Clopidogrel Dr. Reddy's 75 mg Filmtabletten

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Clopidogrel
Verfügbar ab:
betapharm Arzneimittel GmbH
ATC-Code:
B01AC04
INN (Internationale Bezeichnung):
Clopidogrel
Darreichungsform:
Filmtablette
Zusammensetzung:
Clopidogrel 75.mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
74210.00.00

Dokumenten

GEBRAUCHSINFORMATION: INFORMATION FÜR ANWENDER

Clopidogrel Dr. Reddy´s 75 mg Filmtabletten

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses

Arzneimittels beginnen,

denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.

Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn dies e die gleichen Beschwerden haben wie

Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies

gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe

Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht:

Was ist Clopidogrel Dr. Reddy´s und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Einnahme von Clopidogrel Dr. Reddy´s beachten?

Wie ist Clopidogrel Dr. Reddy´s einzunehmen?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Clopidogrel Dr. Reddy´s aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist Clopidogrel Dr. Reddy´s und wofür wird es angewendet?

Clopidogrel Dr. Reddy´s enthält Clopidogrel und gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die als

Plättchenhemmer bezeichnet werden. Blutplättchen sind sehr kleine Blutzellen, die sich während der

Bildung eines Blutpfropfs zusammenklumpen. Plättchenhemmer verhindern dieses

Zusammenklumpen und verringern auf diese Weise das Risiko der Entstehung von Blutgerinnseln

(ein Vorgang, der Thrombose genannt wird).

Clopidogrel Dr. Reddy´s wird von Erwachsenen eingenommen, um die Bildung von Blutgerinnseln

(Thromben) in „verkalkten“ Blutgefäßen (Arterien) zu verhindern, ein Vorgang, der

Atherothrombose genannt wird und zu atherothrombotischen Ereignissen, wie beispielsweise

Schlaganfall, Herzinfarkt oder Tod, führen kann.

Sie haben Clopidogrel Dr. Reddy´s zur Verhinderung von Blutgerinnseln und zur Verringerung des

Risikos für das Auftreten dieser schweren Ereignisse aus folgenden Gründen verschrieben

bekommen:

Sie haben verkalkte Arterien (bekannt als Arteriosklerose), und

Sie haben einen Herzinfarkt oder einen Schlaganfall erlitten bzw. leiden unter einer Krankheit,

die als periphere arterielle Verschlusskrankheit bezeichnet wird, oder

Sie hatten eine Episode mit starkem Brustschmerz, bekannt als „instabile Angina“ oder

Herzinfarkt. Um dies zu behandeln, kann Ihnen Ihr Arzt eine Gefäßstütze (Stent) in die

verschlossene oder verengte Arterie eingesetzt haben, um den Blutfluss wiederherzustellen.

Sie sollten zusätzlich Acetylsalicylsäure (ein Wirkstoff, der in vielen Arzneimitteln sowohl als

schmerzstillendes und fiebersenkendes Mittel als auch zur Verhinderung von Blutgerinnseln

enthalten ist) von Ihrem Arzt verschrieben bekommen haben.

Sie haben einen unregelmäßigen Herzschlag, eine Krankheit, die man Vorhofflimmern nennt,

und können keine Arzneimittel einnehmen, die man als „orale Antikoagulanzien“ (Vitamin-

K- Antagonisten) bezeichnet, die verhindern, dass sich neue Blutgerinnsel bilden und

bestehende Blutgerinnsel wachsen.

Sie sollten darauf hingewiesen worden sein, dass bei dieser Krankheit „orale

Antikoagulanzien“ wirksamer sind als ASS oder eine Kombination von ASS und Clopidogrel

Dr. Reddy´s.

Ihr Arzt sollte Ihnen Clopidogrel Dr. Reddy´s plus ASS verschrieben haben, wenn Sie keine

„oralen Antikoagulanzien“ einnehmen können und kein Risiko für schwere Blutungen haben.

2.

Was sollten Sie vor der Einnahme von Clopidogrel Dr. Reddy´s beachten?

Clopidogrel Dr. Reddy´s darf nicht eingenommen werden,

wenn Sie allergisch gegen Clopidogrel oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen

Bestandteile dieses Arzneimittels sind,

wenn Sie eine akute Blutung haben, beispielsweise verursacht durch ein Magengeschwür oder

eine Hirnblutung,

wenn Sie an einer schweren Lebererkrankung leiden.

Falls Sie glauben, dass einer dieser Zustände bei Ihnen vorliegen könnte, oder falls Sie diesbezüglich

unsicher sind, suchen Sie bitte Ihren Arzt auf, bevor Sie mit der Einnahme von Clopidogrel Dr.

Reddy´s beginnen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Wenn einer der folgenden Punkte auf Sie zutrifft, müssen Sie unverzüglich Ihren Arzt informieren,

bevor Sie Clopidogrel Dr. Reddy´s einnehmen:

wenn Sie ein erhöhtes Risiko für Blutungen haben, dies kann sein:

eine Krankheit, aufgrund derer Sie ein erhöhtes Risiko für innere Blutungen haben

(beispielsweise ein Magengeschwür),

eine Blutgerinnungsstörung, die Sie anfällig für innere Blutungen macht (d. h. für

Blutungen in Gewebe, Organen oder Gelenken Ihres Körpers),

wenn Sie vor kurzem eine schwere Verletzung hatten,

wenn Sie sich vor kurzem einer Operation unterzogen haben (einschließlich

zahnärztlicher Eingriffe),

wenn Sie sich innerhalb der nächsten sieben Tage einer Operation (einschließlich zahnärztlicher

Eingriffe) unterziehen müssen,

wenn sich bei Ihnen in den letzten sieben Tagen ein Blutgerinnsel in einer Hirnarterie gebildet

hat (ischämischer Schlaganfall),

wenn Sie eine Nieren- oder Lebererkrankung haben,

wenn Sie eine Allergie oder Reaktion auf irgendein Arzneimittel hatten, das zur Behandlung

Ihrer Erkrankung angewendet wird..

Während der Einnahme von Clopidogrel Dr. Reddy´s:

Sie sollten Ihrem Arzt mitteilen, wenn bei Ihnen ein chirurgischer bzw. zahnärztlicher Eingriff

geplant ist.

Außerdem sollten Sie Ihrem Arzt unverzüglich mitteilen, wenn Sie ein Krankheitsbild

entwickeln (auch als thrombotisch-thrombozytopenische Purpura oder TTP bekannt), das

Fieber beinhaltet und Blutungen unter der Haut, die wie kleine rote Pünktchen aussehen. Dies

kann mit einer unerklärlichen, ausgeprägten Müdigkeit, Verwirrtheit und einer Gelbfärbung

der Haut oder der Augen (Gelbsucht, siehe Abschnitt 4 „Welche Nebenwirkungen sind

möglich?“) verbunden sein.

Wenn Sie sich schneiden oder verletzen, kann die Blutung eventuell länger als sonst andauern.

Dies hängt mit der Wirkung Ihres Arzneimittels zusammen, da es die Gerinnung des Blutes

hemmt. Kleinere Schnitte und Verletzungen, wie sie z. B. wenn Sie sich schneiden oder beim

Rasieren auftreten können, sind in der Regel ohne Bedeutung. Wenn Sie trotzdem aufgrund

der Blutung besorgt sind, sollten Sie sich mit Ihrem behandelnden Arzt unverzüglich in

Verbindung setzen (siehe Abschnitt 4 „Welche Nebenwirkungen sind möglich?“).

Ihr Arzt kann Bluttests anordnen.

Kinder und Jugendliche

Geben Sie Kindern dieses Arzneimittel nicht, da die Wirksamkeit klinisch nicht belegt werden

konnte.

Einnahme von Clopidogrel Dr. Reddy´s zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden,

kürzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben oder beabsichtigen andere

Arzneimittel einzunehmen/anzuwenden., auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige

Arzneimittel handelt.

Manche Arzneimittel können die Anwendung von Clopidogrel Dr. Reddy´s beeinflussen, und

umgekehrt kann Clopidogrel Dr. Reddy´s die Wirkung von anderen Arzneimitteln beeinflussen.

Insbesondere sollten Sie Ihrem Arzt mitteilen, wenn Sie folgende Arzneimittel einnehmen:

Arzneimittel, die Ihr Blutungsrisiko erhöhen können, wie

Antikoagulanzien zum Einnehmen, Arzneimittel, die die Bildung von Blutgerinnseln

verhindern,

nicht steroidale Antiphlogistika, die normalerweise zur Behandlung von schmerzhaften

und/oder entzündlichen Zuständen von Muskeln und Gelenken angewendet werden,

Heparin oder andere Arzneimittel in Spritzen, die die Bildung von Blutgerinnseln

verhindern,

Ticlopidin, anderes Arzneimittel zur Verhinderung des Zusammenklumpens von

Blutplättchen,

selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (einschließlich, aber nicht beschränkt auf

Fluoxetin oder Fluvoxamin), Arzneimittel, die üblicherweise zur Behandlung einer

Depression eingesetzt werden,

Omeprazol oder Esomeprazol, Arzneimittel zur Behandlung von Magenbeschwerden,

Fluconazol oder Voriconazol, Arzneimittel zur Behandlung von Pilzinfektionen,

Efavirenz, ein Arzneimittel zur Behandlung von HIV-(

human immunodeficiency virus

Infektionen,

Carbamazepin, ein Arzneimittel zur Behandlung einiger Epilepsieformen,

Moclobemid, Arzneimittel zur Behandlung einer Depression

Repaglinid, Arzneimittel zur Behandlung von Diabetes,

Paclitaxel, Arzneimittel zur Behandlung von Krebserkrankungen.

Wenn Sie unter starkem Brustschmerz (instabile Angina oder Herzinfarkt) litten, kann Ihnen

Clopidogrel Dr. Reddy´s in Kombination mit Acetylsalicylsäure, einem schmerzstillenden und

fiebersenkenden Mittel, das in vielen Arzneimitteln enthalten ist, verschrieben worden sein. Eine

gelegentliche Einnahme von Acetylsalicylsäure (nicht mehr als 1.000 mg innerhalb von 24 Stunden)

ist im Allgemeinen unbedenklich. Eine langfristige Einnahme von Acetylsalicylsäure aus anderen

Gründen sollte jedoch mit Ihrem Arzt besprochen werden.

Einnahme von Clopidogrel Dr. Reddy

zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken

Clopidogrel Dr. Reddy´s kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Schwangerschaft, Stillzeit und Zeugungs-/Gebärfähigkeit

Dieses Arzneimittel sollte während der Schwangerschaft nicht eingenommen werden.

