGENSINDMÖGLICH?

WiealleArzneimittelkannClozapinbeta25mg

Nebenwirkungenhaben.

BeiderBewertungvonNebenwirkungenwerdenfolgende

Häufigkeitsangabenzugrundegelegt:

Sehrhäufig:

mehrals1von10

Behandelten Häufig:

wenigerals1von10,aber

mehrals1von100

Behandelten

Gelegentlich:

wenigerals1von100,

abermehrals1von1000

Behandelten Selten:

wenigerals1von1000,

abermehrals1von10.000

Behandelten.

Sehrselten:

wenigerals1von10.000Behandelten,einschließlich

Einzelfälle

4.1Nebenwirkungen

ErkrankungendesBlutesunddesLymphsystems

BlutzellschädeninFormeinerVerminderungoderdes

VerlustesbestimmterweißerBlutkörperchen

(GranulozytopenienundAgranulozytosen)sindein

grundsätzlichesRisikobeiderBehandlungmitClozapin

beta25mg(sieheauchAbschnitt2.2"BesondereVorsicht

beiderEinnahmevonClozapinbeta25mg").Obwohldie

durchClozapinbeta25mgverursachteAgranulozytoseim

AllgemeinendurchAbbruchderBehandlungreversibelist,

kannsiezueinerSepsisundzumTodeführen.Dadas

sofortigeAbsetzendesArzneimittelsnotwendigist,um

dieEntwicklungeinerlebensbedrohendenAgranulozytosezu

vermeiden,istdieKontrollederZahlderweißen

Blutkörperchen(Leukozyten)zwingenderforderlich.

Häufig:VerminderungderZahlderweißenBlutkörperchen

(Leukopenie/Neutropenie),Vermehrungbestimmter

Blutkörperchen(Eosinophilie),Vermehrungder

Leukozytenzahl(Leukozytose).

Gelegentlich:VerlustderweißenBlutkörperchen

(Agranulozytose).

Clozapinbeta25mg,Tablette,Zul.Nr.49093.00.00

Clozapinbeta50mg,Tablette,Zul.Nr.49093.01.00

Clozapinbeta100mg,Tablette,Zul.Nr.49093.02.00

Sehrselten:VerminderungderZahlderBlutplättchen

(Thrombozytopenie),ErhöhungderZahlderBlutplättchen

(Thrombozythämie).

StoffwechselstörungenundernährungsbedingteErkrankungen

Häufig:Gewichtszunahme.

Selten:verminderteKontrolledesBlutzuckerspiegelsund

AuftretenoderVerschlechterungderZuckerkrankheit

(Diabetesmellitus).

Sehrselten:starkeErhöhungdesBlutzuckerspiegels,die

zuKetoazidosen(StörungdesSäurehaushaltesdesKörpers)

undhyperosmolaremKoma(Bewusstlosigkeitinfolgeeiner

StörungdesFlüssigkeitshaushaltesdesKörpers)führten.

BeidenmeistenPatientennormalisiertesichder

BlutzuckerspiegelnachAbsetzenvonClozapinbeta25mg.

ObwohldiemeistenPatientenRisikofaktorenfürnicht

Insulin-abhängigenDiabetesmellitusaufwiesen,wurden

erhöhteBlutzuckerwerteauchbeiPatienten,beidenen

keineRisikofaktorenbekanntwaren,berichtet(sieheauch

Abschnitt2.2"BesondereVorsichtbeiderEinnahmevon

Clozapinbeta25mg").

ErhöhungbestimmterBlutfettwerte(Hypertriglyzeridämie),

ErhöhungdesCholesterinspiegelsimBlut

(Hypercholesterolämie).

PsychiatrischeErkrankungen

Selten:Unruhe,Erregtheit.

ErkrankungendesNervensystems:

Sehrhäufig:Schläfrigkeit,Müdigkeit,Schwindel.

Häufig:VerschwommenesSehen,Kopfschmerzen,

Muskelzittern,Muskelsteifigkeit,Unvermögen,ruhigzu

sitzen(Akathisie),Störungenderunwillkürlichen

Bewegungen(extrapyramidaleSymptome),Krampfanfälle,

Muskelzuckungen.

Selten:Konfusion,Delir.

Sehrselten:StörungenderMuskeltätigkeitnach

vorherigerBehandlungmitanderenNeuroleptika

(Spätdyskinesie).

Clozapinbeta25mgkannzuVeränderungendes

KurvenverlaufsimEEGundDosis-abhängigzueiner

ErhöhungderepileptischenKrampfbereitschaftführen.Die

WahrscheinlichkeitfürdasAuftretenvonanfallsweise

auftretenden,kurzenMuskelzuckungen(Myoklonien)oder

generalisiertenKrampfanfällenistbeieinerschnellen

DosissteigerungundbeiPatientenmitvorbestehender

Epilepsieerhöht.InsolchenFällenistdieDosiszu

reduzierenundgegebenenfallseineBehandlungmiteinem

Antikonvulsivum(ArzneimittelzurBehandlungvon

Krampfanfällen)einzuleiten.DieGabevonCarbamazepin

musswegenseinerdieFunktiondesKnochenmarks

unterdrückendenWirkungvermiedenwerden.Beianderen

AntikonvulsivamussdieMöglichkeitvonWechselwirkungen

berücksichtigtwerden.

Herz-Kreislauf-System

Sehrhäufig:BeschleunigterHerzschlag.

Häufig:VeränderungenimEKG.

Clozapinbeta25mg,Tablette,Zul.Nr.49093.00.00

Clozapinbeta50mg,Tablette,Zul.Nr.49093.01.00

Clozapinbeta100mg,Tablette,Zul.Nr.49093.02.00

Selten:Kreislaufkollaps,Herzrhythmusstörungen,

Herzmuskelentzündung(Myokarditis),Herzbeutelentzündung

(Perikarditis),Herzbeutelerguss(Perikarderguss).

Sehrselten:ErkrankungdesHerzmuskels

(Kardiomyopathie),Herzstillstand.

BesondersindenerstenWochenderBehandlungkanneszu

beschleunigtemHerzschlagundzuBlutdruckabfallbei

Lagewechsel(orthostatischerHypotonie),mitoderohne

Bewusstlosigkeit,kommen.DieHäufigkeitundSchwereder

HypotoniewerdendurchdieGeschwindigkeitunddasAusmaß

derDosissteigerungbeeinflusst.Beieinerzuschnellen

DosissteigerungwurdevonKreiskaufkollapsundvonHerz-

oderAtemstillstandberichtet.

EinzelfällevonHerzrhythmusstörungen,

Herzbeutelentzündung/Herzbeutelergussund

Herzmuskelentzündungwurdenberichtet,vondeneneinige

tödlichverliefen.DieMehrzahlderFällevon

Herzmuskelentzündungtratinnerhalbderersten2Monate

nachBehandlungsbeginnmitClozapinbeta25mgauf.

ErkrankungendesHerzmuskelstratenimAllgemeinenzu

einemspäterenZeitpunktderBehandlungauf.

AnzeichenundSymptomeeinerHerzmuskelentzündungsind

anhaltenderschnellerHerzschlaginRuhe(persistierende

Ruhetachykardie)oderandereHerzrhythmusstörungen,

SchmerzeninderBrustundandereAnzeicheneiner

Herzschwäche(z.B.unerklärlicheMüdigkeit,

Atembeschwerden,Kurzatmigkeit)oderandere

Herzinfarkt-ähnlicheSymptome.WeitereSymptome,die

zusätzlichzudenobenbeschriebenenauftretenkönnen,

schließenGrippe-ähnlicheSymptomeein.

Gefäßsystem

Häufig:erhöhterBlutdruck,Blutdruckabfallbei

Lagewechsel,Bewusstlosigkeit.

BlutgerinnselindenVenen,vorallemindenBeinen(mit

Schwellungen,SchmerzenundRötungenderBeine),die

möglicherweiseüberdieBlutbahnindieLungegelangen

unddortBrustschmerzensowieSchwierigkeitenbeimAtmen

verursachenkönnen.WennSieeinesdieserSymptomebei

sichbeobachten,holenSiebitteunverzüglichärztlichen

Ratein.

ErkrankungenderAtemwege:

Selten:EinatmenvonaufgenommenerNahrung.

Sehrselten:AtemstörungenoderAtemstillstandmitund

ohneKreislaufkollaps(sieheauchAbschnitte2.2

"BesondereVorsichtbeiderEinnahmevonClozapinbeta25

mg"und2.3"Wechselwirkungenmitanderen

Arzneimitteln").

ErkrankungendesMagen-Darm-Trakts:

Sehrhäufig:Verstopfung,übermäßigerSpeichelfluss.

Häufig:Übelkeit,Erbrechen,Appetitlosigkeit,trockener

Mund.

Selten:Schluckstörungen.

Clozapinbeta25mg,Tablette,Zul.Nr.49093.00.00

Clozapinbeta50mg,Tablette,Zul.Nr.49093.01.00

Clozapinbeta100mg,Tablette,Zul.Nr.49093.02.00

Sehrselten:VergrößerungderOhrspeicheldrüse,

Darmverschluss,Darmlähmung,Stuhlverhalt.

Leber-undGallensystem

Häufig:ErhöhteLeberenzymwerte.

Selten:Leberentzündung,Gelbsucht,Entzündungder

Bauchspeicheldrüse.

Sehrselten:PlötzlicherZerfallvonLeberzellen

(fulminanteLebernekrose).

Haut

Sehrselten:Hautreaktionen.

ErkrankungenderNierenundHarnwege:

Häufig:UnfreiwilligerAbgangvonUrin,Harnverhalten.

Sehrselten:Nierenentzündung.

ErkrankungenderGeschlechtsorgane:

Sehrselten:SchmerzhafteDauererektion.

AllgemeineErkrankungen

Häufig:Müdigkeit,Fieber,StörungderSchweiß-und

Temperaturregulation.

Selten:erhöhteKreatinphosphokinase-Werte

Sehrselten:UnerklärlicherplötzlicherTod.

EswurdenFällevonlebensbedrohlichenBewusstseins-und

KreislaufstörungenmithohemFieberundMuskelstarre

(malignemneuroleptischemSyndrom)berichtetbei

Patienten,dieClozapinbeta25mgalleinoderin

KombinationmitLithiumoderanderenSubstanzen,dieauf

daszentraleNervensystemwirken,eingenommenhaben

(sieheAbschnitt2.3"Wechselwirkungenmitanderen

Arzneimitteln").

