Clopigamma 75 mg Filmtabletten

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Clopidogrel
Verfügbar ab:
Wörwag Pharma GmbH & Co. KG
ATC-Code:
B01AC
INN (Internationale Bezeichnung):
Clopidogrel
Darreichungsform:
Filmtablette
Zusammensetzung:
Clopidogrel 75.mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
71825.00.00

Seite 1 von 7

Wortlaut der für die Packungsbeilage vorgesehenen Angaben

Gebrauchsinformation: Information für den Anwender

Clopigamma

®

75 mg Filmtabletten

Clopidogrel

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker oder das

medizinische Fachpersonal.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es

kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker oder das

medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser

Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht:

Was sind Clopigamma

75 mg Filmtabletten und wofür werden sie angewendet?

Was sollten Sie vor der Einnahme von Clopigamma

75 mg Filmtabletten beachten?

Wie sind Clopigamma

75 mg Filmtabletten einzunehmen?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie sind Clopigamma

75 mg Filmtabletten aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was sind Clopigamma

®

75 mg Filmtabletten und wofür werden Sie angewendet?

Clopigamma

75 mg Filmtabletten enthalten Clopidogrel und gehören zu einer Gruppe von

Arzneimitteln, die als Plättchenhemmer bezeichnet werden. Blutplättchen sind sehr kleine Blutzellen,

die sich während der Bildung eines Blutpfropfs zusammenklumpen. Plättchenhemmer verhindern

dieses Zusammenklumpen und verringern auf diese Weise das Risiko der Entstehung von

Blutgerinnseln (ein Vorgang, der Thrombose genannt wird).

Clopigamma

75 mg Filmtabletten werden von Erwachsenen eingenommen, um die Bildung von

Blutgerinnseln (Thromben) in „verkalkten“ Blutgefäßen (Arterien) zu verhindern, ein Vorgang, der

Atherothrombose genannt wird und zu atherothrombotischen Ereignissen, wie beispielsweise

Schlaganfall, Herzinfarkt oder Tod, führen kann.

Sie haben Clopigamma

75 mg Filmtabletten zur Verhinderung von Blutgerinnseln und zur

Verringerung des Risikos für das Auftreten dieser schweren Ereignisse aus folgenden Gründen

verschrieben bekommen:

Sie haben verkalkte Arterien (bekannt als Arteriosklerose), und

Sie haben einen Herzinfarkt oder einen Schlaganfall erlitten bzw. leiden unter einer Krankheit,

die als periphere arterielle Verschlusskrankheit bezeichnet wird, oder

Seite 2 von 7

Sie hatten eine Episode mit starkem Brustschmerz, bekannt als „instabile Angina“ oder

Herzinfarkt. Um dies zu behandeln, kann Ihnen Ihr Arzt eine Gefäßstütze (Stent) in die

verschlossene oder verengte Arterie eingesetzt haben, um den Blutfluss wiederherzustellen.

Sie sollten zusätzlich Acetylsalicylsäure (ein Wirkstoff, der in vielen Arzneimitteln sowohl als

schmerzstillendes und fiebersenkendes Mittel als auch zur Verhinderung von Blutgerinnseln

enthalten ist) von Ihrem Arzt verschrieben bekommen haben.

2.

Was sollten Sie vor der Einnahme von Clopigamma

®

75 mg Filmtabletten beachten?

Clopigamma

®

75 mg Filmtabletten dürfen nicht eingenommen werden,

wenn Sie allergisch gegen Clopidogrel oder einen der in Abschnitt 6 genannten sonstigen

Bestandteile dieses Arzneimittels sind,

wenn Sie eine akute Blutung haben, beispielsweise verursacht durch ein Magengeschwür oder

eine Hirnblutung,

wenn Sie an einer schweren Lebererkrankung leiden.

Falls Sie glauben, dass einer dieser Zustände bei Ihnen vorliegen könnte, oder falls Sie diesbezüglich

unsicher sind, suchen Sie bitte Ihren Arzt auf, bevor Sie mit der Einnahme von Clopigamma

75 mg

Filmtabletten beginnen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Wenn einer der folgenden Punkte auf Sie zutrifft, müssen Sie unverzüglich Ihren Arzt informieren,

bevor Sie Clopigamma

75 mg Filmtabletten einnehmen:

wenn Sie ein erhöhtes Risiko für Blutungen haben, dies kann sein:

- eine Krankheit, aufgrund deren Sie ein erhöhtes Risiko für innere Blutungen haben

(beispielsweise ein Magengeschwür),

- eine Blutgerinnungsstörung, die Sie anfällig für innere Blutungen macht (d. h. für Blutungen in

Geweben, Organen oder Gelenken Ihres Körpers),

- wenn Sie vor kurzem eine schwere Verletzung hatten,

- wenn Sie sich vor kurzem einer Operation unterzogen haben (einschließlich zahnärztlicher

Eingriffe),

- wenn Sie sich innerhalb der nächsten sieben Tage einer Operation (einschließlich

zahnärztlicher Eingriffe) unterziehen müssen,

wenn sich bei Ihnen in den letzten sieben Tagen ein Blutgerinnsel in einer Hirnarterie gebildet

hat (ischämischer Schlaganfall),

wenn Sie eine Nieren- oder Lebererkrankung haben,

wenn sie eine Allergie oder Reaktion auf irgendein Arzneimittel hatten, das zur Behandlung

Ihrer Erkrankung angewendet wird.

Während der Einnahme von Clopigamma

75 mg Filmtabletten:

Sie sollten Ihrem Arzt mitteilen, wenn bei Ihnen ein chirurgischer bzw. zahnärztlicher Eingriff

geplant ist.

Außerdem sollten Sie Ihrem Arzt unverzüglich mitteilen, wenn Sie ein Krankheitsbild entwickeln

(auch als thrombotisch-thrombozytopenische Purpura oder TTP bekannt), das Fieber beinhaltet

und Blutungen unter der Haut, die wie kleine rote Pünktchen aussehen. Dies kann mit einer

unerklärlichen, ausgeprägten Müdigkeit, Verwirrtheit und einer Gelbfärbung der Haut oder der

Augen (Gelbsucht, siehe Abschnitt 4 „Welche Nebenwirkungen sind möglich?“)

verbunden sein.

Wenn Sie sich schneiden oder verletzen, kann die Blutung eventuell länger als sonst andauern.

Dies hängt mit der Wirkung Ihres Arzneimittels zusammen, da es die Gerinnung des Blutes

hemmt. Kleinere Schnitte und Verletzungen, wie sie z. B. wenn Sie sich schneiden oder beim

Rasieren auftreten können, sind in der Regel ohne Bedeutung. Wenn Sie trotzdem aufgrund

der Blutung besorgt sind, sollten Sie sich mit Ihrem behandelnden Arzt unverzüglich in

Verbindung setzen (siehe Abschnitt 4 „Welche Nebenwirkungen sind möglich?“).

Seite 3 von 7

Ihr Arzt kann Bluttests anordnen.

Kinder und Jugendliche

Geben Sie Kindern dieses Arzneimittel nicht, da die Wirksamkeit klinisch nicht belegt werden

konnte.

Einnahme von Clopigamma

®

75 mg Filmtabletten zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel anwenden, kürzlich andere

Arzneimittel angewendet haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel anzuwenden.

Manche Arzneimittel können die Anwendung von Clopigamma

75 mg Filmtabletten beeinflussen, und

umgekehrt können Clopigamma

75 mg Filmtabletten die Wirkung von anderen Arzneimitteln

beeinflussen.

Insbesondere sollten Sie Ihrem Arzt mitteilen, wenn Sie folgende Arzneimittel einnehmen:

Antikoagulanzien zum Einnehmen, Arzneimittel, die die Bildung von Blutgerinnseln verhindern,

− nichtsteroidale Antiphlogistika, die normalerweise zur Behandlung von schmerzhaften und/oder

entzündlichen Zuständen von Muskeln und Gelenken angewendet werden,

− Heparin oder andere Arzneimittel in Spritzen, die die Bildung von Blutgerinnseln verhindern,

− Omeprazol, Esomeprazol oder Cimetidin, Arzneimittel zur Behandlung von Magenbeschwerden,

− Fluconazol, Voriconazol, Ciprofloxacin oder Chloramphenicol, Arzneimittel zur Behandlung von

bakteriellen Infektionen und Pilzinfektionen,

− −

Carbamazepin oder Oxcarbazepin, Arzneimittel zur Behandlung einiger Epilepsieformen,

− Ticlopidin, anderes Arzneimittel zur Verhinderung des Zusammenklumpens von Blutplättchen,

selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Fluoxetin

oder Fluvoxamin), Arzneimittel, die üblicherweise zur Behandlung einer Depression eingesetzt

werden,

Moclobemid, Arzneimittel zur Behandlung einer Depression.

Wenn Sie unter starkem Brustschmerz (instabile Angina oder Herzinfarkt) litten, können Ihnen

Clopigamma

75 mg Filmtabletten in Kombination mit Acetylsalicylsäure, einem schmerzstillenden und

fiebersenkenden Mittel, das in vielen Arzneimitteln enthalten ist, verschrieben worden sein. Eine

gelegentliche Einnahme von Acetylsalicylsäure (nicht mehr als 1.000 mg innerhalb von 24 Stunden) ist

im Allgemeinen unbedenklich. Eine langfristige Einnahme von Acetylsalicylsäure aus anderen Gründen

sollte jedoch mit Ihrem Arzt besprochen werden.

Einnahme von Clopigamma

®

75 mg Filmtabletten zusammen mit Nahrungsmitteln und

Getränken

Clopigamma

75 mg Filmtabletten können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Schwangerschaft und Stillzeit

Dieses Arzneimittel sollte während der Schwangerschaft nicht eingenommen werden.

