Clopidogrel hydrochlorid Sandoz 75 mg Filmtabletten

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Clopidogrelhydrochlorid
Verfügbar ab:
Hexal Aktiengesellschaft
ATC-Code:
B01AC04
INN (Internationale Bezeichnung):
Clopidogrel hydrochloride
Darreichungsform:
Filmtablette
Zusammensetzung:
Clopidogrelhydrochlorid 83.475mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
74514.00.00

Gebrauchsinformation: Information für Patienten

Clopidogrel hydrochlorid Sandoz 75 mg Filmtabletten

Clopidogrel

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor

Sie mit der Einnahme dieses Arzneimittels beginnen,

denn sie

enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese

später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt

oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben

Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden,

auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren

Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht

in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Clopidogrel hydrochlorid Sandoz und wofür wird es

angewendet?

Was sollten Sie vor der Einnahme von Clopidogrel hydrochlorid

Sandoz beachten?

Wie ist Clopidogrel hydrochlorid Sandoz einzunehmen?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Clopidogrel hydrochlorid Sandoz aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

WAS IST CLOPIDOGREL HYDROCHLORID SANDOZ UND WOFÜR

WIRD ES ANGEWENDET?

Clopidogrel hydrochlorid Sandoz enthält Clopidogrel und gehört zu

einer Gruppe von Arzneimitteln, die als Plättchenhemmer bezeichnet

werden. Blutplättchen sind sehr kleine Blutzellen, die sich während der

Bildung eines Blutpfropfs zusammenklumpen. Plättchenhemmer

verhindern dieses Zusammenklumpen und verringern auf diese Weise

das Risiko der Entstehung von Blutgerinnseln (ein Vorgang, der

Thrombose genannt wird).

Clopidogrel hydrochlorid Sandoz wird von Erwachsenen

eingenommen, um die Bildung von Blutgerinnseln (Thromben) in

„verkalkten“ Blutgefäßen (Arterien) zu verhindern, ein Vorgang, der

Atherothrombose genannt wird und zu atherothrombotischen

Ereignissen, wie beispielsweise Schlaganfall, Herzinfarkt oder Tod,

führen kann.

Sie haben Clopidogrel hydrochlorid Sandoz zur Verhinderung von

Blutgerinnseln und zur Verringerung des Risikos für das Auftreten

dieser schweren Ereignisse aus folgenden Gründen verschrieben

bekommen:

Sie haben verkalkte Arterien (bekannt als Arteriosklerose), und

Sie haben einen Herzinfarkt oder einen Schlaganfall erlitten bzw.

leiden unter einer Krankheit, die als periphere arterielle

Verschlusskrankheit (Durchblutungsstörungen in den Armen oder

Beinen aufgrund eines Gefäßverschlusses) bezeichnet wird, oder

Sie hatten eine Episode mit starkem Brustschmerz, bekannt als

„instabile Angina Pectoris“ oder Herzinfarkt. Um dies zu

behandeln, kann Ihnen Ihr Arzt eine Gefäßstütze (Stent) in die

verschlossene oder verengte Arterie eingesetzt haben, um den

Blutfluss wiederherzustellen. Sie sollten zusätzlich

Acetylsalicylsäure (ein Wirkstoff, der in vielen Arzneimitteln sowohl

als schmerzstillendes und fiebersenkendes Mittel als auch zur

Verhinderung von Blutgerinnseln enthalten ist) von Ihrem Arzt

verschrieben bekommen haben.

Sie haben einen unregelmäßigen Herzschlag, eine Krankheit, die

man „Vorhofflimmern“ nennt, und können keine Arzneimittel

einnehmen, die man als „orale Antikoagulanzien“ (Vitamin-K-

Antagonisten) bezeichnet, die verhindern, dass sich neue

Blutgerinnsel bilden und bestehende Blutgerinnsel wachsen. Sie

sollten darauf hingewiesen worden sein, dass bei dieser Krankheit

„orale Antikoagulanzien“ wirksamer sind als Acetylsalicylsäure

oder eine Kombination von Acetylsalicylsäure und Clopidogrel

hydrochlorid Sandoz. Ihr Arzt sollte Ihnen Clopidogrel hydrochlorid

Sandoz und Acetylsalicylsäure verschrieben haben, wenn Sie

keine „oralen Antikoagulanzien“ einnehmen können und kein

Risiko für schwere Blutungen haben.

2.

WAS SOLLTEN SIE VOR DER EINNAHME VON CLOPIDOGREL

HYDROCHLORID SANDOZ BEACHTEN?

Clopidogrel hydrochlorid Sandoz darf nicht eingenommen

werden,

wenn Sie allergisch gegen Clopidogrel oder einen der in Abschnitt

6 genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind

wenn Sie eine akute Blutung haben, beispielsweise verursacht

durch ein Magengeschwür oder eine Hirnblutung

wenn Sie an einer schweren Lebererkrankung leiden.

Falls Sie glauben, dass einer dieser Zustände bei Ihnen vorliegen

könnte, oder falls Sie diesbezüglich unsicher sind, suchen Sie bitte

Ihren Arzt auf, bevor Sie mit der Einnahme von Clopidogrel

hydrochlorid Sandoz beginnen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie Clopidogrel hydrochlorid

Sandoz einnehmen, wenn einer der folgenden Punkte auf Sie zutrifft:

wenn Sie ein erhöhtes Risiko für Blutungen haben, dies kann sein:

eine Krankheit, auf Grund derer Sie ein erhöhtes Risiko für

innere Blutungen haben (beispielsweise ein Magengeschwür)

eine Blutgerinnungsstörung, die Sie anfällig für innere

Blutungen macht (d. h. für Blutungen in Gewebe, Organen

oder Gelenken Ihres Körpers)

wenn Sie vor Kurzem eine schwere Verletzung hatten

wenn Sie sich vor Kurzem einer Operation unterzogen haben

(einschließlich zahnärztlicher Eingriffe)

wenn Sie sich innerhalb der nächsten sieben Tage einer

Operation (einschließlich zahnärztlicher Eingriffe) unterziehen

müssen

wenn sich bei Ihnen in den letzten sieben Tagen ein Blutgerinnsel

in einer Hirnarterie gebildet hat (ischämischer Schlaganfall)

wenn Sie eine Nieren- oder Lebererkrankung haben

wenn Sie eine Allergie oder Reaktion auf irgendein Arzneimittel

hatten, das zur Behandlung Ihrer Erkrankung angewendet wird

Während der Einnahme von Clopidogrel hydrochlorid Sandoz:

Sie sollten Ihrem Arzt mitteilen, wenn bei Ihnen ein chirurgischer

bzw. zahnärztlicher Eingriff geplant ist.

Außerdem sollten Sie Ihrem Arzt unverzüglich mitteilen, wenn Sie

ein Krankheitsbild entwickeln (auch als thrombotisch-

thrombozytopenische Purpura oder TTP bekannt), das Fieber und

Blutungen unter der Haut, die wie kleine rote Pünktchen aussehen,

beinhaltet. Dies kann mit einer unerklärlichen, ausgeprägten

Müdigkeit, Verwirrtheit und einer Gelbfärbung der Haut oder der

Augen (Gelbsucht, siehe Abschnitt 4 „Welche Nebenwirkungen

sind möglich?“) verbunden sein.

Wenn Sie sich schneiden oder verletzen, kann die Blutung

eventuell länger als sonst andauern. Dies hängt mit der Wirkung

Ihres Arzneimittels zusammen, da es die Gerinnung des Blutes

hemmt. Kleinere Schnitte und Verletzungen, wie sie z. B. beim

Rasieren oder wenn Sie sich schneiden, auftreten können, sind in

der Regel ohne Bedeutung. Wenn Sie trotzdem aufgrund der

Blutung besorgt sind, sollten Sie sich mit Ihrem behandelnden Arzt

unverzüglich in Verbindung setzen (siehe Abschnitt 4 „Welche

Nebenwirkungen sind möglich?“).

Ihr Arzt kann Bluttests anordnen.

Kinder und Jugendliche

Geben Sie Kindern dieses Arzneimittel nicht, da die Wirksamkeit

klinisch nicht belegt werden konnte.

Einnahme von Clopidogrel hydrochlorid Sandoz zusammen mit

anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere

Arzneimittel einnehmen/anwenden, kürzlich andere Arzneimittel

eingenommen/angewendet haben oder beabsichtigen andere

Arzneimittel einzunehmen/anzuwenden, auch wenn es sich um nicht

verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.

Manche Arzneimittel können die Anwendung von

Clopidogrel

hydrochlorid Sandoz

beeinflussen, und umgekehrt kann

Clopidogrel

hydrochlorid Sandoz

die Wirkung von anderen Arzneimitteln

beeinflussen.

Insbesondere sollten Sie Ihrem Arzt mitteilen, wenn Sie folgende

Arzneimittel einnehmen:

Arzneimittel, die Ihr Blutungsrisiko erhöhen können, wie

Antikoagulanzien zum Einnehmen, Arzneimittel, die die Bildung

von Blutgerinnseln verhindern

nichtsteroidale Antiphlogistika, die normalerweise zur

Behandlung von schmerzhaften und/oder entzündlichen

Zuständen von Muskeln und Gelenken angewendet werden

Heparin oder andere Arzneimittel in Spritzen, die die Bildung

von Blutgerinnseln verhindern

Ticlopidin, ein anderes Arzneimittel zur Verhinderung des

Zusammenklumpens von Blutplättchen

selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (einschließlich,

aber nicht beschränkt auf Fluoxetin oder Fluvoxamin),

Arzneimittel, die üblicherweise zur Behandlung einer

Depression eingesetzt werden

Omeprazol oder Esomeprazol, Arzneimittel zur Behandlung von

Magenbeschwerden

Fluconazol oder Voriconazol, Arzneimittel zur Behandlung von

Pilzinfektionen

antiretrovirale Arzneimittel (Arzneimittel zur Behandlung von HIV-

Infektionen)

Carbamazepin, ein Arzneimittel zur Behandlung einiger

Epilepsieformen

Moclobemid, ein Arzneimittel zur Behandlung einer Depression

Repaglinid, ein Arzneimittel zur Behandlung von Diabetes mellitus

Paclitaxel, ein Arzneimittel zur Behandlung von

Krebserkrankungen

Wenn Sie unter starkem Brustschmerz (instabile Angina Pectoris oder

Herzinfarkt) litten, kann Ihnen

Clopidogrel hydrochlorid Sandoz

Kombination mit Acetylsalicylsäure, ein schmerzstillendes und

fiebersenkendes Mittel, das in vielen Arzneimitteln enthalten ist,

verschrieben worden sein. Eine gelegentliche Einnahme von

Acetylsalicylsäure (nicht mehr als 1.000 mg innerhalb von 24 Stunden)

ist im Allgemeinen unbedenklich. Eine langfristige Einnahme von

Acetylsalicylsäure aus anderen Gründen sollte jedoch mit Ihrem Arzt

besprochen werden.