AkuteAbsetzerscheinungenwurdenberichtet(sieheauch

Abschnitt2.2"BesondereVorsichtbeiderEinnahmevon

Clozapinbeta25mg").

4.2GegenmaßnahmenbeiNebenwirkungen:

BitteinformierenSieIhrenbehandelndenArztüber

aufgetreteneNebenwirkungen,damiterdiesegegebenenfalls

spezifischbehandelnkann.SprechenSiemitIhremArzt,

obwegenderNebenwirkungendieDosisvonClozapinbeta

25mgverringertwerdensoll,oderobdieBehandlung

abgebrochenwerdenmuss.

4.3InformierenSieIhrenArztoderApotheker,wennSie

Nebenwirkungenbemerken,dienichtindieser

Packungsbeilageaufgeführtsind.

5.WIEISTClozapinbeta25mgAUFZUBEWAHREN?

BewahrenSiedasArzneimittelsoauf,dassesfürKinder

nichtzugänglichundaußerSichtweiteist.

Clozapinbeta25mg,Tablette,Zul.Nr.49093.00.00

Clozapinbeta50mg,Tablette,Zul.Nr.49093.01.00

Clozapinbeta100mg,Tablette,Zul.Nr.49093.02.00

SiedürfenClozapinbeta25mgnachdemaufder

BlisterpackungundderFaltschachtelangegebenen

Verfallsdatumnichtmehrverwenden.

StandderInformation:

Februar2010

Clozapin beta 25 mg, Tablette, Zul.Nr. 49093.00.00

Clozapin beta 50 mg, Tablette, Zul.Nr. 49093.01.00

Clozapin beta 100 mg, Tablette, Zul.Nr. 49093.02.00

Fachinformation

1.Bezeichnung des Arzneimittels

Clozapin beta 25 mg,Tabletten

Clozapin beta 50 mg, Tabletten

Clozapin beta 100 mg, Tabletten

Clozapin kann Agranulozytose verursachen. Die Anwendung ist

beschränkt auf:

schizophrene Patienten, die auf andere Neuroleptika nicht

ansprechen oder diese nicht vertragen (siehe Abschnitt 4.1),

Patienten mit normalem Blutbild [Leukozytenzahl ≥3500/mm 3

(3,5x10 9 /l) und Zahl der neutrophilen Granulozyten ≥2000/mm 3

(2,0x10 9 /l)],

Patienten, bei denen regelmäßige Kontrollen der Leukozyten und

neutrophilen Granulozyten nach folgendem Schema durchgeführt werden

können: wöchentlich während der ersten 18 Wochen der Therapie und

danach mindestens alle 4 Wochen während der gesamten

Behandlungszeit. Die Überwachung des Blutbildes muss während der

gesamten Behandlung und über einen Zeitraum von weiteren 4Wochen

nach Beendigung der Behandlung mit Clozapin erfolgen.

Der verschreibende Arzt muss die geforderten Sicherheitsmaßnahmen

in vollem Umfang erfüllen. Bei jeder Konsultation muss der Patient,

der Clozapin erhält, daran erinnert werden, den Arzt bei jeder Art

von Infektion, die sich zu entwickeln beginnt, sofort zu

kontaktieren. Besondere Aufmerksamkeit sollte gerichtet werden auf

Grippe-ähnliche Beschwerden wie Fieber, Halsschmerzen oder andere

Anzeichen einer Infektion, die Anzeichen einer Neutropenie sein

können.

Clozapin darf nur unter strikter medizinischer Überwachung

angewendet werden unter Beachtung der behördlichen Empfehlungen.

Myokarditis

Die Anwendung von Clozapin ist mit dem erhöhten Risiko einer

Myokarditis verbunden, die in seltenen Fällen tödlich verlaufen

ist. Insbesondere in den ersten 2 Monaten der Behandlung ist von

einem erhöhten Risiko auszugehen. Selten wurden auch tödliche Fälle

einer Kardiomyopathie berichtet.

Verdacht auf Myokarditis oder Kardiomyopathie besteht bei

Patienten, die, insbesondere in den ersten 2 Monaten der

Behandlung, eine persistierende Ruhetachykardie und/oder

Palpitationen, Arrhythmien, Schmerzen in der Brust und andere

Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz (z. B. unerklärliche

Müdigkeit, Atembeschwerden, Kurzatmigkeit) oder Myokardinfarkt-

ähnliche Symptome entwickeln.

Bei Verdacht auf Myokarditis oder Kardiomyopathie ist Clozapin

-1-

Clozapin beta 25 mg, Tablette, Zul.Nr. 49093.00.00

Clozapin beta 50 mg, Tablette, Zul.Nr. 49093.01.00

Clozapin beta 100 mg, Tablette, Zul.Nr. 49093.02.00

sofort abzusetzen und der Patient unverzüglich zu einem Kardiologen

zu überweisen.

Patienten mit einer bestehenden oder vorbekannten Clozapin-

induzierten Myokarditis oder Kardiomyopathie dürfen nicht wieder

mit Clozapin behandelt werden.

2.Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Tablette enthält:

25 mg/ 50 mg/ 100 mg Clozapin

Sonstige Bestandteile siehe unter 6.1

3.Darreichungsform

Tablette

Hellgelbe,runde Tabletten mit Bruchkerbe

4.Klinische Angaben

4.1Anwendungsgebiete

Clozapin beta ist zur Behandlung therapieresistenter Schizophrenie

und schizophrener Patienten angezeigt, die mit schweren, nicht zu

behandelnden neurologischen unerwünschten Reaktionen auf andere

Neuroleptika einschließlich eines atypischen Neuroleptikums

reagieren.

Therapieresistenz ist definiert als Ausbleiben einer befriedigenden

klinischen Besserung trotz Verwendung angemessener Dosen von

mindestens zwei verschiedenen Neuroleptika einschließlich eines

atypischen Neuroleptikums, die für eine angemessene Dauer

verabreicht wurden.

4.2Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Behandlung ist von einem in der Behandlung akuter und

chronischer Formen schizophrener Psychosen erfahrenen Facharzt zu

überwachen.

Die Dosis ist individuell einzustellen. Dem Patienten ist die

niedrigste therapeutisch wirksame Dosis zu verabreichen.

Die Behandlung mit Clozapin darf nur bei Patienten mit einer

Leukozytenzahl von ≥ 3500/mm 3 (3,5x10 9 /l) und einer Zahl der

neutrophilen Granulozyten von ≥ 2000/mm 3 (2,0x10 9 /l) innerhalb

standardisierter Normalwerte begonnen werden.

-2-

Clozapin beta 25 mg, Tablette, Zul.Nr. 49093.00.00

Clozapin beta 50 mg, Tablette, Zul.Nr. 49093.01.00

Clozapin beta 100 mg, Tablette, Zul.Nr. 49093.02.00

Bei Patienten, die Arzneimittel erhalten, die mit Clozapin

pharmakodynamische oder pharmakokinetische Wechselwirkungen eingehen

können wie z. B. Benzodiazepine oder selektive Serotonin-

Wiederaufnahmehemmer, ist eine Dosisanpassung vorzunehmen (siehe

Abschnitt 4.5).

Folgende Dosierungen werden empfohlen:

Therapieresistente Schizophrenie

Beginn der Therapie

Die Initialdosis sollte 12,5 mg (eine halbe Tablette zu 25 mg) ein-

oder zweimal am ersten Tag betragen, gefolgt von einer oder zwei

Tabletten zu 25 mg am zweiten Tag. Bei guter Verträglichkeit kann

die tägliche Dosis anschließend langsam in Schritten von 25 bis

50mg gesteigert werden bis zur Erreichung einer Dosierung von bis

zu 300 mg/Tag innerhalb von 2–3 Wochen. Danach kann die tägliche

Dosis, falls notwendig, in halbwöchentlichen oder vorzugsweise

wöchentlichen Schritten um 50–100 mg gesteigert werden.

Ältere Patienten

Zu Beginn der Behandlung wird eine besonders niedrige Dosis (12,5mg

als Einmaldosis am ersten Tag) empfohlen. Die anschließende

Dosissteigerung sollte höchstens 25mg pro Tag betragen.

Kinder

Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Clozapin ist bei Kindern

unter 16 Jahren nicht nachgewiesen. Eine Anwendung in dieser Gruppe

sollte daher nicht erfolgen, bis weitere Daten vorliegen.

Therapeutischer Dosisbereich

Bei den meisten Patienten kann eine antipsychotische Wirksamkeit bei

Dosen von 200–450 mg täglich, auf mehrere Einzeldosen verteilt,

erwartet werden. Die tägliche Gesamtdosis kann auf unterschiedlich

hohe Einzeldosen mit einer höheren Dosis am Abend aufgeteilt werden.

Angaben zur Erhaltungsdosis siehe unten.

Maximaldosis

Für einen optimalen therapeutischen Nutzen können einige Patienten

höhere Dosen benötigen, die in vorsichtigen Schritten (nicht über

100 mg) bis auf 900mg/Tag angehoben werden können. Das erhöhte

Risiko von Nebenwirkungen bei Dosen über 450mg/Tag (insbesondere

Krampfanfälle) muss bedacht werden.

Erhaltungsdosis

Nach Erreichung des maximalen therapeutischen Nutzens können viele

Patienten wirksam mit niedrigeren Dosen behandelt werden. Eine

vorsichtige Titration nach unten wird daher empfohlen. Die

Behandlung sollte über mindestens 6 Monate fortgesetzt werden. Bei

Dosen nicht über 200 mg täglich genügt eventuell eine einmalige Gabe

am Abend.

Beendigung der Therapie

Ist eine Beendigung der Therapie mit Clozapin geplant, so wird die

schrittweise Reduzierung der Dosis über einen Zeitraum von 1-

-3-

Clozapin beta 25 mg, Tablette, Zul.Nr. 49093.00.00

Clozapin beta 50 mg, Tablette, Zul.Nr. 49093.01.00

Clozapin beta 100 mg, Tablette, Zul.Nr. 49093.02.00

2Wochen empfohlen. Wenn Clozapin abrupt abgesetzt werden muss, ist

der Patient sorgfältig hinsichtlich des Auftretens von

Absetzerscheinungen zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).