Sollten Sie schwanger sein oder sollte der Verdacht auf eine Schwangerschaft bestehen, fragen Sie vor

der Einnahme von Clopidogrel Dr. Reddy´s Ihren Arzt oder Apotheker um Rat. Falls Sie während der

Einnahme von Clopidogrel Dr. Reddy´s schwanger werden, teilen Sie dies Ihrem Arzt unverzüglich

mit, da die Einnahme von Clopidogrel Dr. Reddy´s während der Schwangerschaft nicht empfohlen

wird.

Wenn Sie dieses Arzneimittel einnehmen, sollten Sie nicht stillen.

Fragen Sie Ihren Arzt um Rat, bevor Sie dieses Arzneimittel einnehmen, wenn Sie stillen oder

vorhaben zu stillen.

Fragen Sie vor der Einnahme von allen Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es gibt keine Anhaltspunkte, dass sich Clopidogrel Dr. Reddy´s ungünstig auf Ihre Fahrtüchtigkeit

oder auf Ihre Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, auswirkt.

Clopidogrel Dr. Reddy´s enthält Lactose.

Bitte nehmen Sie Clopidogrel Dr. Reddy´s erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen

bekannt ist, dass Sie unter einer Unverträglichkeit gegenüber bestimmten Zuckern leiden (z. B.

Lactose).

3.

Wie ist Clopidogrel Dr. Reddy´s einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker ein.

Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Die empfohlene Dosis, einschließlich für Patienten mit einer Krankheit genannt „Vorhofflimmern“

(ein unregelmäßiger Herzschlag), ist einmal täglich eine 75-mg-Tablette, die täglich zur gleichen Zeit

unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen wird.

Wenn Sie eine Episode mit starkem Brustschmerz hatten (instabile Angina Pectoris oder

Herzinfarkt), kann Ihnen Ihr Arzt 300 mg Clopidogrel (4 Tabletten mit 75 mg) einmal zu

Behandlungsbeginn geben. Anschließend ist die empfohlene Dosis einmal täglich eine 75-mg-

Tablette, wie oben beschrieben.

Sie müssen Clopidogrel Dr. Reddy´s so lange einnehmen, wie es Ihnen Ihr Arzt verordnet.

Wenn Sie eine größere Menge von Clopidogrel Dr. Reddy´s eingenommen haben, als Sie sollten

Informieren Sie umgehend Ihren Arzt, oder nehmen Sie Kontakt mit der Notaufnahme des

nächstgelegenen Krankenhauses auf wegen des erhöhten Risikos für Blutungen.

Wenn Sie die Einnahme von Clopidogrel Dr. Reddy´s vergessen haben

Falls Sie die Einnahme von Clopidogrel Dr. Reddy´s einmal vergessen haben und dies innerhalb der

nächsten 12 Stunden merken, sollten Sie die Einnahme sofort nachholen und die nächste Tablette

dann zur gewohnten Zeit einnehmen.

Wenn Sie die Einnahme um mehr als 12 Stunden vergessen haben, nehmen Sie einfach die nächste

Tablette zum vorgesehenen nächsten Einnahmezeitpunkt ein. Nehmen Sie nicht die doppelte Menge

ein, um die vergessene Einnahme der Tablette nachzuholen.

Wenn Sie die Einnahme von Clopidogrel Dr. Reddy´s abbrechen

Brechen Sie die Behandlung nicht ab, solange Ihr Arzt es nicht anordnet.

Wenden Sie sich an

Ihren Arzt oder Apotheker, bevor Sie die Behandlung beenden.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt

oder Apotheker.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei

jedem auftreten müssen.

Wenden Sie sich unverzüglich an Ihren Arzt, wenn Sie Folgendes bei sich bemerken:

Fieber, Anzeichen einer Infektion oder ausgeprägte Müdigkeit. Dies kann auf einer selten

auftretenden Verringerung bestimmter Blutzellen beruhen.

Anzeichen von Leberproblemen, wie Gelbfärbung der Haut und/oder der Augen (Gelbsucht),

eventuell im Zusammenhang mit Blutungen, die als rote Pünktchen unter der Haut

erscheinen, und/oder Verwirrtheit (siehe Abschnitt 2 „Warnhinweise und

Vorsichtsmaßnahmen“).

Schwellungen im Mundbereich oder Erkrankungen der Haut wie Hautausschläge und

Juckreiz, Blasenbildung der Haut. Diese können Anzeichen einer allergischen Reaktion sein.

Die häufigsten unter Clopidogrel Dr. Reddy´s berichteten Nebenwirkungen sind Blutungen

Blutungen können als Magen- oder Darmblutungen auftreten sowie als blaue Flecken, Hämatome

(ungewöhnliche Blutungen und Blutergüsse unter der Haut), Nasenbluten oder Blut im Urin. In

wenigen Fällen sind Blutungen aus Gefäßen im Auge, im Inneren des Kopfes, in der Lunge oder in

Gelenken berichtet worden.

Wenn bei Ihnen während der Einnahme von Clopidogrel Dr. Reddy´s Blutungen länger

anhalten

Wenn Sie sich schneiden oder verletzen, kann die Blutung eventuell länger als sonst andauern. Dies

hängt mit der Wirkung Ihres Arzneimittels zusammen, da es die Gerinnung des Blutes hemmt.

Kleinere Schnitte und Verletzungen, wie sie z. B. beim Rasieren oder wenn Sie sich schneiden,

auftreten können, sind in der Regel ohne Bedeutung. Wenn Sie trotzdem verunsichert sind, sollten

Sie sich mit Ihrem behandelnden Arzt unverzüglich in Verbindung setzen (siehe Abschnitt 2

„Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“).

Andere Nebenwirkungen sind:

Häufige Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):

Durchfall, Bauchschmerzen, Verdauungsstörungen oder Sodbrennen.

Gelegentliche Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen):

Kopfschmerzen, Magengeschwür, Erbrechen, Übelkeit, Verstopfung, starke Blähungen,

Hautausschläge, Juckreiz, Benommenheit/Schwindel, Kribbeln und Taubheitsempfinden.

Seltene Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen):

Schwindel/Gleichgewichtsstörungen, Vergrößerung der Brustdrüsen bei Männern.

Sehr seltene Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10.000 Behandelten betreffen):

Gelbsucht, starke Bauchschmerzen mit oder ohne Rückenschmerzen, Fieber, Atembeschwerden,

mitunter verbunden mit Husten, allgemeine allergische Reaktionen (z. B. allgemeines Hitzegefühl

mit plötzlichem allgemeinen Unwohlsein bis hin zur Ohnmacht), Schwellungen im Mundbereich,

Blasenbildung der Haut, allergische Hautreaktionen, Entzündung der Mundschleimhaut (Stomatitis),

niedriger Blutdruck, Verwirrtheitszustände, Halluzinationen, Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen,

Geschmacksveränderungen.

Zusätzlich kann Ihr Arzt Veränderungen in Ihrem Blutbild oder bei Urintests feststellen.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch

für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Sie können Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte,

Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, 53175 Bonn, http://www.bfarm.de, anzeigen.

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die

Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

Wie ist Clopidogrel Dr. Reddy´s aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf der Faltschachtel und auf der Blisterpackung nach

„Verwendbar bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr anwenden. Das Verfalldatum bezieht sich

auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Nicht über 30 °C lagern.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nicht verwenden, wenn Sie sichtbare Veränderungen bemerken.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie

das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der

Umwelt bei.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Clopidogrel Dr. Reddy´s enthält

Der Wirkstoff ist: Clopidogrel.

Jede Tablette enthält 75 mg Clopidogrel (als Clopidogrel-Base).

Die sonstigen Bestandteile sind:

Tablettenkern:

Mannitol (Ph.Eur.) (E 421), Lactose, Butylhydroxyanisol (Ph.Eur.), mikrokristalline Cellulose,

hochdisperses Siliciumdioxid, Croscarmellose-Natrium, Natriumstearylfumarat (Ph.Eur.)

Filmüberzug:

Poly(vinylalkohol), Talkum, Titandioxid (E 171), Macrogol 3350, (3-

sn

-Phosphatidyl)cholin (Soja),

Eisen(III)-oxid (E 172)

Wie Clopidogrel Dr. Reddy´s aussieht und Inhalt der Packung

Clopidogrel Dr. Reddy´s Filmtabletten sind rosa, runde, bikonvexe Filmtabletten mit der Aufschrift

„C“ auf einer und „75" auf der anderen Seite.

Clopidogrel Dr. Reddy´s Filmtabletten sind in oPA-Aluminium-PVC/Aluminium-Blisterpackungen

mit 28 oder 100 Filmtabletten erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

betapharm Arzneimittel GmbH

Kobelweg 95

86156 Augsburg

Telefon : 08 21/74 88 10

Telefax: 08 21/74 88 14 20

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedsstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR)

unter den folgenden Bezeichnungen zugelassen:

Deutschland:

Clopidogrel Dr. Reddy´s 75 mg Filmtabletten

Italien:

Clopidogrel Dr. Reddy’s 75 mg compresse rivestite con film

Portugal:

Clopidogrel Germed

Rumänien:

Clopidogrel Dr. Reddy´s 75 mg comprimate filmate

Vereinigtes Königreich: Clopidogrel Dr. Reddy´s 75 mg film-coated tablets

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im Oktober 2015.

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1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Clopidogrel Dr. Reddy´s 75 mg Filmtabletten

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 75 mg Clopidogrel (als Clopidogrel-Base).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Filmtablette enthält

175 mg Lactose

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Filmtablette.

Rosafarbene, runde, bikonvexe Filmtabletten mit Prägung „C" auf der einen Seite und „75" auf der

anderen Seite.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Prävention atherothrombotischer Ereignisse

Clopidogrel ist indiziert bei:

erwachsenen Patienten mit Herzinfarkt (wenige Tage bis weniger als 35 Tage

zurückliegend), mit ischämischem Schlaganfall (7 Tage bis weniger als 6 Monate

zurückliegend) oder mit nachgewiesener peripherer arterieller Verschlusskrankheit,

erwachsenen Patienten mit akutem Koronarsyndrom:

akutes Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebung (instabile Angina Pectoris oder

Non-Q-Wave-Myokardinfarkt), einschließlich Patienten, denen bei einer perkutanen

Koronarintervention ein Stent implantiert wurde, in Kombination mit

Acetylsalicylsäure (ASS),

akuter Myokardinfarkt mit ST-Strecken-Hebung, in Kombination mit ASS bei medizinisch

behandelten Patienten, für die eine thrombolytische Therapie infrage kommt.

Pr

ävention atherothrombotischer und thromboembolischer Ereignisse bei Vorhofflimmern

Bei erwachsenen Patienten mit Vorhofflimmern, bei denen wenigstens ein Risikofaktor für vaskuläre

Ereignisse vorliegt, die keine Vitamin-K-Antagonisten-(VKA-)Therapie erhalten können und die

ein geringes Blutungsrisiko aufweisen, ist Clopidogrel in Kombination mit ASS angezeigt zur

Prophylaxe atherothrombotischer und thromboembolischer Ereignisse, einschließlich

Schlaganfall.