Einnahme von Clopidogrel hydrochlorid Sandoz zusammen mit

Nahrungsmitteln und Getränken

Clopidogrel hydrochlorid Sandoz kann unabhängig von den Mahlzeiten

eingenommen werden.

Schwangerschaft und Stillzeit

Dieses Arzneimittel sollte während der Schwangerschaft nicht

eingenommen werden.

Wenn Sie schwanger sind, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu

sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der

Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker um Rat. Falls

Sie während der Einnahme von Clopidogrel hydrochlorid Sandoz

schwanger werden, teilen Sie dies Ihrem Arzt unverzüglich mit, da die

Einnahme von Clopidogrel während der Schwangerschaft nicht

empfohlen wird.

Wenn Sie dieses Arzneimittel einnehmen, sollten Sie nicht stillen.

Fragen Sie Ihren Arzt um Rat, bevor Sie dieses Arzneimittel einnehmen,

wenn Sie stillen oder vorhaben zu stillen.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es gibt keine Anhaltspunkte, dass sich Clopidogrel hydrochlorid

Sandoz ungünstig auf Ihre Fahrtüchtigkeit oder auf Ihre Fähigkeit,

Maschinen zu bedienen, auswirkt.

3.

WIE IST CLOPIDOGREL HYDROCHLORID SANDOZ

EINZUNEHMEN?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit

Ihrem Arzt oder Apotheker ein. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder

Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Die empfohlene Dosis, einschließlich für Patienten mit einer Krankheit,

die man „Vorhofflimmern“ nennt (ein unregelmäßiger Herzschlag),

beträgt einmal täglich eine Tablette Clopidogrel hydrochlorid Sandoz,

die täglich zur gleichen Zeit unabhängig von den Mahlzeiten

eingenommen wird.

Wenn Sie eine Episode mit starkem Brustschmerz hatten (instabile

Angina Pectoris oder Herzinfarkt), kann Ihnen Ihr Arzt 300 mg

Clopidogrel (4 Tabletten Clopidogrel hydrochlorid Sandoz) einmal zu

Behandlungsbeginn geben.

Anschließend ist die empfohlene Dosis einmal täglich eine Tablette

Clopidogrel hydrochlorid Sandoz wie oben beschrieben.

Sie müssen Clopidogrel hydrochlorid Sandoz so lange einnehmen, wie

es Ihnen Ihr Arzt verordnet.

Wenn Sie eine größere Menge von Clopidogrel hydrochlorid

Sandoz eingenommen haben, als Sie sollten

Informieren Sie umgehend Ihren Arzt oder nehmen Sie Kontakt mit der

Notaufnahme des nächstgelegenen Krankenhauses auf wegen des

erhöhten Risikos für Blutungen.

Wenn Sie die Einnahme von Clopidogrel hydrochlorid Sandoz

vergessen haben

Falls Sie die Einnahme von Clopidogrel hydrochlorid Sandoz einmal

vergessen haben und dies innerhalb der nächsten 12 Stunden merken,

sollten Sie die Einnahme sofort nachholen und die nächste Tablette

dann zur gewohnten Zeit einnehmen. Wenn Sie die Einnahme um

mehr als 12 Stunden vergessen haben, nehmen Sie einfach die

nächste Tablette zum vorgesehenen nächsten Einnahmezeitpunkt ein.

Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, um die vergessene

Einnahme der Tablette nachzuholen.

Wenn Sie die Einnahme von Clopidogrel hydrochlorid Sandoz

abbrechen

Brechen Sie die Behandlung nicht ab, solange Ihr Arzt es nicht

anordnet. Wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker, bevor Sie

die Behandlung beenden.

Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben,

wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

4.

WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen

haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Wenden Sie sich unverzüglich an Ihren Arzt, wenn Sie Folgendes bei

sich bemerken:

Fieber, Anzeichen einer Infektion oder ausgeprägte Müdigkeit.

Dies kann auf einer selten auftretenden Verringerung bestimmter

Blutzellen beruhen.

Anzeichen von Leberproblemen, wie Gelbfärbung der Haut

und/oder der Augen (Gelbsucht), eventuell im Zusammenhang mit

Blutungen, die als rote Pünktchen unter der Haut erscheinen,

und/oder Verwirrtheit (siehe Abschnitt 2 „Warnhinweise und

Vorsichtsmaßnahmen“)

Schwellungen im Mundbereich oder Erkrankungen der Haut wie

Hautausschläge und Juckreiz, Blasenbildung der Haut. Diese

können Anzeichen einer allergischen Reaktion sein.

Die häufigsten Nebenwirkungen, die unter Clopidogrel berichtet

wurden, sind Blutungen.

Blutungen können als Magen- oder Darmblutungen auftreten sowie als

blaue Flecken, Hämatome (ungewöhnliche Blutungen und Blutergüsse

unter der Haut), Nasenbluten oder Blut im Urin. In wenigen Fällen sind

Blutungen aus Gefäßen im Auge, im Inneren des Kopfes, in der Lunge

oder in Gelenken berichtet worden.

Wenn bei Ihnen während der Einnahme von Clopidogrel

hydrochlorid Sandoz Blutungen länger anhalten

Wenn Sie sich schneiden oder verletzen, kann die Blutung eventuell

länger als sonst andauern. Dies hängt mit der Wirkung Ihres Arzneimittels

zusammen, da es die Gerinnung des Blutes hemmt. Kleinere Schnitte und

Verletzungen, wie sie z. B. beim Rasieren oder wenn Sie sich schneiden,

auftreten können, sind in der Regel ohne Bedeutung. Wenn Sie trotzdem

verunsichert sind, sollten Sie sich mit Ihrem behandelnden Arzt

unverzüglich in Verbindung setzen (siehe Abschnitt 2 „Warnhinweise und

Vorsichtsmaßnahmen“).

Andere Nebenwirkungen sind:

Häufige Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10 Behandelten

betreffen)

Durchfall, Bauchschmerzen, Verdauungsstörungen oder

Sodbrennen

Gelegentliche Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 100 Behandelten

betreffen)

Kopfschmerzen, Benommenheit/Schwindel, Kribbeln und

Taubheitsempfinden

Magengeschwür, Magenschleimhautentzündung (Gastritis,

mögliche Anzeichen sind Magenschmerzen), Erbrechen,

Übelkeit, Verstopfung, starke Blähungen

Hautausschläge, Juckreiz

Seltene Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten

betreffen)

Schwindel/Gleichgewichtsstörungen

Vergrößerung der Brustdrüsen bei Männern

Sehr seltene Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10.000 Behandelten

betreffen)

Gelbsucht

starke Bauchschmerzen mit oder ohne Rückenschmerzen

(Entzündung der Bauchspeicheldrüse, Entzündung des Darms)

Fieber

Atembeschwerden, mitunter verbunden mit Husten

allgemeine allergische Reaktionen (zum Beispiel allgemeines

Hitzegefühl mit plötzlichem allgemeinen Unwohlsein bis hin zur

Ohnmacht), Schwellungen im Mundbereich, Blasenbildung der

Haut, allergische Hautreaktionen

Entzündung der Mundschleimhaut (Stomatitis)

niedriger Blutdruck

Entzündung von Blutgefäßen, oft mit Hautausschlag

Verwirrtheitszustände, Halluzinationen

Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen

Geschmacksveränderungen, Geschmacksverlust

Nebenwirkungen mit nicht bekannter Häufigkeit (Häufigkeit auf

Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Überempfindlichkeitsreaktionen mit Brust- oder

Bauchschmerzen,

Anzeichen eines anhaltenden niedrigen Blutzuckers.

Zusätzlich kann Ihr Arzt Veränderungen in Ihrem Blutbild oder bei

Urintests feststellen.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt

oder Apotheker. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser

Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch

direkt dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de

anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu

beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses

Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

WIE IST CLOPIDOGREL HYDROCHLORID SANDOZ

AUFZUBEWAHREN?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton und auf der

Blisterpackung nach „verwendbar bis“ angegebenen Verfallsdatum nicht

mehr verwenden. Das Verfallsdatum bezieht sich auf den letzten Tag des

angegebenen Monats.

Nicht über 25 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den

Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nicht verwenden, wenn Sie sichtbare

Anzeichen einer Beschädigung der Blisterpackung oder der Filmtabletten

bemerken.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser. Fragen Sie Ihren

Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr

verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6.

INHALT DER PACKUNG UND WEITERE INFORMATIONEN

Was Clopidogrel hydrochlorid Sandoz enthält

Der Wirkstoff ist Clopidogrel.

Jede Tablette enthält 75 mg Clopidogrel (als Hydrochlorid).

Die sonstigen Bestandteile im Tablettenkern sind mikrokristalline

Cellulose, Hyprolose, hydriertes Rizinusöl und im Filmüberzug

Hypromellose, Titandioxid, Macrogol 400, Eisen(III)-oxid

Wie Clopidogrel hydrochlorid Sandoz aussieht und Inhalt der

Packung

Pinkfarbene, mit einem Filmüberzug versehene, runde Tabletten mit

beidseitig ebener Oberfläche

Die Filmtabletten sind in OPA/ALU/PVC/Aluminium-Blisterpackungen

verpackt, die in eine Faltschachtel eingeschoben sind.

Packungsgrößen: 28 und 100 Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr

gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer

Hexal AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908-0

Telefax: (08024) 908-1290

E-Mail: service@hexal.com

Hersteller

Salutas Pharma GmbH

Otto-von-Guericke-Allee 1

39179 Barleben

oder

Lek Pharmaceuticals d.d.

Verovškova 57

1526 Ljubljana

Slowenien

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedsstaaten des Europäischen

Wirtschaftsraumes (EWR) unter den folgenden Bezeichnungen

zugelassen:

Deutschland

Clopidogrel hydrochlorid Sandoz 75 mg

Filmtabletten

Belgien

Clopidogrel (HCl) Sandoz 75 mg filmomhulde

tabletten

Niederlande

CLOPIDOGREL (ALS HYDROCHLORIDE)

SANDOZ 75 MG FILMOMHULDE TABLETTEN

Vereinigtes

Königreich

Clopidogrel 75 mg Film-coated Tablets

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im August 2019.

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Clopidogrel hydrochlorid Sandoz 75 mg Filmtabletten

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 75 mg Clopidogrel (als Hydrochlorid).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Pinkfarbene, mit einem Filmüberzug versehene, runde Tabletten mit beidseitig

ebener Oberfläche.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Sekundärprävention atherothrombotischer Ereignisse

Clopidogrel ist indiziert bei:

erwachsenen Patienten mit Herzinfarkt (wenige Tage bis weniger als

35 Tage zurückliegend), mit ischämischem Schlaganfall (7 Tage bis

weniger als 6 Monate zurückliegend) oder mit nachgewiesener peripherer

arterieller Verschlusskrankheit.

erwachsenen Patienten mit akutem Koronarsyndrom:

akutes Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebung (instabile Angina

Pectoris oder Non-Q-Wave-Myokardinfarkt), einschließlich Patienten,

denen bei einer perkutanen Koronarintervention ein Stent implantiert

wurde, in Kombination mit Acetylsalicylsäure (ASS).

akuter Myokardinfarkt mit ST-Strecken-Hebung, in Kombination mit ASS

bei medizinisch behandelten Patienten, für die eine thrombolytische

Therapie in Frage kommt.