Wiederaufnahme der Therapie

Wenn die letzte Clozapin-Dosis mehr als 2 Tage zurückliegt, sollte

die Behandlung wieder mit 12,5 mg (eine halbe Tablette zu 25 mg)

ein- oder zweimal am ersten Tag beginnen. Bei guter Verträglichkeit

kann die Dosis bis zum therapeutischen Dosisbereich rascher

gesteigert werden, als dies für die Erstbehandlung empfohlen wird.

Bei Patienten, bei denen früher bei der Initialdosis ein Herz- oder

Atemstillstand aufgetreten ist (siehe Abschnitt 4.4) und die

anschließend dennoch erfolgreich auf die therapeutische Dosis

titriert werden konnten, muss die erneute Titration mit extremer

Vorsicht durchgeführt werden.

Wechsel von anderen Neuroleptika auf Clozapin

Es wird grundsätzlich empfohlen, Clozapin nicht in Kombination mit

anderen Neuroleptika zu verwenden. Wenn eine Therapie mit Clozapin

bei Patienten begonnen werden soll, die bereits andere orale

Neuroleptika einnehmen, wird empfohlen, die Behandlung mit den

anderen Neuroleptika vorher durch schrittweise Dosisreduktion zu

beenden.

4.3Gegenanzeigen

-Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff und/oder gegen einen der

anderen sonstigen Bestandteile;

-Patienten, bei denen keine regelmäßigen Blutuntersuchungen

durchgeführt werden können;

-toxische oder allergische Granulozytopenie/ Agranulozytose in der

Vorgeschichte (Ausnahme: Granulozytopenie/ Agranulozytose nach

vorheriger Chemotherapie);

-Clozapin-induzierte Agranulozytose in der Vorgeschichte;

-Schädigung der Knochenmarkfunktion;

-ungenügend kontrollierte Epilepsie;

-alkoholische oder andere vergiftungsbedingte Psychosen,

Arzneimittelintoxikationen und Bewusstseinstrübungen,

Kreislaufkollaps und/oder ZNS-Depression jeglicher Genese;

-schwere Erkrankungen der Niere

-schwere Erkrankungen des Herzens (z.B. Myokarditis);

-aktive Lebererkrankungen, die mit Übelkeit, Appetitlosigkeit oder

Ikterus einhergehen, progressive Lebererkrankungen, Leberversagen;

-paralytischer Ileus.

-Eine Behandlung mit Clozapin darf nicht durchgeführt werden bei

gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die möglicherweise eine

Agranulozytose hervorrufen können; von der gleichzeitigen Anwendung

von Depot-Neuroleptika wird abgeraten.

4.4Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Clozapin kann Agranulozytose hervorrufen. Die Inzidenz von

Agranulozytosen und die Letalität der Agranulozytosen hat seit

-4-

Clozapin beta 25 mg, Tablette, Zul.Nr. 49093.00.00

Clozapin beta 50 mg, Tablette, Zul.Nr. 49093.01.00

Clozapin beta 100 mg, Tablette, Zul.Nr. 49093.02.00

Einführung der Überwachung der Leukozyten- und neutrophilen

Granulozytenzahl deutlich abgenommen. Die folgenden

Vorsichtsmaßnahmen sind daher zwingend erforderlich und müssen in

Übereinstimmung mit den behördlichen Empfehlungen durchgeführt

werden.

Wegen des Risikos, das mit der Gabe von Clozapin verbunden ist, darf

das Arzneimittel nur bei solchen Patienten angewendet werden, die

unter die Einschränkungen, die im Abschnitt 4.1 aufgeführt sind,

fallen und

-die zu Beginn ein normales Blutbild [Leukozytenzahl ≥3500/mm 3

(3,5x10 9 /l) und Zahl der neutrophilen Granulozyten ≥2000/mm 3

(2,0x10 9 /l)] haben und

-bei denen regelmäßige Kontrollen der Leukozyten und neutrophilen

Granulozyten wöchentlich während der ersten 18 Wochen der Therapie

und danach mindestens alle 4 Wochen durchgeführt werden können. Die

Überwachung des Blutbildes muss während der gesamten Behandlung und

über einen Zeitraum von weiteren 4Wochen nach Beendigung der

Behandlung mit Clozapin erfolgen.

Vor Beginn der Clozapin-Therapie muss bei den Patienten eine

Blutbildkontrolle (siehe "Agranulozytose"), eine Anamnese und eine

sorgfältige körperliche Untersuchung durchgeführt werden. Patienten

mit Herzerkrankungen in der Vorgeschichte oder verdächtigen

kardialen Befunden bei der körperlichen Untersuchung sollten für

weitere Untersuchungen, die auch ein EKG beinhalten sollten, an

einen Facharzt überwiesen werden. Solche Patienten sollten nur mit

Clozapin behandelt werden, wenn der erwartete Nutzen das Risiko

eindeutig überwiegt (siehe Abschnitt 4.3). Der behandelnde Arzt

sollte die Durchführung eines EKG vor Beginn der Behandlung in

Betracht ziehen.

Die erforderlichen Sicherheitsmaßnahmen müssen durch

den verschreibenden Arzt in vollem Umfang erfüllt

werden.

Vor Beginn der Behandlung muss der Arzt nach bestem

Wissen sicherstellen, dass nicht zu einem früheren

Zeitpunkt bereits unerwünschte hämatologische

Reaktionen auf Clozapin beim Patienten aufgetreten

sind, die den Abbruch der Behandlung erfordert haben.

Die Verschreibungen sollen nicht für einen längeren

Zeitraum als das Intervall zwischen zwei

Blutbildkontrollen ausgestellt werden.

Clozapinmusssofortabgesetztwerden,wennzu

irgendeinemZeitpunktwährendderBehandlungdie

Leukozytenzahlkleinerals3000/mm³(3,0x10 9 /l)oder

dieZahlneutrophilerGranulozytenkleinerals

1500/mm³(1,5x10 9 /l)ist.BeiPatienten,beidenen

dieBehandlungmitClozapinwegenderAbnahmeder

Leukozyten-oderGranulozytenzahlabgebrochenwurde,

darfClozapinnichterneutwiederangewendetwerden.

-5-

Clozapin beta 25 mg, Tablette, Zul.Nr. 49093.00.00

Clozapin beta 50 mg, Tablette, Zul.Nr. 49093.01.00

Clozapin beta 100 mg, Tablette, Zul.Nr. 49093.02.00

BeijederKonsultationmussderPatient,derClozapin

erhält,daranerinnertwerden,denArztbeijederArt

vonInfektion,diesichzuentwickelnbeginnt,sofort

zukontaktieren.BesondereAufmerksamkeitsollteauf

Grippe-ähnlicheBeschwerdenwieFieber,Halsschmerzen

oderandereAnzeichenvonInfektionengerichtet

werden,dieAnzeicheneinerNeutropenieseinkönnen.

PatientenundihreBetreuermüssendarüberinformiert

werden,dassbeiAuftreteneinesdieserSymptomeeine

sofortigeBlutbildkontrolledurchgeführtwerdenmuss.

JederArzt,derClozapinverschreibt,istangehalten,

AufzeichnungenüberdieErgebnisseder

BlutbildkontrollenallerPatientenzuführenundalle

erforderlichenSchrittezuunternehmen,umeine

versehentlicheerneuteGabevonClozapininder

Zukunftzuverhindern.

PatientenmitprimärenFunktionsstörungendes

KnochenmarksdürfennurmitClozapinbehandelt

werden,wennderNutzendasRisikoeindeutig

überwiegt.SiemüssenvorBeginnderBehandlung

sorgfältigdurcheinenHämatologenuntersuchtwerden.

Patienten,dieaufGrundeinerbenignenethnisch

bedingtenNeutropenieeineniedrigeLeukozytenzahl

haben,müssenbesondersbeobachtetwerden.Siekönnen

mitEinverständniseinesHämatologenmitClozapin

behandeltwerden.

Kontrollen der Leukozyten- und Granulozytenzahl

VorBehandlungsbeginnsinddieLeukozytenzahlunddas

Differenzialblutbildzukontrollieren.DieKontrolledesBlutbildes

darfdabeinichtlängerals10Tagezurückliegen,umsicherzu

stellen,dassnurPatientenmitnormalerLeukozytenzahl

(Leukozytenzahl ≥3500/mm 3 (3,5x10 9 /l) und Zahl der neutrophilen

Granulozyten ≥2000/mm 3 (2,0x10 9 /l)) das Arzneimittel erhalten.

Nach Beginn der Therapie müssen die Kontrollen der Leukozyten und

neutrophilen Granulozyten wöchentlich während der ersten 18 Wochen

und danach mindestens alle 4 Wochen durchgeführt werden.

Die Überwachung des Blutbildes muss während der gesamten Behandlung

und über einen Zeitraum von weiteren 4 Wochen nach Beendigung der

Behandlung mit Clozapin erfolgen oder bis zur Wiederherstellung

eines normalen Blutbildes (siehe unten "Niedrige

Leukozyten-/Granulozytenzahl").BeijederKonsultationmussder

Patientdaranerinnertwerden,denbehandelndenArztbeijederArt

vonInfektion,Fieber,HalsschmerzenoderGrippe-ähnlichen

Beschwerden,diesichzuentwickelnbeginnen,sofortzukontaktieren.

BeiAuftretendieserSymptomeoderAnzeicheneinerInfektionmüssen

sofortdieLeukozytenzahlbestimmtundeinDifferenzialblutbild

durchgeführtwerden.

NiedrigeLeukozyten-/Granulozytenzahl

-6-

Clozapin beta 25 mg, Tablette, Zul.Nr. 49093.00.00

Clozapin beta 50 mg, Tablette, Zul.Nr. 49093.01.00

Clozapin beta 100 mg, Tablette, Zul.Nr. 49093.02.00

WennwährendeinerTherapiemitClozapindieLeukozytenzahlabsinkt

aufWertezwischen3500/mm 3 (3,5x10 9 /l) und 3000/mm 3 (3,0x10 9 /l)

oder die Zahl der neutrophilen Granulozyten auf Werte zwischen

2000/mm 3 (2,0x10 9 /l) und 1500/mm 3 (1,5x10 9 /l), müssen die

Blutbildkontrollen mindestens zweimal wöchentlich durchgeführt

werden, bis sich die Werte für die Leukozyten und Granulozyten in

den Bereichen von 3000- 3500/mm 3 (3,0–3,5x10 9 /l) bzw.