Weitere Informationen sind im Abschnitt 5.1 enthalten.

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

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Erwachsene und ältere Patienten

Es werden einmal täglich 75 mg Clopidogrel gegeben.

Bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom:

Akutes Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebung (instabile Angina Pectoris oder

Non-Q-Wave-Myokardinfarkt): Die Clopidogrel-Therapie sollte mit einer einmaligen

Aufsättigungsdosis von 300 mg (Loading dose) begonnen werden und dann langfristig

mit 75 mg einmal täglich fortgesetzt werden (in Kombination mit täglich 75 – 325 mg

Acetylsalicylsäure [ASS]). Da höhere ASS-Dosierungen mit einem erhöhten

Blutungsrisiko assoziiert waren, wird eine ASS-Dosis bis höchstens 100 mg

empfohlen. Die optimale Behandlungsdauer ist nicht formal festgeschrieben. Klinische

Studiendaten belegen eine Anwendung bis zu 12 Monaten, und der maximale Nutzen

wurde nach 3 Monaten gesehen (siehe Abschnitt 5.1).

Akuter Myokardinfarkt mit ST-Strecken-Hebung: Clopidogrel sollte einmal täglich

in einer Dosis von 75 mg nach einer einmaligen Aufsättigungsdosis (Loading dose)

von 300 mg in Kombination mit ASS sowie mit oder ohne Thrombolytika gegeben

werden. Die Therapie bei Patienten über 75 Jahre sollte ohne Aufsättigungsdosis

beginnen.

Die Kombinationstherapie sollte so früh wie möglich nach Auftreten der Symptome

initiiert und für mindestens vier Wochen fortgesetzt werden. Der Nutzen der

Kombination von Clopidogrel mit ASS über vier Wochen hinaus wurde nicht

untersucht (siehe Abschnitt 5.1).

Bei Patienten mit Vorhofflimmern sollte Clopidogrel einmal täglich in einer Dosis von 75 mg

gegeben werden. ASS (75-100 mg täglich) sollte in Kombination mit Clopidogrel begonnen

und weitergeführt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Wenn eine Dosis vergessen wurde:

Innerhalb von 12 Stunden nach der regulär geplanten Zeit: Patienten sollten die Dosis

sofort einnehmen und die nächste Dosis dann wieder zur regulär geplanten Zeit.

Nach mehr als 12 Stunden: Patienten sollten die Dosis zum regulär vorgesehenen

nächsten Einnahmezeitpunkt einnehmen und nicht die Dosis verdoppeln.

Kinder und Jugendliche

Clopidogrel darf bei Kindern nicht angewendet werden, da Bedenken zur

Wirksamkeit vorliegen (siehe Abschnitt 5.1).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die therapeutische Erfahrung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist begrenzt

(siehe Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Leberfunktion

Die therapeutische Erfahrung bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung, die

eine hämorrhagische Diathese aufweisen können, ist begrenzt (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Es kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den in Abschnitt 2 genannten Wirkstoff oder einen der in

Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

schwere Leberfunktionsstörungen.

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akute pathologische Blutung, wie bei Magen-Darm-Geschwüren oder intrakraniellen

Blutungen.

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Blutungen und hämatologische Störungen

Wegen des Risikos für Blutungen und hämatologische Nebenwirkungen sollte sofort eine

Bestimmung des Blutbildes und/oder ein anderes geeignetes Testverfahren erwogen werden, wenn

während der Behandlung der klinische Verdacht auf eine Blutung entsteht (siehe Abschnitt 4.8). Wie

auch andere thrombozytenaggregationshemmende Arzneimittel sollte Clopidogrel mit Vorsicht bei

Patienten angewendet werden, die wegen eines Traumas, eines operativen Eingriffs oder anderer

Erkrankungen ein erhöhtes Blutungsrisiko haben, sowie bei Patienten, die ASS, Heparin,

Glykoprotein-IIb/IIIa-Antagonisten oder nicht steroidale antiinflammatorische Arzneimittel

(NSAR), einschließlich COX-2-Inhibitoren, oder selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer

(SSRI) oder andere mit einem Blutungsrisiko assoziierte Arzneimittel wie Pentoxifyllin erhalten

(siehe Abschnitt 4.5). Diese Patienten sollten hinsichtlich jeglicher Blutungszeichen einschließlich

okkulter Blutungen sorgfältig überwacht werden, besonders während der ersten Behandlungswochen

und/oder nach invasiver kardialer Intervention oder Operation. Die gleichzeitige Anwendung von

Clopidogrel mit oralen Antikoagulanzien wird nicht empfohlen, da Blutungen verstärkt werden

können (siehe Abschnitt 4.5).

Wenn bei einem Patienten eine elektive Operation vorgesehen ist und ein

thrombozytenaggregationshemmender Effekt vorübergehend unerwünscht ist, sollte Clopidogrel

7 Tage vor der Operation abgesetzt werden. Die Patienten sollten dem Arzt oder Zahnarzt

mitteilen, dass sie Clopidogrel einnehmen, wenn ein operativer Eingriff geplant ist oder ein neues

Arzneimittel genommen werden soll. Clopidogrel verlängert die Blutungszeit und sollte bei

Patienten mit zu Blutungen neigenden Läsionen (besonders gastrointestinal und intraokulär) mit

Vorsicht angewandt werden.

Die Patienten sind zu informieren, dass es bei Einnahme von Clopidogrel (allein oder in

Kombination mit ASS) länger als sonst dauern könnte, bis eine Blutung zum Stillstand kommt, und

dass sie dem Arzt jede ungewöhnliche Blutung (Lokalisation oder Dauer) melden sollten.

Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP)

Nach der Einnahme von Clopidogrel wurde sehr selten eine thrombotisch-thrombozytopenische

Purpura (TTP) beobachtet und dies manchmal bereits nach kurzer Einnahmedauer. Die TTP ist

gekennzeichnet durch Thrombozytopenie und mikroangiopathische hämolytische Anämie in

Verbindung mit neurologischen Symptomen, Nierenfunktionsstörungen oder Fieber. Eine TTP ist

potenziell lebensbedrohlich und erfordert eine sofortige Behandlung einschließlich Plasmapherese.

Erworbene Hämophilie

Es wurde von erworbener Hämophilie nach der Einnahme von Clopidogrel berichtet. Im Falle einer

bestätigten isolierten Verlängerung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) mit oder

ohne Blutungen sollte eine erworbene Hämophilie in Betracht gezogen werden. Patienten mit der

bestätigten Diagnose einer erworbenen Hämophilie müssen von einem Spezialisten versorgt und

behandelt werden und Clopidogrel muss abgesetzt werden.

Vor kurzem aufgetretener Schlaganfall

Nach akutem ischämischem Schlaganfall (weniger als 7 Tage zurückliegend) kann Clopidogrel

nicht empfohlen werden, da hierfür keine Daten vorliegen.

Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19)

Pharmakogenetik: Bei Patienten, die langsame CYP2C19-Metabolisierer sind, wird bei empfohlener

Clopidogrel-Dosierung weniger aktiver Metabolit von Clopidogrel gebildet, was einen verminderten

Effekt auf die Thrombozytenfunktion zur Folge hat. Es sind Tests verfügbar, mit denen der

CYP2C19-Genotyp des Patienten bestimmt werden kann.

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Da Clopidogrel teilweise durch CYP2C19 zu seinem aktiven Metaboliten verstoffwechselt wird, ist

zu erwarten, dass der Gebrauch von Arzneimitteln, die die Aktivität dieses Enzyms hemmen, zu

einem erniedrigten Spiegel des aktiven Metaboliten von Clopidogrel führt. Die klinische Relevanz

dieser Wechselwirkung ist ungewiss. Als Vorsichtsmaßnahme sollte vom gleichzeitigen Gebrauch

starker oder mäßig starker CYP2C19-Inhibitoren abgeraten werden (siehe Abschnitt 4.5 bez. einer

Liste von CYP2C19-Inhibitoren, siehe auch Abschnitt 5.2).

CYP2C8-Substrate

Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig mit Clopidogrel und Substraten von CYP2C8

behandelt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Kreuzreaktionen unter Thienopyridinen

Patienten sollten auf eine Überempfindlichkeit gegen Thienopyridine (wie z. B. Clopidogrel,

Ticlopidin, Prasugrel) in der Vorgeschichte untersucht werden, da Kreuzreaktionen unter

Thienopyridinen berichtet worden sind (siehe Abschnitt 4.8).

Thienopyridine können schwache bis schwere allergische Reaktionen, wie z. B. Hautausschlag,

Angioödem oder hämatologische Kreuzreaktionen, wie z. B. Thrombozytopenie und Neutropenie,

verursachen. Bei Patienten, die bereits eine allergische Reaktion und/oder eine hämatologische

Reaktion gegen ein anderes Thienopyridin gezeigt haben, kann ein erhöhtes Risiko für die

Entwicklung der gleichen oder einer anderen Reaktion bestehen. Eine Überwachung von Patienten

mit bekannter Allergie gegen Thienopyridine auf Zeichen einer Überempfindlichkeit wird angeraten.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Es liegen bisher nur begrenzte therapeutische Erfahrungen mit Clopidogrel bei Patienten mit

Nierenfunktionsstörungen vor. Daher ist Clopidogrel bei diesen Patienten mit Vorsicht

anzuwenden (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Es liegen bisher nur begrenzte Erfahrungen mit Clopidogrel bei Patienten mit mäßigen

Leberfunktionsstörungen und damit möglicherweise verbundener hämorrhagischer Diathese

vor. Daher ist Clopidogrel bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt

4.2).

Sonstige Bestandteile

Clopidogrel Dr. Reddy´s enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-

Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel

nicht einnehmen.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Arzneimittel mit assoziiertem Blutungsrisiko:

Es besteht ein erhöhtes Blutungsrisiko aufgrund des möglichen additiven Effekts. Die gleichzeitige

Anwendung von Arzneimitteln mit assoziiertem Blutungsrisiko sollte mit Vorsicht erfolgen (siehe

Abschnitt 4.4).

Orale Antikoagulanzien:

Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel und oralen

Antikoagulanzien wird nicht empfohlen, da Blutungen verstärkt werden können (siehe Abschnitt

4.4).

Obwohl die Anwendung von Clopidogrel 75 mg/Tag weder die Pharmakokinetik von S-Warfarin

noch die „International Normalized Ratio“ (INR) bei Patienten, die eine Warfarin-Langzeittherapie

erhalten, verändert, erhöht die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel mit Warfarin das

Blutungsrisiko aufgrund unabhängiger Auswirkungen auf die Hämostase.