Prävention atherothrombotischer und thromboembolischer Ereignisse bei

Vorhofflimmern

Bei erwachsenen Patienten mit Vorhofflimmern, bei denen wenigstens ein

Risikofaktor für vaskuläre Ereignisse vorliegt, die keine Vitamin-K-Antagonisten-

(VKA-)Therapie erhalten können und die ein geringes Blutungsrisiko aufweisen, ist

Clopidogrel

in Kombination mit ASS angezeigt zur Prophylaxe atherothrombotischer und

thromboembolischer Ereignisse, einschließlich Schlaganfall.

Weitere Informationen sind im Abschnitt 5.1 enthalten.

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Erwachsene und ältere Patienten

Es werden einmal täglich 75 mg Clopidogrel gegeben.

Bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom:

Akutes Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebung (instabile Angina Pectoris

oder Non-Q-Wave-Myokardinfarkt): Die Clopidogrel-Therapie sollte mit einer

einmaligen Aufsättigungsdosis von 300 mg (Loading dose) begonnen werden

und dann langfristig mit 75 mg einmal täglich fortgesetzt werden [in

Kombination mit täglich 75-325 mg Acetylsalicylsäure (ASS)]. Da höhere ASS-

Dosierungen mit einem erhöhten Blutungsrisiko assoziiert waren, wird eine

ASS-Dosis bis höchstens 100 mg empfohlen. Die optimale Behandlungsdauer

ist nicht formal festgeschrieben. Klinische Studiendaten belegen eine

Anwendung von bis zu 12 Monaten, und der maximale Nutzen wurde nach

3 Monaten gesehen (siehe Abschnitt 5.1).

Akuter Myokardinfarkt mit ST-Strecken-Hebung: Die Clopidogrel-Therapie sollte

mit einer einmaligen Aufsättigungsdosis von 300 mg (Loading dose) begonnen

werden und dann einmal täglich in einer Dosis von 75 mg in Kombination mit

ASS mit oder ohne Thrombolytika gegeben werden. Die Therapie bei Patienten

über 75 Jahren sollte ohne Aufsättigungsdosis beginnen. Die

Kombinationstherapie sollte so früh wie möglich nach Auftreten der Symptome

initiiert und für mindestens vier Wochen fortgesetzt werden. Der Nutzen der

Kombination von Clopidogrel mit ASS über vier Wochen hinaus wurde nicht

untersucht (siehe Abschnitt 5.1).

Bei Patienten mit Vorhofflimmern sollte Clopidogrel einmal täglich in einer Dosis

von 75 mg gegeben werden. ASS (75-100 mg täglich) sollte in Kombination mit

Clopidogrel begonnen und weitergeführt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Wenn eine Dosis vergessen wurde:

- Innerhalb von 12 Stunden nach der regulär geplanten Zeit: Patienten sollten

die Dosis sofort einnehmen und die nächste Dosis dann wieder zur regulär

geplanten Zeit.

- Nach mehr als 12 Stunden: Patienten sollten die Dosis zum regulär

vorgesehenen nächsten Einnahmezeitpunkt einnehmen und nicht die Dosis

verdoppeln.

Kinder und Jugendliche

Clopidogrel darf bei Kindern nicht angewendet werden, da Bedenken zur

Wirksamkeit vorliegen (siehe Abschnitt 5.1).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die therapeutische Erfahrung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist

begrenzt (siehe Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Leberfunktion

Die therapeutische Erfahrung bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung,

die eine hämorrhagische Diathese aufweisen können, ist begrenzt (siehe

Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Das Arzneimittel kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1

genannten sonstigen Bestandteile

schwere Leberfunktionsstörungen

akute pathologische Blutung, wie bei Magen-Darm-Geschwüren oder

intrakraniellen Blutungen

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Blutungen und hämatologische Störungen

Wegen des Risikos für Blutungen und hämatologische Nebenwirkungen sollte

sofort eine Bestimmung des Blutbildes und/oder ein anderes geeignetes

Testverfahren erwogen werden, wenn während der Behandlung der klinische

Verdacht auf eine Blutung entsteht (siehe Abschnitt 4.8). Wie auch andere

thrombozytenfunktionshemmende Arzneimittel, sollte Clopidogrel mit Vorsicht

bei Patienten angewendet werden, die wegen eines Traumas, eines operativen

Eingriffs oder anderer Erkrankungen ein erhöhtes Blutungsrisiko haben, sowie

bei Patienten, die ASS, Heparin, Glykoprotein-IIb/IIIa-Antagonisten oder nicht-

steroidale antiinflammatorische Arzneimittel (NSAR), einschließlich COX-2-

Inhibitoren oder selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) oder

andere mit einem Blutungsrisiko assoziierte Arzneimittel wie Pentoxifyllin

erhalten (siehe Abschnitt 4.5). Diese Patienten sollten hinsichtlich jeglicher

Blutungsanzeichen einschließlich okkulter Blutungen sorgfältig überwacht

werden, besonders während der ersten Behandlungswochen und/oder nach

invasiver kardialer Intervention oder Operation. Die gleichzeitige Anwendung

von Clopidogrel mit oralen Antikoagulanzien wird nicht empfohlen, da Blutungen

verstärkt werden können (siehe Abschnitt 4.5).

Wenn bei einem Patienten eine elektive Operation vorgesehen ist und ein

thrombozytenfunktionshemmender Effekt vorübergehend unerwünscht ist, sollte

Clopidogrel 7 Tage vor der Operation abgesetzt werden. Die Patienten sollten

dem Arzt oder Zahnarzt mitteilen, dass sie Clopidogrel einnehmen, wenn ein

operativer Eingriff geplant ist oder ein neues Arzneimittel genommen werden

soll. Clopidogrel verlängert die Blutungszeit und sollte bei Patienten mit zu

Blutungen neigenden Läsionen (besonders gastrointestinal und intraokulär) mit

Vorsicht angewendet werden.

Die Patienten sind zu informieren, dass es bei Einnahme von Clopidogrel (allein

oder in Kombination mit ASS) länger als sonst dauern könnte, bis eine Blutung

zum Stillstand kommt, und dass sie dem Arzt jede ungewöhnliche Blutung

(ungewöhnliche Lokalisation oder Dauer) melden sollten.

Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP)

Nach der Einnahme von Clopidogrel wurde sehr selten eine thrombotisch-

thrombozytopenische Purpura (TTP) beobachtet und dies manchmal bereits

nach kurzer Einnahmedauer. Die TTP ist gekennzeichnet durch

Thrombozytopenie und mikroangiopathische hämolytische Anämie in

Verbindung mit neurologischen Symptomen, Nierenfunktionsstörungen oder

Fieber. Eine TTP ist potenziell lebensbedrohlich und erfordert eine sofortige

Behandlung einschließlich Plasmapherese.

Erworbene Hämophilie

Es wurde von erworbener Hämophilie nach der Einnahme von Clopidogrel

berichtet. Im Falle einer bestätigten isolierten Verlängerung der aktivierten

partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) mit oder ohne Blutungen, sollte eine

erworbene Hämophilie in Betracht gezogen werden. Patienten mit der

bestätigten Diagnose einer erworbenen Hämophilie müssen von einem

Spezialisten versorgt und behandelt werden, und Clopidogrel muss abgesetzt

werden.

Vor Kurzem aufgetretener Schlaganfall

Nach akutem ischämischen Schlaganfall (weniger als 7 Tage zurückliegend)

kann Clopidogrel nicht empfohlen werden, da hierfür keine Daten vorliegen.

Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19)

Pharmakogenetik: Bei Patienten, die langsame CYP2C19-Metabolisierer sind, wird

bei empfohlener Clopidogrel-Dosierung weniger aktiver Metabolit von Clopidogrel

gebildet, was einen verminderten Effekt auf die Thrombozytenfunktion zur Folge

hat. Es sind Tests verfügbar, mit denen der CYP2C19-Genotyp des Patienten

bestimmt werden kann.

Da Clopidogrel teilweise durch CYP2C19 zu seinem aktiven Metaboliten

verstoffwechselt wird, ist zu erwarten, dass der Gebrauch von Arzneimitteln, die die

Aktivität dieses Enzyms hemmen, zu einem erniedrigten Spiegel des aktiven

Metaboliten von Clopidogrel führt. Die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung

ist ungewiss. Als Vorsichtsmaßnahme sollte vom gleichzeitigen Gebrauch starker

oder mäßig starker CYP2C19-Inhibitoren abgeraten werden (siehe Abschnitt 4.5

bzgl. einer Liste von CYP2C19-Inhibitoren, siehe auch Abschnitt 5.2).

CYP2C8-Substrate

Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig mit Clopidogrel und

Substraten von CYP2C8 behandelt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Kreuzreaktionen unter Thienopyridinen

Patienten sollten auf eine Überempfindlichkeit gegen Thienopyridine (wie z. B.

Clopidogrel, Ticlopidin, Prasugrel) in der Vorgeschichte untersucht werden, da

Kreuzreaktionen unter Thienopyridinen berichtet worden sind (siehe Abschnitt

4.8). Thienopyridine können schwache bis schwere allergische Reaktionen, wie

z. B. Hautauschlag, Angioödem oder hämatologische Kreuzreaktionen, wie z.

B. Thrombozytopenie und Neutropenie, verursachen. Bei Patienten, die bereits

eine allergische Reaktion und/oder eine hämatologische Reaktion gegen ein

anderes Thienopyridin gezeigt haben, kann ein erhöhtes Risiko für die

Entwicklung der gleichen oder einer anderen Reaktion bestehen. Eine

Überwachung von Patienten mit bekannter Allergie gegen Thienopyridine auf

Anzeichen einer Überempfindlichkeit wird angeraten.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Es liegen bisher nur begrenzte therapeutische Erfahrungen mit Clopidogrel bei

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen vor. Daher ist Clopidogrel bei diesen

Patienten mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Es liegen bisher nur begrenzte Erfahrungen mit Clopidogrel bei Patienten mit

mäßigen Leberfunktionsstörungen und damit möglicherweise verbundener

hämorrhagischer Diathese vor. Daher ist Clopidogrel bei diesen Patienten mit

Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 4.2).

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige

Wechselwirkungen

Arzneimittel mit assoziiertem Blutungsrisiko: Es besteht ein erhöhtes Blutungsrisiko

aufgrund des möglichen additiven Effekts. Die gleichzeitige Anwendung von

Arzneimitteln mit assoziiertem Blutungsrisiko sollte mit Vorsicht erfolgen (siehe

Abschnitt 4.4).

Orale Antikoagulanzien: Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel und oralen

Antikoagulanzien wird nicht empfohlen, da Blutungen verstärkt werden können

(siehe Abschnitt 4.4). Obwohl die Anwendung von Clopidogrel 75 mg/Tag weder

die Pharmakokinetik von S-Warfarin noch die „International Normalized Ratio“

(INR) bei Patienten, die eine Warfarin-Langzeittherapie erhalten, verändert, erhöht

die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel mit Warfarin das Blutungsrisiko

aufgrund unabhängiger Auswirkungen auf die Hämostase.