Sollten Sie schwanger sein oder sollte der Verdacht auf eine Schwangerschaft bestehen, fragen Sie

vor der Einnahme von Clopigamma

75 mg Filmtabletten Ihren Arzt oder Apotheker um Rat. Falls Sie

während der Einnahme von Clopigamma

75 mg Filmtabletten schwanger werden, teilen Sie dies

Ihrem Arzt unverzüglich mit, da die Einnahme von Clopigamma

75 mg Filmtabletten während der

Schwangerschaft nicht empfohlen wird.

Seite 4 von 7

Wenn Sie dieses Arzneimittel einnehmen, sollten Sie nicht stillen.

Fragen Sie Ihren Arzt um Rat, bevor Sie dieses Arzneimittel einnehmen, wenn Sie stillen oder

vorhaben zu stillen.

Fragen Sie vor der Einnahme von allen Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es gibt keine Anhaltspunkte, dass sich Clopigamma

75 mg Filmtabletten ungünstig auf Ihre

Fahrtüchtigkeit oder auf Ihre Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, auswirken.

Clopigamma

®

75 mg Filmtabletten enthalten Lactose.

Bitte nehmen Sie Clopigamma

75 mg Filmtabletten erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn

Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer Unverträglichkeit gegenüber bestimmten Zuckern (z. B.

Lactose) leiden.

Clopigamma

®

75 mg Filmtabletten enthalten hydriertes Rizinusöl.

Dieses kann Magenverstimmung und Durchfall hervorrufen.

3.

Wie sind Clopigamma

®

75 mg Filmtabletten einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker ein.

Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Wenn Sie eine Episode mit starkem Brustschmerz hatten (instabile Angina Pectoris oder Herzinfarkt),

kann Ihnen Ihr Arzt 300 mg Clopigamma

75 mg Filmtabletten (entsprechend 4 Tabletten mit 75 mg)

einmal zu Behandlungsbeginn geben. Anschließend ist die empfohlene Dosis einmal täglich eine

75 mg-Filmtablette Clopigamma

, die täglich zur gleichen Zeit unabhängig von den Mahlzeiten

eingenommen wird.

Sie müssen Clopigamma

75 mg Filmtabletten so lange einnehmen, wie es Ihnen Ihr Arzt verordnet.

Wenn Sie eine größere Menge Clopigamma

®

75 mg Filmtabletten eingenommen haben, als Sie

sollten

Informieren Sie umgehend Ihren Arzt, oder nehmen Sie Kontakt mit der Notaufnahme des

nächstgelegenen Krankenhauses auf, wegen des erhöhten Risikos für Blutungen.

Wenn Sie die Einnahme von Clopigamma

®

75 mg Filmtabletten vergessen haben

Falls Sie die Einnahme von Clopigamma

75 mg Filmtabletten einmal vergessen haben und dies

innerhalb der nächsten 12 Stunden merken, sollten Sie die Einnahme sofort nachholen und die

nächste Tablette dann zur gewohnten Zeit einnehmen.

Wenn Sie die Einnahme um mehr als 12 Stunden vergessen haben, nehmen Sie einfach die nächste

Tablette zum vorgesehenen nächsten Einnahmezeitpunkt ein.

Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, um die vergessene Einnahme der Tablette nachzuholen.

Seite 5 von 7

Wenn Sie die Einnahme von Clopigamma

®

75 mg Filmtabletten abbrechen

Brechen Sie die Behandlung nicht ab, solange Ihr Arzt es nicht anordnet. Wenden Sie sich an

Ihren Arzt oder Apotheker, bevor Sie die Behandlung beenden.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung des Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt,

Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

auftreten müssen.

Wenden Sie sich unverzüglich an Ihren Arzt, wenn Sie Folgendes bei sich bemerken:

Fieber, Anzeichen einer Infektion oder ausgeprägte Müdigkeit. Dies kann auf einer selten

auftretenden Verringerung bestimmter Blutzellen beruhen.

Anzeichen von Leberproblemen, wie Gelbfärbung der Haut und/oder der Augen (Gelbsucht),

eventuell im Zusammenhang mit Blutungen, die als rote Pünktchen unter der Haut erscheinen,

und/oder Verwirrtheit (siehe Abschnitt 2 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“).

Schwellungen im Mundbereich oder Erkrankungen der Haut wie Hautausschläge und Juckreiz,

Blasenbildung der Haut. Diese können Anzeichen einer allergischen Reaktion sein.

Die häufigsten unter Clopigamma

®

75 mg Filmtabletten berichteten Nebenwirkungen sind

Blutungen. Blutungen können als Magen- oder Darmblutungen auftreten sowie als blaue Flecken,

Hämatome (ungewöhnliche Blutungen und Blutergüsse unter der Haut), Nasenbluten oder Blut im

Urin. In wenigen Fällen sind Blutungen aus Gefäßen im Auge, im Inneren des Kopfes, in der Lunge

oder in Gelenken berichtet worden.

Wenn bei Ihnen während der Einnahme von Clopigamma

®

75 mg Filmtabletten Blutungen

länger anhalten

Wenn Sie sich schneiden oder verletzen, kann die Blutung eventuell länger als sonst andauern. Dies

hängt mit der Wirkung Ihres Arzneimittels zusammen, da es die Gerinnung des Blutes hemmt. Kleinere

Schnitte und Verletzungen, wie sie z. B. beim Rasieren, oder wenn Sie sich schneiden, auftreten

können, sind in der Regel ohne Bedeutung. Wenn Sie trotzdem verunsichert sind, sollten Sie sich mit

Ihrem behandelnden Arzt unverzüglich in Verbindung setzen (siehe Abschnitt 2 „Warnhinweise und

Vorsichtsmaßnahmen“).

Andere Nebenwirkungen sind:

Häufige Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):

Durchfall, Bauchschmerzen, Verdauungsstörungen oder Sodbrennen.

Gelegentliche Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen):

Kopfschmerzen, Magengeschwür, Erbrechen, Übelkeit, Verstopfung, starke Blähungen,

Hautausschläge, Juckreiz, Benommenheit/Schwindel, Kribbeln und Taubheitsempfinden.

Seltene Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen):

Schwindel/Gleichgewichtsstörungen.

Sehr seltene Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10.000 Behandelten betreffen):

Gelbsucht, starke Bauchschmerzen mit oder ohne Rückenschmerzen, Fieber, Atembeschwerden,

mitunter verbunden mit Husten; allgemeine allergische Reaktionen (zum Beispiel allgemeines

Hitzegefühl mit plötzlichem allgemeinen Unwohlsein bis hin zur Ohnmacht), Schwellungen im

Mundbereich, Blasenbildung der Haut, allergische Hautreaktionen, Entzündung der Mundschleimhaut

(Stomatitis), niedriger Blutdruck, Verwirrtheitszustände, Halluzinationen; Gelenkschmerzen,

Muskelschmerzen, Geschmacksveränderungen.

Zusätzlich kann Ihr Arzt Veränderungen in Ihrem Blutbild oder bei Urintests feststellen.

Seite 6 von 7

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das

medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage

angegeben sind.

Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das nationale Meldesystem anzeigen:

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt.Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3

D-53175 Bonn

Website: http://www.bfarm.de

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die

Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

Wie sind Clopigamma

®

75 mg Filmtabletten aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton und auf der Blisterpackung nach

„Verwendbar bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf

den letzten Tag des angegebenen Monats.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

Sie dürfen dieses Arzneimittelnicht verwenden, wenn Sie sichtbare Veränderungen bemerken.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie

das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz

der Umwelt bei.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Clopigamma

®

75 mg Filmtabletten enthalten

Der Wirkstoff ist: Clopidogrel. Jede Filmtablette enthält 75 mg Clopidogrel.

Die sonstigen Bestandteile sind: Mannitol (Ph. Eur.), wasserfreie Lactose (Ph. Eur.), mikrokristalline

Cellulose, hochdisperses Siliciumdioxid, Butylhydroxyanisol (Ph. Eur.), vorverkleisterte Stärke (Mais),

Hypromellose, Ascorbinsäure und hydriertes Rizinusöl im Tablettenkern; Hyprolose, Hypromellose,

Macrogol 8000, Eisenoxid(III)-oxid (E 172) und Titandioxid (E 171) im Tablettenüberzug.

Wie Clopigamma

®

75 mg Filmtabletten aussehen und Inhalt der Packung

Clopigamma

75 mg Filmtabletten sind rötlich, rund.

Sie sind in Faltschachteln zu 14 (N1), 28 (N2), 50 (N2) oder 100 (N3) Filmtabletten in Al/PVC-PE-

PVDC-Blisterpackungen erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer

Zulassungsinhaber

Wörwag Pharma GmbH & Co. KG

Seite 7 von 7

Calwer Straße 7

71034 Böblingen

Tel:07031/6204-0

Fax:070316204-31

E-Mail:

info@woerwagpharma.com

Mitvertrieb

AAA-Pharma GmbH

Calwer Str. 7

71034 Böblingen

Telefon: 0800/ 00 04 433

Fax: 0800/ 00 04 434

E-Mail:

info@aaa-pharma.de

Hersteller

Hameln rds a.s.

Horná 36

900 01 Modra

Slowakei

GE Pharmaceuticals

Industrial Zone, Chekanitza-South area,

2140 Botevgrad

Bulgarien

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im Juli 2015.

Seite: 1 von 17

Fachinformation

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Clopigamma

75 mg Filmtabletten

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 75 mg Clopidogrel.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jede

Filmtablette

enthält

177,36

Lactose,

hydriertes

Rizinusöl

Butylhydroxyanisol.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Filmtablette.