Glykoprotein-IIb/IIIa-Inhibitoren:

Clopidogrel sollte mit Vorsicht bei Patienten angewendet

werden, die gleichzeitig mit Glykoprotein-IIb/IIIa-Inhibitoren behandelt werden (siehe Abschnitt

Seite 5 von 20

4.4).

A

cetylsalicylsäure (ASS): ASS hatte keinen Einfluss auf die Clopidogrel-vermittelte Hemmung der

ADP-induzierten Thrombozytenaggregation. Clopidogrel führte dagegen zu einer Potenzierung der

Wirkung von ASS auf die kollageninduzierte Thrombozytenaggregation. Die gleichzeitige Gabe

von zweimal täglich 500 mg ASS für einen Tag führte zu keiner signifikanten Zunahme der

Clopidogrelbedingten Verlängerung der Blutungszeit. Eine pharmakodynamische Wechselwirkung

zwischen Clopidogrel und Acetylsalicylsäure, die zu einem erhöhten Blutungsrisiko führt, ist

möglich. Deshalb sollte eine Kombinationstherapie nur mit Vorsicht durchgeführt werden (siehe

Abschnitt 4.4). Allerdings sind Clopidogrel und ASS gemeinsam bis zu einem Jahr lang gegeben

worden (siehe Abschnitt 5.1).

Heparin:

In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden war es unter Clopidogrel weder

notwendig, die Heparin-Dosierung anzupassen, noch veränderte Clopidogrel den Einfluss von

Heparin auf die Blutgerinnung. Die gleichzeitige Gabe von Heparin hatte keine Wirkung auf die

Clopidogrelinduzierte Hemmung der Thrombozytenaggregation. Eine pharmakodynamische

Wechselwirkung zwischen Clopidogrel und Heparin, die zu einem erhöhten Blutungsrisiko führt, ist

möglich. Deshalb sollte eine Kombinationstherapie nur mit Vorsicht durchgeführt werden (siehe

Abschnitt 4.4).

Thrombolytika:

Die Unbedenklichkeit einer gleichzeitigen Gabe von Clopidogrel, direkten oder

indirekten Thrombolytika (fibrin- oder nicht fibrinspezifisch) und Heparinen wurde bei Patienten

mit akutem Herzinfarkt untersucht. Die Inzidenz von klinisch relevanten Blutungen entsprach

derjenigen bei gleichzeitiger Gabe von thrombolytischen Substanzen und Heparin zusammen mit

ASS (siehe Abschnitt 4.8).

NSAR:

In einer klinischen Studie mit Probanden führte die gleichzeitige Gabe von Clopidogrel

und Naproxen zu einem vermehrten okkulten gastrointestinalen Blutverlust. Aufgrund des

Fehlens von Interaktionsstudien mit anderen NSAR ist jedoch derzeit nicht bekannt, ob bei allen

NSAR ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Blutungen besteht. Demnach sollte die

gleichzeitige Gabe von NSAR, einschließlich COX-2-Inhibitoren, und Clopidogrel mit Vorsicht

erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

SSRI:

Da SSRI die Aktivierung der Thrombozyten beeinflussen und das Blutungsrisiko erhöhen,

sollte die gleichzeitige Gabe von SSRI mit Clopidogrel mit Vorsicht erfolgen.

Andere gleichzeitige Therapie:

Da Clopidogrel teilweise durch CYP2C19 zu seinem aktiven

Metaboliten verstoffwechselt wird, ist zu erwarten, dass der Gebrauch von Arzneimitteln, die

die Aktivität dieses Enzyms hemmen, zu einem erniedrigten Spiegel des aktiven Metaboliten

von Clopidogrel führt. Die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung ist ungewiss. Als

Vorsichtsmaßnahme sollte vom gleichzeitigen Gebrauch starker oder mäßig starker CYP2C19-

Inhibitoren abgeraten werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Zu den Arzneimitteln, die starke oder mäßig starke CYP2C19-Inhibitoren darstellen, gehören z.

B. Omeprazol und Esomeprazol, Fluvoxamin, Fluoxetin, Moclobemid, Voriconazol, Fluconazol,

Ticlopidin, Carbamazepin, und Efavirenz.

Protonenpumpen-Inhibitoren (PPI):

Die Anwendung von einmal täglich 80 mg Omeprazol entweder gleichzeitig mit Clopidogrel oder im

Abstand von 12 Stunden verminderte die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten um 45 %

(Aufsättigungsdosis) und 40 % (Erhaltungsdosis). Die Abnahme war verbunden mit einer Reduktion

der Hemmung der Thrombozytenaggregation um 39 % (Aufsättigungsdosis) und 21 %

(Erhaltungsdosis). Esomeprazol hat vermutlich eine ähnliche Wechselwirkung mit Clopidogrel.

Beobachtungsstudien

klinischen

Prüfungen

wurden

widersprüchliche

Daten

klinischen

Auswirkungen

dieser

pharmakokinetischen

(PK)/pharmakodynamischen

(PD)

Seite 6 von 20

Wechselwirkung, wie schwere kardiovaskuläre Ereignisse, berichtet. Als Vorsichtsmaßnahme

sollte von der gleichzeitigen Anwendung von Omeprazol oder Esomeprazol abgeraten werden

(siehe Abschnitt 4.4).

Eine weniger ausgeprägte Abnahme der Exposition gegenüber dem Metaboliten wurde mit

Pantoprazol oder Lansoprazol beobachtet.

Die Plasmakonzentrationen des aktiven Metaboliten waren um 20 % (Aufsättigungsdosis) und 14 %

(Erhaltungsdosis) während der gleichzeitigen Anwendung von einmal täglich 80 mg Pantoprazol

reduziert. Dies war verbunden mit einer durchschnittlichen Abnahme der Hemmung der

Thrombozytenaggregation um 15 % bzw. 11 %. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass

Clopidogrel zusammen mit Pantoprazol angewendet werden kann.

Es gibt keine Erkenntnisse, dass andere Arzneimittel, die die Magensäure reduzieren, wie H

Blocker oder Antazida, die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung von Clopidogrel

beeinträchtigen.

Andere Arzneimittel: Es wurden zahlreiche weitere klinische Studien mit Clopidogrel und anderen

gleichzeitig gegebenen Arzneimitteln durchgeführt, um mögliche pharmakokinetische und

pharmakodynamische Wechselwirkungen zu untersuchen. Es wurden keine klinisch signifikanten

pharmakodynamischen Wechselwirkungen beobachtet, wenn Clopidogrel zusammen mit Atenolol,

Nifedipin oder einer Kombination aus Atenolol und Nifedipin gegeben wurde. Auch eine

gleichzeitige Gabe von Phenobarbital oder Östrogen hatte keinen signifikanten Einfluss auf die

Pharmakodynamik von Clopidogrel.

Die gleichzeitige Gabe von Clopidogrel hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von

Digoxin oder Theophyllin. Antazida veränderten die Resorptionsrate von Clopidogrel nicht.

Die Ergebnisse der CAPRIE-Studie zeigen, dass Phenytoin und Tolbutamid, die durch

CYP2C9 verstoffwechselt werden, zusammen mit Clopidogrel unbedenklich gegeben werden

können.

CYP2C8-Substrate: Clopidogrel erhöht nachweislich die Repaglinidexposition bei

Probanden. Invitro-Studien haben gezeigt, dass die gesteigerte Repaglinidexposition auf einer

Inhibition von CYP2C8 durch den glucuronidierten Metaboliten von Clopidogrel beruht.

Aufgrund des Risikos erhöhter Plasmakonzentrationen sollte die gleichzeitige Anwendung

von Clopidogrel und Arzneimitteln, die primär über CYP2C8 metabolisiert werden (z. B.

Repaglinid, Paclitaxel), mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Abgesehen von den oben beschriebenen Informationen zu spezifischen

Arzneimittelwechselwirkungen, gibt es einige Arzneimittel, die Patienten mit

atherothrombotischen Erkrankungen häufig gegeben werden, zu denen keine Interaktionsstudien

mit Clopidogrel durchgeführt worden sind. Allerdings haben Patienten, die in klinische Studien

mit Clopidogrel eingeschlossen wurden, eine Vielzahl weiterer Arzneimittel wie Diuretika,

Betablocker, ACE- Hemmer, Kalziumkanalblocker, Cholesterinsenker, Koronar-Vasodilatatoren,

Antidiabetika (einschließlich Insulin), Antiepileptika und GP-IIb/IIIa-Antagonisten erhalten ohne

Hinweis auf klinisch relevante unerwünschte Interaktionen.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Da keine klinischen Daten über die Einnahme von Clopidogrel während der Schwangerschaft

vorliegen, ist es als Vorsichtsmaßnahme vorzuziehen, Clopidogrel während der Schwangerschaft

nicht anzuwenden.

Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen

auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung

schließen (siehe Abschnitt 5.3).

Seite 7 von 20

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Clopidogrel in die menschliche Muttermilch übergeht.

Tierexperimentelle Untersuchungen haben einen Übergang von Clopidogrel in die Muttermilch

gezeigt. Als Vorsichtsmaßnahme sollte während der Clopidogrel Dr. Reddy´s-Therapie

abgestillt werden.

Fertilität

In Tierstudien konnte nicht nachgewiesen werden, dass Clopidogrel die Fertilität beeinträchtigt.

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Clopidogrel hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8

Nebenwirkungen

Z

usammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit der Anwendung von Clopidogrel wurde im Rahmen klinischer Studien an mehr als

44.000 Patienten untersucht. Mehr als 12.000 dieser Patienten erhielten das Arzneimittel ein Jahr

oder länger. In der CAPRIE-Studie erwies sich Clopidogrel in einer Dosierung von 75 mg/Tag

insgesamt als vergleichbar mit ASS in einer Dosierung von 325 mg/Tag, unabhängig von Alter,

Geschlecht und ethnischer Zugehörigkeit. Die in den Studien CAPRIE, CURE, CLARITY,

COMMIT und ACTIVE-A beobachteten klinisch relevanten Nebenwirkungen werden nachfolgend

diskutiert. Zusätzlich zu den Erfahrungen im Rahmen klinischer Studien wurden

Arzneimittelnebenwirkungen spontan berichtet.

Blutungen sind sowohl in klinischen Studien als auch nach der Markteinführung die

häufigsten berichteten Reaktionen, und zwar meistens im ersten Behandlungsmonat.

In der CAPRIE-Studie betrug die Gesamtinzidenz von Blutungen bei Patienten, die entweder

mit Clopidogrel oder ASS behandelt wurden, 9,3 %. Die Häufigkeit schwerer Blutungen war

in der Clopidogrel-Gruppe und in der ASS-Gruppe vergleichbar.