Glykoprotein-IIb/IIIa-Inhibitoren: Clopidogrel sollte mit Vorsicht bei Patienten

angewendet werden, die gleichzeitig mit Glykoprotein-IIb/IIIa-Inhibitoren behandelt

werden (siehe Abschnitt 4.4).

Acetylsalicylsäure (ASS): ASS hatte keinen Einfluss auf die Clopidogrel-vermittelte

Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation. Clopidogrel führte

dagegen zu einer Potenzierung der Wirkung von ASS auf die kollageninduzierte

Thrombozytenaggregation. Die gleichzeitige Gabe von 2-mal täglich 500 mg ASS

für einen Tag führte zu keiner signifikanten Zunahme der Clopidogrel-bedingten

Verlängerung der Blutungszeit. Eine pharmakodynamische Wechselwirkung

zwischen Clopidogrel und Acetylsalicylsäure, die zu einem erhöhten Blutungsrisiko

führt, ist möglich. Deshalb sollte eine Kombinationstherapie nur mit Vorsicht

durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4). Allerdings sind Clopidogrel und ASS

gemeinsam bis zu einem Jahr lang gegeben worden (siehe Abschnitt 5.1).

Heparin: In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden war es unter

Clopidogrel weder notwendig, die Heparin-Dosierung anzupassen, noch

veränderte Clopidogrel den Einfluss von Heparin auf die Blutgerinnung. Die

gleichzeitige Gabe von Heparin hatte keine Wirkung auf die Clopidogrel-induzierte

Hemmung der Thrombozytenaggregation. Eine pharmakodynamische

Wechselwirkung zwischen Clopidogrel und Heparin, die zu einem erhöhten

Blutungsrisiko führt, ist möglich. Deshalb sollte eine Kombinationstherapie nur mit

Vorsicht durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Thrombolytika: Die Unbedenklichkeit einer gleichzeitigen Gabe von Clopidogrel,

direkten oder indirekten Thrombolytika (fibrin- oder nicht fibrinspezifisch) und

Heparinen wurde bei Patienten mit akutem Herzinfarkt untersucht. Die Inzidenz

von klinisch relevanten Blutungen entsprach derjenigen bei gleichzeitiger Gabe

von thrombolytischen Substanzen und Heparin zusammen mit ASS (siehe

Abschnitt 4.8).

Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR): In einer klinischen Studie mit Probanden

führte die gleichzeitige Gabe von Clopidogrel und Naproxen zu einem vermehrten

okkulten gastrointestinalen Blutverlust. Aufgrund des Fehlens von

Interaktionsstudien mit anderen NSAR ist jedoch derzeit nicht bekannt, ob bei allen

NSAR ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Blutungen besteht. Demnach sollte

die gleichzeitige Gabe von NSAR, einschließlich COX-2-Inhibitoren, und

Clopidogrel mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI): Da SSRI die Aktivierung der

Thrombozyten beeinflussen und das Blutungsrisiko erhöhen, sollte die

gleichzeitige Gabe von SSRI mit Clopidogrel mit Vorsicht erfolgen.

Andere gleichzeitige Therapie:

Eine signifikant niedrigere Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten von

Clopidogrel und eine reduzierte Thrombozytenhemmung wurden bei HIV-infizierten

Patienten beobachtet, die mit durch Ritonavir oder Cobicistat geboosterten

antiretroviralen Therapien (ART) behandelt wurden. Obwohl die klinische Relevanz

dieser Ergebnisse unbekannt ist, gab es spontane Berichte von HIV-infizierten

Patienten, die mit geboosterten ART behandelt wurden und unter

Clopidogrelbehandlung nach der Beseitigung eines Verschlusses erneut einen

Verschluss oder thrombotische Ereignisse erlitten. Die Exposition gegenüber

Clopidogrel und eine durchschnittsliche Thrombozytenhemmung können durch

eine gleichzeitige Anwendung von Ritonavir herabgesetzt werden. Daher sollte von

einer gleichzeitigen Anwendung von Clopidogrel mit geboosterten ART- abgeraten

werden.

Da Clopidogrel teilweise durch CYP2C19 in seinen aktiven Metaboliten überführt

wird, ist zu erwarten, dass die Einnahme von Arzneimitteln, die die Aktivität dieses

Enzyms hemmen, zu einem verringerten Blutspiegel des aktiven Metaboliten von

Clopidogrel führt. Die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung ist ungewiss. Als

Vorsichtsmaßnahme sollte von der gleichzeitigen Einnahme starker oder mäßig

starker CYP2C19-Inhibitoren abgeraten werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Zu den Arzneimitteln, die starke oder mäßig starke CYP2C19 Inhibitoren

darstellen, gehören z. B. Omeprazol und Esomeprazol, Fluvoxamin, Fluoxetin,

Moclobemid, Voriconazol, Fluconazol, Ticlopidin, Carbamazepin und Efavirenz.

Protonenpumpen-Inhibitoren (PPI): Die Anwendung von einmal täglich 80 mg

Omeprazol entweder gleichzeitig mit Clopidogrel oder im Abstand von 12 Stunden

verminderte die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten um 45 %

(Aufsättigungsdosis) und 40 % (Erhaltungsdosis). Die Abnahme war verbunden mit

einer Reduktion der Hemmung der Thrombozytenaggregation um 39 %

(Aufsättigungsdosis) und 21 % (Erhaltungsdosis). Esomeprazol hat vermutlich eine

ähnliche Wechselwirkung mit Clopidogrel.

In Beobachtungsstudien und klinischen Prüfungen wurden widersprüchliche Daten

zu den klinischen Auswirkungen dieser pharmakokinetischen

(PK)/pharmakodynamischen (PD) Wechselwirkung, wie schwere kardiovaskuläre

Ereignisse, berichtet. Als Vorsichtsmaßnahme sollte von der gleichzeitigen

Anwendung von Omeprazol oder Esomeprazol abgeraten werden (siehe Abschnitt

4.4). Eine weniger ausgeprägte Abnahme der Exposition gegenüber dem

Metaboliten wurde mit Pantoprazol oder Lansoprazol beobachtet.

Die Plasma-Konzentrationen des aktiven Metaboliten waren um 20 %

(Aufsättigungsdosis) und 14 % (Erhaltungsdosis) während der gleichzeitigen

Anwendung von einmal täglich 80 mg Pantoprazol reduziert. Dies war verbunden

mit einer durchschnittlichen Abnahme der Hemmung der

Thrombozytenaggregation um 15 % bzw. 11 %. Diese Ergebnisse weisen darauf

hin, dass Clopidogrel zusammen mit Pantoprazol angewendet werden kann.

Es gibt keine Erkenntnisse, dass andere Arzneimittel, die die Magensäure

reduzieren, wie H

-Blocker oder Antazida, die

thrombozytenaggregationshemmende Wirkung von Clopidogrel beeinträchtigen.

Andere Arzneimittel: Es wurden zahlreiche weitere klinische Studien mit

Clopidogrel und anderen gleichzeitig gegebenen Arzneimitteln durchgeführt, um

mögliche pharmakokinetische und pharmakodynamische Wechselwirkungen zu

untersuchen. Es wurden keine klinisch signifikanten pharmakodynamischen

Wechselwirkungen beobachtet, wenn Clopidogrel zusammen mit Atenolol,

Nifedipin oder einer Kombination aus Atenolol und Nifedipin gegeben wurde. Auch

eine gleichzeitige Gabe von Phenobarbital oder Östrogen hatte keinen

signifikanten Einfluss auf die Pharmakodynamik von Clopidogrel.

Die gleichzeitige Gabe von Clopidogrel hatte keinen Einfluss auf die

Pharmakokinetik von Digoxin oder Theophyllin. Antazida veränderten die

Resorptionsrate von Clopidogrel nicht.

Die Ergebnisse der CAPRIE-Studie zeigen, dass Phenytoin und Tolbutamid, die

durch CYP2C9 verstoffwechselt werden, zusammen mit Clopidogrel unbedenklich

gegeben werden können.

CYP2C8-Substrate: Clopidogrel erhöht nachweislich die Repaglinidexposition bei

Probanden. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass die gesteigerte

Repaglinidexposition auf einer Inhibition von CYP2C8 durch den glucuronidierten

Metaboliten von Clopidogrel beruht. Aufgrund des Risikos erhöhter

Plasmakonzentrationen sollte die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel und

Arzneimitteln, die primär über CYP2C8 metabolisiert werden (z. B. Repaglinid,

Paclitaxel), mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Abgesehen von den oben beschriebenen Informationen zu spezifischen

Arzneimittelwechselwirkungen, gibt es einige Arzneimittel, die Patienten mit

atherothrombotischen Erkrankungen häufig gegeben werden, zu denen keine

Interaktionsstudien mit Clopidogrel durchgeführt worden sind. Allerdings haben

Patienten, die in klinische Studien mit Clopidogrel eingeschlossen wurden, eine

Vielzahl weiterer Arzneimittel wie Diuretika, Betablocker, ACE-Hemmer,

Kalziumkanalblocker, Cholesterinsenker, Koronar-Vasodilatatoren, Antidiabetika

(einschließlich Insulin), Antiepileptika und GP-IIb/IIIa-Antagonisten erhalten ohne

Hinweis auf klinisch relevante unerwünschte Interaktionen.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Da keine klinischen Daten über die Einnahme von Clopidogrel während der

Schwangerschaft vorliegen, ist es als Vorsichtsmaßnahme vorzuziehen,

Clopidogrel während der Schwangerschaft nicht anzuwenden.

Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche

Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder

postnatale Entwicklung schließen (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Clopidogrel in die menschliche Muttermilch übergeht.

Tierexperimentelle Untersuchungen haben einen Übergang von Clopidogrel in die

Muttermilch gezeigt. Als Vorsichtsmaßnahme sollte während der Clopidogrel-

Therapie abgestillt werden.

Fertilität

In Tierstudien konnte nicht nachgewiesen werden, dass Clopidogrel die Fertilität

beeinträchtigt.

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen

Clopidogrel hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die

Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit der Anwendung von Clopidogrel wurde im Rahmen klinischer

Studien an mehr als 44.000 Patienten untersucht. Mehr als 12.000 dieser

Patienten erhielten das Arzneimittel ein Jahr oder länger. In der CAPRIE-Studie

erwies sich Clopidogrel in einer Dosierung von 75 mg/Tag insgesamt als

vergleichbar mit ASS in einer Dosierung von 325 mg/Tag, unabhängig von Alter,

Geschlecht und ethnischer Zugehörigkeit. Die in den Studien CAPRIE, CURE,

CLARITY, COMMIT und ACTIVE-A beobachteten klinisch relevanten

Nebenwirkungen werden nachfolgend diskutiert. Zusätzlich zu den Erfahrungen im

Rahmen klinischer Studien wurden Arzneimittelnebenwirkungen spontan berichtet.