Clopigamma

75 mg Filmtabletten sind rötlich, rund.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Prävention atherothrombotischer Ereignisse

Clopidogrel ist indiziert bei:

erwachsenen Patienten mit Herzinfarkt (wenige Tage bis weniger als 35 Tage

zurückliegend), mit ischämischem Schlaganfall (7 Tage bis weniger als 6 Monate

zurückliegend) oder mit nachgewiesener peripherer arterieller Verschlusskrankheit,

erwachsenen Patienten mit akutem Koronarsyndrom:

akutes Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebung (instabile Angina Pectoris oder Non-

Q-Wave-Myokardinfarkt), einschließlich Patienten, denen bei einer perkutanen

Koronarintervention ein Stent implantiert wurde, in Kombination mit Acetylsalicylsäure

(ASS),

akuter Myokardinfarkt mit ST-Strecken-Hebung, in Kombination mit ASS bei medizinisch

behandelten Patienten, für die eine thrombolytische Therapie infrage kommt.

Weitere Informationen sind im Abschnitt 5.1 enthalten.

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung:

Seite: 2 von 17

Erwachsene und ältere Patienten

Es werden einmal täglich 75 mg Clopidogrel gegeben.

Bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom:

Akutes Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebung (instabile Angina Pectoris oder Non-Q-

Wave-Myokardinfarkt): Die Clopidogrel-Therapie sollte mit einer einmaligen Aufsättigungsdosis

von 300 mg (Loading dose) begonnen werden und dann langfristig mit 75 mg einmal täglich

fortgesetzt werden (in Kombination mit täglich 75-325 mg Acetylsalicylsäure [ASS]). Da höhere

ASS-Dosierungen mit einem erhöhten Blutungsrisiko assoziiert waren, wird eine ASS-Dosis bis

höchstens 100 mg empfohlen. Die optimale Behandlungsdauer ist nicht formal festgeschrieben.

Klinische Studiendaten belegen eine Anwendung bis zu 12 Monaten, und der maximale Nutzen

wurde nach 3 Monaten gesehen (siehe Abschnitt 5.1).

Akuter Myokardinfarkt mit ST-Strecken-Hebung: Clopidogrel sollte einmal täglich in einer Dosis

von 75 mg nach einer einmaligen Aufsättigungsdosis (Loading dose) von 300 mg in

Kombination mit ASS sowie mit oder ohne Thrombolytika gegeben werden.

Die Therapie bei Patienten über 75 Jahre sollte ohne Aufsättigungsdosis beginnen.

Die Kombinationstherapie sollte so früh wie möglich nach Auftreten der Symptome initiiert und für

mindestens vier Wochen fortgesetzt werden. Der Nutzen der Kombination von Clopidogrel mit

ASS über vier Wochen hinaus wurde nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.1).

Wenn eine Dosis vergessen wurde:

– Innerhalb von 12 Stunden nach der regulär geplanten Zeit: Patienten sollten die Dosis sofort

einnehmen und die nächste Dosis dann wieder zur regulär geplanten Zeit.

– Nach mehr als 12 Stunden: Patienten sollten die Dosis zum regulär vorgesehenen nächsten

Einnahmezeitpunkt einnehmen und nicht die Dosis verdoppeln.

Kinder und Jugendliche

Clopidogrel darf bei Kindern nicht angewendet werden, da Bedenken zur Wirksamkeit vorliegen

(siehe Abschnitt 5.1).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die therapeutische Erfahrung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist begrenzt

(siehe Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Leberfunktion

Die therapeutische Erfahrung bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung, die eine

hämorrhagische Diathese aufweisen können, ist begrenzt (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Clopigamma

75 mg Filmtabletten können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen

werden.

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den in Abschnitt 2 genannten Wirkstoff oder einen der in

Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Schwere Leberfunktionsstörungen.

Akute pathologische Blutung, wie bei Magen-Darm-Geschwüren oder intrakraniellen

Blutungen.

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Seite: 3 von 17

Blutungen und hämatologische Störungen

Wegen des Risikos für Blutungen und hämatologischer Nebenwirkungen sollte sofort eine

Bestimmung des Blutbildes und/oder ein anderes geeignetes Testverfahren erwogen werden,

wenn während der Behandlung der klinische Verdacht auf eine Blutung entsteht (siehe Abschnitt

4.8). Wie auch andere thrombozytenaggregationshemmende Arzneimittel, sollte Clopidogrel mit

Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die wegen eines Traumas, eines operativen Eingriffs

oder anderer Erkrankungen ein erhöhtes Blutungsrisiko haben, sowie bei Patienten, die ASS,

Heparin, Glykoprotein-IIb/IIIa-Antagonisten oder nichtsteroidale antiinflammatorische Arzneimittel

(NSAR), einschließlich COX-2-Inhibitoren oder selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer

(SSRI), erhalten. Diese Patienten sollten hinsichtlich jeglicher Blutungszeichen einschließlich

okkulter

Blutungen

sorgfältig

überwacht

werden,

besonders

während

ersten

Behandlungswochen

und/oder

nach

invasiver

kardialer

Intervention

oder

Operation.

gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel mit oralen Antikoagulanzien wird nicht empfohlen, da

Blutungen verstärkt werden können (siehe Abschnitt 4.5).

Wenn

einem

Patienten

eine

elektive

Operation

vorgesehen

thrombozytenaggregationshemmender Effekt vorübergehend unerwünscht ist, sollte Clopidogrel

7 Tage vor der Operation abgesetzt werden. Die Patienten sollten dem Arzt oder Zahnarzt

mitteilen, dass sie Clopidogrel einnehmen, wenn ein operativer Eingriff geplant ist oder ein neues

Arzneimittel genommen werden soll. Clopidogrel verlängert die Blutungszeit und sollte bei

Patienten mit zu Blutungen neigenden Läsionen (besonders gastrointestinal und intraokulär) mit

Vorsicht angewandt werden.

Die Patienten sind zu informieren, dass es bei Einnahme von Clopidogrel (allein oder in

Kombination mit ASS) länger als sonst dauern könnte, bis eine Blutung zum Stillstand kommt,

und dass sie dem Arzt jede ungewöhnliche Blutung (Lokalisation oder Dauer) melden sollten.

Thrombotisch- thrombozytopenische Purpura (TTP)

Nach der Einnahme von Clopidogrel wurde sehr selten eine thrombotisch-thrombozytopenische

Purpura (TTP) beobachtet und dies manchmal bereits nach kurzer Einnahmedauer. Die TTP ist

gekennzeichnet durch Thrombozytopenie und mikroangiopathische hämolytische Anämie in

Verbindung mit neurologischen Symptomen, Nierenfunktionsstörungen oder Fieber. Eine TTP ist

potentiell lebensbedrohlich und erfordert eine sofortige Behandlung einschließlich

Plasmapherese.

Erworbene Hämophilie

Es wurde von erworbener Hämophilie nach der Einnahme von Clopidogrel berichtet. Im Falle

einer bestätigten isolierten Verlängerung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) mit

oder ohne Blutungen sollte eine erworbene Hämophilie in Betracht gezogen werden. Patienten

mit der bestätigten Diagnose einer erworbenen Hämophilie müssen von einem Spezialisten

versorgt und behandelt werden und Clopidogrel muss abgesetzt werden.

Vor kurzem aufgetretener Schlaganfall

Nach akutem ischämischem Schlaganfall (weniger als 7 Tage zurückliegend) kann Clopidogrel

nicht empfohlen werden, da hierfür keine Daten vorliegen.

Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19)

Pharmakogenetik:

Patienten,

langsame

CYP2C19-Metabolisierer

sind,

wird

empfohlener Clopidogrel-Dosierung weniger aktiver Metabolit von Clopidogrel gebildet, was

einen verminderten Effekt auf die Thrombozytenfunktion zur Folge hat. Es sind Tests verfügbar,

mit denen der CYP2C19-Genotyp des Patienten bestimmt werden kann.

Da Clopidogrel teilweise durch CYP2C19 zu seinem aktiven Metaboliten verstoffwechselt wird,

ist zu erwarten, dass der Gebrauch von Arzneimitteln, die die Aktivität dieses Enzyms hemmen,

zu einem erniedrigten Spiegel des aktiven Metaboliten von Clopidogrel führt. Die klinische

Seite: 4 von 17

Relevanz dieser Wechselwirkung ist ungewiss. Als Vorsichtsmaßnahme sollte vom gleichzeitigen

Gebrauch starker oder mäßig starker CYP2C19-Inhibitoren abgeraten werden (siehe Abschnitt

4.5 bzgl. einer Liste von CYP2C19-Inhibitoren, siehe auch Abschnitt 5.2).

Kreuzreaktionen unter Thienopyridinen

Patienten sollten auf eine Überempfindlichkeit gegen Thienopyridine (wie z. B. Clopidogrel,

Ticlopidin,

Prasugrel)

Vorgeschichte

untersucht

werden,

Kreuzreaktionen

unter

Thienopyridinen berichtet worden sind (siehe Abschnitt 4.8). Thienopyridine können schwache

bis schwere allergische Reaktionen, wie z. B. Hautausschlag, Angioödem, oder hämatologische

Kreuzreaktionen, wie z. B. Thrombozytopenie und Neutropenie, verursachen. Bei Patienten, die

bereits eine allergische Reaktion und/oder eine hämatologische Reaktion gegen ein anderes

Thienopyridin gezeigt haben, kann ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung der gleichen oder

einer anderen Reaktion bestehen. Eine Überwachung von Patienten mit bekannter Allergie

gegen Thienopyridine auf Zeichen einer Überempfindlichkeit wird angeraten.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Es liegen bisher nur begrenzte therapeutische Erfahrungen mit Clopidogrel bei Patienten mit

Nierenfunktionsstörungen vor. Daher ist Clopidogrel bei diesen Patienten mit Vorsicht

anzuwenden (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

liegen

bisher

begrenzte

Erfahrungen

Clopidogrel

Patienten

mäßigen

Leberfunktionsstörungen und damit möglicherweise verbundener hämorrhagischer Diathese vor.