In der CURE-Studie gab es keine zusätzlichen schweren Blutungen unter Clopidogrel plus ASS

innerhalb von 7 Tagen nach koronarer Bypassoperation bei Patienten, die die antithrombozytäre

Therapie mehr als 5 Tage vor dem Eingriff beendet hatten. Bei Patienten, die die Therapie

innerhalb der letzten 5 Tage vor der Bypassoperation beibehalten hatten, betrug die Blutungsrate

9,6 % für Clopidogrel plus ASS gegenüber 6,3 % für Placebo plus ASS.

In der CLARITY-Studie war die Blutungsrate unter Clopidogrel plus ASS gegenüber Placebo plus

ASS erhöht. Die Inzidenz schwerer Blutungen war in beiden Gruppen vergleichbar. Dieses Ergebnis

war in allen Subgruppen definiert nach Basischarakteristika und Art der fibrinolytischen oder

Heparin- Therapie konsistent.

In der COMMIT-Studie war die Rate nicht zerebraler schwerer Blutungen oder zerebraler

Blutungen niedrig und ähnlich in beiden Gruppen.

In der ACTIVE-A-Studie war die Rate schwerer Blutungen in der Clopidogrel + ASS-Gruppe

höher als in der Placebo + ASS-Gruppe (6,7 % vs. 4,3 %). Schwere Blutungen waren in beiden

Gruppen hauptsächlich extrakraniellen Ursprungs (Clopidogrel + ASS-Gruppe: 5,3 %; Placebo +

ASS-Gruppe: 3,5 %), vor allem aus dem Gastrointestinaltrakt (3,5 % vs. 1,8 %).

Es traten deutlich mehr intrakranielle Blutungen in der mit Clopidogrel + ASS behandelten

Gruppe im Vergleich zu der Placebo + ASS-Gruppe auf (1,4 % bzw. 0,8 %).

Seite 8 von 20

Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen in der Rate tödlicher

Blutungen (Clopidogrel + ASS-Gruppe: 1,1%; Placebo + ASS-Gruppe: 0,7%) und

hämorrhagischer Schlaganfälle (0,8 % bzw. 0,6 %).

T

abellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen, die entweder während klinischer Studien oder spontan berichtet wurden,

sind in der folgenden Tabelle aufgelistet. Ihre Häufigkeit ist definiert unter Verwendung

der folgenden Einteilung: häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100),

selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf

Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe

werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Seite 9 von 20

Systemorganklasse

Häufig

Gelegentlich

Selten

Sehr selten, nicht

bekannt*

Erkrankungen des

Blutes und des

Lymphsystems

Thrombozytopenie,

Leukopenie,

Eosinophilie

Neutropenie,

inklusive

schwerer

Neutropenie

thrombotisch-

thrombozytopenische

Purpura (TTP, siehe

Abschnitt 4.4),

aplastische Anämie,

Panzytopenie,

Agranulozytose,

schwere

Thrombozytopenie,

erworbene

Hämophilie A,

Granulozytopenie,

Anämie

Erkrankungen des

Immunsystems

Serumkrankheit,

anaphylaktische

Reaktionen,

kreuzreaktive

Arzneimittel-

Überempfindlichkeit

unter Thienopyridinen

(wie z. B. Ticlopidin,

Prasugrel) (siehe

Abschnitt 4.4)*

Psychiatrische

Erkrankungen

Halluzinationen,

Verwirrtheit

Erkrankungen des

Nervensystems

Intrakranielle

Blutungen (einige

Fälle mit tödlichem

Ausgang),

Kopfschmerzen,

Parästhesien,

Schwindel/

Benommenheit

Geschmacksstörungen

Augenerkrankungen

Augenblutungen

(konjunktival, okular,

retinal)

Erkrankungen des

Ohrs und des

Labyrinths

Vertigo

Gefäßerkrankungen

Hämatome

schwere Blutungen,

Blutungen

operativer Wunden,

Vaskulitis,

Seite 10 von 20

Erkrankungen der

Atemwege,

Brustraums und

Mediastinums

Epistaxis

Atemwegsblutungen

(Hämoptyse,

Lungenblutungen),

Bronchospasmen,

interstitielle

Pneumonie,

eosinophile Pneumonie

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

Gastrointestinale

Blutungen,

Durchfall,

Bauchschmerzen,

Dyspepsie

Ulcus ventriculi und

Ulcus duodeni,

Gastritis,

Erbrechen,

Übelkeit,

Verstopfung,

Flatulenz

retroperitoneale

Blutungen

gastrointestinale und

retroperitoneale

Blutungen mit

tödlichem Ausgang,

Pankreatitis, Kolitis

(einschließlich

ulzeröser und

lymphozytärer Kolitis

Stomatitis

Leber- und

Gallenerkrankungen

akutes

Leberversagen,

Hepatitis, Leberwerte

außerhalb der Norm

Erkrankungen der

Haut und des

Unterhautzellgewebe

Bluterguss

Ausschlag,

Juckreiz,

Blutungen der

Haut (Purpura)

bullöse Dermatitis

(toxische epidermale

Nekrolyse, Stevens-

Johnson-Syndrom,

Erythema multiforme,

akut generalisiertes

pustulöses Exanthem

(AGEP)), Angioödem,

Arzneimittel-

induziertes

Hypersensitivitäts-

syndrom,

Arzneimittelexanthem

mit Eosinophilie und

systemischen

Symptomen (DRESS),

erythematöses oder

exfoliatives

Exanthem, Urtikaria,

Ekzem, Lichen planus

Erkrankungen der

Geschlechtsorgane

und der Brustdrüse

Gynäkomastie

Seite 11 von 20

Skelettmuskulatur-,

Bindegewebs- und

Knochenerkrankunge

Blutungen im Muskel-

bzw. Skelettbereich

(Hämarthrose),

Arthritis, Arthralgie,

Myalgie

Erkrankungen der

Nieren und Harnwege

Hämaturie

Glomerulonephritis,

Anstieg des

Serumkreatinins

Allgemeine

Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Blutung an

Punktionsstellen

Fieber

Untersuchungen

Blutungszeit

verlängert,

Neutrophilenzahl

vermindert,

Thrombozytenza

hl vermindert

*Angaben beziehen sich auf Clopidogrel mit Häufigkeit „nicht bekannt“.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer

Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses

des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall

einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt.

Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, 53175 Bonn, Website:

http://www.bfarm.de, anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

Eine Clopidogrel-Überdosis kann zu verlängerter Blutungszeit und anschließenden

Blutungskomplikationen führen. Eine angemessene Therapie sollte in Erwägung

gezogen werden, wenn Blutungen beobachtet werden.

Ein Antidot zu Clopidogrel ist bisher nicht bekannt. Wenn eine rasche Normalisierung der

Blutungszeit notwendig ist, könnte eine Plättchentransfusion die Wirkung von Clopidogrel

aufheben.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Thrombozytenaggregationshemmer, exkl.

Heparin, ATC-Code: B01AC-04.

Wir

kmechanismus

Clopidogrel ist ein Prodrug. Einer seiner Metaboliten ist ein Inhibitor der

Thrombozytenaggregation. Clopidogrel muss durch CYP450-Enzyme metabolisiert werden, um

Seite 12 von 20

den aktiven Metaboliten, der die Thrombozytenaggregation hemmt, zu bilden. Der aktive Metabolit

von Clopidogrel hemmt selektiv die Bindung von Adenosindiphosphat (ADP) an dessen

Thrombozytenrezeptor (P2Y12) und die nachfolgende ADP-vermittelte Aktivierung des

Glykoprotein-GPIIb/IIIa-Komplexes, so dass es zu einer Hemmung der Thrombozytenaggregation

kommt. Aufgrund der irreversiblen Bindung sind Thrombozyten für den Rest ihrer Lebenszeit

(ungefähr 7-10 Tage) beeinträchtigt, und die Wiederherstellung der normalen

Thrombozytenfunktion entspricht der Geschwindigkeit der Thrombozytenneubildung. Darüber

hinaus hemmt Clopidogrel auch die durch andere Substanzen ausgelöste Thrombozytenaggregation,

indem die Verstärkung der Thrombozytenaktivierung durch das freigesetzte ADP gehemmt wird.

Da der aktive Metabolit durch CYP450-Enzyme gebildet wird (einige davon unterliegen einem

genetischen Polymorphismus oder können durch andere Arzneimittel gehemmt werden), werden

nicht alle Patienten eine ausreichende Thrombozytenaggregationshemmung haben.

P

harmakodynamische Wirkungen

Wiederholte Gaben von täglich 75 mg führten bereits ab dem ersten Tag zu einer ausgeprägten

Hemmung der ADP-vermittelten Thrombozytenaggregation, die stetig zunahm und zwischen dem 3.

und dem 7. Tag einen Steady State erreichte. Bei Erreichen des Steady State mit einer täglichen

Dosierung von 75 mg betrug die durchschnittliche Hemmung zwischen 40 % und 60 %. Die

Thrombozytenaggregation und Blutungszeit normalisierten sich im Allgemeinen innerhalb von 5

Tagen nach Beendigung der Therapie.

Kli

nische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Clopidogrel wurden in 5 Doppelblindstudien mit über

88.000 Patienten untersucht: in der CAPRIE-Studie, ein Vergleich von Clopidogrel und ASS, und in

den vier Studien CURE, CLARITY, COMMIT und ACTIVE-A, in denen Clopidogrel mit Placebo,

jeweils in Kombination mit ASS und anderen Standardtherapien, verglichen wurde.

Kurz zurü

ckliegender Myokardinfarkt (MI) oder Schlaganfall sowie nachgewiesene

periphere arterielle Verschlusskrankheit

An der CAPRIE-Studie nahmen 19.185 Patienten mit Atherothrombose teil, die durch einen

kürzlich erfolgten Herzinfarkt (< 35 Tage), einen kürzlich erfolgten ischämischen Schlaganfall

(zwischen 7 Tagen und 6 Monaten) oder durch nachgewiesene periphere arterielle

Verschlusskrankheit (pAVK) in Erscheinung trat. Die Patienten erhielten nach Randomisierung

entweder 75 mg/Tag Clopidogrel oder 325 mg/Tag ASS und wurden 1 bis 3 Jahre beobachtet. In

der Herzinfarkt-Subgruppe erhielten die meisten Patienten in den ersten Tagen nach dem akuten

Infarkt ASS.