1500-2000/mm 3 (1,5-2,0x10 9 /l) oder darüber stabilisieren.

Clozapinmusssofortabgesetztwerden,wennwährendderBehandlung

dieLeukozytenzahlkleinerals3000/mm³(3,0x10 9 /l)oderdieZahl

neutrophilerGranulozytenkleinerals1500/mm³(1,5x10 9 /l)ist.

LeukozytenzahlundDifferenzialblutbildmüssendanntäglichbestimmt

werdenunddiePatientenmüssenengmaschighinsichtlichGrippe-

ähnlicherSymptomeoderandererAnzeichenvonInfektionenüberwacht

werden.Eswirdempfohlen,diehämatologischenWertedurchzwei

UntersuchungenanzweiaufeinanderfolgendenTagenbestätigenzu

lassen;ClozapinsolltejedochschonnachdererstenBestimmung

abgesetztwerden.AuchnachAbsetzenvonClozapinsindweitere

Blutbildbestimmungenerforderlich,bisdasnormaleBlutbildwieder

hergestelltist.

Anzahl der Blutkörperchen Notwendige Maßnahme

Leukozyten Granulozyten

≥3500

(3,5x10 9 ) ≥2000

(2,0x10 9 ) Fortsetzung der

Clozapin-Behandlung

3000–3500

(3,0–3,5x10

1500–2000

(1,5-2,0x

Fortsetzung der

Clozapin-Behandlung mit

zweimaliger Blutbild-

kontrolle/Woche bis zur

Stabilisierung oder

Anstieg der Zahl der

Blutkörperchen

<3000

(<3,0x10 9 ) <1500

(1,5x10 9 ) Sofortiger Abbruch der

Clozapin-Behandlung,

tägliche

Blutbildkontrolle bis

zur Wiederherstellung

des normalen

Blutbildes, Überwachung

auf Infektionen. Keine

Reexposition des

Patienten.

Wenn Clozapin abgesetzt wurde und ein weiterer Abfall der

Leukozytenzahl unter 2000/mm 3 (2,0x10 9 /l) auftritt oder die Zahl

der neutrophilen Granulozyten unter 1000/mm 3 (1,0x10 9 /l) sinkt,

muss ein erfahrener Hämatologe herangezogen werden.

Abbruch der Therapie aus hämatologischen Gründen

BeiPatienten,beidenendieBehandlungmitClozapinwegender

AbnahmederLeukozyten-oderGranulozytenzahl(sieheoben)

abgebrochenwurde,darfClozapinnichtwiederangewendetwerden.

-7-

Clozapin beta 25 mg, Tablette, Zul.Nr. 49093.00.00

Clozapin beta 50 mg, Tablette, Zul.Nr. 49093.01.00

Clozapin beta 100 mg, Tablette, Zul.Nr. 49093.02.00

JederArzt,derClozapinverschreibt,istangehalten,Aufzeichnungen

überdieErgebnissederBlutbildkontrollenallerPatientenzuführen

undalleerforderlichenSchrittezuunternehmen,umeine

versehentlicheerneuteGabevonClozapininderZukunftzu

verhindern.

Abbruch der Therapie aus anderen Gründen

WirddieTherapiebeiPatienten,dielängerals18Wochenmit

Clozapinbehandeltwurden,füreinenZeitraumvonmehralsdrei

Tagen,aberwenigeralsvierWochenunterbrochen,solltebeierneuter

EinstellungaufClozapindieZählungderLeukozytenundneutrophilen

GranulozyteninwöchentlichenAbständenüberdienächsten6Wochen

erfolgen.WennkeineSchädigungendesBlutbildesauftreten,kanndas

Monitoringin4-wöchigenAbständenwiederaufgenommenwerden.Wenn

dieBehandlungmitClozapinfür4Wochenoderlängerunterbrochen

wurde,istdasMonitoringwöchentlichwährenddernächsten18Wochen

vorzunehmenunddieDosiswiederaufzutitrieren(sieheAbschnitt

4.2).

WeitereVorsichtsmaßnahmen

ClozapinbetasolltebeiPatientenmithereditärerGalactose-

Intoleranz,LappLactase-MangeloderGlucose-Galactose-Malabsorption

nichtangewendetwerden.

ImFalleeinerEosinophiliewirddasAbsetzenvonClozapinempfohlen,

wenndieZahldereosinophilenGranulozytenüber3000/mm³

(3,0x10 9 /l)steigt;dieTherapiesollteerstwiederbegonnenwerden,

wenndieZahldereosinophilenGranulozytenunter1000/mm³

(1,0x10 9 /l)gesunkenist.

ImFalleeinerThrombozytopeniewirddasAbsetzenvonClozapin

empfohlen,wenndieZahlderThrombozytenunter50000/mm³

(50x10 9 /l)sinkt.

WährendderBehandlungmitClozapinkannorthostatischeHypotension,

mitoderohneBewusstlosigkeit,auftreten.Seltenwurdeübereinen

Kreislaufkollaps,begleitetvonHerzstillstandund/oder

Atemstillstand,berichtet.DieseKomplikationenscheineneherbei

gleichzeitigerAnwendungvonBenzodiazepinenoderanderen

Psychopharmaka(sieheAbschnitt4.5) oderwährendderEinstellphase

undbeischnellerDosissteigerungaufzutreten.InEinzelfällenwurden

dieerwähntenKomplikationennachdererstenDosisvonClozapin

beobachtet.DahersolltenPatienten,dieeineTherapiemitClozapin

beginnen,engmaschigmedizinischüberwachtwerden.

BeiPatientenmitMorbusParkinsonmusswährenddererstenWochender

BehandlungderBlutdruckimStehenundLiegengemessenwerden.

EineAnalysederSicherheitsdatenlässtvermuten,dassdieAnwendung

vonClozapinmitdemerhöhtenRisikoeinerMyokarditisverbundenist,

dieinsbesondere,abernichtausschließlich,indenerstenzwei

MonatenderBehandlungauftritt.EinigeFällevonMyokarditissind

tödlichverlaufen.Auch Fälle vonPerikarditis/ Perikardergussund

Kardiomyopathie, die zum Teil tödlich verliefen, wurden im

Zusammenhang mit der Anwendung von Clozapin berichtet. Verdacht auf

-8-

Clozapin beta 25 mg, Tablette, Zul.Nr. 49093.00.00

Clozapin beta 50 mg, Tablette, Zul.Nr. 49093.01.00

Clozapin beta 100 mg, Tablette, Zul.Nr. 49093.02.00

Myokarditis oder Kardiomyopathie besteht bei Patienten, die,

insbesondere in den ersten zwei Monaten der Behandlung, eine

persistierende Ruhetachykardie und/oder Palpitationen, Arrhythmien,

Schmerzen in der Brust und andere Anzeichen und Symptome einer

Herzinsuffizienz (z. B. unerklärliche Müdigkeit, Atembeschwerden,

Kurzatmigkeit) oder Myokardinfarkt-ähnliche Symptome entwickeln.

Weitere Symptome, die zusätzlich zu den oben beschriebenen auftreten

können, schließen Grippe-ähnliche Symptome ein. Bei Verdacht auf

Myokarditis oder Kardiomyopathie muss Clozapin sofort abgesetzt und

der Patient schnellstmöglich an einen Kardiologen überwiesen werden.

Patienten mit Clozapin-induzierter Myokarditis oder Kardiomyopathie

dürfen nicht wieder mit Clozapin behandelt werden.

Patienten mit Epilepsie in der Vorgeschichte müssen während der

Therapie mit Clozapin engmaschig überwacht werden, da Dosis-

abhängige Krampfanfälle berichtet wurden. In solchen Fällen sollte

die Dosis reduziert (siehe Abschnitt 4.2) und, sofern notwendig,

eine antikonvulsive Therapie begonnen werden.

PatientenmiteinervorbestehendenstabilenLebererkrankungkönnen

Clozapinerhalten,benötigenjedocheineregelmäßigeÜberwachungder

Leberfunktion.SolltenbeiPatientenunterderTherapiemitClozapin

SymptomeeinermöglichenDysfunktionderLeber,z.B.Übelkeit,

Erbrechenund/oderAppetitlosigkeit,auftreten,müssendie

Leberfunktionswertebestimmtwerden.Sinddieseklinischrelevant

erhöht(mehralsdasDreifachederNormalwerte)odertrittein

Ikterusauf,istClozapinabzusetzen.DieBehandlungsolltenur

fortgesetztwerden(siehe"Wiederaufnahme der Therapie" in Abschnitt

4.2), wenn die Ergebnisse des Leberfunktionstests normal sind. In

diesen Fällen sollte die Leberfunktion nach Wiederbeginn der

Therapie engmaschig überwacht werden.

Clozapin besitzt anticholinerge Eigenschaften, die zu unerwünschten

Wirkungen im gesamten Körper führen können. Eine sorgfältige

Überwachung ist bei bestehenderProstatavergrößerungund

Engwinkelglaukomangezeigt.Clozapinkann-wahrscheinlichaufGrund

seineranticholinergenEigenschaften-inunterschiedlichemAusmaßzu

einerAbnahmederDarmperistaltikführen.SowurdenObstipation,

DarmverschlussundKoprostasebishinzumparalytischenIleus,in

seltenenFällenmitletalemAusgang,beobachtet(sieheAbschnitt

4.8).BesondereVorsichtistnotwendigbeiPatienten,dieeine

BegleitmedikationmitobstipierenderWirkung(besonderssolchemit

anticholinergenEigenschaftenwieverschiedeneNeuroleptika,

AntidepressivaundAntiparkinsonmittel)erhalten,beidenen

DickdarmerkrankungeninderVorgeschichteaufgetretensindoderbei

denenfrüherchirurgischeMaßnahmenamUnterbauchdurchgeführt

wurden,dadiesdieSituationnochverschlimmernkann.Esistvon

entscheidenderBedeutung,dasseineObstipationerkanntundaktiv

behandeltwird.