Daher ist Clopidogrel bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 4.2).

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz,

Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht

einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält hydriertes Rizinusöl, welches Magenverstimmung und Durchfall

hervorrufen kann.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Orale

Antikoagulanzien:

gleichzeitige

Anwendung

Clopidogrel

oralen

Antikoagulanzien wird nicht empfohlen, da Blutungen verstärkt werden können (siehe Abschnitt

4.4).

Obwohl die Anwendung von Clopidogrel 75 mg/Tag weder die Pharmakokinetik von S-Warfarin

noch die „International Normalized Ratio“ (INR) bei Patienten, die eine Warfarin-Langzeittherapie

erhalten, verändert, erhöht die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel mit Warfarin das

Blutungsrisiko aufgrund unabhängiger Auswirkungen auf die Hämostase.

Glykoprotein-IIb/IIIa-Inhibitoren:

Clopidogrel

sollte

Vorsicht

Patienten

angewendet

werden, die gleichzeitig mit Glykoprotein-IIb/IIIa-Inhibitoren behandelt werden (siehe Abschnitt

4.4).

Acetylsalicylsäure (ASS): ASS hatte keinen Einfluss auf die Clopidogrel-vermittelte Hemmung

ADP-induzierten

Thrombozytenaggregation.

Clopidogrel

führte

dagegen

einer

Potenzierung der Wirkung von ASS auf die kollageninduzierte Thrombozytenaggregation. Die

gleichzeitige Gabe von zweimal täglich 500 mg ASS für einen Tag führte zu keiner signifikanten

Zunahme der Clopidogrel-bedingten Verlängerung der Blutungszeit. Eine pharmakodynamische

Wechselwirkung

zwischen

Clopidogrel

Acetylsalicylsäure,

einem

erhöhten

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Blutungsrisiko führt, ist möglich. Deshalb sollte eine Kombinationstherapie nur mit Vorsicht

durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4). Allerdings sind Clopidogrel und ASS gemeinsam bis

zu einem Jahr lang gegeben worden (siehe Abschnitt 5.1)

Heparin: In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden war es unter Clopidogrel weder

notwendig, die Heparin-Dosierung anzupassen, noch veränderte Clopidogrel den Einfluss von

Heparin auf die Blutgerinnung. Die gleichzeitige Gabe von Heparin hatte keine Wirkung auf die

Clopidogrel-induzierte

Hemmung

Thrombozytenaggregation.

Eine

pharmakodynamische

Wechselwirkung zwischen Clopidogrel und Heparin, die zu einem erhöhten Blutungsrisiko führt,

ist möglich. Deshalb sollte eine Kombinationstherapie nur mit Vorsicht durchgeführt werden

(siehe Abschnitt 4.4).

Thrombolytika: Die Unbedenklichkeit einer gleichzeitigen Gabe von Clopidogrel, direkten oder

indirekten Thrombolytika (fibrin- oder nicht fibrinspezifisch) und Heparinen wurde bei Patienten

mit akutem Herzinfarkt untersucht. Die Inzidenz von klinisch relevanten Blutungen entsprach

derjenigen bei gleichzeitiger Gabe von thrombolytischen Substanzen und Heparin zusammen mit

ASS (siehe Abschnitt 4.8).

NSAR: In einer klinischen Studie mit Probanden führte die gleichzeitige Gabe von Clopidogrel

und Naproxen zu einem vermehrten okkulten gastrointestinalen Blutverlust. Aufgrund des

Fehlens von Interaktionsstudien mit anderen NSAR ist jedoch derzeit nicht bekannt, ob bei allen

NSARs ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Blutungen besteht. Demnach sollte die

gleichzeitige Gabe von NSAR, einschließlich COX-2-Inhibitoren, und Clopidogrel mit Vorsicht

erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

SSRI: Da SSRI die Aktivierung der Thrombozyten beeinflussen und das Blutungsrisiko erhöhen,

sollte die gleichzeitige Gabe von SSRI mit Clopidogrel mit Vorsicht erfolgen.

Andere gleichzeitige Therapie: Da Clopidogrel teilweise durch CYP2C19 zu seinen aktiven

Metaboliten verstoffwechselt wird, ist zu erwarten, dass die Einnahme von Arzneimitteln, die die

Aktivität dieses Enzyms hemmen, zu einem erniedrigten Blutspiegel des aktiven Metaboliten von

Clopidogrel

führt.

klinische

Relevanz

dieser

Wechselwirkung

ungewiss.

Vorsichtsmaßnahme sollte vom gleichzeitigen Gebrauch starker oder mäßig starker CYP2C19-

Inhibitoren abgeraten werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Arzneimitteln,

CYP2C19

hemmen,

gehören

Omeprazol

Esomeprazol,

Fluvoxamin, Fluoxetin, Moclobemid, Voriconazol, Fluconazol, Ticlopidin, Ciprofloxacin, Cimetidin,

Carbamazepin, Oxcarbazepin und Chloramphenicol.

Protonen-Pumpen-Inhibitoren (PPI):

Die Anwendung von einmal täglich 80 mg Omeprazol entweder gleichzeitig mit Clopidogrel oder

im Abstand von 12 Stunden verminderte die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten um

45 % (Aufsättigungsdosis) und 40 % (Erhaltungsdosis). Die Abnahme war verbunden mit einer

Reduktion der Hemmung der Thrombozytenaggregation um 39 % (Aufsättigungsdosis) und 21 %

(Erhaltungsdosis). Esomeprazol hat vermutlich eine ähnliche Wechselwirkung mit Clopidogrel.

Beobachtungsstudien

klinischen

Prüfungen

wurden

widersprüchliche

Daten

klinischen

Auswirkungen

dieser

pharmakokinetischen

(PK)/pharmakodynamischen

(PD)

Wechselwirkung, wie schwere kardiovaskuläre Ereignisse, berichtet. Als Vorsichtsmaßnahme

sollte von der gleichzeitigen Anwendung von Omeprazol oder Esomeprazol abgeraten werden

(siehe Abschnitt 4.4).

Eine weniger ausgeprägte Abnahme der Exposition gegenüber dem Metaboliten wurde mit

Pantoprazol oder Lansoprazol beobachtet.

Seite: 6 von 17

Die Plasmakonzentrationen des aktiven Metaboliten waren um 20 % (Aufsättigungsdosis) und

14 %

(Erhaltungsdosis)

während

gleichzeitigen

Anwendung

einmal

täglich

80mg

Pantoprazol reduziert. Dies war verbunden mit einer durchschnittlichen Abnahme der Hemmung

der Thrombozytenaggregation um 15 % bzw. 11 %. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass

Clopidogrel zusammen mit Pantoprazol angewendet werden kann.

Es gibt keine Erkenntnisse, dass andere Arzneimittel, die die Magensäure reduzieren, wie H

Blocker

(außer

Cimetidin,

einem

CYP2C19-Inhibitor)

oder

Antazida,

thrombozyten-

aggregationshemmende Wirkung von Clopidogrel beeinträchtigen.

Andere Arzneimittel:

wurden

zahlreiche

weitere

klinische

Studien

Clopidogrel

anderen

gleichzeitig

gegebenen

Arzneimitteln

durchgeführt,

mögliche

pharmakokinetische

pharmakodynamische Wechselwirkungen zu untersuchen. Es wurden keine klinisch signifikanten

pharmakodynamischen

Wechselwirkungen

beobachtet,

wenn

Clopidogrel

zusammen

Atenolol, Nifedipin oder einer Kombination aus Atenolol und Nifedipin gegeben wurde. Auch eine

gleichzeitige Gabe von Phenobarbital oder Östrogen hatte keinen signifikanten Einfluss auf die

Pharmakodynamik von Clopidogrel.

Die gleichzeitige Gabe von Clopidogrel hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von

Digoxin oder Theophyllin. Antazida veränderten die Resorptionsrate von Clopidogrel nicht.

Die Ergebnisse der CAPRIE-Studie zeigen, dass Phenytoin und Tolbutamid, die durch CYP2C9

verstoffwechselt werden, zusammen mit Clopidogrel unbedenklich gegeben werden können.

Abgesehen

oben

beschriebenen

Informationen

spezifischen

Arzneimittel-

wechselwirkungen,

gibt

einige

Arzneimittel,

Patienten

atherothrombotischen

Erkrankungen häufig gegeben werden, zu denen keine Interaktionsstudien mit Clopidogrel

durchgeführt worden sind. Allerdings haben Patienten, die in klinische Studien mit Clopidogrel

eingeschlossen wurden, eine Vielzahl weiterer Arzneimittel wie Diuretika, Betablocker, ACE-

Hemmer,

Kalziumkanalblocker,

Cholesterinsenker,

Koronar-Vasodilatatoren,

Antidiabetika

(einschließlich Insulin), Antiepileptika und GP-IIb/IIIa-Antagonisten erhalten ohne Hinweis auf

klinisch relevante unerwünschte Interaktionen.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Da keine klinischen Daten über die Einnahme von Clopidogrel während der Schwangerschaft

vorliegen, ist es als Vorsichtsmaßnahme vorzuziehen, Clopidogrel während der Schwangerschaft

nicht anzuwenden.

Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf

Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen

(siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Clopidogrel in die menschliche Muttermilch übergeht. Tierexperimentelle

Untersuchungen

haben

einen

Übergang

Clopidogrel

Muttermilch

gezeigt.

Vorsichtsmaßnahme sollte während der Clopidogrel-Therapie abgestillt werden.

Fertilität

In Tierstudien konnte nicht nachgewiesen werden, dass Clopidogrel die Fertilität beeinträchtigt.