Blutungen sind sowohl in klinischen Studien als auch nach der Markteinführung die

häufigsten berichteten Reaktionen und zwar meistens im ersten

Behandlungsmonat.

In der CAPRIE-Studie betrug die Gesamtinzidenz von Blutungen bei Patienten, die

entweder mit Clopidogrel oder ASS behandelt wurden, 9,3 %. Die Häufigkeit

schwerer Blutungen war in der Clopidogrel-Gruppe und in der ASS-Gruppe

vergleichbar.

In der CURE-Studie gab es keine zusätzlichen schweren Blutungen unter

Clopidogrel plus ASS innerhalb von 7 Tagen nach koronarer Bypassoperation bei

Patienten, die die antithrombozytäre Therapie mehr als 5 Tage vor dem Eingriff

beendet hatten. Bei Patienten, die die Therapie innerhalb der letzten 5 Tage vor

der Bypassoperation beibehalten hatten, betrug die Blutungsrate 9,6 % für

Clopidogrel plus ASS gegenüber 6,3 % für Placebo plus ASS.

In der CLARITY-Studie war die Blutungsrate unter Clopidogrel plus ASS

gegenüber Placebo plus ASS erhöht. Die Inzidenz schwerer Blutungen war in

beiden Gruppen vergleichbar. Dieses Ergebnis war in allen Subgruppen definiert

nach Basischarakteristika und Art der fibrinolytischen oder Heparintherapie

konsistent.

In der COMMIT-Studie war die Rate nicht-zerebraler schwerer Blutungen oder

zerebraler Blutungen niedrig und ähnlich in beiden Gruppen.

In der ACTIVE-A-Studie war die Rate schwerer Blutungen in der Clopidogrel +

ASS-Gruppe höher als in der Placebo + ASS-Gruppe (6,7 % vs. 4,3 %). Schwere

Blutungen waren in beiden Gruppen hauptsächlich extrakraniellen Ursprungs

(Clopidogrel + ASS-Gruppe: 5,3 %; Placebo + ASS-Gruppe: 3,5 %), vor allem aus

dem Gastrointestinaltrakt (3,5 % vs. 1,8 %). Es traten deutlich mehr intrakranielle

Blutungen in der mit Clopidogrel + ASS behandelten Gruppe im Vergleich zu der

Placebo + ASS-Gruppe auf (1,4 % bzw. 0,8 %). Es gab keinen statistisch

signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen in der Rate tödlicher Blutungen

(Clopidogrel + ASS-Gruppe: 1,1 %; Placebo + ASS-Gruppe: 0,7 %) und

hämorrhagischer Schlaganfälle (0,8 % bzw. 0,6 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen, die entweder während klinischer Studien oder spontan berichtet

wurden, sind in der folgenden Tabelle aufgelistet. Ihre Häufigkeit ist definiert unter

Verwendung der folgenden Einteilung: häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich

(≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000),

nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach

abnehmendem Schweregrad angegeben.

Systemorganklasse Häufig

Gelegentlich

Selten

Sehr selten, nicht

bekannt

Erkrankungen des

Blutes und des

Lymphsystems

Thrombozytopeni

e, Leukopenie,

Eosinophilie

Neutropenie,

inklusive

schwerer

Neutropenie

Thrombotisch-

thrombozytopenische

Purpura (TTP, siehe

Abschnitt 4.4),

aplastische Anämie,

Panzytopenie,

Agranulozytose,

schwere

Thrombozytopenie,

erworbene

Hämophilie A,

Granulozytopenie,

Anämie

Erkrankungen des

Immunsystems

Serumkrankheit,

anaphylaktische

Reaktionen,

kreuzreaktive

Arzneimittel-

Überempfindlichkeit

unter

Thienopyridinen (wie

z. B. Ticlopidin,

Prasugrel) (siehe

Abschnitt 4.4)*;

Insulinautoimmunsyn

drom, das zu

schwerer

Hypoglykämie führen

kann, insbesondere

bei Patienten mit

HLA-DRA4-Subtyp

(häufigeres

Vorkommen in der

japanischen

Bevölkerung)*

Psychiatrische

Erkrankungen

Halluzinationen,

Verwirrtheit

Erkrankungen des

Nervensystems

Intrakranielle

Blutungen (einige

Fälle mit

tödlichem

Ausgang),

Kopfschmerzen,

Parästhesien,

Schwindel/

Benommenheit

Geschmacksstörung

Geschmacksverlust

Augenerkrankungen

Augenblutungen

(konjunktival,

okular, retinal)

Systemorganklasse Häufig

Gelegentlich

Selten

Sehr selten, nicht

bekannt

Erkrankungen des

Ohrs und des

Labyrinths

Vertigo

Herzerkrankungen

Kounis-Syndrom

(allergische

vasospastische

Angina/allergischer

Myokardinfarkt) im

Zusammenhang mit

einer

Überempfindlichkeitsr

eaktion

durch

Clopidogrel*

Gefäßerkrankungen Hämatome

Schwere Blutungen,

Blutungen operativer

Wunden, Vaskulitis,

Hypotonie

Erkrankungen der

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums

Epistaxis

Atemwegsblutungen

(Hämoptyse,

Lungenblutungen),

Bronchospasmen,

interstitielle

Pneumonie,

eosinophile

Pneumonie

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakt

Gastrointestinale

Blutungen,

Durchfall,

Bauchschmerze

n, Dyspepsie

Ulcus ventriculi

und Ulcus

duodeni,

Gastritis,

Erbrechen,

Übelkeit,

Verstopfung,

Flatulenz

Retroperitonea

le Blutungen

Gastrointestinale und

retroperitoneale

Blutungen mit

tödlichem Ausgang,

Pankreatitis, Kolitis

(einschließlich

ulceröser und

lymphozytärer

Kolitis), Stomatitis

Leber- und

Gallenerkrankungen

Akutes

Leberversagen,

Hepatitis, Leberwerte

außerhalb der Norm

Systemorganklasse Häufig

Gelegentlich

Selten

Sehr selten, nicht

bekannt

Erkrankungen der

Haut und des

Unterhaut-

zellgewebes

Bluterguss

Ausschlag,

Juckreiz,

Blutungen der

Haut (Purpura)

Bullöse Dermatitis

(toxische epidermale

Nekrolyse, Stevens-

Johnson-Syndrom,

Erythema multiforme,

akut generalisiertes

pustulöses Exanthem

AGEP ), Angioödem,

Arzneimittel-

induziertes

Hypersensitivitäts-

syndrom,

Arzneimittelexanthem

mit Eosinophilie und

systemischen

Symptomen

(DRESS),

erythematöses oder

exfoliatives

Exanthem, Urtikaria,

Ekzem, Lichen

planus

Skelettmuskulatur-

und Bindegewebs-

erkrankungen

Blutungen im Muskel-

bzw. Skelettbereich

(Hämarthrose),

Arthritis, Arthralgie,

Myalgie

Erkrankungen der

Geschlechtsorgane

und der Brustdrüse

Gynäkomastie

Erkrankungen der

Nieren und

Harnwege

Hämaturie

Glomerulonephritis,

Anstieg des

Serumkreatinins

Allgemeine

Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Blutung an

Punktionsstellen

Fieber

Untersuchungen

Blutungszeit

verlängert,

Neutrophilenzahl

vermindert,

Thrombozytenzah

l vermindert

*Angaben beziehen sich auf Clopidogrel mit Häufigkeit „nicht bekannt“.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von

großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des

Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von

Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

Eine Clopidogrel-Überdosis kann zu verlängerter Blutungszeit und

anschließenden Blutungskomplikationen führen. Eine angemessene Therapie

sollte in Erwägung gezogen werden, wenn Blutungen beobachtet werden. Ein

Antidot zu Clopidogrel ist bisher nicht bekannt. Wenn eine rasche

Normalisierung der Blutungszeit notwendig ist, könnte eine Plättchentransfusion

die Wirkung von Clopidogrel aufheben.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Thrombozytenaggregationshemmer, exkl.

Heparin

ATC-Code: B01AC04

Wirkmechanismus

Clopidogrel ist ein Prodrug. Einer seiner Metaboliten ist ein Inhibitor der

Thrombozytenaggregation. Clopidogrel muss durch CYP450-Enzyme metabolisiert

werden, um den aktiven Metaboliten, der die Thrombozytenaggregation hemmt, zu

bilden. Der aktive Metabolit von Clopidogrel hemmt selektiv die Bindung von

Adenosindiphosphat (ADP) an dessen Thrombozytenrezeptor (P2Y12) und die

nachfolgende ADP-vermittelte Aktivierung des Glycoprotein-(GP-)IIb/IIIa-

Komplexes, so dass es zu einer Hemmung der Thrombozytenaggregation kommt.

Aufgrund der irreversiblen Bindung sind Thrombozyten für den Rest ihrer

Lebenszeit (ungefähr 7-10 Tage) beeinträchtigt und die Wiederherstellung der

normalen Thrombozytenfunktion entspricht der Geschwindigkeit der

Thrombozytenneubildung. Darüber hinaus hemmt Clopidogrel auch die durch

andere Substanzen ausgelöste Thrombozytenaggregation, indem die Verstärkung

der Thrombozytenaktivierung durch das freigesetzte ADP gehemmt wird.

Da der aktive Metabolit durch CYP450-Enzyme gebildet wird (einige davon

unterliegen einem genetischen Polymorphismus oder können durch andere

Arzneimittel gehemmt werden), werden nicht alle Patienten eine ausreichende

Thrombozytenaggregationshemmung haben.

Pharmakodynamische Wirkungen

Wiederholte Gaben von täglich 75 mg führten bereits ab dem ersten Tag zu einer

ausgeprägten Hemmung der ADP-vermittelten Thrombozytenaggregation, die

stetig zunahm und zwischen dem 3. und dem 7. Tag einen Steady State erreichte.

Bei Erreichen des Steady State mit einer täglichen Dosierung von 75 mg betrug

die durchschnittliche Hemmung zwischen 40 % und 60 %. Die

Thrombozytenaggregation und Blutungszeit normalisierten sich im Allgemeinen

innerhalb von 5 Tagen nach Beendigung der Therapie.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Clopidogrel wurden in

5 Doppelblindstudien mit über 88.000 Patienten untersucht: in der CAPRIE-Studie,

ein Vergleich von Clopidogrel und ASS, und in den Studien CURE, CLARITY,

COMMIT und ACTIVE-A, in denen Clopidogrel mit Placebo, jeweils in Kombination

mit ASS und anderen Standardtherapien, verglichen wurde.

Kurz zurückliegender Myokardinfarkt (MI) oder Schlaganfall sowie nachgewiesene

periphere arterielle Verschlusskrankheit

An der CAPRIE-Studie nahmen 19.185 Patienten mit Atherothrombose teil, die

durch einen kürzlich erfolgten Herzinfarkt (< 35 Tage), einen kürzlich erfolgten

ischämischen Schlaganfall (zwischen 7 Tagen und 6 Monaten) oder durch

nachgewiesene periphere arterielle Verschlusskrankheit (pAVK) in Erscheinung

trat. Die Patienten erhielten nach Randomisierung entweder 75 mg/Tag

Clopidogrel oder 325 mg/Tag ASS und wurden 1 bis 3 Jahre beobachtet. In der

Herzinfarkt-Subgruppe erhielten die meisten Patienten in den ersten wenigen

Tagen nach dem akuten Infarkt ASS.