WährendderTherapiemitClozapin,vorwiegendindenersten3Wochen

derBehandlung,kanneinevorübergehendeErhöhungder

Körpertemperaturüber38°Cauftreten.DiesesFieberistim

Allgemeinenharmlos.GelegentlichkanndamiteinAnstiegoderAbfall

derLeukozytenzahlverbundensein.PatientenmitFiebersollten

-9-

Clozapin beta 25 mg, Tablette, Zul.Nr. 49093.00.00

Clozapin beta 50 mg, Tablette, Zul.Nr. 49093.01.00

Clozapin beta 100 mg, Tablette, Zul.Nr. 49093.02.00

sorgfältiguntersuchtwerden,umeinemöglichezugrundeliegende

InfektionoderdieEntwicklungeinerAgranulozytoseauszuschließen.

BeihohemFiebersollteandieMöglichkeiteinesmalignen

neuroleptischenSyndromsgedachtwerden.

SeltenwurdenFällevonverminderterGlukosetoleranzund/oderdie

EntstehungoderVerstärkungeinesDiabetesmellituswährendder

BehandlungmitClozapinberichtet.EinMechanismusfürdiesemögliche

Nebenwirkungistbishernichtbekannt.SehrseltenwurdenFällevon

schwererHyperglykämiemitKetoazidoseoderhyperosmolaremKoma

berichtet,vondeneneinigetödlichverliefen.DerartigeSymptome

wurdenauchbeiPatientenbeobachtet,dieinihrerAnamnesekeine

Hyperglykämieaufwiesen.NachdenvorhandenenFollow-up-Datenkames

beidenmeistenPatientennachAbsetzenvonClozapinzueiner

NormalisierungderBlutzuckerwerteundzumWiederauftretennach

Reexposition.DasAbsetzenvonClozapinsolltebeiPatientenerwogen

werden,beidenendieaktivemedikamentöseBehandlungder

Hyperglykämienichterfolgreichwar.

NachplötzlichemAbsetzenvonClozapinwurdenakute

Absetzerscheinungenberichtet.Daherwirdeineausschleichende

BeendigungderBehandlungempfohlen.Wenn Clozapin abrupt abgesetzt

werden muss (z. B. bei einer Leukopenie) ist der Patient sorgfältig

hinsichtlich des Wiederauftretens der Psychose sowie der Symptome

eines cholinergen Rebounds, wie z.B. vermehrtes Schwitzen,

Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall, zu überwachen.

ErhöhtesRisikofürdasAuftretenvonunerwünschtencerebrovaskulären

Ereignissen

Inrandomisierten,placebokontrolliertenklinischenStudienmitan

DemenzerkranktenPatienten,diemiteinigenatypischen

Antipsychotikabehandeltwurden,wurdeeinetwaumdasdreifache

erhöhtesRisikofürunerwünschtecerebrovaskuläreEreignisse

beobachtet.DerMechanismus,derzudieserRisikoerhöhungführt,ist

unbekannt.Eskannnichtausgeschlossenwerden,dassdieseWirkung

auchbeiderAnwendungandererAntipsychotikaoderbeianderen

Patientengruppenauftritt.ClozapinbetasolltedaherbeiPatienten,

dieeinerhöhtesSchlaganfallrisikohaben,mitVorsichtangewendet

werden.

Thromboembolie-Risiko

ImZusammenhangmitderAnwendungvonAntipsychotikasindFällevon

venösenThromboembolien(VTE)berichtetworden.DaPatienten,diemit

Antipsychotikabehandeltwerden,häufigerworbeneRisikofaktorenfür

VTEaufweisen,solltenallemöglichenRisikofaktorenfürVTEvorund

währendderBehandlungmitClozapinbetaidentifiziertund

Präventivmaßnahmenergriffenwerden.

EineImmobilisierungderPatientensolltevermiedenwerden.

ÄlterePatienten

BeiälterenPatientenwirdempfohlen,dieTherapiemiteiner

niedrigerenDosiszubeginnen(sieheAbschnitt4.2).

-10-

Clozapin beta 25 mg, Tablette, Zul.Nr. 49093.00.00

Clozapin beta 50 mg, Tablette, Zul.Nr. 49093.01.00

Clozapin beta 100 mg, Tablette, Zul.Nr. 49093.02.00

BeiderBehandlungmitClozapinkanneszuorthostatischer

Hypotensionkommen.Tachykardien,dielängereZeitbestehenbleiben

können,wurdenberichtet.ÄlterePatienten,insbesonderePatienten

mitbeeinträchtigterHerz-Kreislauffunktion,könnenanfälligerfür

dieseKomplikationensein.

ÄlterePatientenkönnenauchbesondersanfälligseinfürdie

anticholinergenEigenschaftenvonClozapinwieHarnretentionund

Obstipation.

4.5Wechselwirkungen mit anderen Mitteln

Kontraindizierte Begleitmedikation

Arzneimittel mit Knochenmark-supprimierenden Eigenschaften dürfen

nicht gleichzeitig mit Clozapin angewendet werden (siehe Abschnitt

4.3).

Lang wirkende Depot-Neuroleptika (mit myelosuppressiven

Eigenschaften) dürfen nicht gleichzeitig mit Clozapin angewendet

werden, da diese Arzneimittel nicht rasch aus dem Körper entfernt

werden können, wenn dies erforderlich ist wie z. B. bei Auftreten

einer Neutropenie (siehe Abschnitt 4.3).

Wegen der möglichen Potenzierung des sedierenden Effektes darf

Alkohol nicht gleichzeitig mit Clozapin eingenommen werden.

Vorsichtsmaßnahmen einschließlich Dosisanpassungen

ClozapinkanndiezentralenEffekteandererZNS-dämpfenderWirkstoffe

wieNarkosemittel,AntihistaminikaundBenzodiazepineverstärken.

BesondereVorsichtistangezeigt,wenneineBehandlungmitClozapin

beiPatientenbegonnenwird,dieeinBenzodiazepinoderandere

Psychopharmakaerhalten.DiesePatientenkönneneinerhöhtesRisiko

füreinenKreislaufkollapshaben,derinseltenenFällen

schwerwiegendseinundzuHerzstillstandund/oderAtemstillstand

führenkann.Esistnichtsicher,obderKollapsdesKreislauf-oder

AtmungssystemsdurcheineDosisanpassungverhindertwerdenkann.

BeiKombinationmitanticholinergwirkenden,blutdrucksenkendenoder

respiratorischdämpfendenSubstanzenistwegeneinermöglichen

WirkungsverstärkungVorsichtgeboten.

Wegenseineranti-α-adrenergenWirkungkannClozapinden

blutdrucksteigerndenEffektvonNoradrenalinoderanderenvorwiegend

α-adrenergenSubstanzenreduzierenunddenblutdrucksteigernden

EffektvonAdrenalinumkehren.

DiegleichzeitigeAnwendungvonSubstanzen,diebekannterweisedie

AktivitäteinigerCytochromP450-Isoenzymeinhibieren,kannzueinem

AnstiegderClozapin-SpiegelführenunddieClozapin-Dosismuss

möglicherweisereduziertwerden,umunerwünschteWirkungenzu

verhindern.DiesgiltinsbesonderefürCYP1A2-InhibitorenwieKoffein

unddieselektivenSerotonin-WiederaufnahmehemmerFluvoxaminund

(eherumstritten)Paroxetin.EinigederübrigenSerotonin-

WiederaufnahmehemmerwieFluoxetinundSertralinsindCYP2D6-

-11-

Clozapin beta 25 mg, Tablette, Zul.Nr. 49093.00.00

Clozapin beta 50 mg, Tablette, Zul.Nr. 49093.01.00

Clozapin beta 100 mg, Tablette, Zul.Nr. 49093.02.00

Inhibitorenundinfolgedessensindgrößerepharmakokinetische

WechselwirkungenmitClozapinwenigerwahrscheinlich.Dementsprechend

sindpharmakokinetischeWechselwirkungenmitCYP3A4-Inhibitorenwie

Azol-Antimykotika,Cimetidin,ErythromycinundProtease-Inhibitoren

unwahrscheinlich,obwohleinigeWechselwirkungenberichtetwurden.Da

derClozapin-PlasmaspiegeldurchKoffeinerhöhtundnach5Tagenohne

Koffein-Aufnahmeumca.50%sinkenkann,könnenDosisänderungenvon

ClozapinnotwendigseinbeieinerÄnderungdesKoffein-Konsums.Bei

plötzlicherBeendigungdesZigarettenrauchenskanndieClozapin-

Plasmakonzentrationerhöhtsein,waszuverstärktemAuftretenvon

Nebenwirkungenführenkann.

DiegleichzeitigeVerabreichungvonSubstanzen,diebekanntermaßen

dieAktivitätvonCytochromP450-Isoenzymeninduzieren,kannden

PlasmaspiegelvonClozapinsenken,waszueinerverminderten

Wirksamkeitführt.InteraktionenmitClozapinwurdenfürInduktoren

vonCytochromP450-Enzymenwiez.B.Carbamazepin(darfwegenseines

myelosuppressivenPotenzialsnichtgleichzeitigmitClozapin

angewendetwerden),PhenytoinoderRifampicinberichtet.Bekannte

CYP1A2-Induktorenwiez.B.OmeprazolkönnenzurSenkungdesClozapin-

Plasmaspiegelsführen.

AndereWechselwirkungen

BeiKombinationmitLithiumoderanderenZNS-aktivenSubstanzenist

möglicherweisedasRisikofürdasAuftreteneinesmalignen

neuroleptischenSyndromserhöht.

SeltenwurdenschwereepileptischeAnfälleeinschließlichdem

erstmaligenAuftretenvonKrampfanfällenbeiNicht-Epileptikernund

EinzelfällevonDelirienbeiderKombinationvonClozapinmit

Valproinsäurebeschrieben.DieserEffektberuhtmöglicherweiseauf

einerpharmakodynamischenInteraktion,derenMechanismusnicht

bekanntist.

VorsichtistgebotenbeiPatienten,diegleichzeitigmitanderen

Arzneimittelnbehandeltwerden,diedieCytochromP450-Isoenzyme

entwederhemmenoderinduzieren.Mit trizyklischen Antidepressiva,

Phenothiazinen und Antiarrhythmika der Klasse 1

C , die bekannterweise

an das Cytochrom P450 2D6 binden, wurden bisher keine klinisch

relevanten Interaktionen beobachtet.