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Seite: 7 von 17

Clopidogrel hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit der Anwendung von Clopidogrel wurde im Rahmen klinischer Studien an mehr als

44.000 Patienten untersucht. Mehr als 12.000 dieser Patienten erhielten das Arzneimittel ein

Jahr oder länger. In der CAPRIE-Studie erwies sich Clopidogrel in einer Dosierung von

75 mg/Tag insgesamt als vergleichbar mit ASS in einer Dosierung von 325 mg/Tag, unabhängig

von Alter, Geschlecht und ethnischer Zugehörigkeit. Die in den Studien CAPRIE, CURE,

CLARITY, COMMIT und ACTIVE-A beobachteten klinisch relevanten Nebenwirkungen werden

nachfolgend diskutiert. Zusätzlich zu den Erfahrungen im Rahmen klinischer Studien wurden

Arzneimittelnebenwirkungen spontan berichtet.

Blutungen sind sowohl in klinischen Studien als auch nach der Markteinführung die häufigsten

berichteten Reaktionen, und zwar meistens im ersten Behandlungsmonat.

In der CAPRIE-Studie betrug die Gesamtinzidenz von Blutungen bei Patienten, die entweder mit

Clopidogrel oder ASS behandelt wurden, 9,3 %. Die Häufigkeit schwerer Blutungen war in der

Clopidogrel-Gruppe und in der ASS-Gruppe vergleichbar.

In der CURE-Studie gab es keine zusätzlichen schweren Blutungen unter Clopidogrel plus ASS

innerhalb von 7 Tagen nach koronarer Bypassoperation bei Patienten, die die antithrombozytäre

Therapie mehr als 5 Tage vor dem Eingriff beendet hatten. Bei Patienten, die die Therapie

innerhalb der letzten 5 Tage vor der Bypassoperation beibehalten hatten, betrug die Blutungsrate

9,6 % für Clopidogrel plus ASS gegenüber 6,3 % für Placebo plus ASS.

In der CLARITY-Studie war die Blutungsrate unter Clopidogrel plus ASS gegenüber Placebo plus

ASS erhöht. Die Inzidenz schwerer Blutungen war in beiden Gruppen vergleichbar. Dieses

Ergebnis war in allen Subgruppen, definiert nach Basischarakteristika und Art der fibrinolytischen

oder Heparin-Therapie, konsistent.

In der COMMIT-Studie war die Rate nicht zerebraler schwerer Blutungen oder zerebraler

Blutungen niedrig und ähnlich in beiden Gruppen.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen, die entweder während klinischer Studien oder spontan berichtet wurden, sind

in der folgenden Tabelle aufgelistet. Ihre Häufigkeit ist definiert unter Verwendung der folgenden

Einteilung: häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, <

1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren

Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach

abnehmendem Schweregrad angegeben.

Systemorganklasse

Häufig

Gelegentlich

Selten

Sehr Selten

nicht bekannt*

Erkrankungen des

Blutes und des

Lymphsystems

Thrombozytopenie,

Leukopenie,

Eosinophilie

Neutropenie,

inklusive schwere

Neutropenie

thrombotisch-

thrombozytopenische

Purpura (TTP, siehe

Abschnitt 4.4),

aplastische Anämie,

Panzytopenie,

Agranulozytose,

schwere

Thrombozytopenie,

erworbene

Hämophilie A,

Granulozytopenie,

Seite: 8 von 17

Anämie

Erkrankungen des

Immunsystems

Serumkrankheit,

anaphylaktische

Reaktionen,

Kreuzreaktive

Arzneimittel-

Überempfindlichkeit

unter Thienopyridinen

(wie z. B: Ticlopidin,

Prasugrel (siehe

Abschnitt 4.4)*

Psychiatrische

Erkrankungen

Halluzinationen,

Verwirrtheit

Erkrankungen des

Nervensystems

Intrakranielle

Blutungen (einige

Fälle mit tödlichem

Ausgang),

Kopfschmerzen,

Parästhesien,

Schwindel/

Benommenheit

Geschmacksstörunge

Augenerkrankungen

Augenblutungen

(konjunktival,

okular, retinal)

Erkrankungen des

Ohrs und des

Labyrinths

Vertigo

Gefäßerkrankungen

Hämatome

Schwere Blutungen,

Blutungen operativer

Wunden, Vaskulitis,

Hypotonie

Erkrankungen der

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums

Epistaxis

Atemwegsblutungen

(Hämoptyse,

Lungenblutungen),

Bronchospasmen,

interstitielle

Pneumonie,

eosinophile

Pneumonie

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

gastrointestinale

Blutungen,

Durchfall,

Bauchschmerzen,

Dyspepsie

Ulcus ventriculi und

Ulcus duodeni,

Gastritis,

Erbrechen,

Übelkeit,

Verstopfung,

Flatulenz

retroperitoneale

Blutungen

Gastrointestinale und

retroperitoneale

Blutungen mit

tödlichem Ausgang,

Pankreatitis, Colitis

(einschließlich

ulceröser und

lymphozytärer

Colitis), Stomatitis

Leber- und

Gallenerkrankungen

akutes

Leberversagen,

Hepatitis, Leberwerte

außerhalb der Norm

Erkrankungen der

Haut und des

Unterhautzellgewebe

Bluterguss

Ausschlag,

Juckreiz, Blutungen

der Haut (Purpura)

bullöse Dermatitis

(toxische epidermale

Nekrolyse, Stevens-

Johnson-Syndrom,

Erythema

multiforme),

Angioödem,

Arzneimittel-

Seite: 9 von 17

induziertes

Hypersensitivitätssyn

drom,

Arzneimittelexanthem

mit Eosinophilie und

systemischen

Symptomen

(DRESS), erythema-

töses Exanthem,

Urtikaria, Ekzem,

Lichen planus

Skelettmuskulatur-,

Bindegewebs- und

Knochenerkrankunge

Blutungen im Muskel-

bzw. Skelettbereich

(Hämarthrose),

Arthritis, Arthralgie,

Myalgie

Erkrankungen der

Nieren und

Harnwege

Hämaturie

Glomerulonephritis,

Anstieg des

Serumkreatinins

Allgemeine

Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Blutung an

Punktionsstellen

Fieber

Untersuchungen

Blutungszeit

verlängert, Neutro-

philenzahl

vermindert,

Thrombozytenzahl

vermindert

* Angaben beziehen sich auf Clopidogrel mit Häufigkeit „nicht bekannt“.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.

ermöglicht

eine

kontinuierliche

Überwachung

Nutzen-Risiko-Verhältnisses

Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer

Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3

D-53175 Bonn

Website: http://www.bfarm.de

4.9

Überdosierung

Eine

Clopidogrel-Überdosis

kann

verlängerter

Blutungszeit

anschließenden

Blutungskomplikationen

führen.

Eine

angemessene

Therapie

sollte

Erwägung

gezogen

werden, wenn Blutungen beobachtet werden.

Ein Antidot zu Clopidogrel ist bisher nicht bekannt. Wenn eine rasche Normalisierung der

Blutungszeit

notwendig

ist,

könnte

eine

Plättchentransfusion

Wirkung

Clopidogrel

aufheben.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Seite: 10 von 17

Pharmakotherapeutische Gruppe: Thrombozytenaggregationshemmer, exkl. Heparin,

ATC-Code: B01AC-04.

Wirkmechanismus

Clopidogrel

Prodrug.

Einer

seiner

Metaboliten

Inhibitor

Thrombozyten-

aggregation. Clopidogrel muss durch CYP450 Enzyme metabolisiert werden, um den aktiven

Metaboliten, der die Thrombozytenaggregation hemmt, zu bilden. Der aktive Metabolit von

Clopidogrel hemmt selektiv die Bindung von Adenosindiphosphat (ADP) an dessen Thrombo-

zytenrezeptor (P

) und die nachfolgende ADP-vermittelte Aktivierung des Glycoprotein-GP-

IIb/IIIa-Komplexes,

dass

einer

Hemmung

Thrombozytenaggregation

kommt.

Aufgrund der irreversiblen Bindung sind Thrombozyten für den Rest ihrer Lebenszeit (ungefähr

7-10

Tage)

beeinträchtigt

Wiederherstellung

normalen

Thrombozytenfunktion

entspricht der Geschwindigkeit der Thrombozytenneubildung. Darüber hinaus hemmt Clopidogrel

auch

durch

andere

Substanzen

ausgelöste

Thrombozytenaggregation,

indem

Verstärkung der Thrombozytenaktivierung durch das freigesetzte ADP gehemmt wird.

Da der aktive Metabolit durch CYP450-Enzyme gebildet wird (einige davon unterliegen einem

genetischen Polymorphismus oder können durch andere Arzneimittel gehemmt werden), werden

nicht alle Patienten eine ausreichende Thrombozytenaggregationshemmung haben.

Pharmakodynamische Wirkungen

Wiederholte Gaben von täglich 75 mg führten bereits ab dem ersten Tag zu einer ausgeprägten

Hemmung der ADP-vermittelten Thrombozytenaggregation, die stetig zunahm und zwischen

dem 3. und dem 7. Tag einen Steady State erreichte. Bei Erreichen des Steady State mit einer

täglichen Dosierung von 75 mg betrug die durchschnittliche Hemmung zwischen 40 % und 60 %.

Die Thrombozytenaggregation und Blutungszeit normalisierten sich im Allgemeinen innerhalb

von 5 Tagen nach Beendigung der Therapie.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Clopidogrel wurden in 5 Doppelblindstudien mit über

88.000 Patienten untersucht: in der CAPRIE-Studie, ein Vergleich von Clopidogrel und ASS, und

in den vier Studien CURE, CLARITY, COMMIT und ACTIVE-A, in denen Clopidogrel mit

Placebo, jeweils in Kombination mit ASS und anderen Standardtherapien, verglichen wurde.