Clopidogrel reduzierte signifikant die Inzidenz von erneuten ischämischen

Ereignissen (kombinierter Endpunkt von Herzinfarkt, Schlaganfall und vaskulär

bedingtem Tod) im Vergleich zu ASS. In der „Intention-to-treat“-Analyse wurden in

der Clopidogrel-Gruppe 939 Ereignisse und in der ASS-Gruppe 1.020 Ereignisse

beobachtet (Relative Risikoreduktion (RRR) von 8,7 % [95 % CI: 0,2 bis 16,4];

p = 0,045). Dies bedeutet, dass pro 1.000 Patienten, die 2 Jahre lang behandelt

werden, bei zusätzlich 10 Patienten [CI: 0 bis 20] unter Clopidogrel im Vergleich zu

ASS ein erneutes ischämisches Ereignis verhindert wird. Die Analyse der

Gesamtmortalität als sekundärer Endpunkt zeigte keinen signifikanten Unterschied

zwischen Clopidogrel (5,8 %) und ASS (6,0 %).

In einer Subgruppenanalyse nach dem entsprechenden qualifizierenden Ereignis

(Herzinfarkt, ischämischer Schlaganfall, pAVK) schien der Nutzen am stärksten

(statistisch signifikant, p = 0,003) in der pAVK-Gruppe ausgeprägt zu sein

(insbesondere bei Patienten, die in ihrer Vergangenheit auch einen Herzinfarkt

erlitten hatten, RRR = 23,7 %; CI: 8,9 bis 36,2) und schien geringer (kein

signifikanter Unterschied zu ASS) ausgeprägt in der Schlaganfall-Gruppe

(RRR = 7,3 %; CI: -5,7 bis 18,7 [p = 0,258]). Bei Patienten, die ausschließlich

wegen eines kürzlich erfolgten Herzinfarktes in die Studie aufgenommen wurden,

war Clopidogrel zahlenmäßig unterlegen, aber nicht statistisch unterschiedlich zu

ASS (RRR = -4,0 %; CI: -22,5 bis 11,7 [p = 0,639]). Darüber hinaus legt eine

Subgruppenanalyse nach Alter nahe, dass der Nutzen von Clopidogrel bei

Patienten über 75 Jahre geringer war als der bei Patienten ≤ 75 Jahre.

Da die CAPRIE-Studie nicht darauf ausgelegt wurde, die Wirksamkeit in den

einzelnen Subgruppen zu evaluieren, ist unklar, ob die Unterschiede in der

Relativen Risikoreduktion je nach qualifizierendem Ereignis tatsächlich bestehen

oder zufallsbedingt sind.

Akutes Koronarsyndrom

In die CURE-Studie wurden 12.562 Patienten mit akutem Koronarsyndrom ohne

ST-Strecken-Hebung (instabile Angina Pectoris oder Non-Q-Wave-Myokardinfarkt)

eingeschlossen, die sich innerhalb von 24 Stunden nach der jüngsten

Brustschmerzepisode oder ischämietypischen Beschwerden vorgestellt hatten.

Zum Einschluss in die Studie mussten die Patienten entweder EKG-

Veränderungen, vereinbar mit einer neu aufgetretenen Ischämie, erhöhte kardiale

Enzyme oder mindestens zweifach erhöhte Troponin-I- oder -T-Spiegel aufweisen.

Die Patienten wurden zu Clopidogrel (300 mg einmalige Aufsättigungsdosis mit

anschließend 75 mg/Tag, n = 6.259) oder Placebo (n = 6.303), jeweils in

Kombination mit ASS (75-325 mg einmal täglich) und anderen Standardtherapien,

randomisiert. Die Patienten wurden bis zu einem Jahr lang behandelt. In der

CURE-Studie wurden 823 (6,6 %) Patienten begleitend mit GP-IIb/IIIa-

Rezeptorantagonisten behandelt. Heparine wurden bei über 90 % der Patienten

eingesetzt, und die relative Blutungsrate zwischen Clopidogrel und Placebo wurde

durch die begleitende Heparin-Therapie nicht signifikant beeinflusst.

Die Zahl der Patienten, die den primären Endpunkt (kardiovaskulärer [CV] Tod,

Myokardinfarkt [MI] oder Schlaganfall) erreichten, betrug in der Clopidogrel-

Gruppe 582 (9,3 %) und in der Placebo-Gruppe 719 (11,4 %) – eine 20 %ige

Reduktion des relativen Risikos (95 % CI von 10-28 %; p = 0,00009) zu Gunsten

der Clopidogrel-Gruppe. Die Relative Risikoreduktion betrug 17 %, wenn Patienten

konservativ behandelt wurden, 29 %, wenn bei den Patienten eine perkutane

transluminale koronare Angioplastie (PTCA) mit oder ohne Stent-Implantation

durchgeführt wurde, und 10 %, wenn eine aorto-koronare Bypassoperation

durchgeführt wurde. Neue kardiovaskuläre Ereignisse (primärer Endpunkt) wurden

in den jeweiligen Studienintervallen 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 und 9-12 Monate verhindert

mit einer Relativen Risikoreduktion von 22 % (CI: 8,6; 33,4), von 32 % (CI: 12,8;

46,4), von 4 % (CI: -26,9; 26,7), von 6 % (CI: -33,5; 34,3) bzw. von 14 % (CI: -31,6;

44,2). Über eine Behandlungsdauer von 3 Monaten hinaus verstärkte sich also der

Nutzen, der in der Clopidogrel plus ASS behandelten Gruppe beobachtet wurde,

nicht weiter, wohingegen das Blutungsrisiko persistierte (siehe Abschnitt 4.4).

Die Anwendung von Clopidogrel in der CURE-Studie war assoziiert mit einem

verminderten Bedarf an thrombolytischer Therapie (RRR = 43,3 %; CI: 24,3 %,

57,5 %) und an GP-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten (RRR = 18,2 % (CI: 6,5 %;

28,3 %).

Die Zahl der Patienten, die den co-primären Endpunkt erreichten (CV-Tod, MI,

Schlaganfall oder refraktäre Ischämie), betrug in der Clopidogrel-Gruppe 1.035

(16,5 %) und in der Placebo-Gruppe 1.187 (18,8 %) – eine Relative

Risikoreduktion zu Gunsten der Clopidogrel-Gruppe von 14 % (95 % CI von 6-

21 %, p = 0,0005). Dieser Nutzen war primär bedingt durch die statistisch

signifikante Senkung der Herzinfarkt-Inzidenz [287 (4,6 %) in der Clopidogrel-

Gruppe und 363 (5,8 %) in der Placebo-Gruppe]. Auf die Rate der

Rehospitalisierungen aufgrund von instabiler Angina Pectoris wurde keine Wirkung

beobachtet.

Die Ergebnisse, die in Patientenpopulationen mit unterschiedlichen Charakteristika

(z. B. instabile Angina Pectoris oder Non-Q-Wave-Myokardinfarkt, niedriger bis

hoher Risikograd, Diabetes mellitus, Revaskularisationspflichtigkeit, Alter,

Geschlecht etc.) erzielt wurden, waren konsistent mit den Resultaten der primären

Analyse. Insbesondere konnte in einer Post-hoc-Analyse mit 2.172 Patienten

(17 % der Gesamtpopulation der CURE-Studie), die einer Stent-Implantation

unterzogen wurden, gezeigt werden, dass Clopidogrel im Vergleich zu Placebo

eine signifikante RRR um 26,2 % in Bezug auf den co-primären Endpunkt (CV-

Tod, MI, Schlaganfall) und eine ebenfalls signifikante RRR um 23,9 % für den

zweiten co-primären Endpunkt (CV-Tod, MI, Schlaganfall oder refraktäre Ischämie)

erzielte. Außerdem warf das Sicherheitsprofil von Clopidogrel in dieser Subgruppe

keine besonderen Bedenken auf. Daher stehen die Ergebnisse dieser Untergruppe

im Einklang mit den Ergebnissen der gesamten Studie.

Der Nutzen von Clopidogrel war unabhängig von anderen akut oder langfristig

durchgeführten kardiovaskulären Therapien (z. B. Heparin/NMH, GP-IIb/IIIa-

Rezeptorantagonisten, Lipidsenker, Betablocker und ACE-Inhibitoren). Die

Wirksamkeit von Clopidogrel war unabhängig von der ASS-Dosis (75-325 mg

einmal täglich).

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Clopidogrel bei Patienten mit akutem ST-

Hebungs-Myokardinfarkt wurden in zwei randomisierten, Placebo-kontrollierten

Doppelblindstudien, CLARITY und COMMIT, untersucht.

In die CLARITY-Studie wurden 3.491 Patienten innerhalb von 12 Stunden nach

Beginn eines akuten ST-Hebungsinfarkts und geplanter thrombolytischer Therapie

eingeschlossen. Die Patienten erhielten Clopidogrel (300 mg Aufsättigungsdosis,

gefolgt von 75 mg/Tag, n = 1.752) oder Placebo (n = 1.739), beide Gruppen in

Kombination mit ASS (150-325 mg als Aufsättigungsdosis, gefolgt von 75-

162 mg/Tag), eine fibrinolytische Substanz und, wo angezeigt, Heparin. Die

Patienten wurden über 30 Tage nachbeobachtet. Der primäre Endpunkt war das

Auftreten eines kombinierten Endpunkts: ein vor der Entlassung angiografisch

nachgewiesener Verschluss der Infarkt-zugehörigen Arterie, Tod oder Reinfarkt

vor der Koronarangiografie. Für Patienten, die keiner Angiografie unterzogen

wurden, bestand der primäre Endpunkt aus Tod oder Reinfarkt bis Tag 8 oder bis

zur Krankenhausentlassung. Der Anteil an Frauen in der untersuchten

Patientenpopulation lag bei 19,7 %, der Anteil der Patienten ≥ 65 Jahre bei

29,2 %. Insgesamt erhielten 99,7 % der Patienten Fibrinolytika (fibrinspezifisch:

68,7 %, nicht fibrinspezifisch: 31,1 %), 89,5 % Heparin, 78,7 % Betablocker,

54,7 % ACE-Hemmer und 63 % Statine.

Fünfzehn Prozent (15,0 %) der Patienten in der Clopidogrel-Gruppe und 21,7 % in

der Placebo-Gruppe erreichten den primären Endpunkt. Dies entspricht einer

absoluten Risikoreduktion von 6,7 Prozentpunkten und einer Odds-ratio-Reduktion

von 36 % zu Gunsten von Clopidogrel (95 % CI: 24, 47 %; p < 0,001),

hauptsächlich beruhend auf der Reduktion von Verschlüssen Infarkt-bezogener

Arterien. Dieser Vorteil war konsistent in allen präspezifizierten Subgruppen

einschließlich Alter und Geschlecht der Patienten, Infarktlokalisation und Art des

Fibrinolytikums oder Heparins.