Eine Auflistung von Arzneimittelwechselwirkungen mit Clozapin, die

als die wichtigsten angesehen werden, sind in Tabelle 1 enthalten

(dies ist keine abschließende Aufzählung).

Tabelle 1:Die häufigsten Arzneimittelwechselwirkungen mit Clozapin

Arzneimittel Wechselwirkung Kommentar

Wirkstoffe,diedie

Knochenmarkfunktion

supprimieren(z.B.

Carbamazapin,

Chloramphenicol,

Sulfonamide(z.B.Co-

Trimoxazol), Erhöhungdes

Risikosund/oder

derSchwereeiner

Knochenmark-

suppression Clozapindarf

nicht

gleichzeitig

mitanderen

Arzneimitteln

angewendet

werden,die

-12-

Clozapin beta 25 mg, Tablette, Zul.Nr. 49093.00.00

Clozapin beta 50 mg, Tablette, Zul.Nr. 49093.01.00

Clozapin beta 100 mg, Tablette, Zul.Nr. 49093.02.00

Pyrazolone,Analgetika

(z.B.Phenylbutazon),

Penicillamin,

zytotoxischeStoffe

undlangwirkende

Depot-Injektionenvon

Neuroleptika) bekanntermaßen

dasPotenzial

haben,die

Knochenmark-

funktionzu

supprimieren

(siehe

Abschnitt4.3).

Benzodiazepine Diegleichzeitige

Anwendungkann

dasRisikoim

Hinblickauf

einen

Kreislaufkollaps

erhöhen,derzu

Herz-und/oder

Atemstillstand

Obwohldas

Ereignisselten

auftritt,ist

beigleich-

zeitiger

Anwendung

dieserWirk-

stoffeVorsicht

geboten.

Berichtelassen

vermuten,dass

Atemdepression

undKollaps

vermehrtzu

Beginnder

Kombinations-

behandlung

auftretenoder

beizusätz-

licherGabevon

Clozapinzu

einer

bestehenden

Benzodiazepin-

Behandlung.

Anticholinergika Clozapin

verstärktdie

Wirkungendieser

Arzneimittelauf

Grund

zusätzlicher

anticholinerger

Aktivität. Beobachtungder

Patientenauf

anticholinerge

Nebenwirkungen

wiez.B.

Obstipation,

insbesondere

beiVerwendung

zur

Unterstützung

derKontrolle

vonübermäßigem

Speichelfluss

Antihypertonika Clozapinkannauf

Grundseiner

sympathomimetisch

antagonistischen

Wirkungdie

blutdrucksenkende

Wirkungdieser

Arzneimittel

verstärken. Vorsichtist

gebotenbei

gleichzeitiger

Anwendungvon

Clozapinund

Anti-

hypertonika.

DiePatienten

solltenaufdas

Risikoeiner

-13-

Clozapin beta 25 mg, Tablette, Zul.Nr. 49093.00.00

Clozapin beta 50 mg, Tablette, Zul.Nr. 49093.01.00

Clozapin beta 100 mg, Tablette, Zul.Nr. 49093.02.00

Blutdrucksenkun

g,insbesondere

währenddes

Zeitraumsder

initialen

Dosistitration,

hingewiesen

werden.

Alkohol,MAO-Hemmer,

ZNS-dämpfende

Substanzen

einschließlich

Narkosemittelund

Benzodiazepine Verstärkungder

zentralen

Effekte.

ZusätzlicheZNS-

Depressionund

Beeinträchtigung

derkognitiven

undmotorischen

Leistungenbei

gleichzeitiger

Anwendungdieser

Vorsichtist

gebotenbei

gleichzeitiger

Anwendungvon

Clozapinmit

anderenZNS-

aktiven

Stoffen.Die

Patienten

solltenaufdie

mögliche

zusätzliche

sedative

Wirkung

hingewiesenund

vorderaktiven

Teilnahmeam

Straßenverkehr

unddem

Bedienenvon

Maschinen

gewarntwerden.

Substanzenmitsehr

hoherProtein-bindung

(z.B.Warfarinund

Digoxin) Clozapinkanndie

Plasmakonzentrati

ondieserStoffe

erhöhenaufGrund

ihrerVerdrängung

vondenPlasma-

proteinen. DiePatienten

solltenim

Hinblickauf

dasAuftreten

von

Nebenwirkungen,

diedurchdiese

Arzneimittel

hervorgerufen

werdenkönnen,

beobachtetund

dieDosender

Protein-

gebundenen

Stoffe

angepasst

werden,sofern

erforderlich.

Phenytoin Diezusätzliche

Gabevon

Phenytoinzur

Clozapin-

Behandlungkann

einenAbfallder

Plasma- WennPhenytoin

gegebenwerden

muss,mussder

Patient

engmaschigim

Hinblickauf

eine

-14-

Clozapin beta 25 mg, Tablette, Zul.Nr. 49093.00.00

Clozapin beta 50 mg, Tablette, Zul.Nr. 49093.01.00

Clozapin beta 100 mg, Tablette, Zul.Nr. 49093.02.00

konzentrationvon

Clozapin

verursachen. Verschlechterun

goderdas

Wiederauftreten

von

psychotischen

Symptomen

überwacht

werden.

Lithium Diegleichzeitige

Gabekanndas

Risikofürdas

Auftreteneines

malignen

neuroleptischen

Syndromserhöhen. Überwachungauf

Anzeichenund

Symptomedes

malignen

neuroleptischen

Syndroms.

4.6Schwangerschaft und Stillzeit:

Schwangerschaft

Für Clozapin liegen nur begrenzte klinische Daten zur Anwendung

während der Schwangerschaft vor. Tierstudien ergaben keine Hinweise

auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen in Bezug auf

Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder

postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung bei

Schwangeren darf nur unter besonderer Vorsicht erfolgen.

Stillzeit

Tierstudien legen nahe, dass Clozapin in die Muttermilch

ausgeschieden wird und eine Wirkung beim zu stillenden Säugling hat;

daher sollten Mütter, die Clozapin erhalten, nicht stillen.

Frauen im gebärfähigen Alter

Als Ergebnis des Wechsels von anderen Neuroleptika zu Clozapin kann

eine Normalisierung im Menstruationszyklus eintreten. Daher müssen

Frauen im gebärfähigen Alter für geeignete kontrazeptive Maßnahmen

sorgen.

4.7Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von

Maschinen:

ClozapinkannvorallemwährenddererstenWochenderBehandlungzu

SedationführenunddieSchwellefürKrampfanfällesenken.Daher

sollteaufdieaktiveTeilnahmeamStraßenverkehrunddasBedienen

vonMaschinenverzichtetwerden.

4.8Nebenwirkungen

Das Nebenwirkungsprofil von Clozapin kann zum größten Teil aus

seinen pharmakologischen Eigenschaften abgeleitet werden. Eine

wichtige Ausnahme ist seine Eigenschaft, Agranulozytose verursachen

zu können (siehe Abschnitt 4.4). Wegen dieses Risikos ist die

Anwendung auf therapieresistente Schizophrenienbeschränkt. Die

-15-

Clozapin beta 25 mg, Tablette, Zul.Nr. 49093.00.00

Clozapin beta 50 mg, Tablette, Zul.Nr. 49093.01.00

Clozapin beta 100 mg, Tablette, Zul.Nr. 49093.02.00

Durchführung von Blutbildkontrollen ist ein wesentlicher Teil der

Betreuung von Patienten, die Clozapin erhalten. Darüber hinaus muss

der Arzt auch auf andere seltene, aber schwerwiegende Nebenwirkungen

achten, die möglicherweise im frühen Stadium nur durch sorgfältige

Beobachtung und Befragung der Patienten diagnostiziert werden

können, um schwere Erkrankungen und Todesfälle zu vermeiden.

Blutbildendes und lymphatisches System

Die Entstehung von Granulozytopenien und Agranulozytosen ist ein

grundsätzliches Risiko bei der Clozapin-Behandlung.Obwohldiedurch

ClozapinverursachteAgranulozytoseimAllgemeinendurchAbbruchder

Behandlungreversibelist,kannsiezueinerSepsisundzumTode

führen.DadassofortigeAbsetzendesArzneimittelsnotwendigist,um

dieEntwicklungeinerlebensbedrohendenAgranulozytosezuvermeiden,

istdieKontrollederLeukozytenzahlzwingenderforderlich(siehe

Abschnitt 4.4).

Tabelle 2 gibt einen Überblick über die geschätzte Inzidenz der

Agranulozytosen für die einzelnen Behandlungsperioden mit Clozapin.

Tabelle 2:Geschätzte Inzidenz der Agranulozytosen 1

Behandlungsperiode Inzidenz der Agranulozytosen

pro 100000 beobachtete

Patientenwochen 2

Wochen 0 – 18 32,0

Wochen 19 – 52 2,3

ab Woche 53 1,8

Aus dem "Clozaril Patient Monitoring Service" in Großbritannien,

Beobachtungszeit von 1989 bis 2001

Patientenzeiten sind die Summen der individuellen Zeiteinheiten der

Patienten unter Beobachtung von der ersten Clozapin-Gabe bis zum

Auftreten der Agranulozytose. Z. B. können 100000 Patientenwochen bei

1000 Patienten, die über 100 Wochen unter Beobachtung waren, bis zum

Auftreten der Agranulozytose gesehen werden (100x1000=100000)

oder bei 200Patienten, die über 500 Wochen beobachtet wurden

(200x500=100000).

Die kumulative Inzidenz der Agranulozytose im britischen "Clozaril

Patient Monitoring Service" im gesamten Beobachtungszeitraum (0-11,6

Jahre zwischen 1989 und 2001) beträgt 0,78%. Die Mehrzahl der Fälle

(etwa 70%) trat in den ersten 18 Behandlungswochen auf.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Selten wurden während der Behandlung mit Clozapin eine verminderte

Glukosetoleranz und/oder das Auftreten oder eine Verschlechterung

von Diabetes mellitus berichtet. Bei mit Clozapin behandelten

Patienten ohne Hyperglykämie in der Vorgeschichte wurden in sehr

seltenen Fällen schwere Hyperglykämien berichtet, die manchmal zu

Ketoazidosen und hyperosmolarem Koma führten. Bei den meisten

Patienten normalisierte sich der Glukosespiegel nach Absetzen von

Clozapin. In manchen Fällen trat nach Wiederbeginn der Behandlung

erneut Hyperglykämie auf. Obwohl die meisten Patienten

Risikofaktoren für nicht Insulin-abhängigen Diabetes mellitus

-16-

Clozapin beta 25 mg, Tablette, Zul.Nr. 49093.00.00

Clozapin beta 50 mg, Tablette, Zul.Nr. 49093.01.00

Clozapin beta 100 mg, Tablette, Zul.Nr. 49093.02.00

aufwiesen, wurde Hyperglykämie auch bei Patienten, bei denen keine

Risikofaktoren bekannt waren, dokumentiert(siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig wurden Schläfrigkeit/Sedierung und Schwindel beobachtet.