Kurz zurückliegender Myokardinfarkt (MI) oder Schlaganfall sowie nachgewiesene periphere

arterielle Verschlusskrankheit

An der CAPRIE-Studie nahmen 19.185 Patienten mit Atherothrombose teil, die durch einen

kürzlich erfolgten Herzinfarkt (< 35 Tage), einen kürzlich erfolgten ischämischen Schlaganfall

(zwischen 7 Tagen und 6 Monaten) oder durch nachgewiesene periphere arterielle

Verschlusskrankheit (pAVK) in Erscheinung trat. Die Patienten erhielten nach Randomisierung

entweder 75 mg/Tag Clopidogrel oder 325 mg/Tag ASS und wurden 1 bis 3 Jahre beobachtet. In

der Herzinfarkt-Subgruppe erhielten die meisten Patienten in den ersten Tagen nach dem akuten

Infarkt ASS.

Clopidogrel reduzierte signifikant die Inzidenz von erneuten ischämischen Ereignissen

(kombinierter Endpunkt von Herzinfarkt, Schlaganfall und vaskulär bedingtem Tod) im Vergleich

zu ASS. In der „Intention-to-treat“-Analyse wurden in der Clopidogrel-Gruppe 939 Ereignisse und

in der ASS- Gruppe 1.020 Ereignisse beobachtet (relative Risikoreduktion [RRR] von 8,7 %

[95 % CI: 0,2 bis 16,4]; p = 0,045). Dies bedeutet, dass pro 1.000 Patienten, die 2 Jahre lang

behandelt werden, bei zusätzlich 10 Patienten (CI: 0 bis 20) unter Clopidogrel im Vergleich zu

ASS ein erneutes ischämisches Ereignis verhindert wird. Die Analyse der Gesamtmortalität als

sekundärer Endpunkt zeigte keinen signifikanten Unterschied zwischen Clopidogrel (5,8 %) und

ASS (6,0 %).

Seite: 11 von 17

In einer Subgruppenanalyse nach dem entsprechenden qualifizierenden Ereignis (Herzinfarkt,

ischämischer Schlaganfall, pAVK) schien der Nutzen am stärksten (statistisch signifikant, p =

0,003) in der pAVK- Gruppe ausgeprägt zu sein (insbesondere bei Patienten, die in ihrer

Vergangenheit auch einen Herzinfarkt erlitten hatten, RRR = 23,7 %; CI: 8,9 bis 36,2) und schien

geringer (kein signifikanter Unterschied zu ASS) ausgeprägt in der Schlaganfall-Gruppe (RRR =

7,3 %; CI: – 5,7 bis 18,7 [p = 0,258]). Bei Patienten, die ausschließlich wegen eines kürzlich

erfolgten Herzinfarktes in die Studie aufgenommen wurden, war Clopidogrel zahlenmäßig

unterlegen, aber nicht statistisch unterschiedlich zu ASS (RRR = – 4,0 %; CI: – 22,5 bis 11,7 [p =

0,639]). Darüber hinaus legt eine Subgruppenanalyse nach Alter nahe, dass der Nutzen von

Clopidogrel bei Patienten über 75 Jahre geringer war als der bei Patienten ≤ 75 Jahre.

Da die CAPRIE-Studie nicht darauf ausgelegt wurde, die Wirksamkeit in den einzelnen

Subgruppen zu evaluieren, ist unklar, ob die Unterschiede in der relativen Risikoreduktion je

nach qualifizierendem Ereignis tatsächlich bestehen oder zufallsbedingt sind.

Akutes Koronarsyndrom

In die CURE-Studie wurden 12.562 Patienten mit akutem Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-

Hebung (instabile Angina Pectoris oder Non-Q-Wave-Myokardinfarkt) eingeschlossen, die sich

innerhalb von 24 Stunden nach der jüngsten Brustschmerzepisode oder ischämietypischen

Beschwerden vorgestellt hatten. Zum Einschluss in die Studie mussten die Patienten entweder

EKG-Veränderungen, vereinbar mit einer neu aufgetretenen Ischämie, erhöhte kardiale Enzyme

oder mindestens zweifach erhöhte Troponin-I- oder -T-Spiegel aufweisen. Die Patienten wurden

zu Clopidogrel (300 mg einmalige Aufsättigungsdosis mit anschließend 75 mg/Tag, n = 6.259)

oder Placebo (n = 6.303), jeweils in Kombination mit ASS (75-325 mg einmal täglich) und

anderen Standardtherapien, randomisiert. Die Patienten wurden bis zu einem Jahr lang

behandelt. In der CURE-Studie wurden 823 (6,6 %) Patienten begleitend mit GP-IIb/IIIa-

Rezeptorantagonisten behandelt. Heparine wurden bei über 90 % der Patienten eingesetzt, und

die relative Blutungsrate zwischen Clopidogrel und Placebo wurde durch die begleitende

Heparin-Therapie nicht signifikant beeinflusst.

Die Zahl der Patienten, die den primären Endpunkt (kardiovaskulärer [CV] Tod, Myokardinfarkt

[MI] oder Schlaganfall) erreichten, betrug in der Clopidogrel-Gruppe 582 (9,3 %) und in der

Placebo-Gruppe 719 (11,4 %) – eine 20%ige Reduktion des relativen Risikos (95 % CI von 10-

28 %; p = 0,00009) zu Gunsten der Clopidogrel-Gruppe. Die relative Risikoreduktion betrug

17 %, wenn Patienten konservativ behandelt wurden, 29 %, wenn bei den Patienten eine

perkutane transluminale koronare Angioplastie (PTCA) mit oder ohne Stent-Implantation

durchgeführt wurde, und 10 %, wenn eine aortokoronare Bypassoperation durchgeführt wurde.

Neue kardiovaskuläre Ereignisse (primärer Endpunkt) wurden in den jeweiligen

Studienintervallen 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 und 9-12 Monate verhindert mit einer relativen

Risikoreduktion von 22 % (CI: 8,6; 33,4), von 32 % (CI: 12,8; 46,4), von 4 % (CI: – 26,9; 26,7),

von 6 % (CI: – 33,5; 34,3) bzw. von 14 % (CI: – 31,6; 44,2). Über eine Behandlungsdauer von 3

Monaten hinaus verstärkte sich also der Nutzen, der in der Clopidogrel + ASS behandelten

Gruppe beobachtet wurde, nicht weiter, wohingegen das Blutungsrisiko persistierte (siehe

Abschnitt 4.4).

Die Anwendung von Clopidogrel in der CURE-Studie war assoziiert mit einem verminderten

Bedarf an thrombolytischer Therapie (RRR = 43,3 %; CI: 24,3 %; 57,5 %) und an GP-IIb/IIIa-

Rezeptorantagonisten (RRR = 18,2 %; CI: 6,5 %; 28,3 %).

Die Zahl der Patienten, die den co-primären Endpunkt erreichten (CV-Tod, MI, Schlaganfall oder

refraktäre Ischämie), betrug in der Clopidogrel-Gruppe 1.035 (16,5 %) und in der Placebo-

Gruppe 1.187 (18,8 %) – eine relative Risikoreduktion zu Gunsten der Clopidogrel-Gruppe von

14 % (95 % CI von 6-21 %, p = 0,0005). Dieser Nutzen war primär bedingt durch die statistisch

signifikante Senkung der Herzinfarkt-Inzidenz (287 [4,6 %] in der Clopidogrel-Gruppe und 363

[5,8 %] in der Placebo-Gruppe). Auf die Rate der Rehospitalisierungen aufgrund von instabiler

Angina Pectoris wurde keine Wirkung beobachtet.

Seite: 12 von 17

Die Ergebnisse, die in Patientenpopulationen mit unterschiedlichen Charakteristika (z. B.

instabile Angina Pectoris oder Non- Q-Wave-Myokardinfarkt, niedriger bis hoher Risikograd,

Diabetes mellitus, Revaskularisationspflichtigkeit, Alter, Geschlecht etc.) erzielt wurden, waren

konsistent mit den Resultaten der primären Analyse. Insbesondere konnte in einer Post-hoc-

Analyse mit 2.172 Patienten (17 % der Gesamtpopulation der CURE-Studie), die einer Stent-Im-

plantation unterzogen wurden, gezeigt werden, dass Clopidogrel im Vergleich zu Placebo eine

RRR um 26,2 % in Bezug auf den co-primären Endpunkt (CV-Tod, MI, Schlaganfall) und eine

ebenfalls signifikante RRR um 23,9 % für den zweiten co-primären Endpunkt (CV-Tod, MI,

Schlaganfall oder refraktäre Ischämie) erzielte. Außerdem warf das Sicherheitsprofil von

Clopidogrel in dieser Subgruppe keine besonderen Bedenken auf. Daher stehen die Ergebnisse

dieser Untergruppe im Einklang mit den Ergebnissen der gesamten Studie.

Der Nutzen von Clopidogrel war unabhängig von anderen akut oder langfristig durchgeführten

kardiovaskulären Therapien (z. B. Heparin/NMH, GP-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten, Lipidsenker,

Betablocker und ACE-Inhibitoren). Die Wirksamkeit von Clopidogrel war unabhängig von der

ASS-Dosis (75-325 mg einmal täglich).

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Clopidogrel bei Patienten mit akutem ST- Hebungs-

Myokardinfarkt wurden in zwei randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudien,

CLARITY und COMMIT, untersucht.