In die COMMIT-Studie (2 x 2 faktorielles Design) wurden 45.852 Patienten

eingeschlossen, die sich innerhalb von 24 Stunden nach Auftreten von

Symptomen mit Verdacht auf Herzinfarkt und typischen EKG-Veränderungen (z. B.

ST-Strecken-Hebung, ST-Strecken-Senkung oder Linksschenkelblock) vorstellten.

Die Patienten erhielten Clopidogrel (75 mg/Tag, n = 22.961) oder Placebo

(n = 22.891) in Kombination mit ASS (162 mg/Tag) für 28 Tage oder bis zur

Krankenhausentlassung. Die co-primären Endpunkte waren Tod jeglicher Ursache

bzw. das erste Auftreten eines Reinfarktes, eines Schlaganfalls oder Todes. Der

Anteil an Frauen in der untersuchten Patientenpopulation lag bei 27,8 %, der Anteil

der Patienten ≥ 60 Jahre bei 58,4 % (26 % ≥ 70 Jahre) und 54,5 % erhielten

Fibrinolytika.

Clopidogrel senkte signifikant das relative Risiko für Tod jeglicher Ursache um 7 %

(p = 0,029) und das relative Risiko der Kombination aus Reinfarkt, Schlaganfall

und Tod um 9 % (p = 0,002), entsprechend einer absoluten Risikoreduktion von

0,5 % bzw. 0,9 %. Dieser Vorteil war konsistent über Alter, Geschlecht und mit

oder ohne Anwendung von Fibrinolytika und wurde bereits nach

24 Stunden beobachtet.

Vorhofflimmern

In die ACTIVE-W- und die ACTIVE-A-Studie, gesonderte Prüfungen innerhalb

des ACTIVE-Programms, wurden Patienten mit Vorhofflimmern (VHF)

aufgenommen, die wenigstens einen Risikofaktor für vaskuläre Ereignisse

aufwiesen. Auf Grundlage der Einschlusskriterien schlossen Ärzte Patienten in

die ACTIVE-W ein, wenn diese Kandidaten für eine Therapie mit Vitamin-K-

Antagonisten (VKA, wie z. B.Warfarin) waren. In die ACTIVE-A-Studie wurden

Patienten aufgenommen, die keine VKA-Therapie erhalten konnten, weil sie

ungeeignet waren oder die Therapie ablehnten.

Die ACTIVE-W-Studie zeigte, dass eine Behandlung mit Vitamin-K-

Antagonisten wirksamer war als mit Clopidogrel und ASS.

Die ACTIVE-A-Studie (n = 7.554) war eine randomisierte, doppelblinde,

placebokontrollierte Multicenter-Studie, die Clopidogrel 75 mg/Tag + ASS (n =

3.772) mit Placebo + ASS (n = 3.782) verglichen hat. Die empfohlene

Dosis für ASS war 75-100 mg/Tag. Patienten wurden bis zu 5 Jahre behandelt.

Patienten, die im ACTIVE-Programm randomisiert wurden, zeichneten sich

durch nachgewiesenes Vorhofflimmern aus, d. h. entweder permanentes VHF

oder wenigstens zwei Episoden von intermittierendem VHF in den letzten sechs

Monaten und wenigstens einen der folgenden Risikofaktoren: Alter ≥ 75 Jahre

oder Alter zwischen 55 und 74 Jahren und entweder Diabetes mellitus, der eine

medikamentöse Therapie erfordert, einen bereits nachgewiesenen

Myokardinfarkt oder eine bekannte koronare Herzkrankheit, behandelter

systemischer Bluthochdruck, vorheriger Schlaganfall, transitorisch ischämische

Attacke (TIA) oder nicht zerebraler systemischer Embolus, linksventrikuläre

Dysfunktion mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion < 45 % oder eine

nachgewiesene periphere Verschlusskrankheit. Der mittlere CHADS

-Score

betrug 2.0 (Bereich 0-6).

Die wichtigen Ausschlusskriterien für Patienten waren peptisches Ulkus

innerhalb der vorangegangenen 6 Monate, frühere intrazerebrale

Blutungen, signifikante Thrombozytopenie (Plättchenzahl < 50 × 10

/l), Bedarf

an Clopidogrel oder einem oralen Antikoagulans (OAC) oder Unverträglichkeit

gegenüber einem der beiden Wirkstoffe.

Dreiundsiebzig Prozent (73 %) der in der ACTIVE-A-Studie eingeschlossenen

Patienten konnten aufgrund der ärztlichen Einschätzung, einer unzuverlässigen

INR-Kontrolle („International Normalized Ratio“), der Neigung zu Stürzen und

Schädeltraumen oder eines spezifischen Blutungsrisikos, keine VKA

einnehmen; bei 26 % der Patienten gründete sich die ärztliche Entscheidung

auf der Ablehnung des Patienten, VKA einzunehmen.

Der Anteil an Frauen in der Patientengruppe lag bei 41,8 %. Das

Durchschnittsalter betrug 71 Jahre, 41,6 % der Patienten waren ≥ 75 Jahre.

Insgesamt 23,0 % der Patienten erhielten Antiarrhythmika, 52,1 % Betablocker,

54,6 % ACE-Inhibitoren und 25,4 % Statine.

Die Anzahl der Patienten, die den primären Endpunkt erreichten (Zeitpunkt des

ersten Auftretens von Schlaganfall, MI, nicht zerebraler systemischer Embolie,

vaskulär bedingtem Tod), lag bei 832 (22,1 %) in der Clopidogrel + ASS-Gruppe

und bei 924 (24,4 %) in der Placebo + ASS-Gruppe (relative Risikoreduktion

11,1 %; 95 % CI von 2,4 % bis 19,1 %; p = 0,013), vor allem durch die

reduzierte Häufigkeit von Schlaganfällen. Schlaganfälle traten bei 296 Patienten

(7,8 %) auf, die Clopidogrel + ASS erhielten, und bei 408 Patienten (10,8 %),

die Placebo + ASS erhielten (relative Risikoreduktion 28,4 %; 95 % CI von 16,8

% bis 38,3 %; p = 0,00001).

Kinder und Jugendliche

In einer Dosis-Eskalationsstudie mit 86 Neugeborenen und Kleinkindern bis zu

einem Alter von 24 Monaten mit einem Thrombose-Risiko (PICOLO) wurde

Clopidogrel in den aufeinanderfolgenden Dosierungen 0,01, 0,1 und 0,2 mg/kg

bei Neugeborenen und Kleinkindern und 0,15 mg/kg nur bei Neugeborenen

untersucht. Die Dosis von 0,2 mg/kg führte zu einer mittleren prozentualen

Hemmung von 49,3 % (5 μM ADP-induzierte Thrombozytenaggregation), die

damit vergleichbar ist mit der bei Erwachsenen, die täglich Clopidogrel 75 mg

einnehmen.

In einer randomisierten, doppelblinden Parallelgruppen-

Studie (CLARINET) wurden 906 pädiatrische Patienten (Neugeborene und

Säuglinge) mit angeborenem zyanotischem Herzfehler nach systemisch-

pulmonaler Shunt-Anlage randomisiert und erhielten entweder 0,2 mg/kg

Clopidogrel (n = 467) oder Placebo (n = 439) neben gleichzeitiger

Basistherapie bis zum Zeitpunkt der zweistufigen Operation. Die mittlere Zeit

zwischen Shunt-Anlage und erster Anwendung der Studienmedikation betrug

20 Tage. Ungefähr 88 % der Patienten erhielten gleichzeitig ASS (in einem

Bereich von 1 bis 23 mg/kg/Tag). Es gab keinen signifikanten Unterschied

zwischen den Gruppen in Bezug auf die primären, kombinierten Endpunkte

Tod, Shunt-Thrombose oder kardiovaskulär-assoziierte Intervention vor einem

Alter bis zu 120 Tagen nach einem thrombotischen Ereignis (89 [19,1 %] in der

Clopidogrel-Gruppe und 90 [20,5 %] in der Placebo-Gruppe) (siehe Abschnitt

4.2). Blutungen waren am häufigsten berichtete Nebenwirkung

sowohl in der Clopidogrel- als auch in der Placebo-Gruppe; es gab jedoch

keinen signifikanten Unterschied in der Blutungsrate zwischen den beiden

Gruppen. In der Langzeitnachbeobachtung zur Klärung der Unbedenklichkeit

erhielten 26 Patienten, bei denen im Alter von einem Jahr noch ein Shunt

vorhanden war, Clopidogrel bis zu einem Alter von 18 Monaten.

Sicherheitsbedenken wurden während dieser Langzeitnachbeobachtung nicht

festgestellt.

Die CLARINET- und PICOLO-Studie wurden mit einer zubereiteten Clopidogrel-

Lösung durchgeführt. In einer relativen Bioverfügbarkeitsstudie mit

Erwachsenen zeigte diese Clopidogrel-Lösung im Vergleich zur zugelassenen

Tablette eine ähnliche Größenordnung und eine leicht erhöhte Rate der

Absorption bezogen auf den hauptsächlich zirkulierenden (inaktiven)

Metaboliten.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Clopidogrel wird nach einmaliger und wiederholter Einnahme von täglich 75 mg

rasch resorbiert. Mittlere Peakplasmaspiegel des unveränderten Clopidogrels

(ungefähr 2,2-2,5 ng/ml nach einer einmaligen oralen Gabe von 75 mg) werden

ungefähr 45 Minuten nach der Einnahme erreicht. Bezogen auf die im Urin

ausgeschiedenen Clopidogrel-Metaboliten beträgt die Resorptionsrate mindestens

50 %.

Verteilung

Clopidogrel und der hauptsächlich zirkulierende (inaktive) Metabolit binden in vitro

reversibel an menschliche Plasmaproteine (jeweils zu 98 % und 94 %). In vitro

bleibt die Bindung über einen weiten Konzentrationsbereich ungesättigt.

Biotransformation

Clopidogrel wird weitgehend in der Leber metabolisiert. In vitro und in vivo wird

Clopidogrel über zwei Hauptwege verstoffwechselt: Einerseits wird Clopidogrel

durch Esterasen hydrolisiert, wobei das inaktive Carboxylsäurederivat entsteht (85

% der zirkulierenden Metaboliten) und andererseits wird ein zweiter Weg über

mehrere Cytochrome P450 vermittelt. Clopidogrel wird zuerst zu einem 2-Oxo-

Clopidogrel-Zwischenprodukt metabolisiert. Nachfolgende Metabolisierung des 2-

Oxo-Clopidogrel-Zwischenproduktes ergibt die Bildung des aktiven Metaboliten (ein

Thiolderivat von Clopidogrel). Der aktive Metabolit wird hauptsächlich durch

CYP2C19 gebildet mit Beteiligung mehrerer anderer CYP-Enzyme einschließlich

CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4. Der aktive Thiolmetabolit, der in vitro isoliert

wurde, bindet schnell und irreversibel an Thrombozytenrezeptoren und hemmt

dadurch die Thrombozytenaggregation.

des aktiven Metaboliten ist nach einmaliger Gabe der 300 mg-

Aufsättigungsdosis doppelt so hoch wie nach 4-tägiger Gabe der 75 mg-

Erhaltungsdosis. C

wird etwa 30-60 Minuten nach Einnahme erreicht.