ClozapinkannzuVeränderungendesKurvenverlaufsimEEG,

einschließlichdemAuftretenvonSpike/Wave-Komplexen,undDosis-

abhängigzueinerErhöhungderepileptischenKrampfbereitschaft

führen.MyoklonischeZuckungenodergeneralisierteKrampfanfälle

könneninduziertwerden.DieWahrscheinlichkeitfürdasAuftreten

dieserSymptomeisterhöhtbeieinerschnellenDosissteigerungund

beiPatientenmitvorbestehenderEpilepsie.InsolchenFällenistdie

DosiszureduzierenundgegebenenfallseineBehandlungmiteinem

Antikonvulsivumeinzuleiten.DieGabevonCarbamazepinmusswegen

seinerKnochenmark-supprimierendenEigenschaftenvermiedenwerden.

BeianderenAntikonvulsivamussdieMöglichkeitvon

pharmakokinetischenWechselwirkungenberücksichtigtwerden.Selten

kannbeiPatienten,diemitClozapinbehandeltwerden,einDelirium

auftreten.

SehrseltenwurdenSpätdyskinesienbeiPatientenbeobachtet,die

vorhermitanderenNeuroleptikabehandeltwurden.Spätdyskinesien,

dieunteranderenNeuroleptikaauftraten,bessertensichmit

Clozapin.

Herzerkrankungen

BesondersindenerstenWochenderBehandlungkanneszuTachykardie

undzuorthostatischerHypotonie,mitoderohneBewusstlosigkeit,

kommen.DiePrävalenzundSchwerederHypotoniewerdendurchdie

GeschwindigkeitunddasAusmaßderDosissteigerungbeeinflusst.

KreislaufkollapsalsErgebniseinerschwerenHypotonie,insbesondere

inVerbindungmiteineraggressivenDosistitration,mitder

möglicherweiseschwerwiegendenKonsequenzeinesHerz-oder

AtemstillstandswurdeunterClozapinberichtet.

EinkleinerTeildermitClozapinbehandeltenPatientenkannEKG-

Veränderungenentwickeln,diemitdenenandererNeuroleptika

vergleichbarsind,einschließlichUnterdrückungdesST-Segmentsund

AbflachungoderInversionderT-Wellen.DieseÄnderungen

normalisierensichnachAbsetzenvonClozapin.Dieklinische

BedeutungdieserÄnderungenistunklar.Essolltejedoch

berücksichtigtwerden,dassdieseAbweichungenvonderNormauchbei

PatientenmitMyokarditisgesehenwurden.

EinzelfällevonHerzrhythmusstörungen,Perikarditis/Perikarderguss

undMyokarditiswurdenberichtet,vondeneneinigetödlichverliefen.

DieMehrzahlderMyokarditis-Fälletratinnerhalbderersten2Monate

nachBehandlungsbeginnmitClozapinauf.Kardiomyopathientratenim

AllgemeinenzueinemspäterenZeitpunktderBehandlungauf.

EosinophiliewurdeineinigenFälleninVerbindungmitMyokarditis

(ca.14%)undPerikarditis/Perikardergussberichtet;esistjedoch

nichtbekannt,obEosinophilieeinverlässlicherprognostischer

FaktorfüreineKarditisist.

-17-

Clozapin beta 25 mg, Tablette, Zul.Nr. 49093.00.00

Clozapin beta 50 mg, Tablette, Zul.Nr. 49093.01.00

Clozapin beta 100 mg, Tablette, Zul.Nr. 49093.02.00

AnzeichenundSymptomeeinerMyokarditissindpersistierende

Ruhetachykardie,Palpitationen,Arrhythmien,SchmerzeninderBrust

undandereSymptomeeinerHerzinsuffizienz(z.B.unerklärliche

Müdigkeit,Atembeschwerden,Kurzatmigkeit)oderandere

Myokardinfarkt-ähnlicheSymptome.Weitere Symptome, die zusätzlich zu

den oben beschriebenen auftreten können, schließen Grippe-ähnliche

Symptome ein.

PlötzlicheunerklärlicheTodesfälletretenbekanntermaßenbei

psychiatrischenPatientenunterkonventionellerantipsychotischer

Medikationauf,aberauchbeiunbehandeltenpsychiatrischen

Patienten.SolcheTodesfällewurdenauchsehrseltenbeiPatienten

berichtet,dieClozapinerhielten.

Gefäßerkrankungen

Nichtbekannt:FällevonThromboembolien(einschließlichFällenvon

Lungenembolie und Fällen von tiefer Venenthrombose).

RespiratorischesSystem

SehrseltentratenAtemdepressionoderAtemstillstandmitundohne

Kreislaufkollapsauf(siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Magen-Darm-Trakt

Sehr häufig wurden Obstipation und übermäßiger Speichelfluss, häufig

Übelkeit und Erbrechen beobachtet. Sehr selten kann ein Ileus

auftreten (siehe Abschnitt 4.4). Selten ist die Clozapin-Behandlung

mit einer Dysphagie verbunden. Eine Aspiration von Nahrung kann bei

Patienten mit Dysphagie oder als Folge akuter Überdosierung

auftreten.

Erkrankungen der Leber und Galle

Es können eine vorübergehende, asymptomatische Erhöhung der

Leberenzymwerte und selten Hepatitis und cholestatischer Ikterus

auftreten. Sehr selten wurde eine fulminante Lebernekrose berichtet.

Tritt ein Ikterus auf, ist Clozapin abzusetzen (siehe Abschnitt

4.4). Selten wurde eine akute Pankreatitis berichtet.

Nierenerkrankungen

Einzelfälle von akuter interstitieller Nephritis wurden in

Verbindung mit einer Clozapin-Therapie berichtet.

Geschlechtsorgane

Sehr selten wurde Priapismus berichtet.

Allgemeine Erkrankungen

Es wurden Fälle von malignem neuroleptischem Syndrom berichtet bei

Patienten, die Clozapin allein oder in Kombination mit Lithium oder

anderen ZNS-aktiven Substanzen erhalten haben.

Akute Absetzerscheinungen wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Die folgende Tabelle (Tabelle 3) fasst die unerwünschten Wirkungen

zusammen, die spontan und aus klinischen Prüfungen berichtet wurden.

-18-

Clozapin beta 25 mg, Tablette, Zul.Nr. 49093.00.00

Clozapin beta 50 mg, Tablette, Zul.Nr. 49093.01.00

Clozapin beta 100 mg, Tablette, Zul.Nr. 49093.02.00

Tabelle 3: Abschätzung der Häufigkeit von behandlungs-bedingten

unerwünschten Wirkungen aus Spontanberichten und klinischen

Prüfungen

Die unerwünschten Wirkungen werden nach der Häufigkeit eingeteilt.

Folgende Beschreibung wird verwendet: Sehr häufig (≥1/10), häufig

(≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten

(≥1/10000, <1/1000), sehr selten (<1/10000), einschließlich

Einzelfälle.

Erkrankungen des blutbildenden und lymphatischen Systems

Häufig Leukopenie/verminderte

Leukozytenzahl/Neutropenie,

Eosinophilie, Leukozytose

Gelegentlich Agranulozytose

Sehr selten Thrombozytopenie,

Thrombozythämie

Stoffwechselstörungen und ernährungsbedingte Erkrankungen

Häufig Gewichtszunahme

Selten Verminderte Glukosetoleranz und

Diabetes mellitus

Sehr selten Ketoazidose, hyperosmolares

Koma, schwere Hyperglykämie,

Hypertriglyzeridämie,

Hypercholesterolämie

Psychiatrische Erkrankungen

Selten Unruhe, Agitation

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig Schläfrigkeit/Sedierung,

Schwindel

Häufig Verschwommenes Sehen,

Kopfschmerzen, Tremor, Rigor,

Akathisie, extrapyramidale

Symptome, Krampfanfälle/

Konvulsionen, myoklonische

Zuckungen

Selten Konfusion, Delir

Sehr selten Spätdyskinesie

Herzerkrankungen

Sehrhäufig Tachykardie

Häufig EKG-Veränderungen

Selten Kreislaufkollaps, Arrhythmie,

Myokarditis, Perikarditis/

Perikarderguss

Sehrselten Kardiomyopathie, Herzstillstand

Gefäßerkrankungen

Häufig Hypertonie, orthostatische

Hypotonie, Synkope

Nicht bekannt Fälle von Thromboembolien

(einschließlich Fällen von

-19-

Clozapin beta 25 mg, Tablette, Zul.Nr. 49093.00.00

Clozapin beta 50 mg, Tablette, Zul.Nr. 49093.01.00

Clozapin beta 100 mg, Tablette, Zul.Nr. 49093.02.00

Lungenembolie und Fällen von

tiefer Venenthrombose)