In die CLARITY-Studie wurden 3.491 Patienten innerhalb von 12 Stunden nach Beginn eines

akuten ST-Hebungsinfarkts und geplanter thrombolytischer Therapie eingeschlossen. Die

Patienten erhielten Clopidogrel (300-mg-Aufsättigungsdosis, gefolgt von 75 mg/Tag, n = 1.752)

oder Placebo (n = 1.739), beide Gruppen in Kombination mit ASS (150 bis 325 mg als

Aufsättigungsdosis, gefolgt von 75 mg bis 162 mg/Tag), eine fibrinolytische Substanz und, wo

angezeigt, Heparin. Die Patienten wurden über 30 Tage nachbeobachtet. Der primäre Endpunkt

war das Auftreten eines kombinierten Endpunkts: ein vor der Entlassung angiographisch

nachgewiesener Verschluss der infarktzugehörigen Arterie, Tod oder Reinfarkt vor der

Koronarangiographie. Für Patienten, die keiner Angiographie unterzogen wurden, bestand der

primäre Endpunkt aus Tod oder Reinfarkt bis Tag 8 oder bis zur Krankenhausentlassung. Der

Anteil an Frauen in der untersuchten Patientenpopulation lag bei 19,7 %, der Anteil der Patienten

≥ 65 Jahre bei 29,2 %. Insgesamt erhielten 99,7 % der Patienten Fibrinolytika (fibrinspezifisch:

68,7 %, nicht fibrinspezifisch: 31,1 %), 89,5 % Heparin, 78,7 % Betablocker, 54,7 % ACE-

Hemmer und 63 % Statine. Fünfzehn Prozent (15,0 %) der Patienten in der Clopidogrel-Gruppe

und 21,7 % in der Placebo-Gruppe erreichten den primären Endpunkt. Dies entspricht einer

absoluten Risikoreduktion von 6,7 Prozentpunkten und einer Odds-Ratio-Reduktion von 36 % zu

Gunsten von Clopidogrel (95 % CI: 24, 47 %; p < 0,001), hauptsächlich beruhend auf der

Reduktion von Verschlüssen infarktbezogener Arterien. Dieser Vorteil war konsistent in allen

präspezifizierten Subgruppen einschließlich Alter und Geschlecht der Patienten,

Infarktlokalisation und Art des Fibrinolytikums oder Heparins.

In die COMMIT-Studie (2 × 2 faktorielles Design) wurden 45.852 Patienten eingeschlossen, die

sich innerhalb von 24 Stunden nach Auftreten von Symptomen mit Verdacht auf Herzinfarkt und

typischen EKG-Veränderungen (z. B. ST-Strecken-Hebung, ST-Strecken-Senkung oder Links-

schenkelblock) vorstellten. Die Patienten erhielten Clopidogrel (75 mg/Tag, n = 22.961) oder

Placebo (n = 22.891) in Kombination mit ASS (162 mg/Tag) für 28 Tage oder bis zur

Krankenhausentlassung. Die co-primären Endpunkte waren Tod jeglicher Ursache bzw. das

erste Auftreten eines Reinfarktes, eines Schlaganfalls oder Todes.

Der Anteil an Frauen in der untersuchten Patientenpopulation lag bei 27,8 %, der Anteil der

Patienten ≥ 60 Jahre bei 58,4 % (26 % ≥ 70 Jahre) und 54,5 % erhielten

Fibrinolytika.Clopidogrel senkte signifikant das relative Risiko für Tod jeglicher Ursache um 7 %

(p = 0,029) und das relative Risiko der Kombination aus Reinfarkt, Schlaganfall und Tod um 9 %

(p = 0,002), entsprechend einer absoluten Risikoreduktion von 0,5 % bzw. 0,9 %. Dieser Vorteil

war konsistent über Alter, Geschlecht und mit oder ohne Anwendung von Fibrinolytika und wurde

bereits nach 24 Stunden beobachtet.

Seite: 13 von 17

Kinder und Jugendliche

In einer Dosis-Eskalationsstudie mit 86 Neugeborenen und Kleinkindern bis zu einem Alter von

24 Monaten mit einem Thrombose-Risiko (PICOLO) wurde Clopidogrel in den aufeinander

folgenden Dosierungen 0,01, 0,1 und 0,2 mg/kg bei Neugeborenen und Kleinkindern und 0,15

mg/kg nur bei Neugeborenen untersucht. Die Dosis von 0,2 mg/kg führte zu einer mittleren

prozentualen Hemmung von 49,3 % (5 μM ADP-induzierte Thrombozytenaggregation), die damit

vergleichbar ist mit der bei Erwachsenen, die täglich Clopidogrel 75 mg einnehmen.

In einer randomisierten, doppelblinden Parallelgruppen-Studie (CLARINET) wurden 906

pädiatrische Patienten (Neugeborene und Säuglinge) mit angeborenem zyanotischem Herzfehler

nach systemisch-pulmonaler Shuntanlage randomisiert und erhielten entweder 0,2 mg/kg

Clopidogrel (n = 467) oder Placebo (n = 439) neben gleichzeitiger Basistherapie bis zum

Zeitpunkt der zweistufigen Operation. Die mittlere Zeit zwischen Shunt-Anlage und erster

Anwendung der Studienmedikation betrug 20 Tage. Ungefähr 88 % der Patienten erhielten

gleichzeitig ASS (in einem Bereich von 1 bis 23 mg/kg/Tag). Es gab keinen signifikanten

Unterschied zwischen den Gruppen in Bezug auf die primären, kombinierten Endpunkte Tod,

Shunt-Thrombose oder kardiovaskulär-assoziierte Intervention vor einem Alter bis zu 120 Tagen

nach einem thrombotischen Ereignis (89 [19,1 %] in der Clopidogrel-Gruppe und 90 [20,5 %] in

der Placebo- Gruppe) (siehe Abschnitt 4.2). Blutungen waren die häufigste berichtete

Nebenwirkung sowohl in der Clopidogrel- als auch in der Placebo-Gruppe; es gab jedoch keinen

signifikanten Unterschied in der Blutungsrate zwischen den beiden Gruppen. In der

Langzeitnachbeobachtung zur Klärung der Unbedenklichkeit erhielten 26 Patienten, bei denen im

Alter von einem Jahr noch ein Shunt vorhanden war, Clopidogrel bis zu einem Alter von 18

Monaten. Sicherheitsbedenken wurden während dieser Langzeitnachbeobachtung nicht

festgestellt.

Die CLARINET-und PICOLO-Studie wurden mit einer zubereiteten Clopidogrel-Lösung

durchgeführt. In einer relativen Bioverfügbarkeitsstudie mit Erwachsenen zeigte diese

Clopidogrel-Lösung im Vergleich zur zugelassenen Tablette eine ähnliche Größenordnung und

eine leicht erhöhte Rate der Absorption, bezogen auf den hauptsächlich zirkulierenden

(inaktiven) Metaboliten.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Clopidogrel wird nach einmaliger und wiederholter Einnahme von täglich 75 mg rasch resorbiert.

Mittlere Peakplasmaspiegel des unveränderten Clopidogrels (ungefähr 2,2-2,5 ng/ml nach einer

einmaligen oralen Gabe von 75 mg) werden ungefähr 45 min nach der Einnahme erreicht.

Bezogen auf die im Urin ausgeschiedenen Clopidogrel-Metaboliten beträgt die Resorptionsrate

mindestens 50 %.

Verteilung

Clopidogrel und der hauptsächlich zirkulierende (inaktive) Metabolit binden in vitro reversibel an

menschliche Plasmaproteine (jeweils zu 98 % und 94 %). In vitro bleibt die Bindung über einen

weiten Konzentrationsbereich ungesättigt.

Biotransformation

Clopidogrel wird weitgehend in der Leber metabolisiert. In vitro und in vivo wird Clopidogrel über

zwei Hauptwege verstoffwechselt: Einerseits wird Clopidogrel durch Esterasen hydolisiert, wobei

das inaktive Carboxylsäurederivat entsteht (85 % der zirkulierenden Metaboliten) und

andererseits wird ein zweiter Weg über mehrere Cytochrome P450 vermittelt. Clopidogrel wird

zuerst zu einem 2-Oxo-Clopidogrel-Zwischenprodukt metabolisiert. Nachfolgende

Metabolisierung des 2-Oxo-Clopidogrel-Zwischenproduktes ergibt die Bildung des aktiven

Metaboliten (ein Thiolderivat von Clopidogrel). In vitro wird dieser metabolische Pfad durch

CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 und CYP2B6 vermittelt. Der aktive Thiolmetabolit, der in vitro

Seite: 14 von 17

isoliert wurde, bindet schnell und irreversibel an Thrombozytenrezeptoren und hemmt dadurch

die Thrombozytenaggregation.

des aktiven Metaboliten ist nach einmaliger Gabe der 300-mg-Aufsättigungsdosis doppelt

so hoch wie nach 4-tägiger Gabe der 75-mg-Erhaltungsdosis. C

wird etwa 30-60 Minuten

nach Einnahme erreicht.

Elimination

Nach Gabe einer oralen Dosis von

C-markiertem Clopidogrel wurden beim Menschen innerhalb

von 120 Stunden ca. 50 % im Urin und ca. 46 % im Stuhl ausgeschieden. Nach einer einmaligen

oralen Gabe von 75 mg hat Clopidogrel eine Halbwertszeit von ungefähr 6 Stunden. Die

Eliminationshalbwertszeit des hauptsächlich zirkulierenden (inaktiven) Metaboliten betrug sowohl

nach einmaliger als auch nach wiederholter Gabe 8 Stunden.

Pharmakogenetik

CYP2C19 ist sowohl an der Bildung des aktiven Metaboliten wie an der des 2-Oxo-Clopidogrel-

Zwischenproduktes beteiligt. Die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten von Clopidogrel und

thrombozytenaggregationshemmende

Effekt

(gemessen

Ex-vivo-Thrombozyten-

aggregationsassays) unterscheiden sich in Abhängigkeit vom CYP2C19-Genotyp.