Clopidogrel reduzierte signifikant die Inzidenz von erneuten ischämischen Ereignissen (kombinierter

Endpunkt von Herzinfarkt, Schlaganfall und vaskulär bedingtem Tod) im Vergleich zu ASS. In der

„Intention-to-treat“-Analyse wurden in der Clopidogrel-Gruppe 939 Ereignisse und in der ASS-

Gruppe 1.020 Ereignisse beobachtet (relative Risikoreduktion [RRR] von 8,7 % [95 % CI: 0,2 bis

16,4]; p = 0,045). Dies bedeutet, dass pro 1.000 Patienten, die 2 Jahre lang behandelt werden, bei

zusätzlich 10 Patienten (CI: 0 bis 20) unter Clopidogrel im Vergleich zu ASS ein erneutes

ischämisches Ereignis verhindert wird. Die Analyse der Gesamtmortalität als sekundärer Endpunkt

zeigte keinen signifikanten Unterschied zwischen Clopidogrel (5,8 %) und ASS (6,0 %).

In einer Subgruppenanalyse nach dem entsprechenden qualifizierenden Ereignis (Herzinfarkt,

ischämischer Schlaganfall, pAVK) schien der Nutzen am stärksten (statistisch signifikant, p =

0,003) in der pAVK-Gruppe ausgeprägt zu sein (insbesondere bei Patienten, die in ihrer

Vergangenheit auch einen Herzinfarkt erlitten hatten, RRR = 23,7 %; CI: 8,9 bis 36,2) und schien

geringer (kein signifikanter Unterschied zu ASS) ausgeprägt in der Schlaganfall-Gruppe (RRR =

7,3 %; CI: -5,7 bis 18,7 [p = 0,258]). Bei Patienten, die ausschließlich wegen eines kürzlich

Seite 13 von 20

erfolgten Herzinfarktes in die Studie aufgenommen wurden, war Clopidogrel zahlenmäßig

unterlegen, aber nicht statistisch unterschiedlich zu ASS (RRR = -4,0 %; CI: -22,5 bis 11,7 [p =

0,639]). Darüber hinaus legt eine Subgruppenanalyse nach Alter nahe, dass der Nutzen von

Clopidogrel bei Patienten über 75 Jahre geringer war als der bei Patienten ≤ 75 Jahre.

Da die CAPRIE-Studie nicht darauf ausgelegt wurde, die Wirksamkeit in den einzelnen

Subgruppen zu evaluieren, ist unklar, ob die Unterschiede in der relativen Risikoreduktion je nach

qualifizierendem Ereignis tatsächlich bestehen oder zufallsbedingt sind.

Akutes Koronarsyndrom

In die CURE-Studie wurden 12.562 Patienten mit akutem Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-

Hebung (instabile Angina Pectoris oder Non-Q-Wave-Myokardinfarkt) eingeschlossen, die sich

innerhalb von 24 Stunden nach der jüngsten Brustschmerzepisode oder ischämietypischen

Beschwerden vorgestellt hatten. Zum Einschluss in die Studie mussten die Patienten entweder EKG-

Veränderungen, vereinbar mit einer neu aufgetretenen Ischämie, erhöhte kardiale Enzyme oder

mindestens zweifach erhöhte Troponin-I- oder -T-Spiegel aufweisen. Die Patienten wurden zu

Clopidogrel (300 mg einmalige Aufsättigungsdosis mit anschließend 75 mg/Tag, n = 6.259) oder

Placebo (n = 6.303), jeweils in Kombination mit ASS (75 - 325 mg einmal täglich) und anderen

Standardtherapien, randomisiert. Die Patienten wurden bis zu einem Jahr lang behandelt. In der

CURE-Studie wurden 823 (6,6 %) Patienten begleitend mit GP-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten

behandelt. Heparine wurden bei über 90 % der Patienten eingesetzt, und die relative Blutungsrate

zwischen Clopidogrel und Placebo wurde durch die begleitende Heparin-Therapie nicht signifikant

beeinflusst.

Die Zahl der Patienten, die den primären Endpunkt (kardiovaskulärer [CV] Tod, Myokardinfarkt

[MI] oder Schlaganfall) erreichten, betrug in der Clopidogrel-Gruppe 582 (9,3 %) und in der Placebo-

Gruppe 719 (11,4 %) – eine 20%ige Reduktion des relativen Risikos (95 % CI von 10 – 28 %; p =

0,00009) zu Gunsten der Clopidogrel-Gruppe. Die relative Risikoreduktion betrug 17 %, wenn

Patienten konservativ behandelt wurden, 29 %, wenn bei den Patienten eine perkutane transluminale

koronare Angioplastie (PTCA) mit oder ohne Stent-Implantation durchgeführt wurde, und 10 %,

wenn eine aorto-koronare Bypassoperation durchgeführt wurde. Neue kardiovaskuläre Ereignisse

(primärer Endpunkt) wurden in den jeweiligen Studienintervallen 0 - 1, 1 - 3, 3 - 6, 6 - 9 und 9 – 12

Monate verhindert mit einer relativen Risikoreduktion von 22 % (CI: 8,6; 33,4), von 32 % (CI: 12,8;

46,4), von 4 % (CI: -26,9; 26,7), von 6 % (CI: -33,5; 34,3) bzw. von 14 % (CI: -31,6; 44,2). Über

eine Behandlungsdauer von 3 Monaten hinaus verstärkte sich also der Nutzen, der in der Clopidogrel

+ ASS behandelten Gruppe beobachtet wurde, nicht weiter, wohingegen das Blutungsrisiko

persistierte (siehe Abschnitt 4.4).

Die Anwendung von Clopidogrel in der CURE-Studie war assoziiert mit einem verminderten

Bedarf an thrombolytischer Therapie (RRR = 43,3 %; CI: 24,3 %; 57,5 %) und an GP-IIb/IIIa-

Rezeptorantagonisten (RRR = 18,2 %; CI: 6,5 %; 28,3 %).

Die Zahl der Patienten, die den co-primären Endpunkt erreichten (CV-Tod, MI, Schlaganfall

oder refraktäre Ischämie), betrug in der Clopidogrel-Gruppe 1.035 (16,5 %) und in der Placebo-

Gruppe 1.187 (18,8 %) – eine relative Risikoreduktion zu Gunsten der Clopidogrel-Gruppe von

14 % (95 % CI von 6 - 21 %, p = 0,0005). Dieser Nutzen war primär bedingt durch die

statistisch signifikante Senkung der Herzinfarkt-Inzidenz (287 [4,6 %] in der Clopidogrel-

Gruppe und 363 [5,8 %] in der Placebo-Gruppe). Auf die Rate der Rehospitalisierungen

aufgrund von instabiler Angina Pectoris wurde keine Wirkung beobachtet.

Die Ergebnisse, die in Patientenpopulationen mit unterschiedlichen Charakteristika (z. B. instabile

Angina Pectoris oder Non-Q-Wave-Myokardinfarkt, niedriger bis hoher Risikograd, Diabetes

mellitus, Revaskularisationspflichtigkeit, Alter, Geschlecht etc.) erzielt wurden, waren konsistent mit

den Resultaten der primären Analyse. Insbesondere konnte in einer Post-hoc-Analyse mit 2.172

Patienten (17 % der Gesamtpopulation der CURE-Studie), die einer Stent-Implantation unterzogen

Seite 14 von 20

wurden, gezeigt werden, dass Clopidogrel im Vergleich zu Placebo eine signifikante RRR um 26,2

% in Bezug auf den co-primären Endpunkt (CV-Tod, MI, Schlaganfall) und eine ebenfalls

signifikante RRR um 23,9 % für den zweiten co-primären Endpunkt (CV-Tod, MI, Schlaganfall oder

refraktäre Ischämie) erzielte. Außerdem warf das Sicherheitsprofil von Clopidogrel in dieser

Subgruppe keine besonderen Bedenken auf. Daher stehen die Ergebnisse dieser Untergruppe im

Einklang mit den Ergebnissen der gesamten Studie.

Der Nutzen von Clopidogrel war unabhängig von anderen akut oder langfristig durchgeführten

kardiovaskulären Therapien (z. B. Heparin/NMH, GP-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten,

Lipidsenker, Betablocker und ACE-Inhibitoren). Die Wirksamkeit von Clopidogrel war

unabhängig von der ASS-Dosis (75 - 325 mg einmal täglich).

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Clopidogrel bei Patienten mit akutem ST-Hebungs-

Myokardinfarkt wurden in zwei randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudien,

CLARITY und COMMIT, untersucht.

In die CLARITY-Studie wurden 3.491 Patienten innerhalb von 12 Stunden nach Beginn eines

akuten ST-Hebungsinfarkts und geplanter thrombolytischer Therapie eingeschlossen. Die Patienten

erhielten

Clopidogrel

(300-mg-Aufsättigungsdosis,

gefolgt

mg/Tag,

1.752)

oder

Placebo

1.739),

beide

Gruppen

Kombination

(150

Aufsättigungsdosis, gefolgt von 75 mg bis 162 mg/Tag), eine fibrinolytische Substanz und, wo

angezeigt, Heparin. Die Patienten wurden über 30 Tage nachbeobachtet. Der primäre Endpunkt

Auftreten

eines

kombinierten

Endpunkts:

Entlassung

angiographisch

nachgewiesener

Verschluss

Infarkt-zugehörigen

Arterie,

oder

Reinfarkt

Koronarangiographie. Für Patienten, die keiner Angiographie unterzogen wurden, bestand der

primäre Endpunkt aus Tod oder Reinfarkt bis Tag 8 oder bis zur Krankenhausentlassung. Der

Anteil an Frauen in der untersuchten Patientenpopulation lag bei 19,7 %, der Anteil der Patienten

≥65 Jahre bei 29,2 %. Insgesamt erhielten 99,7 % der Patienten Fibrinolytika (fibrinspezifisch: 68,7

%, nicht fibrinspezifisch: 31,1 %), 89,5 % Heparin, 78,7 % Betablocker, 54,7 % ACE-Hemmer und

63 % Statine.

Fünfzehn Prozent (15,0 %) der Patienten in der Clopidogrel-Gruppe und 21,7 % in der Placebo-

Gruppe erreichten den primären Endpunkt. Dies entspricht einer absoluten Risikoreduktion von 6,7

Prozentpunkten und einer Odds-Ratio-Reduktion von 36 % zu Gunsten von Clopidogrel (95 % CI:

24, 47 %; p < 0,001), hauptsächlich beruhend auf der Reduktion von Verschlüssen

infarktbezogener Arterien. Dieser Vorteil war konsistent in allen präspezifizierten Subgruppen

einschließlich Alter und Geschlecht der Patienten, Infarktlokalisation und Art des

Fibrinolytikums oder Heparins.

In die COMMIT-Studie (2 x 2 faktorielles Design) wurden 45.852 Patienten eingeschlossen, die sich

innerhalb von 24 Stunden nach Auftreten von Symptomen mit Verdacht auf Herzinfarkt und

typischen EKG-Veränderungen (z. B. ST-Strecken-Hebung, ST-Strecken-Senkung oder

Linksschenkelblock) vorstellten. Die Patienten erhielten Clopidogrel (75 mg/Tag, n = 22.961) oder

Placebo (n = 22.891) in Kombination mit ASS (162 mg/Tag) für 28 Tage oder bis zur

Krankenhausentlassung. Die co- primären Endpunkte waren Tod jeglicher Ursache bzw. das erste

Auftreten eines Reinfarktes, eines Schlaganfalls oder Todes.