Elimination

Nach Gabe einer oralen Dosis von

C-markiertem Clopidogrel wurden beim

Menschen innerhalb von 120 Stunden ca. 50 % im Urin und ca. 46 % im Stuhl

ausgeschieden. Nach einer einmaligen oralen Gabe von 75 mg hat Clopidogrel

eine Halbwertszeit von ungefähr 6 Stunden. Die Eliminationshalbwertszeit des

hauptsächlich zirkulierenden (inaktiven) Metaboliten betrug sowohl nach einmaliger

als auch nach wiederholter Gabe 8 Stunden.

Pharmakogenetik

CYP2C19 ist sowohl an der Bildung des aktiven Metaboliten wie an der des 2-Oxo-

Clopidogrel-Zwischenproduktes beteiligt. Die Pharmakokinetik des aktiven

Metaboliten von Clopidogrel und der thrombozytenaggregationshemmende Effekt

(gemessen mit Ex-vivo-Thrombozytenaggregationsassays) unterscheiden sich in

Abhängigkeit vom CYP2C19-Genotyp.

Das CYP2C19*1-Allel korrespondiert mit voll funktionsfähigem Metabolismus,

während die CYP2C19*2- und CYP2C19*3-Allele mit einem nicht-funktionsfähigen

Metabolismus korrespondieren. Die CYP2C19*2- und CYP2C19*3-Allele machen

die Mehrheit der Allele mit reduzierter Funktion bei kaukasischen (85 %) und bei

asiatischen (99 %) Langsam-Metabolisierern aus. Andere Allele, die mit einem

fehlenden oder verringerten Metabolismus verbunden sind, sind weniger häufig

und schließen CYP2C19*4, *5, *6, *7 und *8 ein. Ein Patient mit Langsam-

Metabolisierer-Status trägt zwei Loss-of-Function-Allele, wie oben definiert. Die

publizierten Häufigkeiten für den langsamen CYP2C19-Metabolisierer-Genotyp

sind etwa 2 % für Kaukasier, 4 % für Schwarze und 14 % für Chinesen. Es sind

Tests verfügbar, mit denen der CYP2C19-Genotyp der Patienten bestimmt werden

kann.

Eine Crossover-Studie mit 40 Gesunden, 10 aus jeder CYP2C19-Metabolisierer-

Gruppe (ultraschnell, schnell, intermediär, langsam), untersuchte die

Pharmakokinetik und die Hemmung der Thrombozytenaggregation unter

Anwendung von 300 mg, gefolgt von 75 mg/Tag und 600 mg, gefolgt von 150

mg/Tag jeweils über 5 Tage (Steady State). Es wurden keine erheblichen

Unterschiede in der Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten und der

durchschnittlichen Hemmung der Thrombozytenaggregation zwischen den

Ultraschnell-, Schnell- und Intermediär-Metabolisierern beobachtet. Bei den

langsamen Metabolisierern war die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten

im Vergleich zu schnellen Metabolisierern um 63-71 % vermindert. Durch die 300

mg/75 mg-Dosierung wurde die Hemmung der Thrombozytenaggregation in

Langsam-Metabolisierern mit einer durchschnittlichen Inhibition der

Plättchenaggregation (IPA; 5 μM ADP) von 24 % (24 Stunden) und 37 % (Tag 5)

vermindert, im Vergleich zu einer durchschnittlichen IPA von 39 % (24 Stunden)

und 58 % (Tag 5) bei schnellen Metabolisierern und 37 % (24 Stunden) und 60 %

(Tag 5) bei intermediären Metabolisierern. Wenn langsame Metabolisierer 600

mg/150 mg erhielten, war die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten von

Clopidogrel größer als mit der 300 mg/75 mg-Dosierung. Außerdem betrug die IPA

32 % (24 Stunden) und 61 % (Tag 5) und war damit höher als bei langsamen

Metabolisierern, die die 300 mg/75 mg-Dosierung erhielten und vergleichbar mit

den anderen CYP2C19-Metabolisierer-Gruppen, die die 300 mg/75 mg-Dosierung

erhielten. Eine geeignete Dosierung für diese Patientenpopulation wurde noch

nicht in klinischen Ergebnisstudien ermittelt.

In Übereinstimmung mit den oben genannten Ergebnissen konnte in einer Meta-

Analyse von 6 Studien mit 335 Clopidogrel-behandelten Patienten im Steady State

gezeigt werden, dass die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten um 28 %

bei Intermediär-Metabolisierern und um 72 % bei Langsam-Metabolisierern

reduziert war, während die Hemmung der Thrombozytenaggregation

(5 μM ADP) mit Unterschieden in der IPA (Inhibition der Plättchenaggregation) von

5,9 % bzw. 21,4 % im Vergleich zu den schnellen Metabolisierern reduziert war.

Der Einfluss des CYP2C19-Genotyps auf den klinischen Nutzen für Patienten, die

mit Clopidogrel behandelt werden, wurde in prospektiven, randomisierten,

kontrollierten Studien nicht untersucht. Es gab jedoch etliche retrospektive

Auswertungen, die diesen Effekt in Patienten, die mit Clopidogrel

behandelt wurden, untersucht haben und für die Genotypisierungen vorliegen:

CURE (n = 2.721), CHARISMA (n = 2.428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-

TIMI 38 (n = 1.477) und ACTIVE-A (n = 601), sowie etliche veröffentlichte

Kohortenstudien.

In der TRITON-TIMI 38- und 3 Kohortenstudien (Collet, Sibbing, Giusti) hatte eine

kombinierte Gruppe von Patienten mit entweder Intermediär- oder Langsam-

Metabolisierer-Status eine höhere Rate an kardiovaskulären Ereignissen (Tod,

Myokardinfarkt und Schlaganfall) oder Stentthrombosen

im Vergleich zu den schnellen Metabolisierern.

In der CHARISMA- und einer Kohortenstudie (Simon) wurde eine erhöhte

Ereignisrate nur bei den Langsam-Metabolisierern im Vergleich zu den schnellen

Metabolisierern beobachtet.

In der CURE-, CLARITY-, ACTIVE-A und einer Kohortenstudie (Trenk) konnte

keine erhöhte Ereignisrate anhand des Metabolisierungsstatus festgestellt werden.

Keine dieser Studien hatte einen angemessenen Umfang, um Unterschiede in

Bezug auf das klinische Ergebnis bei langsamen Metabolisierern festzustellen.

Spezielle Populationen

Die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten von Clopidogrel ist in diesen

speziellen Populationen nicht bekannt.

Niereninsuffizienz

Nach wiederholter Clopidogrel-Gabe von 75 mg/Tag bei Personen mit schweren

Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance von 5-15 ml/min) war die

Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation geringer (25 %) als bei

Personen mit normaler Nierenfunktion, jedoch war die Verlängerung der

Blutungszeit ähnlich wie bei Personen mit normaler Nierenfunktion, die 75 mg

Clopidogrel pro Tag erhielten. Außerdem war die Verträglichkeit bei allen Patienten

gut.

Leberfunktionsstörung

Nach wiederholter Gabe von 75 mg Clopidogrel pro Tag über 10 Tage bei

Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen ist die Hemmung der ADP-

induzierten Thrombozytenaggregation vergleichbar mit der, die bei gesunden

Patienten beobachtet worden ist. Die mittlere Verlängerung der Blutungszeit war

auch in beiden Gruppen ähnlich.

Rasse

Die Prävalenz von CYP2C19-Allelen, die eine mittelstarke oder schwache

CYP2C19-Metabolisierung hervorrufen, ist unterschiedlich in Abhängigkeit von

Rasse/Ethnie (siehe Abschnitt „Pharmakogenetik“). In der Literatur sind nur

begrenzte Daten asiatischer Populationen verfügbar, um die klinischen

Auswirkungen der CYP-Genotypen auf die klinischen Ergebnisse zu bewerten.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

In präklinischen Studien an Ratten und Pavianen wurden am häufigsten

Veränderungen der Leberwerte beobachtet. Diese traten nach einer mindestens

25-fachen Überdosierung auf (im Vergleich zu der beim Menschen eingesetzten

Tagesdosis von 75 mg) und sind auf eine Beeinflussung der metabolischen

Leberenzyme zurückzuführen. Kein Effekt auf die metabolisierenden Leberenzyme

wurde bei Menschen beobachtet, die Clopidogrel in der therapeutischen Dosis

erhielten.

In sehr hohen Dosen wurde sowohl bei der Ratte als auch beim Pavian eine

schlechte Magenverträglichkeit von Clopidogrel beobachtet (Gastritis,

Magenschleimhauterosionen und/oder Erbrechen).

Mäuse erhielten 78 Wochen und Ratten 104 Wochen Dosen bis zu 77 mg/kg pro

Tag (dies entspricht einer mindestens 25-fachen Exposition im Vergleich zu

Menschen, die die therapeutische Dosis von 75 mg/Tag erhalten). Dabei zeigte

sich kein Hinweis auf eine karzinogene Wirkung.

Clopidogrel wurde in einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen auf

Genotoxizität untersucht und zeigte keine genotoxischen Effekte.

Clopidogrel hatte keinen Einfluss auf die Fertilität männlicher und weiblicher

Ratten, und es zeigte weder bei Ratten noch bei Kaninchen eine teratogene

Wirkung. Bei laktierenden Ratten wurde unter Clopidogrel eine leicht verzögerte

Entwicklung der Nachkommen beobachtet. Spezifische pharmakokinetische

Studien mit radioaktiv markiertem Clopidogrel haben gezeigt, dass die Substanz

selbst sowie ihre Metaboliten in die Muttermilch übertreten. Deshalb kann ein

direkter Effekt (leichte Toxizität) oder ein indirekter Effekt

(Geschmacksbeeinträchtigung) nicht ausgeschlossen werden.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

mikrokristalline Cellulose

Hyprolose

hydriertes Rizinusöl

Filmüberzug:

Hypromellose

Titandioxid

Macrogol 400

Eisen(III)-oxid

6.2

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3

Dauer der Haltbarkeit

21 Monate

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und

Feuchtigkeit zu schützen.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

Die Filmtabletten sind in OPA/ALU/PVC//Aluminium-Blisterpackungen verpackt,

die in eine Faltschachtel eingeschoben sind.

Packungsgrößen: 28 und 100 Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den

nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

Hexal AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908-0

Telefax: (08024) 908-1290

E-Mail: medwiss@hexal.com

8.

ZULASSUNGSNUMMER

74514.00.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:

17.07.2009

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:

28.01.2016

10.

STAND DER INFORMATION

August 2019

11.

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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