CYP2C19*1-Allel

korrespondiert

voll

funktionsfähigem

Metabolismus,

während

CYP2C19*2-

CYP2C19*3-Allele

einem

nicht

funktionsfähigem

Metabolismus

korrespondieren. Die CYP2C19*2- und CYP2C19*3-Allele machen die Mehrheit der Allele mit

reduzierter

Funktion

kaukasischen

(85%)

asiatischen

(99%)

Langsam-

Metabolisierern aus. Andere Allele, die mit einem fehlenden oder verringerten Metabolismus

verbunden sind, sind weniger häufig und schließen CYP2C19*4, *5, *6, *7 und *8 ein. Ein Patient

mit Langsam-Metabolisierer-Status trägt zwei Loss-of-Function-Allele, wie oben definiert. Die

publizierten Häufigkeiten für den langsamen CYP2C19-Metabolisierer-Genotyp sind etwa 2 % für

Kaukasier, 4 % für Schwarze und 14 % für Chinesen. Es sind Tests verfügbar, mit denen der

CYP2C19-Genotyp der Patienten bestimmt werden kann.

Eine

Crossover-Studie

Gesunden,

jeder

CYP2C19-Metabolisierer-Gruppe

(ultraschnell, schnell, intermediär, langsam), untersuchte die Pharmakokinetik und die Hemmung

der Thrombozytenaggregation unter Anwendung von 300 mg, gefolgt von 75 mg/Tag und 600

mg, gefolgt von 150 mg/Tag jeweils über 5 Tage (Steady State). Es wurden keine erheblichen

Unterschiede in der Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten und der durchschnittlichen

Hemmung der Thrombozytenaggregation zwischen den Ultraschnell-, Schnell- und Intermediär-

Metabolisierern beobachtet. Bei den langsamen Metabolisierern war die Exposition gegenüber

dem aktiven Metaboliten im Vergleich zu schnellen Metabolisierern um 63-71 % vermindert.

Durch die 300-mg-/75-mg-Dosierung wurde die Hemmung der Thrombozytenaggregation in

Langsam-Metabolisierern mit einer durchschnittlichen Inhibition der Plättchenaggregation (IPA; 5

μM ADP) von 24 % (24 Stunden) und 37 % (Tag 5) vermindert, im Vergleich zu einer

durchschnittlichen IPA von 39% (24 Stunden) und 58 % (Tag 5) bei schnellen Metabolisierern

und 37 % (24 Stunden) und 60 % (Tag 5) bei intermediären Metabolisierern. Wenn langsame

Metabolisierer 600 mg/150 mg erhielten, war die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten

von Clopidogrel größer als mit der 300-mg-/75-mg-Dosierung. Außerdem betrug die IPA 32 %

(24 Stunden) und 61 % (Tag 5) und war damit höher als bei langsamen Metabolisierern, die die

300-mg-/75-mg-Dosierung erhielten und vergleichbar mit den anderen CYP2C19-Metabolisierer-

Gruppen,

300-mg/75-mg-Dosierung

erhielten.

Eine

geeignete

Dosierung

für

diese

Patientenpopulation wurde noch nicht in klinischen Ergebnisstudien ermittelt.

In Übereinstimmung mit den oben genannten Ergebnissen konnte in einer Meta-Analyse von 6

Studien mit 335 Clopidogrel-behandelten Patienten im Steady State gezeigt werden, dass die

Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten um 28 % bei Intermediär-Metabolisierern und um

72 % bei Langsam-Metabolisierern reduziert war, während die Hemmung der Thrombozyten-

aggregation (5 μM ADP) mit Unterschieden in der IPA (Inhibition der Plättchenaggregation) von

5,9 % bzw. 21,4 % im Vergleich zu den schnellen Metabolisierern reduziert war.

Seite: 15 von 17

Der Einfluss des CYP2C19-Genotyps auf den klinischen Nutzen für Patienten, die mit

Clopidogrel behandelt werden, wurde in prospektiven, randomisierten, kontrollierten Studien

nicht untersucht. Es gab jedoch etliche retrospektive Auswertungen, die diesen Effekt in

Patienten, die mit Clopidogrel behandelt wurden, untersucht haben und für die

Genotypisierungen vorliegen: CURE (n = 2.721), CHARISMA (n = 2.428), CLARITY- TIMI 28

(n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1.477) und ACTIVE-A (n = 601) sowie etliche veröffentlichte

Kohortenstudien.

In der TRITON-TIMI 38-und 3 Kohortenstudien (Collet, Sibbing, Giusti) hatte eine kombinierte

Gruppe von Patienten mit entweder Intermediär-oder Langsam-Metabolisierer-Status eine

höhere Rate an kardiovaskulären Ereignissen (Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall) oder

Stentthrombosen im Vergleich zu den schnellen Metabolisierern.

In der CHARISMA-und einer Kohortenstudie (Simon) wurde eine erhöhte Ereignisrate nur bei

den Langsam-Metabolisierern im Vergleich zu den schnellen Metabolisierern beobachtet.

In der CURE-, CLARITY- und einer Kohortenstudie (Trenk) konnte keine erhöhte Ereignisrate

anhand des Metabolisierungsstatus festgestellt werden.

Keine dieser Studien hatte einen angemessenen Umfang, um Unterschiede in Bezug auf das

klinische Ergebnis bei langsamen Metabolisierern festzustellen.

Spezielle Populationen

Die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten von Clopidogrel ist in diesen speziellen

Populationen nicht bekannt.

Niereninsuffizienz

Nach wiederholter Clopidogrel-Gabe von 75 mg/Tag bei Personen mit schweren

Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance von 5 bis 15 ml/min), war die Hemmung der

ADP-induzierten Thrombozytenaggregation geringer (25 %) als bei Personen mit normaler

Nierenfunktion, jedoch war die Verlängerung der Blutungszeit ähnlich wie bei Personen mit

normaler Nierenfunktion, die 75 mg Clopidogrel pro Tag erhielten. Außerdem war die

Verträglichkeit bei allen Patienten gut.

Leberfunktionsstörung

Nach wiederholter Gabe von 75 mg Clopidogrel pro Tag über 10 Tage bei Patienten mit

schweren Leberfunktionsstörungen ist die Hemmung der ADP-induzierten

Thrombozytenaggregation vergleichbar mit der, die bei gesunden Patienten beobachtet worden

ist. Die mittlere Verlängerung der Blutungszeiten war auch in beiden Gruppen ähnlich.

Rasse

Die Prävalenz von CYP2C19-Allelen, die eine mittelstarke oder schwache CYP2C19-

Metabolisierung hervorrufen, ist unterschiedlich in Abhängigkeit von Rasse/Ethnie (siehe

Abschnitt Pharmakogenetik). In der Literatur sind nur begrenzte Daten asiatischer Populationen

verfügbar, um die klinischen Auswirkungen der CYP Genotypen auf die klinischen Ergebnisse zu

bewerten.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

In präklinischen Studien an Ratten und Pavianen wurden am häufigsten Veränderungen der

Leberwerte beobachtet. Diese traten nach einer mindestens 25fachen Überdosierung auf (im

Vergleich zu der beim Menschen eingesetzten Tagesdosis von 75 mg) und sind auf eine

Beeinflussung der metabolischen Leberenzyme zurückzuführen. Kein Effekt auf die

Seite: 16 von 17

metabolisierenden Leberenzyme wurde bei Menschen beobachtet, die Clopidogrel in der

therapeutischen Dosis erhielten.

In sehr hohen Dosen wurde sowohl bei der Ratte als auch beim Pavian eine schlechte

Magenverträglichkeit von Clopidogrel beobachtet (Gastritis, Magenschleimhauterosionen

und/oder Erbrechen).

Mäuse erhielten 78 Wochen und Ratten 104 Wochen Dosen bis zu 77 mg/kg pro Tag (dies

entspricht einer mindestens 25fachen Exposition im Vergleich zu Menschen, die die

therapeutische Dosis von 75 mg/Tag erhalten). Dabei zeigte sich kein Hinweis auf eine

karzinogene Wirkung.

Clopidogrel wurde in einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen auf Genotoxizität

untersucht und zeigte keine genotoxischen Effekte.

Clopidogrel hatte keinen Einfluss auf die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten, und es

zeigte weder bei Ratten noch bei Kaninchen eine teratogene Wirkung. Bei laktierenden Ratten

wurde unter Clopidogrel eine leicht verzögerte Entwicklung der Nachkommen beobachtet.

Spezifische pharmakokinetische Studien mit radioaktiv markiertem Clopidogrel haben gezeigt,

dass die Substanz selbst sowie ihre Metaboliten in die Muttermilch übertreten. Deshalb kann ein

direkter Effekt (leichte Toxizität) oder ein indirekter Effekt (Geschmacksbeeinträchtigung) nicht

ausgeschlossen werden.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Mannitol (Ph. Eur.)

wasserfreie Lactose (Ph. Eur.)

mikrokristalline Cellulose

hochdisperses Siliciumdioxid

Butylhydroxyanisol (Ph. Eur.)

vorverkleisterte Stärke (Mais)

Hypromellose

Ascorbinsäure

hydriertes Rizinusöl

Tablettenüberzug:

Hyprolose

Hypromellose

Macrogol 8000

Titandioxid (E 171)

Eisenoxid(III)-oxid (E 172)

6.2

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

Seite: 17 von 17

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

Al/PVC-PE-PVDC-Blister.

Originalpackung mit 14 (N1), 28 (N2), 50 (N2) oder 100 (N3) Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen

Anforderungen zu beseitigen.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

Inhaber der Zulassung

Wörwag Pharma GmbH & Co. KG

Calwer Straße 7

71034 Böblingen

Tel:07031/6204-0

Fax:070316204-31

E-Mail:

info@woerwagpharma.com

Mitvertrieb

AAA-Pharma GmbH

Calwer Str. 7

71034 Böblingen

Telefon: 0800/ 00 04 433

Fax: 0800/ 00 04 434

E-Mail: info@aaa-pharma.de

8.

ZULASSUNGSNUMMER

71825.00.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 15.01.2010

Verlängerung der Zulassung: 29.09.2014

10.

STAND DER INFORMATION

07/2015

11.

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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