Der Anteil an Frauen in der untersuchten Patientenpopulation lag bei 27,8 %, der Anteil der Patienten

≥ 60 Jahre bei 58,4 % (26 % ≥ 70 Jahre) und 54,5 % erhielten Fibrinolytika.

Clopidogrel senkte signifikant das relative Risiko für Tod jeglicher Ursache um 7 % (p = 0,029)

und das relative Risiko der Kombination aus Reinfarkt, Schlaganfall und Tod um 9 % (p = 0,002),

entsprechend einer absoluten Risikoreduktion von 0,5 % bzw. 0,9 %. Dieser Vorteil war

konsistent über Alter, Geschlecht und mit oder ohne Anwendung von Fibrinolytika und wurde

bereits nach 24 Stunden beobachtet.

V

orhofflimmern

Seite 15 von 20

ACTIVE-W-

ACTIVE-A-Studie,

gesonderte

Prüfungen

innerhalb

ACTIVE- Programms, wurden Patienten mit Vorhofflimmern (VHF) aufgenommen, die

wenigstens einen Risikofaktor für vaskuläre Ereignisse aufwiesen.

Auf Grundlage der Einschlusskriterien schlossen Ärzte Patienten in die ACTIVE-W ein, wenn

diese Kandidaten für eine Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA, wie z. B. Warfarin) waren.

In die ACTIVE-A-Studie wurden Patienten aufgenommen, die keine VKA-Therapie erhalten

konnten, weil sie ungeeignet waren oder die Therapie ablehnten.

Die ACTIVE-W-Studie zeigte, dass eine Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten wirksamer war

als mit Clopidogrel und ASS.

Die ACTIVE-A-Studie (n = 7.554) war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte

Multicenter-Studie, die Clopidogrel 75 mg/Tag + ASS (n = 3.772) mit Placebo + ASS (n = 3.782)

verglichen hat. Die empfohlene Dosis für ASS war 75 – 100 mg/Tag. Patienten wurden bis zu 5

Jahre behandelt.

Patienten, die im ACTIVE-Programm randomisiert wurden, zeichneten sich durch

nachgewiesenes Vorhofflimmern aus, d. h. entweder permanentes VHF oder wenigstens zwei

Episoden von intermittierendem VHF in den letzten sechs Monaten und wenigstens einen der

folgenden Risikofaktoren:

Alter ≥ 75 Jahre oder Alter zwischen 55 und 74 Jahren und entweder Diabetes mellitus, der eine

medikamentöse Therapie erfordert, einen bereits nachgewiesenen Myokardinfarkt oder eine

bekannte koronare Herzkrankheit, behandelter systemischer Bluthochdruck, vorheriger

Schlaganfall, transitorisch ischämische Attacke (TIA),oder nicht zerebraler systemischer Embolus,

linksventrikuläre Dysfunktion mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion < 45 %; oder eine

nachgewiesene periphere Verschlusskrankheit. Der mittlere CHADS

-Score betrug 2.0 (Bereich 0-

Die wichtigen Ausschlusskriterien für Patienten waren peptisches Ulkus innerhalb der

vorangegangenen 6 Monate, frühere intrazerebrale Blutungen, signifikante Thrombozytopenie

(Plättchenzahl < 50 x 10

/l), Bedarf an Clopidogrel oder einem oralen Antikoagulans (OAC)

oder Unverträglichkeit gegenüber einem der beiden Wirkstoffe.

Dreiundsiebzig Prozent (73 %) der in der ACTIVE-A-Studie eingeschlossenen Patienten

konnten aufgrund der ärztlichen Einschätzung, einer unzuverlässigen INR-Kontrolle

(„International Normalized Ratio“), der Neigung zu Stürzen und Schädeltraumen oder eines

spezifischen Blutungsrisikos keine VKA einnehmen; bei 26 % der Patienten gründete sich die

ärztliche Entscheidung auf der Ablehnung des Patienten, VKA einzunehmen.

Der Anteil an Frauen in der Patientengruppe lag bei 41,8 %. Das Durchschnittsalter betrug 71 Jahre,

41,6 % der Patienten waren ≥ 75 Jahre. Insgesamt 23,0 % der Patienten erhielten Antiarrhythmika,

52,1 % Betablocker, 54,6 % ACE-Inhibitoren und 25,4 % Statine.

Die Anzahl der Patienten, die den primären Endpunkt erreichten (Zeitpunkt des ersten Auftretens von

Schlaganfall, MI, nicht zerebraler systemischer Embolie, vaskulär bedingtem Tod), lag bei

832 (22,1

%) in der Clopidogrel + ASS-Gruppe und bei 924 (24,4 %) in der Placebo + ASS-Gruppe (relative

Risikoreduktion 11,1 %; 95 % CI von 2,4 % bis 19,1 %; p = 0,013), vor allem durch die reduzierte

Häufigkeit von Schlaganfällen. Schlaganfälle traten bei 296 Patienten (7,8 %) auf, die Clopidogrel +

ASS erhielten, und bei 408 Patienten (10,8 %), die Placebo + ASS erhielten (relative Risikoreduktion

28,4 %; 95% CI von 16,8 % bis 38,3 %; p = 0,00001).

Kinder und Jugendliche

In einer Dosis-Eskalationsstudie mit 86 Neugeborenen und Kleinkindern bis zu einem Alter von

24 Monaten mit einem Thrombose-Risiko (PICOLO) wurde Clopidogrel in den aufeinander

folgenden Dosierungen 0,01, 0,1 und 0,2 mg/kg bei Neugeborenen und Kleinkindern und 0,15

Seite 16 von 20

mg/kg nur bei Neugeborenen untersucht. Die Dosis von 0,2 mg/kg führte zu einer mittleren

prozentualen Hemmung von 49,3 % (5 µM ADP-induzierte Thrombozytenaggregation), die damit

vergleichbar ist mit der bei Erwachsenen, die täglich Clopidogrel Dr. Reddy´s 75 mg einnehmen.

In einer randomisierten, doppelblinden Parallelgruppen-Studie (CLARINET) wurden 906

pädiatrische Patienten (Neugeborene und Säuglinge) mit angeborenem zyanotischem Herzfehler

nach systemischpulmonaler Shuntanlage randomisiert und erhielten entweder 0,2 mg/kg Clopidogrel

(n = 467) oder Placebo (n = 439) neben gleichzeitiger Basistherapie bis zum Zeitpunkt der

zweistufigen Operation. Die mittlere Zeit zwischen Shunt-Anlage und erster Anwendung der

Studienmedikation betrug 20 Tage. Ungefähr 88 % der Patienten erhielten gleichzeitig ASS (in

einem Bereich von 1 bis 23 mg/kg/Tag). Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen den

Gruppen in Bezug auf die primären, kombinierten Endpunkte Tod, Shunt-Thrombose oder

kardiovaskulär-assoziierte Intervention vor einem Alter bis zu 120 Tagen nach einem

thrombotischen Ereignis (89 [19,1 %] in der Clopidogrel-Gruppe und 90 [20,5 %] in der Placebo-

Gruppe) (siehe Abschnitt 4.2). Blutungen waren die häufigste berichtete Nebenwirkung sowohl in

der Clopidogrel- als auch in der Placebo- Gruppe; es gab jedoch keinen signifikanten Unterschied in

der Blutungsrate zwischen den beiden Gruppen. In der Langzeitnachbeobachtung zur Klärung der

Unbedenklichkeit erhielten 26 Patienten, bei denen im Alter von einem Jahr noch ein Shunt

vorhanden war, Clopidogrel bis zu einem Alter von 18 Monaten. Sicherheitsbedenken wurden

während dieser Langzeitnachbeobachtung nicht festgestellt.

Die CLARINET- und PICOLO-Studie wurden mit einer zubereiteten Clopidogrel-Lösung

durchgeführt. In einer relativen Bioverfügbarkeitsstudie mit Erwachsenen zeigte diese Clopidogrel-

Lösung im Vergleich zur zugelassenen Tablette eine ähnliche Größenordnung und eine leicht

erhöhte Rate der Absorption bezogen auf den hauptsächlich zirkulierenden (inaktiven) Metaboliten.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Re

sorption

Clopidogrel wird nach einmaliger und wiederholter Einnahme von täglich 75 mg rasch

resorbiert. Mittlere Peakplasmaspiegel des unveränderten Clopidogrels (ungefähr 2,2-2,5 ng/ml

nach einer einmaligen oralen Gabe von 75 mg) werden ungefähr 45 min nach der Einnahme

erreicht. Bezogen auf die im Urin ausgeschiedenen Clopidogrel-Metaboliten beträgt die

Resorptionsrate mindestens

50 %.

Verteilung

Clopidogrel und der hauptsächlich zirkulierende (inaktive) Metabolit binden in vitro reversibel

an menschliche Plasmaproteine (jeweils zu 98 % und 94 %). In vitro bleibt die Bindung über

einen weiten Konzentrationsbereich ungesättigt.

Biotransformation

Clopidogrel wird weitgehend in der Leber metabolisiert. In vitro und in vivo wird Clopidogrel

über zwei Hauptwege verstoffwechselt: Einerseits wird Clopidogrel durch Esterasen

hydrolysiert, wobei das inaktive Carboxylsäurederivat entsteht (85 % der zirkulierenden

Metaboliten) und andererseits wird ein zweiter Weg über mehrere Cytochrome P450 vermittelt.

Clopidogrel wird zuerst zu einem 2- Oxo-Clopidogrel-Zwischenprodukt metabolisiert.

Nachfolgende Metabolisierung des 2-Oxo- Clopidogrel-Zwischenproduktes ergibt die Bildung

des aktiven Metaboliten (ein Thiolderivat von Clopidogrel). Der aktive Metabolit wird

hauptsächlich durch CYP2C19 gebildet mit Beteiligung mehrerer anderer CYP-Enzyme

einschließlich CYP1A2 und CYP2B6 und CYP3A4. Der aktive Thiolmetabolit, der

in vitro

isoliert wurde, bindet schnell und irreversibel an Thrombozytenrezeptoren und hemmt dadurch

die Thrombozytenaggregation.

des aktiven Metaboliten ist nach einmaliger Gabe der 300-mg-Aufsättigungsdosis doppelt

Seite 17 von 20

so hoch wie nach 4-tägiger Gabe der 75-mg-Erhaltungsdosis. C

wird etwa 30 – 60 Minuten

nach Einnahme erreicht.