Respiratorisches System

Selten Aspiration von aufgenommener

Nahrung

Sehrselten Atemdepression/Atemstillstand

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig Obstipation, übermäßiger

Speichelfluss

Häufig Übelkeit, Erbrechen,

Appetitlosigkeit, trockener

Mund

Selten Dysphagie

Sehr selten Vergrößerung der

Ohrspeicheldrüse,

Darmverschluss/paralytischer

Ileus/Koprostase

Erkrankungen der Leber und Galle

Häufig Erhöhte Leberenzymwerte

Selten Hepatitis, cholestatischer

Ikterus, Pankreatitis

Sehr selten Fulminante Lebernekrose

Haut und Unterhautgewebe

Sehr selten Hautreaktionen

ErkrankungenderNiere und Harnwege

Häufig Harninkontinenz, Harnverhalten

Sehr selten Interstitielle Nephritis

ErkrankungenderGeschlechtsorgane

Sehr selten Priapismus

Allgemeine Erkrankungen

Häufig Müdigkeit, Fieber, benigne

Hyperthermie, Störung der

Schweiß- und

Temperaturregulation

Gelegentlich Malignes neuroleptisches

Syndrom

Sehr selten Unerklärlicher plötzlicher Tod

Untersuchungen

Selten Erhöhte Kreatinphosphokinase-

Werte

4.9Überdosierung

-20-

Clozapin beta 25 mg, Tablette, Zul.Nr. 49093.00.00

Clozapin beta 50 mg, Tablette, Zul.Nr. 49093.01.00

Clozapin beta 100 mg, Tablette, Zul.Nr. 49093.02.00

In Fällen einer beabsichtigten oder versehentlichen akuten

Überdosierung mit Clozapin, über die Informationen verfügbar sind,

betrug die Letalität ca. 12%. Die meisten Todesfälle waren mit

Herzversagen oder aspirationsbedingter Pneumonie verbunden und

traten bei Dosen über 2000mg Clozapin auf. Es gibt Berichte über

Patienten, die sich nach einer Intoxikation mit mehr als 10000mg

Clozapin wieder erholten. Bei einigen erwachsenen Personen, vor

allem bei solchen, die zuvor nicht mit Clozapin behandelt worden

waren, führte allerdings die Einnahme einer Dosis von nur 400mg

Clozapin zu lebensbedrohlichen komatösen Zuständen und in einem Fall

zum Tod. Bei Kleinkindern führte die Einnahme von 50 bis 200mg zu

starker Sedierung und Koma, ohne dass bisher Todesfälle beobachtet

wurden.

Symptome der Intoxikation

Schläfrigkeit,Lethargie,Areflexie,Koma,Verwirrtheit,

Halluzinationen,Agitiertheit,Delirium,extrapyramidaleSymptome,

Hyperreflexie,Konvulsionen;übermäßigerSpeichelfluss,Mydriasis,

verschwommenesSehen,Thermolabilität;Hypotonie,Kollaps,

Tachykardie,kardialeArrhythmien;Aspirationspneumonie,Dyspnoe,

Atemdepressionoder-insuffizienz.

TherapievonIntoxikationen

Magenspülung und/oder Gabe von Aktivkohle innerhalb der ersten

6Stunden nach Einnahme der Substanz. Peritoneal- oder Hämodialyse

sind wahrscheinlich unwirksam. Symptomatische Behandlung unter

laufender Kontrolle von Herz und Kreislauf, Überwachung der Atmung,

Kontrolle des Elektrolyt- und Säure-Basen-Haushalts. Die Anwendung

von Adrenalin zur Behandlung einer Hypotonie ist wegen eines

möglichen umgekehrten Effektes von Adrenalin (verstärkter

Blutdruckabfall) zu vermeiden.

Wegen der Gefahr von Spätnebenwirkungen ist eine mindestens 5-tägige

engmaschigemedizinischeÜberwachungnotwendig.

5.Pharmakologische Eigenschaften

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Neuroleptikum (ATCCode:N05AH02)

ClozapinisteineantipsychotischwirkendeSubstanz,diesichvonden

herkömmlichenNeuroleptikaunterscheidet.

InpharmakologischenUntersuchungenlöstdieSubstanzkeine

KatalepsieausundbewirktkeineHemmungdesdurchApomorphinoder

AmphetamininduziertenstereotypenVerhaltens.Clozapinbesitztnur

einegeringeDopaminrezeptor-blockierendeAffinitätzuD

-,D

-,D

-,

undD

-Rezeptoren,zeigtabereinehoheAffinitätzumD

-Rezeptor.

Zusätzlichbesitztesstarkeanti-α-adrenerge,anticholinergeund

antihistaminergeAktivitätundinhibiertdieArousal-Reaktion.

ClozapinhatauchantiserotonergeEigenschaftengezeigt.

-21-

Clozapin beta 25 mg, Tablette, Zul.Nr. 49093.00.00

Clozapin beta 50 mg, Tablette, Zul.Nr. 49093.01.00

Clozapin beta 100 mg, Tablette, Zul.Nr. 49093.02.00

KlinischbewirktClozapineineschnelleundausgeprägteSedierungund

übtantipsychotischeEffektebeischizophrenenPatientenaus,die

gegendieBehandlungmitanderenArzneimittelnresistentsind.Dabei

wirktClozapinhauptsächlichinKurzzeitstudiennachweislichsowohl

aufdiepositivenalsauchdienegativenSymptomederSchizophrenie

ein.IneineroffenenklinischenStudiean319therapieresistenten

Patienten,dieüber12Monatebehandeltwurden,wurdeeineklinisch

relevanteVerbesserungbei37%derPatienteninnerhalbderersten

Behandlungswocheundbeiweiteren44%biszumEndenach12Monaten

beobachtet.Verbesserungwurdedefiniertalsca.20%igeReduktion

desAusgangswertesim"BriefPsychiatricRatingScale"-Score.

ZusätzlichwurdeeineVerbesserungbeieinigenkognitiven

Funktionsstörungenbeschrieben.

ImVergleichzuklassischenNeuroleptikaverursachtClozapinweniger

extrapyramidaleReaktionenwieakuteDystonie,Parkinson-ähnliche

NebenwirkungenundAkathisie.ImGegensatzzuklassischen

NeuroleptikaführtClozapinnurzueinergeringenoderkeiner

ErhöhungdesProlaktinspiegels.DadurchwerdenNebenwirkungenwie

Gynäkomastie,Amenorrhö,GalaktorrhöundImpotenzvermieden.

AlsmöglicherweiseschwerwiegendeunerwünschteWirkungenkönnen

GranulozytopenieundAgranulozytosemiteinergeschätztenInzidenz

von3%bzw.0,7%durchClozapinhervorgerufenwerden.ImHinblick

aufdiesesRisikomussdieAnwendungvonClozapinauf

therapieresistentePatienten, wenn andere Behandlungen erfolglos

waren(sieheAbschnitt4.1),undPatienten,beidenenregelmäßige

Blutbildkontrollendurchgeführtwerdenkönnen(siehe Abschnitte 4.4

und 4.8), beschränkt werden.

5.2Pharmakokinetische Eigenschaften

Oral verabreichtes Clozapin wird zu 90- 95% resorbiert; die

Geschwindigkeit und das Ausmaß der Resorption werden durch

Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.

Clozapin unterliegt einem mäßig starken "first-pass"-Metabolismus.

Die Bioverfügbarkeit beträgt 50- 60%.

Bei zweimal täglicher Verabreichung unter Steady-state-Bedingungen

wird C

nach 2,1Stunden (Bereich: 0,4- 4,2Stunden) erreicht.

Das Verteilungsvolumen beträgt 1,6l/kg.

Clozapin ist zu ca. 95% an Plasmaproteine gebunden.

Die Elimination ist biphasisch mit einer mittleren terminalen

Eliminationshalbwertszeit von 12 Stunden (Bereich: 6–26 Stunden).

Nach Einzelgabe von 75mg betrug die mittlere

Eliminationshalbwertszeit 7,9Stunden, die sich bei einer täglichen

Gabe von 75mg über mindestens 7 Tage nach Erreichen des Steady-

state auf 14,2 Stunden verlängerte.

Dosissteigerungen von 37,5mg auf 75mg und 150mg, zweimal täglich

verabreicht, führen im Steady-state zu linearen, dosisproportionalen

Zunahmen der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) sowie

der maximalen und minimalen Plasmakonzentrationen.

-22-

Clozapin beta 25 mg, Tablette, Zul.Nr. 49093.00.00

Clozapin beta 50 mg, Tablette, Zul.Nr. 49093.01.00

Clozapin beta 100 mg, Tablette, Zul.Nr. 49093.02.00

Clozapin wird vor der Ausscheidung nahezu vollständig metabolisiert.

Von den Hauptmetaboliten ist nur der Demethyl-Metabolit

pharmakologisch aktiv. Seine Wirkung gleicht der von Clozapin, sie

ist jedoch erheblich geringer und von kürzerer Dauer. Im Urin und in

den Fäzes finden sich nur Spuren der unveränderten Substanz.

Clozapin wird in metabolisierter Form zu ca. 50% über die Niere und

zu ca. 30% in den Fäzes ausgeschieden.

5.3Präklinische Daten zur Sicherheit

Auf der Grundlage konventioneller Studien zur

Sicherheitspharmakologie, zur Toxikologie bei wiederholter Gabe, zur

Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die

präklinischen Daten kein spezielles Risiko für den Menschen erkennen

(Angaben zur Reproduktionstoxikologie siehe Abschnitt 4.6).

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Sonstige Bestandteile

Lactose-Monohydrat

mikrokristalline Cellulose

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A)(Ph.Eur.)

Maisstärke

Povidon K 25

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)(pflanzl.)

Natriumdodecylsulfat

hochdisperses Siliciumdioxid

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Besondere Lagerungshinweise

keine

Art und Inhalt des Behältnisses

Polyvinylchlorid/Aluminiumblister

Packungen mit

20 Tabletten N1

50 Tabletten N2

-23-

Clozapin beta 25 mg, Tablette, Zul.Nr. 49093.00.00

Clozapin beta 50 mg, Tablette, Zul.Nr. 49093.01.00

Clozapin beta 100 mg, Tablette, Zul.Nr. 49093.02.00

100 Tabletten N3

Klinikpackungen mit 500 (10 x 50) und 5000 (100 x 50) Tabletten

Hinweise für die Handhabung

keine

7.PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER

betapharm

Arzneimittel GmbH

Kobelweg 95

86156 Augsburg

Telefon 08 21/74 88 10

Telefax 08 21/74 88 14 20

e-mailinfo@betapharm.de

Unsere Service-Nummern für Sie:

Telefon 08 00/74 88 100

Telefax 08 00/74 88 120

8. ZULASSUNGSNUMMER

49093.00.00

49093.01.00

49093.02.00

9.DATUM DERVERLÄNGERUNG DERZULASSUNG

17.Februar 2009

10.STAND DER INFORMATION

Februar 2010

11.VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT

Verschreibungspflichtig

-24-

Ähnliche Produkte

Suchen Sie nach Benachrichtigungen zu diesem Produkt

Teilen Sie diese Informationen