Elimination

Nach Gabe einer oralen Dosis von 14C-markiertem Clopidogrel wurden beim Menschen innerhalb

von 120 Stunden ca. 50 % im Urin und ca. 46 % im Stuhl ausgeschieden. Nach einer einmaligen

oralen Gabe von 75 mg hat Clopidogrel eine Halbwertszeit von ungefähr 6 Stunden. Die

Eliminationshalbwertszeit des hauptsächlich zirkulierenden (inaktiven) Metaboliten betrug sowohl

nach einmaliger als auch nach wiederholter Gabe 8 Stunden.

Pharmakogenet

CYP2C19 ist sowohl an der Bildung des aktiven Metaboliten wie auch an der des 2-Oxo-

Clopidogrel- Zwischenproduktes beteiligt. Die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten von

Clopidogrel und der thrombozytenaggregationshemmende Effekt (gemessen mit Ex-vivo-

Thrombozytenaggregationsassays) unterscheiden sich in Abhängigkeit vom CYP2C19-Genotyp.

Das CYP2C19*1-Allel korrespondiert mit voll funktionsfähigem Metabolismus, während die

CYP2C19*2- und CYP2C19*3-Allele mit einem nicht funktionsfähigen Metabolismus

korrespondieren. Die CYP2C19*2- und CYP2C19*3-Allele machen die Mehrheit der Allele mit

reduzierter Funktion bei kaukasischen (85 %) und bei asiatischen (99 %) Langsam-Metabolisierern

aus. Andere Allele, die mit einem fehlenden oder verringerten Metabolismus verbunden sind, sind

weniger häufig und schließen CYP2C19*4, *5, *6, *7 und *8 ein. Ein Patient mit Langsam-

Metabolisierer-Status trägt zwei Loss-of-Function-Allele, wie oben definiert. Die publizierten

Häufigkeiten für den langsamen CYP2C19-Metabolisierer-Genotyp sind etwa 2 % für Kaukasier, 4

% für Schwarze und 14 % für Chinesen. Es sind Tests verfügbar, mit denen der CYP2C19-Genotyp

der Patienten bestimmt werden kann.

Eine Crossover-Studie mit 40 Gesunden, 10 aus jeder CYP2C19-Metabolisierer-Gruppe

(ultraschnell, schnell, intermediär, langsam), untersuchte die Pharmakokinetik und die Hemmung

der Thrombozytenaggregation unter Anwendung von 300 mg, gefolgt von 75 mg/Tag und 600 mg,

gefolgt von 150 mg/Tag jeweils über 5 Tage (Steady State). Es wurden keine erheblichen

Unterschiede in der Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten und der durchschnittlichen

Hemmung der Thrombozytenaggregation zwischen den Ultraschnell-, Schnell- und Intermediär-

Metabolisierern beobachtet. Bei den langsamen Metabolisierern war die Exposition gegenüber dem

aktiven Metaboliten im Vergleich zu schnellen Metabolisierern um 63-71 % vermindert.

Durch die 300-mg-/75-mg-Dosierung wurde die Hemmung der Thrombozytenaggregation in

Langsam-Metabolisierern mit einer durchschnittlichen Inhibition der Plättchenaggregation (IPA; 5

μM ADP) von 24 % (24 Stunden) und 37 % (Tag 5) vermindert, im Vergleich zu einer

durchschnittlichen IPA von 39 % (24 Stunden) und 58 % (Tag 5) bei schnellen Metabolisierern und

37 % (24 Stunden) und 60 % (Tag 5) bei intermediären Metabolisierern. Wenn langsame

Metabolisierer 600 mg/150 mg erhielten, war die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten von

Clopidogrel größer als mit der 300-mg-/75-mg-Dosierung. Außerdem betrug die IPA 32 % (24

Stunden) und 61 % (Tag 5) und war damit höher als bei langsamen Metabolisierern, die die 300-mg-

/75-mg-Dosierung erhielten, und vergleichbar mit den anderen CYP2C19-Metabolisierer-Gruppen,

die die 300-mg/75-mg-Dosierung erhielten. Eine geeignete Dosierung für diese Patientenpopulation

wurde noch nicht in klinischen Ergebnisstudien ermittelt.

In Übereinstimmung mit den oben genannten Ergebnissen konnte in einer Meta-Analyse von 6

Studien mit 335 Clopidogrel-behandelten Patienten im Steady State gezeigt werden, dass die

Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten um 28 % bei Intermediär-Metabolisierern und um 72

% bei Langsam-Metabolisierern reduziert war, während die Hemmung der Thrombozytenaggregation

(5 µM ADP) mit Unterschieden in der IPA (Inhibition der Plättchenaggregation) von 5,9 % bzw. 21,4

% im Vergleich zu den schnellen Metabolisierern reduziert war.

Der Einfluss des CYP2C19-Genotyps auf den klinischen Nutzen für Patienten, die mit

Clopidogrel behandelt werden, wurde in prospektiven randomisierten kontrollierten Studien nicht

Seite 18 von 20

untersucht. Es gab jedoch etliche retrospektive Auswertungen, die diesen Effekt in Patienten, die

mit Clopidogrel behandelt wurden, untersucht haben und für die Genotypisierungen vorliegen:

CURE (n = 2.721), CHARISMA (n = 2.428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38

(n = 1.477) und ACTIVE- A (n = 601) sowie etliche veröffentlichte Kohortenstudien.

In der TRITON-TIMI 38 und 3 Kohortenstudien (Collet, Sibbing, Giusti) hatte eine kombinierte

Gruppe von Patienten mit entweder Intermediär- oder Langsam-Metabolisierer-Status eine höhere

Rate an kardiovaskulären Ereignissen (Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall) oder Stentthrombosen

im Vergleich zu den schnellen Metabolisierern.

In der CHARISMA- und einer Kohortenstudie (Simon) wurde eine erhöhte Ereignisrate nur bei den

Langsam-Metabolisierern im Vergleich zu den schnellen Metabolisierern beobachtet.

In der CURE-, CLARITY-, ACTIVE-A- und einer Kohortenstudie (Trenk) konnte keine erhöhte

Ereignisrate anhand des Metabolisierungsstatus festgestellt werden.

Keine dieser Studien hatte einen angemessenen Umfang, um Unterschiede in Bezug auf das klinische

Ergebnis bei langsamen Metabolisierern festzustellen.

Spezielle Populationen

Die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten von Clopidogrel ist in diesen speziellen

Populationen nicht bekannt.

Niereninsuffizienz

Nach wiederholter Clopidogrel-Gabe von 75 mg/Tag bei Personen mit schweren

Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance von 5 bis 15 ml/min) war die Hemmung der ADP-

induzierten Thrombozytenaggregation geringer (25 %) als bei Personen mit normaler Nierenfunktion,

jedoch war die Verlängerung der Blutungszeit ähnlich wie bei Personen mit normaler

Nierenfunktion, die 75 mg Clopidogrel pro Tag erhielten. Außerdem war die Verträglichkeit bei allen

Patienten gut.

Leberfunktionsstörung

Nach wiederholter Gabe von 75 mg Clopidogrel pro Tag über 10 Tage bei Patienten mit schweren

Leberfunktionsstörungen ist die Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation

vergleichbar mit der, die bei gesunden Patienten beobachtet worden ist. Die mittlere Verlängerung

der Blutungszeit war auch in beiden Gruppen ähnlich.

R

asse

Die Prävalenz von CYP2C19-Allelen, die eine mittelstarke oder schwache CYP2C19-

Metabolisierung hervorrufen, ist unterschiedlich in Abhängigkeit von Rasse/Ethnie (siehe Abschnitt

Pharmakogenetik). In der Literatur sind nur begrenzte Daten asiatischer Populationen verfügbar, um

die klinischen Auswirkungen der CYP-Genotypen auf die klinischen Ergebnisse zu bewerten.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

In präklinischen Studien an Ratten und Pavianen wurden am häufigsten Veränderungen der

Leberwerte beobachtet. Diese traten nach einer mindestens 25fachen Überdosierung auf (im

Vergleich zu der beim Menschen eingesetzten Tagesdosis von 75 mg) und sind auf eine

Beeinflussung der metabolisierenden Leberenzyme zurückzuführen. Kein Effekt auf die

metabolisierenden Leberenzyme wurde bei Menschen beobachtet, die Clopidogrel in der

therapeutischen Dosis erhielten.

In sehr hohen Dosierungen wurde sowohl bei der Ratte als auch beim Pavian eine schlechte

Magenverträglichkeit von Clopidogrel beobachtet (Gastritis, Magenschleimhauterosionen

und/oder Erbrechen).

Seite 19 von 20

Mäuse erhielten 78 Wochen und Ratten 104 Wochen Dosen bis zu 77 mg/kg pro Tag (dies

entspricht einer mindestens 25fachen Exposition im Vergleich zu Menschen, die die therapeutische

Dosis von 75 mg/Tag erhalten). Dabei zeigte sich kein Hinweis auf eine karzinogene Wirkung.

Clopidogrel wurde in einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen auf

Genotoxizität untersucht und zeigte keine genotoxischen Effekte.

Clopidogrel hatte keinen Einfluss auf die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten, und es

zeigte weder bei Ratten noch bei Kaninchen eine teratogene Wirkung. Bei laktierenden Ratten

wurde unter Clopidogrel eine leicht verzögerte Entwicklung der Nachkommen beobachtet.

Spezifische pharmakokinetische Studien mit radioaktiv markiertem Clopidogrel haben gezeigt,

dass die Substanz selbst sowie ihre Metaboliten in die Muttermilch übertreten. Deshalb kann ein

direkter Effekt (leichte Toxizität) oder ein indirekter Effekt (Geschmacksbeeinträchtigung) nicht

ausgeschlossen werden.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Mannitol (E 421)

Lactose

Butylhydroxyanisol (Ph.Eur.)

mikrokristalline Cellulose

hochdisperses Siliciumdioxid

Croscarmellose-Natrium

Natriumstearylfumarat (Ph.Eur.)

Tablettenüberzug:

Poly(vinylalkohol)

Talkum

Titandioxid (E 171)

Macrogol 3350

(3-sn-Phosphatidyl)cholin (Soja)

Eisen(III)-oxid (E 172)

6.2

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

Jahre

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

oPA-Aluminium-PVC/Aluminium-Blisterpackungen mit 28 oder 100 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Seite 20 von 20

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

betapharm Arzneimittel GmbH

Kobelweg 95

86156 Augsburg

Telefon 08 21/74 88 10

Telefax 08 21/74 88 14 20

E-Mail info@betapharm.de

Unsere Service-Nummern für Sie:

Telefon 0800/74 88 100

Telefax 0800/74 88 120

8.

ZULASSUNGSNUMMERN

74210.00.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

25.08.2009

10.

STAND DER INFORMATION

Oktober 2015

10.

VERKAUFABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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